DE602005003579T3 - Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase - Google Patents

Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine wasserfreie Zusammensetzung in Sprayform, die eine Kombination aus Clobetasolpropionat und Calcitriol als pharmazeutischen Wirkstoff, eine alkoholische Phase, zumindest ein flüchtiges Silicon und eine nichtflüchtige Ölphase in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält, auf ihr Herstellungsverfahren und auf ihre Verwendung in der Kosmetik und in der Dermatologie. Die Zusammensetzung gestattet es, eine gute Penetration des Wirkstoffs durch die Schichten der Haut zu erhalten.
  • Die Kombinierung von Wirkstoffen wird nicht auf eine klassische Weise für die Behandlung von Hautkrankheiten verwendet. Die Hauptschwierigkeiten, denen der Fachmann bei der Kombinierung von zwei Wirkstoffen begegnet, sind Probleme bezüglich der chemischen Instabilität und Wechselwirkungen, die die Wirkstoffe zeigen können, wenn sie zusammen in der gleichen Zusammensetzung vorliegen.
  • Daher existieren nur wenige Behandlungsmethoden (Aufbereitung), die Calcitriol und ein Corticoid miteinander kombinieren. Vitamin D und seine Derivate sind nämlich in wässrigen Medien instabil und empfindlich gegenüber sauren pH-Werten, wohingegen Corticoide, insbesondere Clobetasolpropionat, empfindlich gegenüber basischen Medien sind. Folglich war es für den Fachmann nicht naheliegend, einen Vitamin Dartigen Wirkstoff und ein Corticosteroid in der gleichen Zusammensetzung miteinander zu kombinieren und zu stabilisieren.
  • Calcitriol ist ein Vitamin D-Analogon, das zur Regulation des Calciumspiegels im Organismus verwendet wird. Sein Einsatz bei der Behandlung von Hautkrankheiten wurde insbesondere im Patent US 4,610,978 für die Behandlung von Psoriasis beschrieben. In diesem Patent werden Calcitriol-haltige Zusammensetzungen vorgeschlagen, die zusätzlich eine Menge eines entzündungshemmenden Stoffes, wie ein Corticosteroid, enthalten können, wobei jedoch eine konkrete Ausführungsform der Kombinierung von Calcitriol mit einem Corticosteroid weder beschrieben, noch bezüglich der Wirksamkeit getestet wurde.
  • Die Anmelderin hat in der Patentanmeldung FR 2 848 454 beschrieben, dass durch die Kombinierung von Calcitriol mit einem Corticosteroid ein Synergieeffekt bei der Behandlung bestimmter Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis und seborrhoischer Dermatitis, erhalten werden kann, jedoch ohne stabile pharmazeutische Zusammensetzungen vorzuschlagen, bei denen die beiden Wirkstoffe miteinander kombiniert werden.
  • Darüber hinaus ist im Bereich der Dermatologie und der Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen der Fachmann dazu angehalten, nach Zusammensetzungen zu suchen, die nicht nur physikalisch und chemisch stabil sein sollen, sondern es gleichermaßen gestatten sollen, den Wirkstoff freizusetzen und seine Penetration durch die Schichten der Haut zu begünstigen, um seine Wirksamkeit zu verbessern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen sollen zusätzlich eine gute Kosmetizität aufweisen und sollen vorzugsweise nicht reizend sein.
  • Momentan existiert eine Vielzahl von topischen Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff enthalten, dessen Penetration in die Haut durch das Vorliegen eines hohen Gehalts an penetrationsförderndem Glycol begünstigt ist. Diese Zusammensetzungen sind zubereitet in der Form einer Emulsion, die allgemein ”Fettcreme” genannt wird, mit einem hohen Anteil der Fettphase, in der Form einer wasserfreien Zusammensetzung, die ”Salbe” genannt wird, in der Form einer fluiden Zusammensetzung mit einem hohen Gehalt an flüchtigen Lösemitteln wie Ethanol oder Isopropanol, die der Anwendung auf der Kopfhaut dient und die auch ”Haarwasser” genannt wird, oder auch in der Form einer viskosen Emulsion O/W, die auch ”O/W-Creme” genannt wird.
  • Die Stabilisierung einer Zusammensetzung mit einem solchen Anteil an Glycol erfordert für die Emulsion die Verwendung von Emulgatoren und Stabilisatoren des Typs Glycerylstearat oder PEG 100-stearat oder auch von Stabilisatoren oder Konsistenzfaktoren wie weißes Wachs oder Ketostearylalkohol, die die Zusammensetzung zu einer viskosen Creme machen, das bedeutet, dass ihre Viskosität größer als 10 Pa·s ist (10 000 Centipoise, gemessen mit einem Brookfield-Gerät Modell LVDV II + bewegliches Teil Nr. 4, mit einer Geschwindigkeit von 30 Umdrehungen/min während 30 Sekunden bei einer Temperatur von 25°C +/– 3°C). Folglich verursacht diese Viskosität beim Produkt Anwendungsschwierigkeiten. Diese Zusammensetzungen besitzen daher zum einen aufgrund ihrer Viskosität eine schlechte kosmetische Akzeptanz und dazu das Risiko einer Intoleranz, die durch das Vorliegen eines hohen Glycolanteils verursacht wird. Zusätzlich verursacht die erhöhte Viskosität der Zusammensetzung Schwierigkeiten bei der Anwendung an den verschiedenen Stellen des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sind. Folglich erfordern die meisten existierenden Anwendungsformen, in der Form einer Creme oder eines Gels oder einer Pomade, die Hilfe einer zweiten Person, um sie auf schwer zugängliche Bereiche anzuwenden. Die zweite Person muss also zugleich das den Wirkstoff enthaltende Produkt und die Psoriasisplaques berühren, was zu einer nicht idealen Situation bezüglich des Anwendungskomforts und der Sicherheit der zweiten Person führt. Dem Fachmann ist auch bekannt, dass die Nichtbeachtung der verschriebenen Behandlung aufgrund zuvor genannter Gründe eine der Hauptursachen für das Scheitern einer Behandlung ist. Der Artikel «patients with Psoriasis and their compliance with medication» (Richards & all, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581-583) stellt fest, dass fast 40% aller Patienten mit einer chronischen Krankheit wie Psoriasis ihrer Behandlung nicht nachkommen. Es wird gezeigt, dass das Einhalten der Behandlung durch den Patienten direkt mit den Eigenschaften des Trägers der angewandten Zusammensetzung zusammenhängt. Der Artikel «Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference» (Housman & all; CUTIS, dec 2002 vol 70, p 327 bis 332) zeigt, dass Patienten mit Psoriasis eher eine Lösung oder eine Mousse als eine Salbe, eine Creme oder ein Gel bevorzugen.
  • Dem Fachmann sind darüber hinaus Zusammensetzungen bekannt, die Siliconverbindungen enthalten, die angenehm zu verwendende Zusammensetzungen ergeben. So wird im Patent US 6,538,039 eine neue Wirkstoffzusammensetzung für eine transdermale Anwendung vorgestellt, die Siliconverbindungen enthält, um auf der Oberfläche der Haut einen Film zu hinterlassen. Bei dieser Anmeldung wird auch die transdermale Passage durch die zwingende Gegenwart eines Absorptionspromoters, der unter anderem ein Glycol sein kann, erleichtert.
  • In der Patentanmeldung EP 0 966 972 können die beschriebenen Zusammensetzungen in Form eines Sprays vorliegen und enthalten einen Wirkstoff, einen Silicongummi und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Das Problem, das bei der Ausführung der in EP 0 966 972 beschriebenen Erfindung zu lösen ist, ist die Aufbringung eines substanziellen Films auf die Hautoberfläche, wobei das Problem durch das Vorhandensein des Silicongummis gelöst ist.
  • Die Aufgabe, die bei der hier vorliegenden Erfindung zu lösen ist, ist die Konzeption einer physikalisch und chemisch stabilen Zusammensetzung, die es gestattet, Calcitriol und Clobetasolpropionat (oder Clobetasol-17-propionat, die beiden Bezeichnungen werden im Folgenden ohne Unterscheidung verwendet) in der gleichen Zusammensetzung miteinander zu kombinieren. Die Zusammensetzung muss die Penetration pharmazeutischer Wirkstoffe verbessern und zugleich das Vorhandensein eines hohen Glycolgehaltes umgehen. Die Zusammensetzung muss gleichermaßen einfach zu verwenden sein und eine akzeptable Kosmetizität für eine Anwendung auf allen Teilen des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sein können, besitzen.
  • Der nächstkommende Stand der Technik für die Erfindung ist die internationale Patentanmeldung WO 00/64450 , worin die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Vitamin D-Analogon und ein Corticosteroid enthält, genannt wird. Alle Beispiele dieser Patentanmeldung für Zusammensetzungen kombinieren ausschließlich Calcipotriol und Betamethasondipropionat. Die beschriebenen bevorzugten Zusammensetzungen, die in der Anmeldung beschrieben sind und die gestatten, die beiden Wirkstoffe zu stabilisieren, sind Zusammensetzungen in Salbenform. Diese Zusammensetzungen besitzen aber die oben erwähnten Nachteile bezüglich des Komforts und der einfachen Anwendbarkeit. Die Lektüre dieses Standes der Technik gestattet es dem Fachmann keinesfalls, daraus Zusammensetzungen abzuleiten, die zerstäubbar und daher einfach anwendbar sind, so wie sie in der vorliegenden Anmeldung mit den solubilisierten und in der Zusammensetzung stabilen Wirkstoffen Clobetasolpropionat und Calcitriol beschrieben sind.
  • Die Aufgabe, die bei der hier vorliegenden Erfindung zu lösen ist, ist also die Konzeption einer physikalisch und chemisch stabilen Zusammensetzung, die es gestattet, die beiden Wirkstoffe Calcitriol und Clobetasolpropionat in der gleichen Zusammensetzung miteinander zu kombinieren, die hinsichtlich der Behandlung von Psoriasis synergistisch wirken, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung gleichermaßen einfach anwendbar sein muss und eine akzeptable Kosmetizität für eine Anwendung auf allen Teilen des Körpers, die von einer Krankheit betroffen sein können, besitzen muss.
  • Unter physikalischer Stabilität gemäß der Erfindung versteht man eine Zusammensetzung, die weder eine Veränderung des makroskopischen (Phasentrennung, Änderung der Farbe oder des Aussehens, etc.), noch des mikroskopischen (Rekristallisation der Wirkstoffe) Erscheinungsbildes nach einer Lagerung bei einer Temperatur zwischen 4 und 40°C über 2, 4, 8, 12 Wochen zeigt.
  • Unter chemischer Stabilität gemäß der Erfindung versteht man eine Zusammensetzung, deren Wirkstoffgehalt bei 40°C über drei Monate stabil bleibt. Ein stabiler Wirkstoffgehalt bedeutet gemäß der Erfindung, dass der Gehalt nur eine geringe Veränderung des anfänglichen Gehalts zeigt, das heißt, dass der veränderte Wirkstoffgehalt zur Zeit T nicht weniger als 90% des anfänglichen Gehalts T0, und vorzugsweise nicht weniger als 95% des anfänglichen Gehalts bei T0 ausmachen darf.
  • Die Anmelderin hat auf überraschende Weise festgestellt, dass eine bei Raumtemperatur flüssige und zerstäubbare Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:
    • a) 0,0001 bis 0,1% Clobetasolpropionat in solubilisierter Form;
    • b) 0,00001 bis 0,1% Calcitriol in solubilisierter Form;
    • c) 5 bis 60% Ethanol;
    • d) 10 bis 60% Hexamethyldisiloxan;
    • e) 1 bis 80% nichtflüchtige Ölphase, die aus Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden zusammengesetzt ist;
    wobei die Zusammensetzung zerstäubbar, das heißt der Konfektionierung als Spray angepasst ist, zu einer Zusammensetzung führt, die die gestellten Aufgaben löst.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gestattet eine gute Penetration der Wirkstoffe und zeigt gleichermaßen eine sehr gute Akzeptanz und Toleranz bei den Patienten, so wie es in den Beispielen der vorliegenden Erfindung beschrieben ist. Es erweist sich also, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders für die Behandlung von Hautkrankheiten und besonders gut für die Behandlung von Psoriasis geeignet ist.
  • Die Erfindung bezieht sich also auf eine bei Raumtemperatur flüssige und zerstäubbare Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:
    • a) 0,0001 bis 0,1% Clobetasolpropionat in solubilisierter Form;
    • b) 0,00001 bis 0,1% Calcitriol in solubilisierter Form;
    • c) 5 bis 60% Ethanol;
    • d) 10 bis 60% Hexamethyldisiloxan;
    • e) 1 bis 80% nichtflüchtige Ölphase, die aus Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden zusammengesetzt ist.
  • Unter einer solubilisierten Form versteht man eine molekulare Dispersion in einer Flüssigkeit, wobei weder für das bloße Auge noch mit einem gekreuzt polarisierten optischen Mikroskop keinerlei Kristallisation des Wirkstoffs sichtbar ist.
  • Unter einer zerstäubbaren Zusammensetzung versteht man eine flüssige, fluide Zusammensetzung, die bei Raumtemperatur unter ihrem eigenen Gewicht schnell abfließt. Unter Raumtemperatur versteht man eine Temperatur von ungefähr 25°C.
  • Das Spray kann durch konventionelle Mittel zur Herstellung, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, so wie es im Folgenden beschrieben wird.
  • Vorzugsweise ist die Zusammensetzung wasserfrei. Unter einer wasserfreien Zusammensetzung versteht man im Sinn der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung, die in etwa frei von Wasser ist, das heißt, die einen Wassergehalt kleiner oder gleich 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, insbesondere kleiner oder gleich 0,5%, vorzugsweise gleich Null besitzt.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 0,00001 bis 0,1 Gew.-% Calcitriol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,0001 bis 0,001 Gew.-% und insbesondere 0,0002 bis 0,0005 Gew.-%. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält insbesondere 0,0003 Gew.-% Calcitriol, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 0,0001 bis 0,1 Gew.-% Clobetasolpropionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,001 bis 0,05 Gew.-%. Die gemäß der Erfindung bevorzugten Zusammensetzungen enthalten insbesondere 0,025 oder 0,05 Gew.-% Clobetasolpropionat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Unter einer alkoholischen Phase gemäß der Erfindung versteht man zumindest eine alkoholische Verbindung. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Ethanol.
  • Vorteilhafterweise enthält die Zusammensetzung Ethanol in einem Anteil von 5 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 10 bis 40 Gew.-% Ethanol.
  • Unter einem flüchtigen Silicon versteht man Polyorganosiloxanverbindungen, die cyclisch oder linear sein können und die bei Normalbedingungen einen messbaren Dampfdruck besitzen. Flüchtige cyclische Silicone sind Polydimethylcyclosiloxane, also Verbindungen mit folgender Strukturformel:
    Figure 00090001
    wobei n im Mittel im Bereich von 3 bis 6 liegen kann und vorzugsweise n = 4 oder n = 5 beträgt, Verbindungen, die unter der Bezeichnung Cyclomethicon allgemein bekannt sind. Lineare flüchtige Silicone gemäß der Erfindung sind lineare Polysiloxane wie Hexamethyldisiloxan oder Dimethicone mit niedrigem Molekulargewicht. Lineare flüchtige Silicone besitzen im Allgemeinen eine Viskosität kleiner als ungefähr 5 Centistokes bei 25° Celsius, wohingegen cyclische flüchtige Silicone eine Viskosität kleiner als ungefähr 10 Centistokes bei 25° Celsius besitzen.
  • Das erfindungsgemäße flüchtige Silicone ist das Hexamethyldisiloxan. Als Beispiel nennen lässt sich das von der Firma DOW CORNING vermarktete Produkt DC Fluid 0.65cSt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält 10 bis 60 Gew.-% Hexamethyldisiloxan, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, vorzugsweise 20 bis 50 Gew.-% und am besten 15 bis 45 Gew.-%.
  • Unter der nichtflüchtigen Ölphase versteht man gemäß der Erfindung eine nichtflüchtige Ölphase, die für eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung geeignet ist. Nichtflüchtige Öle besitzen im Allgemeinen bei 25°C eine Viskosität größer als ungefähr 10 Centipoise und können bei 25°C eine Viskosität von bis zu 1 000 000 Centipoise erreichen.
  • Die Ölphase der Zusammensetzung wird von Capryl-/Caprinsäure-Triglyceriden gebildet, die unter der Bezeichnung Miglyol 812 vermarktet werden.
  • Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung Miglyol 812. Triglyceride sind nämlich ein Bestandteil der Haut, sie bilden zusammen mit Ceramiden, Cholesterol und Phospholipiden einen Teil der natürlichen Hautfette. Sie lagern sich in den unteren Schichten der Epidermis ein und wirken dem Feuchtigkeitsverlust der Haut entgegen.
  • Die Schutzschicht der Haut wird auf spezifische und dauerhafte Weise regeneriert.
  • «Medium chain triglycerides», zu denen das verwendete Miglyol 812 zählt, setzen sich aus Capryl(C8)- und Caprin(C10)-Fettsäuren zusammen, die aus Kokosnuss- oder Palmkernöl gewonnen werden. Ihre wichtigsten Eigenschaften sind:
    • – Emollientium mit geringer Viskosität, verbessert die Verteilung auf der Haut,
    • – lipophiles Lösemittel für den Wirkstoff, dringt schnell in die Haut ein und begünstigt die Penetration des Wirkstoffs, und
    • – fühlt sich bei der Anwendung nicht wie ein Fett an, hinterlässt keine Fettrückstände.
  • Es wird insbesondere empfohlen, bei Krankheiten wie Psoriasis Emollientien zu verwenden.
  • Emollientien tragen dazu bei, Psoriasisplaques Feuchtigkeit zuzuführen und sie zu lindern.
  • Werden beispielsweise Alkohol oder flüchtiges Lösemittel in hohen Konzentrationen eingesetzt, kann ein brennendes Gefühl Patienten mit sehr empfindlicher Haut stören.
  • Die Verwendung von Lipiden als Emollientien, um diesem Gefühl einer Reizung entgegenzuwirken, gestattet die normale Funktion der Schutzschicht der Haut wiederherzustellen und sie vor äußeren Einflüssen zu schützen.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 1 bis 80 Gew.-% Ölphase, bezogen auf die Gesamtmasse, vorzugsweise 20 bis 60 Gew.-% und am besten 30 bis 45 Gew.-%.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung ferner Antioxidationsmittel wie DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, Propylgallat, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner.
  • Die Antioxidationsmittel, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise verwendet werden, sind DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung außerdem einen Silicongummi. Die Anmelderin hat nämlich überraschenderweise festgestellt, dass eine Zusammensetzung, die einen Silicongummi in einer unten angegebenen Konzentration enthält, eine schnellere Penetration des Wirkstoffes durch die verschiedenen Hautschichten aufweist.
  • Unter Silicongummi versteht man die dem Fachmann bekannten Silicongummis und insbesondere jene, die in der hier als Referenz angegebenen Patentanmeldung EP 0 966 972 beschrieben sind. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung gemäß der Erfindung, wird der Silicongummi in einer Konzentration von 0,001 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% eingesetzt. Dow Corning vertreibt ein Produkt, das unter dem Namen DC Silmogen Carrier verkauft wird und das sich aus 99% Hexamethyldisiloxan und aus 1% Silicongummi zusammensetzt, ein Produkt, das vorteilhafterweise in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet werden kann.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch grenzflächenaktive Stoffe enthalten. Gemäß der Erfindung verwendbare grenzflächenaktive Stoffe sind vom Typ eines anionischen grenzflächenaktiven Stoffes, wie Carboxylate und insbesondere Seifen, Alkylarylsulfonate, Alkylethersulfonate, Alkylsulfonate, Alkoholsulfonate. Im Besonderen sind die Anionen dieser grenzflächenaktiven Stoffe an ein Kation gebunden, wie Natrium- oder Kaliummetallkationen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen grenzflächenaktiven Stoffe sind auch grenzflächenaktive Stoffe vom Typ Polysorbat und Poloxamer.
  • Vorzugsweise sind die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten grenzflächenaktiven Stoffe Natriumlaurylsulfat, Polysorbate 80 (TWEEN 80 der Firma Unigema) und Poloxamer 124 (SYNPERONIC PEL44 der Firma Uniqema).
  • Der pharmazeutisch akzeptable Träger gemäß der Erfindung muss so ausgewählt werden, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung verknüpft sind, nicht oder nicht wesentlich durch die beabsichtigte Zugabe verändert werden. Der Träger kann sich aus einem einzigen Trägerstoff, wie einem Lösemittel, oder aus einem Gemisch von Trägerstoffen, so wie sie für die Formulierung von Emulsionen verwendet werden, zusammensetzen. Als nicht begrenzende Beispiele für Trägerstoffe, die allein oder als Mischung verwendet werden können, können Wasser, Lösemittel, Verdünnungsmittel und jeder für die Formulierung einer Emulsion, einer Milch, eines Gels, einer Salbe, einer schäumenden Zusammensetzung verwendbare Trägerstoff genannt werden. Diese Trägerstoffe sind Verbindungen, die üblicherweise in pharmazeutischen Rezepturen verwendet werden. Vorzugsweise sind die Trägerstoffe gemäß der Erfindung Wasser, Alkohole, Polyole, Ether, Ester, Aldehyde, Ketone, Fettsäuren und Fettalkohole, Fettsäureester.
  • Noch besser ist ein Alkohol wie Ethanol als Trägerstoff.
  • Die bei Raumtemperatur flüssige und zerstäubbare Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger:
    • a) 0,0001 bis 0,1% Clobetasolpropionat in solubiliserter Form;
    • b) 0,00001 bis 0,1% Calcitriol in solubiliserter Form;
    • c) 5 bis 60% Ethanol;
    • d) 10 bis 60% Hexamethyldisiloxan;
    • e) 1 bis 80% einer nichtflüchtige Ölphase, die von Capryl-/Caprin-Triglyceriden gebildet wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung gemäß der Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger:
    • a) 0,001 bis 0,05% Clobetasolpropionat;
    • b) 0,0002 bis 0,0005% Calcitriol;
    • c) 10 bis 40% Ethanol;
    • d) 15 bis 45% Hexamethyldisiloxan;
    • e) 30 bis 45% Ölphase aus Capryl-/Caprin-Triglyceriden.
  • Die bevorzugte Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist also eine bei Raumtemperatur flüssige Zusammensetzung, die zerstäubbar ist und in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält:
    • a) 0,0001 bis 0,1% Clobetasolpropionat in solubiliserter Form;
    • b) 0,00001 bis 0,1% Calcitriol in solubiliserter Form;
    • c) 5 bis 60% Ethanol;
    • d) 10 bis 60% Hexamethyldisiloxan;
    • e) 1 bis 80% einer nichtflüchtige Ölphase, die von Capryl-/Caprin-Triglyceriden gebildet wird.
    • f) ein Antioxidationsmittel;
    • g) einen Silicongummi.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann darüber hinaus inerte Zusätze oder Kombinationen dieser Zusätze enthalten, so wie:
    • – Netzmittel;
    • – geschmacksverbessernde Stoffe;
    • – Konservierungsstoffe, so wie para-Hydroxybenzoesäureester;
    • – Stabilisatoren;
    • – feuchtigkeitsregulierende Stoffe;
    • – pH-Regulatoren;
    • – Stoffe, die den osmotischen Druck modifizieren;
    • – Emulgatoren;
    • – UV-A und UV-B-Filter;
    • – penetrationsfördernde Stoffe;
    • – synthetische Polymere.
  • Selbstverständlich wird der Fachmann darauf achten, die etwaige(n), der Zusammensetzung hinzuzufügende(n) Verbindung(en) derart auswählen, dass die vorteilhaften Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung verknüpft sind, nicht oder nicht wesentlich durch die beabsichtigte Zugabe verändert werden.
  • Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist insbesondere für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen, sie ist zerstäubbar und einer Konfektionierung als Spray angepasst.
  • Das Spray kann durch konventionelle, dem Fachmann bekannte Mittel erhalten werden. Die Zusammensetzung kann zum Beispiel durch einen mechanischen Zerstäuber, der die Zusammensetzung aus einem Behälter, Flakon oder dergleichen pumpt, zerstäubt werden. Ebenso kann die Zusammensetzung durch ein Gas zerstäubt werden, so wie es dem Fachmann bekannt ist. Konventionelle Treibgase wie Luft oder Kohlenwasserstoffe sind effizient, solange sie nicht mit der Zusammensetzung Wechselwirken. Die Zusammensetzung dringt durch eine Düse, die direkt auf den erwünschten Anwendungsort gerichtet werden kann. Die Düse kann gemäß der Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, derart ausgewählt werden, dass die Zusammensetzung in zerstäubter Form oder in der Form eines Strahls kleiner Tropfen angewendet wird. Gemäß des ausgewählten pharmazeutischen Wirkstoffs muss der Zerstäubungsmechanismus gewährleisten, dass stets die gleiche Menge des Wirkstoffs freigesetzt wird. Die Mechanismen, die es erlauben, die durch das Spray freizusetzende Menge an Zusammensetzung zu kontrollieren, sind dem Fachmann gleichermaßen bekannt. Zum Beispiel kann die Menge an Treibgas so berechnet werden, dass eine genaue Menge des gewünschten Produkts versprüht wird.
  • Für die Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet man vorzugsweise einen Zerstäuber- und Dosierflakon, dessen Eigenschaften bezüglich der Anwendungsfläche und der Dosis kontrollierbar und reproduzierbar sind. Der verwendete Zerstäuber kann beispielsweise aus einem Flakon, der mit einem 25 μL-Dosierventil versehen ist, bestehen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von:
    • – dermatologischen Erkrankungen mit einer entzündlichen immunoallergischen Komponente, mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie de Haut, wie Ekzemen.
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung einer Zusammensetzung, so wie sie weiter oben definiert wurde, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Zusammensetzung enthält diese 0,025% Clobetasol-17-propionat und 0,0003% Calcitriol in Gegenwart von Ethanol und wird für die Herstellung eines Medikaments verwendet, das zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verhältnis flüchtiges Lösemittel/nichtflüchtige Phase derart optimiert, dass ein schnelles Verdampfen der Lösemittel, was für die Penetration der Wirkstoffe günstig ist, erhalten bleibt, aber ein ausreichender Anteil an nichtflüchtiger Phase vorhanden ist, um der Zusammensetzung Substanz zu verleihen und es somit zu erlauben, das Produkt länger auf der Haut verweilen zu lassen, was die Erweichung verbessert.
  • Das Verhältnis flüchtiges Lösemittel/nichtflüchtige Phase reicht vorzugsweise von 1 bis 2, 5.
  • Die folgenden Beispiele zeigen auf nicht erschöpfende Weise Beispiele für die Formulierung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung und ein Referenzbeispiel, wie auch Ergebnisse bezüglich der chemischen und physikalischen Stabilität.
  • Referenzbeispiel 1: Stabilitätstest für Calcitriol in verschiedenen Öl- und/oder Alkoholphasen
  • Die Stabilitätsdaten für Calcitriol wurden für verschiedene Trägerstoffe bestimmt, darunter Ethanol 100, eine Mischung aus Ethanol 100 (75%)/Cyclomethicon 5 (25%) oder Öle wie Miglyol 812 und Cetiol SN.
  • a) Stabilität von Calcitriol in Ethanol
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 100% absolutem Ethanol in Gegenwart von 0,02% BHT. Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 1 Woche T 2 Wochen T 3 Wochen T 4 Wochen
    –18°C 100,9% 100,5% 99,5% 99,5%
    +4°C 97,7% 98,6% 98,1% 97,7%
    +30°C / 93,4% / 93,0%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in Ethanol.
  • b) Stabilität von Calcitriol in Ethanol/Cyclopentasiloxan
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 75% absolutem Ethanol + 25% Cyclopentasiloxan in Gegenwart von 0,02% BHT.
  • Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 2 Wochen T 3 Wochen T 4 Wochen
    –18°C 100,4% 101,3% 99,2%
    +4°C 99,2% 99,6% 97,5%
    +30°C 93,8% / 93,3%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in der Mischung Ethanol/Cyclopentasiloxan.
  • c) Stabilität von Calcitriol in Miglyol 812 (Caprylic/capric triglycerides)
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 100% Miglyol 812 in Gegenwart von 0,4% BHT. Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 2 Wochen T 4 Wochen
    +4°C 98,3% 105,2%
    RT 95,1% 98,0%
    +40°C 91% 93,8%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in Miglyol 812.
  • d) Stabilität von Calcitriol in Cetiol SN (Cetearylisononanoat)
  • Lösung von Calcitriol 30 ppm in qsp 100% Cetiol SN (Cetearylisononanoat) in Gegenwart von 0,4% BHT. Quantitative Analyse durch HPLC mit Standardsubstanz.
  • Es wird festgesetzt, dass die Zusammensetzung zur Startzeit (T0) 100% Calcitriol enthält.
  • Gemessene Konzentration von Calcitriol in %, bezogen auf T0:
    Stabilitätsbedingungen T 2 Wochen T 4 Wochen
    +4°C 98,6% 98,1%
    RT 98,7% 98,4%
    +40°C 99,0% 98,9%
  • Diese Ergebnisse belegen die hohe Stabilität von Calcitriol in Cetiol SN.
  • Beispiel 2: Herstellungsverfahren der Zusammensetzungen der nachfolgenden Beispiele
  • Die Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung erfolgt bei Raumtemperatur, unter dem Abzug und unter inaktinischem Licht.
  • Das Antioxidationsmittel, Calcitriol und den Alkohol in einen Flakon geben, solange rühren, bis das Calcitriol vollkommen gelöst ist.
  • Dann das Clobetasolpropionat zugeben, weiter rühren bis das Clobetasolpropionat gelöst ist.
  • Sobald beide Wirkstoffe vollkommen gelöst sind, die restlichen Bestandteile der Rezeptur nacheinander zugeben. Weiter rühren lassen, bis die Mischung vollkommen homogen ist.
  • Referenzbeispiel 3
  • BESTANDTEILE %
    2-PROPANOL Qs 100
    DL ALPHA TOCOPHEROL 0,05
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL 17-PROPIONAT 0,001
    CETEARYL ISONONANOAT 40
    1,2-PROPANDIOL 10
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 35
  • Es wird so vorgegangen, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine farblose flüssige Lösung.
  • Beispiel 4
  • a) Zusammensetzung
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0009
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 30
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 40
  • Es wird so vorgegangen, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine farblose flüssige Lösung.
  • b) Physikalische Stabilität der Zusammensetzung
  • Die physikalische Stabilität der Rezepturen wird durch makroskopische und mikroskopische Beobachtung der Rezeptur bei Raumtemperatur und bei 4°C nach 2, 4, 8, 12 Wochen bestimmt. Die makroskopische Beobachtung bei Raumtemperatur gestattet eine Gewährleistung der physikalischen Integrität der Produkte, die mikroskopische Beobachtung gestattet es zu verifizieren, dass sich keine Rekristallisation der gelösten Wirkstoffe ereignet.
  • Durch die Beobachtung bei 4°C wird verifiziert, dass die gelösten Wirkstoffe nicht rekristallisieren.
  • Eigenschaften bei T0
    • Makroskopisches Erscheinungsbild: farblose, flüssige Lösung
    • Mikroskopisches Erscheinungsbild: keine Calcitriol- oder Clobetasol-17-propionatkristalle vorhanden.
  • Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 1M T 2M T 3M
    RT entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
    +4°C entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
  • c) Chemische Stabilität der Zusammensetzung
    • – Stabilität von Calcitriol: Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit externer Kalibrierung
  • Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T0 T 1M T 2M T3M
    RT 104,2% 105,9% 105% 105,3%
    • – Stabilität von Clobetasol-17-propionat: Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit interner Kalibrierung
  • Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T0 T 1M T 2M T 3M
    RT 98,8% 102% 100,20% 98%
  • Beispiel 5
  • a) Zusammensetzung:
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0009
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 45
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 25
  • Gleiche Vorgehensweise, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine farblose, flüssige Lösung.
  • b) Physikalische Stabilität der Zusammensetzung:
  • Spezifikationen bei T 0
    • Makroskopisches Erscheinungsbild: farblose, flüssige Lösung
    • Mikroskopisches Erscheinungsbild: keine Calcitriol- oder Clobetasol-17-propionatkristalle vorhanden.
  • Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 1M T 2M T 3M
    RT entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
    +4°C entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
  • c) Chemische Stabilität der Zusammensetzung
  • Stabilität von Calcitriol:
  • Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit externer Kalibrierung
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 103,6% 104,8% 103,5% 106,30%
  • Stabilität von Clobetasol-17-propionat:
  • Quantitative Analyse des Wirkstoffs durch HPLC mit interner Kalibrierung
    Zeit → Stabilitätsbedingungen T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 108,1% 111% 108,8% 106,20%
  • Beispiel 6
  • a) Zusammensetzung:
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES 45
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 25
  • Gleiche Vorgehensweise, wie bereits in Beispiel 2 beschrieben.
  • Beispiel 7
  • BESTANDTEILE
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 37
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 40
  • Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine farblose, flüssige Lösung.
  • Beispiel 8: Physikalische Stabilität der Zusammensetzung gemäß Beispiel 7
  • Die physikalische Stabilität der Rezepturen wird durch makroskopische und mikroskopische Beobachtung der Rezeptur bei Raumtemperatur, bei 4°C und bei 40°C nach 2, 4, 8, 12 Wochen bestimmt. Die makroskopische Beobachtung bei Raumtemperatur gestattet eine Gewährleistung der physikalischen Integrität der Produkte, die mikroskopische Beobachtung gestattet es zu verifizieren, dass sich keine Rekristallisation der gelösten Wirkstoffe ereignet. Durch die Beobachtung bei 4°C wird verifiziert, dass die gelösten Wirkstoffe nicht rekristallisieren. Durch die Beobachtung bei 40°C wird die Integrität des fertigen Produktes geprüft.
  • Spezifikationen bei T 0
    • Makroskopisches Erscheinungsbild: farbloses bis schwach gelbes, flüssiges Spray.
    • Mikroskopisches Erscheinungsbild: keine Calcitriol- oder Clobetasol-17-propionatkristalle vorhanden.
  • Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 1M T 2M T 3M
    RT entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
    +4°C entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen entsprechend den Spezifikationen
  • Beispiel 9: Chemische Stabilität der Wirkstoffe innerhalb der Zusammensetzung gemäß Beispiel 7
  • Stabilität von Calcitriol
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 101,2% 106,4% 107,6% 107,4%
    Stabilität von Clobetasol-17-propionat
    Zeit → Stabilitätsbedingungen ↓ T 0 T 1M T 2M T 3M
    RT 96,4% 97,1% 98,4% 97,9%
  • Beispiel 10
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,025
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
  • Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine flüssige, farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 11
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,01
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
  • Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine flüssige, farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 12
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,05
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
  • Es wird so vorgegangen, wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält eine flüssige, farblose Flüssigkeit.
  • Beispiel 13: In-vitro-Studie über die Freisetzung/Penetration des Wirkstoffs Clobetasol-17-propionat enthalten in 3 verschiedenen Zusammensetzungen, davon eine erfindungsgemäß, auf der/in die menschliche Haut
  • Es gilt die Hautpenetration des Wirkstoffs vorliegend in verschiedenen Rezepturen nach sechzehnstündiger Anwendung auf menschlicher Haut in vitro zu quantifizieren.
  • Getestete Zusammensetzungen:
    • – Emolliente Creme Temovate® mit 0,05% (w/w) Clobetasol-17- propionat
    • – Creme Temovate® mit 0,05% (w/w) Clobetasol-17-propionat
    • – Zusammensetzung gemäß der Erfindung mit folgender Rezeptur A:
  • BESTANDTEILE %
    ETHANOL ABSOLUT QS 100
    MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE 17
    BUTYLHYDROXYTOLUOL 0,04
    CALCITRIOL 0,0003
    CLOBETASOL-17-PROPIONAT 0,05
    DIMETHICONOL UND HEXAMETHYLDISILOXAN 70
  • Die Cremes Temovate® werden von der Firma GLAXOSMITHKLINE vermarktet.
  • Experimentelle Bedingungen: Die Bestimmung der Absorption durch die Haut erfolgt mithilfe von Diffusionszellen, die aus zwei Bereichen, die durch menschliche Haut getrennt sind, bestehen. Die Rezepturen wurden ohne Okklusion mit einer Anwendungsdauer von 16 Stunden angewendet. Es wurden 10 mg der Rezeptur pro cm2 angewendet (d. h. 10 Mikrogramm Clobetasol-17-propionat). Während der Dauer des Experiments hat die Haut Kontakt zu einer Rezeptorflüssigkeit, die in Abhängigkeit von der Zeit nicht erneuert wird (statischer Modus). Die Experimente wurden mit 3 Hautproben, die von 3 verschiedenen Spendern stammten, durchgeführt. Am Ende der Anwendungsdauer wird der Überschuss auf der Oberfläche entfernt und die Verteilung von Clobetasol-17-propionat in den verschiedenen Bereichen der Haut und der Rezeptorflüssigkeit wird bestimmt. Die Konzentrationen von Clobetasol-17-propionat wurden mittels einer HPLC/MS/MS-Methode bestimmt, die dem Fachmann allgemein bekannt ist. (LQ: 1 ng mL–1).
  • Die Ergebnisse sind in %, bezogen auf die angewendete Dosis, angegeben (Durchschnitt +/– Abweichung) und sind in folgender Tabelle angegeben.
    Rezeptur Gesamte penetrierte Menge
    Emolliente Creme Temovate Mean 5,00
    SEM 1,34
    Creme Temovate Mean 8,43
    SEM 0,79
    Zusammensetzung A Mean 13,03
    SEM 5,80
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Menge an Clobetasol, die bei der Zusammensetzung gemäß der Erfindung penetriert ist, größer ist, als die Menge, die bei den Cremes Temovate penetriert ist.

Claims (10)

  1. Zusammensetzung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält: a) 0,0001 bis 0,1% Clobetasolpropionat in solubilisierter Form; b) 0,00001 bis 0,1% Calcitriol in solubilisierter Form; c) 5 bis 60% Ethanol; d) 10 bis 60% Hexamethyldisiloxan; e) 1 bis 80% nichtflüchtige Ölphase, die aus Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden zusammengesetzt ist; wobei die Zusammensetzung bei Raumtemperatur flüssig und zerstäubbar ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält: a) 0,001 bis 0,05% Clobetasolpropionat; b) 0,0002 bis 0,0005% Calcitriol; c) 10 bis 40% Ethanol; d) 15 bis 45% Hexamethyldisiloxan; e) 30 bis 45% Ölphase, die aus Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden zusammengesetzt ist.
  3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein Antioxidationsmittel enthält.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidationsmittel unter DL-α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol ausgewählt ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einen Silicongummi enthält.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner einen grenzflächenaktiven Stoff enthält.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der grenzflächenaktive Stoff unter Natriumlaurylsulfat, Poloxameren und Polysorbaten ausgewählt ist.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen penetrationsfördernden Stoff enthält.
  9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung der folgenden Erkrankungen vorgesehen ist: – dermatologischen Erkrankungen mit einer entzündlichen immunoallergischen Komponente, mit oder ohne Störung der Zellproliferation, insbesondere Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut, wie Ekzemen.
  10. Verwendung nach Anspruch 9 für die Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung von Psoriasis vorgesehen ist.
DE602005003579T 2004-06-17 2005-06-15 Sprayzusammensetzung mit einer kombination aus calcitriol und clobetasolpropionat, einer alkoholischen phase, mindestens einer flüchtigen silikonphase und einer nichtflüchtigen öligen phase Active DE602005003579T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

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FR0406614 2004-06-17
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