CH648207A5 - Procede de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenues. - Google Patents

Description

La présente invention est relative à des perfectionnements apportés aux procédés de préparation de diverses formes galéniques à action retard et notamment aux procédés de préparation de comprimés, de granules et analogues à action retard et à libération programmée.

De très grands progrès ont été faits ces derniers temps dans la préparation de formes d'administration de médicaments par voie orale en vue de mieux contrôler la cinétique de libération du médicament. Ont ainsi été mis au point des moyens d'enrobage, des moyens de rétention dans des matrices inertes, des moyens de diffusion ou de dialyse contrôlée de médicaments ou bien on a eu recours à la combinaison de plusieurs de ces moyens pour assurer, au départ d'une même forme pharmaceutique, une modification de l'absorption ou de l'élimination des médicaments afin d'en prolonger la durée d'action, comme c'est le cas par exemple pour l'association, dans une même forme galénique, d'agents viscosifiants qui freinent la mise en solution avec des constituants actifs de granulométrie bien déterminée. Les perfectionnements apportés aux préparations de formes d'administration par voie orale à action prolongée se traduisent principalement:

— en un fractionnement dans une même unité médicamenteuse (gélule, comprimé, granule) de la dose totale en plusieurs petites doses enrobées d'excipients appropriés qui seront mises à la disposition de l'organisme en temps voulu;

— en la rétention du médicament dans une sorte de matrice inerte et très lentement délitable, sous une forme appelée à diffuser progressivement son contenu suivant une cinétique prédéterminée;

— en la fixation des médicaments sur divers adjuvants de manière à obtenir des complexes insolubles à partir desquels les médicaments sont élués lentement et fournis à l'organisme suivant une cinétique prédéterminée.

Les différents enrobages et films de revêtement dépendent de façon évidente des facteurs physiologiques (activité enzymatique, pH, etc.) qui régnent dans le tractus gastro-intestinal: ces facteurs varient (et plus particulièrement le pH) non seulement tout le long du tractus gastro-intestinal, mais également d'un individu à l'autre. La possibilité de contrôler la libération du principe actif tout le long du cheminement du médicament dans le tractus gastro-intestinal suppose en premier lieu que l'on puisse contrôler la solubilité du médicament à chaque instant de cette progression. Or, la solubilité de la plupart des médicaments (sinon de tous) varie précisément en fonction du pH. Pour remédier à cet inconvénient, on a préconisé l'addition au principe actif d'une substance (acide ou alcaline) modifiant le pH du milieu dans le sens désiré.

Les résultats n'ont pas été entièrement satisfaisants, sauf dans le cas des granules obtenus par haute compression (cf. en particulier les brevets des titulaires N°s 78.36084, 79.08180, 79.08181 et 79.30041).

La présente invention s'est donné pour but de perfectionner encore le procédé de préparation de formes d'administration orale de médicaments à action prolongée et à cinétique programmable, de manière à pouvoir se passer de la haute compression et à pouvoir réduire encore le prix de revient de ces formes galéniques extrêmement répandues.

Jusqu'à présent, l'addition de solutions d'application d'excipients et de revêtements, constituées par de la polyvinylpyrrolidone, de la s gomme-laque, des cires, des sirops, etc., a été utilisée comme moyen pour humecter les pastilles ou les comprimés de sucre ou les pastilles et/ou les comprimés de principe actif pour y faire adhérer des couches ultérieures de composant actif. C'est précisément par la modification de ces solutions d'application que le but que se sont proposé io les titulaires a été atteint.

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de formes galéniques à action retard, caractérisé en ce que les solutions d'application des excipients, des revêtements et des constituants actifs, sont ajustées à un pH désiré.

15 Cet ajustement du pH des solutions d'application a pour effet une modification plus uniforme du pH de l'environnement à l'intérieur de la pastille, du comprimé ou analogue par opposition à l'environnement hostile qui règne à l'extérieur de la pastille, du comprimé ou analogue.

20 Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les solutions d'application sont ajustées à un pH alcalin à l'aide de bases organiques et/ou minérales et/ou de sels basiques.

Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, les solutions d'application sont ajustées à un pH acide à 25 l'aide d'acides organiques et/ou de sels acides.

La présente invention a également pour objet les nouvelles formes galéniques obtenues selon le procédé conforme à la présente invention.

Les résultats obtenus sont spectaculaires aussi bien sur le plan de 30 la solubilité que sur le plan de la cinétique de la libération de la substance active, qui sont d'ailleurs liées.

La description qui va suivre se réfère à des exemples de fabrication de la nouvelle forme galénique, à des essais de comparaison de solubilités ainsi qu'à des essais cliniques de dosage du taux de médi-35 caments dans le sang.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples et essais cliniques sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

40

A) Exemples de préparation:

1. Préparation de granules d'indomèthacine

On mélange intimement 1 kg d'indomèthacine, 1 kg de citrate de sodium et 0,050 kg de talc. On broie finement ce mélange puis, à l'aide d'une solution d'application conforme à l'invention composée 45 de saccharose (50%) et de citrate de sodium (20%), on l'applique sur des granules de 0,4 mm de diamètre environ (0,5 kg). On sèche et on tamise pour éliminer les granules trop petits ou trop grands et on enrobe à l'aide d'une solution isopropanolique contenant 20% de polyvinylpyrrolidone et 33% de gomme-laque.

50 2. Préparation de granules de dipyridamole

On opère de la même manière que décrit dans l'exemple 1, sauf que le dipyridamole est mélangé avec l'acide citrique et que la solution d'application contient, outre le saccharose (50%), 20% d'acide citrique.

B) Tests de dissolution:

La figure unique jointe représente la dissolution de l'indométha-cine: les courbes a, b et c sont celles de l'indométhacine du commerce (Indocid de Merck, Sharp et Dohme), les courbes d et f repré-«o sentent les dissolutions de la forme galénique conforme à la présente invention. La courbe a représente la dissolution en fonction du temps à pH 6, la courbe b représente la dissolution à pH 3, la courbe c représente la dissolution à pH 1,5 de l'indométhacine du commerce. Ce taux de dissolution est hétérogène et dépend du pH du milieu. Il 65 en va tout à fait différemment avec la forme galénique conforme à la présente invention. La dissolution est uniforme et indépendante du pH: les trois courbes d (pH 1,5), e (pH 3) et f (pH 6) se confondent pratiquement.

3

C) Comparaison des taux sanguins:

Le tableau I résume les taux sanguins mesurés sur 4 volontaires auxquels on a administré 150 mg de produit (les résultats sont exprimés en microgrammes par millilitre du plasma sanguin).

5

Tableau I

10

15

20

648 207

Ce tableau fait clairement apparaître l'uniformité des résultats obtenus avec la forme galénique conforme à l'invention, résultats qui confirment les tests de dissolution représentés sur la figure jointe.

Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en œuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des nouvelles formes galéniques à usage oral à action retard dont la cinétique de libération peut être parfaitement prédéterminée.

Cette nouvelle forme galénique convient à tous les médicaments dont le taux de solubilité varie avec le pH, tels que par exemple le diazépam, la céphalexine, la cimétidine, la céphalotine, le méthyl-dopa, la céfazoline, le propanolol, l'indométhacine, l'ibuprofène, la doxycycline, l'amoxycilline, le furosémide, la dipyridamole, la Spironolactone, l'érythromycine, la gentamicine, le diclofénac, le gliben-clamide, l'althiaside, le naproxène, le propoxyphène, l'allopurinol, le sulfaméthoxazole, l'ampicilline, le prosultiame, la lincomycine, la bétaméthasone, la troléandomycine, la vincamine, la Clonidine, la glafénine, la clométacine, le disopyramide, le Sulpiride, l'oxyphenbu-tazone, le clorazépate, la céphalosporine, la rifampycine et le sulin-dac.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en œuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée, de la présente invention.

Produit

Heure

1

2

3

4

Moyenne

Ecart type

0

0

0

0

0

0

0

Conforme

«

1

2

2,293 1,027

3,013 1,647

2,347 1,347

1,693 1,093

2,337 1,279

0,54 0,28

a l'invention

3

0,507

0,880

0,800

1,060

0,812

0,23

4

0,293

0,560

0,547

0,827

0,557

0,22

5

0,180

0,330

0,533

0,493

0,384

0,16

6

0,113

0,180

0,513

0,480

0,322

0,20

0

0

0

0

0

0

0

Produit

1

0,233

3,427

3,500

0,140

1,825

1,89

du

2

0,800

1,493

1,467

0,847

1,152

0,38

commerce

3

0,480

0,860

0,730

0,724

0,699

0,16

(Persantine)

4

0,267

0,447

0,410

0,600

0,431

0,14

5

0,160

0,267

0,240

0,380

0,262

0,09

6

0,113

0,160

0,130

0,227

0,158

0,05

R

1 feuille dessin

Claims (4)

648 207

1. Procédé de préparation de formes galéniques à action retard, caractérisé en ce que les solutions d'application des excipients, des revêtements et des constituants actifs sont ajustées à un pH désiré.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les solutions d'application sont ajustées à un pH alcalin à l'aide de bases organiques et/ou minérales et/ou de sels basiques.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les solutions d'application sont ajustées à un pH acide à l'aide d'acides organiques et/ou de sels acides.

4. Formes galéniques obtenues suivant le procédé selon l'une des revendications 1 à 3.