CN101048136A - 微乳化和亚微米乳化方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备用于经皮释放至少一种药物活性成分的水包油(O/W)微乳化液或亚微米乳化液组合物的方法，所述方法包括如下步骤：a)混合第一部分以及第二部分以达到均质化，所述第一部分包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种，和一种或多种亲脂性表面活性剂，所述第二部分包括水和至少一种亲水性表面活性剂，b)加热步骤a)的混合物至范围在40－99℃的相装配温度，优选为45－95℃，更为优选为65－85℃，同时持续混合以获得微乳化液或亚微米乳化液，c)使所述微乳化液或亚微米乳化液冷却，以及d)将第三部分在2℃和所述相装配温度之间的温度下加入到所述微乳化液或亚微米乳化液中，如果需要，所述第三部分被预混合和加热直到成分溶解，并且所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中的至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂。通过组合物中达到的半透明或通过测量诸如传导率来直观地确定相装配温度，所述传导率在发生相装配时达到高峰并维持在一稳定水平。已发现如果非表面活性双亲型化合物例如多羟基化合物与第二部分一起被加入，常规的情形将是不形成微乳化液或亚微米乳化液。但是通过加入所谓的第三部分，则在比预期还要低的温度下发生相装配，而且，在常温下储存时，该相有助于维持制剂的微乳化液或亚微米乳化液的特征。

Description

微乳化和亚微米乳化方法和组合物

技术领域

本发明涉及一种配制用于皮肤病学领域中美容和治疗学应用中的微乳化液和亚微米乳化液的方法。特别是涉及配制稳定的微乳化液和亚微米乳化液的方法，所述微乳化液和亚微米乳化液包括已知的配方物理状态分解性的组分。本发明还涉及产生于这些方法的美容和治疗学微乳化液和亚微米乳化液组合物。本发明包括使用微乳化液和亚微米乳化液的美容和治疗学上的治疗方法，作为在适当治疗中的由所述配制方法得到的组合物的应用。

背景技术

粒子的大小对其穿越皮肤屏障的能力以及释放用于治疗相关病人的局部或全身身体状况的药物活性成分的能力是关键的。由于粒子变得比较小(特别是低于100nm)，与未精细化的材料相比，与其总体积成比例的粒子暴露的表面积的百分比得到增加，因此其潜在效率也有增加。

在其释放药物活性组分穿越皮肤屏障的应用中，亚微米粒子的特征可以归纳如下：

粒子大小	描述	特征
			300-1000nm	乳化液	蓝-白、乳状液体，合理的物理稳定性。粒子位于皮肤表面→经皮释放。
100-300nm	亚微米乳化液	蓝色的、半透明液体。提高的物理稳定性。粒子位于皮肤表面→增强了的经皮释放。

10-100nm	微乳化液	半透明-透明液体。优异的物理稳定性。粒子位于皮肤表面→增强了的经皮释放。
			＜5nm	纳米粒子/纳米级-分散/胶束	半透明-透明液体。优异的物理稳定性。粒子位于皮肤表面，角质层内和毛囊中→优化地经皮释放。

由于被称为微乳化液，及亚微米乳化液的理想特征，尝试对其生产手段进行完善。本质上，更高的乳化剂与分散相的比例的特征将微乳化液从巨乳化液中区分开来。目的是使在水相中的油相稳定，反之亦然。所用的乳化剂(或表面活性剂)的性质无疑非常重要。水包油微乳化液特别难于配制，并且总体上讲，简单地采取均质化的模式或方法，或增加乳化剂的存在量将不能保证产物是微乳化液。据报道对于成功的配制而言乳化剂的选择是关键的(BK：微乳化液理论和实践，Prince，Leon(编辑)pp33-50，学术出版社(Academic Press)，纽约，美国，1977)。

通过将油与乳化剂混合，如需要稍微加热，并加水制成油包水体系。可加入至特定的乳化剂和油体系的水量对于想象的应用而言可能不总是足够高。在那种情况下，必须尝试其他乳化剂。当发现允许摄入所需的水的乳化剂时，从生产的观点看可以非常方便地将乳化剂和油的混合物加入水中。另外，对体系加热可以加速混合过程。在能够形成微乳化液的油、水和乳化剂体系中，混合的顺序不影响最后结果。

制作水包油乳化液的最简单的办法是将油和乳化剂混合，再将该液体混合物倒入水中并温和搅拌。另一种方法是制作油和其中一种乳化剂的初级巨乳化液，所述乳化剂例如，肥皂。通过使用低体积的水形成凝胶。通过采用另一种表面活性剂如酒精滴定，将所述凝胶转变为澄清的溶液。这时通过进一步加水将该体系转换为所需浓度的乳白色的水包油微乳化液。到目前为止，制作水包油微乳化液最常用的方法，特别是在反复试验阶段，是被称为转换的方法。

在实际工作中，能够被微乳化的油，即可乳化的油，作为对抗于在胶束溶液中分散的物质，通过缓慢加入水，从流动的油包水分散体经粘弹性胶阶段转换为流动的水包油微乳化液。可以使用基于油重量的100％乳化剂。小心混合后，如果需要进行加热，将水加入至烧杯内的混合物中。这些以连续地、小等分地方式进行操作。如果化学过程正确，首先形成澄清的、透明的油包水分散体。其是流动的。当加入更多的水，水和油/乳化剂以大约相等的体积混合时，体系变得更加胶粘。当加入更多的水，体系变得非常胶粘，最终成为厚重凝胶。这时进行加热有助于使凝胶变稀并顺利通过该阶段。加入更多的水，凝胶最后稀释为流动的水包油微乳化液，根据其清澈度和乳白光可以容易地鉴定该微乳化液。

高度胶粘的中间凝胶阶段不是微乳化液，但有时被这样称呼，如同作为润发油使用的脆凝胶(ringing gels)的情况。该体系实际上是液体水晶相并且在形成微乳化液时由于所进行的特殊的混合顺序而发生。

假设乳化剂对于微乳化液的成功配制具有重要性，帮助选择乳化剂的体系得到了发展。一个这样的体系(Shiroda，K.，J.胶体界面科学(Colloid Interface Sci)，24，4(1967))是基于温度的体系，在此温度下乳化剂引起水包油乳液转换为油包水乳液。这就是公知的相转变温度(PIT)体系。其提供关于不同的油，相体积关系，和所需乳化剂浓度的信息。体系的建立所根据的定理是非离子型表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)随温度变化，以及当乳化剂的亲水和亲油趋向刚刚彼此平衡时发生乳化液类型的转换。在该温度下，没有乳化液形成。用非离子试剂稳定的乳化液在低温时为水包油类型，提升温度后转换为油包水类型。不言而喻在组合物中应用一种以上的乳化剂确实可以影响微乳化液的配制。PIT技术需要显著的能量输入以获得亚微米乳化液。该方法需要高温以使乙氧基化的表面活性剂疏水，因而水包油乳液成为油包水乳液，并且之后，对配方制剂进行冷却将影响从油包水分散系到水包油分散系的转变。至少因为热量施加于一定的活性成分而导致的降解效应，理想的是减少该方法的能量需求，因为其可能减少难于溶解的活性成分结晶的危险性，所述结晶现象在常温下运转所储存的产品时发生。

自1950年代末期首次开发出应用微乳化液技术的发胶时，该技术就成为比较热点的研究对象。

一项专利US6,333,362(L′OREAL)描述了一非常细微发泡的水包油乳液，其中组成油相的油粒子的粒径范围为50-1000nm。PIT技术用于生产配方制剂。实施例1描述了如下的配方：

相1	％
		二辛酸醚(dicapryl ether)	7.7
异十六烷基硬脂酸酯(isocetyl stearate)	3.0
		鲸蜡硬脂醇异壬酸酯(cetearylisononanoate)	4.0
山嵛醇聚醚-9(beheneth-9)	4.5

相2	％
		蒸馏水	14.7
防腐剂	适量(q.s)

相3	％
		蒸馏水	适量，100
月桂基乙醚硫酸钠	5.0

其中相3中的月桂基乙醚硫酸钠作为发泡剂使产品从加压罐里被释放出来。为制备所述配方，将相1和相2分别加热到60℃并均质化。将相2缓慢注入相1，同时搅拌，并且将混合物加热直至相转变温度，85℃左右。停止加热，在不加热时，将相3注入，使该混合物冷却，同时保持缓慢地搅拌。

包含由磷脂、水和油组成的两亲性脂相的纳米乳液是本领域已知的。这些乳液显示出在常规储存温度下，也就是在0-45℃之间储存不稳定的缺点。在储存几天后会导致黄色成分并产生腐臭气味。在WO03/08222(BEIERDORF AG)中描述了这种乳液的一个例子。

在实践中，在配制微乳化液中存在着挑战。制剂从水包油或油包水制剂各自向油包水或水包油制剂转换的位点，即大家所知道的“设定点(set point)”需要谨慎监控。如果在产品倒出前没有达到设定点，则不会发生转化，因而不能生成微乳化液。高设定点特别难于达到和维持。添加剂可以用于降低设定点，但是其也能使微乳化液不稳定并导致微乳化液的粘性和浊度不合需要的改变，并且总的来说引起可转换特性的丧失。此外，尽管需要高水平的乳化剂，另一方面，高水平乳化剂含量可以导致使用者的眼和皮肤的刺激。

因为丙二醇作为渗透增强剂的能力而可以将其包含在皮肤病学制剂中，但是由于其潜在地分解或使制剂不稳定，据报道丙二醇是微乳化技术中不合乎要求的添加剂。WO 94/08603(SMITHKLINEBEECHAM公司)教导了由于丙二醇和其他的多羟基醇助表面活性剂带来的加工和稳定性问题，从而避免使用它们。

在皮肤病学应用中所需的另一种成分是使用其封闭和润滑特性的矿脂。但是由于其粘性而被认为非常难以将其加入至微乳化液制剂中。

将微乳化液应用到皮肤病学领域的另一个挑战是制剂中的药物活性组分的溶解。一些药物活性组分是高度水溶性的，或者是高度脂溶性的。其余的为难溶的。溶液中的药物活性成分提供了比在悬浮液中更好的渗透性，并且二者都提供了比固体药物更好的渗透性。在药物活性组分不易溶解的情况下，对可有助于渗透的例如丙二醇的添加剂的需要是显而易见的，但是相反地，降低了微乳化液制备的容易度。

根据前述内容，本发明的一个目的是鉴别制备微乳化液和亚微米乳化液制剂的方法，所述制剂可以作为出于美容或治疗目的穿越皮肤屏障释放的药物活性成分的载体。第二个目标是获得下述方法：将一种或多种微乳化液分解物质，例如丙二醇和/或矿脂整合入微乳化液和亚微米乳化液，同时保持制剂的粘性、外观、稳定性和效力。

本说明书中的对文献、装置、行为或知识的任何讨论都被包括在内，以解释本发明内容。不应该认为任何所述信息构成了在本主题的优先权日期或之前的现有技术基础部分或相关领域的一般公共常识。

发明内容

本发明提供了一种制备水包油(O/W)微乳化液或亚微米乳化液组合物的方法，所述组合物用于至少一种药物活性组分的皮肤释放，所述方法包括下述步骤：

a)混合第一部分以及第二部分以达到均质化，所述第一部分包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种，以及一种或多种亲脂性表面活性剂，以及

所述第二部分包括水和至少一种亲水性表面活性剂，

b)加热步骤a)的混合物至范围在40-99℃的相装配温度(phaseassembly temperature)，优选为45-95℃，更为优选为65-85℃，同时持续混合以获得水包油微乳化液或亚微米乳化液，

c)使所述微乳化液或亚微米乳化液冷却，以及

d)将第三部分在2℃和相装配温度之间的温度下加入至所述微乳化液或亚微米乳化液中，如果需要，所述第三部分被预混合和加热直到成分溶解，并且所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中的至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂。

可以通过组合物中达到的半透明或通过测定诸如传导率来直观地确定相装配温度，所述传导率在发生相装配时达到高峰并随后维持在一稳定水平。

已发现如果非表面活性双亲型化合物例如多羟基化合物与第二部分一起被加入，常规的情形将是不形成微乳化液或亚微米乳化液。但是通过加入所谓的第三部分，则在比预期还要低的温度下发生相装配，而且，在常规温度储存时，该相有助于维持制剂的微乳化液或亚微米乳化液的特征。

理想地，微乳化液或亚微米乳化液的水相以两份被加入，更为优选地以水相总重的约70％和30％的两份。更为优选地，在微乳化液或亚微米乳化液形成后，在基本低于第一份温度的温度下快速地加入第二份，以降低组合物总的温度，优选降低至60℃以下，从而使微乳化液或亚微米乳化液结构被固定。

在制备过程中，药物活性组分可以被适宜地整合入制剂三个部分中的任意一个或多个部分之中。整合的最合适的部分依赖于药物活性组分的溶解特性以及所得制剂的优选的释放曲线。药物活性组分优选是不溶于水或微溶于水的。优选地，药物活性组分是选自由皮质甾类、地奈德(desonide)、氯倍他索(clobetasol)，倍他米松(betamethasone)，维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的一种或多种的不溶于水的化合物。

理想地，具有增加制剂润肤特性的封闭剂也整合入微乳化液或亚微米乳化液，通过在制备制剂的第一部分时将所述封闭剂包括进去。优选地封闭剂为矿脂。

产生于该方法的微乳化液或亚微米乳化液理想地是用合适的推进剂充入气以作为泡沫或摩丝使用。

用于经皮释放至少一种药物活性成分的微乳化液或亚微米乳化液组合物的制备方法的优选形式包括以下步骤：

a)加热第一部分至40-99℃的温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，并混合以达到均质化，所述第一部分包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种，以及

一种或多种亲脂性表面活性剂，

b)加热包括水和至少一种亲水性表面活性剂的第二部分到40-99℃的温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，并混合以达到均质化，

c)在40-99℃的温度下，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，将所述第二部分加入到所述第一部分中，并持续混合，因而在相装配温度下形成微乳化液或亚微米乳化液，

d)使所述微乳化液或亚微米乳化液冷却，以及

e)在介于室温和所述相装配温度之间的温度下，将第三部分加入到所述微乳化液或亚微米乳化液中，所述第三部分被预混合，如果需要则持续加热直至成分溶解，并且所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中的至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂。

这里也提供了用于经皮释放至少一种药物活性成分的水包油微乳化液或亚微米乳化液组合物，所述组合物包括分散在整个水相中的油相，所述油相包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种；和至少一种亲脂性表面活性剂；以及所述水相包括至少一种亲水性表面活性剂，水和可选择的非表面活性双亲型化合物，所述至少一种亲水性表面活性剂与所述至少一种亲脂性表面活性剂的重量比例大约为9.0∶1.0到2.0∶3.0。优选地，所述组合物包括具有总计HLB值在8.0和15.0之间的表面活性剂，更为优选地在10和12之间，再为优选地在9.7和11.8之间。更为优选地，亲脂性表面活性剂具有小于10的HLB值，亲水性表面活性剂具有大于10的HLB值。

药物活性成分可以适当地位于所述的油相和/或水相中。所结合的最适宜相取决于药物活性成分的溶解特性以及制剂的优选的释放曲线。药物活性成分优选地是一种不溶的或微溶于水的成分。药物活性成分优选的是一种或多种选自由皮质甾类、地奈德、氯倍他索、倍他米松、维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的不溶于水的化合物。

理想地，在组合物的油相中的微乳化液或亚微米乳化液中也加入封闭剂，优选的封闭剂是矿脂。

通过包含适当的推进剂将微乳化液或亚微米乳化液优选地制成泡沫或摩丝。

本发明进一步提供了水包油的微乳化液或亚微米乳化液组合物，制备所述组合物的方法包括以下步骤：

a)混合第一部分以及第二部分以达到均质化，所述第一部分包括由下列组分组成的集合中的至少一种成分：动物油、矿物油或植物油、硅烷、硅氧烷、酯、脂肪酸、脂肪、卤素化合物或烷氧基化醇；以及一种或多种亲脂性表面活性剂，所述第二部分包括水和至少一种亲水性表面活性剂，

b)加热步骤a)形成的混合物至范围为40-99℃的相装配温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，同时持续混合以获得水包油的微乳化液或亚微米乳化液，

c)使所述微乳化液或亚微米乳化液冷却，以及

d)在2℃和相装配温度之间的温度下，将第三部分加入到所述微乳化液或亚微米乳化液中，如果需要，所述第三部分被预先混合并加热直到各成分溶解，并且所述第三部分包括至少一种选自由非表面活性的双亲性的化合物、表面活性剂和水组成的集合中的成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性的双亲性的化合物和/或表面活性剂。

理想地，微乳化液或亚微米乳化液的水相以两份加入，更为优选地基于水相的总重量分为约70％和约30％的两份。更为优选的是在微乳化液或亚微米乳化液形成之后，在基本上低于第一份的温度之下以快的速度再加入第二份，以将组合物的总体温度降低至优选为低于约60℃，籍此将微乳化液或亚微米乳化液结构固定。

在制备过程中可以适当地使制剂的三部分中的一种或多种与药物活性成分结合。所结合的最适当的部分取决于药物活性成分的溶解特性以及制备得到的制剂的优选的释放曲线。药物活性成分优选地是一种不溶的或微溶于水的成分。药物活性成分优选的是一种或多种选自由皮质甾类、地奈德、氯倍他索、倍他米松、维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的不溶于水的化合物。

理想地，也可以通过在制剂的油相的制备中将封闭剂加入到微乳化液或亚微米乳化液中，优选的封闭剂是矿脂。

产生于该方法的微乳化液或亚微米米乳液理想地是用合适的推进剂充入气以作为泡沫或摩丝使用。

优选地，本发明提供了水包油的微乳化液或亚微米乳化液组合物，所述组合物由包括下列步骤的方法制备：

a)加热第一部分至40-99℃的温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，并混合以达到均质化，所述第一部分包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种，以及

一种或多种亲脂性表面活性剂，

b)加热包括水和至少一种亲水性表面活性剂的第二部分到40-99℃的温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，并混合以达到均质化，

c)在40-99℃的温度下，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，将所述第二部分加入到所述第一部分中，并持续混合，从而在相装配温度下形成微乳化液或亚微米米乳液，

d)使所述微乳化液或亚微米米乳液冷却，以及

e)在介于室温和所述相装配温度之间的温度下，将第三部分加入到所述微乳化液或亚微米乳化液中，所述第三部分被预混合，如果需要则持续加热直至成分溶解，并且所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂。

本发明进一步提供了皮肤状况的医学或美容治疗方法，其包括将有效量的含至少一种药物活性成分的水包油微乳化液或亚微米乳化液组合物应用于需要此种治疗的病人的皮肤上，所述组合物包括分散在整个水相中的油相，所述油相包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种；和至少一种亲脂性表面活性剂；并且所述水相包括至少一种亲水性表面活性剂、水和可选择的非表面活性双亲型化合物，至少一种亲水性表面活性剂与至少一种亲脂性表面活性剂的重量比例大约为9.0∶1.0到2.0∶3.0。

药物活性成分可以适当地被整合入组合物的一种或多种相内。所整合的最合适的相取决于药物活性成分的溶解特性以及制备得到的制剂的优选的释放曲线。药物活性成分优选地是一种不溶的或微溶于水的成分。药物活性成分优选的是一种或多种选自由皮质甾类、地奈德、氯倍他索、倍他米松、维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的不溶于水的化合物。

理想地，也可以通过包含在制剂的油相中，将封闭剂加入到微乳化液或亚微米乳化液中，优选的封闭剂是矿脂。

通过含有适当的推进剂，将微乳化液或亚微米乳化液优选地制成泡沫或摩丝。

本发明进一步提供了水包油微乳化液或亚微米乳化液组合物的应用，所述组合物包括分散在整个水相中的油相，所述油相包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种；和至少一种亲脂性表面活性剂；以及所述水相包括至少一种亲水性表面活性剂、水和可选择的非表面活性双亲型化合物，对于生产治疗皮肤状况的美容或医学制剂而言，至少一种亲水性表面活性剂与至少一种亲脂性表面活性剂的重量比例大约为9.0∶1.0到2.0∶3.0。优选地，制剂包括具有总计HLB值在8.0和15.0之间的表面活性剂，更为优选地在10-12之间，进一步优选地在9.7和11.8之间。更为优选地，亲脂性表面活性剂具有小于10的HLB值，亲水性表面活性剂具有大于10的HLB值。

在制备过程中药物活性成分可以适当地被整合入制剂的一种或多种相内。所整合的最合适的相取决于药物活性成分的溶解特性以及制备得到的制剂的优选的释放曲线。药物活性成分优选地是一种不溶的或微溶于水的成分。药物活性成分优选的是一种或多种选自由皮质甾类、地奈德、氯倍他索、倍他米松、维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的不溶于水的化合物。

理想地，也可以通过包含在制剂的油相的配制品中，将封闭剂加入到微乳化液或亚微米乳化液中，优选的封闭剂是矿脂。

通过含有适当的推进剂，将微乳化液或亚微米乳化液优选地制成泡沫或摩丝。

在制备水包油微乳化液或亚微米乳化液组合物的过程中，本发明进一步提供了在制备所述制剂中对第三部分的应用，所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中的至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂，所述第三部分随后被整合入所述制剂中以形成微乳化液或亚微米乳化液，所述微乳化液或亚微米乳化液包括油相，所述油相包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种；和至少一种亲脂性表面活性剂，所述亲脂性表面活性剂通过温度介导的相装配过程而在整个水相中被乳化，所述水相包括水和至少一种亲水性表面活性剂。

附图说明

图1是显示了本发明的一个优选实施例的流程示意图，其中，制备了无乙醇的0.05％丙酸氯倍他索微乳化液。在实施例6中详细描述了该方法。

图2是根据本发明使用皮质甾类丙酸氯倍他索的制剂制备的一优选方法的图表说明。

图3是根据本发明使用皮质甾类地奈德的制剂制备的一优选方法的时间轴。

图4是图3时间轴中所描述方法的图表说明。

图5显示了改变根据本发明的倍他米松戊酸酯组合物中表面活性剂的比率对粒径分布的影响。

图6显示了加热根据本发明的不同组合物至装配温度，然后将其冷却所引起的传导性应答。

图7是用于生产实施例14所描述的临床实验的受试制剂的方法的流程示意图。

具体实施方式

在常规地被制备用于经皮释放药物活性成分的组合物中，通常在油相和水相被一起混合之前，将药物活性成分和任意的非表面活性的、双亲型的化合物，包括，例如，活性成分的溶剂或起溶剂作用的多羟基化合物，润肤剂或渗透增强剂，加入至可溶解它们的相中。这导致了一种相在另一种相中的乳化和扩散的产物。不受理论限制，发现通过加入第三部分可以形成具有本说明书导言部分所论述的优越性的微乳化液或亚微米乳化液。这是一个特别有用的现象，其适宜于在除包括多羟基化合物和/或酒精的溶剂中之外倾向于不溶解的药物有效成分的使用。通过有效地降低完成相装配的温度，因暴露在温度下而降解的活性成分可以比现有技术制备的制剂更耐保存。因而确信根据本发明的制剂的保质期比现有技术制备的制剂有所延长。

不受理论约束，设想当非表面活性的、双亲型组分例如丙二醇，由于其作为渗透增强剂的能力而用于皮肤病制剂中的典型的多羟基化合物，以及溶剂存在于水相中时，其干扰了存在于油粒子周围的制剂中的表面活性剂的装配或包装的形成并阻止微乳化大小的粒子的形成。防腐剂，苯氧基乙醇也是同样的情况。通过本发明方法，可以在低温下重复生产范围在100-600nm，且大多数在100-200nm的粒径范围内的亚微米粒子。将丙二醇从最初的水/油相混合中排除，似乎可以使表面活性剂展示出在比其它达到的温度更低的温度下且借助于温度操控而进入微乳化液结构并固定到位的能力。

贯穿于本说明书，术语“非表面活性的、双亲型化合物”应该被认为包括易与水和其它有机辅料混合的化合物，并且其可以作为不溶于水的药物活性组分的溶剂，但是也可以在制剂中具有其它功能。属于本术语范围的化合物的例子是醇类，包括丙二醇、二氯苯甲醇、苯氧乙醇(Phenoxyethanol)、二乙二醇单乙基醚(transcutol P)、泛酰醇、多羟基化合物例如甘油、烷氧基化醇包括改变了分子量的聚乙二醇、杂环化合物包括甲基吡咯烷、以及无质子溶剂包括二甲亚砜。优选的非表面活性的、双亲型化合物是苯氧乙醇和丙二醇。苯氧乙醇可以以高达2％w/w的量存在，丙二醇可以适当地以高达50％w/w的量存在，更为优选地量高达30％w/w，进一步优选地量高达25％w/w。

当涉及药物活性组分时，贯穿于本说明书的术语“水溶的”应该被认为是指具有显著水溶性并通常显示出在非水溶剂中的低溶解性的化合物。

当涉及药物活性组分时，术语“不溶于水的”应该被认为是指测量不到水溶性并通常偏向于憎水溶剂的化合物。

术语“相装配温度”当在本说明书全文中使用时，应该被认为是指特定的温度，根据本发明描述的方法制备水包油微乳化液或亚微米乳化液时，在该温度下观察到扩散达到了半透明最大化。该温度点与微小粒子被装配时的温度相一致。

优选地，在根据本发明的方法、步骤和组合物中，油相包括封闭剂，所述封闭剂具有增加制剂的润肤剂品质的效果。一优选的封闭剂是矿脂。尽管矿脂在室温下以固体形式存在，使用本发明的制备方法时，发现可以成功地将矿脂加入到制剂中，所述制剂粘度低并且适宜于加压释放。其它可以根据本发明的方法加入到组合物中的封闭剂是微晶蜡、蜂蜡、固体石腊和羊毛脂蜡。特别是矿脂，一优选的封闭剂，由约50％w/w矿物油和约50％w/w微晶蜡和固体石腊制成。蜡组分在总的油相中所占比率最好不超过25％w/w。

优选地，在本发明的方法、步骤和组合物中，制剂的水相以两份，更为优选地以水相总重的约70％和30％的两份被加入。进一步优选地，在微乳化液或亚微米乳化液形成后，在基本低于第一份温度的温度下快速地加入第二份，以降低制剂总的温度，优选降低至60℃以下，从而微乳化液或亚微米乳化液结构被固定。两份可以都是相中所有组分的均质混合物，或者是相例如水相与非表面活性双亲型化合物和/或单独的表面活性剂中的不同组分。

药物活性组分可以被加入到制剂三个部分中的任意一个或多个部分之中，结果是，在根据本发明的微乳化液或亚微米乳化液中，药物活性组分可以存在于连续的水相或不连续的油相中或者在两者中都存在。通过适当的操作，本发明制剂可以被设计为通过例如相中的活性组分的定位而缓慢或延迟释放组合物，在所述相中活性组分基本或完全不溶解。

当药物活性组分被加入到第一部分中时，可选择地也可以存在有溶剂、共溶剂和偶联剂。优选的溶剂可以包括乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯和其它合适的溶剂。偶联剂帮助连接或提高油的可混合性并有助于达到透明，所述油与油相不可混合。根据本发明的合适的偶联剂是有机的、非离子的、在水中实际上是不溶的、易溶于油性/脂性/亲脂性材料，并对膏体和/或固体脂类/亲脂性材料显示出溶解性。异丙基肉豆蔻酸酯是合适的偶联剂。其它还包括但不限于聚甘油酯、异鲸蜡醇、甲氧基肉桂酸辛酯、辛基二甲基对氨基苯甲酸、生育酚乙酸酯和羊毛脂醇。

优选地，药物活性成分被加入到第二部分中，并且更为优选地是当其与非表面活性双亲型化合物一起存在可能是用于改善组合物的经皮作用时，将其加入到第三部分中。非表面活性双亲型化合物似乎也有助于帮助药物活性成分在需要的相中完全分布。特别是，当需要药物活性成分在油相和水相中都存在时，在油相中需要与水不相溶的有机溶剂，并且在水相中需要与水相溶的有机溶剂。当与水相溶的有机溶剂的量增加时，发现活性剂穿越皮肤屏障的扩散率也增加。当活性成分溶解于含有机溶剂的油相中，可观察到缓慢的流动。特别是当药物活性剂仅仅微溶于水或不溶于水时，将增加量的有机溶剂加入到水中可以有助于将药物活性剂分割进入水相。因此当活性剂存在于连续的水相时，活性剂对病人的状况可以起到快速的治疗。油相中的活性剂可以通过其它的皮肤扩散途径用于长期的治疗方法。

水相也可以包括缓冲液，例如但不限于，柠檬酸和柠檬酸钾、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸四钠。乙二胺四乙酸二钠和磷酸氢二钠，以及防腐剂，例如但不限于，苯氧乙醇和二氯苯甲醇。

当药物活性组分被包括在水相中时，该相也可以包括功能性的水溶性有机组分，其包括保湿剂、活性组分的溶剂和渗透增强剂。可以包括在本发明制剂水相中并属于这些分类中一种或多种的物质包括，但不限于，碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)、多元醇、例如甘油、山梨醇和丙二醇。

药物活性成分可以是任何化学物质或注册用于美容或医学治疗且可以经皮释放的化学物质的组合。药物活性组分可以采用不同的形式存在于组合物中，取决于何种形式可以达到最优化的释放特性。因此，对于药物而言，可采用其游离碱或酸的形式、或者是盐的形式、酯的形式或其它制药学可接受的衍生物的形式、或作为分子复合物、类似物、代谢物或前药(Pro-drug)的组分。

优选地，活性组分是选自戊酸倍他米松、地奈德、丙酸氯倍他索或维生素D或维生素A类似物的皮质甾类。药物活性组分可选择地是通常通过口服、非肠道、经皮、经指甲(perungual)或直肠途径释放的药物。

可以通过本发明组合物用药的药物活性组分的其它例子包括，但不限于：

作用于心脏的药物，例如，有机硝酸盐，如硝化甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯；硫酸奎尼丁；普鲁卡因胺；噻嗪化物，例如：苄氟噻嗪、氯噻嗪和氢氯噻嗪；硝苯地平；尼卡地平；肾上腺素阻断剂，例如噻吗洛尔和普萘洛尔；维拉帕米；地尔硫卓；卡托普利；可乐定和哌唑嗪。

雄性激素类固醇，例如睾丸激素、甲基睾丸素和氟羚甲基睾丸素。

雌激素，例如共轭雌激素，酯化雌激素、雌酮硫酸酯哌嗪、17β-雌二醇、17β-戊酸雌二醇、马烯雌(甾)酮、炔雌醇甲醚、雌激素酮、雌激素三醇、17β-炔雌醇，和己烯雌酚。孕激素类药物、例如孕酮、19-去甲基黄体激素、炔诺酮、醋酸炔诺酮、美仑孕酮、氯化孕酮、乙炔基睾丸酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、双醋炔诺醇、异炔诺酮、17α羟孕酮、去氢孕酮、地美炔酮、利奈孕酮、甲基炔诺酮、地美孕酮、普美孕酮，和醋酸甲地孕酮。

具有对中枢神经系统作用的药物，例如镇静剂、催眠药、抗焦虑药物、止痛剂和麻醉剂，例如三氯乙醛、丁丙诺啡、纳洛酮、氟哌啶醇、氟非那嗪、戊巴比妥、苯巴比妥米那、司可巴比妥、可待因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁、二丁卡因、甲基卡因(methocaine)、可卡因、普鲁卡因、马比佛卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯坐卡因、芬太奴，和尼古丁(nicotine)。

营养剂，例如维生素、基本氨基酸添加剂和基本脂类。

抗炎症药物，例如氢化可的松、可的松、地塞米松、氟轻松、去炎松、甲羟松、氢化波尼松、氟氢缩松、强的松、氯氟松、，甲基强的松龙、氟氢缩松、强的松、氯氟松、甲基强的松龙、氟氢可的松、肾上腺酮、帕拉米松、倍他米松、布洛芬、甲氧萘丙酸、非诺洛芬、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、舒洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、阿斯匹林、水杨酸、二氟苯水杨酸、水杨酸甲酯、苯基丁氮酮、舒林酸、甲芬那酸、甲氯胺苯酸钠、托麦汀，以及类似物。

抗组胺剂，例如苯海拉明、茶苯醇胺、奋乃静，曲普利定、吡拉明、氯环嗪、普鲁米近、卡比沙明、苄吡二胺、溴苯那敏、羟嗪、苯甲嗪、氯苯甲嗪、氯丙那林、特非那丁，和扑尔敏(chlorpheniramine)。

与呼吸有关的药物，例如茶碱和β2-肾上腺素激动剂，例如沙丁胺醇、叔丁喘宁、奥西那林、羟苄羟麻黄碱、卡布特罗、非诺特罗、喹丙那林、利米特罗、索米法默(solmefamol)、索特瑞醇和四氢醌(tetroquinol)。

拟交感神经药物，例如多巴胺、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、苯肾上腺素、伪麻黄碱、安非他明、六氢脱氧麻黄碱和肾上腺素。缩瞳剂，例如匹鲁卡品及类似物。12类胆碱能激动剂，例如胆碱、乙酰胆碱、乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱、匹鲁卡品、蝇蕈碱，和槟榔碱。

抗毒蕈碱样药物(Antimuscarinic)或毒蕈碱样(muscarinic)类胆碱能阻断剂，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、甲东莨菪碱、甲溴后马托品、乙胺太林、环戊通、托品酰胺、丙胺太林、辛托品、双环胺，和尤卡托品。散瞳剂，例如阿托品、环戊通、后马托品、东莨菪碱、托品酰胺、尤卡托品和羟化苯丙胺。

心力加强剂，例如3-(2-氨丙基)吲哚、3-(2-氨丁基)吲哚，以及类似物。

抗感染药物，例如抗病毒药物，例如，阿昔洛韦、丙烯胺，以及特别是盐酸特比萘酚和盐酸萘替芬抗生素，包括青霉素、四环素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺甲噻二唑和磺胺二甲异恶唑；抗病毒药物，包括碘苷；抗菌药物，例如红霉素和克拉霉素；以及其它抗感染药物，包括呋喃西林以及类似物。

维生素，例如维生素A、D和E。

与体液有关的药物，例如前列腺素、天然或合成的，例如PGE1，PGF2α，和PGF2α，和PGE1类似物米索前列醇。

解痉药，例如阿托品、乙胺太林、罂粟碱、桂美君，以及甲东莨菪碱。

抗抑郁病药物，例如，异唑肼、苯乙肼、强内心百乐明、丙咪嗪、阿密曲替林、曲米帕明、多虑平、去甲丙米嗪、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、马普替林，以及曲唑酮(trazodone)。

抗糖尿病药物，例如胰岛素，和抗癌药物，例如它莫西芬和甲氨蝶呤。

食欲抑制药，例如右旋安非他命、甲基苯丙胺、苯丙醇胺、氟苯丙胺、二乙胺苯酮、马吲哚，以及苯丁胺。抗过敏药物，例如安他唑啉、噻吡二胺、扑尔敏、吡拉明和非尼拉敏。

镇定剂，例如利血平、氯丙嗪，和抗焦虑药物苯二氮卓类，例如阿普唑仑、利眠宁、氯氮、哈拉西泮、奥沙西泮、普拉西泮、氯安定、氟胺安定、三唑仑、洛拉酮和安定。

抗精神病药物，例如醋酸奋乃静、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索达嗪、哌西他嗪、甲硫哒嗪、乙酰奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、三氟啦嗪、泰尔登(chlorprathixene)、氨砜噻吨、氟哌丁苯、溴哌利多、洛沙平，和吗啉酮。

减充血药物，例如苯肾上腺素、麻黄素、萘甲唑啉，退热药物，例如阿斯匹林、水杨酰胺，以及类似物。

抗偏头痛药，例如双氢麦角胺和苯噻啶。

治疗恶心和呕吐的药物，例如氯丙嗪，奋乃静、普鲁氯嗪、普鲁米近、东莨菪碱、氢溴酸盐莨菪(hyacine hydrobromide)、三乙基甲哌丙嗪、三氟丙嗪和异丁嗪。

抗疟疾药物，例如4-氨基喹啉、α-氨基喹啉、氯喹，和乙嘧啶。

抗溃疡药物，例如米索前列醇、奥美拉唑，和恩前列醇。

作为药物的肽和蛋白质，例如针对帕金森病、痉挛和急性肌肉痉挛的药物，例如左旋多巴、卡比多巴、金刚(烷)胺、阿朴吗啡、溴麦角环肽、思吉宁、盐酸苯海索、甲磺酸苯托品、盐酸普环啶、巴氯芬、安定、丹曲林钠、胰岛素、红细胞生成素和生长激素。

抗雌激素或激素药物，例如三苯氧胺或人绒(毛)膜促性腺激素。

核苷和核酸(例如DNA)。

第三部分可以以0.1％w/w至50％w/w的量存在于根据本发明的组合物中。

根据本发明的方法、步骤和组合物中的第一部分可以占所形成的组合物的1-30％w/w。该相中的每一种单独的组分优选分别具有约5.7-8.1cal/cc的溶度参数，并且，更为优选的是，当其被组合时，则共同具有计算出的约7.0-7.4cal/cc的溶度参数，以及进一步优选的是，在组合物的相装配温度下处于液体状态。

用于本发明的方法、步骤和组合物中的油可以包括，但不限于下述物质中的一种或多种：矿物油、矿脂、辛酸/癸酸甘油三酯、花生油、环甲基硅酮、鱼肝油、肉豆蔻酸异丙酯和烷氧基化的油，包括乙氧基化的、丙氧基化的或乙氧基化-丙氧基化的油。化妆品级的油，例如二辛基环己烷、异壬酸十六烷酯/十八烷酯混合物(cetearyl isonanoate)、C12-C15烃基安息香酸盐、油酸油醇酯、辛羟基硬脂酸盐和辛基十二烷醇也是适合的。在根据本发明的优选的方法、步骤和组合物中，油相包括矿脂、矿物油、酯类和环甲基硅酮。更为优选地是，油相包括大约以1∶1∶1∶1配比的矿脂，矿物油，异丙基豆蔻酸酯、乙酰基枸橼酸三丁酯或枸橼酸三丁酯的酯类，和环甲基硅酮。更为优选的是油相包括约25％的矿脂、25％的矿物油、25％的异丙基豆蔻酸酯和25％的环甲基硅酮。通常，如果出现分离，常规乳液组合物带来的一个问题是它们必须被重新分散的程度。对于产品在商业上的可接受性而言，重分散的能力是重要的。在本发明的方法、步骤和组合物中，通过优化油相来处理该问题以降低矿脂的比例，加入共溶剂和偶联剂，以及减少在油相中显示可溶性的任何固体表面活性剂的存在，同时确保保持表面活性剂的功能。

油相中的其它组分可以包括，但不限于月桂醇乳酸盐、辛酸-2-异硬脂醇醚(isosteareth-2-octanoate)、月桂酸、油酸或硬脂酸的烷氧基衍生物，它们中的每一种都可以行使乳化剂、润湿剂或偶联剂的作用；可以发挥皮肤渗透剂作用的水杨酸辛酯和油酸油醇酯；聚甘油-3-月桂酸酯、可以发挥润肤剂、增溶剂或偶联剂的作用的二异丙基癸二酸酯，或海卓摩尔(Hydramol)PGPL(PEG.PPG-8/3月桂酸酯)。

油相中油的总量可以是约1-30％w/w。

根据本发明的优选方法可以在组合物中应用的表面活性剂(也就是乳化剂)的性质可以发生改变，并且如同说明书导言中所讨论的，在最优化之前，可以对所述表面活性剂进行一些实验。所选择的油相的组分、药物活性成分以及甚至实施所述步骤所处的温度参数，可以引起各种改变。

尽管可以制备单独以非离子乳化剂为基础的系统，但通常，商业化的微乳化液凝胶以磷酸酯和非离子乳化剂为基础。乙氧基化的脂肪醇是使用最普遍的非离子乳化剂。它们包括羊毛脂醇，油醇，月桂醇，十六醇，硬脂醇，十八十六醇和异十六醇的乙氧基化物。磷酸酯包括基于乙氧基化的月桂醇(月桂醇磷酸盐)和乙氧基化的油醇(油醇磷酸盐)的物质。总而言之，表面活性剂乙氧基化越多，其HLB越高，微乳化液或亚微米乳化液形成时的温度越高，并且所形成的制剂的粒径越大。相比于表面活性剂的碳链长度的影响，乙氧基化对制剂装配成微乳化液或亚微米乳化液的能力更具有影响力。

当论及微乳化胶的乳化剂时，大分子量乳化剂和小分子量油可能是最优化的组合，牢记该点是有益的。

在根据本发明的一个优选实施例的步骤、方法和组合物中，亲脂的非离子表面活性剂可以从下列物质中选出：脂肪醇，诸如十六醇、异十六醇或硬脂醇；甘油酯及其衍生物，诸如单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯；酯，诸如甲基葡糖倍半硬脂酸酯；失水山梨糖醇衍生物，诸如失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇酐单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇酐单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)。亲脂性阴离子表面活性剂可以从下列物质中选出：脂肪酸，诸如棕榈酸，和硬脂酸。亲水性非离子表面活性剂可以选自下列物质：烷氧基化羧酸，诸如PEG 40硬脂酸盐；烷氧基化醇，诸如鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12，-20和-30，油醇醚(oleth)10和月桂醇醚(laureth)-4和-23和硬酯醇醚(steareth)-4；失水山梨糖醇衍生物，诸如聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80；甘油酯及其衍生物，诸如PEG-40氢化蓖麻油和PEG-35蓖麻油。

在根据本发明的一种形式的方法、步骤和组合物中的表面活性剂的最小浓度显示为使用1％w/w的油相时约为1.8％w/w。在根据本发明的一种形式的组合物中的表面活性剂的最大浓度显示为使用10％w/w的油相时约为20.1％w/w。

另外也可以看出表面活性剂：油的比率对根据本发明方法制备的组合物形成亚微米乳化液和微乳化液的能力也有影响。表面活性剂：油的优选比率大约为1∶3到3∶1。

在本发明的组合物中，表面活性剂系统包括至少两种表面活性剂，一种亲脂性的以及一种亲水性的。优选地，表面活性剂系统包括具有在8.0和15.0之间的H LB的合计值的表面活性剂，更优选地在10和12之间，又更为优选地在9.7和11.8之间。更为优选地，亲脂性表面活性剂具有小于10的HLB值，以及亲水性表面活性剂具有大于10的HLB值。在根据本发明的组合物中优选作为候选的表面活性剂的是用于第一油相中的失水山梨糖醇月桂酸酯和十六醇，以及用于第二水相中的鲸蜡硬脂醇醚-20或油醇醚10。

在双表面活性剂系统(一种亲脂性的以及一种亲水性的)中，亲水性表面活性剂与亲脂性表面活性剂的浓度之比的优选范围是约9∶1到约1.0∶1.0。

在使用一种亲水性表面活性剂和两种亲脂性表面活性剂的三表面活性剂系统中，表面活性剂之间的一个优选比率是8∶1∶1到4∶5∶1。更确切地说，总的亲水性和亲脂性表面活性剂量之间的比率优选为4∶1到2∶3。

在使用两种亲水性表面活性剂和两种亲脂性表面活性剂的四表面活性剂系统中，表面活性剂之间的一个优选比率是2.5∶2.5∶4.0∶1.0到3.0∶3.0∶3.0∶1.0。更确切地说，总的亲水性和亲脂性表面活性剂量之间的比率优选为3.0∶2.0到1∶1。

可以存在于根据本发明制备的组合物中，但还没有提及的其它添加剂包括，但不限于防腐剂，诸如二氯苯甲醇；抗氧化剂，诸如BHT；保湿剂，诸如乳酸、尿素和DL-吡咯烷酮羧酸钠(Ajidew N-50/SodiumPCA)；以及聚合物、增稠剂或树脂，诸如聚丙烯酸树脂NE40D(Eudragit NE40D)。这些添加剂典型地是有机物并展示出与水和其它有机组分地可溶和性，并通常与活性剂组合在一起。

根据本发明的组合物可以采以任何的物理形式以适合于其用途。在制备根据本发明的微乳化液或亚微米乳化液的方法中最后的第四部分中，可以在微乳化液中加入推进剂以使组合物可以以喷雾泡沫或摩丝形式分散。在这种情况下，推进剂可以选自于碳氢化合物，诸如P70；醚类，诸如二甲醚，以及卤素化合物，诸如氢氟碳化物134A(Hydrofluorocarbon 134A)。推进剂可以以约5-20％w/w的量存在。

微乳化液或亚微米乳化液也可以根据其用途被制备成凝胶、乳脂、洗液或药膏。例如，在需要凝胶制剂时，可以加入增稠剂，诸如羧甲基纤维素钠或胶凝剂，诸如水溶性聚合物、卡波姆和黄原胶。

提供下列的实施例以为了说明本发明的范围，但不应当认为是对本发明范围的限制，因为本领域技术人员应当认识到对以下配方的改变所形成的配方仍然落入本发明的最广范围之内。

实施例

实施例1和1A显示了具有根据现有技术的表面活性剂比率的组合物，其中丙二醇，通常被认为是亚微米乳化液分裂剂，其与其它组分被一起加入到操作步骤的单级水相中。这些实施例被用于比较，不用于阐述本发明。

实施例2-5A显示了根据本发明优选实施例的六个不同的组合物，其在配方中使用了药物学活性成分丙酸氯倍他索、地奈德或17-戊酸倍他米松，其中表面活性剂比率位于理想的比率范围之内。根据本发明的实施例4和5是含有推进剂的组合物。实施例2-5A可以被进一步加工成洗液、喷雾、凝胶、贴剂、泡沫或任何其他适合的药剂形式使用。

实施例1

	20％丙二醇/pH6
		第一相-油相	％w/w
丙酸氯倍他索	0.0475
		矿脂	7.50
矿物油	5.00

异丙基肉豆蔻酸酯	7.50
		环甲基硅酮	5.00
十六醇	2.00
		失水山梨醇单月桂酸酯	1.50
第二相-水相
		水	38.7525
鲸蜡硬脂醇醚-20	6.50
		柠檬酸	0.04
柠檬酸钾	0.16
		丙二醇	20.00
苯氧基乙醇	1.00
		第三相-推进剂相
碳氢化合物推进剂P70	5.00
		总量	100.00

实施例1A

	20％丙二醇/pH6
		第一相-油相	％w/w
丙酸氯倍他索	0.05
		矿脂	7.90
矿物油	5.26
		异丙基肉豆蔻酸酯	7.90
环甲基硅酮	5.26
		十六醇	2.11
失水山梨醇单月桂酸酯	1.58
		第二相-水相
水	40.79
		鲸蜡硬脂醇醚-20	6.84
柠檬酸	0.04

柠檬酸钾	0.17
		丙二醇	21.05
苯氧基乙醇	1.05
		乳液总浓度	100.00

实施例1和1A显示了表面活性剂鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为6.5∶1.5∶20，其中将丙二醇加入到组合物的单级水相中。该产物分离待用，在罐中具有很低的重分散性，并需要在操作中持续混合，在大规模生产中该操作成本昂贵。

实施例2

	20％丙二醇/pH5
		第一部分	％w/w
矿脂	7.90
		矿物油	5.26
异丙基肉豆蔻酸酯	7.90
		环甲基硅酮	5.26
十六醇	1.05
		失水山梨醇单月桂酸酯	4.74
第二部分
		水	40.79
鲸蜡硬脂醇醚-20	4.74
		柠檬酸	0.04
柠檬酸钾	0.17
		第三部分
丙二醇	21.05
		苯氧基乙醇	1.05
丙酸氯倍他索	0.05
		乳液总浓度	100.00

实施例2显示了表面活性剂鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为4.5∶4.5∶1.0。

实施例3

	17％丙二醇/pH5
		第一部分	％w/w
矿脂	5.26
		矿物油	5.26
异丙基肉豆蔻酸酯	10.53
		环甲基硅酮	2.63
十六醇	1.05
		失水山梨醇单月桂酸酯	4.74
第二部分
		水	46.58
鲸蜡硬脂醇醚-20	4.74
		柠檬酸	0.08
柠檬酸钾	0.13
		第三部分
丙二醇	17.90
		苯氧基乙醇	1.05
地奈德	0.05
		乳液总浓度	100.00

实施例3显示了表面活性剂鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为4.5∶4.5∶1.0。

实施例4

5％丙二醇

第一部分	％w/w
		矿脂	5.00
矿物油	5.00
		异丙基肉豆蔻酸酯	5.00
环甲基硅酮	5.00
		十六醇	1.00
失水山梨醇单月桂酸酯	4.00
		第二部分
水	58.686
		鲸蜡硬脂醇醚-20	5.00
柠檬酸	0.20
		柠檬酸钾
第三部分
	丙二醇	5.00
苯氧基乙醇			1.00
	17-戊酸倍他米松	0.114
第四部分
	碳氢化合物推进剂P70	5.00
总量			100.00

实施例4A

	5％丙二醇
		第一部分	％w/w
矿脂	5.26
		矿物油	5.26
异丙基肉豆蔻酸酯	5.26
		环甲基硅酮	5.26
十六醇	1.05
		失水山梨醇单月桂酸酯	4.21

第二部分
		水	61.80
鲸蜡硬脂醇醚-20	5.26
		柠檬酸	0.21
柠檬酸钾
	第三部分
丙二醇			5.26
	苯氧基乙醇	1.05
17-戊酸倍他米松			0.12
	乳液总浓度	100.00

实施例4和4A显示了表面活性剂鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为5.0∶4.0∶1.0。

实施例5

	10％丙二醇
		第一部分	％w/w
矿脂	5.00
		矿物油	5.00
异丙基肉豆蔻酸酯	5.00
		环甲基硅酮	5.00
十六醇	1.00
		失水山梨醇单月桂酸酯	4.00
第二部分
		水	53.686
鲸蜡硬脂醇醚-20	5.00
		柠檬酸	0.20
柠檬酸钾
	第三部分

丙二醇	10.00
		苯氧基乙醇	1.00
17-戊酸倍他米松	0.114
		第四部分
碳氢化合物推进剂P70	5.00
		总量	100.00

实施例5A

	10％丙二醇
		第一部分	％w/w
矿脂	5.26
		矿物油	5.26
异丙基肉豆蔻酸酯	5.26
		环甲基硅酮	5.26
十六醇	1.05
		失水山梨醇单月桂酸酯	4.21
第二部分
		水	56.53
鲸蜡硬脂醇醚-20	5.26
		柠檬酸	0.21
柠檬酸钾
	第三部分
丙二醇			10.53
	苯氧基乙醇	1.05
17-戊酸倍他米松			0.12
	乳液总浓度	100.00

实施例5和5A显示了表面活性剂鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为5.0∶4.0∶1.0。

实施例2-5A显示了良好的物理稳定性，应用了较低的生产成本的制备技术并显示出良好的重扩散能力。

实施例6

图1显示了根据本发明的一个优选操作制备与实施例2相同类型的无乙醇的0.05％丙酸氯倍他索泡沫。本操作如下所述被成功地放大。

矿脂、轻质矿物油、异丙基肉豆蔻酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯和十六醇以指定量被加入到初级混合箱中作为油相。该相在箱中被混合并被加热到75-80℃。加入环甲基硅酮并在75-80℃继续混合直到油相均匀一致。

为制造水相，纯化水、柠檬酸、柠檬酸钾被加入到罐中，将水相混合物混合并加热到80-85℃。之后加入鲸蜡硬脂醇醚-20并在80-85℃继续混合直到全部组分都完全溶解。

通过将指定量的丙二醇和苯氧基乙醇加入到罐中，制备包含活性剂的第三部分(“活性相”)。开始混合该部分，加入活性剂丙酸氯倍他索并加热相到55-60℃。继续混合直到全部组分都完全溶解。可以冷却该部分的温度，或者在水浴中被冷却至30℃。

然后将水相混合物的大约70％加入到初级混合箱中的油相混合物中。将两相混合并加热到85-90℃。水相剩余的30％在冷水浴中被冷却至20-25℃。在初级混合箱中持续混合油/水相并将混合物冷却至72-78℃之后，将水相混合物的剩余部分(约30％)加入到初级混合箱中的油/水相中。同时，开始冷却以达到35-40℃的温度。

活性相罐中的物质被加入到初级混合箱中的油/水相中。继续混合并将温度降至20-25℃。

获得的组合物在环境温度下被分配入罐中。

实施例7

本实施例详细叙述了根据本发明的一个优选实施例制备地奈德制剂。该方法生成17％的丙二醇和地奈德组合物。该操作没有被放大。

在下面列出的组合物的项目序号与其后的操作说明的项目序号相对应。

项目序号	组分	％w/w	％w/w不含推进剂
					第1部分
1	雪白矿脂(Snow White Petrolatum)	5.00	5.263
				2	轻质矿物油(白油5(Drakeol 5))	5.00	5.263
3	异丙基肉豆蔻酸酯	10.00	10.526
				4	ST-环甲基硅酮5-NF	2.50	2.632
5	十六醇	1.00	1.053
				6	失水山梨醇单月桂酸酯(Crill 1)	4.50	4.737
	第2部分第2A部分＝70％，第2B部分＝30％，
				7	纯化水	44.2525	46.582
8	鲸蜡硬脂醇醚-20	4.50	4.737
				9	柠檬酸，无水的	0.076	0.080
10	柠檬酸钾，一水化物	0.124	0.131
					第3部分
11	丙二醇	17.00	17.895
				12	苯氧基乙醇	1.00	1.053
13	地奈德	0.0475	0.050
					第4部分
14	推进剂P70	5
					总计	100.00	100.00

第1项至第6项被加入到混合容器中，搅拌并加热到60-80℃以形成油相。保持温度或在加入水相之前恢复温度(见下文)。

为制备水相，常温下的水、无水柠檬酸和柠檬酸钾一水化物被加入到适当型号的容器中并一起搅拌。加入鲸蜡硬脂醇醚-20，并将混合物加热到最大值为50℃的温度直到鲸蜡硬脂醇醚-20完全溶解。

将水相分为两部分。水相混合物的约30％被冷却至20-30℃。将水相混合物剩余的70％在其存在的温度下加入到油相混合的容器中。含有油相和大部分水相的混合容器被加热到80-85℃伴以完全混合以保证均一性。应该将温度在此水平上保持约10分钟以帮助获得均一性。混合物应该是油包水乳液并将是非常白的颜色。传导率将小于100μs/cm。

应该使水包油混合物冷却至73℃。当达到装配温度时，冷却率应该不超过每分钟1°。处于装配温度时，Δ传导率变化从大的负性值变为几乎恒定的值。

当混合容器如所描述的达到约73℃时，将处于20-30℃的水相的剩余30％加入并立即冷却混合容器。最好是将水相的剩余量快速加入，并且在完成剩余水相混合物加入的过程时，混合物的温度应该为大约60℃。

通过将第11至13项加入到合适的容器中并加热直到地奈德溶解来制备包含丙二醇的第3相。地奈德溶解后，混合物应该被冷却到小于30℃。通过搅拌水包油乳液混合物应该冷却到约35-40℃，并且之后以一定的速率加入第3相以使得整个混合物在至少5-10分钟过后不增加。如果在保持直立时有顶部有油膜的双层产物的存在则证明添加速率不理想。

通过搅拌使含所有组分的混合容器冷却至25-30℃。生成的乳液在填充前应该保持在20-25℃，并且应该在不搅拌时保持均一性至少48小时。

根据所使用的失水山梨醇单月桂酸酯(油相)，温度可以发生高至5℃的变化。建议使用传导率测试以确定微乳化液装配温度的设定点。

实施例8

本实施例说明改变表面活性剂比率、设定点之前的温度变化和设定点之后的冷却速率的参数对组合物的影响。

表1总结了根据本发明的优选方面对总体为1.5kg的各批次组合物的制备参数进行改变的效果。如表所示，对鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯的比率进行了调整，对第1相和第2相混合物结合前，以及之后的结合的温度进行了调整，对两相的结合物的冷却速率进行了调整，并且观察外观、稳定性和粒径。认为批次号367-14、367-16、367-22、E207/1/1和328-68是成功的。图2是本实施例方法的对组合物不同组分的添加速率的图示说明。

表1                                      对1.5kg批次的E泡沫放大的研发工艺的总结

地奈德P1＝442g   P2＝773g   P3＝285g                         丙酸氯倍他索P1＝482g   P2＝686g  P3＝332g

批号	鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯	P1-P2的温度	P2的加入	至40℃的冷却率	加入P2时的观察	粒径(显微镜)	乳化液外观	室温下的稳定性
									地奈德E
367-12	5.0∶4.0	82℃-82℃保持	100ml移液器	用自来水5-10分钟快速冷却至40℃	在P2完全加入之前，变为半透明然后为白色	大多1-2μm	白色，在玻璃上留下白色残留物	＜12小时
									367-14	4.5∶4.5	82℃-82℃保持	50ml移液器	用自来水5-10分钟快速冷却至40℃	在P2完全加入之前，相比367-12，变为半透明晚，在变为白色之前持续时间长	≤1μm	白色，但在玻璃上留下白色残留物比367-12少	＞5天
367-16	4.5∶4.5	75℃-75℃(65℃)	泵-130ml/min	35分钟冷却至40℃	与367-14相同	＜1μm	白色，但玻璃上相当清洁	＞5天
									367-18	4.0∶5.0	75℃-75℃(65℃)	泵-130ml/min	35分钟冷却至40℃	相比367-14，变为半透明晚，在加入P2后变为白色	≤1μm		＜1天，仅观察到(justsee)
367-22	4.5∶4.5	72℃-80℃(68℃)	泵-112ml/min6分6秒剩余物以高速，＜1分钟	迅速开始冷却——25分钟至40℃	6分钟时变为半透明，在加入P2后仍然保持半透明	＜＜1μm	蓝-白色玻璃上非常清洁看起来非常透明	＞5天
									丙酸氯倍他索
E207/1/1500ml	4.5∶4.5	75℃-75℃不保持	手工注入	在大气中冷却45分钟	一直保持半透明	＜＜1μm	蓝-白色玻璃上非常清洁看起来非常透明	＞5天
									328-68	4.5∶4.5	72℃-80℃(68℃)	泵-112ml/min5分钟剩余物以高速(2分钟)	迅速开始冷却——25分钟至40℃	5分钟时变为半透明，在加入P2后仍然保持半透明	＜＜1μm只观察到点	蓝-白色玻璃上非常清洁看起来非常透明	＞5天

关键词：P1-第1相(油)

        P2-第2相(水)

P2的加入：100ml移液器—用100ml移液器持续、停止开始泵—用蠕动泵持续加入。P2在管中将被冷却到括号内所显示的温度。

实施例9

图3显示根据本发明的一个方面制备大规模的15kg地奈德组合物的优选工艺的时间表。时间表显示了缓慢加入水相直至发生相转变，由传导测量所决定，随后快速加入剩余水相。

生成的组合物是在玻璃上不留残留物的蓝白色乳液。在快速加入剩余水相的大部分时间内只有少量的泡沫出现。在混合过程中，混合物的温度保持在70-75℃之间，但是一旦完成了水相的加入，立即开始冷却。在显微镜下发现的粒子大多数直径小于1μm。组合物在3天内保持稳定。

图4是改变了组合物不同组分的加入速率的本实施例工艺流程的图示说明。

实施例10

本实施例说明在一种根据本发明的实施例制备的组合物中改变乳化液的比率的影响，其中药物活性成分是戊酸倍他米松，并且乳化剂是鲸蜡硬脂醇醚-20、失水山梨醇单月桂酸酯和十六醇。其也显示出改变水相的加入方式的影响；或者全部都是一次加入，或者分为两个阶段，第一阶段以慢于第二阶段的速率加入。图5以图表显示了本实施例的结果。缩写词“BMV”代表戊酸倍他米松。

根据下列的本发明不同的优选实施例制备组合物E208/2/1-E208/2/8：

E208/2/1-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为4.0∶5.0∶1.0，所有水相一次加入-加热至81℃。

E208/2/2-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为4.5∶4.5∶1.0，所有水相一次加入-加热至82℃。

E208/2/3-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为5.5∶3.5∶1.0，所有水相一次加入-加热至94℃。

E208/2/4-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为5.0∶4.0∶1.0，所有水相一次加入-加热至84℃。

E208/2/5-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为4.5∶4.5∶1.0，所有水相一次加入-加热至92℃。

E208/2/6-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为4.5∶4.5∶1.0，所有水相一次加入-加热至78℃。

E208/2/7-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为5.0∶4.0∶1.0，水相以两部分加入(70/30，热∶冷)，加入丙二醇时搅拌-加热至74℃。

E208/2/8-鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇的比率为5.0∶4.0∶1.0，水相以两部分加入(70/30，热∶冷)，加入丙二醇时不搅拌-加热至74℃。

本实施例显示了可以以不同的表面活性剂比率制备满足本发明目的的微乳化液。

为了确定微乳化液形成的时间点，建议进行传导率的测定。在微乳化液的设定点相装配一出现，传导率立即急剧下降。应用组合物E208/2/7、E208/2/8、E208/2/6和E208/2/4(从左至右越过关键点)，图6图示了对应于水/油相混合物的温度的组合物传导率，并显示出从加热至相装配温度以及后来的冷却和活性相的加入的传导率应答。传导率图的最上面部分，或装配温度范围说明，通过降低表面活性剂系统中亲水性表面活性剂相对比例，可以降低根据本发明的组合物的设定点的趋势。当将水相分为两份时，装配温度也得到降低。根据推测，将水相分开与降低亲水性表面活性剂相对比例以及之后的降低微乳化液的装配温度具有相同的效果。

实施例11

本实施例说明改变此前描述的该工艺的参数对外观和粒径的影响。表2显示出在其中加入了表面活性剂的相，以及在组合物乳化之前的组合物中的非表面活性的、双亲型物质的存在与否对组合物粒径的影响。就本实施例而言，应该可以理解，满足本发明目的的组合物是这样的物质，其中将水相加入到油相，鲸蜡硬脂醇醚-20存在于水相，并且剩余的表面活性剂存在于油相中，以及组合物在相装配温度乳化之后加入组合物的非表面活性的双亲型组分添加物。在这种情况下，组合物可以具有可接受的稳定性，以及小于0.2μm的粒径。

表2

步骤描述	表面活性剂添加物			多羟基化合物和苯氧基乙醇添加物	外观	粒径(μm)	备注
								鲸蜡硬脂醇醚-20	失水山梨醇单月桂酸酯	十六醇
	将水相加入到油相	油相	油相								油相	水相(乳化之前)	白色液体	＜20	24小时内观察到乳析
将水相加入到油相				将油相和水相分开	油相	油相	水相(乳化之前)	白色液体	＜20	24小时内观察到乳析
	将水相加入到油相	水相	油相								油相	水相(乳化之前)	白色液体	＜20	24小时内观察到乳析
将水相加入到油相				水相	油相	油相	乳化液(乳化之后)	蓝-白色半透明液体	＜0.2	数天内未观察到乳析
	将油相加入到水相	油相	油相								油相	水相(乳化之前)	白色液体	＜20	24小时内观察到乳析
将油相加入到水相				水相	油相	油相	水相(乳化之前)	白色液体	＜20	24小时内观察到乳析

实施例12

为了说明与根据现有技术制备的组合物相比，根据本发明方法制备的组合物的化学和物理稳定性，进行了下列实验。在根据本发明方法制备的组合物(12B)中，在乳化和冷却在本操作步骤的第一阶段中形成的水包油乳化液后，将多羟基化合物和/或醇类加入到第三相中。在根据现有技术制备的组合物(12A)中，在乳化和冷却组合物之前，将多羟基化合物和/或醇类加入到油或水相中。表3显示了与根据实施例12A的组合物，即与现有技术类型的组合物相关的6个月的稳定性数据。

实施例12A

项目序号

组分

％w/w

％w/w不含推进剂

	第1部分
				1	丙酸氯倍他索	0.0475	0.050
2	雪白矿脂	7.50	7.895
				3	轻质矿物油(白油5)	5.00	5.263
4	异丙基肉豆蔻酸酯	7.50	7.895
				5	ST-环甲基硅酮5-NF	5.00	5.263
6	聚西托醇1000BP(Cetomacrogol 1000BP)	6.50	6.842
				7	十六醇	2.00	2.105
8	失水山梨醇单月桂酸酯(Crill 1)	1.50	1.579
					第2部分
9	纯化水	38.7525	37.803
				10	柠檬酸，无水的	0.04	0.042
11	柠檬酸钾，一水化物	0.16	0.168
				12	丙二醇	20.00	21.053
13	苯氧基乙醇	1.00	1.053
					第3部分
14	推进剂P70	5
					总计	100.00	100.00

生产方法

1.第1部分的制备：将第2-8项物质加入到混合容器中，加热至60℃并搅拌使其混合，在加入丙酸氯倍他索之前保持温度。搅拌直至溶解，之后将温度增加到80-85℃，准备加入第2部分。

2.第2部分的制备：将第9-13项物质加入到混合容器中，并在搅拌下加热至80-85℃，直至形成清澈溶液。

3.乳化：充分搅拌第1部分(不带入空气)，之后加入第2部分。开始时以较慢速率加入第2部分。在加入第2部分过程中，将出现一段高粘度的时期，可能需要在短时间内加快搅拌速度以保证完全混合。

4.均一化：搅拌冷却乳化液至40℃(以合理的快速率冷却)。如果平均粒径＞2.5μm或最大粒径＞15μm，则使乳液均一化。搅拌冷却乳化液至25℃。

表3

储存温度℃	检测时间点	氯倍他索％	T＝0时的％	苯氧基乙醇％	T＝0时的％	重量损失(g)	压力psig@25℃	泡沫pH@25℃	10℃的重扩散	15℃的重扩散	15℃时的泡沫	25℃时的泡沫	35℃时的泡沫	切除速率gs-121℃
																开始	0.0502	-	1.060	-	-	44	6.04	-	-	0.5	1.0	-	4.2
5℃	1个月	0.0499	99.4	1.051	99.2
																2个月	0.0500	99.6	1.050	99.1
	3个月	0.0501	99.8	1.053	99.3
																6个月	0.0502	100.0	1.046	98.7
	9个月
																12个月
25℃	3个月	0.0502	100.0	1.047	98.7	0.023±0.009	43	6.07	5	4	0.5	1.0	1.5	4.2
																6个月	0.0495	98.6	1.043	98.4	0.043±0.007	43	6.05	6	5	0.5	0.5	1.5	2.9
	9个月
																12个月
30℃	2个月	0.0498	99.1	1.045	98.5	0.024±0.006	44	6.03	5	3	0.5	1.0	-	4.3
																3个月	0.0499	99.3	1.045	98.6	0.030±0.008	45	6.12	6	5	0.5	1.0	1.5	3.1
	6个月	0.0496	98.8	1.040	98.1	0.076±0.007	42	6.07	6	5	0.5	0.5	1.5	4.4
																9个月
	12个月
															40℃	1个月	0.0497	98.9	1.046	98.6	0.039±0.006	43	6.04	5	4	0.5	1.0	-	4.6
	2个月	0.0496	98.7	1.045	98.6	0.057±0.005	43	6.03	6	5	0.5	1.0	-	4.1
																3个月	0.0496	98.8	1.043	98.3	0.083±0.007	45	6.13	6	5	0.5	1.0	1.5	4.6
	6个月	0.0490	97.5	1.045	98.5	0.162±0.011	42	6.06	6	6	0.5	0.5	1.5	4.2

实施例12B

项目序号	组分	％w/w	％w/w不含推进剂
					第1部分
1	雪白矿脂	7.50	7.895
				2	轻质矿物油(白油5)	5.00	5.263
3	异丙基肉豆蔻酸酯	7.50	7.895
				4	ST-环甲基硅酮5-NF	5.00	5.263
5	十六醇	1.00	1.053
				6	失水山梨醇单月桂酸酯(Crill 1，USA)	4.50	4.737
	第2部分第2A部分＝70％，第2B部分＝30％，
				7	纯化水	38.7525	40.792
8	聚西托醇1000BP	4.50	4.737
				9	柠檬酸，无水的	0.040	0.042
10	柠檬酸钾，一水化物	0.160	0.168
					第3部分
11	丙二醇	20.00	21.053
				12	苯氧基乙醇	1.00	1.053
13	丙酸氯倍他索	0.0475	0.050
					第4部分
14	推进剂P70	5
					总计	100.00	100.00

生产方法

1.第1部分的制备：将第1-6项物质加入到混合容器中，加热至60-80℃并搅拌使其混合，在加入第2A部分之前保持温度。

2.第2部分的制备：将室温下的第7项物质(水)、第9项物质(柠檬酸，无水的)和第10项物质(柠檬酸钾，一水化物)加入到适当型号的容器中。充分搅拌并加入全部的第8项物质(聚西托醇1000BP)。加热最高至50℃，直到聚西托醇完全溶解(50℃以上聚西托醇溶化并聚集成大块)。

3.第2部分的分离：检测第2部分的重量，之后将其分成：

第2A部分-含第2部分的70％

第2B部分-含第2部分的30％

将第2B部分冷却至20-30℃(理想地为20-25℃)。

4.加入第2A部分：将第2A部分加入到混合容器中。在加热溶解了聚西托醇之后立即将第2A部分加入，或者如果其被预先制备并冷却至室温后加入。

5.加热混合容器到至少80-85℃(第1部分+第2A部分)，伴以充分混合并维持10分钟，当测定传导率时，应该＜100μS/cm，如果不符合，则增加温度。

使混合容器缓慢冷却至73.0℃。当达到目标温度(73.0℃)时，冷却速率应该不超过1℃每分钟。这与乳化液的最大透明度相关。这也是Δ传导率变化从大的负值变为几乎恒定的零值的时间点。

6.加入第2B部分：当混合容器的温度达到73.0℃时，抽吸第2B部分(其处于25℃)，并立即开始冷却混合容器。在90秒内完成对第2B部分的加入。完成第2B部分的加入时混合物的温度应该是约60℃。

7.加入第3部分：搅拌冷却混合物容器至35-40℃。应该通过将第11-13项物质加入到合适的容器内并加热直至氯倍他索溶解，将第3部分提前制备好。氯倍他索溶解后将第3部分冷却至＜30℃，并以一定的速率用至少5-10分钟将其加入到混合容器中

8.搅拌冷却混合物容器至25-30℃(优选为25℃)。对重量进行检测。基质乳化液在填充前应该保持在20-25℃。在不搅拌的情况下基质乳化液应保持均一性至少48小时。

表4显示了与根据实施例12B制备的组合物；即根据本发明一种形式制备的组合物相关的3个月稳定性的数据。

表4

储存温度℃	检测时间点	丙酸氯倍他索％	T＝0时的％	苯氧基乙醇％	T＝0时的％	重量损失(g)	压力psig@25℃	泡沫pH@25℃	5℃的重扩散	15℃时的泡沫	25℃时的泡沫	35℃时的泡沫	包装的相互影响
															开始	0.0497	-	1.034	-	-	31	6.20	-	3.0	1.5	2.0	-
25℃	3个月	0.0491	98.8	1.0409	100.7	0.03	30	6.23	1	4.5	2.0	1.0	内衬—无改变，垫圈、弹簧、阀座—无改变，阀体和柄—轻微黄色。刻度线没有被侵袭的迹象(清晰并明亮)
															6个月
40℃	1个月	0.0491	98.8	1.0288	99.5	0.01	28	6.21	1	1.5	1.0	1.5	内衬—无改变，垫圈、弹簧、阀座、阀体和柄—无改变。刻度线没有被侵袭的迹象(清晰并明亮)
															3个月	0.0487	98.0	1.0262	99.2	0.06	30	6.20	1(10℃)	4.0	1.5	2.5	内衬—无改变，垫圈、弹簧、阀座—无改变，阀体和柄—轻微黄色。刻度线没有被侵袭的迹象(清晰并明亮)
	6个月

比较表3和表4，经过对活性成分，即丙酸氯倍他索和防腐剂，即苯氧基乙醇的常规分析，可以发现两者对乳化液的物理形式不产生影响(即现有技术与根据本发明的组合物的对比)。

实施例13

应用Turbiscan传送图(Turbiscan Transmission Plot)验证了根据本发明方法制备的制剂的物理稳定性，其显示出4天后，分散相均匀地分散于整个样本，意味着没有发生相分离。

表面活性剂比率(鲸蜡硬脂醇醚-20∶失水山梨醇单月桂酸酯∶十六醇)	4.0∶5.0∶1.0	4.5∶4.5∶1.0	5.0∶4.0∶1.0	5.5∶3.5∶1.0	6.0∶3.0∶1.0
						第1部分
矿脂	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
						矿物油	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
异丙基肉豆蔻酸酯	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
						环甲基硅酮	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
十六醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
						失水山梨醇单月桂酸酯	5.00	4.50	4.00	3.50	3.00
						第2部分
水	58.80	58.80	58.80	58.80	58.80
						鲸蜡硬脂醇醚-20	4.00	4.50	5.00	5.50	6.00
柠檬酸	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12
						柠檬酸钾	0.08	0.08	0.08	0.08	0.08
						第3部分
丙二醇	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
						苯氧基乙醇	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
						第4部分
碳氢化合物推进剂P70	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
总量	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00
Turibiscan@＞4天	乳析	乳析	轻微乳析	稳定	稳定

实施例14

使用如下示出的且使用图7所示的步骤制备的制剂，如所描述的，进行了II期临床实验。

	17％丙二醇/pH5
		第1部分	％w/w
白色矿脂	5.26
		轻质矿物油	5.26
异丙基肉豆蔻酸酯	10.53
		环甲基硅酮	2.63
十六醇	1.05
		失水山梨醇单月桂酸酯	4.74
第2部分
		纯化水	46.58
聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醇醚(Polyoxyl 20cetostearyl ether)	4.74
		无水柠檬酸	0.08
柠檬酸钾	0.13
		第3部分
丙二醇	17.90
		苯氧基乙醇	1.05
地奈德(微乳化)	0.05
		乳化液总浓度	100.00

随机化的II期临床实验包括表现出轻度到中度过敏性皮炎并接受了4周治疗之后再跟踪3周的106名患者。患者年龄从3个月到17岁，将上述组合物制备成2∶1(地奈德组合物∶无地奈德的载体)比率的泡沫对病人用药。根据下述内容确定本研究的首要终点。

调查者静态综合评价(Investigator′s Static Global Assessment)；清澈(0)或几乎清澈(1)，以及

红斑；0或1，以及

硬化/丘疹；0或1，以及

ISGA；对2级的最低改进。

有多个二级终点。

第2部分的结果显示达到了首要终点，在接受地奈德制剂治疗的患者中有53％的应答率，在用缺乏活性剂的载体(安慰剂)治疗的患者中有12％的应答率。安慰剂的应答率符合预期。地奈德制剂的应答率几乎是预期应答率的两倍(53％比27％)。根据本发明的制剂显示优于预期应答的令人惊奇并出人意料的优势。

实施例15

制备0.12％的戊酸倍他米松亚微米乳化制剂，以说明在油相中溶解药物活性剂的能力。制备下述内容的配方。

项目序号	组分	商品名称
				1	辛基二甲基对氨基苯甲酸	Escalol 507	10.00
2	戊酸倍他米松	BMV	0.12
				3	矿物油	Drakeol 9	10.00
4	失水山梨醇单月桂酸酯	Crill 1	4.00
				5	鲸蜡硬脂醇醚-20	Cetomacrogol 1000BP	5.00
6	十六醇	十六醇	1.00
7	纯化水	水	64.18
				8	柠檬酸	无水柠檬酸	0.11
9	柠檬酸钾	柠檬酸钾	0.09
				10	苯氧基乙醇	苯氧基乙醇	0.50
				11	P70	推进剂70	5.00*
		总量：	100.00

根据下述方案制备制剂：

●合并第1项物质与第2项物质。搅拌直至完全溶解。

●加入第3、4、5和6项物质。加热至60℃并搅拌直至溶解。

●在单独的烧杯中，合并第7、8、9和10项物质。搅拌直至溶解。

●伴以搅拌在温暖、清澈的油相中加入70％的水相。继续搅拌并加热，同时记录温度和传导率。

●继续加热并搅拌至恰好超过装配温度(大约74℃)。将乳化液从热源中移出并置于搅拌器上。

●继续搅拌并在传导率处于最大时的温度(70-72℃)下将剩余水相加入。

●搅拌冷却至30℃。用水加满以补充被蒸发掉的水分。

●检测pH并校正至pH4(如果需要)。

制剂的物理参数总结如下：

制剂	SME
		外观	半透明，薄水层乳化液(water thin emulsion)
pH(@室温)	3.97
		DLS平均直径(nm)	64.0
SPOS(％体积＞0.5μm)	0.109

总而言之，应该认识到本发明方法可以形成稳定的水包油微乳化液或亚微米乳化液，所述微乳化液或亚微米乳化液可以包含碳水化合物推进剂以使在使用所制产物时可以发出泡沫。而且据观察所得到的泡沫稳定而有效。应该认识到本文所描述的本发明的范围并不限于本文在实施例中所描述的具体实施方案，而是从本发明上述的发明内容和具体实施方式出发扩展至本发明的一般原理。

Claims (22)

1.一种制备用于经皮释放至少一种药物活性成分的水包油(O/W)微乳化液或亚微米乳化液组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)混合第一部分和第二部分以达到均质化，所述第一部分包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种，和一种或多种亲脂性表面活性剂，以及

所述第二部分包括水和至少一种亲水性表面活性剂，

b)加热步骤a)的混合物以达到范围在40-99℃的相装配温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，同时持续混合以获得水包油微乳化液或亚微米乳化液，

c)使所述微乳化液或亚微米乳化液冷却，以及

d)将第三部分在2℃和所述相装配温度之间的温度下加入到所述微乳化液或亚微米乳化液中，如果需要，所述第三部分被预混合和加热直到成分溶解，并且所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中的至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述第二部分分为两份加入，所述的两份优选地约为第二部分重量的70％和30％。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述微乳化液或亚微米乳化液形成后，在基本低于第一份温度的温度下快速地加入第二份，以降低组合物总的温度，优选降低至60℃以下，从而使所述微乳化液或亚微米乳液结构被固定。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，药物活性剂被包括在所述第一部分中。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，药物活性剂被包括在所述第二部分中。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，药物活性剂被包括在所述第三部分中。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物活性组分不溶于水或微溶于水。

8.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物活性组分是选自由皮质甾类、地奈德、氯倍他索，倍他米松，维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的一种或多种的不溶于水的化合物。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，在所述第一部分内存在有封闭剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述封闭剂是矿脂。

11.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括如下步骤：

a)加热第一部分至40-99℃的温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，并混合以达到均质化，所述第一部分包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种，以及一种或多种亲脂性表面活性剂，

b)加热包括水和至少一种亲水性表面活性剂的第二部分到40-99℃的温度，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，并混合以达到均质化，

c)在40-99℃的温度下，优选为45-95℃，更优选为65-85℃，将所述第二部分加入到所述第一部分中，并持续混合，从而在相装配温度下形成微乳化液或亚微米乳化液，

d)使所述微乳化液或亚微米乳化液冷却，以及

e)在介于室温和所述相装配温度之间的温度下，将第三部分加入到所述微乳化液或亚微米乳化液中，所述第三部分被预混合，如果需要则持续加热直至成分溶解，并且所述第三部分包括选自由非表面活性双亲型化合物、表面活性剂和水组成的集合中至少一种成分，前提条件是当第三部分包括水时，其也包括非表面活性双亲型化合物和/或表面活性剂。

12.一种用于经皮释放至少一种药物活性成分的水包油微乳化液或亚微米乳化液组合物，所述组合物包括分散在整个水相中的油相，所述油相包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种；和至少一种亲脂性表面活性剂；并且所述水相包括至少一种亲水性表面活性剂、水和可选择的非表面活性双亲型化合物，所述至少一种亲水性表面活性剂与所述至少一种亲脂性表面活性剂的重量比例大约为9.0∶1.0到2.0∶3.0。

13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述表面活性剂具有在8.0和15.0之间的总计HLB值，更为优选地在10和12之间，再为优选地在9.7和11.8之间。

14.根据权利要求11或12所述的组合物，其特征在于，所述亲脂性表面活性剂具有小于10的HLB值，所述亲水性表面活性剂具有大于10的HLB值。

15.根据权利要求11-13中任一项所述的组合物，所述组合物包括不溶于水或微溶于水的药物活性剂。

16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述药物活性剂是选自由皮质甾类、地奈德、氯倍他索、倍他米松、维生素D类似物和维生素A类似物组成的集合中的一种或多种的不溶于水的化合物。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物活性剂存在于所述水相内。

18.根据权利要求14-16中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物活性剂存在于所述油相内。

19.根据权利要求14-16中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药物活性剂在所述油相内和所述水相内都存在。

20.根据权利要求11-19中任一项所述的组合物，其特征在于，在所述油相内包含有封闭剂。

21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述封闭剂是矿脂。

22.一种皮肤状况的医学或美容的治疗方法，所述方法包括将有效量的含至少一种药物活性成分的水包油微乳化液或亚微米乳化液组合物应用在需要此种治疗的病人的皮肤上，所述组合物包括分散在整个水相中的油相，所述油相包括由动物、矿物或植物油，硅烷，硅氧烷，酯，脂肪酸，脂肪，卤素化合物或烷氧基化醇组成的集合中的至少一种；和至少一种亲脂性表面活性剂，并且所述水相包括至少一种亲水性表面活性剂、水和可选择的非表面活性双亲型化合物，所述至少一种亲水性表面活性剂与所述至少一种亲脂性表面活性剂的重量比例大约为9.0∶1.0到2.0∶3.0。

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