CN1559406A - 抗滴虫、抗厌氧菌化合物替硝唑的一组药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗滴虫、抗厌氧菌化合物替硝唑的一组药物制剂,该药物制剂含有替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物,该包合物的溶解度显著增加,且包合物的润湿性、稳定性、分散度明显提高,该药物制剂是片剂、胶囊剂、注射剂、输液、凝胶剂、膜剂、软膏剂。
Description
技术领域:
本发明涉及一种新的医药制剂,特别是一种含有替硝唑和β-环糊精或其衍生物的包合物的药物制剂。
背景技术:
替硝唑(Tinidazole,TNZ)是由美国pfizer公司于60年代末,继甲硝唑后研制的抗滴虫和抗厌氧菌疗效更高的同系物,1982年在瑞士和西德上市,1991年《日本药局方》12版已收载(JP557页),国内已有多家厂家生产其不同的制剂。临床应用于牙周炎、牙龈炎、滴虫性阴道炎及敏感厌氧菌引起的细菌性阴道炎。对原生动物如阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴和兰伯氏贾第虫均有抑制作用,对大多数厌氧菌如脆弱拟杆菌、黑色素拟杆菌、其它拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真细菌、梭形杆菌、牙龈卟啉菌、消化球菌、消化链球菌和韦荣氏球菌等有抗菌作用。本品的作用机制为:硝基被厌氧菌还原,产生细胞毒物质,抑制了敏感菌的脱氧核糖核酸合成,使细菌死亡。
替硝唑对革兰氏阳性和阴性厌氧菌有强力抗菌作用。尤其适合于胃肠道和女性生殖系统厌氧菌感染。对其敏感菌有脆弱类杆菌、拟杆菌、梭形杆菌、消化链球菌、梭状芽胞杆菌等。替硝唑可治疗上述厌氧菌所致的肺炎、肺脓肿等呼吸道感染,腹膜内感染、子宫内膜炎、输卵管脓肿等妇科感染;牙周炎、冠周炎等口腔感染,术后厌氧菌感染或与其他细菌混合感染的败血症。作用机理是:其结构为5硝基咪唑类衍生物,本身无细胞毒作用,当进入敏感细胞内后,在无氧条件下,受氧化还原系统作用,其硝基被还原,产生一种半衰期短的不稳定的还原型中间代谢产物,作用于厌氧菌的生长期,可透入细菌的细胞内,破坏DNA链,而抑制DNA的合成,从而促使细菌死亡。例如,防治胃肠道术后感染,胃肠道内手术常可引起厌氧菌感染,常见有切口感染,腹膜内感染(腹膜炎,脓肿)吻合口瘘等,如果术前应用,则可减少上述并发症。抗原虫感染性疾病,原虫感染最常见的是人毛滴虫,阿米巴原虫和兰伯氏贾第虫等,替硝唑用于治疗阿米巴肝脓肿等组织内阿米巴病,亦可用于治疗急性、慢性阿米巴痢疾及带虫者。在使用治疗剂量时,对人体内正常菌丛无影响。
替硝唑具有疗效高、剂量小、不良反应少的特点,但稳定性差、见光易分解发黄、水中溶解度小,限制了其应用。
包合技术在药剂学中的应用很广泛,药物作为客分子经包合后,具有调节释药速率,提高药物的生物利用度,降低药物的刺激性等优点。包合材料通常使用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。制剂中目前常用的,优选环糊精及其衍生物。
环糊精(cyclodextrin;CYD)系指淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后的产物,是6-12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物,为水溶性的非还原性白色结晶性粉末。有α、β、γ三种结构,其中β-CYD最常用,毒性很低。
稳定性差、水中溶解度小的性质,限制替硝唑的更广泛的使用,使得其在制备过程中的制型选择有些局限性,影响局部吸收,目前以普通剂型局部应用较多。为扩大替硝唑的应用范围,克服上述缺陷,本发明提供了一种含有高浓度的替硝唑的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物制剂及其制备方法。
发明内容:
本发明通过包合技术制成了替硝唑β-环糊精或其衍生物的包合物,增加了替硝唑在水中的溶解度,同时提高其稳定性,润湿性、分散性,解决了现有技术的缺陷,从而完成了本发明。
替硝唑(英文名称:Tinidazole,简称:TNZ)是硝基咪唑类化合物,分子式C8H13N3O4S,化学名2-甲基-1-〔2-(乙基磺酰基)乙基〕-5-硝基-1H咪唑,别名有甲硝磺酰咪唑,甲硝乙基磺酰咪唑,磺甲硝咪唑,Fasigyn。化学结构式如下:
为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末;味微苦,在丙酮或氯仿中溶解,在水或乙醇中微溶,将这样的物质制成包合物需要克服一系列的困难。
本发明提供用替硝唑和β-环糊精或其衍生物制成的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物。本发明的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物,其中替硝唑与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1-1∶10。优选范围为1∶1-1∶5。本发明的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物,其中所述β-环糊精或其衍生物是β-环糊精或β-环糊精的衍生物,β-环糊精的衍生物选自:羟丙基β-环糊精、葡糖基β-环糊精、甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精。
本发明的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物可以通过以下方法制备:将β-环糊精或其衍生物加水研匀,替硝唑加丙酮适量溶解,缓慢加入β-环糊精或其衍生物溶液中,充分研磨6小时至成糊状物,60℃干燥后,用0.01摩尔/LHCl洗涤,干燥,得替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物。
本发明的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物具有以下优点:大大增加了替硝唑在水中的溶解度,提高了稳定性,润湿性、分散性,易于工业化生产,增加了适用性,扩大了应用范围,提高了疗效,减少了副作用。
本发明还提供含有替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物的药物制剂,单位剂量的药物制剂中含有0.1-99.9%重量的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物,本发明的药物制剂还含有药物可接受的载体,单位剂量的药物制剂中含有0.1-99.9%重量的药物可接受的载体。每一制剂单位含有替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物0.2g~6.4g,优选的是0.2g~3.2g,更优选的是0.2g~1.6g。对于冻干粉针剂,每一制剂单位含有
替硝唑羟丙基β-环糊精包合物 0.2g~6.4g
甘露醇或山梨醇 0.1-0.5g
PH调节剂 适量,用于调节PH值
注射用水 加至5ml
所述药物可接受的载体选自:甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物还可以和其他药物合用,也可以和其他药物共同制成复方药物制剂,如与其他抗菌素如红霉素类药物、喹诺酮类药物、氯霉素等制成复方药物制剂,这些抗菌素的用量可以是常规用量。
以替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物为活性物质,通过制剂学常规的技术,可制成任何一种适合应用的药物剂型,形式通常为一种单位剂量,如:片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、油膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、擦剂、蜜剂、乳剂、奶剂、液剂、油剂、粉剂、面膜、凝胶剂、阴道泡腾片、棒剂、牙膏、漱口剂、含漱剂、膜剂、海绵剂、冻胶剂、沐浴液、洗发液、栓剂、注射剂、输液剂、冷冻干燥注射剂、溶液注射剂、混悬液注射剂、粉末注射剂等。
优选的是片剂、注射剂、输液剂、胶囊剂、冻干粉针、无菌粉针、软膏、栓剂、阴道泡腾片、棒剂、凝胶剂、漱口剂、膜剂、霜剂、海绵剂、冻胶剂。
经过筛选,本发明特别优选的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物制剂是以下几种制剂:
1、凝胶剂 针对痤疮等毛囊虫感染性疾病的治疗,以新型药物辅料卡波姆-940为基质研制替硝唑凝胶剂,该产品外观晶莹透明,无刺激性,稳定性好,质量易于控制。针对牙周病的治疗,与大环内酯类药物配伍,较单一药物更有效。
2、口腔药膜 对于厌氧菌引起的口腔溃疡,以替硝唑制成口腔药膜,作用好,处方简单,易制,含量测定简便,用紫外法。质量稳定,适用于医院制剂。牙周炎、牙龈炎为口腔科常见病,主要为厌氧菌感染引起。以替硝唑制成缓释药膜或复方药膜,大大提高溃疡局部有效药物浓度及抗菌效能。质量控制用紫外法。产品安全、无毒、无刺激性,可吸收,成本低。或替硝唑和氧氟沙星制成复方膜剂,用于炎症局部,效果满意。
3、复方含漱剂 治疗厌氧菌及其它细菌引起的咽峡炎及口腔溃疡,疗效显著,味道好,质量稳定,有效期在两年以上,以HPLC法进行质控。
4、乳膏 将替硝唑和环丙沙星配伍或与氯霉素配伍制成乳膏,治疗螨虫感染引起的酒渣鼻及痤疮病。
5、棒剂 牙周炎袋内给药可延缓药物的释放,延长药物在牙周袋中高浓度维持时间,减少给药次数的用量,减轻不良反应的发生。
6、栓剂 治疗各种阴道炎患者。TNZ与环丙沙星配伍制成肛门栓。
7、棒剂 干槽症为拔牙术后较常见的并发症,大多数发生在下颌阻生智齿拔除后,干槽症的发生与拔牙术后血块形成时间,血块形成是否再溶解及厌氧菌感染有密切关系。将替硝唑制成明胶海绵剂,应用于临床,可使创口处血块迅速形成,并保护血块不再被溶解,同时有效地预防了厌氧菌感染。
8、冻干粉针,使用方便,性质稳定,剂量准确。
以上剂型较现有的替硝唑剂型具有良好的优越性,体现在杀菌力强,局部应用浓度高,作用迅速,吸收好,副作用小等优点。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
替硝唑在β-环糊精中的溶解度试验:
称取替硝唑约10mg共5份分别装于5个具塞三角瓶中,并加入蒸馏水,浓度为2%,4%,6%和8%的β-环糊精溶液10ml,于恒控磁力搅拌器搅拌30min,经微孔滤膜过滤,分别精取续滤液1ml于100ml容量瓶中,加水至刻度,用紫外分光光度计于317.0nm处测吸收值,结果见表1。
表1
β-环糊精浓度/% | A | 替硝唑溶解度μg.ml-1 | 溶解度提高倍数 |
0 | 0.0958 | 81.43 | 0 |
2 | 0.2427 | 281.92 | 3.46 |
4 | 0.3932 | 489.33 | 6.01 |
6 | 0.5144 | 656.15 | 8.06 |
8 | 0.6034 | 778.22 | 9.56 |
替硝唑与包合物稳定性比较:
1、替硝唑及包合物少许分别置于称量瓶中,自然光(2000Lx)下放置24h,可见替硝唑颜色明显变黄变深,而包合物并无变化。分别称取替硝唑及包合物1ml于100ml容量瓶中,加水溶解至刻度,室温下放置,分别于第0、1、7、14d测其含量,可判定包合物稳定性比替硝唑大大加强,结果见表2。
表2
样品 | 浓度/% | |||
0d | 1d | 7d | 14d | |
替硝唑 | 100.05 | 98.45 | 96.40 | 92.03 |
包合物 | 70.32 | 68.55 | 69.20 | 68.39 |
2、在比色管内加水40ml,分别加入替硝唑及包合物50mg,可见替硝唑几乎完全浮于水面,而包合物迅速大量分散下沉,将两比色管于室温自然光下放置,分别于0、1、2、3、4、5h观察其变化,结果替硝唑在0h时均匀,而替硝唑β-环糊精包合物在5h后均匀,中间为逐步转化过程,可见两者差异较大。
具体实施方式:
以下,结合实施例更详细的说明本发明。
实施例1
替硝唑β-环糊精包合物的制备
将18.5gβ-环糊精置于约800ml水中,40℃搅拌溶解得到饱和溶液;称取1.96g替硝唑加丙酮适量溶解,缓慢加入β-环糊精溶液中,搅拌3h,强度为300r/min,将其置于冰箱中冷藏24h后,微孔滤膜抽滤,用0.01mol/LHCl适量洗涤,取出干燥物干燥,得4.11g替硝唑β-环糊精包合物。通过在317nm处测定吸光度,可得TNZ含量。
包合物收率(%)=包合物量(g)/〔β-环糊精(g)+TNZ(g)〕*100%
包合物含量(%)=包合物中TNZ量(g)/包合物(g)*100%
通过计算包合物收率为20.08%,包合物含量70.60%
实施例2
凝胶剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物7g
卡波姆-940 10g
甘油100g
三乙醇胺10g
无水乙醇200mL
EDTA-2Na 0.5g
蒸馏水加至1000g
制备方法:将卡波姆-940在搅拌条件下,缓慢加入蒸馏水中溶解;另取甘油、三乙醇胺、EDTA-2Na、替硝唑β-环糊精包合物溶解于适量的蒸馏水中,将其缓慢加入卡波姆-940溶液中,直至外观透明晶莹,搅拌均匀,即得。
实施例3
凝胶剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物0.7g
交沙霉素0.5g
聚乙烯醇-124 20g
丙二醇5g
95%乙醇适量
蒸馏水加至100g
制备方法:将聚乙烯醇-124在搅拌条件下,缓慢加入蒸馏水中溶解;另取替硝唑β-环糊精包合物、交沙霉素溶解于适量的蒸馏水和丙二醇、95%乙醇中,将其缓慢加入聚乙烯醇-124溶液中,直至外观透明晶莹,搅拌均匀,即得。
实施例4
膜剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物1.4g
海藻酸钠5g
羧甲基纤维素钠(cmc-Na)1.5g
糖精钠0.2g
乙醇5mL
蒸馏水加至50mL
制备方法:将海藻酸钠、羧甲基纤维素钠在搅拌条件下,缓慢加入蒸馏水中溶解;另取替硝唑β-环糊精包合物溶解于适量的蒸馏水中,将其缓慢加入海藻酸钠、羧甲基纤维素钠溶液中,直至外观透明晶莹,搅拌均匀,再依次加入糖精钠、乙醇,在涂膜机上制成膜剂,即得。
实施例5
缓释膜剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物0.7g
PVA-1750∶PVA 124∶CMCNa 1∶1∶2
甘油2mL
尼泊金乙酯0.1g
蒸馏水加至50mL
制备方法:同实施例4制备方法。
实施例6
复方膜剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物0.28g
氧氟沙星0.5g
聚乙烯醇(17-88)3g
CMC-Na1.5g
甘油2.5mL
糖精钠0.05g
蒸馏水加至100g
制备方法:同实施例4制备方法。
实施例7
复方含漱剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物0.28g
醋酸氯已定0.2g
橘子香精适量
蒸馏水加至1000mL
制备方法:称取处方量的替硝唑β-环糊精包合物、醋酸氯已定加热搅拌溶解,降至室温滴加适量橘子香精,加蒸馏水至足量,即得。
实施例8
乳膏
处方1:替硝唑β-环糊精包合物7g
盐酸环丙沙星10g
白凡士林100g
十六醇80g
单硬脂酸甘油酯60g
液体石蜡40g
甘油120g
十二烷基硫酸钠6g
平平加-O20 4g
蒸馏水加至1000g。
制备工艺:取白凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡和平平加-O20,水浴加热搅拌溶解,为A液,取替硝唑β-环糊精包合物、盐酸环丙沙星、甘油及蒸馏水,混合,水浴加热搅拌溶解,为B液。将A、B两液混合,搅拌至室温,加蒸馏水至1000g,搅拌均匀,即成。
处方2:替硝唑β-环糊精包合物0.7g
氯霉素1g
液体石蜡6g
硬脂酸12g
十八醇4g
三乙醇胺0.8mL
十二烷基硫酸钠0.8g
白凡士林2g
甘油12g
蒸馏水加至100g
制备方法:取硬脂酸、十八醇、白凡士林、液体石蜡,水浴加热搅拌溶解,为A液,取替硝唑β-环糊精包合物、氯霉素、甘油及蒸馏水,混合,水浴加热搅拌溶解,为B液。将A、B两液混合,搅拌下滴加三乙醇胺,搅拌至室温,加十二烷基硫酸钠,蒸馏水至100g,搅拌均匀,即成。
实施例9
栓剂
处方:替硝唑β-环糊精包合物142g
半合成脂肪酸甘油酯适量
吐温-80适量
共制100粒
制备方法:栓剂常规制法。
实施例10
冻干粉针
处方:替硝唑羟丙基β-环糊精包合物 400g
甘露醇 300g
0.1%磷酸氢二钠溶液 适量
注射用水 加至5000ml
制备方法:称取处方量的替硝唑羟丙基β-环糊精包合物和甘露醇,于3000ml注射灭菌用水中溶解,用0.1%磷酸氢二钠溶液调节PH至4.0~4.5,加入0.05%针用活性炭,搅拌,60℃保温30分钟,用0.22μm微孔滤膜过滤,补加注射用水至总量,定量灌装于西林瓶中(5ml),冷冻干燥,即得。
实施例11
注射液
处方:替硝唑羟丙基β-环糊精包合物 400g
葡萄糖 500g
0.1%磷酸氢二钠溶液 适量
注射用水 加至100000ml
制备方法:称取处方量替硝唑羟丙基β-环糊精包合物,加入注射用水中80000ml中加热使溶解,加入葡萄糖搅拌溶解,用0.1%磷酸氢二钠溶液调节PH至4.0~4.5,加入0.05%活性炭60℃保温30分钟,过滤,0.22μm微孔滤膜过滤,灌装成100ml,灭菌,即得。
Claims (10)
1、用替硝唑和β-环糊精或其衍生物制成的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物,其中替硝唑与β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶1-1∶10。
2、权利要求1的包合物,其中所述β-环糊精的衍生物选自羟丙基β-环糊精、葡糖基β-环糊精、甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精。
3、权利要求1的包合物的制备方法,其特征在于,经过将β-环糊精或其衍生物和替硝唑混合的步骤。
4、权利要求3的制备方法,其特征在于,所述的混合是其中的β-环糊精或其衍生物在水中研匀,替硝唑溶解于丙酮中将两者混合。
5、权利要求4的制备方法,其特征在于,所述的混合是将替硝唑丙酮溶液缓慢加入β-环糊精或其衍生物溶液中。
6、权利要求3的制备方法,其特征在于,混合后再经过研磨,干燥,洗涤,步骤。
7、权利要求6的制备方法,其特征在于,经过以下步骤,将β-环糊精或其衍生物加水研匀,替硝唑加丙酮适量溶解,缓慢加入β-环糊精或其衍生物溶液中,充分研磨6小时至成糊状物,60℃干燥后,用0.01摩尔/LHCl洗涤,干燥。
8、以权利要求1的包合物为药物活性成分的药物制剂,由0.1-99.9%重量的替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物和0.1-99.9%重量的药物可接受的载体组成,每一制剂单位含有替硝唑β-环糊精或其衍生物包合物0.2g~6.4g,该制剂是片剂、注射剂、输液剂、胶囊剂、冻干粉针、无菌粉针、软膏、栓剂、阴道泡腾片、棒剂、凝胶剂、漱口剂、膜剂、霜剂、海绵剂、冻胶剂。
9、权利要求8的药物制剂,其特征在于,为冻干粉针剂,每一制剂单位含有
替硝唑羟丙基β-环糊精包合物 0.2g-6.4g
甘露醇或山梨醇 0.1-0.5g
PH调节剂 适量,用于调节PH值
注射用水 加至5ml
10、权利要求9的药物制剂,其特征在于,为冻干粉针剂,每一制剂单位含有
替硝唑羟丙基β-环糊精包合物 0.4g
甘露醇 0.3g
0.1%磷酸氢二钠溶液 适量,用于调节PH值
注射用水 加至5ml
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CNA2004100045954A CN1559406A (zh) | 2004-02-24 | 2004-02-24 | 抗滴虫、抗厌氧菌化合物替硝唑的一组药物制剂 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100496488C (zh) * | 2006-07-14 | 2009-06-10 | 西安正清医药科技开发有限公司 | 一种替硝唑阴道用软胶囊及其制备方法 |
CN101041076B (zh) * | 2007-04-27 | 2010-08-25 | 大连理工大学 | 控释软膏组合基质及其制备方法 |
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2004
- 2004-02-24 CN CNA2004100045954A patent/CN1559406A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |