KR20130086128A

KR20130086128A - 복용 용이성 고형 제제

Info

Publication number: KR20130086128A
Application number: KR1020127028362A
Authority: KR
Inventors: 유미오 구도; 구니오미 와라비노
Original assignee: 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2013-07-31
Also published as: CN102858373A; CA2788732C; EP2561892A1; JP2014074039A; EP2561892A4; MX2012010648A; CN104258408A; KR101767288B1; WO2011125798A1; CN104258408B; ES2543108T3; JP5426018B2; BR112012024683B1; US20150079171A1; AU2011237122B2; JP5871886B2; RU2012146100A; US20120082723A1; EP2561892B1; CA2788732A1

Abstract

본 발명은 복용성이 개선된 경구 투여 제제 및/또는 용출성에 영향을 주지 않는 복용 용이성 제제에 사용하는 코팅용 조성물을 제공하는 것이다. 상기 과제는, 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제, 다가 금속 화합물, 및 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 포함하는 코팅용 조성물, 또는 증점제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 포함하는 코팅용 조성물을 사용함으로써 해결된다.

Description

복용 용이성 고형 제제{EASILY DOSABLE SOLID PREPARATION}

본 발명은 복용성을 개선한 복용 용이성 경구용 제제 및/또는 용출성을 개선한 복용 용이성 제제에 사용되는 코팅용 조성물에 관한 것이다.

현재, 의약품은 경구 투여 제제가 차지하는 비율이 높고, 그 중에서도 고형 제제가 주류인데, 그 중에는 복용량이 많은 제제가 다수 존재하며, 이들 제제는 단일 단위(single unit)의 정제로 한 경우에는 대형화되고, 산제·과립제로 한 경우에는 밀도가 낮기 때문에 부피가 큰 제제가 되어, 연하(嚥下) 기능이 떨어지는 어린이나 노인에게는 복용이 어려운 경우가 많다.

정제의 복용성을 높이기 위해 구강내 속붕괴정의 기술이 개발되었지만, 정제 전체에 대한 주약(主藥)의 함유량이 적기 때문에, 주약의 함유량이 많은 제제에는 부적합하다. 구강내 속붕괴정을 크게 했을 경우, 붕괴 후의 구강내에서의 이물감이 커지게 된다. 또한 주약에 쓴맛 등의 불쾌한 맛이 있는 경우에는 마스킹이 곤란하다는 등 과제가 많다.

또한, 복용성이 양호한 제형으로서 액제나 젤리제 등의 제제도 제안되어 있지만, 이들 제형으로 해도 주약의 함량이 높은 경우에는 맛의 마스킹이 어렵고, 또한 물 중에서의 안정성의 담보라고 하는 과제를 안고 있다.

복용량이 많은 제제의 예로서 음이온 교환 수지인 콜레스티미드를 활성 성분으로 하는 콜레스테롤 저하제가 있으며, 제제를 콤팩트하게 해서 복용하기 쉽도록 하기 위해 다중 단위(multi unit) 제제(미니 정제 분포제; mini-tablet divided agent)가 개발되어 판매되고 있다. 일본 특허 제3883505호(특허문헌 1)에서는, 콜레스티미드의 다중 단위 제제(미니 정제)의 복용성을 개선하기 위해서 수용성 고분자 셀룰로오스로 코팅한 후에 에틸셀룰로오스로 코팅함으로써, 구강내에서 미니 정제가 붕괴·응집하여 복용성이 악화되는 것을 방지할 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 정제의 미끄러짐성을 좋게 해서 연하하기 쉽게 하는 기술에 관한 기재는 보이지 않는다.

최근, 고형제를 연하하기 쉽게 하는 방법으로서, 점막의 미끄러짐성이 양호한 겔화제를 사용한 기술이 개발되고 있다. 예를 들어 일본 특허 출원 공표 제2000-516222(특허문헌 2)에서는, 과립, 펠릿 및 미니 정제에서 내층에 고점도의 겔화제를, 외층에 저점도의 겔화제를 코팅함으로써 구강내에서의 응집감, 쓴맛 마스킹 및 연하 용이성을 개선한 제제가 기재되어 있다. 그러나, 여기에 개시되어 있는 방법으로는, 겔 형성까지 긴 시간이 걸리며, 형성된 겔은 점막에 대한 부착성이 높아진다는 결점을 갖는다.

일본 특허 출원 공개 제2002-275054호(특허문헌 3)에는 겔화제에 크산탄검을 사용하는 코팅 고형분 조성을 100부로 했을 경우, 40부 이상의 당 알코올을 첨가한 코팅액으로 코팅된 연하하기 쉬운 정제의 기재가 있다. 이 코팅은 구강내에 머금었을 때에 끈적거리는 느낌, 달라붙는 느낌이 없고 점막에서의 미끄럼감이 양호하지만, 크산탄검 단독으로는 구강내에서 형성된 겔이 지나치게 부드럽고, 쓴맛 마스킹이 불충분하고 점막에서의 미끄러짐감의 면에서도 더욱 개선이 요구된다.

일본 특허 제4267926호(특허문헌 4)에 겔화되는 필름제가 개시되어 있다. 이 필름제는, 약물층을 다가 금속염에 의해 가교한 카르복시비닐 중합체층 사이에 끼운 시트 형상의 제제이며, 구강내에서 빠르게 겔화되어, 목 등에서 걸림도 적고, 쓴맛도 마스킹된다고 기재되어 있다. 그러나, 정제나 과립제의 코팅에 관해서는 개시되어 있지 않다. 본 기술의 카르복시비닐 중합체는 다가 금속 이온에 의해 가교된 매우 점도가 높은 용액으로서 제조 공정에 제공되기 때문에, 정제나 과립제에 대한 분무 코팅이 어려울 것으로 생각된다(후술하는 참고예 1 참조). 그로 인해, 본 기술로 제조될 수 있는 것은 필름제이며, 도공이라는 특수한 공정 및 장치가 필요해서, 정제나 과립제의 코팅에 비해 제조 비용이 높아지는 경향이 있다. 또한, 후술하는 참고예 2에 기재하는 바와 같이, 분무 코팅이 가능하도록 본 기술을 개량해서 제조한 코팅 미니 정제는, 실용상 만족할만한 연하 용이성을 얻을 수 없었다.

한편, 겔화제로 코팅을 행한 경우, 소화관 내에서 겔이 형성되면 약물의 확산이 억제되어 용출 지연이 일어나는 것이 우려된다. 일본 특허 출원 공개 (평)11-60472(특허문헌 5)에서는 메틸셀룰로오스로 코팅된 연하 용이성의 코팅정에 있어서, 당류를 첨가함으로써 용출 지연을 방지할 수 있다는 개시가 있다. 그러나, 이 코팅정으로는 미니 정제화했을 경우의 구강내에서의 응집감은 기대할 수 없다.

이와 같이, 겔화제로 코팅한 제제에 있어서 약물의 용출 지연을 방지하는 것은 큰 과제이다.

일본 특허 제3883505호 일본 특허 출원 공표 제2000-516222호 일본 특허 출원 공개 제2002-275054호 일본 특허 제4267926호 일본 특허 출원 공개 (평)11-60472호

이상과 같이, 경구 투여 제제, 특히 복용량이 많은 정제 등의 제제에 있어서, 쓴맛 등의 불쾌한 맛의 마스킹 효과나, 양호한 연하성을 갖고, 나아가 제조가 용이한 코팅 제제의 제공이 요망되고 있다. 또한, 용출성이 개선된 코팅 제제의 제공도 요망되고 있다. 이들 성질 중 어느 1개 이상, 바람직하게는 모두를 갖는 코팅 제제, 및 그것을 제조하기 위한 코팅용 조성물을 제공하는 것이 과제로 되어 있다.

본 발명자들은, 상기 문제를 감안하여, 경구용 제제의 복용성을 개선할 것을 목적으로 예의 검토한 결과, 증점제로서 카르복시비닐 중합체 등의 제1 증점제와 크산탄검 등의 제2 증점제를 조합하고, 점도 조절제로서 소량의 다가 금속 화합물을 가한 코팅용 조성물로 정제 등의 경구용 고형물을 피복함으로써, 불쾌한 맛이 마스킹되고, 또한 점막에 미끄러지기 쉬워지기 때문에 연하하기 쉬워지는 것 및 제조가 용이해지는 것을 알아냈다. 또한 본 발명자들은 증점제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특정한 성질을 갖는 당 또는 당 알코올을 가함으로써 연하 후 빠르게 피막이 붕괴되어 용출 지연을 방지할 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명의 제1 형태는 이하의 코팅용 조성물이다.

[1-1] 금속 가교 증점제인 제1 증점제, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제;

다가 금속 화합물; 및

크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 포함하는 코팅용 조성물.

[1-1a] 카르복시비닐 중합체, 다가 금속 화합물 및 크산탄검을 포함하는 코팅용 조성물.

[1-2] 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨인 것인 상기 [1-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[1-2a] 카르복시비닐 중합체가 실질적으로 가교되어 있지 않은 것인 상기 [1-1a]에 기재된 코팅용 조성물.

[1-3] 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 더 포함하는 상기 [1-1], [1-2], [1-1a] 및 [1-2a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[1-4] 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 상기 [1-1] 내지 [1-3], [1-1a] 및 [1-2a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[1-5] 제1 증점제의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 제2 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 청구항 [1-4]에 기재된 코팅용 조성물.

[1-5a] 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [1-4]에 기재된 코팅용 조성물.

[1-6] 다가 금속 화합물의 함유량이 제1 증점제의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [1-1] 내지 [1-5] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[1-6a] 다가 금속 화합물의 함유량이 카르복시비닐 중합체의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [1-1a], [1-2a], [1-3], [1-4] 및 [1-5a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[1-7] 알코올을 용매로서 포함하는 것을 특징으로 하는 [1-1] 내지 [1-6], [1-1a], [1-2a], [1-5a] 및 [1-6a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

본 발명의 제1 형태의 코팅용 조성물에 의해 코팅한 경구용 조성물은, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 충분한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다. 또한 바람직한 형태의 코팅용 조성물에서는, 약제의 용출성도 개선되었다. 또한 다른 바람직한 형태의 코팅용 조성물에서는, 약물 핵에 용이하게 분무 코팅을 할 수 있고, 건조도 용이하다.

또한, 본 발명의 제2 형태는 이하의 경구용 조성물이다.

[2-1] 유효 성분을 함유하는 약물 핵과;

상기 약물 핵 위에,

금속 가교 증점제인 제1 증점제, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제,

다가 금속 화합물, 및

크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 포함하는 코팅을 갖는 경구용 조성물.

[2-1a] 유효 성분을 함유하는 약물 핵과, 상기 약물 핵에 카르복시비닐 중합체, 다가 금속 화합물 및 크산탄검을 포함하는 코팅을 갖는 경구용 조성물.

[2-2] 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨인 것인 상기 [2-1]에 기재된 경구용 조성물.

[2-2a] 카르복시비닐 중합체가 실질적으로 가교되어 있지 않은 것인 상기 [2-1a]에 기재된 경구용 조성물.

[2-3] 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 더 포함하는 상기 [2-1], [2-2], [2-1a] 및 [2-2a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[2-4] 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 상기 [2-1] 내지 [2-3], [2-1a] 및 [2-2a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[2-5] 제1 증점제의 함유량이 3 내지 15질량％(코팅 중의 전체 성분에 대한 질량％, 이하 동일)이며, 제2 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [2-4]에 기재된 경구용 조성물.

[2-5a] 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％(코팅 중의 전체 성분에 대한 질량％, 이하 동일)이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [2-4]에 기재된 경구용 조성물.

[2-6] 다가 금속 화합물의 함유량이 제1 증점제의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [2-1] 내지 [2-5] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[2-6a] 다가 금속 화합물의 함유량이 카르복시비닐 중합체의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [2-1a], [2-2a], [2-3], [2-4] 및 [2-5a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[2-7] 약물 핵이 유효 성분을 함유하는 정핵(錠核)인 것을 특징으로 하는 상기 [2-1] 내지 [2-6], [2-1a], [2-2a], [2-5a] 및 [2-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[2-8] 제2 증점제가 크산탄검, 구아검 및 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 증점제인 것인 상기 [2-1] 내지 [2-7] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[2-9] 약물 핵과 상기 코팅의 사이에 시일 코팅을 더 갖는 상기 [2-1] 내지 [2-8], [2-1a], [2-2a], [2-5a] 및 [2-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

본 발명의 제2 형태의 경구용 조성물은, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다. 또한 바람직한 형태의 경구용 조성물에서는, 약제의 용출성도 개선되었다.

또한, 본 발명의 제3 형태는 이하의 경구용 조성물이다.

[3-1] 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 금속 가교 증점제인 제1 증점제, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제와, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅함으로써 얻어지는 경구용 조성물.

[3-1a] 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅함으로써 얻어지는 경구용 조성물.

[3-2] 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨인 것인 상기 [3-1]에 기재된 경구용 조성물.

[3-2a] 카르복시비닐 중합체가 실질적으로 가교되어 있지 않은 것인 상기 [3-1a]에 기재된 경구용 조성물.

[3-3] 분무 코팅하는 액에, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올이 더 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 [3-1], [3-2], [3-1a] 및 [3-2a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[3-4] 분무 코팅하는 액에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 상기 [3-1] 내지 [3-3], [3-1a] 및 [3-2a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[3-5] 분무 코팅하는 액의 제1 증점제의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 제2 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [3-4]에 기재된 경구용 조성물.

[3-5a] 분무 코팅하는 액의 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [3-4]에 기재된 경구용 조성물.

[3-6] 다가 금속 화합물의 함유량이 제1 증점제의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [3-1] 내지 [3-5] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[3-6a] 다가 금속 화합물의 함유량이 카르복시비닐 중합체의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [3-1a], [3-2a], [3-3], [3-4] 및 [3-5a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[3-7] 약물 핵이 유효 성분을 함유하는 정핵인 것을 특징으로 하는 상기 [3-1] 내지 [3-6], [3-1a], [3-2a], [3-5a] 및 [3-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[3-8] 제2 증점제가 크산탄검, 구아검 및 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 증점제인 것인 상기 [3-1] 내지 [3-7] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[3-9] 상기 분무 코팅을 실시하는 약물 핵이 시일 코팅을 갖는 약물 핵인 것인 상기 [3-1] 내지 [3-8], [3-1a], [3-2a], [3-5a] 및 [3-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

본 발명의 제3 형태의 경구용 조성물은, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 충분한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다. 또한 바람직한 형태의 경구용 조성물에서는, 약제의 용출성도 개선되었다.

또한, 본 발명의 제4 형태는 이하의 경구용 조성물의 제조 방법이다.

[4-1] 경구용 조성물의 제조 방법이며, 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 금속 가교 증점제인 제1 증점제, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제와, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-1a] 경구용 조성물의 제조 방법이며, 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-2] 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨인 것인 상기 [4-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-2a] 카르복시비닐 중합체가 실질적으로 가교되어 있지 않은 것인 상기 [4-1a]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-3] 분무 코팅하는 액에, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올이 더 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 상기 [4-1], [4-2], [4-1a] 및 [4-2a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-4] 분무 코팅하는 액에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 상기 [4-1] 내지 [4-3], [4-1a] 및 [4-2a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-5] 분무 코팅하는 액의 제1 증점제의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 제2 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [4-4]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-5a] 분무 코팅하는 액의 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [4-4]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-6] 다가 금속 화합물의 함유량이 제1 증점제의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [4-1] 내지 [4-5] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-6a] 다가 금속 화합물의 함유량이 카르복시비닐 중합체의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [4-1a], [4-2a], [4-3], [4-4] 및 [4-5a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-7] 약물 핵이 유효 성분을 함유하는 정핵인 것을 특징으로 하는 상기 [4-1] 내지 [4-6], [4-1a], [4-2a], [4-5a] 및 [4-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-8] 제2 증점제가 크산탄검, 구아검 및 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 증점제인 것인 상기 [4-1] 내지 [4-7] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[4-9] 상기 분무 코팅을 실시하는 약물 핵이 시일 코팅을 갖는 약물 핵인 것인 상기 [4-1] 내지 [4-8], [4-1a], [4-2a], [4-5a] 및 [4-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

본 발명의 제4 형태의 경구용 조성물의 제조 방법은, 약물 핵에 용이하게 분무 코팅을 할 수 있고, 건조도 용이하다. 또한 본 제조 방법에서 얻어진 경구용 조성물은, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 충분한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다. 또한 바람직한 형태의 제조 방법으로 얻어진 경구용 조성물에서는, 약제의 용출성도 개선되었다.

또한, 본 발명의 제5 형태는 이하의 코팅용 조성물이다.

[5-1] 수분에 접함으로써 겔화되는 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물.

[5-2] 증점제가 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 것인 상기 [5-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-2a] 증점제가 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [5-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-3] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [5-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-3a] 증점제가 카르복시비닐 중합체를 포함하는 것인 상기 [5-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-4] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종과, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상(단, 동일 물질의 조합을 제외함)을 포함하는 것인 상기 [5-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-4a] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [5-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-5] 다가 금속 화합물을 더 포함하는 상기 [5-3], [5-4], [5-3a] 또는 [5-4a]에 기재된 코팅용 조성물.

[5-6] 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 상기 당 또는 당 알코올의 배합비가 1:1 내지 1:4인 것을 특징으로 하는 상기 [5-1] 내지 [5-5] 및 [5-2a] 내지 [5-4a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[5-7] 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 상기 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [5-4] 내지 [5-6] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[5-7a] 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [5-4a], [5-5] 및 [5-6] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[5-8] 알코올을 용매로서 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [5-1] 내지 [5-7], [5-2a] 내지 [5-4a] 및 [5-7a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[5-9] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [5-1] 내지 [5-8], [5-2a] 내지 [5-4a] 및 [5-7a] 중 어느 한 항에 기재된 코팅용 조성물.

[5-10] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨인 것인 상기 [5-9]에 기재된 코팅용 조성물.

본 발명의 제5 형태의 코팅 조성물에 의해 코팅한 경구용 조성물은, 코팅하지 않은 경구용 조성물과 거의 동등한 약제의 용출성을 나타낸다. 또한 바람직한 형태의 코팅용 조성물에서는, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다. 또한 다른 바람직한 형태의 코팅용 조성물에서는, 약물 핵에 용이하게 분무 코팅을 할 수 있고, 건조도 용이하다.

또한, 본 발명의 제6 형태는 이하의 경구용 조성물이다.

[6-1] 유효 성분을 함유하는 약물 핵과, 수분에 접함으로써 겔화되는 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅을 갖는 경구용 조성물.

[6-2] 증점제가 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 것인 상기 [6-1]에 기재된 경구용 조성물.

[6-2a] 증점제가 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [6-1]에 기재된 경구용 조성물.

[6-3] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [6-1]에 기재된 경구용 조성물.

[6-3a] 증점제가 카르복시비닐 중합체를 포함하는 것인 상기 [6-1]에 기재된 경구용 조성물.

[6-4] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종과, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상(단, 동일 물질의 조합을 제외함)을 포함하는 것인 상기 [6-1]에 기재된 코팅용 조성물.

[6-4a] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [6-1]에 기재된 경구용 조성물.

[6-5] 다가 금속 화합물을 더 포함하는 상기 [6-3], [6-4], [6-3a] 및 [6-4a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[6-6] 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 상기 당 또는 당 알코올의 배합비가 1:1 내지 1:4인 것을 특징으로 하는 상기 [6-1] 내지 [6-5] 및 [6-2a] 내지 [6-4a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[6-7] 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(코팅 중의 전체 성분에 대한 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 상기 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [6-4] 내지 [6-6] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[6-7a] 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(코팅 중의 전체 성분에 대한 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [6-4a], [6-5] 및 [6-6] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[6-8] 약물 핵이 시일 코팅을 갖는 약물 핵인 것인 상기 [6-1] 내지 [6-7], [6-2a] 내지 [6-4a] 및 [6-7a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[6-9] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [6-1] 내지 [6-8], [6-2a] 내지 [6-4a] 및 [6-7a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[6-10] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨인 것인 상기 [6-9]에 기재된 경구용 조성물.

본 발명의 제6 형태의 경구용 조성물은, 증점제에 의해 코팅되어 있음에도 불구하고, 코팅되지 않은 경구용 조성물과 거의 동등한 약제의 용출성을 나타낸다. 또한 바람직한 형태의 경구용 조성물에서는, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 충분한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다.

또한, 본 발명의 제7 형태는 이하의 경구용 조성물이다.

[7-1] 알코올 용액에, 수분에 접함으로써 겔화되는 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅함으로써 얻어지는 경구용 조성물.

[7-2] 증점제가 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 것인 상기 [7-1]에 기재된 경구용 조성물.

[7-2a] 증점제가 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [7-1]에 기재된 경구용 조성물.

[7-3] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [7-1]에 기재된 경구용 조성물.

[7-3a] 증점제가 카르복시비닐 중합체를 포함하는 것인 상기 [7-1]에 기재된 경구용 조성물.

[7-4] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종과, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상(단, 동일 물질의 조합을 제외함)을 포함하는 것인 상기 [7-1]에 기재된 경구용 조성물.

[7-4a] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 포함하는 상기 [7-1]에 기재된 경구용 조성물.

[7-5] 분무 코팅하는 액이 다가 금속 화합물을 더 포함하는 것인 상기 [7-3], [7-4], [7-3a] 또는 [7-4a]에 기재된 경구용 조성물.

[7-6] 분무 코팅하는 액의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 상기 당 또는 당 알코올의 배합비가 1:1 내지 1:4인 것을 특징으로 하는 상기 [7-1] 내지 [7-5] 및 [7-2a] 내지 [7-4a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[7-7] 분무 코팅하는 액의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 상기 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [7-4] 내지 [7-6] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[7-7a] 분무 코팅하는 액의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [7-4a], [7-5] 및 [7-6] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[7-8] 상기 분무 코팅을 실시하는 약물 핵이 시일 코팅을 갖는 약물 핵인 것인 상기 [7-1] 내지 [7-7], [7-2a] 내지 [7-4a] 및 [7-7a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[7-9] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [7-1] 내지 [7-8], [7-2a] 내지 [7-4a] 및 [7-7a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

[7-10] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨인 것인 상기 [7-9]에 기재된 경구용 조성물.

본 발명의 제7 형태의 경구용 조성물은, 약물 핵에 알코올 용액을 분무 코팅하고, 건조해서 얻어지는 것으로서, 제조가 용이하다. 또한 증점제에 의해 코팅되어 있음에도 불구하고, 코팅되지 않은 경구용 조성물과 거의 동등한 약제의 용출성을 나타낸다. 또한 바람직한 형태의 경구용 조성물에서는, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 충분한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다.

또한, 본 발명의 제8 형태는 이하의 경구용 조성물의 제조 방법이다.

[8-1] 경구용 조성물의 제조 방법으로서, 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 수분에 접함으로써 겔화되는 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-2] 증점제가 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 것인 상기 [8-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-2a] 증점제가 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [8-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-3] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [8-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-3a] 증점제가 카르복시비닐 중합체를 포함하는 것인 상기 [8-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-4] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종과, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상(단, 동일 물질의 조합을 제외함)을 포함하는 것인 상기 [8-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-4a] 증점제가 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 포함하는 것인 상기 [8-1]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-5] 분무 코팅하는 액의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 상기 당 또는 당 알코올의 배합비가 1:1 내지 1:4인 것을 특징으로 하는 상기 [8-1] 내지 [8-4] 및 [8-2a] 내지 [8-4a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-6] 분무 코팅하는 액의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 상기 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨에서 되는 군이 선택되는 적어도 1종 이상의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [8-4] 또는 [8-5]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-6a] 분무 코팅하는 액의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％이며, 카르복시비닐 중합체의 함유량이 3 내지 15질량％이며, 크산탄검의 함유량이 10 내지 40질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [8-4a] 또는 [8-5]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-7] 약물 핵이 유효 성분을 함유하는 정핵인 것을 특징으로 하는 상기 [8-1] 내지 [8-6], [8-2a] 내지 [8-4a] 및 [8-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-8] 상기 분무 코팅을 실시하는 약물 핵이 시일 코팅을 갖는 약물 핵인 것인 상기 [8-1] 내지 [8-7], [8-2a] 내지 [8-4a] 및 [8-6a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-9] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 상기 [8-1] 내지 [8-8], [8-2a] 내지 [8-4a] 및 [8-7a] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

[8-10] 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨인 것인 상기 [8-9]에 기재된 경구용 조성물의 제조 방법.

본 발명의 제8 형태의 경구용 조성물의 제조 방법은, 약물 핵에 용이하게 분무 코팅을 할 수 있고, 건조도 용이하다. 또한 본 제조 방법으로 얻어진 경구용 조성물은, 증점제에 의해 코팅되어 있음에도 불구하고, 코팅되지 않은 경구용 조성물과 거의 동등한 약제의 용출성을 나타낸다. 또한 바람직한 형태의 제조 방법으로 얻어진 코팅용 조성물에서는, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 충분한 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다.

또한, 본 발명의 제9 형태는 이하의 경구용 조성물이다.

[9-1] 유효 성분을 함유하는 약물 핵과;

상기 약물 핵 위에,

물이 존재했을 때에 다가 금속 이온에 의해 가교된 카르복시비닐 중합체 및 다가 금속 이온에 의해 가교된 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 겔상 물질, 및

크산탄검 및 구아검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 증점제를 포함하는 코팅

을 갖는 경구용 조성물.

[9-2] 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 더 포함하는 상기 [9-1]에 기재된 경구용 조성물.

[9-3] 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 상기 [9-1] 또는 [9-2]에 기재된 경구용 조성물.

[9-4] 겔상 물질의 함유량이 3 내지 15질량％(코팅 중의 전체 성분에 대한 질량％, 이하 동일)이며, 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 상기 [9-1] 내지 [9-3] 중 어느 한 항에 기재된 경구용 조성물.

본 발명의 제9 형태의 경구용 조성물은, 본 발명의 제2 형태의 경구용 조성물이 구강 내의 타액 등의 수분에 의해 생성되는 것과 동등하다. 즉, 본 발명의 제9 형태의 경구용 조성물은, 미끄러짐성이 양호하고 점막에 대한 부착성도 없어 양호한 연하성을 갖는다. 또는 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 얻을 수 있다. 바람직하게는 양쪽 모두의 효과를 겸비한다. 또한 바람직한 형태의 경구용 조성물에서는, 약제의 용출성도 개선되었다.

본 발명의 바람직한 코팅을 갖는 조성물은, 소량의 물 또는 타액에 의해 정제 표층이 빠르게 겔화되고, 동시에 다가 금속 화합물로부터 생성되는 다가 금속 이온에 의해 금속 가교 증점제인 제1 증점제, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 및/또는 알긴산나트륨 등의 제1 증점제가 가교됨으로써 점도가 증대하여, 젤리 형상의 비교적 단단한 겔을 형성함으로써, 점막상에 미끄러지기 쉬워져 연하성이 개선된다. 또한, 겔화된 코팅 피막은 연하할 때까지의 단시간 동안 약물 용출을 억제함으로써 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 나타내는 것을 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 코팅을 갖는 조성물은, 연하 후에는 피막이 빠르게 붕괴되어 약물 용출에 영향을 주지 않는다는 용출성의 개선을 기대할 수 있다. 본 발명의 코팅용 조성물은, 상기 바람직한 성질을 적어도 1개 이상, 바람직하게는 모두 갖는다. 본 발명의 더 바람직한 코팅용 조성물은, 복용량이 많은 약제를 제제화할 경우에, 약물 용출에 영향을 주지 않고 복용성이 개선된 제제로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 바람직한 코팅용 조성물에 의해 통상의 코팅 기술을 사용해서 용이하게 코팅 제제를 얻을 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명에 사용되는 제1 증점제는 금속 가교 증점제다. 금속 가교 증점제란, 소량의 물에 의해 다가 금속 화합물로부터 생성되는 다가 금속 이온에 의해 가교되고, 물의 부재하(알코올 용매 등의 존재하)에서는 다가 금속 화합물로부터 다가 금속 이온이 생성되지 않기 때문에 가교되지 않는 물질을 의미하며, 그러한 성질을 나타내는 물질이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 글루코만난, 카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 카르복시비닐 중합체를 들 수 있다. 이 가교 형성에 의해, 점도가 증대하여, 젤리 형상의 비교적 단단한 겔을 형성함으로써, 후술하는 바와 같이, 복용시에 점막상에 미끄러지기 쉬워져 연하성이 개선되고, 연하할 때까지의 단시간 동안 약물 용출을 억제함으로써 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 나타내는 것을 기대할 수 있다.

본 발명에 사용되는 카르복시비닐 중합체는, 특별히 한정되지 않지만, 표시 점도가 4000 내지 60000mPa·s(0.5％, 25℃, 20rpm)인 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 표시 점도가 4000 내지 40000mPa·s인 것이 용출 지연을 일으키기 어렵기 때문에 더욱 바람직하다. 카르복시비닐 중합체로서, 보다 구체적으로는 시판되는 것, 예를 들어, 카보폴 971P (상품명)(루브리졸 어드밴스드 머티어리얼사(Lubrizol Advanced Material Inc.), 표시 점도: 6420mPa·s), 카보폴 974P(상품명)(루브리졸 어드밴스드 머티어리얼사, 표시 점도: 32850mPa·s), 하이비스와코 103(상품명)(와코쥰야쿠코교, 표시 점도: 15000mPa·s), 하이비스와코 104(상품명)(와코쥰야쿠코교, 표시 점도: 26000mPa·s), 하이비스와코 105(상품명)(와코쥰야쿠코교, 표시 점도: 4000mPa·s) 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 알긴산나트륨은 특별히 한정되지 않지만, 표시 점도가 600mPa·s 이상(1％/1％ KCl 용액, 25℃)인 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 표시 점도가, 또한 800 내지 1600mPa·s인 것이 바람직하다. 알긴산나트륨으로서, 보다 구체적으로는 시판되는 것, 예를 들어, 키미카 알긴 I-8(키미카사, 표시 점도, 800 내지 900mPa·s(1％, 20℃)), 덕크 알긴(상품명)(기분 푸드 케미파, 표시 점도: 850mPa·s) 등을 사용할 수 있다.

카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨 등의 제1 증점제는, 물의 존재하에서, 후술하는 다가 금속 화합물로부터 생성되는 다가 금속 이온에 의해 가교됨으로써 점도가 증대하여, 젤리 형상의 비교적 단단한 겔을 형성하는 금속 가교 증점제이다. 본 발명의 조성물 중의 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨은, 바람직하게는 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 것이다. 본 발명의 코팅용 조성물 중의 용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％로 해서, 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨의 함유량은 3 내지 15질량％가 바람직하고, 10 내지 13질량％가 보다 바람직하다. 본 발명의 경구용 조성물의 코팅 중의 전체 성분(이하, 코팅 피막이라 기재하는 경우가 있음)에 대한 비율도 마찬가지이다.

본 명세서에서, 다가 금속 화합물이란, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 다가 금속의 제약학적으로 허용 가능한 수용성 염을 의미한다. 구체적으로는, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화알루미늄, 황산알루미늄, 칼리명반, 염화철명반, 암모늄명반, 황산제2철, 수산화알루미늄, 규산알루미늄, 인산알루미늄, 구연산철, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화아연, 황산아연 또는 그들의 수화물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화칼슘 또는 그의 수화물이며, 더욱 바람직하게는 염화칼슘 2수화물이다. 다가 금속 화합물로부터 생성되는 다가 금속 이온은, 구체적으로는 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 알루미늄 이온, 2가 또는 3가 철 이온, 아연 이온 등을 들 수 있다. 바람직하게는 칼슘 이온이다.

본 발명에 사용되는 다가 금속 화합물의 배합량은 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제에 대하여 5 내지 15질량％가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 9 내지 11질량％이다.

본 발명에 사용되는 크산탄검은 특별히 한정되지 않지만, 표시 점도가 600mPa·s 이상(1％/1％ KCl 용액, 25℃)인 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한 표시 점도가 800 내지 1600mPa·s인 것이 바람직하다. 크산탄검으로서, 보다 구체적으로는 시판되는 것, 예를 들어, Keltrol CG-T(상품명)(산쇼, 표시 점도: 1555mPa·s), 산에스(상품명)(산 에이겐 F·F·I, 표시 점도: 1600mPa·s) 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 구아검은 특별히 한정되지 않지만, 표시 점도가 600mPa·s 이상(1％/1％ KCl 용액, 25℃)인 것을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한 표시 점도가 800 내지 1600mPa·s(1％/1％ KCl 용액, 25℃)인 것이 바람직하다. 구아검으로서, 보다 구체적으로는 시판되는 것, 예를 들어, 구아 검 RG100(상품명)(MRC 폴리사카라이트, 표시 점도: 1100mPa·s)을 사용할 수 있다. 또한 비스 톱 D-2029(상품명)(산 에이겐 F·F·I, 표시 점도: 약 450mPa·s(0.5％))도 사용할 수 있다.

크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨은 제2 증점제이며, 제2 증점제를 첨가함으로써 정제 사이에 적당한 부착성이 생겨, 구강 내에서 정제끼리의 응집성이 좋아져서 연하하기 쉬워진다. 코팅 피막 중의 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제의 함유량은, 다른 성분 조성에 따라서 적절하게 조정할 수 있지만, 양호한 복용성을 가져오기 위해서는 10 내지 40질량％가 바람직하고, 20 내지 30질량％가 보다 바람직하다.

본 발명의 코팅용 조성물 및 경구용 조성물에서의 제1 증점제와 제2 증점제의 조합(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)으로서, 다음의 조합을 예시할 수 있다.

(1) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 크산탄검의 조합;

(2) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 구아검의 조합;

(3) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 알긴산나트륨의 조합;

(4) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 크산탄검 및 구아검의 조합;

(5) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 크산탄검 및 알긴산나트륨의 조합:

(6) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 구아검 및 알긴산나트륨의 조합;

(7) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨의 조합;

(8) 제1 증점제: 알긴산나트륨과 제2 증점제: 크산탄검의 조합;

(9) 제1 증점제: 알긴산나트륨과 제2 증점제: 구아검의 조합; 및

(10) 제1 증점제: 알긴산나트륨과 제2 증점제: 크산탄검 및 구아검의 조합.

본 발명의 바람직한 형태에서의 제1 증점제와 제2 증점제의 조합으로서, 다음의 조합을 예시할 수 있다.

(4) 제1 증점제: 알긴산나트륨과 제2 증점제: 크산탄검의 조합; 및

(5) 제1 증점제: 알긴산나트륨과 제2 증점제: 구아검의 조합.

본 발명의 더욱 바람직한 형태에서의 제1 증점제와 제2 증점제의 조합은 (1) 제1 증점제: 카르복시비닐 중합체와 제2 증점제: 크산탄검의 조합이다.

카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제, 다가 금속 화합물, 및 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제를 포함하는 코팅용 조성물로 코팅되어 있는 경구용 조성물(예, 정제 등)의 표층은, 소량의 물 또는 타액에 의해 빠르게 겔화되고, 동시에 다가 금속 화합물로부터 생성되는 다가 금속 이온에 의해 카르복시비닐 중합체 및/또는 알긴산나트륨이 가교됨으로써 점도가 증대하여, 젤리 형상의 비교적 단단한 겔을 형성함으로써, 점막상에 미끄러지기 쉬워져 연하성이 개선된다. 동시에 그 겔화된 피막은 연하할 때까지의 단시간 동안 약물 용출을 억제함으로써 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 나타낸다. 후술하는 다중 단위에 사용하는 경우, 구강 내에서 정제끼리의 응집성이 좋아져 연하성이 더욱 개선된다.

본 발명에 사용할 수 있는 당 또는 당 알코올은, 20℃의 용해도가 30 이상인 것이다. 바람직하게는 50 이상인 것이다. 용해도란, 100g의 물에 용해되는 용질의 최대 질량(g)을 의미한다. 본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 당 또는 당 알코올로는, 트레할로오스, 말토오스, 에리트리톨, 말티톨(환원 맥아당 물엿) 등을 들 수 있다. 입에 넣었을 때에 적당한 단맛이 느껴지는 에리트리톨이나 말티톨이 복용감 면에서 바람직하다. 또한, 에리트리톨, 말티톨, 트레할로오스는 흡습성이 낮아, 제제의 보존 안정성상 특히 바람직하다. 코팅 피막 중의 당 또는 당 알코올의 함유량은 10 내지 50질량％가 바람직하고, 30 내지 40질량％가 보다 바람직하다.

본 발명에 사용할 수 있는 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올은, 증점제에 의한 겔의 팽윤을 빠르게 한다. 또한, 이로 인해 겔의 붕괴도 촉진되어 약물의 용출성을 개선하는 효과를 나타내는 것으로 생각된다.

본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 특별히 한정되지 않지만, 점도가 100mPa·s이하인 것이 바람직하고, 10mPa·s이하인 것이 보다 바람직하다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스로서, 보다 구체적으로는 시판되는 것, 예를 들어, TC-5E(상품명)(신에츠 가가쿠, 표시 점도: 3mPa·s), TC-5R(상품명)(신에츠 가가쿠, 표시 점도: 6mPa·s) 등을 사용할 수 있다.

코팅 피막 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량은 5 내지 35질량％가 바람직하고, 10 내지 30질량％가 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는 14 내지 25질량％다.

HPMC는 구강 내에서 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올과 조합됨으로써, 상기 당 또는 당 알코올 단독인 경우보다 겔의 붕괴를 촉진시킨다. 이에 의해, 조기에 겔의 붕괴가 필요한 경우에, 상기 당 또는 당 알코올의 단순한 증량을 방지할 수 있다.

상기한 바와 같이, HPMC와 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올은 병용함으로써 상승 효과를 나타내고, 겔의 붕괴를 촉진시킨다. 이에 의해, 상기 겔이 약물 핵에 코팅되어 있는 경우에, 약물의 용출성의 개선이 효과적으로 된다. HPMC와 당해 당 또는 당 알코올의 배합비는 1:1 내지 1:4가 바람직하고, 1:2 내지 1:3이 보다 바람직하다.

본 발명의 제5 내지 제8 형태에 사용되는 증점제란, 수분에 접함으로써 겔화되는 물질을 의미하고, 그러한 성질을 나타내는 물질이면 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 제1 내지 제4 형태의 설명에 기재한 금속 가교 증점제나 제2 증점제가 포함된다. 또한 구체적으로는, 카르복시비닐 중합체, 크산탄검, 전분 및 그의 유도체, 한천, 알긴산나트륨, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 카라기닌, 덱스트란, 트라가칸트, 젤라틴, 펙틴, 히알루론산, 구아검, 젤란검, 콜라겐, 카제인 등을 들 수 있다.

증점제는 단독으로 또는 복수 종류를 조합해서 사용해도 되고, 금속 가교 증점제를 포함하는 2종 이상의 조합이 바람직하다. 금속 가교 증점제로서 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨에서 선택되는 1종 이상과, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨에서 선택되는 1종 이상의 조합(단, 동일 물질의 조합은 제외함)을 바람직한 예로서 들 수 있다.

본 발명의 코팅용 조성물 및 본 발명의 코팅을 갖는 경구용 조성물은 히드록시프로필셀룰로오스 등을 더 포함하고 있어도 된다. 히드록시프로필셀룰로오스는, 알코올에 용해되어 적당한 점성이 얻어지기 때문에, 코팅용 조성물을 에탄올에 분산시켜 분무 코팅을 행할 때에 입자의 빠른 침강을 억제할 수 있어, 균일성을 유지함에 있어서 유리하다. 또한, 결합제로서 정제 표면에 대한 입자의 부착을 도와 코팅 효율을 높이는 동시에 매끄러운 피막을 형성할 수 있다. 이러한 이유에서, 코팅용 조성물에 히드록시프로필셀룰로오스의 일정량을 첨가하는 것은 코팅을 갖는 경구용 조성물의 제조에 유리해진다.

본 발명에 사용할 수 있는 히드록시프로필셀룰로오스로는 특별히 한정되지 않지만, 저점도의 것이 바람직하고, 10mPa·s(2％, 20℃) 이하의 것이 바람직하다. 히드록시프로필셀룰로오스로서, 보다 구체적으로는 시판되는 것, 예를 들어, HPC-L (상품명)(니폰소다, 표시 점도: 6.0 내지 10mPa·s), HPC-SL(상품명)(니폰소다, 표시 점도: 3.0 내지 5.9mPa·s) 등을 사용할 수 있다. 코팅 피막 중의 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은 0 내지 15질량％가 바람직하고, 0 내지 10질량％가 보다 바람직하다. 분무 코팅에 사용되는 본 발명의 코팅용 조성물(코팅액) 중의 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은, 코팅액의 전체 질량의 0 내지 5질량％, 바람직하게는 0 내지 3질량％, 더욱 바람직하게는 0 내지 1.5질량％다.

본 발명의 코팅 조성물의 조제에 사용할 수 있는 용매로는, 물, 알코올, 또는 물과 알코올의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 알코올이 바람직하다. 알코올로는, 에탄올 또는 무수 에탄올이 바람직하다. 여기서, 에탄올은, 에탄올(C₂H₆O) 95.1 내지 96.9부피％ 이상을 함유하고, 무수 에탄올은, 에탄올 99.5부피％ 이상을 함유하는 것을 말한다. 바람직하게는 95.1 내지 96.9부피％ 이상의 에탄올이다.

본 발명의 코팅용 조성물의 조제에 글리세린을 포함시켜도 된다. 글리세린은 코팅용 조성물 중에서 가소제로서 작용하여, 코팅 피막이 물에 접촉했을 때의 겔의 팽윤을 촉진시키는 효과를 갖는 것으로 생각된다. 본 발명의 조성물에 사용되는 글리세린으로는 특별히 한정되지 않지만, 정량시, 환산한 탈수물에 대하여 글리세린 98.0％ 이상을 포함하는 진한 글리세린이 바람직하다. 글리세린의 함유량은, 용매를 포함하는 코팅용 조성물의 전체 질량의 0.1 내지 5질량％, 바람직하게는 0.5 내지 3질량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1질량％다.

또한, 코팅용 조성물의 조제에는 사용하는 증점제의 종류 또는 양에 따라, 물 또는 물·알코올 혼합 용매 등의 수계 용매를 사용할 수도 있다. 본 발명의 코팅용 조성물로서 수계 용매를 사용할 경우, 코팅용 조성물의 농도를 높게 하면 점도가 높아져 조작성이 나빠지는 경우가 있기 때문에, 적절하게 코팅용 조성물의 성질에 따른 코팅 방법을 선택할 필요가 있다.

본 발명의 제1 형태의 코팅용 조성물을 조제하는 방법으로는, 물, 알코올, 또는 물과 알코올의 혼합 용매 등에 본 발명의 코팅용 조성물의 구성 성분을 용해 또는 균일하게 분산시키면 된다. 바람직하게는, 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에 그 밖의 구성 성분을 균일 분산시키는 방법이 바람직하다. 구체적으로는, 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 제2 증점제(바람직하게는, 크산탄검), 및 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제(바람직하게는, 카르복시비닐 중합체)(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를, 바람직하게는 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 포함하는 미세 분말을 균일하게 분산시킴으로써 조제할 수 있다. 더욱 바람직하게는 용매로서 에탄올을 사용하는 것이다.

보다 바람직하게는, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 제2 증점제(더욱 바람직하게는, 크산탄검), 금속 가교 증점제인 제1 증점제(더욱 바람직하게는, 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 증점제, 더욱 바람직하게는, 카르복시비닐 중합체)(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올의 미세 분말을 에탄올과 글리세린의 혼합액에 균일하게 분산시킨 현탁액을 별도로 조제하고, 거기에 다가 금속 화합물을 에탄올에 용해시킨 용액을 가함으로써 코팅액을 조제하는 것이다.

본 발명의 제5 형태의 코팅용 조성물을 조제하는 방법으로는, 증점제를 분산시킨 현탁액 또는 용해시킨 용액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 포함하는 미세 분말을 용해 또는 균일하게 분산시킴으로써 조제한다. 상기와 마찬가지로, 용매로서 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 에탄올이다.

본 발명의 코팅용 조성물이 균일하게 분산된 현탁액이 되도록 필요에 따라서 구성 성분의 입자 직경을 제트밀 등의 분쇄기를 사용해서 미세하게 하는 것이 바람직하다. 입자 직경으로는, 메디안 직경(D50: 분체를 임의의 입자 직경으로부터 2개로 나누었을 때 큰 측과 작은 측이 등량이 되는 직경)이 35㎛ 이하가 바람직하고, 25㎛ 이하가 보다 바람직하고, 10㎛ 이하가 더욱 바람직하다.

본 발명의 코팅용 조성물을 약물 핵 또는 경구용 고형물에 코팅하는 방법으로는, 공지의 코팅 기술을 사용할 수 있으며, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 팬 코팅 장치, 유동층 코팅 장치, 통기식 회전 드럼 코팅 장치 등을 사용할 수 있다. 특히 후술하는 미니 정제의 코팅에서는 통기식 회전 드럼 코팅 장치가 적합하다. 또한 이들 장치를 사용해서 분무 코팅이나 분말 코팅을 행함으로써, 약물 핵 또는 경구용 고형물에 코팅할 수 있다. 바람직한 코팅 방법은 분무 코팅이다. 특히 분무 노즐을 사용해서 연속적으로 공급하는 것이 바람직하다. 약물 핵 또는 경구용 고형물에 대하여 1회의 코팅으로 코팅할 수 있다. 그러나, 1회에 한정되지 않고, 복수회의 코팅을 행해도 된다.

상기한 바람직한 예시와 같이 용매로서 알코올을 사용하면, 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨 등의 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않아 점도가 낮은 코팅용 조성물을 얻을 수 있다. 이로 인해, 분무 코팅을 용이하게 행할 수 있다. 또한 알코올 용액이기 때문에 코팅 후의 건조도 단시간에 행할 수 있어 제조상 유리하다.

또한, 본 발명의 제2 형태의 경구용 조성물은, 상기와 같이 용매로서 알코올을 사용한 코팅에 의해 얻어진 경우, 코팅 피막 중의 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨 등의 제1 증점제는, 피막에 수분이 접촉하지 않는 상태이면, 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 상태다.

용매로서 물을 사용해서 경구용 조성물을 제조할 수도 있다. 용매로서 물을 사용했을 경우, 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨 등의 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어, 점도가 높은 코팅용 조성물이 된다. 이 때문에 이 코팅용 조성물로 약물 핵 또는 경구용 고형물을 코팅함으로써, 다가 금속 이온에 의해 가교된 카르복시비닐 중합체, 다가 금속 이온에 의해 가교된 알긴산나트륨 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 겔상 물질을 포함하는, 본 발명의 제9 형태의 경구용 조성물이 제조된다.

본 발명의 코팅용 조성물의 고형 성분량은, 코팅되는 약물 핵 또는 경구용 고형물에 대하여 5 내지 30질량％가 바람직하고, 5 내지 15질량％가 더욱 바람직하다. 이와 같이 하여 얻어지는 코팅된 경구용 조성물의 코팅 피막의 두께는 10μ 내지 100㎛ 이며, 바람직하게는 40 내지 70㎛이다.

분무 코팅에 사용되는 본 발명의 코팅용 조성물(코팅액)의 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제의 함유량은, 코팅액의 전체 질량에 대하여, 예를 들어 0.5 내지 5질량％, 바람직하게는 0.5 내지 3질량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2질량％다.

크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 제2 증점제의 함유량은, 코팅액의 전체 질량의 예를 들어 1 내지 5질량％, 바람직하게는 1 내지 4질량％, 더욱 바람직하게는 3 내지 4질량％다.

증점제 전체의 함유량은, 코팅액의 전체 질량의 예를 들어 1.5 내지 10질량％, 바람직하게는 1.5 내지 7질량％, 더욱 바람직하게는 3.5 내지 6질량％다.

히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량은, 코팅액의 전체 질량의 1 내지 10질량％, 바람직하게는 1 내지 5질량％, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.5질량％다.

분무 코팅에 사용되는 본 발명의 코팅용 조성물(코팅액) 중의 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올은, 전체 질량의 1 내지 10질량％, 바람직하게는 1 내지 6질량％, 더욱 바람직하게는 3 내지 6질량％ 포함된다.

본 발명의 코팅용 조성물에는, 포함되어야 할 성분을 조합시킨 키트, 또는 포함되어야 할 성분을 2개 이상으로 나눈 조성물의 조합 또는 키트도 포함된다. 예를 들어, 제1 증점제 및 제2 증점제, 필요에 따라서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 포함하는 코팅용 조성물 (A)와, 다가 금속 화합물을 포함하는 코팅용 조성물 (B)의 조합 등이다. 또한, 상기 코팅용 조성물 (A)와 다가 금속 화합물 (C)를 조합시킨 키트, 제1 증점제 및 제2 증점제의 조합 조성물 (D), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 포함하는 코팅용 조성물 (E)와, 다가 금속 화합물 (C)를 조합시킨 키트 등이 예시된다.

이들 조합 또는 키트에 포함되는 성분을 합쳐서, 상기와 같이 약물 핵 또는 경구용 고형물에 코팅해도 된다. 또한, 알코올 용매 또는 물에 용해시키거나 또는 균일하게 분산시킨 각각의 코팅용 조성물을 약물 핵 또는 경구용 고형물에 순서대로 코팅해도 된다. 또한 이때, 용매를 바꾸어서 코팅해도 된다. 상기의 예시에서는, 알코올 용매에 용해시키거나 또는 균일하게 분산시킨 조성물 (A)를 처음으로 약물 핵 또는 경구용 고형물에 코팅하고, 물에 용해시킨 조성물 (B)를 다음에 코팅할 수 있다. 이 경우, 조성물 (A)와 조성물 (B)의 경계에서는, 제1 증점제가 다가 금속 이온에 의해 부분적으로 가교된 코팅을 포함하는 본 발명의 제9 형태의 경구용 조성물이 제조된다.

본 발명의 제2 형태의 경구용 조성물은 본 발명의 제1 형태의 코팅용 조성물을 약물 핵에 코팅함으로써 얻을 수 있다. 단, 이 방법에 한정되는 것은 아니며, 약물 핵의 표면에 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨 등의 제1 증점제, 다가 금속 화합물 및 크산탄검, 구아검, 알긴산나트륨 등의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 갖고 있는 경구용 조성물이면, 본 발명의 제2 형태의 경구용 조성물에 포함된다.

본 발명의 제6 형태의 경구용 조성물은 본 발명의 제5 형태의 코팅용 조성물을 약물 핵에 코팅함으로써 얻을 수 있다. 단, 이 방법에 한정되는 것은 아니며, 약물 핵의 표면에 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 갖고 있는 경구용 조성물이면, 본 발명의 제6 형태의 경구용 조성물에 포함된다.

본 발명에서, 경구용 조성물에 사용되는 유효 성분을 함유하는 약물 핵은, 정제 핵, 환제 핵, 캅셀제 핵, 펠릿 핵, 과립제 핵 등의 고형 제제를 들 수 있다. 경구용 고형물은, 고형인 약제 핵을 포함하고, 기타 경구에서 사용하기 위한 고형물이면 특별히 한정되지 않는다. 복용량이 많은 제제에서는, 제제의 대형화를 피해서, 1정당의 약제 함유량을 적게 하여, 부피를 최소한으로 할 수 있는 형태인 미니 정제가 약물 핵으로서 바람직하다. 미니 정제는 통상의 설비로 제조 가능하다.

본 명세서 중에 사용되는 미니 정제란, 정제의 일 형태로서, 직경 및 두께가 6mm 이하인 입상의 고형 제제를 말한다. 복용량이 많은 유효 성분의 경우, 직경이 3 내지 4mm이면, 1회의 복용 개수는 20 내지 100개 정도가 된다. 본 명세서 중에서는, 이렇게 1회 복용 입자 수가 10개 이상인 경구 제제에서의 1회분의 복용분을 다중 단위이라고 칭한다. 바람직하게는, 직경 및 두께가 0.5 내지 5mm, 보다 바람직하게는 2 내지 4mm인 입상의 정제다.

본 발명의 경구용 조성물에 있어서, 유효 성분을 함유하는 약물 핵 또는 경구용 고형물과 코팅 사이에 시일 코팅을 둘 수 있다. 시일 코팅을 갖는 본 발명의 경구용 조성물은, 본 발명의 코팅용 조성물을, 시일 코팅을 갖는 약물 핵에 코팅하거나 해서 얻을 수 있다.

약물 핵을 시일 코팅함으로써, 약물 핵의 성분이 보존 중에 코팅층으로 이동하여 코팅층의 성분과 배합 변화를 일으키는 것을 방지하고, 약물 핵의 불쾌한 맛 성분이 보존 중에 코팅층으로 이동하여 코팅에 의한 복용시 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 감약시키는 것을 방지하거나, 또는 코팅에 의한 복용시 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 증강하는 것이 기대된다.

시일 코팅은, 시일 코팅 조성물을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 공지된 코팅 기술을 사용해서 코팅함으로써 얻어진다. 시일 코팅 조성물은, 경구용 조성물의 보존 중에 약물 핵의 성분이 코팅으로 이동하는 것을 방지할 수 있는 것이면 되고, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 아크릴산에스테르·메타크릴산에스테르의 공중합체 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는 조성물을 들 수 있다.

시일 코팅 조성물의 조제에 사용할 수 있는 용매로는, 물, 알코올, 또는 물과 알코올의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.

시일 코팅용 조성물의 고형 성분량은, 코팅되는 약물 핵 또는 경구용 고형물에 대하여 1 내지 10질량％가 바람직하고, 2 내지 5질량％가 더욱 바람직하다. 이와 같이 하여 얻어지는 시일 코팅을 포함하는 경구용 조성물의 시일 코팅 피막의 두께는 10 내지 80㎛이며, 바람직하게는 20 내지 40㎛이다.

본 발명에서 사용되는 약물 핵 또는 경구용 고형물은, 유효 성분이 되는 원하는 약물 외에도, 제제 기술 분야에서 관용의 제제 담체를 배합해서 조제된다. 이러한 제제 담체로는, 제제 기술 분야에서 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들어 유당, 백당, 만니톨, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산염 등의 부형제, 물, 에탄올, 단미 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스Na, 셀락, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 덱스트린, 풀루란 등의 결합제; 구연산, 무수 구연산, 구연산나트륨, 구연산나트륨 2수화물, 무수 인산 1수소나트륨, 무수 인산 2수소나트륨, 인산 수소나트륨, 무수 인산 2수소나트륨 등의 pH 조정제; 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 부분 알파화 전분, 건조 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르벤트 80 등의 붕괴제; 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 정제 탈크, 스테아르산염, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드상 규산 등의 활택제 등을 예시할 수 있다.

미니 정제를 사용해서 코팅 제제로 하고, 그것을 다중 단위으로서 투여했을 경우, 물에 접촉한 후 정제 표층이 겔화되고, 동시에 다가 금속 화합물로부터 생성되는 다가 금속 이온에 의해 카르복시비닐 중합체 및/또는 알긴산나트륨 등의 제1 증점제가 가교됨으로써 점도가 증대하여, 젤리 형상의 비교적 단단한 겔을 형성함으로써 미끄러지기 쉬워지고, 정제간의 응집성도 좋아 연하하기 쉬워진다. 또한, 형성된 겔층에 의해 약물의 방출이 단시간 동안 억제되기 때문에 불쾌한 맛의 마스킹에 대해서도 보다 효과가 나타난다.

본 발명의 제4 형태 및 제8 형태의 경구용 조성물의 제조 방법의 설명은 상기에 기재한 바와 같다.

또한, 본 발명의 제3 형태 및 제7 형태의 경구용 조성물은 상기에 기재한 제조 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 제3 형태의 경구 조성물은 다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨 등의 제1 증점제(바람직하게는 카르복시비닐 중합체) 및 크산탄검, 구아검, 알긴산나트륨 등의 제2 증점제(바람직하게는 크산탄검)(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅함으로써 제조하기 때문에, 상기에 기재한 바와 같이, 코팅 피막 중의 카르복시비닐 중합체 등의 제1 증점제는, 피막에 수분이 접촉하지 않는 상태이면, 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 상태다. 또한, 본 발명의 경구용 조성물은 사용한 알코올 용매에 의해, 용이하게 코팅을 씻어내는 것이 가능하다. 한편 알코올 이외의 용액, 예를 들어 수용액을 용매로서 사용해서 코팅한 경구용 조성물은, 코팅 피막 중의 카르복시비닐 중합체 등의 제1 증점제는 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있는 상태에 있기 때문에, 코팅을 씻어내는 것이 용이하지 않다.

본 발명에서 경구용 조성물의 연하 용이성에 대해서는, 구체적으로는 후술하는 시험예 1에 기재된 시험법, 즉 하단부를 탈지면(25 내지 30mg)으로 막은 길이 5cm의 수직으로 고정된 실리콘 튜브(8×12)를 사용한 평가에 있어서, 충전시킨 경구용 조성물에 대한 튜브 내 삽입 프로브(직경 6mm의 구 형상)의 이동(속도 8mm/sec, 상하 이동 거리 40mm)에 요구되는 최대 응력으로서 나타낼 수 있다. 본 발명의 경구용 조성물은, 상기 최대 응력이 41g 이하인 것이 바람직하고, 30g 이하인 것이 보다 바람직하고, 20g 이하인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 응력·거리 곡선 아래 면적이 600g·mm 이하인 것이 바람직하고, 400g·mm 이하인 것이 보다 바람직하고, 200g·mm 이하인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에서의 불쾌한 맛의 마스킹 효과에 대해서는, 구체적으로는 후술하는 시험예 2에 기재된 시험법, 즉 수직으로 세운 2mL 플라스틱 시린지에, 유효 성분을 포함하는 경구용 조성물을 시험예 2와 마찬가지로 채우고, 37℃로 가온한 물을 위에서부터 2mL/min의 유속으로 일정 시간, 예를 들어 30초간 또는 2분간 적하했을 때에, 시린지의 입구로부터 유출되는 액 중의 유효 성분의 농도에 의해 나타낼 수 있다. 본 발명의 경구용 조성물은, 상기 시험에서 30초간 물을 적하했을 때에 유효 성분의 불쾌한 맛의 임계값 농도 이하의 농도이면 실용화에 충분한 마스킹이 이루어져 있는 것으로 판단된다. 예를 들어, 레보플록사신 수화물의 경우에는, 30초간 물을 적하했을 때에 레보플록사신의 농도가 1,000㎍/mL 이하인 것은, 불쾌한 맛의 마스킹이 양호해서 바람직하다. 물을 사용하지 않고 복용하는 제제의 경우도 상기 시험에서 30초 내지 2분간 물을 적하했을 때에 유효 성분의 불쾌한 맛의 임계값 농도 이하의 농도이면 실용화에 충분한 마스킹이 되어 있는 것으로 판단되며, 예를 들어 레보플록사신 수화물의 경우에는, 30초간 물을 적하했을 때의 농도가 100㎍/mL 이하, 바람직하게는 50㎍/mL 이하, 더욱 바람직하게는 10㎍/mL 이하, 보다 바람직하게는 3㎍/mL 이하다.

본 발명에서의 용출성에 대해서는, 구체적으로는 후술하는 시험예 3에 기재된 시험예 일본 약국방 용출 시험 퍼들법에 의한 일본 약국방 붕괴 시험액 1액 및 회전수 50회전에서의 평가에서, 30분 경과시의 용출률로서 나타낼 수 있다. 본 발명의 경구용 조성물은, 상기 용출률이 80％ 이상인 것이 바람직하고, 90％ 이상인 것이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는 95％ 이상인 것이며, 실질적인 용출 지연이 발생하고 않아, 즉방성(卽放性) 정제의 용출 기준을 만족한다.

본 발명에서의 경구용 조성물에 사용되는 약물 핵에 함유되는 유효 성분은 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 목적에서 보면 1회의 복용량이 많은 약물이 특히 적합하다. 예를 들어, 항생 물질인 아목실린, 세프록심악세틸, 세파렉신, 포스포마이신, 세프타지딤, 암피실린, 시클라실린, 레남피실린, 세포티암헥세틸, 술타미실린, 반코마이신, 폴리믹신 B, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 아지트로마이신, 조사마이신, 미데카마이신, 로키타마이신, 록시트로마이신, 카나마이신, 세프티부텐, 클로람페니콜, 사이클로세린, 리파부틴, 합성 항균제인 오플록사신, 에녹사신, 레보플록사신, 시플로플록사신, 노르플록사신, 목시플록사신, 가레녹사신, 로메플록사신, 날리딕스산, 리네졸리드, 술파제(劑)인 살라조술파피리딘, 항진균제인 보리코나졸, 이트라코나졸, 항바이러스제인 아시클로비르, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 발간시클로비르, 넬피나비르, 랄테그라비르, 라비부딘, 엠트리시타빈, 리토나비르, 리바비린, 아바카비르, 에파비렌츠, 넬피나비르, 테노포비르, 디소프록실, 다루나비르, 아타자나비르, 고지혈증 약인 프로부콜, 클로피브레이트, 콜레스티미드, 콜레스티라민, 구충약인 프라지콴텔, 알벤다졸, 항원충 약인 티니다졸, 메트로니다졸, 간질환 용제인 분지쇄 아미노산, 해독제인 활성탄, 소화기관 용제인 5-아미노살리실산, 폴리카르보필칼슘, 항악성종양 약인 이마니티브메실산염, 면역 억제제인 미코페놀산모페틸, 그 밖의 약물로서 이노신 프라노벡스 등을 들 수 있다. 또한, 이들 약물에 한정되는 것이 아니라, 한방약, OTC약이나 건강 식품에도 본 발명의 코팅용 조성물을 적용할 수 있다.

[실시예]

다음으로, 실시예 및 비교예를 나타내어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것이 아니다.

(1) 플라세보 미니 정제(소정(素錠; uncoated tablet) P)의 제조:

이하의 성분을 칭량하여, 혼합 후 타정해서 직경 3.1mm 두께 3.1mm의 플라세보 미니 정제 약 25mg/정을 2kg(약 80,000정) 얻었다.

유당 2.050kg

결정 셀룰로오스 0.519kg

스테아린산마그네슘 0.026kg

(2) 레보플록사신 수화물 미니 정제의 제조:

수용성이 높고 쓴맛을 갖는 모델 약물로서 레보플록사신 수화물 또는 발라시클로비르 염산염을 선택하고, 레보플록사신 수화물 함유 미니 정제 A 내지 C(소정 A 내지 C) 및 발라시클로비르 염산염 함유 미니 정제(소정 D)를 제조했다.

(i) 레보플록사신 수화물 함유 미니 정제 A(소정 A)의 제조:

하기 성분을 칭량하여, 교반 혼합 조립기(파우렉스 VG-25)에 투입한 후 혼합하고, 결합제로서 8중량％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 1760g을 가해 조립을 행했다.

레보플록사신 수화물 4.100kg

결정 셀룰로오스 0.364kg

카르멜로오스 0.392kg

푸마르산 스테아릴나트륨 0.108kg

조립물을 유동층 건조기(파우렉스 MP-01)로 건조한 후, 정립해서 얻어진 분말 4.277kg에 푸마르산 스테아릴나트륨 0.087kg을 가해서 혼합한 후 타정하여 직경 3.1mm 두께 3.1mm의 레보플록사신 수화물 미니 정제 약 24mg/정을 3.612kg(약 150,500정) 얻었다.

(ii) 레보플록사신 수화물 함유 미니 정제 B(소정 B)의 제조:

하기 성분을 칭량하여, 교반 혼합 조립기(하이 스피드 믹서)에 투입한 후 혼합하고, 물을 가해 조립(造粒)을 행했다.

레보플록사신 수화물 205.0g

결정 셀룰로오스 18.2g

α화 전분(SWELSTAR PD-1; 아사히카세이) 19.6g

α화 전분(SWELSTAR WB-1; 아사히카세이) 9.0g

푸마르산 스테아릴나트륨 5.4g

조립물을 유동층 건조기(파우렉스 MP-01)로 건조한 후, 정립해서 얻어진 분말 239.9g에, 푸마르산 스테아릴나트륨 4.9g을 가해서 혼합한 후 타정하여 직경 3.1mm 두께 3.1mm의 레보플록사신 수화물 미니 정제 약 24mg/정을 약 220g(약 9,200정) 얻었다.

(iii) 레보플록사신 수화물 함유 미니 정제 C(소정 C)의 제조:

하기 성분을 칭량하여, 교반 혼합 조립기(하이 스피드 믹서)에 투입한 후 혼합하고, 결합제로서 5중량％ α화 전분(SWELSTAR WB-1; 아사히카세이) 수용액 1kg 및 물 2.5kg을 가해 조립을 행했다.

레보플록사신 수화물 2.471kg

결정 셀룰로오스 0.220kg

카르복시메틸스타치나트륨(프리모젤) 0.627kg

α화 전분(SWELSTAR WB-1; 아사히카세이) 0.048kg

푸마르산 스테아릴나트륨 0.065kg

조립물을 유동층 건조기(파우렉스 MP-01)로 건조한 후, 정립해서 얻어진 분말 3.095kg에 푸마르산 스테아릴나트륨 0.058kg을 가해서 혼합한 후 타정하여 직경 3.1mm 두께 3.1mm의 레보플록사신 수화물 미니 정제 약 24mg/정을 약 3kg(약 125,000정) 얻었다.

(iv) 발라시클로비르 염산염 함유 미니 정제(소정 D)의 제조:

하기 성분을 칭량하여, 교반 혼합 조립기(하이 스피드 믹서)에 투입한 후 혼합하고, 결합제로서 6.4중량％ α화 전분(SWELSTAR WB-1; 아사히카세이) 수용액 100g을 가해 조립을 행했다.

발라시클로비르 염산염 178.0g

결정 셀룰로오스 10.2g

카르복시메틸스타치나트륨(프리모젤) 32.0g

푸마르산 스테아릴나트륨 4.3g

조립물을 유동층 건조기(파우렉스 MP-01)로 건조한 후, 정립해서 얻어진 분말 197.6g에 푸마르산 스테아릴나트륨 3.6g을 가해서 혼합한 후 타정하여 직경 3.1mm 두께 3.1mm의 발라시클로비르 염산염 미니 정제 약 24mg/정을 177.7g(약 7,400정) 얻었다.

표 1에 소정 A 내지 D의 처방(유효 성분 함량을 500mg으로 했을 때의 각 성분 함량)을 나타낸다.

실시예 1 내지 2

에탄올에 진한 글리세린을 혼화한 후, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰소다, 표시 점도: 6 내지 10mPa·s)를 가해서 용해시켰다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC(TC-5E); 신에츠 가가쿠, 표시 점도: 3mPa·s) 및 카르복시비닐 중합체(카보폴 971P; 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼사, 표시 점도: 6420mPa·s)를 순차 가해서 균일 분산시켰다. 또한, 에리트리톨(미쓰비시쇼지 푸드 테크니컬), 크산탄검(Keltrol CG-T; 산쇼, 표시 점도: 1555mPa·s)을 제트밀(세이신 기교 SJ-3)로 분쇄한 후 순차 첨가하여 균일 분산시켰다. 마지막으로 염화칼슘 2수화물을 에탄올에 용해시킨 액을 가해서 균일 분산시켜 코팅액으로 했다. 이 코팅액을 상기 소정 A에 코팅 장치(파우렉스 드리어 코터 200)를 사용해서 분무 코팅(미니 정제에 대한 질량비 약 10％)하고, 코팅 미니 정제를 얻었다. 1회의 코팅으로 140g의 소정(약 5,833정)을 코팅했다.

또한, 실시예 1-P 및 2-P로서, 소정 A 대신에 소정 P를 사용한 것 외에는 각각 실시예 1 및 2와 동일한 조정법으로 코팅 미니 정제를 얻었다(140g의 소정, 약 5,833정).

실시예 3

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서 HPC-L을 가하지 않고, 그 뒤는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 4

실시예 2의 코팅액 조제법에 있어서 카보폴 971P 대신에 카보폴 974P(루브리졸 어드밴스드 머티어리얼사, 표시 점도: 32850mPa·s)를 사용한 것 외에는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 1-1

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서 에리트리톨 대신에 제트밀로 분쇄한 만니톨(만니트 P; 미쓰비시쇼지 푸드 테크니컬)을 사용한 것 외에는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 1-2

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서 HPMC를 가하지 않고, 그 뒤는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 1-3

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서 HPMC를 가하지 않고, 에리트리톨을 증량한 것 외에는, 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 1-4

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서, 카보폴 971P를 증량하고, 에리트리톨을 감량한 것 외에는, 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 1-5

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서 에리트리톨을 가하지 않고, HPMC를 증량한 것 외에는, 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 2-1

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서, 카보폴 971P를 가하지 않고, 그 뒤는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 2-2

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서, 크산탄검을 가하지 않고, 그 뒤는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

비교예 1

비교예 1로서, 상기 레보플록사신 수화물 미니 정제의 제조에 의해 얻어진 소정 A를 사용했다.

비교예 2

차광이나 쓴맛 마스킹을 목적으로 한 통상의 필름 코팅 미니 정제를 조제했다. 물에 HPMC, 매크로골 6000(와코쥰야쿠)을 용해시킨 후, 탈크(마츠무라 산교), 산화티탄(프로인트 산업)을 균일 분산시켜 코팅액으로 했다. 이 코팅액을 상기 소정 P 또는 소정 A에 코팅 장치(파우렉스 드리어 코터 200)를 사용해서 코팅(미니 정제에 대한 질량비 약 10％)하여 코팅 미니 정제를 얻었다.

비교예 3

실시예 1의 코팅액 조제법에 있어서 HPMC 및 염화칼슘 2수화물을 가하지 않고, 제트밀 분쇄한 에리트리톨 대신에 제트밀로 분쇄한 만니톨(만니트 P; 미쓰비시쇼지 푸드 테크니컬)을 사용한 것 외에는 실시예 1에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

표 2에 실시예 1 내지 4, 1-1 내지 2-2 및 비교예 2 내지 3의 코팅액 처방(소정 100g에 대한 각 성분의 코팅량(g)으로서 나타냈다.)을 나타낸다.

실시예 5

물에 매크로골 6000(산요카세이)을 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC(TC-5R); 신에츠 가가쿠, 표시 점도: 6mPa·s)를 용해시킨 시일 코팅액을 상기 소정 C 140g에 코팅 장치(파우렉스 드리어 코터 200)를 사용해서 분무 코팅(미니 정제에 대한 질량비 약 4.2％)하여, 시일 코팅 미니 정제를 얻었다. 다음으로, 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰소다, 표시 점도: 6 내지 10mPa·s)를 가해서 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC(TC-5E); 신에츠 가가쿠) 및 카르복시비닐 중합체(카보폴 971P; 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼사, 표시 점도: 6420mPa·s)를 순차 가하여 균일 분산시켰다. 또한, 에리트리톨(미쓰비시쇼지 푸드 테크니컬), 크산탄검(Keltrol CG-T; 산쇼, 표시 점도: 1555mPa·s)을 제트밀(세이신 기교 SJ-3)로 분쇄한 후 순차 첨가하고 균일 분산시켰다. 마지막으로 염화칼슘 2수화물을 에탄올에 용해시킨 액을 가해서 균일 분산시켜 오버 코팅액으로 했다. 이 오버 코팅액을 상기 시일 코팅 미니 정제에 코팅 장치(파우렉스 드리어 코터 200)를 사용해서 분무 코팅(미니 정제에 대한 질량비 약 8.2％)하여, 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 6

실시예 5의 오버 코팅액 조제법에 있어서 에리트리톨 대신에 제트밀로 분쇄한 환원 맥아당 물엿(아말티 MR-100; 미쓰비시쇼지 푸드 테크니컬)을 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 7

실시예 5의 오버 코팅액 조제법에 있어서 에리트리톨 대신에 제트밀로 분쇄한 트레할로오스(트레할로오스 S; 아사히카세이 케미컬)을 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 8

실시예 5의 오버 코팅액 조제법에 있어서 크산탄검 대신에 제트밀로 분쇄한 구아검(구아검 RG100; MRC 폴리사카라이트, 표시 점도: 1100mPa·s)을 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 9-1

실시예 5의 오버 코팅액 조제법에 있어서 크산탄검 대신에 제트밀로 분쇄한 알긴산나트륨(키미카 알긴 I-8; 키미카)을 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 9-2

실시예 5의 오버 코팅액 조제법에 있어서 카르복시비닐 중합체 대신에 제트밀로 분쇄한 알긴산나트륨(키미카 알긴 I-8; 키미카)을 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 10

실시예 5에서 소정 C 대신에 소정 A를 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 11

실시예 5에서 소정 C 대신에 소정 B를 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

실시예 12

실시예 5에서 소정 C 대신에 소정 D를 사용한 것 외에는 실시예 5에 준한 조제법으로 코팅 미니 정제를 얻었다.

비교예 4

비교예 4로서, 상기 소정 C를 사용했다.

비교예 5

비교예 5로서, 실시예 5에서 조제한 시일 코팅 미니 정제를 사용했다.

비교예 6

비교예 6으로서, 소정 D를 사용했다.

표 3에, 실시예 5 내지 8, 9-1 내지 9-2, 10 내지 12 및 비교예 4 내지 6의 사용한 소정 및 오버 코팅액 처방(100g에 대한 각 성분의 코팅량(g)으로서 나타냈다.)을 나타낸다.

참고예 1

특허문헌 4의 제조예 1에 기재된 A액에 준하여 처방액을 조제했다. 즉, 정제물 55.0g을 취하고, 그 안에 폴리비닐알코올 비누화물(와코쥰야쿠코교) 3.0g을 교반하면서 천천히 첨가하고, 70℃로 가열하면서 약 1시간 교반해서 완전하게 용해시켰다. 마찬가지로 정제물 45.0g을 취하고, 그 안에 카보폴 974P 1.0g을 교반하면서 천천히 첨가하고, 약 30분간 교반해서 완전하게 용해시켰다. 이들 2개의 용액을 합쳐서 충분히 교반했다. 이 시점에서 얻어진 용액은 염화칼슘 비첨가 때문에 폴리아크릴산은 가교되어 있지 않음에도 불구하고 매우 점도가 높아, 실시예 1에 기재된 분무 코팅 장치를 사용해서 분무 코팅할 수는 없었다. 따라서, 염화칼슘을 더 첨가하여, 염화칼슘이 전리해서 발생하는 칼슘 이온에 의해 폴리아크릴산이 가교된 용액을 사용해서 분무 코팅을 행하는 것은 어려울 것으로 추정되었다.

참고예 2

참고예 1의 처방에 글리세린 0.33g을 첨가하여, 정제물의 첨가량을 총 250g으로 한 것 외에는 참고예 1에 준해서 내층 코팅액을 조제했다. 정제물 170g에 글리세린 1.0g, 폴리비닐피롤리돈(PVP K-90, ISP 재팬사) 3.5g, 염화칼슘 0.5g 및 크산탄검(Keltrol CG-T; 산쇼, 표시 점도: 1555mPa·s) 0.5g을 교반하면서 천천히 첨가하여, 70℃로 가열하면서 약 30시간 교반해서 완전하게 용해시켜 외층 코팅액을 조제했다.

이 내층 코팅액을 상기 소정 P에 코팅 장치(파우렉스 드리어 코터 200)를 사용해서 분무 코팅하여 건조한 후, 외층 코팅액을 마찬가지로 분무 코팅하여 코팅 미니 정제를 얻었다. 코팅을 2회로 나누어서 실시했음에도 불구하고, 내층 코팅 및 외층 코팅을 합한 코팅량은 미니 정제에 대한 질량비 약 4.3％에 그쳤다.

시험예 1(미끄러짐성의 평가)

실리콘 튜브(8×12: 내경 8mm, 외경 12mm)를 5cm의 길이로 자르고, 알루미늄 블록에 점착 테이프로 수직으로 고정했다. 하단부를 탈지면(25 내지 30mg)으로 막고, 위에서부터 미니 정제를 20정 넣어 탭핑했다. 시린지로 물 5mL를 실리콘 튜브 내에 통과시키고, 물이 빠지면 즉시 스테이블 마이크로 시스템스 (Stable Micro Systems)사제 텍스처 아날라이저(TA-XT-Plus)에 세팅된 프로브(직경 6mm의 구 형상 프로브)를 튜브 내에 삽입해서, 위에서 아래로 8mm/sec의 속도로 40mm 이동시키고, 그때의 응력을 측정했다.

시험예 2(쓴맛 마스킹의 평가)

2.5mL 플라스틱 시린지를 수직으로 세워, 레보플록사신 수화물 또는 발라시클로비르 염산염을 포함하는 코팅 미니 정제 약 27 내지 30개(레보플록사신 또는 발라시클로비르로 해서 500mg)를 채우고, 위에서 37℃로 가온한 물을 2mL/min의 유속으로 적하했다. 30초 또는 2분간 적하하여, 시린지의 입구로부터 유출되는 액을 모아, 레보플록사신 수화물 또는 발라시클로비르 염산염의 농도를 측정했다.

시험예 3(용출성의 평가)

레보플록사신 수화물 또는 발라시클로비르 염산염을 포함하는 코팅 미니 정제 약 27 내지 30개(레보플록사신 또는 발라시클로비르로 해서 500mg)에 대해서, 일본약국방 용출 시험 퍼들법으로 시험을 행하여(시험액: 일본약국방 붕괴 시험액 1액, 회전수: 50회전), 시험 개시후 30분에서의 용출률을 측정했다.

시험 결과를 표 4, 5에 나타낸다.

시험예 1에 의한 평가 결과(미끄러짐성의 평가)

비교예 1(소정 A), 비교예 2(소정 A에 통상의 필름 코팅) 및 카르복시비닐 중합체 및 크산탄검을 포함하지만 다가 금속염을 포함하지 않는 비교예 3에서는 최대 응력 및 응력·거리 곡선 아래 면적이 큰 값을 나타내어, 점막상의 미끄러짐성이 나빠, 연하하기 어려운 것으로 추정되었다. 비교예 3에서는, 물에 의한 다가 금속 이온의 생성이 없기 때문에 다가 금속 이온에 의한 카르복시비닐 중합체의 가교가 발생하지 않음에 따른 결과로 생각되었다. 카르복시비닐 중합체, 다가 금속염 및 크산탄검을 포함하는 실시예 1 내지 4 및 1-1 내지 1-5는, 응력이 41g 이하, 응력·거리 곡선 아래 면적의 값이 516g·mm 이하로서, 연하가 용이한 것으로 추측되었다.

또한, 에리트리톨 대신에 환원 맥아당 물엿 또는 트레할로오스를 포함하는 실시예 6, 7, 크산탄검 대신에 구아검 또는 알긴산나트륨을 포함하는 실시예 8, 9-1 및 카르복시비닐 중합체 대신에 알긴산나트륨을 포함하는 실시예 9-2에서도 최대 응력 및 응력·거리 곡선 아래 면적은 작아 연하가 용이한 것으로 추측되었다.

또한, 실시예 1-P 및 2-P의 미끄러짐성은, 각각 실시예 1 및 2와 동등했다. 이것으로부터, 소정의 형태 및 본 발명의 코팅이 동일하면 소정의 조성이 상이해도 동등한 양호한 미끄러짐성의 효과가 얻어지는 것이 확인되었다.

또한, 참고예 2에서 얻어진 코팅 미니 정제는 물 첨가에 의해 약간의 겔화가 관찰되었다. 그러나, 그 최대 응력은 62.7g, 응력·거리 곡선 아래 면적은 786g·mm로, 본 발명 실시예에 비해 모두 큰 값을 나타내어, 점막상의 미끄러짐성이 나빠서 연하하기 어려운 것으로 추정되었다.

시험예 2에 의한 평가(쓴맛 마스킹의 평가)

비교예 1(소정 A), 비교예 2(소정 A에 통상의 필름 코팅)는, 2분간 물을 적하했을 때에 유출액 중의 레보플록사신 수화물 농도가 다른 처방에 비해 현저하게 높은 값을 나타냈다. 비교예 2는 비교예 1에 비해 농도가 낮아졌지만, 마스킹 효과로서는 불충분한 것으로 생각되었다. 카르복시비닐 중합체, 다가 금속염 및 크산탄검을 포함하는 실시예 1 내지 4 및 1-1 내지 1-5는, 2분간 물을 적하했을 때에 용출액 농도가 3㎍/mL 이하로서, 양호한 쓴맛 마스킹 효과를 갖는 것으로 생각된다. 이들 결과로부터, 카르복시비닐 중합체와 크산탄검을 조합함으로써 높은 쓴맛 마스킹 효과가 얻어지는 것이 밝혀졌다.

또한, 실시예 5 이후의 검토에서는 오버 코팅액의 코팅량을 낮춰서 실시하고 있는데, 30초간 물을 적하했을 때에 용출액 농도는 50㎍/mL 이하이었다. 레보플록사신 수화물 함유의 소정 C에 오버 코팅을 실시한 실시예 5 내지 9-2에서는 비교예 5(소정 C에 시일 코팅만)에 비해 유출액 중의 약물 농도는 약 1/7 내지 1/3이라는 낮은 값을 나타내고, 발라시클로비르 염산염 함유의 소정 D에 오버 코팅을 실시한 실시예 12에서는 비교예 6(소정 D에 시일 코팅만)에 비해 유출액 중의 약물 농도는 약 1/360이라는 낮은 값을 나타내어, 각각 오버 코팅에서 실용상 충분한 마스킹 효과가 확인되었다.

소정에 시일 코팅만을 실시한 비교예 2 및 5의 유출액 중의 약물 농도는, 각각의 소정인 비교예 1 및 4에 비해 약 1/15 및 약 1/20이라는 낮은 값을 나타냈다. 이것은, 본 발명의 오버 코팅과 시일 코팅을 조합함으로써, 복용시의 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 증강하는 효과, 및/또는 약물 핵의 불쾌한 맛의 성분 등의 성분이 보존 중에 오버 코팅층으로 이동하는 것을 방지하고, 약물 핵 성분과 오버 코팅층 성분의 배합 변화나 마스킹 효과의 감약을 방지하는 효과가 발휘된 것으로 생각되었다.

시험예 3에 의한 평가 결과

비교예 1, 2는 용출 속도가 매우 빨랐다. HPMC와 당 알코올을 포함하는 실시예 1 내지 4, 카보폴을 포함하지 않고, 크산탄검과 HPMC 및 에리트리톨을 포함하는 실시예 2-1에서는 30분의 용출률이 80％ 이상이 되어, 우수한 용출성을 나타냈다. 증점제로서 카보폴만을 사용한 실시예 2-2에서는, 70％ 이상의 용출률이었다. 실시예 1과 실시예 1-4의 결과로부터, 피막 중의 카보폴의 함량이 12％에서는 용출 지연은 일어나지 않았지만 16질량％까지 증량하면 약간 지연됨을 알 수 있었다.

실시예 5 내지 7의 결과로부터, 에리트리톨을 말티톨(환원 맥아당 물엿) 또는 트레할로오스로 바꾸어도 마찬가지로 우수한 용출성을 나타내는 것을 알았다.

실시예 5 이후의 검토에서는 오버 코팅액의 코팅량을 낮춰서 실시하고 있지만, 실시예 5 이후의 모든 처방에서 높은 용출률을 나타내고, 소정의 처방 차이, 또는 시일 코팅에 의한 영향도 보이지 않았다.

이상과 같이 본 발명의 경구용 조성물은, 소량의 물 또는 타액에 의해 정제 표층이 빠르게 겔화되어, 정제끼리 응집하기 쉽고, 점막상에 미끄러지기 쉬워지고 연하하기 쉬워진다. 또한, 겔화한 코팅 피막은 연하할 때까지의 단시간 동안 약물 용출을 억제함으로써 불쾌한 맛의 마스킹 효과를 나타내고, 연하 후에는 피막이 빠르게 붕괴되어 약물 유출에 영향을 주지 않는다.

Claims

카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제;
다가 금속 화합물; 및
크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 포함하는 코팅용 조성물.
제1항에 있어서, 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨인 것인 코팅용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 더 포함하는 코팅용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 코팅용 조성물.
제4항에 있어서, 제1 증점제의 함유량이 3 내지 15질량％(용매를 제외한 전체 성분 중의 질량％, 이하 동일)이며, 제2 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 코팅용 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다가 금속 화합물의 함유량이 제1 증점제의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 코팅용 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올을 용매로서 포함하는 것을 특징으로 하는 코팅용 조성물.
유효 성분을 함유하는 약물 핵과;
상기 약물 핵 위에,
카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제,
다가 금속 화합물, 및
크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 포함하는 코팅
을 갖는 경구용 조성물.
제8항에 있어서, 제1 증점제가 실질적으로 다가 금속 이온에 의해 가교되어 있지 않은 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨인 것인 경구용 조성물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올을 더 포함하는 경구용 조성물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 경구용 조성물.
제11항에 있어서, 제1 증점제의 함유량이 3 내지 15질량％(코팅 중의 전체 성분에 대한 질량％, 이하 동일)이며, 제2 증점제의 함유량이 10 내지 40질량％이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량이 5 내지 35질량％이며, 상기 당 또는 당 알코올의 함유량이 10 내지 50질량％인 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다가 금속 화합물의 함유량이 제1 증점제의 함유량에 대하여 5 내지 15질량％인 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 핵이 유효 성분을 함유하는 정핵(錠核)인 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
유효 성분을 함유하는 약물 핵과;
상기 약물 핵 위에,
물이 존재했을 때에 다가 금속 이온에 의해 가교된 카르복시비닐 중합체 및 다가 금속 이온에 의해 가교된 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 겔상 물질, 및
크산탄검 및 구아검으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 증점제를 포함하는 코팅
을 갖는 경구용 조성물.
다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 카르복시비닐 중합체 또는 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제와, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅함으로써 얻어지는 경구용 조성물.
다가 금속 화합물을 용해시킨 알코올 용액에, 카르복시비닐 중합체 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 제1 증점제와, 크산탄검, 구아검 및 알긴산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 제2 증점제(단, 제1 증점제가 알긴산나트륨인 경우 제2 증점제는 알긴산나트륨이 아님)를 분산시킨 액을, 유효 성분을 함유하는 약물 핵에 분무 코팅하는 것을 특징으로 하는 경구용 조성물의 제조 방법.
수분에 접함으로써 겔화되는 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅용 조성물.
제18항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 상기 당 또는 당 알코올의 배합비가 1:1 내지 1:4인 것을 특징으로 하는 코팅용 조성물.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 코팅용 조성물.
유효 성분을 함유하는 약물 핵과, 수분에 접함으로써 겔화되는 증점제, 20℃의 용해도가 30 이상인 당 또는 당 알코올, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 코팅을 갖는 경구용 조성물.
제21항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 상기 당 또는 당 알코올의 배합비가 1:1 내지 1:4인 것을 특징으로 하는 경구용 조성물.
제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 당 또는 당 알코올이 에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 및 트레할로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 경구용 조성물.