CN1462194B - 口服给药制剂及口服给药制剂保持体 - Google Patents

Abstract

本发明目的在于提供一种提高服用的容易性和安全性的口服给药制剂(特别是膜状口服给药制剂)，为达到该目的，在具有一层含药层11和两层水溶胀性凝胶形成层12的口服给药制剂1b中，在含药层11的两个面上，直接或夹着中间层设有水溶胀性凝胶形成层12。

Description

口服给药制剂及口服给药制剂保持体

技术领域

本发明涉及口服给药制剂及口服给药制剂保持体。 

背景技术

口服给药制剂有时因为药物的苦味或涩味等引起的不快感和服药引起的呕气、呕吐、拒绝服药等，存在服药顺从性低下的情况。因此，正开发各种剂型的口服给药制剂。 

作为口服给药制剂的一般剂型使用的是片剂或胶囊剂等固体制剂。然而，因为这些固体制剂直接吞咽困难，所以通常必须与大量的水同时服用，有时即使与大量的水同时服用，仍然也有难于咽下的情况。因此，存在服药顺应性低下的情况。另外，也存在不恰当服用固体制剂而塞在气管中的情况，或固体制剂粘附在食道上其部分形成食道肿瘤的情况。 

特别是对高龄人和幼儿，存在不能咽下固体制剂的情况，给药顺应性低下是多见的。另外，对卧床的患者在固体制剂进入口腔内后，缓慢给水不久后看护人员必须用自己的手指伸到口腔内，确认固体制剂没有残留，确认服用与否的作业负担大。 

为了改善以上固体制剂的难于咽下，提高其服用的容易性和安全性，考虑将剂型制成果冻样的半固体形状。然而，果冻样的半固体制剂因为含有大量的水分，药物(特别是容易水解的药物)的稳定性降低，制备时及保存时的无菌处理困难，因为在包装成本方面存在问题，所以它的实现是有困难的。 

另一方面，通过将口服给药制剂加工成膜状制剂(片状制剂)，因为可以控制制剂中的水分含量，所以能提高药物(特别是容易水解的药物)的稳定性，同时操作变得容易，进一步，能谋求降低包装成本。 

作为这样的膜状制剂，已知的有以在口腔内迅速分解或溶解为目的的膜状制剂(特开平7-100186号、特开平5-220203号、特开平11-116469号)和以容易地处理微量的药物为目的的膜状制剂(特开平5-124954号)。 

发明内容

然而，这些膜状制剂在服用时的容易性或安全性，膜状制剂的强度等方面的改良不充分。 

例如，在以口腔内迅速分解或溶解为目的的上述的膜状制剂中，咽下制剂前药物在口腔内迅速扩散，由于药物的味道(例如苦味、涉味)或气味引起服药顺应性降低。因此，服用具有苦味等的药物时，必须进行微囊化等处理。 

另外，以在口腔内迅速分解或溶解为目的的上述膜状制剂中，因为对卧床的患者视觉上不能进行服用的确认，所以与现有的固体制剂同样，必须试探患者的口腔，服用的确认作业的负担大。 

此外，上述膜状制剂的大多数因为是将药物和对膜状形成必要的成分(例如，膜形成剂)混合制备膜状制剂，所以若增加膜状制剂中的药物的含量，仅此对膜形成必要的成分的含量会减少，膜状制剂的强度就会降低。 

此外，以容易处理微量的药物为目的的膜状制剂中，在制剂中可含有的药物的种类受到限制。 

因此，本发明的第一方面的目的在于，提供一种提高服用时的容易性和安全性的口服给药制剂(特别是膜状的口服给药制剂)。 

另外，本发明的第二方面的目的在于，提供能含有广泛种类的药物的膜状口服给药制剂。 

进一步，本发明的第三方面的目的在于，提供可以防止由于药物的味道(例如苦味、涉味)或气味引起服药顺应性降低的口服给药制剂(特别是膜状口服给药制剂)。 

进一步，本发明的第四方面的目的在于，提供可以容易地进行口服给药制剂的操作(例如口服给药制剂的把持、保管等)的口服给药 制剂的保持体。 

进一步，本发明的第五方面的目的在于，提供可以容易地服用口服给药制剂的口服给药制剂保持体。 

进一步，本发明的第六方面的目的在于，提高可以容易的确认口服给药制剂是否服用的口服给药制剂保持体。 

为了达到上述目的，本发明提供以下的口服给药制剂和口服给药制剂保持体。 

(1)上述口服给药制剂，其具有含药层和水溶胀性凝胶形成层，其特征在于，上述水溶胀性凝胶形成层设在上述口服给药制剂的最外层。 

(2)上述(1)所述的口服给药制剂，其特征在于，上述口服给药制剂为膜状制剂。 

(3)上述(2)所述的口服给药制剂，其特征在于，上述水溶胀性凝胶形成层含有水溶胀性溶胶形成剂和膜形成剂。 

(4)上述(3)所述的口服给药制剂，其特征在于，上述水溶胀性凝胶形成层为交联化的羧乙烯聚合物，上述膜形成剂为聚乙烯醇。 

(5)上述(4)所述的口服给药制剂，其特征在于，上述交联化的羧乙烯聚合物为通过多价金属化合物交联的羧乙烯聚合物。 

(6)上述(3)～(5)的任一项所述的口服给药制剂，其特征在于，上述水溶胀性凝胶层中的上述水溶胀性凝胶形成剂的含量为15～70重量％，上述水溶胀性凝胶形成层中的上述膜形成剂的含量为30～85重量％。 

(7)上述(1)～(6)的任一项所述的口服给药制剂，其特征在于，上述水溶胀性溶胶形成层能掩蔽上述含药层中含有的药物的味道和/或气味。 

(8)上述(1)～(7)的任一项所述的口服给药制剂，其特征在于，上述含药层含有作为基质的可食用性高分子。 

(9)上述(8)所述的口服给药制剂，其特征在于，上述可食用性高分子为纤维素和/或纤维素衍生物。 

(10)上述(8)或(9)所述的口服给药制剂，其特征在于，上述含药层中的上述可食用性高分子的含量为20重量％以上。 

(11)上述口服给药保持体，其具有上述(1)～(10)中任一项所述的口服给药制剂和保持上述给药剂的保持基材，其特征在于，在上述保持基材中直接或通过中间层设有上述口服给药制剂。 

(12)上述(11)所述的口服给药制剂保持体，其特征在于，上述保持基材具有把持部分和口腔内插入部分，在上述口腔内插入部分设有上述口服给药制剂。 

附图的简单说明 

图1表示设计1层含药层时的本发明的口服给药制剂的一实施方式的截面图。 

图2表示设计1层含药层时的本发明的口服给药制剂的另一种实施方式的截面图。 

图3表示设计1层含药层时的本发明的口服给药制剂的再另一种实施方式的截面图。 

图4表示设计2层含药层时的本发明的口服给药制剂的一实施方式的截面图。 

图5表示设计3层含药层时的本发明的口服给药制剂的一实施方式的截面图。 

图6表示图1所示的口服给药制剂在给药时的状态的截面图。 

图7(a)表示本发明的口服给药制剂保持体的一实施方式的顶视图，图7(b)表示同一实施方式的截面图。 

图8(a)表示本发明的口服给药制剂保持体的另一的实施方式的顶视图，图8(b)表示同一实施方式的截面图。 

图9(a)表示本发明的口服给药制剂的保持体再一实施方式的顶视图，图9(b)表示同一实施方式的截面图。 

图10(a)表示本发明的口服给药制剂的保持体又一的实施方式的顶视图，图10(b)表示同一实施方式的截面图。 

图11表示本发明的口服给药制剂的制备方法的一例的图 

发明的最佳实施方式 

以下，对本发明进行详细地说明。 

本发明的口服给药制剂具有含药层和水溶胀性形成层。本发明的口服给药制剂可以含有除了含药层和水溶胀性凝胶形成层以外的层，也可以仅由含药层和水溶胀性凝胶形成层构成。 

本发明的口服给药制剂是多个层层叠构成的层状制剂，其形状不仅仅限定于膜状制剂(片状制剂)那样的扁平状的形状，只要是层状，任意的形状均可以。例如也可以是扁平状物体折叠后的形状(参照图6)。 

本发明的口服给药制剂优选膜状制剂。通过加工成膜状制剂，因为可以把制剂中的水分含量抑制得低，所以可以提高制剂中含有的药物(特别是容易水解的药物)的稳定性。另外，制剂的处理容易，同时可以谋求降低包装成本。 

本发明的口服给药制剂是膜状时，作为含药层和水溶胀性溶胶层以外的层，也可以设计为了调整膜厚的层。通过设计这样的层增加膜厚度，可以改善本发明的口服给药制剂的处理容易程度。 

本发明的口服给药制剂中，所谓的含药层意味着含有应该给药的药物的层。含药层的厚度，在能够口服给药的厚度的范围内，根据药物含量适当调节，制成膜状制剂的情况下，含药层的厚度优选0.1～1000μm，更优选10～200μm，若含药层的厚度不足0.1μm，高精度膜化就会变得困难(即，产生含药层中的含药量不均匀)。另一方面，含药层的厚度若超过1000μm，膜硬度增强，服用困难。 

本发明的口服给药制剂中可以只设计一层含药层，也可以设计多层含药层，在本发明的口服给药制剂中设计多层含药层的情况下，可以将含药层彼此直接层叠，也可以夹着中间层层叠。另外，通过横着并排形成的多层含药层，也可以形成一层含药层(参照图3)。 

含药层可以只由要给药的药物构成，但通常含有作为为了使该给药的药物以所期望的形状保持在含药层中的基质的药学上允许得到的赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂。另外，在含药层中，也可以含有 后述的掩蔽剂、着色剂等。 

在含药层中与药物同时含有的基质没有特别的限制，可以根据添加目的进行适宜选择。作为在含药层中含有的基质的具体例，可举例如结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸乙酸酯、羧甲基乙基纤维素等纤维素及其衍生物或其药学上允许的盐(例如钠盐)；α-淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、右旋糖酐等淀粉及其衍生物；白糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、茁霉多糖、黄原胶、环糊精等糖类；木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖醇类；甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵共聚物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸氯化乙酯共聚物等丙烯酸衍生物；虫胶；聚乙烯基缩醛二甲基氨基醋酸酯；醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；阿拉伯胶、黄蓍胶等天然胶类；甲壳质、脱乙酰壳多糖等聚葡萄糖胺类；明胶、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白质；氧化钛；磷酸一氢钙；碳酸钙；滑石粉；硬脂酸盐；偏硅酸铝酸镁；硅酸镁；硅酐等，可以将它们单独或2种以上混合使用。 

含药层中含有的基质优选可食用性高分子。可食用性高分子为合成高分子和天然高分子中的任一种均可，其种类没有特别的限制。 

可食用性高分子优选胃溶性高分子或肠溶性高分子。 

可食用性高分子中，作为优选的物质，可举纤维素和/或纤维素衍生物，作为特别优选的物质，可举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯因为有优良的成膜性，在将含药层制成膜状时特别有用。通过将含药层制成膜状，可以使本发明的口服给药制剂整体制成膜状。 

含药层中可食用性高分子的含量为可能形成层的量，其量根据可食用性高分子的种类等适当调节得到，通常为含药层的20重量％以 上，优选60重量％以上，进一步优选70重量％以上。可食用性高分子不足20重量％时，不能充分形成含药层。另外，含药层中可食用性高分子含量的上限值是从100重量％中减去含药层中含有的药物的最小含量的值，根据药物的种类等适当设定。 

含药层中含有的药物是应该给药患者的药物，只要能口服给药的药物，就没有特别的限制。作为能口服给药的药物，例如，作为作用于中枢神经的药物，可举异戊巴比妥、艾司唑仑、三唑仑、硝西泮、戊巴比妥等催眠药；盐酸阿米替林、盐酸丙米嗪、奥沙唑仑、氯氮 氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神类药物；苯海索、左旋多巴等抗帕金森类药物；阿司匹林、异丙安替比林、吲哚美辛、双氯酚酸钠、甲灭酸、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、褐色链霉菌蛋白酶等镇痛药及抗炎药；ATP、长春西汀等中枢神经代谢活化剂；作为作用于呼吸器官的药物有羧甲司坦、盐酸溴己新等祛痰药；盐酸氮 斯汀、奥沙米特、茶碱、硫酸特布他林、曲尼司特、盐酸丙卡特罗、富马酸酮替芬等抗平喘药；作为作用于循环系统的药物有，氨茶碱、洋地黄毒苷、地高辛等强心药；阿义马林、丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、盐酸美西律等抗心率不齐药；亚硝酸异戊酯、盐酸阿普洛尔、硝酸异山梨酯、尼可地尔、奥昔非君、双嘧达莫、盐酸地拉 

、盐酸地尔硫 

、硝酸甘油、硝苯地平、盐酸维拉帕米等抗心绞痛药；血管舒缓素等末梢血管扩张药；阿替洛尔、卡托普利、盐酸可乐定、酒石酸美托洛尔、螺内酯、氨苯喋啶、三氯噻嗪、尼卡地平、盐酸肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸哌唑嗪、呋塞米、盐酸普奈洛尔、马来酸依那普利、甲基多巴、盐酸拉贝洛尔、利血平等抗高血压药；氯贝丁酯、硫酸右旋糖酐、尼可莫尔、戊四烟酯等抗动脉硬化药；作为血液及造血作用的药物有，卡络磺钠、氨甲环酸等止血药；盐酸噻氯匹定、华法林钾等抗血栓药；硫酸铁等治疗贫血药；作为作用于消化系统的药物有，薁、尿囊素铝、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴派特等抗溃疡药；多潘立酮、甲氧氯普胺等止吐剂；番泻叶甙等泻下药；消化酶制剂；甘草甜、肝浸膏制剂等肝病治疗药；作为作用于代谢疾病的药物 有，格列本脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病药；别嘌呤、秋水仙素等治疗痛风药物；作为眼科用药有乙酰唑胺；作为耳鼻科领域的药物有盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗眩晕药；作为化疗药及抗生素有异烟肼、乙胺丁醇、氧氟沙星、硬脂酸红霉素、头孢克洛、诺氟沙星、磷霉素钙、盐酸米诺环素、利福平、罗他霉素等；作为抗恶性肿瘤药有环磷酰胺、替加氟等；作为免疫抑制剂有硫唑嘌呤等；作为激素类及内分泌治疗药有黄体激素、唾液腺激素、甲巯咪唑、泼尼松龙、倍他米松、碘塞罗宁、左甲状腺素等；作为生物体活性物质(自身有效物质)有富马酸氯马斯丁、D-马来酸氯苯那敏等抗组胺药；α-25-羟胆骨化醇、腺苷钴胺、维生素E烟酸酯、甲钴胺(メコパラミン)等维生素等。 

含药层中的药物的含量没有特别的限制，可以根据药物的种类适当调节，含药层通常在80重量％以下，优选40重量％以下，进一步优选30重量％以下。若药物含量超过80重量％，膜状制剂的膜强度降低。另外，含药层中的药物含量的下限值根据含药层中药物的种类适当设定，通常为0.001重量％左右。 

在含药层中可以含有给药量从微量的药物到大量的药物的广泛种类的药物。这里，所谓“给药量为微量”意味着1次给药量在1mg以下的，所谓“给药量为大量”意味着1次给药量在300mg以上。 

本发明的口服给药制剂是膜状制剂的情况下，含药层中也可以含有给药量从微量的药物到大量的药物广泛种类的药物，或容易导致膜强度降低的不溶性的体积大的药物。这是因为含药层和水溶胀性凝胶形成层作为各自的层而形成，所以即使是含药层的含药量增加，含药层膜强度降低，也可以通过在水溶胀性凝胶形成层中给予成膜性而保持作为膜状制剂整体的强度。因此，本发明的膜状口服给药制剂对给药量大的药物或服用体积大的药物特别有用。 

本发明的口服给药制剂中，所谓“水溶胀性凝胶形成层”是指含有水溶胀性凝胶形成剂，通过水分溶胀能形成凝胶的层。水溶胀性凝胶形成层的厚度可以在能口服给药厚度的范围内适当调整，在制成膜 状制剂的情况下，优选10～1000μm，更优选20～500μm。若水溶胀性凝胶形成层的厚度不足10μm，凝胶形成不充分，水溶胀性凝胶形成层产生的对药物的味道和/或气味的遮蔽不充分，另一方面，水溶胀性凝胶形成层的厚度超过100μm时，向患者等口腔内给药时只用唾液不能充分溶胀形成凝胶，服用变难。 

水溶胀性凝胶形成剂只要能用水溶胀形成凝胶，其种类没有特别的限制，交联的和不交联的均可。作为水溶胀性凝胶形成剂的具体例，可举羧乙烯聚合物、淀粉及其衍生物、琼脂、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纤维素及其衍生物、角叉胶、右旋糖酐、黄蓍胶、明胶、果胶、透明质酸、ジエランガム、胶原、酪蛋白、黄原胶等。 

这些水溶胀性凝胶形成剂中，优选交联化羧乙烯聚合物，特别优选交联化的聚丙烯酸。交联化羧乙烯聚合物，特别是交联化聚丙烯酸对膜形成剂的膜形成能力不产生坏的影响，在溶胀时显示很好的凝胶强度。 

交联化可以通过根据被交联的分子的种类的交联剂进行。羧乙烯聚合物，例如可以通过多价金属化合物交联。作为这样的多价金属化合物的具体例，可举氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铁明矾、硫酸铝铵、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌等。 

将本发明的口服给药制剂制成膜状制剂时，必须将水溶胀性凝胶形成层制成膜状，此时，为了提高水溶胀性凝胶形成层的成膜性，优选在水溶胀性凝胶形成层中含有膜形成剂。 

膜形成剂只要具有膜形成能力，其种类没有特别的限制。作为膜形成剂的具体例，可举聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素)、羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黄原胶、角叉菜聚糖、海藻酸等。 

膜形成剂优选水溶性的。膜形成剂是水溶性的情况下，水分容易 向水溶胀性凝胶形成层浸入，在口腔内水溶胀性凝胶形成层能迅速溶胀形成凝胶。 

作为水溶性的膜形成剂，可举例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等羟烷基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；黄原胶；角叉菜聚糖；海藻酸等。 

在水溶胀性凝胶形成层中，为了赋予水溶胀性凝胶形成层适度的柔软性，也可以使其含有增塑剂。作为增塑剂，可以举例如丙二醇、聚乙二醇、甘油和山梨醇、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、山梨醇等。另外，这样的增塑剂除了使其含在水溶胀性凝胶形成层以外，也可以使其含在含药层或后述的中间层中。 

另外，为了掩蔽含药层中含有的药物的味道或气味，在水溶胀性凝胶形成层中也可以含有掩蔽剂。通过水溶胀性凝胶形成层含有掩蔽剂，可以提高水溶胀性凝胶形成层产生的掩蔽药物的味道或气味的效果。这样，可以高效防止服药顺应性低下。 

作为掩蔽剂可以使用例如柠檬酸、酒石酸、富马酸等赋予酸味的物质，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露糖醇等甜味剂，薄荷醇、薄荷油、薄荷、留兰香等清凉化剂，天然或合成的香料等。 

作为水溶胀性凝胶形成层中的膜形成剂，在含有聚乙烯醇等情况下，这些膜形成剂也可以发挥作为掩蔽剂的作用。这样，优选使用具有掩蔽作用的膜形成剂，同样，优选具有掩蔽作用的水溶胀性凝胶形成剂。 

另外，水溶胀性凝胶形成层中，也可以含有羟基苯甲酸甲酯和丙酯等的防腐剂或使用色淀着色剂等的着色剂。 

这些添加剂的混入因为一般能减少形成膜状的水润湿性凝胶形成层的强度，这样水分容易浸入水润湿性凝胶形成层，由于水润湿性凝胶形成层中的水分，水溶胀性凝胶形成剂的溶胀和凝胶的形成变得容易。 

本发明的口服给药制剂中，水溶胀性凝胶形成层设在最外层。 

水溶胀性凝胶形成层并不限于设在本发明的口服给药制剂的最外层，可以设计在本发明的口服给药的整面(或者基本整面)，也可以设计在其一部分的面上，但从充分发挥根据水溶胀性凝胶形成层产生的效果(提高服用的容易性和安全性上，防止服药顺应性降低)上看，优选水溶胀性凝胶形成层设在本发明的口服给药制剂的整面(或者基本整面)上。例如，本发明的口服给药制剂是膜状的情况下，可以将构成膜状制剂外面的两面中的一面或两面制成水溶胀性凝胶形成层，优选将两面制成水溶胀性凝胶形成层。 

这里，“最外层”意味着构成本发明的口服给药制剂在患者等口腔内时的本发明的口服给药制剂的外面的层。因此，“最外层”中，当然包括构成给药前的本发明的口服给药制剂的外面的层，也包括不构成给药前本发明的口服给药制剂的外面、而是构成在患者等口腔内时的本发明的口服给药制剂的外面的层。例如，也可以设计其他层作为水溶胀性凝胶形成层的再一外层的情况下，该外层在患者等口腔内通过唾液等水分分解或溶解时，因为在患者口腔内水溶胀性凝胶形成层构成本发明的口服给药制剂的外层，所以水溶胀性凝胶层设计成本发明的口服给药制剂的最外层。 

水溶胀性凝胶形成层只要构成本发明的口服给药制剂在患者等口腔内时的本发明的口服给药制剂的外层即可，本发明的口服给药制剂中可以只设计一层，也可以设计多层。 

在本发明的口服给药制剂中只设计一层含药层时，例如在含药层的一个或两个面直接或夹着中间层设有水溶胀性凝胶形成层。图1表示只设计一层含药层时的剂型的一个实施方式。如图1所示，口服给药制剂1a具有1层含药层11和1层水溶胀性凝胶形成层12，水溶胀性凝胶形成层12直接设计在在含药层11的一个面上。 

另外，图2表示设计一层含药层时的另一实施方式。如图2所示，口服给药制剂1b具有一层含药层11和两层水溶胀性凝胶形成层12，水溶胀性凝胶形成层12直接设在含药层11的两个面上。 

另外，图3表示设计一层含药层时的再一种实施方式。如图3所 示，口服给药制剂1c具有横着并排形成的含药层11a和含药层11b形成的一层含药层11、两层水溶胀性凝胶形成层12，水溶胀性凝胶形成层12直接设计在含药层11的两个面上。 

本发明的口服给药制剂中在设计有多层含药层时，例如可以在位于最外侧的含药层的外面(与中间层或其他含药层相接面相对的面)直接或夹着中间层设计水溶胀性凝胶形成层。 

图4表示设计多层含药层时的剂型的一种实施方式。如图4所示，口服给药制剂1d具有2层含药层11、2层水溶胀性凝胶形成层12和1层中间层13，2层含药层夹着中间层13而层叠，2层含药层11的外面(与中间层13相连接面相对的面)各自直接设有水溶胀性凝胶形成层12。 

另外，图5表示设计多层含药层时的另一种实施方式。如图5所示，口服给药制剂1e具有3层含药层11、2层水溶胀性凝胶形成层12和2层中间层13，3个含药层11夹着中间层13而层叠，位于3层含药层11中的最外侧的含药层11(图5中最上面的含药层和最下面的含药层)的外面(与中间层13相连接面相对的面)各自直接设有水溶胀性凝胶形成层12。 

图1～图5所示的口服给药1a～1e中，也可以在含药层11上夹着中间层设有水溶胀性凝胶形成层12。 

构成本发明的口服给药制剂的层间(例如，在含药层与水溶胀性凝胶形成层之间、含药层与含药层之间、水溶胀性凝胶形成层或含药层与保持基材之间)可以设有中间层，中间层的成分根据目的可以适宜选择。例如，以层和层的粘合为目的设计中间层的情况下，可以含有药学上允许的粘合剂。这样的粘合剂中，作为通过包含溶剂的状态来使用的显示粘合性的粘合剂的具体例，可举羧乙烯聚合物、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸或其药学上允许的非毒性盐，丙烯酸共聚物或其药学上允许的盐，羧甲基纤维素及其钠盐等亲水性纤维素衍生物，茁霉多糖，聚乙烯吡咯烷酮，梧桐胶，果胶，黄原胶，黄蓍胶，海藻酸，阿拉伯胶，酸性多糖类或其衍生物或者其药学上允许的盐等。作为通过加热显示粘合性的(即热熔融粘合可能的)粘合剂的具体例，可举醋酸乙烯酯的均聚物、醋酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的共聚物等。

本发明的口服给药制剂因为在最外层设有水溶胀性凝胶形成层，在患者等口腔内水凝胶形成层通过唾液等水分溶胀形成凝胶。这样，本发明的口服给药制剂变化成具有容易吞咽的大小、形状、弹力、粘度等的剂型，容易服用，而且降低对患者等的气管的堵塞的危险性，老人、婴幼儿也可以安全服用。另外，在对唾液少，水溶胀性凝胶形成层不能充分溶胀形成凝胶的患者等的情况下，可以通过与少量的水同时服用、或者在服用前预先在水中浸渍，能发挥同样的效果。这时必需的水量与服用片剂、胶囊剂等固体制剂时必需的水量相比是非常少的。 

另外，本发明的口服给药制剂因为在最外层设有水溶胀性凝胶形成层，可以通过用水溶胀性凝胶形成层覆盖在口服给药制剂的外面整面(或近乎整面)的状态给药患者等，这样，能掩蔽含药层中含有的药物的味道(例如苦味、涩味)和气味，防止服药顺应性低下。例如，图1所示的剂型的情况下，如图6所示，通过将口服给药制剂1a曲折成2折服用，使口服给药制剂1a的外面整体(或基本整体)用水溶胀性凝胶形成层12覆盖，可以掩蔽在含药层中含有的药物的味道和气味。另外，在图2～5所示的剂型的情况下，因为口服给药制剂1b～1e的外面整体(基本上整体)用水溶胀性凝胶形成层覆盖，若直接服用就可以掩蔽含药层含有的药物的味道和气味。 

本发明的口服给药制剂可以保持在保持基材上。在具有保持基材和本发明的口服给药制剂的口服给药保持体中，本发明的口服给药制剂直接或夹着中间层设在保持基材上。这样，通过将本发明的口服给药制剂保持在保持基材上，本发明的口服给药制剂的处理(例如，携带、保管本发明的口服给药制剂)变得容易。另外，通过在保持基材上形成本发明的口服给药制剂，能容易地制备本发明的口服给药制剂。 

图7表示本发明的口服给药制剂保持体的一实施方式。图7(a)表示同一实施方式的口服给药制剂保持体的顶视图，图7(b)表示同一实施方式的口服给药制剂保持体的截面图。 

图7所示的口服给药制剂保持体3a具有由在片状的保持基材2上的含药层11和水溶胀性凝胶形成层12构成的口服给药制剂1a，口服给药制剂1a的含药层11通过夹着水溶胀性凝胶形成层12设在片状的保持基材2的一面。口服给药制剂保持体3a中，口服给药制剂1a也可以设在片状的保持基材2的两个面上。另外，图7所示的口服给药制剂保持体3a中，在片状的保持基材2上保持的口服给药制剂1a的个数为6个，但其个数可以做适当的变更。 

另外，图8表示本发明的口服给药制剂保持体的其他的实施方式。另外，8(a)表示同一实施方式的口服给药制剂保持体的顶视图，图8(b)表示同一实施方式的口服给药制剂保持体的截面图。 

图8所示的口服给药制剂保持体3b由在片状的保持基材2上具有被水溶胀性凝胶形成层12夹持的含药层11而构成的口服给药制剂1b，口服给药制剂1b通过水溶胀性凝胶形成层12设在片状的保持基材2的一面。口服给药制剂保持体3b中，也可以在片状的保持基材2的两个面设有口服给药制剂1b。另外，图8所示的口服给药制剂保持体3b中，在片状的保持基材2中保持的口服给药制剂1b的个数为6个，但其个数可以做适当的变更。 

本发明的口服给药制剂保持体中，保持基材的材质只要有成型可能就没有特别的限制，在患者等口腔内不溶解的非溶解性材料和在患者等口腔内溶解的溶解性材料均可以使用。作为非溶解性材料，可以使用例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯等塑料或纸等。另外，作为溶解性材料，可以将例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素)、羧烷基纤维素(羧甲基纤维素)、(甲基)丙烯酸及其酯、羧乙烯聚合物、淀粉及其衍生物、琼脂、海藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纤维素及其衍生物、角叉菜胶、右旋糖酐、黄蓍胶等可食用高分子以单独或2种以上混合使用。 

保持基材的形状没有特别的限定，优选片状，更优选片状的保持基材具有把持部分和口腔内插入部分，在口腔内插入部分设置本发明的口服给药制剂。 

具备有把持部分和口腔内插入部分的片状的保持基材的口服给药制剂保持体的一个实施方式如图9所示。另外，图9(a)为同一实施方式的口服给药制剂保持体的顶视图，图9(b)为同一实施方式的口服给药制剂保持体的截面图。 

图9所示的口服给药保持体3c包括，具有把持部分21和口腔内插入部分22的保持基材2、在保持基材2的口腔内插入部分22中保持的口服给药制剂1a。 

另外，图10表示具备有把持部分和口腔内插入部分的片状的保持基材的口服给药制剂保持体的另一实施方式。另外，10(a)表示同一实施方式的口服给药制剂保持体的顶视图，图10(b)表示同一实施方式的口服给药制剂的截面图。 

图10所示的口服给药制剂保持体3d包括，具有把持部分21和口腔内插入部分22的保持基材2、在保持基材2的口腔内插入部分22中保持的口服给药制剂1b。口服给药制剂保持体3c和3d的保持基材2形成把持部分21和口腔内插入部分22一体成型的细长方形。口服给药制剂保持体3c和3d中，在保持基材2上保持的口服给药制剂1a和1b的个数为1个，但其个数可以作适当变更。 

保持基材中，把持部分和口腔内插入部分可以一体成型，也可以各自成型。把持部分的形状、结构、大小等只要用手能把住就没有特别的限制，口腔内插入部分的形状、结构、大小等只要能保持住本发明的口服给药制剂和能插入患者等的口腔内就没有特别的限制。 

根据这样的具备有把持部分和口腔内插入部分的保持基材的口服给药制剂保持体，可以用手把持保持基材的把持部分、通过将保持有本发明的口服给药制剂的口腔内插入部分插入患者等的口腔内，可以容易地给药本发明的口服给药制剂。另外，通过从患者的口腔内拿出口腔内插入部分，确认口腔内插入部分中的本发明的口服给药制剂的有无，可以在视觉上容易地确认是否服用。

在保持基材是由在口腔内溶解的溶解性材料构成的情况下，通过将保持有本发明的口服给药制剂的口腔内插入部分插入患者等的口腔内，因为口腔内插入部分在患者等的口腔内溶解脱落，与保持基材由在口腔内不溶解的非溶解材料构成的情况相比，可以短时间地给药本发明的口服给药制剂。 

本发明的口服给药制剂和口服给药制剂保持体可以通过例如以下的做法制备。 

在塑料薄膜、硬纸板等基材保持体上，将添加水溶胀性凝胶形成剂和膜形成剂的悬浊液(溶剂，例如是精制水)进行涂布、喷雾后，使其干燥形成水溶胀性凝胶形成层。在形成的水溶胀性凝胶形成层的上面，将添加有药物及赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂的悬浊液(溶剂，例如是乙醇)进行涂布、喷雾等，使其干燥、形成含药层。在其上面再形成水溶胀性凝胶形成层时，与上述同样做法，将添加有水溶胀性凝胶形成剂和膜形成剂的悬浊液进行涂布、喷雾等后，使其干燥。这样，可以制备在保持基材的上面保持口服给药制剂的口服给药制剂保持体(例如，图7～图10所示的口服给药制剂保持体)。另外，通过从口服给药制剂保持体上剥离保持基材，可以制备口服给药制剂(例如，图1～5所示的口服给药制剂)。口服给药制剂保持体和口服给药制剂必要时可以冲裁成圆形、椭圆形、多边形等的任意的形状，也可以有切口。 

另外，与上述同样，在塑料薄膜、硬纸板等基材保持体上，形成水溶胀性凝胶形成层，在水溶胶性凝胶形成层上面形成含药层后，在含药层的上面通过加热将含有显示粘合性的粘合剂的溶液涂布、喷雾等，使其干燥，形成粘合剂层。这样，可以制备在保持基材的上面依次层叠水溶胀性凝胶形成层、含药层和粘合剂层的药剂(如图11所示的药剂4)。将这样制备的药剂4的粘合剂层14彼此间通过例如热熔粘合，可以制备2层药物层11通过中间层13层叠、在最外层设计水溶胀性凝胶形成层12的口服给药制剂1d(图4所示的口服给药制剂 1d)。此时，通过在保持基材上保持使热熔粘合一方的药剂4，可以制备在保持基材的上面保持有口服给药制剂的口服给药制剂保持体。 

以下，由制备例和实施例对本发明作更详细地说明。 

[制备例1]口服给药制剂及口服给药制剂保持体的制备 

(1)胃溶性制剂及其保持体的制备 

为了形成水溶胀性凝胶形成层，如以下表1所示的组成调制A液。也就是说，量取精制水45g，边搅拌边向其中缓慢添加聚乙烯醇(ゴ一セノ一 EG05T(日本合成化学))10.5g，于70℃边加热边搅拌约1小时使其完全溶解。同样，量取精制水40g，边搅拌边向其中缓慢添加聚丙烯酸(ジユンロン PW-111(日本纯药))4.05g，搅拌约30分钟使其完全溶解合并两个溶液充分搅拌后，加入氯化钙0.45g，再搅拌5分钟。另外，通过氯化钙电离生成钙离子使聚丙烯酸交联，交联的聚丙烯酸发挥作为水溶胀性凝胶形成层的作用，聚乙烯醇发挥膜形成剂的作用。 

[表1] 

A液

聚乙烯醇    10.5(g) 

聚丙烯酸    4.05(g) 

氯化钙      0.45(g) 

精制水      85.0(g) 

为了形成含药层，如以下表2所示的组成调制B液。也就是说，称取乙醇70g，一边搅拌，一边向其中缓慢添加羟丙基纤维素(NISSOHPC(SL级)日本曹达)22.5g，搅拌约30分钟使其完全溶解。然后，添加胃溃疡药法莫替丁7.5g，再搅拌5分钟。 

[表2] 

B液

法莫替丁        7.5(g) 

羟丙基纤维素    22.5(g) 

乙醇            70.0(g) 

使A液脱气后，将该溶液铺展、涂布在38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(以下称“PET膜”)的硅氧烷树脂剥离剂涂布面上，在80℃下干燥约10分钟，形成厚度约50μm的水溶胀性凝胶形成层。然后，使B液脱气后，将该溶液铺展、涂布在水溶胀性凝胶形成层上，在80℃下干燥约5分钟，形成厚度约70μm的含药层，进一步，将A液铺展、涂布在上述含药层上，在80℃干燥约10分钟，形成厚度约50μm的水溶胀性凝胶形成层。这样，能制备在保持基材即上述PET膜上保持有口服给药制剂(由水溶胀性凝胶形成层、含药层、水溶胀性凝胶形成层3层构成的膜状制剂)的口服给药制剂保持体(参见图8)。将口服给药制剂冲裁成直径30mm，在以下的试验中，从PET膜剥离、使用口服给药制剂。 

(2)肠溶性制剂及其保持体的制备 

为了形成水溶胀性凝胶形成层，与上述同样调制如以下表1所示组成的A液。 

为了形成含药层，如以下表3所示的组成调制C液。也就是说，分别称取丙酮和乙醇各35g，向其中边搅拌边缓慢加入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(关东化学)22.5g，搅拌约30分钟使其完全溶解。然后，添加上述法莫替丁7.5g，进一步搅拌5分钟。 

[表3] 

C液

法莫替丁                        7.5(g) 

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯    22.5(g) 

丙酮                            35.0(g) 

乙醇                            35.0(g) 

将A液脱气后，将该溶液在厚38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(以下称“PET膜”。)的硅氧烷树脂剥离剂涂布面上铺展，涂布，在80℃干燥约10分钟，形成厚约50μm的水溶胀性凝胶形成层。然后，将C液脱气后，将该溶液在水溶胀性凝胶形成层上铺展，涂布，在70℃干燥约10分钟，形成厚约50μm的水溶胀性凝胶形成层。进一步， 将A液在上述含药层上铺展，涂布，在80℃干燥约10分钟，形成厚约50μm的水溶胀性凝胶形成层。这样，制备在保持基材即上述PET膜上保持有口服给药制剂(由水溶胀性凝胶形成层、含药层和水溶胀性凝胶形成层3层构成的膜状制剂)的口服给药制剂保持体(参照图8)。冲裁口服给药制剂使直径为30mm，在以下的试验中从PET膜剥离、使用口服给药制剂。 

(3)适合于口服给药的口服给药制剂保持体的制备 

在上述(1)和(2)中，作为保持基材，使用长100mm、宽25mm、厚38μm的PET膜，制备图10所示的口服给药制剂保持体。该保持基材具有可以用手把住的部分(把持部分)(长30mm)和可以插向患者等的口腔内的部分(口腔内插入部分)(长70mm)，口服给药制剂设在口腔内插入部分中。 

[试验例1]关于服用的容易性、安全性、药物味道的掩蔽的评价试验 

随机抽取被试验者10名，不用水服用制备例1制备的口服给药制剂(胃溶性制剂及肠溶性制剂)，对服用的容易性和药物的味道的掩蔽性能，根据以下的5级的评价基准进行评价。另外，也对同时服用时是否卡在喉、气管、食道(服用的安全性)进行评价。 

[对服用的容易性的评价基准] 

1…不溶胀、凝胶化，不用水不能服用。 

2…稍微溶胀、凝胶化，不用水不能服用。 

3…虽有溶胀、凝胶化，可能的话，希望与水同时服用。 

4…缓慢溶胀、凝胶化，可以不用水服用。 

5…迅速溶胀、凝胶化，可以不用水服用。 

[对掩蔽能力的评价基准] 

1…进入口内药物的味道在口内马上扩散，服用有问题。 

2…进入口内味道不马上扩散，但到吞咽时味道出现，服用有问题。 

3…在口中有时会感到药物的味道，服用时没有问题的程度。 

4…基本上没有感觉到药物的味道。 

5…完全没有药物的味道。 

对胃溶性制剂的结果如以下表4所示，对肠溶性制剂的结果如以下表5所示。 

[表4] 

[表5] 

如表4和表5所示，制备例1制备的口服给药制剂(胃溶性制剂和肠溶性制剂)在服用的容易性、安全性和掩蔽药物的味道上优良。 

[试验例2]关于膜强度的评价试验 

与制备例1(1)或(2)同样，制备膜状制剂口服给药制剂(胃溶性制剂或肠溶性制剂)，根据JIS拉伸强度试验(JIS Z0237)测定使药物层中的含药量变化时的膜强度。此时，使膜状制剂中的水溶胀性凝胶形成层的组成和厚度与制备例1(1)或(2)的条件相同，但水溶胀性凝胶形成层的数目为1层。另外，变化含药层中的药物含量为0.1重量％、10重量％、25重量％、50重量％、80重量％。 

关于胃溶性制剂和肠溶性制剂的膜强度(kg/cm²)的结果如以下的表6所示。 

[表6] 

如表6所示，制备例1制备的膜状制剂含药层中的药物含量(重量％)即使在0.1～80重量％的宽范围内变化，也能保持充分的膜强度。 

[试验例3]关于通过口服给药制剂保持体给药时的容易性、确认服用的容易性的评价试验 

随机抽取被试验者10人，以横卧状态不用水服用制备例1(3)制备的口服给药制剂保持体中保持的口服给药制剂，按照以下的评价基准对给药的容易性和确认服用的容易性进行评价。 

[关于给药的容易性的评价基准] 

1…手弄脏，给药困难。 

2…手也弄脏，但可以给药。 

3…手一点也没弄脏，给药容易。 

[关于用确认服用的容易性的评价基准] 

1…完全不能确认 

2…难于确认，但能确认服用是否完了。 

3…一眼就确认是否服用完了。 

评价试验的结果如以下的表7所示。 

[表7] 

由表7可知，保持于口服给药制剂保持体的口服给药制剂在被试验者的口腔内5分钟以内凝胶化，即使是被试验者以横卧状态也可以容易地服用口服给药制剂。另外，通过从被试验者的口腔内拿出保持口服给药制剂的保持基材，可以容易地确认服用是否完了。另外，在从给药到确认服用的一系列作业中，被试验者的唾液等也完全不会污染手或指。另外，像老人等唾液分泌量少的情况下，认为有必要在给药前将膜状制剂浸在水中一次，但通过使用口服给药制剂保持体，向水中浸渍也能容易地进行。 

[试验例4]关于水溶胀性凝胶形成层中水溶胀性凝胶形成剂和膜形成剂的混合比的研究 

变化水溶胀性凝胶形成层中水溶胀性凝胶形成剂和膜形成剂的混合比，官能性地评价膜状制剂实际在口腔内含着时的溶解性和溶胀性。膜状制剂按照制备例1(1)的标准制备，此时，药物层的组成与制备例1(1)设定的一样，水溶胀性凝胶形成层的组成按照以下的表8设定(单位为重量％)。 

[表8] 

试验结果如以下表9所示。 

[表9] 

产业上的可利用性

根据本发明，提供一种能提高服用的容易性和安全性、可以含有广泛种类的药物的膜状的、以及能防止由于药物的味道(例如苦味、涉味)或气味引起的给药顺应性低下的口服给药制剂。另外，根据本发明，提供一种使口服给药制剂的操作(例如口服给药制剂的把持、保管等)容易化、能容易地给药口服给药制剂、以及能容易地确认口服给药制剂是否服用的口服给药制剂保持体。 

Claims (8)

1.一种口服给药制剂，其具有含药层、第一水溶胀性凝胶形成层和第二水溶胀性凝胶形成层，上述含药层含有要给予的药物，上述第一水溶胀性凝胶形成层直接或者通过中间层设在上述含药层的一侧，不含有上述药物，上述第二水溶胀性凝胶形成层直接或者通过中间层设在上述含药层的另一侧，不含有上述药物，其特征在于，

上述口服给药制剂为膜状制剂，

上述第一和第二水溶胀性凝胶形成层设在上述口服给药制剂的最外层，并且含有由多价金属化合物交联的聚丙烯酸作为水溶胀性凝胶形成剂，同时含有膜形成剂，

上述水溶胀性凝胶形成层中的上述水溶胀性凝胶形成剂的含量为15～70重量％，上述水溶胀性凝胶形成层中的上述膜形成剂的含量为30～85重量％，

上述含药层中的药物的含量为0.1～80重量％，

上述多价金属化合物是氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铁明矾、硫酸铝铵、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌或硫酸锌，

上述膜形成剂是聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、角叉菜聚糖或海藻酸，

上述中间层是粘接剂层。

2.根据权利要求1所述的口服给药制剂，其特征在于，上述膜形成剂为聚乙烯醇。

3.根据权利要求1所述的口服给药制剂，其特征在于，上述水溶胀性凝胶形成层能掩蔽上述含药层中含有的药物的味道和/或气味。

4.根据权利要求1所述的口服给药制剂，其特征在于，上述含药层含有作为基质的可食用性高分子。

5.根据权利要求4所述的口服给药制剂，其特征在于，上述可食用性高分子为纤维素和/或纤维素衍生物。

6.根据权利要求4所述的口服给药制剂，其特征在于，上述含药层中的上述可食用性高分子的含量为20重量％以上。

7.一种口服给药制剂保持体，其具有权利要求1～6中任一项所述的口服给药制剂和保持该口服给药制剂的保持基材，其特征在于，在上述保持基材中直接或夹着中间层设有上述口服给药制剂，所述保持基材由在口腔内溶解的溶解性材料构成。

8.权利要求7所述的口服给药制剂保持体，其特征在于，上述保持基材具有把持部分和口腔内插入部分，在上述口腔内插入部分设有上述口服给药制剂。

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