CN113855643A - 一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明一种结肠定位释药的美沙拉嗪制剂及其制备工艺，是根据综合时滞效应和胃肠pH差异设计的一种口服结肠定位释药系统。本发明的药物与载体混合后，在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化和少量释放药物，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，携带大量药物进入结肠释放和吸收而发挥结肠定位释药和吸收作用。本发明具有生产设备简单，工艺步骤少；因无制粒、干燥、总混等工艺步骤，具有无污染、环保等优点。

Description

一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺
技术领域
本发明属药物制剂技术领域，具体涉及一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺。
背景技术
美沙拉嗪主要有效成分为5-氨基水杨酸，可以作用于结肠部位，能够抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎症介质白三烯的形成，此药主要是作用于炎症的黏膜，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织尤其比较适用，主要用于溃疡性结肠炎和节段性结肠炎的治疗。
因美沙拉嗪主要作用在结肠部位，而结肠的pH值在整个胃肠道中可达7.0-8.4，在结肠中由于短链脂肪酸、二氧化碳和一些发酵产物的存在，某些区域pH可能下降至6.5-6.8左右，同时结肠中液体含度较低；因此最佳的释药部位在小肠的回肠末端开始释药，即在进入结肠时就应该开始释药，进入结肠部位大量释药和吸收。
现有的美沙拉嗪缓释制剂主要有口服给药制剂和直肠给药制剂，对于口服给药制剂来说，制备普通型的口服制剂如片剂、胶囊等，会对胃有一定的刺激作用，长期服用或服用次数过多，会对肝功能有一定影响。所以，现有的美沙拉嗪口服给药制剂中，以制备肠溶和肠溶缓释制剂比较多。
申请号为“202011630927.5一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物及制备方法”的发明专利申请，是将美沙拉嗪与粘合剂、稀释剂等辅料混合后，利用挤出滚圆法制备成微丸，再将微丸经过包隔离层和肠溶包衣后装入胶囊中制备而成。该制备方法工序繁琐，因有粉碎、制粒等工艺步骤，会造成粉尘飞扬，污染环境，又因辅料品种和数量、药物颗粒大下、包隔离层的厚度等因素的影响，会降低美沙拉嗪在体内小肠和结肠的释药速率。
申请号为“202011540364.0一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺”发明专利申请，是将美沙拉嗪和粘合剂等辅料加入湿法混合制粒机中，然后加入增稠剂，制软材；将软材经过挤出制丸机制成湿颗粒，经过干燥后，得到干颗粒，再将干颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂，最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液进行肠溶包衣。用该方法制备的肠溶缓释片具有工艺复杂，因使用双层压片机，生产设备价值昂贵，同样因有粉碎、制粒等工艺步骤，会造成粉尘飞扬，污染环境，又因辅料等因素的影响，会对美沙拉嗪的释放度产生影响。
申请号为“2012103373743美沙拉嗪滴丸及其制备方法”的发明专利申请，公开了美沙拉嗪滴丸的制备方法，是将美沙拉嗪与基质混合后，经熔融、滴制、去油制备而成。该发明专利申请只是具体讲述了普通滴丸的制备方法，与普通片剂、胶囊剂等口服制剂的药物的释放和吸收相同。
发明内容
发明内容简述
本发明一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，是根据综合时滞效应和胃肠pH差异设计的一种结肠定位释药系统。是将美沙拉嗪与载体材料混合后，在胃的酸性环境中稳定，不释放药物，在小肠的末端即回肠部位开始释药，在结肠的pH环境下能够大量释放药物。
具体讲，本发明一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，是将美沙拉嗪与能携带药物进入结肠大量释药的载体材料如壳聚糖、果胶、果胶钙、瓜耳胶、α，β或γ-环糊精等载体材料混合后分散至熔融的基质中，先制备药物基质混合液，经调节药物基质混合液pH值与结肠部位pH值相同或相近，用滴制法将药物基质混合液滴至经冷却的空气中制备成圆形的丸芯，将丸芯用肠溶包衣液包衣制备而成的一种能够在回肠软化和少量释药，在结肠大量释药和吸收的口服制剂。
发明内容详述：
为实现本发明，本发明的技术方案如下：
一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，是由药物活性成分、载体材料、基质和肠溶包衣粉经科学方法制备而成；
所述药物活性成分为美沙拉嗪；
所述载体材料为能携带药物进入结肠释药如壳聚糖、果胶、果胶钙、瓜耳胶、琥铂酸-壳聚糖、邻苯二甲酸-壳聚糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、α，β或γ-环糊精一种或几种；
所述基质包括但不限于PEG类、硬脂酸钠、甘油或明胶一种或几种；所述PEG类包括但
不限于PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000和PEG20000，
所述肠溶包衣粉为聚丙烯酸树脂、肠溶欧巴代、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等一种或两种以上混合物；
以重量百分比计算，所述药物活性成分美沙拉嗪占10-30％，所述载体材料占10-30％，所述基质占40-70％，所述肠溶包衣粉能使丸芯增重3-7％的量。
一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其制备工艺如下：
1、制备丸芯：
(1)药物活性成分和载体材料预处理：分别将药物活性成分和载体材料粉碎，过180-200目筛网，混合均匀，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：将基质70-90℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至混合粉分散均匀，调整药液的pH值为7.0-8.4，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-5℃至-45℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴罐中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
2、包衣：
(1)肠溶包衣液配制：将包衣粉用20-30％乙醇溶液配制成包衣液，经高速乳化均质后，过筛，加热至30-35℃并保温，得肠溶包衣液，备用；
(2)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速180m3/h，供液泵转速5～15r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.01-0.33MPa，至丸芯重量增加3-7％时，停止喷包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
3、晾丸、包装：
将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置湿度为20-30％、温度为20-25℃洁净房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
所述冷井，是指具有夹层并在夹层有制冷剂入、出口的圆柱形缸体。
所述冷凝，是指用制冷机将制冷剂冷凝后充入冷井的夹层中，使冷井制冷，所述制冷剂包括但不限于氨、二氧化碳、氟利昂、丙烷，异丁烷、乙烯，丙烯、R502、R407c，R410等。
有益效果
本发明一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，是将美沙拉嗪与载体材料混合后，分散至熔融的基质中，得药物基质混合液，经调节药物基质混合液pH值与结肠pH值相同或相近后，用滴制法将药物基质混合液滴至冷却的空气中制备圆形的丸芯，将丸芯包肠溶衣制备而成的一种能够在回肠软化，在结肠大量释药和吸收的制剂。本发明具有(1)生产设备简单，工艺步骤少；(2)因现有的滴丸制备都是将药物滴入冷凝液中使丸芯固化，而冷凝液的去除不完全，会造成包衣困难和影响药物生物利用度。本发明是将药物基质混合液滴入冷却的空气中固化丸芯，无需将丸芯去除冷凝液，减少了工序和因冷凝液去除不净给包衣效果和产品质量带来的影响；(3)因采用可在结肠释药载体材料和将药液调整pH值与结肠部位pH值接近，以及采用包肠溶衣等制备方法，使药物在胃内达到零释药，十二指肠、空肠和回肠前端软化释药量少，运送到回育部后使其直接到达病灶部位即结肠部位大量释放药物而发挥局部作用，同时对胃肠道无刺激作用；(4)因药物可以直接到达病灶部位，具有服用量少，疗效好特点，(5)因本发明使用辅料品种和数量少，避免了因辅料对美沙拉嗪体内释药的影响；(6)因无制粒、干燥、总混、压片等工艺步骤，本发明具有无污染、环保优点。
具体实施方式
下列用几个实施例具体解释本发明，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其制备工艺步骤如下：
1、丸芯制备：
(1)药物活性成分和骨架材料处理：分别取经粉碎并过180目筛网的美沙拉嗪200g、羟丙甲纤维素150.0g和羟丙基纤维素50.0g，混合，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：取PEG4000 92.0g和PEG8000 458.0g，置化料罐中，75-85℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至分散均匀，用磷酸盐缓冲液调整药液的pH值为7.4，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-5℃至-45℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴罐中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
2、包衣：
(1)肠溶包衣液配制：取肠溶型欧巴代70g，加入20％乙醇溶液1000ml，经高速乳化均质后，过筛，30-35℃加热并保温，得肠溶包衣液，备用；
(2)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速160m3/h，供液泵转速10r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.33MPa，至丸芯重量增加5％时，停止喷肠溶包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
3、凉丸、包装：
将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置洁净的、湿度为20-30％、温度为25-30℃房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
实施例2
一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其制备工艺步骤如下：
1、丸芯制备：
(1)药物活性成分和骨架材料处理：分别取经粉碎并过180目筛网的美沙拉嗪150g、半乳糖甘露聚糖150g、γ-环糊精50g，混合，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：取PEG4000 90g和PEG10000 500.0g，置化料罐中，75-85℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至混合粉分散均匀，用磷酸盐缓冲液调整药液的pH值为7.0，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-5℃至-45℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴罐中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
2、包衣：
(1)肠溶包衣液配制：取聚丙烯酸树脂70g，加25％乙醇溶液1000ml，经高速乳化均质后，过筛，30-35℃加热并保温，得肠溶包衣液，备用；
(2)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，设置包衣参数为风机风速160m3/h，供液泵转速10r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.33MPa后，进行包衣，至丸芯重量增加5％时，停止喷肠溶包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
3、凉丸、包装：
将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置洁净的湿度为20-30％、温度为25-30℃房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
实施例3
一种在结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其制备工艺步骤如下：
1、丸芯制备：
(1)药物活性成分和骨架材料处理：分别取经粉碎并过180目筛网的美沙拉嗪150g、脱乙酰壳多糖250.0g，混合，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：取PEG2000 20g和PEG10000 520g，置化料罐中，75-85℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至分散均匀，用磷酸盐缓冲液调整药液的pH值为8.0，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-5℃至-45℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴罐中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
2、包衣：
(1)肠溶包衣液配制：取聚丙烯酸树脂80g，加入20％乙醇溶液1000ml，经高速乳化均质后，过筛，30-35℃加热并保温，得肠溶包衣液，备用；
(2)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速160m3/h，供液泵转速10r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.33MPa，至丸芯重量增加5％时，停止喷肠溶包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
3、晾丸、包装：
将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置洁净的湿度为20-30％、温度为25-30℃房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
实施例4
考察用实施例1-3制备的一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺(下述美沙拉嗪缓释制剂)的体外释放度情况。
试验方法：
取实施例1-3制备的“美沙拉嗪缓释制剂”各6丸，分别在转速50r/min、37℃条件下，依次以pH1.2人工胃液、pH6.8人工小肠液和pH8.0人工结肠液为释药介质，设定0min、60min、120min、180min、240min取样并更换介质，各取样5ml，用0.8μm微孔滤膜过滤，照分光光度法，分别在302nm波长处测定吸收度，计算每实施例中美沙拉嗪平均累积释放度(结果见表一)；
表一：实施例1-3“美沙拉嗪缓释制剂”体外平均累积释放度检测结果表
Figure BSA0000257274170000061
Figure BSA0000257274170000071
结果表明：用本发明实施例1-3制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，在pH1.2人工胃液中，0-240min平均累积释放度都为0％，在pH6.8人工小肠液中，实施例1至实施例3，60min平均累积释放度分别为2.5％、2.4％和2.1％，240min平均累积释放度分别为4.7％、4.9％和4.1％；在pH8.0人工结肠液中，60min平均累积释放度分别为71.8％、69.8％、72.9％，120min平均累积释放度分别为89.7％、79.3％和94.3％，而在240min时平均累积释放度全部达到100.0％，表明本发明制备的“美沙拉嗪缓释制剂”在小肠有少量药物释放，到达结肠部位有大量药物释放，证明了本发明“美沙拉嗪缓释制剂”在结肠具有很好的定位释药效果。
实施例5
为进一步证明本发明“美沙拉嗪缓释制剂”在结肠定位释药效果，发明人进行了体外模拟药物在胃、小肠和结肠的释药试验。
试验方法：
取实施例3制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，放入活化后的透析袋中，两端密封，按《中国药典》2020版四部溶出度和释放度检测法中的第二法，结合透析袋法进行变换介质的释放试验。温度为(37±0.5)℃，转速为75r/min，释放介质为900mL。模拟pH1.2的人工胃液、pH6.8人工小肠液和模拟pH8.0人工结肠液。首先在模拟胃液中释放3h，取出转入模拟小肠液中继续释放4h，最后转入模拟结肠液中继续释放3h。每隔1h取样5mL并补充相应的释放介质，用0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取其续滤液20ul注入液相色谱仪，计算药物美沙拉嗪的体外累积释放度(结果见表二)。
表二，“美沙拉嗪缓释制剂”体外累积释放度检测结果表
Figure BSA0000257274170000072
结果表明，本发明制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，在模拟人工胃液1-3h累积释放度为0％，模拟人工小肠液中第4h，累积释放度为3.7％，第5h累积释放度为4.0％，至第7h累积释放度为4.9％，在模拟人工结肠液中第8h累积释放度为74％，至第10h的累积释放度为100％。表明，用本发明制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，经体外模拟药物在胃、小肠和结肠的释药试验中，在胃中零释放，在小肠中药物软化并有少量药物释放，大部分在结肠释药，证明了本发明具有很好的结肠定位释药效果。
备注：本实验在模拟人工结肠液中加入0.5％果胶酶来模拟结肠中的菌群环境，从而更科学地评价本发明的产品在体外释药特性。
实施例6
考察未调整药液pH值制备的“美沙拉嗪缓释制剂”与实施例3调整pH值后制备的“美沙拉嗪缓释制剂”体外释放度比较；
1、未调整药液pH的“美沙拉嗪缓释制剂”的制备工艺：
(1)药物活性成分和骨架材料处理：分别取经粉碎并过180目筛网的美沙拉嗪150g、脱乙酰壳多糖250.0g，混合，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：取PEG2000 20g和PEG10000 520g，置化料罐中，75-85℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至分散均匀，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-5℃至-45℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴罐中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
(4)肠溶包衣液配制：取聚丙烯酸树脂80g，加入20％乙醇溶液1000ml，经高速乳化均质后，过筛，30-35℃加热并保温，得肠溶包衣液，备用；
(5)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速160m3/h，供液泵转速10r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.33MPa，至丸芯重量增加5％时，停止喷肠溶包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
(6)晾丸、包装：将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置洁净的湿度为20-30％、温度为25-30℃房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
说明：经检测，上述未调整pH值制备的“美沙拉嗪缓释制剂”pH值为3.7。
2、体外释放度试验。
2.1试验方法：
取上述制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，按《中国药典》2020版四部溶出度和释放度检测法中的第二法，在转速50r/min、37℃条件下，依次以pH1.2人工胃液、pH6.8人工小肠液和pH8.0人工结肠液为释药介质，设定0min、60min、120min、180min、240min取样并更换介质，分别取样5ml，用0.8μm微孔滤膜过滤，照分光光度法，以美沙拉嗪为检测指标，分别在302nm波长处测定吸收度，计算平均累积释放度，(结果见表三)。
表三：未调整pH值的“美沙拉嗪缓释制剂”体外累积释放度检测结果表
Figure BSA0000257274170000091
结果表明：在pH1.2人工胃液中，60min药物的累积释放度为1.7％，至240min累积释放度为3.4％，在pH6.8人工小肠液中，60min累积释放度为1.0％，至240min累积释放度为3.7％；在pH8.0人工结肠液中，60min释放度45.3％，120min累积释放度为57.8％，至240min时累积释放度76.7％。与实施例3经调整药液pH值制备的“美沙拉嗪缓释制剂”体外释放度相比(见实施例4)，实施例3制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，在pH1.2人工胃液中无释药，在pH6.8人工小肠液和pH8.0人工结肠液中，释药量多于本实施例，表明经调整药液pH值制备的“美沙拉嗪缓释制剂”比未调整pH值制备的“美沙拉嗪缓释制剂”具有很好的结肠定位释药效果。
实施例7
考察用冷凝液冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”和实施例3用冷凝冷井冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”体外释放度效果比较；
1、用冷凝液冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”制备工艺：
(1)药物活性成分和骨架材料处理：分别取经粉碎并过180目筛网的美沙拉嗪150g、脱乙酰壳多糖250.0g，混合，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：取PEG2000 20g和PEG10000 520g，置化料罐中，75-85℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至分散均匀，用磷酸盐缓冲液调整药液的pH值为8.0，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启装有冷凝液的滴丸机，待冷凝液温度达到-5℃至5℃时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴罐中，采用适宜滴头，将药物基质混合液滴入冷凝液中，甩油、擦丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
(4)肠溶包衣液配制：取聚丙烯酸树脂80g，加入20％乙醇溶液1000ml，经高速乳化均质后，过筛，30-35℃加热并保温，得肠溶包衣液，备用；
(5)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速160m3/h，供液泵转速10r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.33MPa，至丸芯重量增加5％时，停止喷肠溶包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
(6)晾丸、包装：将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置洁净的湿度为20-30％、温度为25-30℃房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
所述冷凝液为二甲基硅油。
2、体外释放度试验。
2.1试验方法：
取上述制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，按《中国药典》2020版四部溶出度和释放度检测法中的第二法，在转速50r/min、37℃条件下，依次以pH1.2人工胃液、pH6.8人工小肠液和pH8.0人工结肠液为释药介质，设定0min、60min、120min、180min、240min取样并更换介质，分别取样5ml，用0.8μm微孔滤膜过滤，照分光光度法，以美沙拉嗪为检测指标，分别在302nm波长处测定吸收度，计算体外平均累积释放度，(结果见表四)；
表四：用冷凝液冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”体外累积释放度检测结果表
Figure BSA0000257274170000101
本实验表明，用冷凝液冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”在人工胃液中释放度多，人工结肠液中释放度少，而实施例3用冷凝冷井冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”在人工胃液中不释放，在人工结肠液中全部释放(见实施例4)。进一步证明了本发明具有在结肠定位释药的效果。
说明：本实验用冷凝液冷却丸芯制备的“美沙拉嗪缓释制剂”，经对药丸剖析后进行显微镜检查，发现有包衣层厚薄和色泽不均现象，有待进一步考察。
以上所述只是本发明较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的方法之内所作的任何修改，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于是由药物活性成分、载体材料、基质和肠溶包衣粉经科学方法制备而成。
2.根据权利要求1所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述药物活性成分为美沙拉嗪。
3.根据权利要求1所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述载体材料为能携带药物进入结肠释药如壳聚糖、果胶、果胶钙、瓜耳胶、琥铂酸-壳聚糖、邻苯二甲酸-壳聚糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、α，β或γ-环糊精一种或几种。
4.根据权利要求1所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述基质包括但不限于PEG类、硬脂酸钠、甘油或明胶一种或几种。
5.根据权利要求4所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述PEG类包括但不限于PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000和PEG20000。
6.根据权利要求1所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述肠溶包衣粉为聚丙烯酸树脂、肠溶欧巴代、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、丙烯酸树脂EuS100、EuL100等一种或两种及以上混合物。
7.根据权利要求1所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于以重量百分比计算，所述药物活性成分美沙拉嗪占10-30％，所述载体占10-30％，所述基质占40-70％，所述肠溶包衣粉能使丸芯增重3-7％的量。
8.根据权利要求1-7所述任一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于制备工艺如下：
(1)药物活性成分和载体材料预处理：分别将药物活性成分和载体材料粉碎，过180-200目筛网，混合均匀，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：将基质70-90℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至混合粉分散均匀，调整药液的pH值为7.0-8.4，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-30℃至-50℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴灌中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
(4)肠溶包衣液配制：将包衣粉用20-30％乙醇溶液配制成包衣液，经高速乳化均质后，过筛，加热至30-35℃并保温，得肠溶包衣液，备用；
(5)包肠溶衣：将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速180m3/h，供液泵转速5～15r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.01-0.33MPa，至丸芯重量增加3-7％时，停止喷包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
(6)晾丸、包装：将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置湿度为20-30％、温度为20-25℃洁净房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
9.根据权利要求8所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述冷井，是指具有夹层并有经冷凝的制冷剂入、出口夹层的圆柱形缸体。
10.根据权利要求8所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述冷凝，是指用制冷机将制冷剂冷凝后充入冷井的夹层中，使冷井制冷。
11.根据权利要求9或10所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于所述制冷剂包括但不限于水、氨、二氧化碳、氟利昂、丙烷，异丁烷、乙烯，丙烯、R502、R407c，R410等。
12.根据权利要求1-11所述一种结肠定位释药的美沙拉嗪缓释制剂及其制备工艺，其特征在于制备方法为：
(1)药物活性成分和骨架材料处理：分别取经粉碎并过180目筛网的美沙拉嗪150g、脱乙酰壳多糖250.0g，混合，得混合粉，备用；
(2)制备药物基质混合液：取PEG2000 20g和PEG12000 520g，置化料罐中，75-85℃加热融化后，搅拌状态下缓慢加入上述混合粉，继续搅拌至分散均匀，用磷酸盐缓冲液调整药液的pH值为8.0，继续搅拌，得药物基质混合液，备用；
(3)制备丸芯：开启具有冷凝冷井的滴丸机，设定冷凝冷井温度为-30℃至-50℃，待到达所设定的温度时，将上述药物基质混合液移至滴丸机的滴灌中，采用适宜滴头滴丸，收集滴丸，选丸，得丸芯，备用；
(4)肠溶衣液配制：取聚丙烯酸树脂60g，加入20％乙醇溶液1000ml，经高速乳化均质后，过筛，30-35℃加热并保温，得肠溶层包衣液，备用；
(5)将上述丸芯置于包衣锅中，开启包衣锅，转动15-30min后开始喷肠溶包衣液，包衣参数设置为风机风速160m3/h，供液泵转速10r/min，物料温度控制在30～35℃，雾化压力0.33MPa，至丸芯重量增加5％时，停止喷包衣液，药丸继续在包衣锅中于20-30℃流化干燥30-60min，得包衣药丸，备用；
(6)晾丸、包装：将包衣药丸置洁净的容器或不锈钢托盘中，放置洁净的湿度为20-30％、温度为25-30℃房间内凉丸，将凉好的丸包装，即得。
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