CN1886117A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂。本发明特别提供了用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，其中在水合后所述制剂形成含有亲脂性药物的能够粘附于粘膜表面上并使药物得到控制释放的乳液。本发明还提供了含有预先确定比例的特定大麻素组合作为活性组分的药物制剂。

Description

药物制剂
本发明涉及用于经由粘膜表面施用药物，特别是亲脂性药物的药物制剂。
口服和吞咽的药物首先被吸收到充满胃肠道的血液中。来自GI区域的静脉血流进入充满肝脏的血液中。这意味着从胃肠道的腔吸收的药物被立即输送到肝脏—身体的主要解毒器官中。除了保护肌体不摄入毒素之外，肝脏还以相同的方式代谢被处理的药物。来自肝脏的血液随即经由肝门静脉回到心脏的左侧，并到达系统循环的其余部分。这种经由肝脏的首过可导致高比例的摄入药物被除去。该首过效应对于一些药物比其它药物更为明显；就大麻素(cannabinoids)来说，摄入剂量的90％以上在首过中被除去。
消化道的一些区域具有不涉及经由肝脏的首过的静脉血流。这些区域(颊腔粘膜、舌下和鼻腔、以及末端直肠)直接流到心脏的左部。这种首过效应的避免是使用颊、鼻和舌下给药剂型以及栓剂的基本原理。这些剂型每一种都有如下的优点和缺点：
栓剂受到卫生和患者依从性的限制。
用于施用给鼻粘膜的制剂可引起疼痛和反射性喷嚏，并且在极端的情况下引起鼻粘膜的刺激和损伤。
舌下剂型可刺激唾液的流出，并且当产生大量唾液时，患者很难避免吞咽。颊给药制剂可受到同样的限制。
舌下和颊给药制剂取决于药物从亲水性赋型剂向舌下粘膜或颊粘膜的有效输送。药物经由间隙在上皮细胞之间或者经由上皮细胞的输送主要受药物脂溶性的控制。当药物是水不溶性的时，则这就是从舌下区域吸收的进一步障碍。因此，对于口服并吞咽的亲脂性药物例如大麻(cannabis)和大麻素，存在着身体和生理方面的限制。
本发明涉及特别适用于经由粘膜表面例如舌下粘膜或颊粘膜施用亲脂性药物的制剂。
因此，按照本发明的第一个方面，提供了用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，其中包含至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中在水合后所述制剂形成含有亲脂性药物的能够粘附于粘膜表面上并使药物得到控制释放的乳液。
通过直接试验已经证明，在被配制成自乳化制剂时，亲脂性药物可有效地与吸收粘膜紧密地接触。
在本发明的上下文中，下列术语应当理解为具有以下的含义：
“自乳化剂”是这样的物质，当与另一个相一起存在时，能以最小的能量要求形成乳液。相反，与自乳化剂相对应的乳化剂是需要额外的能量来形成乳液的物质。就本文所公开的喷雾剂来说，在与另一个相(唾液)接触时自乳化作用就会发生。
“主要”(自)乳化剂是其主要功能是起(自)乳化剂作用的乳化剂。
辅助(自)乳化剂是其辅助功能是起(自)乳化剂作用的乳化剂。辅助(自)乳化剂可以有另外的功能，例如，起增溶剂或增粘剂作用。
自乳化剂一般是可溶性肥皂、盐或硫酸化醇，尤其是非离子型表面活性剂或季化合物。这些乳化剂通常称为自乳化级(SE级)，例如SE级甘油单油酸酯和SE级甘油单硬脂酸酯。
“亲水亲油平衡”(HLB)系统—表面活性分子的亲水和亲油部分之间的平衡被用做选择和分类乳化剂的合理方法的基础。在HLB系统中，每一种乳化剂被赋予一个1至20的数值(见PharmaceuticalCodex)。具有3到6的HLB值的乳化剂是亲脂性的，并形成油包水型乳液，而8到18的值则表示主要是亲水性的特征，并形成水包油型乳液。用于本发明的优选的乳化剂一般表现出8至18的HLB值。
令人惊奇的是，本发明制剂并不产生反射性唾液分泌，因为唾液分泌物被吸收到计量单位内，并在原位形成乳化实体。此外，如此形成的实体粘附到粘膜表面—一般是颊和/或舌下粘膜上，并在粘膜表面上形成一个层，由此提供了控制释放制剂。
在一个优选的实施方案中，本发明制剂不是由推进剂驱动的气雾剂或液体喷雾剂。
用于口咽递送大麻素的液体制剂的制备引起了很多问题。首先，每0.1ml液体制剂必须递送至少1.0mg、更优选至少2.5mg、甚至更优选至少5mg大麻素，来以单位剂量达到治疗效果。由于这一点，患者可能需要以最多6次剂量服用高达120mg/天，平均约40mg/天的大麻素。
对于舌下或颊给药，这意味着，如果要使活性组分透过粘膜被吸收，需要在不被患者吞咽的量的制剂中递送该量的活性组分。
尽管这样的量可通过将大麻素溶解在作为溶剂的乙醇中而达到，但高浓度的乙醇会引起刺痛感并超出耐受限度。
因此需要使用助溶剂以降低乙醇的量，同时仍然能够使得足量的大麻素被溶解。
本申请人已经发现，助溶剂的选择是受限制的，并且应当选自：
i)起溶解增强剂作用的助溶剂，或
ii)具有足以使足够的大麻素溶解在单位剂量中，即以至少1.0mg/0.1ml制剂的浓度溶解在单位剂量中的增溶作用，并且使存在的溶剂的量降低至在患者耐受限度内的水平的助溶剂。
对于上面的i)，特别合适的助溶剂是聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)衍生物，特别是cremophor。
对于上面的ii)，特别合适的助溶剂是丙二醇和甘油。
最优选地，本发明制剂是固体剂型，例如固体凝胶剂(例如柔软但具有形稳定性的凝胶剂)、锭剂(pastille)、压缩片剂、糖锭剂、胶囊等，或凝胶喷雾剂。
剂量单位在组成方面优选是均匀的，但本发明范围也包括由不同组成的层形成的多层剂量单位，例如在实施例中描述的双层片剂和凝胶剂，其中不同的层含有不同的活性组分和/或表现出不同的释放特性。
凝胶喷雾制剂也可包括一种或多种溶剂和任选一种或多种助溶剂。
可用于凝胶喷雾制剂的合适溶剂包括乙醇。合适的助溶剂包括甘油。
根据粘度可以将凝胶喷雾剂与“液体”制剂区分开来。凝胶喷雾剂通常比简单的乙醇溶液粘稠。典型地，凝胶喷雾剂的粘度在10,000-20,000厘泊的范围内。
可以包括到本发明制剂中的合适自乳化剂特别包括在表2中作为主要和次要乳化剂显示的那些物质。优选的自乳化剂包括甘油单油酸酯和甘油单硬脂酸酯(特别是自乳化级)。对于甘油单油酸酯和甘油单硬脂酸酯(不是自乳化级的)，通常加入例如少量的碱以产生“自乳化”剂。
对于固体制剂，包含在制剂中的自乳化剂的总量优选至少为制剂的5％w/w，更优选至少为制剂的10％w/w。
对于凝胶喷雾制剂，包含在制剂中的自乳化剂的总量优选至少为制剂的2％w/w，更优选至少为制剂的5％w/w。
自乳化剂的总量一般以与包含在制剂中的活性成分(亲脂性药物)的总量成比例的方式变化；活性成分的量越大，自乳化剂的量就越大。本发明制剂意欲提供其量大于1％的活性组分。最优选地，自乳化剂与活性组分的相对比例应当在1％自乳化剂/10％活性成分至1％自乳化剂/5％活性成分之间。还可以改变自乳化剂的总量以制得在口中具有所要求的溶解/崩解特性的制剂，因为通过试验发现，增加自乳化剂的量具有增加溶解/崩解时间的效应(见实施例14)。
本发明制剂还可以包含一种或多种增粘剂(增加粘度的物质)。合适的增粘剂包括在下表2中列出的那些。
优选地，增粘剂不是氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物。更优选地，增粘剂不是非离子型表面活性剂。在后一情况下，这些制剂可以含有是非离子型表面活性剂的自乳化剂，但还含有至少一种不是非离子型表面活性剂的增粘剂。
在优选的实施方案中，制剂可以包含至少一种通过存在于唾液中的酶的作用而溶解的增粘剂。这样的增粘剂的实例包括可通过唾液淀粉酶的作用而被溶解的淀粉，例如预凝胶化淀粉。
包含对酶分解敏感的增粘剂可导致在原位形成包含亲脂性药物的块团，这种块团具有从颊腔和舌下粘膜实现最佳吸收的特性。这具有使固体凝胶得以迅速溶解(在例如几分钟内溶解)的优点。
已有多种亲水性增粘剂用于药物制剂，并且已知由这些物质的水合作用形成的凝胶可具有表面电荷。表2列出了具有这种性质的一些物质(但不限制本发明的范围)，并指出了已获得机构批准用于口服制剂的那些。该表还指出了已知的表面电荷的正负号。
在优选的实施方案中，制剂可包含至少一种当水合后形成具有正表面电荷的凝胶的增粘剂和至少一种当水合后形成具有负表面电荷的凝胶的增粘剂。在最优选的实施方案中，制剂可包含至少一种当水合后形成具有正表面电荷的凝胶且为明胶或甘油明胶的增粘剂，和至少一种当水合后形成具有负表面电荷的凝胶且为淀粉、预凝胶化淀粉、阿拉伯胶(acacia)或聚葡萄糖的增粘剂。
令人惊奇的是，已经发现，通过产生相反电荷的凝胶的物质的选择混合，特别是通过用存在于唾液中的淀粉分解酶来增溶至少一种组分，能够调节所得混合物的溶解特性和控制药物从制剂中的释放的速度。
通过改变增粘剂的总量，以及还通过改变形成带正和负表面电荷的凝胶的材料的比例，可调整剂型的物理特性。一般情况下，增加带正电荷的增粘剂(例如明胶或甘油明胶)的相对量具有减缓在口中溶解/分散的效应，反之，增加带负电荷的增粘剂(例如淀粉或预凝胶化淀粉)的相对量具有加快在口中溶解/分散的效应(见实施例14)。因此，可以改变包含在制剂中的带正和负电荷的增粘剂的比例，以产生表现出所需释放特性的剂型。
对于固体剂型，包含在制剂中的增粘剂(包括任何凝胶剂)的总量优选大于制剂的60％w/w。
对于凝胶喷雾剂型，包含在制剂中的增粘剂的总量优选大于制剂的1％w/w，最优选大于制剂的2％w/w。包含在凝胶喷雾制剂中的优选的增粘剂包括例如羧甲基纤维素。
如果适当的话，本发明制剂中还可以包含另外的赋型剂。例如，本发明制剂可包含一种或多种抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括α-生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚(BHA)等。制剂还可以包含一种或多种着色剂。合适的着色剂包括例如姜黄素或叶绿素。
实施例举例说明了这样的制剂，它们使强亲脂性药物通过颊和舌下上皮粘膜的吸收达到最佳，并产生实现最佳治疗作用所需的药动学特性。这样的制剂含有至少一种自乳化组分，所述自乳化组分在与唾液接触时形成粘稠的乳液，这样的乳液可逆性地粘着到粘膜上而不引起刺激或损伤或刺激过多唾液分泌。当把剂型放入上颌或下颌窝或置入舌下时，它水合并粘着到粘膜上。所形成的水合、乳化的块团与大面积的颊和舌下粘膜保持接触，并在一段时间内释放药物。
制剂的控制释放特性，即崩解时间可以通过改变包含在制剂中的赋形剂的相对量，特别是自乳化剂和增粘剂，如果存在的话，的量来改变。因此，可以改变崩解特性以与包含在制剂中的亲脂性药物的类型相适合，因为制剂与粘膜表面保持一段足够时间的接触，以基本上让所有亲脂性药物通过粘膜表面吸收到全身循环中是合乎需要的。亲脂性药物的吸收速度显然取决于药物的性质。对于大麻素，通过颊或舌下粘膜的大量吸收用大约10分钟能达到。因此，这就要求递送大麻素的任何制剂至少在这一时间基本上保持完整并与粘膜表面接触。
最优选地，本发明制剂将在0.1-60分钟内完全崩解，更优选在0.5-15分钟内，但在至少90分钟内崩解的在本发明范围内的制剂已经制得。
表1列出了可包含在本发明制剂中的药物的实例。化合物的种类以黑体字表示出。化合物的实例是为了举例说明而不是限制本发明。本领域技术人员会理解，具有小于10mg的单位剂量的化合物最便于以如实施例6所述的小片剂形式给药。当单位剂量较大时，化合物最便于包含在可提供较高单位剂量的药物的凝胶制剂中。
表1
药物种类 药物的实例
富含生物碱的颠茄(Belladonnaatropa)提取物 东莨菪碱莨菪碱阿托品
富含生物碱的Gallanthus spp.提取物
富含生物碱的水仙(Narcissus spp.)提取物
富含生物碱的鸦片(opium)提取物 吗啡可待因二乙酰吗啡
富含生物碱的毛果芸香(pilocarpine)提取物 水杨酸毛果芸香碱
抗哮喘药 特布他林
抗菌剂
抗真菌剂 氟康唑
抗炎剂 BenzidaminePyroxicam
抗病毒剂 阿昔洛韦
齐多夫定
倍氯米松
富含大麻素的大麻(Cannabis sativa)和印度大麻(Cannabis indica)的提取物和源自它们的化学变型(chemovars)
大麻素 Δ9四氢大麻酚(THC)大麻二酚(CBD)大麻酚(CBN)
含有不是THC、CBD或CBN的大麻素作为最主要组分的富含大麻素的提取物
心血管疾病治疗剂 硝苯地平地尔硫维拉帕米
作用于中枢的镇痛剂 布托啡诺丁丙诺啡芬太尼
抗心绞痛剂 硝酸酯
丙酸氟替卡松
多不饱和脂肪酸甘油三酯 n-3和n-6 PUFAs酰基甘油
拟交感神经胺 沙丁胺醇
表2列出了可包含在内以在剂量单位与唾液接触时产生适当粘度的可药用赋形剂和赋形剂的类型(不是限制本发明)。可通过熔化或压缩到可密封的模子中来形成剂型以排除光和空气。
表2列出了可用于产生乳化作用、粘膜粘着以及增加粘度的化合物种类和物质的实例。方便起见，标记成主要(1°)或辅助(2°)乳化剂。很多物质可单独或联合使用以发挥主要或辅助乳化剂的作用。
表2
化合物种类/实例 优选的量％w/w 表面电荷(已知的) 管理机构批准  注释
阿拉伯胶 负 M  与带正电荷的凝胶如明胶形成粘性凝聚层
醇鲸蜡硬脂醇鲸蜡醇 1-201-15 F，M 2°乳化剂2°乳化剂
阴离子乳化性蜡 3-30 M  1°自乳化剂
纤维素，羟丙基纤维素 5-35 G，F，M，R  2°乳化剂，稳定剂，增粘剂
二乙醇胺(DEA) 1-10 M，F，R  1°自乳化剂
明胶 40-70 正 F，M  胶凝剂
甘油单油酸酯 1-30 G，F，R  1°自乳化剂，增溶剂
甘油单硬脂酸酯 2-20 G，M，F，R  1°自乳化剂，增溶剂，片剂润滑剂
卵磷脂 2-15 G，M，F，R  2°乳化剂
中链甘油三酯 1-10 G，R  2°乳化剂，溶剂
甲基纤维素 1-5 G，M，F，R  2°乳化剂，增粘剂
非离子乳化性蜡 5-25 M，R  1°乳化剂，增粘剂
泊洛沙姆(Poloxamer) 2-10 M，F，R  2°乳化剂，增粘剂
聚葡萄糖 负  增粘剂
聚乙氧基化蓖麻油 1-10  M，F，R  1°自乳化剂，增溶剂，稳定剂
聚氧乙烯烷基醚 10-20  M，R  1°自乳化剂，增溶剂
聚氧乙烯醚(Macrogols) 1-15  M，R  1°自乳化剂，增溶剂，湿润剂
聚氧乙烯脂肪酸酯(聚山梨醇酯) 0.5-10  G，M，F，R  1°自乳化剂，增溶剂
聚氧乙烯硬脂酸酯 0.5-10  M，F，R  2°自乳化剂，增溶剂
预凝胶化淀粉 1-20 负  G，F，R  与明胶形成凝聚层，增粘剂
藻酸丙二醇酯 1-5  G，M，F，R  2°乳化剂，增粘剂
十二烷基硫酸钠 0.5-2.5  G，M，F，R  1°自乳化剂
脱水山梨醇酯(脱水山梨醇脂肪酸酯) 0.1-15  食品，M，F，R  1°自乳化剂，增溶剂
淀粉 2-15 负  G，M，F，R  增粘剂，片剂稀释剂，崩解剂
柠檬酸三钠 0.3-4  G，M，F，R  2°乳化剂，pH调节剂，螯合剂
M-主要药典中的专刊
F-在FDA非活性组分指南中接受的
R-在UK或欧洲获得许可的包含在非胃肠道施用的药物中的
G-通常被认为是安全的
依据本发明的第二个方面，提供了用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂包含至少一种亲脂性药物、至少一种溶剂、至少一种优选也是增溶剂的助溶剂和至少一种自乳化剂，其中在水合时，所述制剂形成含有亲脂性药物的乳液，该乳液能够粘着到粘膜表面上并使药物得以有控制地释放，所述制剂的特征在于，存在于制剂中的溶剂和助溶剂的总量大于制剂的55％w/w。
在优选的实施方案中，该制剂可以是液体剂型，例如气雾剂、液体喷雾剂或滴剂。因此，可将在粘着到粘膜上足够时间以让亲脂性药物吸收的自乳化制剂中把亲脂性活性组分递送到粘膜表面上的技术原理推广到液体剂型中。优选的实施方案是经由泵作用喷雾施用的液体制剂。
当用于递送大麻素时，发现泵作用喷雾剂是特别有益的。事实上，以前人们认为泵作用喷雾剂不适合于药物递送，并将注意力集中于包括推进剂的溶剂系统方面。
尽管已经认识到这样的系统有缺陷，包括递送速度，但本领域技术人员还是尝试着通过改变喷嘴减缓推进剂来解决此类问题。本申请人已经发现，通过使用具有其制剂的泵喷雾剂，他们能够产生其中颗粒的平均气动粒径为15至45微米，更优选为20至40微米，平均大约33微米的喷雾。这与当使用加压系统递送时平均气动粒径为5至10微米的颗粒形成对比。
事实上，由本申请人进行的比较试验显示，这样的泵作用喷雾系统具有能够将活性成分递送到靶区域内较大表面积上的优点。这可参照实施例2来举例说明。
已经通过直接实验证实了颗粒分布和喷雾面积的差异。将如实施例12中描述的制剂填充到泵作用喷雾装置(Valois瓶型VP7100驱动的)。将同样的制剂填充到以HFA 134a为动力的加压容器中。
从以与喷射行程方向成直角放置的薄纸片以50ml的距离将两个容器排放。然后对着光目测观察在这两种情况下由100μl排放量所产生的喷雾图案。在这两种情况下，排放图案都是圆形，并且测量设置如下：
  平均直径(mm)   平均面积(mm2)
  泵作用喷雾   23   425.5
  加压喷雾   16   201.1
加压喷雾在区域的中心产生汇集的液体。泵作用喷雾则形成更平坦的汇集图案和较小的“弹回(bounce back)”。泵作用喷雾所覆盖的面积也大得多。进行该试验的条件与装置的实际使用有关。与加压喷雾相比，使用PAS可达到更宽广的颊粘膜面积。
在优选的实施方案中，在不存在推进剂的制剂中，溶剂和助溶剂的总量大于制剂的65％ww，更优选大于制剂的70％w/w，更优选大于制剂的75％w/w，更优选大于制剂的80％w/w，更优选大于制剂的85％w/w。溶剂和助溶剂在制剂的总量最优选为制剂的80％w/w-95％。
用于制剂中的优选溶剂是低级烷基(C1-C4)醇，最优选乙醇。
用于制剂中的优选助溶剂包括丙二醇、甘油、macrogols以及也是增溶剂的助溶剂，也是增溶剂的助溶剂的优选实例是聚氧化氢化蓖麻油。对于包含在制剂中的“增溶剂”和“自乳化剂”是同一化学物质这种情况，也在本发明的范围内。
在本申请的上下文中，术语“增溶剂”指的是优选增加制剂内活性组分(即亲脂性药物)的溶解性的物质。在依据本发明第二个方面的制剂中，可以包含增溶剂以克服改善活性组分(亲脂性药物)在含有有限量乙醇的制剂中的溶解度这个问题。因此，加入增溶剂通常具有这样的作用：增加可掺入到制剂中的活性组分的量，同时保持患者的忍受性。
其中亲脂性药物包含一种或多种大麻素的制剂特别好地例证了包括助溶剂的优点。通常大麻素在很多溶剂中具有有限的溶解度，这就限制了可掺入到药物制剂中的大麻素的量。例如，含有乙醇和推进剂的气雾喷雾剂仅能稳定0.7mg THC/0.1ml液体制剂。因此，必须将这些制剂多次施用给患者以达到活性大麻素的药物有效剂量。如本发明所述，加入与标准推进剂相比是更好的增溶剂的助溶剂例如丙二醇、甘油、macrogol或聚氧氢化蓖麻油(polyoxy hydrogenated castoroils)，能够掺入更多的活性大麻素，这又意味着能够在单次施用的制剂中施用药物适当剂量的大麻素。
在优选的实施方案中，制剂含有作为溶剂的乙醇和作为助溶剂的丙二醇。在该实施方案中，存在于制剂中的乙醇与丙二醇的比例优选为4∶1-1∶4，最优选为1∶1。
在更优选的实施方案里，制剂含有作为溶剂的乙醇和作为助溶剂/增溶剂的聚氧氢化蓖麻油(最优选为cremophor RH40)。在该实施方案中，存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油的量优选为存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油和乙醇的总量(％w/w)的5％-55％w/w，更优选20％-40％w/w，最优选为30％w/w。聚氧氢化蓖麻油和乙醇的总量可以最高达制剂的97％w/w。
可包含在该制剂中的合适的自乳化剂是在表2中列出的那些，并且在上文中结合本发明的第一方面描述过。最优选的是甘油单油酸酯和甘油单硬脂酸酯(优选自乳化级)。
在该制剂中，自乳化剂的总量优选大于制剂的1％w/w。
制剂中可包含其它赋形剂，例如如上所述的抗氧化剂、调味剂等。最优选地，制剂不含任何推进剂，如普遍存在于由推进剂驱动的气雾制剂中的那些推进剂。
在优选的实施方案中，可使本发明的液体和凝胶喷雾制剂适于施用给颊粘膜。
作为直接研究的结果，已经发现，在一些情况下，将药物施用到舌下粘膜表面上可能会有一定限制，从而限制了舌下给药的有用性。一些高脂溶性药物(包括大麻素和大麻提取物)只能通过溶入(主要)非水溶剂中才能实现溶解。这些溶剂例如丙二醇、乙醇(加入或不加入二醇)和增溶剂是可以药用的，但在滴或喷到舌下粘膜上时会产生灼热刺痛感(并取决于乙醇的浓度)。如此产生的刺激感觉可引起反射性吞咽。结果是一定比例的剂量由于吞咽反射的刺激作用而因此被吞咽。不同比例的剂量从在口咽水平下的GIT被吸收，并且由于首过效应而导致吸收变化。这些因素导致假定是舌下途径的药物吸收的变化。
已经发现，将溶液或可乳化制剂以滴剂或优选泵作用喷雾剂的形式直接施用到颊表面上解决了首过问题，并且还有如下很多意想不到的优点：
(1)当把常规加压气雾剂直接喷到口咽空间内时，可以看到颗粒雾团从口中逸出，这表明了药物损失。通过直接喷雾到远离舌下区域的颊表面上，可以避免这个问题。这个问题可以通过使用泵作用、手动操作的喷雾器(PAS)而得到更为彻底的解决。PAS是在低压状态下操作，产生具有较大平均气动直径的雾团(即15-45微米)，并且能够直接喷到颊而不是口中的舌下区域；
(2)避免不可接受的刺痛感或使之降低到最低程度(颊粘膜在这方面的敏感性比舌下区域弱)；
(3)与颊表面接触的药物的剂量基本上固定，使从该部位的吸收不受正常唾液分泌的影响。施药后，颊粘膜回复到它的与上颌骨或下颌骨的外齿龈表面并列的正常位置，并在此处保持一个与吸收表面接触的袋；
(4)使由于吞咽造成的剂量损失降低到最低程度。颊给药不会刺激吞咽反射，并且因为药物是在一个封闭的空间，患者能够吞咽正常产生的唾液而不影响颊袋；
(5)对于大麻素，舌下和颊制剂的吸收曲线下面积(AUC)是类似的。颊给药后，大麻素的主要(11-羟基-)代谢物的量显著减少。这证实了，与从舌下区域吸收相比，有更大比例的大麻素/活性组分通过粘膜被吸收。使用下文描述的颊制剂(见实施例12)后，与从舌下粘膜的吸收相比，从颊粘膜的吸收程度要更高。
亲脂性药物的性质
实施例举例说明了由难处理的、亲脂性药物例如大麻素或硝酸甘油(GTN)制成舌下和颊制剂的方法。然而，本发明的应用并不限于这类活性成分，并且表1按照分类列出了若干活性成分和可依据本发明配制的个体药物。
如果药物是水溶性的，就可以将药物分散在颊腔和舌下粘膜的上皮上。如果该药物分子(如果已经电离的话)具有适宜的电离常数，它就可以通过上皮而被吸收到循环系统中。不带电荷的脂类分子，如果使其与粘膜紧密接触，只能进入和通过口咽粘膜。
如果药物是水不溶性的，油性物质在口腔水性环境中的分散是不均匀的。当油性药物与粘膜密切接触时，就有机会通过上皮吸收。然而，油性物质通常具有令人不舒服的口感，因此需要将其配制成制剂以克服这个问题。对于大多数患者来说，乳剂比油具有更易接受的口感。因此改善了患者依从性(即暂时禁戒吞咽)。
大麻素—大麻的活性成分，溶于高度非极性溶剂(即溶入诸如氯仿、二氯甲烷和高浓度醇这样的物质)；在二醇中它们也具有有限的溶解度。这些溶剂当中某些是不可药用的，并且可药用溶剂需要以高浓使用以生成可施用于口腔粘膜的溶液。对于可用常规药物配制方法来给予的剂量，在某些这类溶剂中的溶解度给其施加了上限。
为了从舌下/颊粘膜吸收，让大麻素与粘膜细胞的表面紧密接触是必须的。要达到这样的程度，制剂必须是“可湿润的”。四氢大麻酚(THC)在室温是油性液体；大麻二酚是油溶性固体。二者在含水赋形剂中的溶解度都非常低。
通过直接实验已经发现，具有至少一种自乳化表面活性剂的大麻素制剂会在几秒钟内—即产品一经唾液湿润—令人惊奇地产生水包油(o/w)乳液。可将任选具有粘附特性的增粘剂加到制剂中以保证所形成的乳液粘着到颊腔的上皮上。基于碳水化合物的增粘剂在唾液中被淀粉酶降解，形成增粘剂的组合，这样使粘性随着在颊腔中的停留时间而逐渐降低。通过例如让乙醇水平降低，也可以利用一些增强含有大麻素的制剂的二醇和糖醇的作用。速溶性糖会加速溶解作用。当需要使用非生龋性增溶剂时，优选使用糖醇。
因此，依据本发明的第三个方面，提供了用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂含有至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中在水合时，所述制剂形成含有亲脂性药物的、能够粘着到粘膜表面上并让药物控制释放的乳液，其中所述亲脂性药物是至少一种得自大麻植物的提取物。
如the Guidance for Industry Botanical Drug Products DraftGuidance，August 2000，US Department of Health and HumanServices，Food and Drug Administration Centre for DrugEvaluation and Research中所定义的那样，“植物提取物”是得自植物材料的提取物。
“植物材料”定义为植物或植物部分(即皮、木、叶、茎、根、花、果实、种子、浆果或它们的部分)以及分泌物。
术语“大麻植物”包括野生类型大麻(Cannabis sativa)及其变种，包括天然含有不同量个别大麻素的大麻化学变型(chemovars)，大麻(Cannabis sativa)亚种indica，包括变种var.indica和var.Kafiristanica，印度大麻以及是其遗传杂交(genetic crosses)、自杂交(self-crosses)或其杂种(hybrids)结果的植物。因此，术语“大麻植物材料”应当理解为包括来源于一种或多种大麻植物的植物材料。为了避免疑问，特此强调“大麻植物材料”包括干的大麻生物质(biomass)。
在本申请的上下文中，术语“大麻提取物”或“得自大麻植物的提取物”可以交替使用，并包括来源于大麻植物材料的“植物药物物质”。在the Guidance for Industry Botanical Drug Products DraftGuidance，August 2000，US Department of Health and HumanServices，Food and Drug Administration Centre for DrugEvaluation and Research中，植物药物物质被定义为：“来源于一种或多种植物、藻类或肉眼可见的真菌的药物物质。其是通过一种或多种下列方法由植物原料制备的：粉碎、煮、压榨、水提取、乙醇提取或其它类似方法”。植物药物物质不包括高度纯化的或化学改性的天然来源的物质。因此，就大麻来说，来源于大麻植物的“植物药物物质”不包括高度纯化的药用级的大麻素。
来源于大麻植物的“植物药物物质”包括用例如下述方法制得的初级提取物：浸渍法、渗滤法、用溶剂诸如C1-C5醇(例如乙醇)、Norflurane(HFA134a)、HFA227和液态二氧化碳于压力下的提取。初级提取物可以用例如超临界或亚临界提取法、气化法和色谱法进一步纯化。当使用溶剂例如上面列出的那些时，所得提取物含有非特定的脂溶性材料。这可通过多种方法，包括涉及冷却至-20℃然后过滤以除去蜡渣的“冬化”，用液态二氧化碳提取和蒸馏。
优选的“大麻提取物”包括通过使用在本文中具体公开的用于从大麻植物材料制备提取物的任一种方法可获得的大麻提取物。所述提取物优选基本上不含蜡和其它非特定的脂溶性材料，但优选含有基本上所有天然存在于植物中的大麻素，最优选地，大麻素在提取物中的比例与其存在于完整大麻植物中的比例基本上相同。
植物药物物质被配制成“植物药物产品”，其在the Guidance forIndustry Botanical Drug Products Draft Guidance，August 2000，US Department of Health and Human Services，Food and DrugAdministration Centre for Drug Evaluation and Research中被定义为：“意欲用做药物的植物产品；由植物药物物质制备的药物产品。”
依据本发明的第四个方面，提供了用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂含有至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中在水合时，所述制剂形成含有亲脂性药物的、能够粘着到粘膜表面上并让药物控制释放的乳液，其中所述亲脂性药物包含两种或更多种天然或合成大麻素的组合。
在该实施方案中，“大麻素”可以是高度纯化的、药用级的物质，并且可由天然来源通过纯化或经由合成方法获得。所述大麻素包括但不限于四氢大麻素、其前体、烷基(特别是丙基)类似物、大麻二酚、其前体、烷基(特别是丙基)类似物和大麻酚。
在优选的实施方案中，亲脂性药物包含两种或更多种选自下列的大麻素的组合：四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚丙基类似物、大麻二酚、大麻二酚丙基类似物、大麻酚、大麻色素(cannabichromene)、大麻色素丙基类似物和cannabigerol。
适于施用大麻提取物和大麻素的制剂的原理也可应用于其它药物如生物碱、碱和酸。要求是，如果药物不溶入唾液，就必须将其溶解和/或通过加入缓冲盐和pH调节剂而使其成为适宜的非电离形式。
依据本发明的制剂可用于递送大麻植物的提取物以及个别的大麻素，或它们的合成类似物，不论它们是来源于大麻植物还是大麻素的组合。“大麻植物”包括野生型大麻(Cannabis sativa)及其变种，包括天然含有不同量个别大麻素的大麻化学变型。特别是，本发明提供了以基于大麻的药物提取物(CBME)的制剂。
大麻作为药物使用已有很多年了，而且在维多利亚时代被广泛地用做处方药的成分。它被用做催眠镇静剂来治疗“癔病、谵妄、癫痫、神经性失眠症、偏头痛、疼痛和痛经”。大麻的使用一直延续到二十世纪中期，并且其作为处方药的效用现在被重新评价。特异性大麻素受体和新的给药方法的发现使得能够将基于大麻的药物的应用扩展到历史的和新的适应症。
大麻在消遣上的使用推动了导致禁止其使用的立法。历史上大麻被很多医生看作独一无二的东西；能够在病症例如脊髓损伤中抵抗耐受类阿片止痛药的疼痛，以及其它形式的神经病性疼痛例如在多发性硬化中的疼痛和痉挛。
在美国和加勒比地区，已经将为了消遣使用而种植的大麻加以选择，使得在牺牲其它大麻素的情况下让其含有高含量的四氢大麻酚(THC)。在the Merck Index(1996)中，已知存在于大麻中的其它大麻素如大麻二酚和大麻酚被视为非活性物质。虽然以前大麻二酚被视为非活性物质，但有证据表明，其具有在若干方面不同于THC的药理活性。只根据一种或其它“活性”组分是不能够对大麻治疗效果作出满意解释的。
已经证明，与相同量的作为大麻提取物给出的THC相比，单独的四氢大麻酚(THC)产生较低程度的疼痛缓解效果。已经对这种现象的药理学基础作了研究。在某些情况下，THC和大麻二酚(CBD)在相同的临床前试验中具有相反作用的药理性质，而在其它试验中却具有相同的作用。例如，在某些临床研究中和据轶事报告所报道，有一种CBD调节THC的精神活性作用的感觉。这两种大麻素的活性谱可以帮助解释生长在世界不同地区的大麻的某些治疗益处。这也指出了由THC和CBD的组合所产生的有用效果。本申请人已对此进行了研究。下表3表明了这两种大麻素在药理学性质上的差异。
表3
  作用 THC   THCV CBD   CBDV 参考文献
  CB1(脑受体)CB2(周围受体)CNS作用抗惊厥抗戊四氮抗-电休克肌肉松弛抗感受伤害僵住症对精神起作用的抗精神病神经保护性抗氧化剂活性*止吐镇静作用(降低自发性活动)食欲刺激 +++------++++++-++++++ ±-++-+++++++-++++-+++ Pertwee等人，19Carlini等人，19′GW数据GW数据Petro，1980GW数据GW数据GW数据Zuardi等人，199Hampson A J等人1998Zuardi等人，199
  食欲抑制抗焦虑心血管作用心搏徐缓心动过速高血压§低血压§抗-炎免疫调节/抗炎活性擦伤爪水肿试验Cox1Cox2TNFa拮抗作用青光眼 --++-±-+++ +   +++--+±+++++ ++ GW数据Smiley等人，197Adams等人，1977Brown，1 998GW数据GW数据GW数据
*作用是CB1受体非依赖性的
THC是原惊厥剂
§THC对血压具有双相效应；在新发病的患者身上，其可产生体位低血压，并且已有报道在长期使用时会产生高血压。GW InternalReport No 002/000159。
从这些药理特性以及从本申请人所进行的直接实验中可以令人惊奇地证明，不同比例的THC和CBD的组合对于某些病症的治疗是特别有用的。临床上已经进一步发现，THC和CBD的混合物的毒性比单独的THC要低。
因此，在本发明的第五个方面中，提供了包含具有特定CBD与THC比例的大麻素的药物制剂，其中在临床上已经发现所述大麻素可用于治疗或控制特定的疾病或病症。
在本发明另外的方面，还提供了具有特定比例的tetrahydrocanna binovarin(THCV)或cannabidivarin(CBDV)的药物制剂。THCV和CBDV(分别是THC和CBD的丙基类似物)是已知的大麻素，其主要在特定的大麻植物变种中表达，并且已经发现，与THC和CBD分别相比，THCV具有定性的有利特征。服用THCV的个体报告，由THCV产生的情绪提高小于由THC产生的烦躁不安感。它也产生较不严重的宿醉感(hangover)。
在本发明的再一个方面，提供了具有特定THCV和THC比例的药物制剂。已经发现，这样的制剂可特别用于疼痛缓解和食欲刺激领域。
在优选的实施方案中，依据本发明第五和随后的方面提供的制剂例如含有特定比例大麻素的制剂也具有上文描述的“自乳化”制剂的所有必要技术特征。
本发明还提供了制备上述药物制剂的方法以及使用它们治疗或控制特定疾病或状况的方法。权利要求书中提出了本发明的制剂、方法和应用的实施方案。
本申请人特别发现，特定大麻素的组合比任何一种单独的个别大麻素更有益。优选的实施方案是其中CBD的重量大于THC重量的那些制剂。这样的制剂称为“反比例”制剂，并且是新的和独特的，因为在全球范围内所能得到的各种药用和消遣用的大麻植物中，与THC相比，CBD都是比较少的大麻素成分。在其它的实施方案中，THC与CBD或者THCV与CBDV以大约相等的量存在，或者THC或THCV是主要成分，并且占所含全部大麻素的最高达95.5％。
特别优选的实施方案以及它们所适宜的目标病症如下表4所示。
表4：不同比例的大麻素的目标治疗组
产品组   比例THC∶CBD     目标治疗领域
高THC相等比例反/宽比例的CBD高CBD   ＞95∶550∶50＜25∶75＜5∶95     癌症疼痛、偏头痛、食欲刺激多发性硬化，脊髓损伤、周围神经病、其它神经原性疼痛类风湿性关节炎、炎性肠疾病精神疾病(精神分裂症)、癫痫和运动障碍、中风、头部损伤、在RA和其它炎性状况
  中的疾病改善、食欲抑制
本发明药物制剂可以由纯的大麻素与本领域技术人员众所周知的药物载体和赋形剂配制。例如，CBD和THC可从Sigma-Aldrich CompanyLtd，Fancy Road，Poole Dorset，BH12 4QH购得。而CBDV和THCV可用本领域技术人员已知的技术由大麻植物提取得到。在一些地区，大麻植物和大麻素的加工可能需要政府的执照，但政府容易使那些以药物研究和药物商业开发为目的团体获得这样的执照。在UK，执照可从Home Office获得。
在本发明的优选实施方案中，制剂包含一种或多种全大麻植物，特别是大麻、印度大麻或是它们遗传杂交、自杂交或杂种结果的植物的变种的提取物。可使用本领域技术人员众所周知的方法例如TLC或HPLC定性或定量确定任何特定大麻变种的准确大麻素含量。因此，可以从中选择大麻变种，以制备将产生所需的CB与THC或CBDV与THCV或THCV与THC的比例的提取物。或者，可以将得自两种或更多种不同变种的提取物混合，以产生具有优选大麻素比例的材料来配制成药物制剂。
通过栽培大麻的特定化学变型而使得制备含有适宜比例的THC和CBD的药物成为可能。这些化学变型(由所产生的大麻素而不是由该植物的形态学特征分类的植物)可通过本领域技术人员所熟悉的各种植物养育技术进行繁殖。对于生产材料，通过扦插来繁殖该植物保证了其基因型是固定的，并且每次收割的植物含有基本上相同比例的大麻素。
此外已经发现，通过园艺选择处理，也可以获得将其大麻素成分主要表达为tetrahydrocannabinovarin(THCV)或cannabidivarin(CBDV)的其它化学变型。
在园艺上，通过扦插来种植产生THC、THCV、CBD和CBDV作为主要大麻素的化学变型是很方便的。这保证了每一作物中的基因型是同一的，并且定性配方(生物质中每种大麻素的比例)也是相同的。可以用类似的提取方法从这些化学变型中制备提取物。制备初级提取物的方便方法包括浸渍法、渗滤法、用溶剂诸如C1-C5醇(例如乙醇)、Norflurane(HFA134a)、HFA227和液态二氧化碳于压力下的提取。初级提取物可以用例如超临界或亚临界提取法、气化法和色谱法进一步纯化。当使用溶剂例如上面列出的那些时，所得提取物含有非特定的脂溶性材料。这可通过多种方法除去，包括冷却至-20℃，然后过滤以除去蜡渣，用液态二氧化碳提取和蒸馏。优选的植物种植和提取物制备方法描述在实施例中。所得提取物适于掺入到药物制剂。给药方法可基于舌下滴剂、舌下片剂、凝胶剂和喷雾剂、气雾吸入剂、汽化剂、其它常规药物口服剂型、灌肠剂和直肠栓剂。权利要求书中描述了其它可能的制剂。最优选地，可依据本发明的第一和第二个方面将提取物配制成自乳化制剂。
这些给药途径的每一种都附带有一定的优点和缺点。一般地，经由呼吸道、口/鼻道和远侧直肠给药的制剂能够避免肝脏的首过效应。吞咽的药物在其第一次通过肝脏期间经受实质代谢，并且所产生的代谢物的模式可根据给药途径而变化。
有很多病症可用大麻素来有效地治疗。在这样的制剂中，不同大麻素的比例决定了可得到最佳治疗的特定病症，并且本发明提供了最适合于该目的的制剂。如上文所述，通过使用含有特定比例大麻素的制剂来例证本发明的教导，并通过实施例对其进一步举例说明。
通过直接实验，已经证明了在THC给药之前施用CBD(或CBDV)可调节所实验的认知效果。THC对精神的作用消失了，并且随后的镇静作用延迟和减轻了。如果THC在CBD之前给药，这种衰减效应是观察不到的。因此，本发明的一个优选实施方案是用于颊或舌下给药的片剂，其具有CBD或CBDV的速溶层，和较慢溶解的THC或THCV的第二层或核。因此该制剂提供了能够使药物被顺序吸收利用的手段。实际上，可以配制具有包含至少两个相的改进释放特性的各种不同制剂。
本申请人进一步发现，CBD能够作为药物制剂的药物稳定剂起作用，并因此延长储存期限。不受缚于理论，但是据信这可能归因于CBD的抗氧化特性。虽然已知它的抗氧化特性可用于与活物质有关的药理学环境，但其作为药物稳定剂的作用以前并未发现。
因此，在其另一个方面，本发明涉及CBD在延长包含一种或多种生物活性组分的药物产品的储存期限中的应用。权利要求书中列出了优选的生物活性组分，并且它们可以是在上表1中所列出的一类或多类药物和具体药物。
参照下面的实施例和附图，可进一步理解本发明，其中：
附图1图解说明了本发明剂型的一个实例的包装。(a)在A-A处的横截面，(b)在箔片包装里的密封产品，(c)孔眼，(d)开启的包装，(e)准备使用的产品。
附图2图解说明了将本发明剂型施用于上颌窝。
附图3图解说明了在适当位置的剂型。
附图4图解说明了在剂型放置一分钟后可以观察到的粘膜的典型染色。
附图5是CBD植物药提取物的样品的HPLC色谱图。
附图6是THC植物药提取物的样品的HPLC色谱图。
实施例1
通过将一份粉状预凝胶化淀粉分散在9份水中，加热直至凝胶化，然后冷却来制得10％的预凝胶化淀粉溶液(组分A)。预凝胶化玉米淀粉在美国国家处方集中是一个专题类别。该产品用作后面实施例中所给出的其它制剂的组分，并被称做“淀粉凝胶”。它具有负的表面电荷。
实施例2
下面描述本发明制剂的制备，其中是油性树脂性材料的忽布(hop)提取物用作活性成分的替代品。它具有苦味，这使得当该活性组分刺激味蕾时患者能立即辨别出来，并意味着其与粘膜相互作用。制剂在颊和舌下粘膜上的分布由颜色的扩散显现出来。任何增加的患者吞咽该制剂的欲望也可以通过直接观察来估量。
在本实施例中，制剂是通过将凝胶(含有至少一种具有负表面电荷的活性组分)与具有相反表面电荷的凝胶组合在一起而制得的。具有相反表面电荷的凝胶可任选含有至少一种与相反表面电荷凝胶中的活性组分可以是相同的活性组分或另外的活性成分。当具有相反表面电荷的凝胶被组合在一起时，就发生凝聚作用，从而导致粘度改变，虽然所得凝胶仍然是热塑性的并能够配送到模子内。经过冷却该凝胶变为柔顺但刚性的凝胶。
通过将18份牛或猪的明胶或鱼的明胶(鱼胶)和2份甘油用足以产生100重量份的最终重量的蒸馏水在水浴上加热来制备甘油明胶。所制得的甘油明胶是令人惊异地具有内在稳定性的透明的刚性凝胶。它能抵抗微生物的攻击，并在60-70％的相对湿度下与空气平衡。
制剂是用下列组分制备的：
甘油单硬脂酸酯(SE)         5份
大豆卵磷脂                 7份
叶绿素(油溶性)             3份
组分A                      30份
α-生育酚BP                0.1份
忽布提取物                 10份
甘油明胶        以产生     100份
在搅拌下将该混合物加热至90℃(用水浴或在微波炉中)。将该混合物充分搅拌，同时将仍然熔化的2g等份试样配送到已用脱模剂处理过的铝箔模子中。有多种脱模剂适合于该目的；将硅酮或蜂蜡在正己烷中的溶液喷雾到凹面模子中，并让溶剂蒸发。可改变终产品的重量，以与代表约150mg THC或CBD含量的每片最高达约250mg的大麻提取物的量相适应。
在冷却时，将箔片放置于模子上，并通过施加热来密封。在最终的密封之前，将空气抽空并代之以氮气，以使最终的剂量单位中的残余空间是惰性、非氧化性气氛。
所形成的产品是一面凸一面平的透镜状圆卵形凝胶剂。它含有着色剂，着色剂是油溶性的，并且指示了乳液在颊腔上的分布模式。掺入作为显示剂的叶绿素是一个任选特征；当使用时，其指示含有药物的产品所扩散的颊粘膜区域。本发明的这些特征描述在附图1-4中。对于本领域技术人员来说显而易见的是，乳化剂以及包装的物理形状和形式的变化都在本发明范围内。
实施例3
上述制剂产生了是弹性但刚性的凝胶的产品。当将半片片剂置于两侧的上颚和口的内部之间(上颌窝)时，它在一分钟内开始熔化，并在两分钟时就已经产生了覆盖颊粘膜的乳化团。在置于上颌和颊粘膜之间时该凝胶没有产生可辨别的感觉，并且没有引起受试者吞咽该制剂的欲望。被覆盖的颊粘膜区域可由在给药后一分钟、二分钟、五分钟和十分钟或其它方便的给药后时间间隔拍摄的照片记录来表明。
该制剂具有轻微的叶绿素和忽布提取物的味道特征，将凝胶剂原位放置后最高达10分钟就可辨别出来，因此证明了在此期间“释放的药物”存在于口咽部。
颜色的分布(一分钟以内，而味道的存在持续最高达10分钟)表明，这类制剂适于作为施用高脂溶性药物例如大麻提取物或大麻素的载体。就象配制制剂一样，其可在临床试验中用作自指示性安慰剂制剂。附图说明了置于口中的一半产品的分布。产品的结构构造和产品在原位乳化时的分布区域如附图1-4所示。附图3显示了装置原始放置的位置。为清楚显示，附图显示的是将放置在口中一侧的产品。然而，可将其分开并放置于口两侧以保证最大分布。或者，含有不同活性组分的产品可同时放置，但是放置在口的两侧。
实施例4
在35℃，将实施例1所描述的装置夹在两片尼龙筛网之间，并附着在片剂崩解设备的篮子内(BP设计)。凝胶在1-2分钟内分散，产生细的均匀的乳液。
实施例5
本实施例涉及含有大麻提取物混合物的制剂的制备。为了便于引用，将大麻提取物称为基于大麻的药物提取物(CBME)。得自产生占其总大麻素90％以上的大麻二酚(CBD)的大麻的化学变型的提取物可通过超临界流体提取干大麻草来制得。其称为CBME-G5。类似地，具有高比例(95％以上)总大麻素为四氢大麻酚(THC)的提取物称为CBME-G1。可以将本实施例中的配方加以改变来适应具有较高或较低大麻素含量的CBME，以达到所要求的THC与CBD的比例，和其它大麻素。含有不同THC与CBD比例的产品可用于治疗特定病症。
通过将下列成分熔合在一起来生产混合物：
甘油单油酸酯                          10份
大豆卵磷脂                            10份
姜黄素                                0.1份
组分A                                 20份
CBME-G5以给出CBD                      1份
CBME-G1以给出THC                      2份
α-生育酚                             0.1份
棕榈酸抗坏血酸酯BP                    0.1份
甘油明胶    以产生                  100份
将各成分混合，在水浴中轻微加热，搅拌并趁热倾注入模子中。按照实施例1所述，将产品在模子中制作完毕，并在惰性气氛下密封。
在该制剂中，姜黄素具有鲜艳的黄色，它使产品在口中的分布区域得以确定。α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯是抗氧化剂，其与甘油单油酸酯一起提供了有效的抗氧化体系。
尺寸较大(1-2g)的该剂型使较大量的活性组分掺入到该剂型中。大麻二酚可以以900mg/天的剂量给药，并且所描述的剂型使该剂量在每天分成2-9(优选2-4)个均分剂量施用。
四氢大麻酚的活性比大麻二酚强，因此当需要较小单位剂量的THC时，就可以将该剂量包含在常规大小的舌下片剂中。实施例6举例说明了这种片剂的制剂。
实施例6
甘油单硬脂酸酯(自乳化级)           5份
吐温80                             0.5份
乳糖(直接压缩级)                   79.3份
可溶性淀粉                         10份
四氢大麻酚                         5份
棕榈酸抗坏血酸酯                   0.1份
α-生育酚                          0.1份
乙醇(脱水)BP                       10份
将GMS、吐温、棕榈酸抗坏血酸酯、α-生育酚和THC分散并溶解在乙醇中。将该乙醇溶液喷雾到已充分混合的干粉状成分上。让乙醇蒸发，给颗粒撒上1％滑石粉，并在常规压片机中压缩成重量为101mg的目标片剂。直径为7mm或9mm的双凸冲压机产生了具有高表面/重量比例的片剂。在与舌下或颊粘膜接触时，这些片剂吸收水分。通过改变压缩程度可调节溶解速度。以1-3牛顿的力压缩成的片剂在0.5-5分钟内分散。通过实施例4中描述的方法测定崩解，这些片剂的崩解时间都小于4分钟。
实施例7
由自乳化制剂产生乳液不限于固体剂型。在下面的实施例中举例说明了适于舌下施用的三种液体制剂。通过将下列成分(所给出的量以重量份计)熔合在一起(以不超过50℃的温度)制得溶液：
    A     B     C
甘油单油酸酯(自乳化)中链甘油三酯Cremophor RH40CBMECBME-G1以给出THCCBME-G5以给出CBDα-生育酚棕榈酸抗坏血酸酯丙二醇乙醇BP总共     2530100.10.1-52.8100     2-26.510---61.5100     2--55--4444100
将通过混合这些成分而形成的产品以10ml的量分装到小玻璃瓶中，并用泵作用喷雾分散按钮封闭。每1ml产品含有100mg THC，并且每次泵驱动可递送能够直接到达舌下粘膜区域的细喷雾。
在单独乙醇中的CBME溶液一般不适合用作喷雾剂。作为溶剂的纯乙醇的侵蚀性进一步限制了可施加到粘膜上并不给患者产生不适感的量。令人惊奇的是，加入自乳化主要表面活性剂和增溶剂能够让更大量的大麻素包含在单位剂量中。向舌下或颊粘膜喷雾小量就导致大量乙醇的蒸发，并且所产生的乳液是非刺激性的，不会刺激吞咽反射。对于在原位形成以与舌下或颊粘膜接触的乳液，这就提供了更多的停留时间。该制剂的一个特别特征是还起次要乳化剂作用的中链甘油三酯的辅助溶剂活性。
上面所列出的制剂“B”的粘度范围是100-350厘泊。
实施例8
固体剂型可以是软明胶胶囊，可将其压碎以释放出药物而产生乳液。之后可将胶囊吞咽以使残余剂量在胃肠道的其余部被吸收。该软明胶胶囊提供了可从GI道的任何部位被吸收的药物乳化形式。胶囊可由下面的成分制得：
甘油单硬脂酸酯(自乳化)        5份
吐温80                        1份
蜂蜡                          5份
CBME G1以给出THC              10份
CBME G5以给出CBD              10份
α-生育酚                     0.1份
棕榈酸抗坏血酸酯              0.1份
大麻油(Hemp oil)    以产生    100份
                              以重量计
实施例9
使用植物而不是动物胶凝剂的颊用剂型可如下所述制得：
山梨糖醇                      35份
阿拉伯胶                      20份
甘油单油酸酯                  10份
蛋卵磷脂                      10份
CBME-1以产生5mg THC           5份
CBME-5以产生5mg CBD           5份
生育酚                        0.1份
棕榈酸抗坏血酸酯              0.1份
香草醛                        0.1份
BHT                           0.01份
甘油                          5.0份
水                            适量
在70℃，将脂溶解性成分熔合在一起。将山梨糖醇与阿拉伯胶混合，分散在甘油中，并加到其它固体成分中。加入水，将该混合物在沸腾的水浴上加热直至均匀分散/溶解。在60℃将该混合物分配到模子中(如实施例1所述)。也可把混合物铸成或碾成薄片，优选2.5mm厚的薄片。切成面积为40mm2的椭圆形或六角形薄片，将薄片施加到大于该薄片的非粘性衬垫片上，并用非粘性保护膜覆盖。将所形成的贴剂在惰性气氛下密封到由可热封的箔片制成的小袋中。所制成的产品适于治疗需要让药物持续数小时释放的患有偏头痛、关节炎、癫痫、多发性硬化和其它类型神经病性和神经原性疼痛的患者。这种制剂的崩解时间大于90分钟。
实施例10
提供组分速释而后在延长的时间内进一步释放组分的产品可以通过制备组合的剂量单位来制得。使用在实施例8中描述的制剂，将一定量加热的物质填充到模子中或铸成膜，并使之凝结。将一层如实施例5所述的材料浇铸到在实施例9中描述的凝胶的表面上。然后如这些实施例所述将该复合凝胶剂包装。两层中物质比例的变化提供了剂量单位所产生的动力学特性的变更。
在某些情况下，可能希望以依赖于时间的顺序施用两种药物。当这对药物中的一种药物对另一种药物有保护作用时，可能需要这种情况。实施例10描述了在前面的实施例中描述的类型的复合凝胶制剂。实施例11中描述的制剂提供了CBD-已知是对THC有保护作用的抗氧化剂，可使CBD刚好在THC之前经由颊/舌下粘膜被吸收。大麻二酚包含在速释层中，THC则从延迟释放层中溶解出来。实施例11描述了由具有不同溶解特征的两个层构成的剂量单位。
实施例11
(a)甘油单油酸酯                  7份
大豆卵磷脂                       7份
阿拉伯胶                         15份
四氢大麻酚                       10份
α-生育酚                        0.1份
木糖醇                           5.1份
甘油                             3份
纯化水    以产生                 100份
如前面的实施例所述制备熔化的组分混合物，并将等份试样浇铸入模子中或铸成薄片。
(b)甘油单油酸酯                  15份
大豆卵磷脂                       10份
组分A                            20份
α-生育酚                        0.1份
大麻二酚                         20份
甘油明胶    以产生               100份
如实施例2所述制备组分的混合物。将混合物作为第二层浇铸到含有等份试样制剂(a)的模子中。在分界面处，两个组分有轻微的熔化和结合，产生了粘合产物。如果将凝胶浇铸到凹面的模子中，该产物就具有一个平的表面，在放置并与粘膜接触时，该平的表面就首先分散，并因此产生吸收所需的组分呈现顺序。
可将制剂(b)的层浇铸到制剂(a)薄片的表面上。两种制剂含有具有相反符号的胶体成分，并且在熔合区域由于凝聚作用而产生了良好的粘着。将复合层切成适于施用到口腔粘膜上的形状。如实施例3所述将产品包装，并使其隔绝空气和避光。
实施例12
下面的实施例举例说明意欲喷雾施用于颊粘膜上的制剂的显著特征、施用方法以及与舌下给药相比由颊吸收所产生的血液水平。
下面是适于颊给药的液体制剂的实例。溶液是通过溶解(在不超过50℃的温度下)下列组分(量以重量份表示)而制得的。
  a   b   c   d   e
甘油单硬脂酸酯(自乳化)甘油单油酸酯(自乳化)Cremophor RH40CBME-G1以给出THCCBME-G5以给出CBDCBME-G1和G5以给出THC & CBDα-生育酚棕榈酸抗坏血酸酯乙醇BP  以产生   --205--0.10.1100   -23010--0.10.1100   2-30-5-0.10.1100   -220-10-0.10.1100   2-30--各100.10.1100
基于大麻的药物提取物(CBME)是大麻提取物，其可以例如这样制得：用液体二氧化碳进行渗滤，通过将浓的乙醇溶液冷却至-20℃来除去渣物，并通过过滤或离心除去沉淀的惰性植物组分。
将通过混合这些组分而形成的产物以6ml的量分装到小玻璃瓶中，并用泵作用喷雾器封闭。在使用时，剂量通过分散按钮或常规装置排放出。适于该用途的适宜装置是由Valois生产的VP7型，但是类似的装置也可以从其它制造商获得。可以将小玻璃瓶封入辅助包装中，以使喷雾能射向颊粘膜的特定区域。或者，可使用具有延伸部分的专用按钮来引导喷雾射向颊粘膜的优选区域。
每1ml的产品含有50-100mgΔ9-四氢大麻酚(THC)和/或大麻二酚(CBD)。泵的每一次驱动递送可射到颊粘膜上的喷雾。在上述制剂中，使用已知大麻素强度的CBMEs。CBME-G1是来源于高THC产量大麻株的提取物，而CBME-G5来源于高CBD产量变种。对于本领域技术人员来说显而易见的是，纯化的大麻素以及含有大麻素的提取物可如上所述通过定量调整来配制。
虽然CBME在单独的乙醇中的溶液可用做喷雾剂，但是可递送的大麻素的量受到以高浓度用作溶剂的纯乙醇的侵蚀性的限制。这限制了可施用到粘膜上而不让患者产生不适的量。当一组患者接受在上述类型溶液中的THC或CBD，将溶液舌下或对着颊粘膜喷雾时，患者一致反映舌下施用具有刺痛感觉，但当将同样的溶液喷雾到颊粘膜上时，不适感是轻微的或没有不适感。令人惊奇的是，进一步发现，加入作为增溶剂的自乳化主要表面活性剂可使更大量的大麻素包含在单位剂量中。将少量这类制剂喷雾到颊粘膜上不显著刺激吞咽反射。对于在原位形成以与颊表面接触的乳液，这就提供了更多的停留时间。
将制剂对一组13名人类受试者给药，使他们经由舌下片剂、舌下泵作用喷雾剂或颊途径接受4mg THC、4mg CBD或安慰剂(单独的载体)。
在给药后采集的血样中测定大麻素和主要代谢物的吸收[吸收曲线下面积(AUC)]。下表5给出了作为标准化平均值的这些吸收。
表5
血浆分析物 PAS舌下AUC     给药途径舌下片剂AUC 口咽AUC
THC11 OH THCCBD     2158.13097.6912.0     1648.43560.5886.1     1575.02601.1858.0
这些结果表明，通过舌下和颊(口咽)途径吸收的大麻素总量是类似的，但是口咽(颊)给药后检测的11OH代谢物的量却有实质性(大约25％)下降。这个发现与颊制剂的降低吞咽(以及后来肝)代谢是一致的。
已知THC的11-羟基代谢物可能比母化合物对精神所起的作用要强。因此这就要求在给药期间将该代谢物的量减至最低程度，这可以通过使用降低吞咽的颊或舌下剂量的制剂和施用方法来实现。泵作用喷雾剂似乎提供了一个降低被吞咽并通过从口咽部水平下肠道吸收而代谢的物质的量的简单手段。
实施例13
泵作用分布器的使用使得能够以药物施用所需的精度和再现性配送确定量的凝胶剂。由下列组分(以重量份计)制备凝胶剂：
羧甲基纤维素钠                          2
甘油单硬脂酸酯                          10
甘油                                    10
CBME-G1和G5以给出THC和CBD               5
乙醇                                    40
抗坏血酸                                0.1
生育酚                                  0.1
水                 至                   100
在不超过50℃的温度下将非水组分熔化在一起直至均匀悬浮。然后加入水以生成粘稠的奶油状凝胶，在混合过程中注意不要混入空气。在仍然温热的情况下将产物分装进容器中，并用由Valois供给的泵配送器头(251/331型)密封。该装置的顶部喷出凝胶带，并且当压力除去后，凝胶充分回缩以保证凝胶颗粒不遗留暴露在外。可将定量的凝胶递送到与其粘着的可进入的颊表面上。当颊表面回复到它的正常位置上时，凝胶团块就从唾液吸收更多的水分并生成它的药物负荷。
实施例14
实验表明了改变自乳化剂的量以及带负电荷和正电荷的增粘剂的比例对口中的溶解/崩解时间的影响。
通过在微波炉中加热直至产生均匀熔化物将组分溶解来制备如实施例1和2所述的固体凝胶制剂。使用Gilson-型吸移管将熔化物直接配送到已用70％乙醇洗涤并风干的再循环的泡包装(blisters)中。在BP型仪器中测定崩解时间。
影响描述如下：
崩解时间随着质量的增加而增加：
               G001/A(i)    G001/A(ii)    G001(iii)
质量(mg)       586          807           2140
T崩解(m，s)    920          1230          2110
T崩解随着乳化剂含量的增加而增加：
               G001A        G001B
％乳化剂       10           20
T崩解          1345         8730
凝胶中明胶含量的增加对T崩解的影响很小：
               G001/A       G001/B
质量(mg)       1145         807
％明胶         14           25
T崩解          1345         1230
加入预凝胶化玉米淀粉(PGMS)使T崩解降低：
               G002/A(ii)   G003
质量(mg)       807          751
％PGMS         0            2
T崩解          920          405
实施例15药用大麻的种植
将植物作为发芽种子的纯系在温度为25℃±1.5℃的玻璃温室中以24小时的日光生长3周；这使植物保持植物生长状态。通过在8-9周的时间内暴露于日光12小时来诱导开花。
不使用人工杀虫剂、除草剂、杀昆虫剂和杀真菌剂。让植物有机地生长，用生物手段控制昆虫和害虫。
在从种子登记开始到干燥的药用大麻为止的生产中的必需步骤总结如下：
种子登记
↓
在G-Pharm(UK)发芽的种子
↓
在大麻素含量和活力方面进行选择
↓
母植物
↓
生根的切块
在泥炭塞中于25℃、24小时的日光条件下14-21天
↓
让生根的切块在5升专有堆肥的罐中生根
↓
建立幼小纯系植物
3周，24小时日光，25℃
↓
3周结束时除去底部分枝
用于制备新生成的切块
↓
诱导开花
↓
将植物生长条件变为12小时以诱导开花
↓
花形成和成熟
8-9周，25℃
↓
收割
90％花和叶子开始衰老
↓
干燥
在避光条件下
↓
药用大麻
实施例16测定植物和提取物中大麻素的含量
通过TLC测定
a)材料和方法
设备使用能够递送精确控制体积的溶液的施送装置，即1μl的毛细吸移管或微升注射器。
有盖的TLC展开罐
热空气鼓风机
硅胶G TLC板(SIL N-HR/UV254)，在聚酯载体上具有荧光指示剂的200μm层。
用于显形试剂的浸渍罐。
流动相  80％石油醚60∶80/20％乙醚。
显形试剂  0.1％w/v Fast Blue B水液(100mg溶于100ml去离子水)。采用任选方法来在UV 254和365nm扫描。
b)样本制备
i)植物原料
将大约200mg精碾碎的干的大麻称重到10ml容量瓶中。用甲醇∶氯仿(9∶1)提取溶剂补足体积。
用超声法提取15分钟。倾析出上清液，并直接用于色谱法。
ii)植物药物提取
将大约50mg提取物称重到25ml容量瓶中。用甲醇溶剂补足体积。用力摇晃使之溶解然后直接用于色谱法。
c)标准样品
0.1mg/ml在甲醇中的δ-9-THC。
0.1mg/ml在甲醇中的CBD。
使用之间将标准溶液在-20℃冷冻贮存，并且在最初的制备后可一直使用最长达12个月。
d)测试溶液和方法
施加到间隔最小10mm的点上。
i)根据需要5μl植物提取物或1μl植物提取物的溶液，
ii)10μl的0.1mg/mlδ-9-THC在甲醇中的标准溶液，
iii)10μl的0.1mg/ml CBD在甲醇中的标准溶液。
在8cm的距离上洗脱TLC板，然后取出TLC板。让溶剂从板上蒸发，然后再次重复洗脱(双重展开)
将该板在Fast Blue B试剂中短暂浸泡直至开始展现大麻素的特征红/橙色。取出该板并让其在黑暗中于环境条件下干燥。
通过数字扫描仪(优先选择)或通过在描图纸上记录点位置和颜色再现其影象来对结果做永久记录。
通过HPLC分析THC、THCA、CBD、CBDA和CBN。
a)材料和方法
设备：     具有二级管探测仪和自动取样器的HP 1100
           HPLC。依据自用标准操作规程(SOP1ab037)设
           定和操作该设备。
HPLC柱     Discovery C8 5μm，15×0.46cm和
           Kingsorb ODS2预柱5μm3×0.46cm。
流动相     乙腈∶甲醇∶0.25％含水乙酸(以体积计
           16∶7∶6)
柱操作温度 25℃
流速       1.0ml/分钟
注射体积   10μl
走柱时间   25分钟
检测       中性和酸性大麻素220nm(带宽16nm)
           参考波长
           400nm/带宽16nm
           光栅4nm
           在310nm(带宽16nm)常规监测酸性大麻素，
           目的仅是定性确定和鉴别。
数据搜集   具有Version A7.01软件的HP Chemistation
b)样本制备
将大约40mg基于大麻的药物提取物溶于25ml甲醇中，并将该溶液在甲醇中进行1∶10的稀释。该稀释溶液用于色谱法。
通过玻璃移液管取0.5ml包含在泵作用舌下喷雾装置中的填充溶液样本。将该溶液稀释到25ml烧瓶中，并用甲醇补足至标记刻度。用800μl甲醇稀释200μl该溶液。
通过取100mg样本并将其用5或10ml甲醇/氯仿(9/1w/v)处理来制备植物或树脂样本。将该分散体在密封的试管中超声处理10分钟，让其冷却，将等分试样离心，并在进行色谱法之前用甲醇适当地稀释。
c)标准样品
该方法使用外标准化。将THC、CBD和CBN的标准样品贮备液在甲醇或乙醇中稀释以产生大致精确的0.1mg/ml的最终工作标准样品。将工作标准样品在-20℃贮存，并且在最初的制备后可使用最长达12个月。
在注射任何测试溶液之前，将每个标准样品进行一式三份的注射。在加工处理测试溶液期间的适当间隔，重复注射标准样品。在没有可靠的CBDA和THCA标准样品的情况下，分别使用CBD和THC标准反应因子分析这些化合物。
把洗脱顺序确定为CBD、CBDA、CBN、THC和THCA。使用该方法鉴定其它大麻素，并按照需要鉴定并测定。
d)测试溶液
在甲醇中制备稀释的测试溶液，并且其应当含有在0.02-0.2mg/ml线性工作范围内的被分析物。
e)色谱法接受标准：
下面的接受标准适用于每一顺序的结果，因为已经发现他们能够产生所有被分析物(包括两个最接近的洗脱被分析物CBD和CBDA)的足够分辨率
i)每个被分析物的保留时间：
CBD 5.4-5.9分钟
CBN 7.9-8.7分钟
THC 9.6-10.6分钟
ii)峰形状(依据BP方法的对称因子)
CBD＜1.30
CBN＜1.25
THC＜1.35
iii)已经对标准方法进行了若干调整，以处理含有后洗脱下来的杂质峰的那些样本，例如方法CBD2A将洗出时间延长至50分钟。通过离心让所有溶液变澄清，然后转移到用衬有聚四氟乙烯的隔膜和盖密封的自动取样器玻璃瓶中。
iv)预柱对于色谱法的质量是至关重要的，并且当反压超过71巴和/或在保留时间和分辨率方面的接受标准落在其规定限度外面时应当加以改变。
f)数据处理
大麻素可再分为中性的和酸性的—可使用DAD双波长模式对其进行定性鉴定。酸性大麻素在220nm-310nm区域有强吸收。中性大麻素仅在220nm区域有强吸收。
按常规，仅使用在220nm记录的数据用于定量分析。
也可以设定DAD以进行各个峰的UV光谱扫描，之后可将其贮存于光谱库中并用于鉴定。
用于定量的数据处理在Hewlett Packard Chemstation上使用批处理软件。
a)样本色谱图
附图提供了用于THC和CBD植物药物提取物的HPLC样本色谱。
实施例17制备植物药物提取物
下面给出了表明由高-THC和高-CBD化学变型中生产提取物的方法的流程图：
药用大麻(高-THC或高-CBD)
↓
切成主要是2-3mm
↓
在100-150℃加热足够时间以将酸形式的大麻素脱羧来制得中性大麻素
↓
用确定体积的液态二氧化碳提取6-8小时
↓
通过减低除出CO2以回收粗制的提取物
↓
“冬化”—将粗制的提取物在乙醇Ph.Eur.中溶解，然后将溶液冷冻(-20℃/48小时)以沉淀出不需要的蜡
↓
通过冷过滤除去不需要的蜡
↓
通过在减压下薄膜蒸发将乙醇从滤液中除去
实施例18
让高THC大麻在平均温度21±2℃、RH 50-60％的玻璃温室中生长。收割植物，在黑暗中于室温和40-45％的RH下干燥。当干了时，把叶和花头从茎上采下来，该干的生物质称为“药用大麻”。
将药用大麻粉碎成粗粉(颗粒过3mm筛)，并装到超临界流体提取器的容室里。填充密度为0.3，在35℃的温度下让压力为600巴的液态二氧化碳通过该物料。进行4个小时的超临界提取，然后通过逐步减压将提取物回收到收集容器中。将所得绿棕色油状树脂性提取物进一步纯化。溶入乙醇BP(2份)并在-20℃的温度下保持24小时，沉淀物(含有脂溶性蜡状物质)从溶液中析出，并通过过滤除去。在旋转蒸发仪中于低压除去溶剂。所得提取物是软的提取物，其中含有大约60％的THC和大约6％的其它大麻素，在其它大麻素中，1-2％是大麻二酚，其余是包括大麻酚在内的次要大麻素。基于干的药用大麻重量的产率是9％w/w。
对高CBD化学变型进行类似处理，产生含有大约60％CBD和高达4％四氢大麻酚的提取物，其它大麻素的总量是6％。提取物是通过上述一般方法用THCV和CBDV化学变型制得的。
本领域技术人员会理解，可在超临界和亚临界条件下使用温度和压力的其它组合(在+10℃-35℃和60-600巴的范围内)来制备提取物。
实施例19
生长于美国和加勒比地区的街头大麻(marijuana)一般含有占总大麻素高比例的THC；欧洲大麻(通常被称作“Moroccan”大麻)含有大约等量的THC和CBD。这可以解释关于一些临床研究中大麻效力的不一致的报告。本申请人通过两条途径寻求在产生确定比例的大麻素中引入精确度；通过使用确定提取物的混合物以及通过由产生适宜比例大麻素的单一化学变型来生产提取物。将其大麻素内容物主要表达为一种化合物的化学变型已被用于制备本发明制剂，但是本发明的教导可应用到合成制得的大麻素或通过纯化大麻所获得的大麻素。
某些化学变型表达约50∶50比例的THCV/CBDV。因此，使用单一植物提取物来提供大麻素比例是很方便的。当植物由扦插生长时，基因型是固定的，并且大麻素比例也是恒定的。总产率可能会有变化，但是这决定了用于提供确定量大麻素的提取物的量。依据下述配方制备特别适于治疗多发性硬化的制剂：
化学变型G10的CBME提取物提供
    5a     5b     5c
THCVCBDV喷雾干燥的乳糖Dextrates卵磷脂α-生育酚硬脂酸镁     0.10.16037.710.11     2.52.56021.5102.51     10份10份50份16.5份10份2.5份1份
将CBME-G10提取物溶解在5份乙醇中，并使用该溶液来集合其它组分。将该混合物过筛，并将颗粒在低温下干燥。干燥后，给所得颗粒撒硬脂酸镁，并用1.5牛顿的力压缩，获得了适于舌下施用给患有多发性硬化、脊髓损伤、周围神经病或其他神经原性疼痛的患者的片剂。
实施例20
为了使大麻二酚在THC之前被吸收利用，已开发出了多层剂型。在本实施例中，合成或天然来源的THC包含在核心中。从天然来源例如大麻化学变型提取物或合成材料获得的CBD存在于外包衣层中，其首先溶解，随后THC溶解。
由下列组分制备双层片剂。
内核：
CBME-G1提供THC                       2份
直接压缩乳糖                         66.9份
预凝胶化淀粉                         30份
α-生育酚                            0.1份
硬脂酸镁                             1份
将CBME溶解在足够使其全部喷雾到其它干组分上的乙醇中。让粉末在室温干燥并充分混合。加入硬脂酸镁，并将片剂压缩至6牛顿的硬度。用具有7mm双凸模的压片机可方便地将这些核压制成片。当在BP-型崩解仪中测试时，这些核心片的崩解时间是5-10分钟。
外层：
由下列组分制备片剂外层：
CBME-G5                              8份
甘油单硬脂酸酯                       5份
卵磷脂                               5份
直接压缩乳糖                         55份
预凝胶化淀粉                         26.7份
α-生育酚                            0.2份
薄荷油                               0.1份
使用足够的乙醇BP溶解CBME提取物，然后将其喷雾到其它干组分上。让乙醇在室温蒸发，将干颗粒充分混合，安排压片，使一半的装料递送到9mm片剂冲模中。将装料轻微压缩(0.25牛顿)，把上述核加到每个冲模中，并将其余片剂颗粒加到冲模中。将片剂压缩至1.5牛顿的硬度。
所制得的片剂具有一个软的外层，其被压缩成足以经得住有限处理的硬度，并分别独立地包入泡包装中以降低脆性。当把片剂置于舌下时，软的外核迅速崩解，并形成产生CBD的少量明胶状物质。当在BP型崩解仪中测试时，该包衣的崩解时间是1-4分钟。在CBD已经递送到舌下或颊粘膜上之后，含有THC的硬核溶解，产生用于吸收的THC。通过以这种方式使用双层片剂，能够最优化大麻素的递送顺序。首先吸收的CBD具有体外和体内抗氧化活性，这有利于提高THC的稳定性和帮助其吸收。由于用于供给THC组分的提取物的CBD组分含有较小量的起抗氧化剂作用的CBD，所以包含附加的生育酚作为化学抗氧化剂。所制得的片剂可用于治疗多发性硬化和其它神经原性疼痛。
作为打算吞咽的口服制剂给药时，同样的片剂混合物在压缩至6牛顿的硬度时也适于治疗类风湿性关节炎和其它炎性肠疾病。
令人惊奇的是，尽管有大麻刺激食欲的报道，但通过直接实验已经表明，高CBD提取物降低了小鼠的食物摄取量和体重的增加。因此高CBD制剂可用做降低人的食欲的手段。
实施例21
特定的化学变型(称为G9)产生比例为85∶15的两种主要大麻素THCV∶THC。这种化学变型产生较少的CBD，并且可以作为极端高THC∶CBD比例的实例。与THC相比，THCV产生更迅速的止痛效果，并具有减小的宿醉可能性。因此，由该提取物制得的药物制剂对于治疗要求迅速产生作用的对类阿片药物有抗药性的疼痛是非常理想的。舌下喷雾制剂具有下面的配方。
CBME-G9提取物提供      THCV85份和THC15份
Cremophor RH40         300份
α-生育酚              1份
乙醇BP    以产生       1,000份
将组分溶解在乙醇中，并以10ml的量分装到小玻璃瓶里，用泵作用喷雾分散按钮密封。每1ml产品含有100mg大麻素，并且泵的每次驱动以喷射到舌下粘膜区域的细喷雾方式递送100μl。
该制剂可用于治疗患有偏头痛、癌症疼痛和多发性硬化的患者。
实施例22
代之以CBME-G5(高CBD)来构成如前面的实施例所述的制剂。通过在施用高THC/THCV制剂之前5-10分钟给一定剂量的CBD，可将这种喷雾剂用于初期患者。
专用的双隔室/双压力按钮是可利用的，并且复合包装包含如在本实施例和前面的实施例中所描述的溶液。在一个方便的包装中获得两种舌下溶液使患者可以调节各组分的剂量，以最优化所要求的治疗效果。
CBD的体外抗氧化作用可通过在5±3℃贮藏后下面的分析水平来证实。该数据作为初始分析值的百分比来记录。
表6：高THC和高CBD以及相等比例CBD/THC、泵作用喷雾剂(PAS)和舌下片剂的稳定性数据。
  制剂PASS 一定时间后的分析值
3个月(范围)   6个月(范围)
THC CBD   THC    CBD
  高THC高CBD相等比例THC∶CBD 98.2(95.6-100.4)99.5(98.3-101.5) 100.6(99.7-101.6)101.2(100.3-102.0)   95.6(9 3.7-98.5)100.4(99.3-102.8) 101.0(98.3-103.6)104.5(193.5-106.5)
  在5℃贮藏的舌下片剂
高THC(2mg)高CBD(2mg)相等比例     98.495.5 99.099.0
从上表可清楚地看到，制剂中的CBD具有良好的稳定性，而THC的稳定性则较差。包含具有治疗价值的浓度的CBD和THC的制剂似乎具有保护作用，并提高了相等比例的喷雾剂和片剂产品的稳定性。
上面所给出的实施例例证了本发明的教导，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，可调节不同制剂的成分以适于生产各种各样的制剂。这些制剂适于治疗多种适应症。得自以上任一实施例的成分都可用来生产具有在所述限度内的所需开始作用的速度和作用持续时间的特定制剂。
实施例23
已知大麻素可用于治疗炎性肠疾病。然而，到达肠下部(远端的回肠和结肠)的大麻素的量却是未知的。灌肠剂适于发炎的肠道的局部施用。下面的制剂以发泡灌肠剂为基础，并提供了用于局部施用的宽比例的大麻素组合。
CBME-G1提供THC               4mg
CBME-G5提供CBD               20mg
多库酯钠(Docusate sodium)    100mg
甘油单硬脂酸酯               2.5gm
羧甲基纤维素                 250mg
水                           250ml
按上面所指示的顺序将CBME提取物溶解在各组分中并混合。将50ml的量装入配有150ml末端有球头的灌肠剂喷嘴的可压缩塑料容器中。使用前，将容器充分摇晃以便产生泡沫。通过喷嘴注入泡沫，所产生的泡沫量通常行进1-2米进入肠下部。该泡沫是可压缩的，与不可压缩的灌肠剂相比，其对患者产生的不舒适感极小。该治疗方法可以与全身给药或作为灌肠剂给药的甾类药物联合使用来治疗炎性肠疾病。
实施例24
当放置在上颌窝中时，实施例10中描述的产品将组分释放到颊粘膜内，但同时也释放到存在于口中的唾液内。用溶解性低于凝胶物质的材料将凝胶的凸面包上可减少损失到唾液中的组分的量，并因此增加与颊腔接触的浓度。可将实施例10中描述的制剂进一步改良，以提供这样的凝胶，其中凝胶凸面(邻近或内向对表面)上的包衣形成产品的整体固有部分。该附加层延缓了凝胶的溶解，为了方便起见称之为水不溶层(WIL)。该WIL是热置性凝胶，首先在50-80℃的温度下将其注入模子中。然后在仍然温热的情况下将在实施例10或11中描述的制剂以其中所述的方式和顺序分注入模子中。在WIL仍然熔化的情况下配送熔化物可使WIL散铺在凹模周围，并产生在所包含的模制凝胶凸面一侧上的涂层。
在用实施例4中描述的方法测试时，凝胶的远侧部分溶解，使WIL未被溶解。
该WIL可由下列组合物形成，其中将实施例11中的阿拉伯胶的浓度增加以产生更硬的凝胶结构组分。
甘油单油酸酯               5份
大豆卵磷脂                 5份
阿拉伯胶胶                 30份
四氢大麻酚                 10份
α-生育酚                  0.1份
Zylitol                    3份
甘油                       3份
纯化水    以产生           100份
如实施例11所述将各组分混合并加热直至溶解。将等分试样配送到模子中或制成薄片。
在WIL中具有实施例11所描述的层的制剂的类似性在分界面产生轻微程度的混合，并且各成分的结合产生粘合的产品。
在其它实施例中描述的大麻素类型和大麻素比例都可被采用到本实施例描述的多层产品中。
实施例25
通过例如在引入实施例10中描述的第一个组分之前，把5％乙基纤维素在乙醇中的溶液喷雾到模子内表面上也可以在凝胶上形成水不溶层。当意欲具有密封膜粘着层时，通过保护模子表面的防护罩喷雾该乙醇溶液。让溶剂蒸发，然后引入在实施例10中描述的凝胶。这种方法，如果需要的话，还具有降低模子内表面上生物负荷的额外优点。当把模制组合物放入模子内时，其牢固地粘着到乙基纤维素上并形成水不溶层。当通过在平的表面上浇铸材料层而形成药物时，可将5％的乙基纤维素溶液喷雾到表面上。溶剂蒸发后，在上面形成了如实施例10所述的复合层。
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Claims (114)

1.用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂包含至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中在水合后所述制剂形成含有亲脂性药物的能够粘附于粘膜表面上并使药物得到控制释放的乳液。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述制剂不呈推进剂驱动的气雾剂或推进剂驱动的液体喷雾剂的形式。
3.根据权利要求1或权利要求2的制剂，其中所述制剂还含有一种或多种增粘剂。
4.根据权利要求3的制剂，其中所述增粘剂不是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物。
5.根据权利要求3的制剂，其中所述增粘剂不是非离子表面活性剂。
6.根据权利要求5的制剂，其中所述制剂包含至少一种当水合后形成具有正表面电荷的凝胶的增粘剂和至少一种当水合后形成具有负表面电荷的凝胶的增粘剂。
7.根据权利要求6的制剂，其中所述制剂包含至少一种当水合后形成具有正表面电荷的凝胶且为明胶或甘油明胶的增粘剂，和至少一种当水合后形成具有负表面电荷的凝胶且为淀粉、预凝胶化淀粉、阿拉伯胶或聚葡萄糖的增粘剂。
8.根据权利要求3-7任一项的制剂，其中至少一种增粘剂是通过存在于唾液中的酶的作用而被溶解的。
9.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂为固体剂型，优选凝胶剂、压缩片剂或胶囊。
10.根据权利要求9的制剂，其中所述制剂呈用于经由舌下和/或颊粘膜施用亲脂性药物的凝胶剂形式，其中在与唾液接触时，凝胶剂或凝胶喷雾剂形成含有亲脂性药物的粘着到舌下和/或颊粘膜上的乳液。
11.根据权利要求9的制剂，其中所述制剂呈用于经由舌下和/或颊粘膜施用亲脂性药物的压缩片剂形式，其中在与唾液接触时，所述片剂完全崩解，并形成含有亲脂性药物的可逆性地粘着到舌下和/或颊粘膜上的乳液。
12.根据权利要求9-11任一项的制剂，其中包含在制剂中的增粘剂的总量大于制剂的60％w/w。
13.根据权利要求9-11任一项的制剂，其中自乳化剂以至少制剂的5％w/w、优选至少10％w/w的量存在。
14.根据权利要求1或权利要求2的制剂，其中所述制剂还含有至少一种溶剂。
15.根据权利要求1或权利要求2的制剂，其中所述制剂还含有至少一种助溶剂。
16.根据权利要求15的制剂，其中所述助溶剂是增溶剂。
17.根据权利要求16的制剂，其中所述增溶剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
18.根据权利要求17的制剂，其中所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物是cremophor，优选cremophor RH40。
19.根据权利要求14-18任一项的制剂，其中所述制剂是凝胶喷雾剂。
20.根据权利要求19的制剂，其中所述制剂呈用于经由舌下和/或颊粘膜施用亲脂性药物的凝胶喷雾剂形式，其中在与唾液接触时，凝胶剂或凝胶喷雾剂形成含有亲脂性药物的粘着到舌下和/或颊粘膜上的乳液。
21.根据权利要求14-20任一项的制剂，其中所述制剂还含有一种或多种增粘剂，其中包含在制剂中的增粘剂的总量至少是制剂的1％w/w。
22.根据权利要求14-21任一项的制剂，其中自乳化剂以至少制剂的2％w/w、优选至少5％w/w的量存在。
23.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含至少一种选自甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯和自乳化级甘油单硬脂酸酯的自乳化剂。
24.根据权利要求1-23任一项的制剂，其中所述亲脂性药物是至少一种大麻提取物。
25.根据权利要求1-23任一项的制剂，其中所述亲脂性药物包含一种或多种天然或合成大麻素。
26.根据权利要求25的制剂，其中所述亲脂性药物包括四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚丙基类似物、大麻二酚、大麻二酚丙基类似物、大麻酚、大麻色素、大麻色素丙基类似物、cannabigerol或它们的任何混合物。
27.用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂包含至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中在水合后所述制剂形成含有亲脂性药物的能够粘附于粘膜表面上并使药物得到控制释放的乳液，其中所述亲脂性药物是至少一种来源于至少一种大麻植物的提取物。
28.用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂包含至少一种亲脂性药物和至少一种自乳化剂，其中在水合后所述制剂形成含有亲脂性药物的能够粘附于粘膜表面上并使药物得到控制释放的乳液，其中所述亲脂性药物包含两种或更多种天然或合成大麻素的组合。
29.根据权利要求28的制剂，其中所述亲脂性药物包括两种或更多种选自下列的大麻素的任意组合：四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚丙基类似物、大麻二酚、大麻二酚丙基类似物、大麻酚、大麻色素、大麻色素丙基类似物和cannabigerol。
30.用于经由粘膜表面施用亲脂性药物的药物制剂，所述制剂含有至少一种亲脂性药物、至少一种溶剂、至少一种助溶剂和至少一种自乳化剂，其中在水合后所述制剂形成含有亲脂性药物的能够粘附于粘膜表面上并使药物得到控制释放的乳液，其特征在于，存在于制剂中的溶剂和助溶剂的总量大于制剂的55％w/w。
31.根据权利要求30的制剂，其中存在于制剂中的溶剂和助溶剂的总量大于制剂的65％w/w，优选大于70％w/w，更优选大于75％w/w，更优选大于80％w/w，更优选大于85％w/w。
32.根据权利要求31的制剂，其中所述制剂含有80％w/w-95％w/w的溶剂+助溶剂。
33.根据权利要求30-32任一项的制剂，其中所述溶剂是低级烷基(C1-C4)醇，助溶剂是丙二醇、甘油、Macrogol或聚氧氢化蓖麻油。
34.根据权利要求33的制剂，其中所述溶剂是乙醇，所述助溶剂是丙二醇。
35.根据权利要求34的制剂，其中存在于制剂中的乙醇与丙二醇的比例为4∶1-1∶4。
36.根据权利要求35的制剂，其中存在于制剂中的乙醇与丙二醇的比例为约1∶1。
37.根据权利要求33的制剂，其中所述溶剂是乙醇，所述助溶剂是聚氧氢化蓖麻油，优选cremophor RH40TM。
38.根据权利要求37的制剂，其中存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油的量是存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油和乙醇总量的5-55％w/w。
39.根据权利要求38的制剂，其中存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油的量为存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油和乙醇总量的20-40％w/w。
40.根据权利要求39的制剂，其中存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油的量大约为存在于制剂中的聚氧氢化蓖麻油和乙醇总量的30％w/w。
41.根据权利要求30-40任一项的制剂，其中所述自乳化剂以大于制剂的1％w/w的量存在。
42.根据权利要求30-41任一项的制剂，其中所述制剂包含甘油单油酸酯作为自乳化剂。
43.根据权利要求30-42任一项的制剂，其中所述亲脂性药物包含至少一种大麻提取物。
44.根据权利要求30-42任一项的制剂，其中所述亲脂性药物包含一种或多种天然或合成大麻素。
45.根据权利要求44的制剂，其中所述亲脂性药物包括四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚、Δ9-四氢大麻酚丙基类似物、大麻二酚、大麻二酚丙基类似物、大麻酚、大麻色素、大麻色素丙基类似物、cannabigerol或它们的任何混合物。
46.基于大麻的药物制剂，其中所述制剂包含重量比预先确定的大麻素大麻二酚(CBD)与四氢大麻酚(THC)、或大麻素、或大麻素tetrahydrocannabinovarin(THCV)与cannabidivarin(CBDV)。
47.根据权利要求43的药物制剂，其中所述制剂包含大约相等重量的大麻素大麻二酚(CBD)与四氢大麻酚(THC)。
48.根据权利要求43的药物制剂，所述制剂包含大麻素大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)，其中THC以大于CBD的重量存在。
49.根据权利要求43的药物制剂，所述制剂包含大麻素大麻二酚(CBD)和四氢大麻酚(THC)，其中CBD以大于THC的重量存在。
50.根据权利要求49的制剂，其中CBD与THC的重量比大于2.5∶1。
51.根据权利要求49或权利要求50的制剂，其中CBD与THC的重量比为99∶1-2.5∶1，优选为约20∶1-约2.5∶1。
52.根据权利要求49-51任一项的制剂，其中CBD与THC的重量比为约19∶1。
53.根据权利要求49-51任一项的制剂，其中CBD与THC的重量比为约5∶1至约3∶1。
54.根据权利要求49-53任一项的制剂，其中所述制剂除了CBD和THC以外基本上不含其它大麻素。
55.根据权利要求54的制剂，其中所述制剂基本上不含存在于大麻属植物中的其它大麻素。
56.根据权利要求49-55任一项的制剂，其中所述CBD和THC基本上是纯的形式。
57.根据权利要求49-53任一项的制剂，其中所述制剂还包含一种或多种其它大麻素。
58.根据权利要求57的制剂，其中所述一种或多种其它大麻素是tetrahydrocannabinovarin(THCV)和/或cannabidivarin(CBDV)。
59.根据权利要求49-53、57或58任一项的制剂，其中CBD和THC得自至少一种来源于至少一种大麻植物的提取物，所述至少一种提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
60.根据权利要求59的制剂，其中所述大麻植物选自大麻、印度大麻、它们之间的遗传杂交体、其自杂交体或杂种。
61.根据权利要求60的制剂，其中所述大麻植物是大麻Cannabissativa，亚种indica，并选自变种var.indica和var.kafiristanica。
62.根据权利要求59-61任一项的制剂，其中所述制剂包含来源于两种或更多种不同大麻变种的提取物，其中在最终的制剂中，CBD的重量大于THC。
63.根据权利要求59-61任一项的制剂，其中所述提取物是通过超临界或亚临界流体提取干大麻植物而制得的。
64.制备包含其重量比预先确定的CBD和THC的基于大麻的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供其中CBD和THC的重量已知的至少一种干的大麻植物；
b)制备所述至少一种大麻植物的提取物；
c)由在步骤(c)中制备的表现出所述预先确定的CBD与THC比例的提取物配制物料；和
d)用可药用载体或稀释剂将步骤(c)的产物进一步配制成药物制剂。
65.权利要求64的方法，其中步骤(b)的提取物是用至少一种下列方法制备的：
(i)浸渍
(ii)i渗滤
(iii)用诸如C1-C5醇、norflurane或HFA227这样的溶剂提取
(iv)亚临界或超临界流体提取。
66.根据权利要求64或权利要求65的方法，其中在提取之前，将所述干的大麻加热至约60℃至约225℃，优选约100℃至约150℃，以将提取物中存在的酸形式的任何大麻素脱羧。
67.根据权利要求64-66的方法，其中所述方法包括用超临界或亚临界CO2提取所述至少一种大麻植物。
68.根据权利要求64-67任一项的方法，其中在用所述超临界或亚临界流体提取后，将所述提取物进行“冬化”以将蜡从提取物中除去。
69.根据权利要求64-68任一项的方法，其中制剂中CBD的重量大于THC。
70.根据权利要求64-69任一项的方法，其中所述CBD与THC的预确定的重量比为99∶1-2.5∶1，优选为约20∶1-约2.5∶1。
71.根据权利要求64-70任一项的方法，其中所述CBD与THC的预确定的重量比为约19∶1。
72.根据权利要求64-69任一项的方法，其中所述CBD与THC的预确定的重量比为约5∶1-3∶1。
73.根据权利要求64-68任一项的方法，其中所述制剂包含大约相等重量的CBD和THC。
74.根据权利要求64-68任一项的方法，其中在所述制剂中THC的重量大于CBD。
75.根据权利要求64-68任一项的方法，其中所述CBD与THC的预确定的重量比为1∶99-1∶1.5。
76.根据权利要求64-68任一项的方法，其中所述CBD与THC的预确定的重量比为约1∶39。
77.根据权利要求64-68任一项的方法，其中所述CBD与THC的预确定的重量比为约1∶2。
78.根据权利要求64-77任一项的方法，其中所述制剂是为了适于下列给药途径而配制的：经鼻给药、舌下给药、颊给药、局部给药、口服给药、直肠给药、静脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药、透皮给药、阴道内给药、尿道内给药、通过喷雾器给药、作为吸入的蒸气给药或者通过直接安装到膀胱内来给药。
79.根据权利要求64-77任一项的方法，其中将所述制剂配制成使CBD在THC之前递送和/或提供控制释放的制剂。
80.可通过权利要求64-79任一项的方法获得的基于大麻的药物制剂。
81.根据权利要求46的药物制剂，所述制剂包含大麻素tetrahydrocannabinovarin(THCV)和cannabidivarin(CBDV)，其中CBDV以大于THCV的重量存在。
82.根据权利要求81的制剂，其中所述制剂还包含CBD和/或THC。
83.根据权利要求81或82的制剂，其中CBDV与THCV的重量比大于1.5∶1。
84.根据权利要求81-83任一项的制剂，其中CBDV与THCV的重量比为约99∶1-约1.5∶1，优选为约20∶1-约2.5∶1。
85.根据权利要求81-84任一项的制剂，其中CBDV与THCV的重量比为约9∶1。
86.根据权利要求81-84任一项的制剂，其中CBDV与THCV的重量比为约5∶1-3∶1。
87.根据权利要求81或权利要求83-86任一项的制剂，其中所述制剂基本上不含存在于大麻属植物中的其它大麻素。
88.根据权利要求81-87任一项的制剂，其中CBDV和THCV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
89.根据权利要求88的制剂，其中所述大麻植物选自大麻、印度大麻、它们之间的遗传杂交体、其自杂交体或杂种。
90.权利要求64-79任一项的方法的变型，其中在步骤(a)中至少提供一种CBDV和THCV的量已知的干的大麻植物，并且制备包含预确定重量比的CBDV与THCV来代替CBD与THC的药物制剂。
91.包含大麻素THC和THCV的药物制剂，其中THCV以大约等于或大于THC的重量存在。
92.根据权利要求91的药物制剂，其中THCV与THC的重量比为99∶1-1.5∶1。
93.根据权利要求91或92的制剂，其中THCV与THC的重量比为约17∶3。
94.根据权利要求91-93任一项的制剂，其中所述制剂还包含其重量小于THCV的CBD和/或CBDV。
95.根据权利要求91-94任一项的制剂，其中THCV和THC形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
96.根据权利要求95的制剂，其中所述大麻植物选自大麻、印度大麻、或它们之间的遗传杂交体、其自杂交体或杂种。
97.权利要求64-79任一项的方法的变型，其中在步骤(a)中至少提供一种THCV和THC的量已知的干的大麻植物，并且制备包含预确定重量比的THCV与THC来代替CBD与THC的药物制剂。
98.可通过权利要求90或权利要求97的方法获得的基于大麻的药物制剂。
99.用于治疗炎性疾病或氧化应激在其病程中起作用的任何疾病或状况的权利要求46-63、80-89、91-95或98任一项的药物制剂。
100.用于治疗类风湿性关节炎或炎性肠疾病或局限性回肠炎的权利要求53或86的药物制剂。
101.用于权利要求100中所述应用的药物制剂，其中在所述制剂中，CBD与THC和/或CBDV与THCV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
102.用于治疗精神疾病、癫痫、运动障碍、中风、头部损伤或需要抑制食欲的疾病的权利要求52或85的药物制剂。
103.用于权利要求102中所述应用的药物制剂，其中在所述制剂中，CBD与THC和/或CBDV与THCV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
104.可通过权利要求64或90的方法获得的药物制剂，其中包含大约相等量的CBD与THC或THCV与CBDV，所述制剂是用于治疗多发性硬化、脊髓损伤、周围神经病或其它神经原性疼痛。
105.用于治疗癌症疼痛或偏头痛或用于刺激食欲的药物制剂，它包含重量比为约39∶1-约99∶1的THC与CBD或THCV与CBDV。
106.用于权利要求105中所述应用的药物制剂，其中THC与CBD或THCV与CBDV的重量比为约39∶1。
107.用于权利要求105或106中所述应用的药物制剂，其中在所述制剂中，THC与CBD和/或THCV与CBDV形成大麻植物提取物的一部分，所述提取物包含在所述植物中天然存在的所有大麻素。
108.用于治疗癌症疼痛或偏头痛或用于刺激食欲的权利要求91-95任一项的药物制剂。
109.大麻二酚(CBD)在延长包含一种或多种其它生物活性组分的药品的储藏期限中的应用。
110.权利要求109的应用，其中所述生物活性组分是亲脂性物质。
111.权利要求110的应用，其中所述生物活性分子选自大麻酚(CBN)、cannabigerol(CBG)、THC、CBDV和THCV。
112.权利要求1-45任一项的药物制剂，其中所述制剂还包括权利要求46-63、80-89、91-96或98任一项的特征。
113.包含权利要求1-45、46-63、80-89、91-96或98任一项的药物制剂的泵作用喷雾剂。
114.权利要求113的泵作用喷雾剂，其中所述制剂是经由喷嘴递送的，这样所产生颗粒的平均气动直径为15-45微米。
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