CN101496794B - 肠溶性长效涂覆芯与药物剂型及其制造方法 - Google Patents

Abstract

一种肠溶性长效涂覆芯，包括含药核芯以及包覆含药核芯的膜衣层。膜衣层包括疏水性高分子及肠溶性物质。疏水性高分子占膜衣层的重量比例约为20％～80％，肠溶性物质占膜衣层的重量比例约为10％～70％。在酸碱值大约1～3的盐酸水溶液中，含药核芯中的药物于2小时后的溶出率不高于约10％。在酸碱值大约5～8的磷酸盐缓冲溶液中，含药核芯中的药物至少可持续溶出约5小时。

Description

肠溶性长效涂覆芯与药物剂型及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种肠溶性长效涂覆芯与药物剂型及其制造方法，且特别涉及一种具有肠溶及缓释特性的肠溶性长效涂覆芯与药物剂型及其制造方法。

背景技术

长久以来一般药物的服药频率一天约3～4次，才能达到让药物持续进入体内维持疗效的目的，此种服药方式容易使药物在体内血中浓度变动幅度过大，可能引发因药物血中浓度过高产生的副作用。为了改善此问题，制药界已经运用各种技术开发很多种类的控释剂型，来达到药物在体内缓慢持续释出维持疗效的目的，并减少服药频率改善药物在体内血中浓度的变动幅度；以及为了避免药物遭受胃酸的分解，或是为了避免药物会对胃壁细胞造成刺激反应，或是为了疗效药物须在小肠的后特定部位才开始释出所开发的控释剂型，控制药物在胃中不释出，到达肠道特定部位才开始持续释出。

一般控释剂型控制药物释放的机制包括基质型(matrix type)、膜控释型(membrane controlled release type)以及基质型合并膜控释型的组合型(composite type)等三种类型：

1.基质型：

基质型系将药物分散于基质间，药物的释放受基质的特性所控制，其中基质的材质又分为水溶性及水不溶性两种：

a.水溶性材质像羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)之类可吸水膨胀形成凝胶层，药物随表面凝胶层的浸蚀作用而释出(如2006年4月11日公告的第I252758号的台湾专利中所揭示)。

b.水不溶性材质像乙基纤维素(ethyl cellulose)或蜡质物质，利用加入水溶性物质像聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、糖类、盐类或药物本身，藉由水溶性物质的溶解形成孔洞，利用在不溶性基质间形成的孔隙率、孔径及通道的弯取程度来控制药物的释出。

因基质型的控制释放特性会受到药物的剂量及药物本身的溶解度所影响，故较适用于低剂量的药物，一般基质型药物的剂量其比例很难高过控释材质的用量，对于较高剂量药物的控释则较难以采用此型。

2.膜控释型：

膜控释型是将高分子聚合物涂覆于内含药物的核芯表面，通过调整外表层高分子聚合物膜衣材质的通透性，来控制药物由内部穿过膜衣层扩散释出的速率。例如2006年1月1日公开的第200600119号的台湾专利中所揭示，藉由涂覆两层膜衣层来达到兼具肠溶及缓释的效果。首先于内含药物的核芯表面涂覆一层含水不溶性聚合物及用于调整膜衣通透性的水溶性物质的膜衣层，藉此控制药物的释出速率。并且于最外层涂覆一层以肠溶性聚合物为材质的膜衣层，藉此层膜衣材质在高于pH 5.5的缓冲溶液中才能溶解的特性，来控制药物于胃部较低pH值环境下不释出，当到达pH值高于5.5的肠道时才开始释出。

膜控释型中，凡膜衣层能完整包覆住含药核芯，即可产生控释效果，故较不受药物剂量的高低所限制。

3.基质型合并膜控释型的组合型：

此种组合型的药物释放机制是将药物分散于具控释效果的基质间，并于此具控释效果的含药核芯表面再涂覆一层控释膜衣层，藉由两种控释类型的搭配组合来达到所需要的药物控释型态。例如2006年5月28日公告的第7018658号的美国专利所揭示，将药物分散于水不溶的微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)基质间，通过于基质间添加甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性聚合物，来调整其在肠内的药物释放速率，并于此具控释效果的含药核芯表面再涂覆一层甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的肠溶性聚合物膜衣层，来确保药物在胃中不释出并于肠内具有缓释效果的剂型。

药物制剂要达到兼具肠溶及缓释效果的目的，其制造方式一般常用双层控释膜衣层(一层缓释膜衣层外加一层肠溶性膜衣层)的膜控释型或采用基质型合并膜控释型的组合型(基质型缓释核芯外加一层肠溶性膜衣层)，如先前技术所揭示，其中基质型较适用于较低剂量的药物，高剂量药物则难以采用此法；而双层控释膜衣层的膜控释型虽较不受药物剂量的高低所限制，但其需进行两次的控释膜衣层涂覆制程，且当药剂到达肠道时，肠液须先溶解肠衣层再透过缓释膜衣层将药物溶解释出，会延长药物在肠道的延迟释放时间。

发明内容

本发明提供一种肠溶性长效涂覆芯与药物剂型及其制造方法，其于含药核芯的表面涂覆一层水不溶性聚合物的不透水膜衣层，此膜衣层内含有肠溶性物质用以调整膜衣层的通透性。利用肠溶性物质于较低pH值的胃液环境下不溶，在较高pH值的肠液环境下可溶的特性，使得涂覆膜衣层的药剂到达胃部时因膜衣层内的肠溶性物质不溶，使得膜衣层几乎不透水而导致药物无法溶出。而当涂覆膜衣层的药剂到达肠道时因膜衣层内肠溶性物质发生溶解，使得膜衣层的通透性提高导致水分子可以穿过膜衣层接触核芯表面，开始将药物溶解再透过膜衣层缓慢扩散释出。藉由形成一层膜衣层于含药核芯的表面，可简化制程、节省制程时间，并且可缩短药物在肠道的延迟释放时间。

根据本发明，提出一种肠溶性长效涂覆芯，包括含药核芯以及膜衣层。膜衣层包覆含药核芯，并且包括疏水性高分子及肠溶性物质。疏水性高分子占膜衣层的重量比例约为20％～80％，肠溶性物质占膜衣层的重量比例约为10％～70％。

根据本发明，另提出一种药物剂型，包括肠溶性长效涂覆芯。肠溶性长效涂覆芯包括含药核芯及膜衣层。膜衣层包覆含药涂覆芯，并且包括疏水性高分子及肠溶性物质。疏水性高分子占膜衣层的重量比例约为20％～80％，肠溶性物质占膜衣层的重量比例约为10％～70％。

根据本发明，再提出一种肠溶性长效涂覆芯的制造方法。首先，提供包含疏水性高分子及肠溶性物质的膜衣液。接着，涂覆膜衣液于含药核芯表面。然后，干燥涂覆于含药核芯表面的膜衣液，以形成膜衣层。

根据本发明，另提供一种肠溶性长效涂覆芯的制造方法。包括形成膜衣层于含药核芯的表面，膜衣层包括疏水性高分子及肠溶性物质。在酸碱值大约1～3的盐酸水溶液中，含药核芯中的药物于2小时后的溶出率不高于约10％；在酸碱值大约5～8的磷酸盐缓冲溶液中，含药核芯中的药物至少可持续溶出约5小时。

附图说明

图1绘示实施例1及实施例3的肠溶性长效胶囊剂型进行溶出试验所得溶出率对时间的曲线图；

图2绘示实施例2及实施例4的肠溶性长效锭剂型进行溶出试验所得溶出率对时间的曲线图；

图3绘示实施例5的肠溶性长效膜衣锭剂型进行溶出试验所得溶出率对时间的曲线图；以及

图4绘示实施例6的肠溶性长效膜衣锭剂型进行溶出试验所得溶出率对时间的曲线图。

为让本发明的上述内容能更明显易懂，下文特举较佳的实施例，并配合所附图式，作详细说明如下：

实施方式

含药核芯

依照本发明实施例的肠溶性长效涂覆芯的含药核芯中所采用的药物，包括为了避免药物遭受胃酸的分解，控制药物在胃中不释出，到达小肠才开始持续释出的药物；为了避免药物会对胃壁细胞造成刺激反应，导致胃部不适、胃痛、胃溃疡或胃穿孔等不良反应，控制药物在胃中不释出，到达小肠才开始持续释出的药物；以及，为了疗效药物须在回肠末端及结肠特定部位才开始持续释出的药物。

为了避免药物遭受胃酸的分解，控制药物在胃中不释出，到达小肠才开始持续释出的药物例子包括抗滤过性病毒药，例如去羟肌苷(didanosine)；良性前列腺肥大治疗剂，例如坦洛新(tamsulosin)；巨环类抗生素，例如红霉素(erythromycin)；痰液溶解剂，例如舍雷肽酶(serrapeptase)；抗忧郁剂，例如氟伏沙明(fluvoxamine)；以及，消化性溃疡愈合剂，例如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)等。

为了避免药物对胃壁细胞造成刺激反应，导致胃部不良反应，控制药物在胃中不释出，到达小肠才开始持续释出的例子包括麻风病治疗剂，例如氯法齐明(clofazimine)；抗疟疾制剂，例如硫酸奎宁(quinine sulfate)；抗代谢剂，例如卡培他滨(capecitabine)；免疫抑制剂，例如霉酚酸酯(mycophenolate)；减肥药，例如西布曲明(sibutramine)；非酮性高甘氨酸血症的补助治疗剂，例如苯甲酸盐(benzoate)；抗高血压药，例如利血平(reserpine)；降血脂药，例如氯贝丁酯(clofibrate)、烟酸戊四醇酯(niceritrol)、烟碱酸(nicotinic acid)；解热镇痛剂，例如阿司匹林(aspirin)、甲芬那酸(mefenamic acid)；非类固醇抗发炎剂，例如塞来考昔(celecoxib)、依托度酸(etodolac)、艾托考昔(etoricoxib)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、福纳密(flufenamate)、苄达明(benzydamine)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesiumtrisalicylate)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水杨酸(diflunisal)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯布洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲嘧啶唑(mepirizole)、萘普生(naproxen)、奈福泮(nefopam)、尼氟酸(niflumic acid)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、舒林酸(sulindac)、特若西卡(tenoxicam)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、泰拉迈得(tiaramide)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)；抗气喘药物，例如氨茶碱(aminophylline)、二羟丙茶碱(dyphylline)、荼碱(theophylline)、胆茶碱(oxtriphylline)；以及，抗组织胺药物，例如溴苯那敏(brompheniramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、美喹他嗪(mequitazine)、阿扎他定(azatadine)。

为了疗效药物须在回肠末端及结肠特定部位才开始持续释出的例子包括溃疡性直肠炎治疗剂，例如美沙拉秦(mesalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)等。

然而本发明实施例的含药核芯中所采用的药物系不限制于此，凡可作为需要肠溶性长效控释剂型的活性成分即可，亦即其在治疗上有效者或其在预防上为有效者。

另外，此等药物可用其游离形式使用或以药学可接受的任何盐类或酯类形式使用。其次，含药核芯中可以使用二者或更多种药物的组合。再者，本发明实施例的肠溶性长效涂覆芯对于药物用量没有特别的限制，凡对于治疗为有效用的量，均可应用于此。

含药核芯例如是将药物利用挤压搓圆、核芯涂覆或压制成锭(片)的方式，制成表面趋近平整圆润的含药核芯。含药核芯中可添加粘合剂，用以提升含药核芯的结合力。粘合剂可例如是羟丙基甲基纤维素(hydroxy propylmethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxy propyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)及聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)等水溶性聚合物。此外，粘合剂亦可为本发明实施例的肠溶性长效涂覆芯中所采用的疏水性高分子或肠溶性物质等可提升结合力的任何物质，或是其中二或更多种的组合。另外，含药核芯中亦可添加稀释剂，用以增加含药核芯的重量或体积。稀释剂可例如是例如乳糖、淀粉、甘露醇、微结晶纤维素及磷酸氢钙等。再者，含药核芯中更可添加助溶剂，用以增加药物的溶解度。助溶剂可例如是十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、聚山梨醇酯(polysorbate)及聚乙二醇(polyethylene glycol)等。

当制备圆粒型含药核芯时，为避免造成含药核芯表面之间的互粘情况发生，可添加抗粘剂，例如滑石粉、胶体二氧化硅及硬脂酸镁等。另外，在制备圆粒型含药核芯过程中，可用以做为涂覆药物之用的核芯，例如是糖球(例如surinerts sugar spheres)、微结晶纤维球(例如cellets)、微结晶纤维微粒(例如空白丸芯(celphere)102)、微结晶纤维乳糖微粒(例如microcelac100)、结晶乳糖、结晶糖粒及食盐等。另外一方面，当制备锭剂(片剂)型含药核芯时，为避免于压制锭剂过程造成锭剂表面的磨损，可添加润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸及硬脂酰醇反丁烯二酸钠(sodium stearyl fumarate)等。

膜衣层

依照本发明实施例的肠溶性长效涂覆芯的膜衣层中所采用的疏水性高分子，包括能完整包覆住含药核芯，形成不透水性覆膜的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物可例如是水不溶性纤维素醚类、水不溶性纤维素酯类、水不溶性合成树脂类或水不溶性丙烯酸系共聚物。水不溶性纤维素醚类例如包括乙基纤维素(Ethyl Cellulose)或Aquacoat ECD-30(品牌名，为Asahi KaseiCorp.所制)等。水不溶性纤维素酯类例如包括醋酸纤维素(Cellulose Acetate)、三醋酸纤维素(Cellulose Triacetate)、丙酸纤维素(Cellulose Propionate)或醋酸丁酸纤维素(Cellulose Acetate Butyrate)等。水不溶性合成树脂类例如包括聚氨基甲酸乙酯(Polyurethane)、聚氯乙烯(Polyvinyl Chloride)、聚乙烯(Polyethylene)或聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane)等。水不溶性丙烯酸系共聚物例如包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如品牌名为EudragitNE 30 D，由R

hm GmbH所制者)。于一较佳的实施例中，水不溶性聚合物系为乙基纤维素(Ethyl Cellulose)或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE 30 D)。水不溶性聚合物也可使用此等聚合物的其中二或更多种的组合，以形成不透水性的覆膜。

另外，可应用于本发明实施例的肠溶性长效涂覆芯的膜衣层中所采用的肠溶性物质，包括起始溶解pH值大约在5.0至9.0之间，较佳者在pH 5.5至7.5之间会至少部份溶解的肠溶性聚合物或其它肠溶性基质。肠溶性物质可例如是肠溶性纤维素衍生物、肠溶性淀粉衍生物、肠溶性聚乙烯衍生物、肠溶性丙烯酸系共聚物或高碳数脂肪酸。肠溶性纤维素衍生物例如包括羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Phthalate)、羟丙基甲基乙酸丁二酸纤维素(Hydroxy Propyl Methyl Cellulose AcetateSuccinate)、羧甲基乙基纤维素(Carboxy Methyl Ethyl Cellulose)、醋酸苯三甲酸纤维素(Cellulose Acetate Trimellitate)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CelluloseAcetate Phthalate)或醋酸丁二酸纤维素(Cellulose Acetate Succinate)等。肠溶性淀粉衍生物例如包括醋酸邻苯二甲酸淀粉(Starch Acetate Phthalate)或醋酸邻苯二甲酸直链淀粉(Amylose Acetate Phthalate)等。肠溶性聚乙烯衍生物例如包括聚乙烯醇邻苯二甲酸酯(Polyvinyl Alcohol Phthalate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(Polyvinyl Acetate Phthalate)或聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯(PolyvinylButyrate Phthalate)等。肠溶性丙烯酸系共聚物例如包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如品牌名为Eudragit L100和Eudragit S者，两者皆为R

hmGmbH所制)或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如品牌名为Eudragit L100-55和Eudragit L 30 D-55者，两者皆为R

hm GmbH所制)等。高碳数脂肪酸例如包括硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸或月桂酸等。于一较佳实施例中，肠溶性物质系为羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。肠溶性物质也可以使用此等肠溶性物质的其中二或更多种的组合，用于调整膜衣层在肠道环境下的通透性，进而控制药物的溶解及释放速度。

本发明实施例的膜衣层可添加塑化剂，以促进膜衣层形成能力，使控释膜衣层能更完整包覆含药核芯。塑化剂例如包括柠檬酸三乙酯(TriethylCitrate)、三醋酸甘油酯(Glycerol Triacetate)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol)、丙二醇(Propylene Glycol)或癸二酸二丁酯(Dibutyl Sebacate)。其中较佳者是以柠檬酸三乙酯或聚乙二醇作为塑化剂。

另外，依照本发明实施例的膜衣层中也可添加抗粘剂，以避免在控释膜衣层涂覆过程中造成含药核芯表面之间的互粘情况发生。抗粘剂可例如是滑石粉、胶体二氧化硅或硬脂酸镁等。

肠溶性长效涂覆芯的制造方法

依照本发明实施例的制造方法，首先提供包含疏水性高分子及肠溶性物质的膜衣液。于此步骤中是将疏水性高分子及肠溶性物质混合至溶剂中，并且更进一步地亦可视制程需求将塑化剂或抗粘剂混合至溶剂中。制备该膜衣液所用的溶剂选自水或有机溶剂。其中有机溶剂可为醇类、卤化烷类、酮类或者烷类。醇类可例如是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。卤化烷类可例如是二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳等。酮类可例如是丙酮或甲基乙基酮等。烷类可例如是正己烷或环己烷等。于一较佳的实施例中系可使用此等溶剂中的一者或其中二或更多者以合适比例的混合溶剂。

接着，提供含药核芯。此处含药核芯的制备没有特别限制，凡是可将药物制成表面趋近平整圆润以利于均匀涂覆膜衣层的方式均可应用于此。可达此目的的含药核芯例如是圆粒型或锭剂型。

圆粒型含药核芯的制造程序一般可分为挤压搓圆及核芯涂覆两类，其制造程序系分别详述如下：

1.挤压搓圆是将药物必要时与粘合剂、稀释剂、助溶剂及抗粘剂合并混合后，置于搅拌机加入适量的练合液搅拌成湿润团块，以挤压造粒机及离心搓圆机进行造粒，再以流动床或干燥机进行干燥而得圆粒型含药核芯；

2.核芯涂覆是将药物必要时与粘合剂、稀释剂、助溶剂及抗粘剂加入适当溶剂配成溶液或悬浮液，将核芯置于鼓转式糖衣机、流动床造粒机、离心流动床造粒机或离心涂覆造粒机等装置中进行涂覆形成湿圆粒型含药核芯；或是将药物、稀释剂或抗粘剂等粉末于粘合液涂复核芯过程中持续缓缓撒入形成湿圆粒型含药核芯，再以流动床或干燥机进行干燥而得圆粒型含药核芯。

另外一方面，锭剂型含药核芯的制造程序一般可分为直打型、干式造粒型及湿式造粒型等三类，其制造程序系分别详述如下：

1.直打型是将药物必要时与粘合剂、稀释剂、助溶剂及润滑剂合并混合后，直接以回转式打锭(片)机进行制锭(片)，而得锭剂型含药核芯；

2.干式造粒型是将药物必要时与粘合剂、稀释剂、助溶剂及润滑剂合并混合后，先以干式造粒机挤出颗粒后，再以回转式打锭机进行制锭，而得锭剂型含药核芯；

3.湿式造粒型是将药物必要时与粘合剂、稀释剂及助溶剂合并混合后，先置于高速搅拌混合造粒机内加入练合液进行制粒后，将湿颗粒以流动床或干燥机进行干燥，或是置于流动床造粒机将练合液缓缓喷洒进行制粒及干燥，再将干燥后的颗粒加入润滑剂混合后，以回转式打锭机进行制锭，而得锭剂型含药核芯。

以上利用打锭机制成的锭剂型含药核芯，其直径如果小于3mm这又称为微锭剂。

本发明实施例的制造方法接着涂覆膜衣液于含药核芯的表面。涂覆膜衣液的方式，例如是利用气压或挤压方式将膜衣液雾化并均匀涂覆在含药核芯表面上。此步骤中，凡是能将膜衣液均匀涂覆于含药核芯表面形成一完整膜衣层的装置，皆可应用于此。例如一般常用的鼓转式糖衣机、流动床造粒机、离心流动床造粒机或离心涂覆造粒机等装置进行涂覆。

然后，接着进行干燥的步骤。经由干燥程序将溶剂蒸发，以将涂覆于含药核芯表面的膜衣液干燥，藉以形成膜衣层。

经由上述依照本发明实施例的制造方法，可获得具肠溶性长效控制释放药物的圆粒、微锭剂或锭剂。其中圆粒及微锭剂可再充填于硬胶囊内成为胶囊剂，且圆粒必要时也可与粘合剂、稀释剂、崩散剂(例如：羟基乙酸淀粉钠(Sodium Starch Glycolate)、交联羧甲纤维素钠(Croscarmellose Sodium)及交联聚维酮(crospovidone)等)及润滑剂等合并混合后制成锭剂，或是在锭剂表面再涂覆一层水溶性膜衣层成膜衣锭(片)。

实施例

以下为选用低剂量代表性药物-坦洛新，以及高剂量代表性药物-阿司匹林，分别实施肠溶性长效胶囊、肠溶性长效锭及肠溶性长效膜衣锭等三种剂型。

1.坦洛新肠溶性长效胶囊剂型的处方与制法

a.圆粒型含药核芯

b.膜衣层

c.调配

i.含药混合溶液：将乙醇及纯水混合均匀后，再将主成分坦洛新盐酸盐、乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素及聚山梨醇酯-80加入混合液中搅拌混合至完全溶解成含药混合溶液。

ii.膜衣液：将乙醇及纯水混合均匀后，再将乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素及柠檬酸三乙酯加入混合液中搅拌混合至完全溶解成混合溶液，再将滑石粉加入混合溶液中搅拌混合成悬浮液，用200网目筛网过筛后做为控释膜衣层的膜衣液。

d.制备步骤

i.将糖球置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的含药混合溶液持续地喷在糖球表面，并将滑石粉持续缓缓地撒入使其随着含药混合溶液被附着于糖球表面，如此均匀地层层包覆在糖球表面形成湿圆粒型含药核芯。

ii.将湿圆粒型含药核芯置于干燥机中进行干燥。

iii.将已干燥的圆粒型含药核芯秤取112克置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的膜衣液持续均匀地喷在含药核芯表面形成控释圆粒。

iv.将控释圆粒置于干燥机中进行干燥。

v.此制程得到的控释圆粒其控释膜衣层占控释圆粒组成比例，为含药核芯重量增重10％。

vi.利用胶囊充填机，将控释圆粒充填154毫克于4号胶囊之中，制成内含坦洛新盐酸盐0.2毫克的肠溶性长效胶囊剂型。

2.坦洛新肠溶性长效锭剂型的处方与制法

a.膜衣层

b.赋形剂颗粒

c.调配

i.膜衣液：将Eudragit NE 30 D、Eudragit L 30 D-55及柠檬酸三乙酯与纯水混合均匀后，用200网目筛网过筛后做为控释膜衣层的膜衣液。

ii.练合液：将聚乙烯吡咯烷酮加入纯水中，搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解成澄清溶液，做为赋型剂颗粒造粒用的练合液。

d.制备步骤

i.将实施例1已干燥的圆粒型含药核芯秤取140克置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的膜衣液持续均匀地喷在含药核芯表面形成控释圆粒。

ii.将控释圆粒置于干燥机中进行干燥。

iii.此制程得到的控释圆粒其控释膜衣层占控释圆粒组成比例，为含药核芯重量增重20％。

iv.将乳糖、玉米淀粉及微结晶纤维素用60网目筛网过筛后，置入高速搅拌混合造粒机内搅拌混合并加入练合液进行制粒后，用20网目筛网过筛形成湿颗粒。

v.将湿颗置于干燥机中进行干燥。

vi.将干燥后的颗粒用20网目筛网过筛进行整粒。

vii.将羟基乙酸淀粉钠及硬脂酸镁用60网目筛网过筛后，与上述整粒后的颗粒合并混合均匀，做为赋型剂颗粒以利与控释圆粒合并制成锭剂。

viii.将已干燥的控释圆粒秤取168克，并秤取赋型剂颗粒482克与之合并混合均匀，以回转式打锭机进行制锭，制成直径12厘米锭重650毫克，内含坦洛新盐酸盐0.2毫克的肠溶性长效锭剂型。

3.阿司匹林肠溶性长效胶囊剂型的处方与制法

a.圆粒型含药核芯

b.膜衣层

c.调配

i.粘合液：将羟丙基纤维素加入乙醇中，搅拌至羟丙基纤维素完全溶解成澄清溶液，做为圆粒型含药核芯涂覆用的粘合液。

ii.膜衣液：将Eudragit NE 30 D及Eudragit L 30 D-55与纯水混合均匀后，用200网目筛网过筛后做为控释膜衣层的膜衣液。

d.制备步骤

i.将阿司匹林用粉碎机粉碎后与滑石粉合并用100网目筛网过筛后，混合均匀成为含药混合粉末。

ii.将糖球置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的粘合液持续地喷在糖球表面，并将含药混合粉末持续缓缓地撒入使其随着粘合液被附着于糖球表面，如此均匀地层层包覆在糖球表面形成湿圆粒型含药核芯。

iii.将湿圆粒型含药核芯置于干燥机中进行干燥。

iv.将已干燥的圆粒型含药核芯秤取132克置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的膜衣液持续均匀地喷在含药核芯表面形成控释圆粒。

v.将控释圆粒置于干燥机中进行干燥。

vi.此制程得到的控释圆粒其控释膜衣层占控释圆粒组成比例，为含药核芯重量增重9.8％。

vii.利用胶囊充填机，将控释圆粒充填145毫克于4号胶囊之中，制成内含阿司匹林100毫克的肠溶性长效胶囊剂型。

4.阿司匹林肠溶性长效锭剂型的处方与制法

a.膜衣层

c.调配

i.膜衣液：将柠檬酸三乙酯与纯水混合均匀后，再将Aquacoat ECD-30及Eudragit L 30 D-55加入混合均匀，用200网目筛网过筛后做为控释膜衣层的膜衣液。

d.制备步骤

i.将实施例3已干燥的圆粒型含药核芯秤取132克置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的膜衣液持续均匀地喷在含药核芯表面形成控释圆粒。

ii.将控释圆粒置于干燥机中进行干燥。

iii.此制程得到的控释圆粒其控释膜衣层占控释圆粒组成比例，为含药核芯重量增重19.7％。

iv.将已干燥的控释圆粒秤取158克，并秤取实施例2的赋型剂颗粒492克与之合并混合均匀，以回转式打锭机进行制锭，制成直径12厘米锭重650毫克，内含阿司匹林100毫克的肠溶性长效锭剂型。

5.坦洛新肠溶性长效膜衣锭剂型的处方与制法

a.锭剂型含药核芯

b.膜衣层

c.调配

i.练合液：将坦洛新盐酸盐及聚乙烯吡咯烷酮加入纯水中，搅拌至坦洛新盐酸盐及聚乙烯吡咯烷酮完全溶解成澄清溶液，做为锭剂型含药核芯颗粒造粒用的练合液。

ii.膜衣液：将柠檬酸三乙酯与纯水混合均匀后，再将Aquacoat ECD-30及Eudragit L 30 D-55加入混合均匀，用200网目筛网过筛后做为控释膜衣层的膜衣液。

d.制备步骤

i.将乳糖、玉米淀粉及微结晶纤维素用60网目筛网过筛后，置入高速搅拌混合造粒机内搅拌混合并加入练合液进行制粒后，用20网目筛网过筛形成湿颗粒。

ii.将湿颗置于干燥机中进行干燥。

iii.将干燥后的颗粒用20网目筛网过筛进行整粒。

iv.将硬脂酸镁用60网目筛网过筛后，与上述整粒后的颗粒合并混合均匀。

v.将上述混合均匀的颗粒以回转式打锭机进行制锭，制成直径7厘米锭重120毫克，内含坦洛新盐酸盐0.2毫克的锭剂型含药核芯。

vi.将上述锭剂型含药核芯置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的膜衣液持续均匀地喷在含药核芯表面形成控释膜衣锭。

vii.将控释膜衣锭置于干燥机中进行干燥。

viii.此制程得到的控释膜衣锭其控释膜衣层占控释膜衣锭组成比例，为含药核芯重量增重4.7％，此控释膜衣锭为锭重125.6毫克内含坦洛新盐酸盐0.2毫克的肠溶性长效膜衣锭剂型。

6.阿司匹林肠溶性长效膜衣锭剂型的处方与制法

a.锭剂型含药核芯

b.膜衣层

c.调配

i.练合液：将聚乙烯吡咯烷酮加入乙醇中，搅拌至聚乙烯吡咯烷酮完全溶解成澄清溶液，做为锭剂型含药核芯颗粒造粒用的练合液。

ii.膜衣液：将乙醇及纯水混合均匀后，再将乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素及柠檬酸三乙酯加入混合液中搅拌混合至完全溶解成混合溶液，用200网目筛网过筛后做为控释膜衣层的膜衣液。

d.制备步骤

i.将阿司匹林及微结晶纤维素用60网目筛网过筛后，置入高速搅拌混合造粒机内搅拌混合并加入练合液进行制粒后，用20网目筛网过筛形成湿颗粒。

ii.将湿颗置于干燥机中进行干燥。

iii.将干燥后的颗粒用20网目筛网过筛进行整粒。

iv.将硬脂酸镁用60网目筛网过筛后，与上述整粒后的颗粒合并混合均匀。

v.将上述混合均匀的颗粒以回转式打锭机进行制锭，制成直径7厘米锭重120毫克，内含阿司匹林100毫克的锭剂型含药核芯。

vi.将上述锭剂型含药核芯置入离心涂覆造粒机中进行滚动，再将调配好的膜衣液持续均匀地喷在含药核芯表面形成控释膜衣锭。

vii.将控释膜衣锭置于干燥机中进行干燥。

viii.此制程得到的控释膜衣锭其控释膜衣层占控释膜衣锭组成比例，为含药核芯重量增重7.4％，此控释膜衣锭为锭重128.9毫克内含阿司匹林100毫克的肠溶性长效膜衣锭剂型。

溶出试验

利用模拟药物在人体胃肠道溶出情形的溶出试验方法实施药物溶出试验，将实施例1至实施例6的剂型，先置于模拟胃液pH 1.2酸碱值的0.1N盐酸水溶液停留2小时抽样后，再加入0.2M磷酸三钠盐水溶液使形成pH6.8酸碱值的磷酸盐缓冲溶液以模拟肠液，溶出试验水浴槽控温在37±0.5℃，胶囊剂型装于篮子(Basket)的溶出试验装置内，锭剂或膜衣锭剂型则采用桨(Paddle)的溶出试验装置，皆以100rpm的转速进行溶出试验。请照图1～图4，图1绘示实施例1及实施例3的肠溶性长效胶囊剂型进行溶出试验的各时间点抽样测得的溶出率的曲线图；图2绘示实施例2及实施例4的肠溶性长效锭剂型进行溶出试验的各时间点抽样测得的溶出率的曲线图；图3绘示实施例5的肠溶性长效膜衣锭剂型进行溶出试验的各时间点抽样测得的溶出率的曲线图；图4绘示实施例6的肠溶性长效膜衣锭剂型进行溶出试验的各时间点抽样测得的溶出率的曲线图。以下将时间以及溶出率的数据列于表1至表3。其中，表1为实施例1及实施例3的肠溶性长效胶囊剂的溶出率结果；表2为实施例2及实施例4的肠溶性长效锭剂的溶出率结果；表3为实施例5及实施例6的肠溶性长效膜衣锭剂的溶出率结果。

表1

表2

表3

根据以上表1至表3所列的溶出试验结果，得到实施例1至实施例6的剂型皆可达成在模拟胃液pH 1.2酸碱值的0.1N盐酸水溶液停留2小时溶出率不高于10％，且在模拟肠液pH 6.8酸碱值的磷酸盐缓冲溶液中皆可持续溶出5小时以上。

综上所述，虽然本发明已以较佳的实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。

Claims (14)

1.一种肠溶性长效涂覆芯，包括：

含药核芯，不含崩解剂；以及

膜衣层，包覆该含药核芯，该膜衣层包括：

疏水性高分子，占该膜衣层的重量比例为21.35％～69.23％；及

肠溶性物质，占该膜衣层的重量比例为26.92％～58.43％；其中在酸碱值5～8的磷酸盐缓冲溶液中，该含药核芯中的药物至少可持续溶出5小时。

2.如权利要求1所述的肠溶性长效涂覆芯，其中该疏水性高分子包括水不溶性聚合物。

3.如权利要求1所述的肠溶性长效涂覆芯，其中该肠溶性物质包括肠溶性聚合物。

4.如权利要求1所述的肠溶性长效涂覆芯，其中该肠溶性长效涂覆芯为微锭剂。

5.如权利要求1所述的肠溶性长效涂覆芯，其中该肠溶性长效涂覆芯为锭剂。

6.如权利要求1所述的肠溶性长效涂覆芯，其中在酸碱值1～3的盐酸水溶液中，该含药核芯中的药物于2小时后的溶出率不高于10％。

7.一种药物剂型，包括：

肠溶性长效涂覆芯，包括：

含药核芯，不含崩解剂；及

膜衣层，包覆该含药核芯，并包括：

疏水性高分子，占该膜衣层的重量比例为21.35％～69.23％；及

肠溶性物质，占该膜衣层的重量比例为26.92％～58.43％；

其中在酸碱值5～8的磷酸盐缓冲溶液中，该含药核芯中的药物至少可持续溶出5小时。

8.如权利要求7所述的药物剂型，其中该药物剂型采用锭剂、包衣锭或胶囊剂。

9.如权利要求7所述的药物剂型，其中在酸碱值1～3的盐酸水溶液中，该含药核芯中的药物于2小时后的溶出率不高于10％。

10.根据权利要求1的肠溶性长效涂覆芯的制造方法，包括：

(a)提供包含占该膜衣层的重量比例为21.35％～69.23％的疏水性高分子及占该膜衣层的重量比例为26.92％～58.43％的肠溶性物质的膜衣液；

(b)涂覆该膜衣液于含药核芯的表面；以及

(c)干燥涂覆于该含药核芯表面的该膜衣液，以形成膜衣层。

11.如权利要求10所述的制造方法，其中提供该膜衣液的步骤包括：

(a1)混合该疏水性高分子及该肠溶性物质至溶剂中。

12.如权利要求11所述的制造方法，其中于该步骤(a1)中，混合至该溶剂的该疏水性高分子包括水不溶性纤维素醚类、水不溶性纤维素酯类、水不溶性合成树脂类、水不溶性丙烯酸系共聚物或其组合。

13.如权利要求11所述的制造方法，其中于该步骤(a1)中，混合至该溶剂的该肠溶性物质包括肠溶性纤维素衍生物、肠溶性淀粉衍生物、肠溶性聚乙烯衍生物、肠溶性丙烯酸系共聚物、高碳数脂肪酸或其组合。

14.如权利要求11所述的制造方法，其中于该步骤(a1)中，该溶剂包括水、醇类、烷类、卤化烷类、酮类或其组合。

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