CN1234365C - 治疗寻常型银屑病的复方制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗寻常型银屑病的复方制剂，以重量比计，其包括：0.02%-0.05%丙酸氯倍它索，0.025-0.1%维A酸。本发明也公开了制备治疗寻常型银屑病的复方制剂的工艺。丙酸氯倍它索与全反式维A酸复方外用临床疗效及不良反应均优于单独使用应用，两药的药理活性可形成药效和疗效互补，毒性和不良反应相抵的组合，显著提高了药物治疗的利弊比率。

Description

治疗寻常型银屑病的复方制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种复方制剂及其制备工艺，具体是指一种包括丙酸氯倍它索(CP)和维A酸(RA)的治疗寻常型银屑病的复方制剂及其制备工艺。

背景技术

银屑病是一种常见皮肤病，这种病的特征是在红色丘疹或斑块上覆盖有多层银白色的鳞屑。目前，临床常规用于治疗银屑病的药物丙酸氯倍它索(CP)和维A酸(RA)均是单独使用。丙酸氯倍它索(CP)是70年代初开发的最强效皮质类固醇(CS)之一，具有缩血管活性及抗炎作用。适宜浓度的丙酸氯倍它索(CP)有相对最优的临床疗效，最强的抗炎活性和最大的安全指数。丙酸氯倍它索(CP)外用机制涉及抑制上皮细胞增值过速，抑制局部浸润的T细胞异常活性，抑制单核—巨噬细胞(APC、MP)，CD4+T细胞KC，成纤维细胞(FB)血管内皮细胞(EC)及浸润的PMNL之间的细胞因子，粘附分子，炎症介质，趋化因子等病理信号转导物的相互作用及抑制炎症反应。但是长期使用皮质类固醇(CS)易引起皮肤萎缩，毛细血管扩张等不良反应。

维A酸类药物(RAs)在皮肤科的应用是众所周知的，RAs有广泛、多样的药理活性，在上皮细胞的作用方面，对未分化呈快速增值的上皮细胞(如KC)表现生长抑制作用，对退化萎缩状态的KC则成生长刺激作用，继而降低细胞成熟期，并出现角化不完全细胞，在低浓度下，则可诱导形成结构完整的皮肤颗粒层。其中全反式维A酸(RA)外用治疗银屑病有一定的治疗效果，但单独使用疗效不充分，而且随着RA浓度的递增，对皮肤的刺激作用也越严重。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全有效，包括丙酸氯倍它索(CP)和全反式维A酸(RA)的治疗寻常型银屑病的复方制剂。

本发明的另一目的是提供一种制备治疗寻常型银屑病的复方制剂的工艺。

为达上述目的，本发明的技术方案是：一种治疗寻常型银屑病的复方制剂，其特征在于：以重量比计，其包括：0.02％-0.05％丙酸氯倍它索，0.025-0.1％维A酸。

本发明的一种制备寻常型银屑病的复方制剂的工艺，包括如下步骤：

(1)称取如下重量比的组成成分：

丙酸氯倍它索              4-10

维A酸                     5-20

聚山梨脂80                300-900

脱水山梨醇硬脂酸脂60      1500-2500

没食子酸丙脂              20-60

2，6-二叔丁基对甲酚       20-60

维生素E                   50-150

枸橼酸                    1-3

丙二醇                    2000-4000

无水乙醇                  800-1600

羊毛脂                    1800-3000

黄凡士林                  加至20000

(2)黄凡士林、羊毛脂于80-120℃预处理1-2小时，然后将羊毛脂、聚山梨脂80、脱水山梨醇硬脂酸脂60和黄凡士林混合加热至60-80℃熔化，搅匀备用；

(3)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙脂，然后加入(2)中搅拌乳化；

(4)用一部分无水乙醇溶解维生素E，及2，6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍它索及全反式维A酸溶解；

(5)待(3)冷却至45-50℃时，将(4)加入搅拌，用余下的乙醇冲洗(4)中容器；

(6)避光，分装，立即封口，凉处保存。

本发明的复方制剂含有一种或多种药学上可接受的载体，如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂及其它助剂。

本发明复方制剂根据患者个体皮肤状况外用于患处。

本发明复方制剂可以制成任何外用药可接受的剂型，优选软膏剂、凝胶剂或溶液剂。各种剂型按常规制备方法制备。

本发明复方制剂的各种剂型，除了丙酸氯倍它索，维A酸需要避光加入操作外，可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，然后将其制成所需的剂型。

本发明的一个特征是：维A酸优选全反式维A酸。

本发明的另一个特征是：以重量比计，优选复方制剂中含有丙酸氯倍它索0.05％，维A酸0.025％。

本发明的优点是：对动物和人外用各类丙酸氯倍它索和维A酸复方制剂的临床前和临床资料可归纳为：丙酸氯倍它索可减轻外用维A酸引起的皮肤刺激反应；维A酸可减轻外用丙酸氯倍它索引起的皮肤萎缩；维A酸不影响丙酸氯倍它索的缩血管活性及抗炎作用；丙酸氯倍它索不影响维A酸的生物活性；丙酸氯倍它索与维A酸复方外用临床疗效增强，不良反应减轻。丙酸氯倍它索与维A酸复方外用临床疗效及不良反应均优于单独使用应用，两药的药理活性可形成药效和疗效互补，毒性和不良反应相抵的组合，显著提高了药物治疗的利弊比率。

为了对本发明的实质及有效效果有进一步的理解，下面结合具体实施方式及试验对本发明做进一步说明。

具体实施方式

实施例1：制备治疗寻常型银屑病的复方制剂软膏剂

(1)称取如下重量(g)配比的组成成分：

丙酸氯倍它索            10

全反式维A酸             5

聚山梨脂80              600

脱水山梨醇硬脂酸脂60    2000

没食子酸丙脂            40

2，6-二叔丁基对甲酚     40

维生素E                 100

枸橼酸                  2

丙二醇                  3000

无水乙醇                1200

羊毛脂                  2400

黄凡士林                加至20000

(2)黄凡士林、羊毛脂于100℃预处理1小时，然后将羊毛脂、聚山梨脂80、脱水山梨醇硬脂酸脂60和黄凡士林混合加热至70℃熔化，搅匀备用；

(3)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙脂，然后加入(2)中搅拌乳化；

(4)用1000g无水乙醇溶解维生素E，及2，6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍它索及全反式维A酸溶解；

(5)待(3)冷却至45℃时，将(4)加入搅拌，用余下的200g乙醇冲洗(4)中容器；

(6)避光，充氮分装每支10g，立即封口，凉处保存。

实施例2：制备治疗寻常型银屑病的复方制剂软膏剂

(1)称取如下重量(g)配比的组成成分：

丙酸氯倍它索            4

全反式维A酸             20

聚山梨脂80              300

脱水山梨醇硬脂酸脂60    2500

没食子酸丙脂            20

2，6-二叔丁基对甲酚     60

维生素E                 150

枸橼酸                  3

丙二醇                  4000

无水乙醇                1600

羊毛脂                  3000

黄凡士林                加至20000

(2)黄凡士林、羊毛脂于80℃预处理1小时，然后将羊毛脂、聚山梨脂80、脱水山梨醇硬脂酸脂60和黄凡士林混合加热至80℃熔化，搅匀备用；

(3)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙脂，然后加入(2)中搅拌乳化；

(4)用1200g无水乙醇溶解维生素E，及2，6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍它索及全反式维A酸溶解；

(5)待(3)冷却至50℃时，将(4)加入搅拌，用余下的400g乙醇冲洗(4)中容器；

(6)避光，充氮分装每支20g，立即封口，凉处保存。

实施例3：制备治疗寻常型银屑病的复方制剂软膏剂

(1)称取如下重量(g)配比的组成成分：

丙酸氯倍它索            8

全反式维A酸             10

聚山梨脂80              900

脱水山梨醇硬脂酸脂60    1500

没食子酸丙脂            60

2，6-二叔丁基对甲酚     20

维生素E                 50

枸橼酸                  1

丙二醇                  2000

无水乙醇                800

羊毛脂                  1800

黄凡士林                加至20000

(2)黄凡士林、羊毛脂于120℃预处理2小时，然后将羊毛脂、聚山梨脂80、脱水山梨醇硬脂酸脂60和黄凡士林混合加热至60℃熔化，搅匀备用；

(3)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙脂，然后加入(2)中搅拌乳化；

(4)用700g无水乙醇溶解维生素E，及2，6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍它索及全反式维A酸溶解；

(5)待(3)冷却至50℃时，将(4)加入搅拌，用余下的100g乙醇冲洗(4)中容器；

(6)避光，真空脱气，分装每支20g，立即封口，凉处保存。

本领域的人员可以理解本发明的包括丙酸氯倍它索(CP)和维A酸(RA)的治疗寻常型银屑病的复方制剂，可以按照常规制备方法制成任何一种常规的外用剂性，如凝胶剂和溶液剂及实施例中的软膏剂。优选地制成软膏剂。

试验1：包括丙酸氯倍它索(CP)和全反式维A酸(RA)的治疗寻常型银屑病的复方制剂的临床疗效及安全性实验

1.试验目的

用本发明实施例1制备的含0.05％丙酸氯倍它索和0.025％全反式维A酸的软膏A组，及恩肤霜(0.02％丙酸氯倍它索霜，上海通用药业股份有限公司)，B组，迪维霜(0.025％全反式维A酸霜，重庆华邦制药有限公司)C组，对照治疗寻常型银屑病。观察本发明实施例1制备的含有0.05％丙酸氯倍它索和0.025％全反式维A酸的软膏在外用治疗寻常银屑病中的疗效和安全性。

2.试验设计

根据卫生部药政局主编《新药(西药)临床试验指导原则》中的皮肤病外用药物临床试验指导原则(1993)，国家药品监督管理局主编《新药审批办法》(1999)和《药品临床试验管理规范(GCP)》进行。

2.1.适应症：寻常型银屑病，进行期或静止期，而以进行期的病例为主。

2.2.诊断标准：按照具有典型的寻常型银屑病特征，表现为红色斑块，边界清楚，基底浸润，表面覆以多层干燥的银白色鳞屑，轻刮有薄膜现象，再刮则有出血点(Auspitz现象)(根据赵辩主编《临床皮肤病学》江苏科技出版社1989年第二版p667～669诊断)。

2.3入选标准：①符合疾病诊断标准，门诊或住院者均可：②皮损面积小于体表面积的20％：③年龄在18～65岁，男女不限；④病期：进行期＜2个月，静止期I年以内；⑤近4周内无应用皮质类固醇、免疫抑制剂和其他系统性抗银屑病治疗者；⑥2周内未曾接受过任何标准的局部抗银屑病治疗者；⑦征得患者本人同意，并签署知情同意书：⑧为了尽量减少病情自愈倾向的影响，治疗和随访在秋冬春季进行。

2.4排除标准：①对本药有全身或接触性过敏史；②有感染的全身临床表现，或皮疹局部合并细菌或真菌感染者；③有明显的内分泌系统疾病、精神病、血液病、肝肾疾病、心脑血管疾病及免疫功能低下者；④孕妇、拟妊娠及哺乳期妇女；⑤同时使用其它可影响银屑病病情的药物(如锂剂，β受体阻断剂等)；⑥有癌肿史或患癌肿者。

2.5剔除标准：①试验中发现不符合入选标准者；②试验中不能密切配合，不按规定时间和疗程用药；③无不良反应，但因其它原因(如自行合并用对试验治疗有影响的药，中途妊娠、失访、患者要求退出研究、并发其它疾病、死亡等)而中断治疗者；④因严重不良反应，必须停止试验，并立即采取必要的措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监管部门和国家药品监管局，研制单位和组长单位报告。此种情况计入不良反应，但不计入疗效；⑤因与药物有关的不良反应而退出研究的病人应随访1周，以确定最后的结果。

2.6试验方法：为多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照临床试验。

随机化：事先由专人独立地根据计算机软件包所产生的分层随机数字安排病人的随机号，将病人随机分为试验组、对照1组和对照2组，并保证三组的病例数相等。试验开始前在申办者当地药品监督管理部门的监督下完成药品包装、编码及应急信件的准备工作。凡符合入选条件的病人，按病人的来院就诊顺序，给予相应编码的药物。

紧急揭盲和揭盲规定：对于受试者因严重不良事件需要紧急揭盲时，可由研究者决定是否拆阅应急信件，予以揭盲，应急信件一经拆阅，该受试者作为脱落处理。本试验采用二次揭盲法，第一次在盲态核查后，第二次在总结报告完成时。

2.7试验药物：

2.7.1实施例1所制备的含0.05％丙酸氯倍它索和0.025％全反式维A酸的软膏，10克/支。

2.7.2 恩肤霜(0.02％丙酸氯倍它索霜，上海通用药业股份有限公司)

批号：010104，10克/支。

2.7.3 迪维霜(0.025％全反式维A酸霜，重庆华邦制药有限公司)

批号：000104，10克/支。试验药物与对照药物外观一致、包装一致。

2.8给药方法：外涂试验药物或对照药物每日二次，连续4周。

2.9观察指标与观察方法：治疗前，治疗后每周各随访一次。对治愈病人在停止治疗后四周随访，观察是否复发。每次随访应详细、准确记录皮损红斑、浸润肥厚、脱屑程度的改变，并记录自觉症状。依病情轻重按0、1、2、3、4评分，评分标准如下表：

	0分	1分	2分	3分	4分
						靶皮损直径	无	1～4cm	4.1～8cm	8.1～12cm	12.1～16cm
红斑	无	暗红	微红	淡红色	鲜红色
						浸润肥厚	无	略高于皮面，外观不明显	高于表面，较明显，触之中度浸润硬度	高于皮面，明显，呈肥厚状	重度肥厚状或革化
鳞屑	无	外观略有，少许薄，不明显	外观明显，薄鳞屑	外观很明显，较多片状鳞屑	很厚，堆积，脱衣时鳞屑脱落
						瘙痒	无	轻微瘙痒，每天搔抓3次以下	中度瘙痒，每天骚抓4～6次	重度瘙痒，每天骚抓7～10次	严重度瘙痒，基本呈持续性

A组、B组和C组每例治疗前后做血、尿常规、肝肾功能(ALT、BUN和心电图等检查)。

2.10疗效判断标准：

临床疗效根据症状和体征改善程度(疗效指数)分为基本痊愈、显效、进步、无效四级。

改善程度(疗效指数)％＝(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100％：

基本痊愈：皮疹基本消退，痒感等自觉症状消失，改善程度(疗效指数)≥90％；

显效：皮疹明显消退，痒感自觉症状明显减轻，改善程度(疗效指数)60～89％；

进步：皮疹有所消退，痒感自觉症状有所减轻，改善程度(疗效指数)20～59％；

无效：皮疹消退很少，或皮疹无改变，或加重，痒感自觉症状较治疗前反而加重，改善程度(疗效指数)＜20％；

有效率＝(基本痊愈例数+显效例数)÷本组病例总数×100％；

痊愈率＝基本痊愈例数÷本组病例总数×100％；

2.11不良事件观察：观察并记录入选病人在试验期间发生的所有不良事件，重点观察应用试验药物治疗过程中发生的不良反应，包括刺激症状、过敏症状和全身吸收症状、体征。按症状的程度分为三度。

轻度：症状轻，持续时间短，不给病人造成痛苦，不须停药，不经处理可以自然消退。

中度：症状较为明显，如局部出现明显的炎症性红斑和丘疹，但无水疱和渗液，停药后给予一般性处理，症状即可消失。

重度：症状发生早、严重，局部红斑基础上发生水疱、糜烂、渗液、使用皮质类固醇治疗才能控制。

根据发生不良事件与试验药物之间因果关系，分为：(1)肯定有关；(2)可能有关；(3)可能无关；(4)肯定无关。应将(1)、(2)列入不良反应进行统计。因严重不良事件而中途停止治疗者，因未完成预定疗程，可以不计疗效，但应统计不良反应。

2.12统计分析：统计分析由南京医科大学公共卫生学院统计教研室承担。

全部病例的临床资料经审查合格后，采用双份法输入计算机，根据资料的性质及其分布采用相应的统计方法，并采用SAS软件进行统计分析。计量资料用方差分析和秩和检验，计数资料用卡方检验、精确概率法，等级分组资料用秩和检验等统计分析方法进行统计分析。

3.结果

3.1入组病例情况

按统一入选标准，共入组病例360例，脱落5例均为C组病人(因不良反应脱落3例，失访1例，感觉无效而停用1例)，统计病例数355例，脱落率1.39％。其中A组120例，B组120例，C组115例。A组为试验组，B组为对照1组，C组为对照2组。

3.2一般资料

3.2.1性别

A组120例中，男77例，女43例；

B组120例中，男69例，女51例；

C组115例中，男63例，女52例。

统计学处理：各组性别分布无显著差异(P＞0.05)。

3.2.2平均年龄

A组平均年龄为38.07±13.16岁；

B组平均车龄为39.31±12.38岁；

C组平均车龄为37.52±13.10岁；

统计学处理：各组年龄分布无显著差异(P＞0.05)。

3.2.3病程

总病程：A组为5.1±10.35年，B组为6.15±12.9年，C组为6.0±12.5年；

本次病程：A组为2.0±4.0月，B组为2.0±5.0月，C组为2.0±3.0月；

统计学处理：各组病程无显著差异(P＞0.05)。

3.2.4合并症

A组120例中，119例无合并症，1例有合并症；

B组120例中，118例无合并症，2例有合并症；

C组115例中，110例无合并症，5例有合并症。

统计学处理：各组合并症无显著差异(P＞0.05)。

3.2.5病期

在入组病人中A组进行期113例，B组，进行期109例，C组，进行期105例。统计学处理：各组病期无显著差异(P＞0.05)。

3.2.6皮损形状

A组：点滴状37例，钱币状62例，地图状11例，混合状8例，点滴状十钱币状十地图状1例，点滴状十钱币状1例，钱币状十地图状0例；

B组：点滴状34例，钱币状55例，地图状15例，混合状14例，点滴状十钱币状十地图状0例，点滴状十钱币状0例，钱币状十地图状1例；

C组：点滴状30例，钱币状54例，地图状17例，混合状11例，点滴状十钱币状十地图状1例，点滴状十钱币状2例，钱币状十地图状0例。

3.3.用药前有关症状、体征记分

3.3.1靶皮损直径

A组：0分0例，1分52例，2分34例，3分22例，4分12例，平均分1.95±1.01：

B组：0分0例，1分53例，2分35例，3分15例，4分17例，平均分1.97±1.07：

C组：0分0例，1分50例，2分38例，3分13例，4分14例，平均分1.92±1.02。

统计学处理：各组病人用药前靶皮损直径无显著差异(P＞0.05)。

3.3.2红斑

A组：0分0例，1分7例，2分29例，3分44例，4分40例，平均分2.98±0.90

B组：0分0例，1分6例，2分28例，3分47例，4分39例，平均分2.99±0.87：

C组：0分0例，1分5例，2分26例，3分55例，4分29例，平均分2.94±0.81

统计学处理：各组病人用药前红斑无显著差异(P＞0.05)。

3.3.3浸润肥厚

A组：0分2例，1分8例，2分37例，3分46例，4分27例，平均分2.78±0.91；

B组：0分0例，1分8例，2分46例，3分44例，4分22例，平均分2.67±0.85；

C组：0分1例，1分10例，2分36例，3分50例，4分18例，平均分2.64±0.88。

统计学处理：各组病人用药前皮损浸润肥厚情况无显著差异(P＞0.05)。

3.3.4鳞屑

A组：0分0例，1分4例，2分40例，3分46例，4分30例，平均分2.85±0.84；

B组：0分0例，1分2例，2分50例，3分52例，4分16例，平均分2.68±0.72；

C组：0分0例，1分7例，2分37例，3分56例，4分15例，平均分2.69±0.78；

统计学处理：各组病人用药前皮损表面鳞屑情况无显著差异(P＞0.05)。

3.3.5瘙痒

A组：0分4例，1分35例，2分27例，3分39例，4分15例，平均分2.22±1.10；

B组：0分4例，1分25例，2分48例，3分30例，4分13例，平均分2.19±1.00；

C组：0分2例，1分20例，2分39例，3分39例，4分15例，平均分2.39±0.98；

统计学处理：各组病人用药前瘙痒无显著差异(P＞0.05)。

3.4四周治疗结束后有关症状、体征消失情况：

3.4.1靶皮损直径：

A组消失率40.00％，消失者平均消失周数3.96±0.29；

B组消失率15.00％，消失者平均消失周数4.00±0.00；

C组消失率2.61％，消失者平均消失周数4.00±0.00；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较用药后靶皮损消失率均有显著差异(P＜0.01)，而三组间消失者平均消失周数无显著差异(P＞0.05)。

3.4.2红斑：

A组消失率40.00％，消失者平均消失周数4.00±0.00；

B组消失率15.88％，消失者平均消失周数4.00±0.00；

C组消失率6.96％，消失者平均消失周数8.88±0.35；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较用药后红斑消失率均有显著差异(P＜0.001)，消失者平均消失周数，三组间比较、A组与C组比较有显著差异(P＜0.05)，但A组与B组比较无显著差异(P＞0.05)。

3.4.3浸润肥厚：

A组消失率63.56％，消失者平均消失周数3.99±0.12；

B组消失率37.50％，消失者平均消失周数4.00±0.00；

C组消失率20.18％，消失者平均消失周数3.78±0.67；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较用药后浸润肥厚消失率均有显著差异(P＜0.001)，消失者平均消失周数，三组间比较、A组与C组比较有显著差异(P＜0.05)，但A组与B组比较无显著差异(P＞0.05)。

3.4.5鳞屑：

A组消失率77.50％，消失者平均消失周数3.98±0.15；

B组消失率47.50％，消失者平均消失周数4.00±0.00；

C组消失率24.35％，消失者平均消失周数3.96±0.19；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较用药后鳞屑消失率均有显著差异(P＜0.001)，消失者平均消失周数，三组间比较无显著差异(P＞0.05)。

3.4.6瘙痒：

A组消失率75.00％，消失者平均消失周数3.99±0.11；

B组消失率58.62％，消失者平均消失周数3.97±0.17；

C组消失率26.55％，消失者平均消失周数3.73±0.74；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较用药后瘙痒消失率均有显著差异(P＜0.01)，消失者平均消失周数，三组间比较，A组与C组比较有显著差异(P＜0.01)，但A组与B组比较无显著差异(P＞0.05)。

3.5各组病人用药后四周随访有关症状、体征情况：

3.5.1靶皮损直径：

A组用药后消失48例，随访46例，复发0例，复发率0.00％；

B组用药后消失18例，随访18例，复发1例，复发率5.56％；

C组用药后消失3例，随访3例，复发1例，复发率33.33％；

统计学处理：用药后随访4周靶皮损复发率，三组间比较有显著差异(P＜0.05)，但A组与B组比较、A组与C组比较均无显著差异(P＞0.05)。

3.5.2红斑：

A组用药后消失48例，随访47例，复发2例，复发率4.26％；

B组用药后消失19例，随访18例，复发2例，复发率11.11％；

C组用药后消失8例，随访4例，复发0例，复发率0.00％；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较，用药后随访4周红斑复发率均无显著差异(P＞0.05)。

3.5.3浸润肥厚：

A组用药后消失75例，随访68例，复发0例，复发率0.00％；

B组用药后消失15例，随访39例，复发4例，复发率10.26％；

C组用药后消失28例，随访14例，复发2例，复发率14.29％；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较，用药后随访4周浸润肥厚复发率均有显著差异(P＜0.05)。

3.5.4鳞屑：

A组用药后消失93例，随访82例，复发4例，复发率4.88％；

B组用药后消失57例，随访50例，复发1例，复发率2.00％；

C组用药后消失28例，随访17例，复发3例，复发率17.65％；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较，用药后随访4周鳞屑复发率无显著差异(P＞0.05)。

3.5.5瘙痒：

A组用药后消失87例，随访77例，复发2例，复发率2.60％；

B组用药后消失68例，随访59例，复发7例，复发率11.86％；

C组用药后消失30例，随访18例，复发3例，复发率16.67％；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较，用药后随访4周瘙痒复发率均有显著差异(P＜0.05)。

3.6用药前后靶皮损直径(mm)变化情况：

用药前：

A组靶皮损直径平均为5.920±4.050；

B组靶皮损直径平均为6.006±4.278；

C组靶皮损直径平均为6.116±4.658；

统计学处理：三组间比较，用药前靶皮损直径无显著差异(P＞0.05)。

用药后四周：

A组靶皮损直径平均为1.842±1.939，较用药前平均下降4.154±4.004；

B组靶皮损直径平均为3.084±2.666，较用药前平均下降3.010±3.595；

C组靶皮损直径平均为4.405±4.089，较用药前平均下降1.804±2.320；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较、A组与C组比较，用药四周后靶皮损直径大小及其较用药前下降情况均有显著差异(P＜0.05)。

3.6用药前后有关体征、体征总积分情况：

用药前：

A组积分平均为12.73±3.59；

B组积分平均为12.50±3.09；

C组积分平均为12.58±3.18；

统计学处理：三组间比较用药前有关症状、体征积分无显著差异(P＞0.05)。

用药后四周：

A组积分平均为2.45±2.52，较用药前平均下降10.28±3.72；

B组积分平均为4.58±3.38，较用药前平均下降7.93±3.47；

C组积分平均为7.17±3.89，较用药前平均下降5.42±3.50；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较，A组与C组比较，用药四周后有关症状、体征积分及下降情况均有显著差异(P＜0.05)。

3.7综合疗效分析：

A组：基本痊愈58例，显效53例，进步9例，无效0例，痊愈率48.33％，有效率为92.50％；

B组：基本痊愈22例，显效39例，进步56例，无效3例，痊愈率18.33％，有效率为50.83％；

C组：基本痊愈4例，显效32例，进步51例，无效28例，痊愈率3.48％，有效率为31.30％；

统计学处理：三组间比较，A组与B组比较，A组与C组比较，痊愈率、有效率均有显著性差异(P＜0.01)。

3.8实验室检查：

所有患者均作了用药前后的血尿常规、肝肾功能及心电图对照检查，除B组1例用药后ALT升高(35.1→72.1)外，未发现其它有临床意义的异常情况。

3.9不良反应

A组120例中出现不良反应的有3例(2.50％)，其中局部红斑水肿2例，瘙痒烧灼疼痛1例，程度均较轻微，不影响继续治疗及病人的正常生活。

B组120例中无不良反应出现(0.00％)。

C组120例中有14例出现不良反应(11.86)，包括局部红斑水肿1例，瘙痒烧灼疼痛8例，红斑水肿+瘙痒烧灼疼痛4例，瘙痒烧灼疼痛+潮红1例；其中有2例因中度红斑水肿+瘙痒烧灼疼痛，1例因中度瘙痒烧灼疼痛而中途停止治疗。

统计学处理：不良反应发生率，三组间比较，A组与C组比较有显著性差异(P＜0.05)，A组与B组比较无显著差异(P＞0.05)。

Claims (5)

1、一种治疗寻常型银屑病的复方制剂，其特征在于：以重量计，其包括：0.02％-0.05％丙酸氯倍它索，0.025-0.1％全反式维A酸。

2、根据权利要求1所述的一种治疗寻常型银屑病的复方制剂，其特征在于：以重量比计，其包括0.05％丙酸氯倍它索，0.025％全反式维A酸。

3、根据权利要求1或2所述的一种治疗寻常型银屑病的复方制剂，其特征在于：所说的复方制剂是软膏剂。

4、一种制备治疗寻常型银屑病的复方制剂的工艺，包括如下步骤：

(1)称取如下重量配比的组成成分：

丙酸氯倍它索            4-10

全反式维A酸             5-20

聚山梨脂80              300-900

脱水山梨醇硬脂酸脂60    1500-2500

没食子酸丙脂            20-60

2，6-二叔丁基对甲酚     20-60

维生素E                 50-150

枸橼酸                  1-3

丙二醇                  2000-4000

无水乙醇                800-1600

羊毛脂                  1800-3000

黄凡士林                加至20000

(2)黄凡士林、羊毛脂于80-120℃预处理1-2小时，然后将羊毛脂、聚山梨脂80、脱水山梨醇硬脂酸脂60和黄凡士林混合加热至60-80℃熔化，搅匀备用；

(3)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙脂，然后加入(2)中搅拌乳化；

(4)用适量无水乙醇溶解维生素E，及2，6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍它索及全反式维A酸溶解；

(5)待(3)冷却至45-50℃时，将(4)加入搅拌，用余下的乙醇冲洗(4)中容器；

(6)避光，分装，立即封口，凉处保存。

5、根据权利要求4所述的一种制备寻常型银屑病的复方制剂的工艺，包括如下步骤：

(1)称取如下重量配比的组成成分：

丙酸氯倍它索                10

全反式维A酸                 5

聚山梨脂80                  600

脱水山梨醇硬脂酸脂60        2000

没食子酸丙脂                40

2，6-二叔丁基对甲酚         40

维生素E                     100

枸橼酸                      2

丙二醇                      3000

无水乙醇                    1200

羊毛脂                      2400

黄凡士林                    加至20000

(2)黄凡士林、羊毛脂于100℃预处理1小时，然后将羊毛脂、聚山梨脂80、脱水山梨醇硬脂酸脂60和黄凡士林混合加热至70℃熔化，搅匀备用；

(3)用丙二醇溶解枸橼酸，再溶解没食子酸丙脂，然后加入(2)中搅拌乳化；

(4)用1000份无水乙醇溶解维生素E，及2，6-二叔丁基对甲酚，避光操作下加入丙酸氯倍它索及全反式维A酸溶解；

(5)待(3)冷却至45℃时，将(4)加入搅拌，用余下的200份乙醇冲洗(4)中容器；

(6)避光，充氮分装每支10g，立即封口，凉处保存。