DK161014B

DK161014B - Fremgangsmaade til fremstilling af terapeutiske praeparater med forsinket frigivelse paa basis af hydroxypropylmethylcellulose med hoej molekylvaegt

Info

Publication number: DK161014B
Application number: DK137983A
Authority: DK
Inventors: Joseph M Schor; Ashok Nigalaye; Norman G Gaylord
Original assignee: Forest Laboratories
Priority date: 1982-03-26
Filing date: 1983-03-25
Publication date: 1991-05-21
Also published as: BE896136A; DE3309516C2; US4389393A; ES8500740A1; SE8301579L; IT8312471A0; JPH0415208B2; DK161014C; JPS61178916A; GB2117239A; SE8301579D0; IL68233A; SE453797B; MX155695A; IL68233A0; US4389393B1; IT1171119B; AU5676186A; NL8301042A; FR2523845B1

Description

i

DK 161014 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk virksom fast doseringsenhed med regelmæssig og forsinket forløb af frigivelse af virksomme stoffer efter deres indgivelse, ved sammenpresning og formning af 5 en blanding indeholdende et terapeutisk virksomt lægemiddel og hydroxypropylmethylcel1ulose som bærermateriale. Med andre ord angår den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af formede og sammenpressede faste doseringsenheder under anvendelse af et bærerstof, som i det væsentlige eller 10 hovedsagelig består af hydroxypropyImethylcell ulose med en kemisk struktur og molekylvægt, som gør det egnet til brug i relativt lave koncentrationer i terapeutiske præparater med forsinket frigivelse af virksomt stof.

15 Hydroxypropylmethylcellulose er kommercielt tilgængelig under flere handelsnavne og i forskellige kvaliteter, som repræsenterer forskelle i methoxyl- og hydroxypropoxylindhold såvel som molekylvægt, idet methoxylindholdet ligger i intervallet fra 16,5 til 30 vægt% og hydroxypropoxylindholdet i interval-20 let fra 4 til 32 vægt% som bestemt ved metoden beskrevet i ASTM D-2363-72.

De kommercielle betegnelser af de forskellige hydroxypropy!-methylcel1uloser er baseret på vi skositeterne af 2% vandige 25 opløsninger ved 20°C. Viskositeterne ligger i intervallet fra 15 cps til 30.000 cps og repræsenterer talmæssig gennemsnitlig molekylvægt i intervallet fra ca. 10.000 til over 150.000, som beregnet ved hjælp af dataene i "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (Dow Chemical Company, 1974).

30

En fast enhedsdoseringsform bestående af en blanding af et lægemiddel og et bærermateriale, som er en hydroxypropylmethylcellulose med lav molekylvægt og med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 23.000, et methoxylindhold på 28-30 35 vægt% og et hydroxypropoxylindhold på mindre end 9 vægt% frigiver hurtigt lægemidlet, når det bringes i kontakt med de vandige fluida i munden eller mave- og tarmsystemet. En effek-

DK 161014B

2 tiv tablet med "forsinket frigivelse" fremstilles imidlertid ved blanding af et lægemiddel med en modificeret hydroxypro- pylmethylcellulose med lav molekylvægt per se eller i blanding med andre cel!uloseethere. Som beskrevet af Lowey og Stafford 5 , (US patentskrift nr. 3.870.790) og Schor (US patentskrift nr. 4.226.849) udføres modifikationen ved at udsætte hydroxypro-pylmethylcellulosen med lav molekylvægt for høj fugtighed og tørring i luft.

I US patentskrift nr. 4.369.172 blev det beskrevet, at virkningsfulde terapeutiske midler med forlænget frigivelse kan fremstilles ved som et bærermateriale at anvende en hydroxy-propylmethylcellulose med et hydroxypropoxylindhold på 9-12 vægt% og en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 15 50.000. Bærermaterialet giver forsinket frigivelsesegenskaber uden behandling eller modifikation.

Det blev af Christenson og Huber (US patentskrift nr. 3.590.117) beskrevet, at der med højviskos, dvs. 15.000, hy-20 droxypropylmethyl cellulose ikke kunne fremstilles tilfreds stillende lang tid varende pastiller på grund af, at pastillen ville smuldre i flager i munden i stedet for at opløses ensartet .

25 Christenson og Dale (US patentskrift nr. 3.065.143) beskrev anvendelsen af visse højmolekylære hydrofile gummiarter omfattende hydroxypropyl methyl celluloser ved fremstillingen af en "tablet med forsinket frigivelse". Tabletten bestod i alt væsentligt af en blanding af et lægemiddel og en hydrofil 30 gummi i en mængde på mindst en tredjedel af vægten af tabletten, som når bragt i kontakt med de vandige fluida i mavetarmkanalen ved 37°C hurtigt absorberede vand og kvældede til dannelse af en "blød slimagtig gel barriere" på tablettens overflade.

3 5

De af Christenson og Dale anførte hydroxypropylmethylcellulo-ser med høje molekylvægte, som i det mindste udgjorde en tred- 3

DK 161014 B

jedel af vægten af tabletten, omfatter en 4000 cps viskositetskvalitet med et 28-30 vægt% methoxylindhold, et 7,5-12 vægt% hydroxypropoxy1 indhold og en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 93.000 samt 4000 cps og 15.000 cps viskositet-5 kvaliteter, som henholdsvis har talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 89.000 og 124.000 og et 19-24 vægt% methoxylindhold og 4-12 vægt% hydroxypropoxylindhold.

Den foreliggende opfindelse er rettet mod yderligere forbed-10 ringer af en fremgangsmåde, hvori der anvendes hydroxypropyl-methylcel1uloser som bærerstoffer ved fremstillingen af faste farmaceutiske doseringsenheder og udleveringsformer med forsinket frigivelse af virksomt stof, især med fugtighedsfølsom-me og/eller højdoserede lægemidler.

15

Formålet med den foreliggende opfindelse, nemlig anvisningen af den omtalte fremgangsmåde, er karakteriseret ved anvendelsen af et bærerstof, som udmærker sig ved højere stabilitet og hårdhed, ringere sprødhed og formindsket vandopløselighed samt 20 ved en forsinket frigivelse af virksomt stof fra hydroxypro-pylmethylcellulose og især er egnet til anvendelse i forbindelse med fugtighedsfølsomme medikamenter.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendom-25 melig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Det har nu vist sig ifølge den foreliggende opfindelse, at der kan opnås vigtige fordele og forbedringer i forhold til kendte fremgangsmåder under anvendelse af hydroxypropylmethylcellu-30 loser, som beskrevet i US patentskrifterne 3.065.143, 3.870.790 og 4.226.849 ved anvendelse af en højviskos hydroxypropylmethylcel lulose med et methoxylindhold på 16-24 vægt%, en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt over 50.000 og et hydroxypropoxyl i ndhold på 4-32 vægt%.

Hydroxypropylmethylcelluloserne, som er effektive til udøvelse af den omhandlede fremgangsmåde, omfatter kommercielt tilgæn- 35

DK 161014 B

4 gelige 4000-75.000 cps viskositetskvaliteter med et methoxyl-indhold på 16-24 vægt%.

Selvom det i US patentskrift nr. 3.065.143 beskrives, at en 5 tablet med forsinket frigivelse kræver tilstedeværelse af mindst en tredjedel af vægten af tabletten af disse hydroxy-propylmethyl cel 1uloser, har det overraskende vist sig, at der kan opnås effektiv forsinket frigivelse fra faste doserings-former indeholdende så lidt som 5 til ca. 30 vægt% af disse 10 hydroxypropyl methyl cel 1uloser.

Der opnås talrige fordele ved muligheden for at anvende bærerstoffet i en mængde mindre end ca. 1/3 af den totale vægt i en doseringsform med forsinket frigivelse. Disse fordele indbe-15 fatter anvendelsen af mindre tabletter, som er mere økonomiske og lettere at indgive. Højdosislægemidler, som normalt resulterer i store tabletter, kan bringes i mindre doseringsformer med forsinket frigivelse.

20 Celluloseethere, såsom de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte hydroxypropylmethylcelluloser, er hydrofile og har tendens til at absorbere fugt fra atmosfæren. Anvendelsen af små mængder af cel 1uloseetheren i en fast doseringsform resulterer i et lavere fugtindhold ved udsættelse for atmos-25 færen. Dette er særlig vigtigt, når det aktive lægemiddel er følsomt over for fugt og undergår dekomponer ing og/eller hydrolyse ved kontakt med fugt. Typiske fugtfølsomme lægemidler omfatter acetylsalicylsyre (aspirin), phenacetin, procainamid, nikethamid, polyroixin, barbiturater, idoxuridin, hydantoiner, 30 angiotensinamid, nitroglycerin, benzocain, scopolamin, meperi-din, codein, streptomycin, ascorbinsyre, sulfonamidlægemidler, tolbutamid, antihistaminsalte, såsom chlorpheniramin og brom-pheniramin, phenylephrin, diphenhydramin, diethylcarbamazin, theophyllin, koffein, alkaloidsalte, adrenorcortikalsteroid-35 estere, såsom hydrocortisonphosphat, og lignende.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte hydroxypropylmethylcel 1 uloser kan anvendes uden forudgående befugtning

DK 161014 B

5 eller lignende behandling og giver efter blanding med et virksomt lægemiddel en blanding, som har fremragende sammentrykke-lighed, og tabletterne fremstillet derfra er hårde og tætte, har lav sprødhed samt giver forsinket frigivelse i et længere 5 tidsrum. Behandling af bærerstoffet ved befugtning og tørring før inkorporering i en tablet med forsinket frigivelse har lille eller ingen effekt på polymerens sammentrykkelighed og egenskaberne hos de derfra fremstillede tabletter.

10 Lægemiddel former med forsinket frigivelse, som er fremstillet med hydroxypropylmethylcelluloserne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er stabile, og frigivelseshastigheden ændres ikke ved længere tids lagring. De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede terapeutiske præparater 15 giver i de fleste tilfælde en ensartet, reproducerbar frigivelse af det aktive lægemiddel.

Hydroxypropylmethylcellulose med et methoxylindhold på 16-24 vægt% og en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt over 50.000 20 kan anvendes som det eneste bærerstof eller kan anvendes i sammenblanding i alle forhold med andre hydroxypropyImethy1 -celluloser med samme struktur med en højere eller en lavere talmæssig gennemsnitlig molekylvægt, men med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på over 50,000. Hydroxypropylmethyl-25 cellulose med en anden struktur og en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt over 50.000 kan også anvendes i sammenblanding med den højmolekylære hydroxypropylmethylcellulose med et meth-oxylindhold på 16-24 vægt%.

30 Hydroxypropylmethylcelluloserne, som anvendes ved fremgangs måden ifølge opfindelsen, kan eventuelt blandes med ca. 0 til 30 vægt% af blandingen af en hydroxypropylmethylcellulose med den samme eller en anderledes struktur og en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt under 50.000 eller methylcellulose, na-35 triumcarboxymethylcellulose eller andre cellu1oseethere.

Den aktive bestanddel kan være en hvilken som helst type af lægemiddel, som virker lokalt i munden eller systemisk, og som

DK 161014 B

6 i det sidste tilfælde kan indgives oralt til at overføre det aktive lægemiddel til mavetarmkanalen og til blodet, legemsvæsker og -væv uden usædvanligt store topkoncentrationer. Den aktive bestanddel kan alternativt være en hvilken som helst 5 lægemiddel type, som virker gennem mundens bukkalvæv til overføring af den aktive bestanddel direkte til blodbanen, hvorved "first pass"-levermetabolisme undgås, og hvorved den aktive bestanddel føres uden om mave- og tarmvæskerne, som har en ugunstig i nakt iverende eller destruktiv virkning på mange 10 aktive bestanddele, med mindre de er specielt beskyttede imod sådanne væsker, såsom ved hjælp af enteroovertrækning eller lignende. Den aktive bestanddel kan også være af en lægemiddeltype, som kan overføres til blodbanen via rektalvævene.

15 Repræsentative aktive lægemidler omfatter antacida, antiinflammatoriske stoffer, coronarvasodilatorer, cerebrale vaso-dilatorer, perifere vasodi1 atorer, lægemidler mod infektioner, psykofarmaka, antimaniske lægemidler, stimulerende lægemidler, antihistaminer, laksantia, lægemidler mod kongestion, vita-20 miner, mave-tarmsedativer, lægemidler mod diarré, antianginale lægemidler, vasodilatorer, antiarrytmica, antihypertensiva, vasokonstriktorer og migrænemidler, antikoagulationsmidler og antithrombotiske lægemidler, analgetika, antipyretika, hypno-tika, sedativer, antiemetika, kvalmesti Ilende midler, krampe-25 stillende midler, neuromuskulære lægemidler, hyper- og hypo-glykæmiske midler, skjoldbrusk- og anti-skjoldbruskpræparater, diuretika, spasmolytika, uterusafsiappende midler, mineral- og ernæringsadditiver, lægemidler mod obesitas, anabolske lægemidler, erythropoietika, lægemidler mod astma, ekspektoranti a, 30 hostestillende midler, mucolytika, antiuricemika og andre lægemidler eller stoffer, som virker lokalt i munden, såsom topiske analgetika, lokalanæstetika eller lignende.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte hydroxy-35 propylmethylcelluloser er særligt effektive til fremstilling af enhedsdoseringsformer med forsinket frigivelse indeholdende fugtfølsomme lægemidler, såsom de tidligere omtalte. Det skal

DK 161014 B

7 imidlertid forstås, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelig til fremstilling af sublinguale sugetabletter, suppositorier og komprimerede tabletter, hvilke sidstnævnte er tilsigtet at blive slugt i enhedsdoseringsform, og som efter 5 fordøjelse ifølge den foreskrevne kur giver langsom og regelmæssig frigivelse af aktivt lægemiddel, idet det beskyttes imod normalt i nakt i verende mavevæsker.

Hydroxypropylmethylcellulose med et methoxy1 indhold på 16-24 10 vægt%, en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på mere end 50.000 og til stede i en koncentration på mindre end ca. en tredjedel af den totale vægt af doseringsformen danner en såkaldt langtidsvirkende, langsomt opløsende bærer med en sådan natur, at den har en beskyttende, lindrende og puffer-15 givende virkning i kroppen og bevirker, at det aktive lægemiddel udøver dets optimale terapeutiske virkning øjeblikkeligt og trinvis stigende i mange timer, således at der kan drages fuld terapeutisk fordel af hele eller i alt væsentligt hele mængden af indgivet aktivt lægemiddel. Denne uventede høje 20 effektivitetsgrad, som samtidig minimerer lægemidlets bivirkninger, er en særlig fordel ved de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede lægemidler.

Ved fremstilling af tabletter indeholdende en oralt admini-25 strerbar, systemisk absorberbar, aktiv forbindelse, såsom et af de tidligere omtalte lægemidler, blandes det orale bærerstof intimt med lægemidlet, som også er i pulveriseret eller granuleret form eller i opløsning, samt hvilke som helst andre nødvendige bestanddele, som er konventionelle ved tabletfrem-30 stilling, såsom magnesiumstearat, lactose, stivelse og gene relt bindemidler, fyldstoffer, sprængemidler og lignende. Den komplette blanding, som foreligger i en mængde tilstrækkelig til fremstilling af en ensartet batch af tabletter, f.eks.

50.000, som hver indeholder en effektiv mængde af det aktive 35 lægemiddel, underkastes derefter tablettering i konventionelle tabletmaskiner ved kompressionstryk på 280 til 700 kg/cm2, og på grund af anvendelsen af det specifikke omhandlede bærerstof 8

DK 161014 B

ved fremstilling af tabletterne opnås et produkt, som har den ønskede hårdhed, lave grad af sprødhed og en forudbestemt forlænget virkning og et regelmæssigt forsinket frigivelsesmønster, således at lægemidlet er tilgængeligt over et tidsrum på 5 l til 36 timer afhængigt af den præcise tabletstørrelse, hårdhed og det pågældende bærermateriale. På denne måde er det muligt at fremstille tabletter med forsinket eller langsom kontinuerlig frigivelse på en relativ simpel og økonomisk måde i kommerciel målestok i kontrast til mere komplicerede og kom-10 plekse materialer og procedurer, som hidtil er anvendt eller foreslået.

Fugtindholdet i bæreren, som anvendes ved fremstilling af tabletterne med forsinket frigivelse, kan være i et interval 15 på fra 0,1-10%, idet den nedre ende af intervallet foretrækkes, når der anvendes fugtfølsomme lægemidler. Hvis fugtindholdet ligger uden for dette interval, kan det bringes inden for intervallet ved anvendelsen af luft ved omgivelsernes temperatur eller varm, tør eller våd luft under anvendelse af 20 passende udstyr, herunder kamre til statisk tørring, konvektionstørring, tørring ved tvungen luftstrømning eller vakuumtørring, eller andet udstyr, som er velkendt for fagfolk inden for området. Bærerens fugtindhold under tablettering har indflydelse på den opnåede tablets integritet under et givet kom-25 pressionstryk. Fugtindholdet har imidlertid ringe eller ingen indflydelse på egenskaberne til forsinket frigivelse og spiller en mindre rolle i sammenligning med bærerens kemiske struktur og koncentration med hensyn til frigivelseshastigheden af lægemidler. Når frigivelseshastigheden bestemmes i det 30 mindste delvis af størrelsen af tabletten eller anden formet doseringsform såvel som af kompressionsgraden, overlapper hydroxypropyimethylcellulosens kemiske struktur dens virkning og er den dominerende faktor ved styringen af frigivelseshastigheden .

Frigivelsesmønsteret for aktivt lægemiddel fra den omhandlede bærer kan reguleres ifølge det pågældende lægemiddel og dets 35 9

DK 161014 B

tilsigtede terapeutiske effekt. For en sublingual sugetablet eller tablet kan frigivelsesmønsteret variere fra ca. 15 minutter til 4 timer. For oralt administrerede tabletter kan frigivelseshastigheden være 2 til 4 timer, 4· til 8 timer, 8 5 til 10 timer, 10 til 12 timer, 15 til 18 timer, 20 til 24 timer, etc. som ønsket. For vaginale og rektale suppositorier ligger frigivelsesmønsteret på fra 2 til 36 timer og kan, hvor det er indikeret, være mindre. Forudbestemte frigivelsesmønstre med usædvanlig pålidelige og konstante karakteristika kan 10 sikres. Dette er ofte meget vigtigt ud fra et lægeligt synspunkt, især ved behandling af patienter med coronarsygdomme, såsom angina pectoris, med nitroglycerin, eller beslægtede problemer, såsom kredsløbslidelser eller unormale blodtrykstilstande eller psykotrope lidelser, såsom maniodepressiv psy-15 kose eller skizofreni, men også ved behandling af sådanne tilstande som ulcereret væv eller mucøse læsioner og andre tilstande, som skyldes lokal hyperaciditet eller stofskiftesygdom i det fysiologiske system.

20 De i de følgende eksempler anvendte hydroxypropylmethylcellu-loser (HPMC) har følgende egenskaber: HPMC K har et methoxyl-indhold på 19-24 vægt% og et hydroxypropoxy1 indhold på 4-12 vægt%. HPMC K35 er en 35 cps viskositetskvalitet med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 19.440, HPMC K100 er en 25 100 cps viskositetskvalitet med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 26.880, HPMC K4M er en 4000 cps viskositetskvalitet med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 89.000, HPMC K15M er en 15.000 cps viskositetskvalitet med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 124.000. HPMC E har et 30 methoxylindhold på 28-30 vægt% og et hydroxypropoxy!indhold på 7,5-12 vægt%. HPMC E50 er en 50 cps viskositetskvalitet med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 23.000, HPMC E4M er en 4000 cps viskositetskvalitet med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 93.000.

I eksempel 1-6 beskrives fremstillingen af 650 mg acetylsalicyl syre ( aspi r i n ) -tabl etter .

35

DK 161014 B

10 EKSEMPEL 1-2 650 mg acetylsalicylsyre(aspirin)-tabletter indeholdende 13,2% HPMC K4M blev fremstillet ud fra ubehandlet HPMC K4M med et 5 fugtindhold på 2,5% og ud fra behandlet HPMC K4M, som var blevet udsat for 85% fugtighed i 24 timer og derefter tørret i en ovn med tvungen luftstrømning ved 49*C til et fugtindhold på 5,0%.

10 650 mg aspirintabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 15 Bestanddele gram mg/tablet 1 Aspirin (40 mesh) 1300 650 2 HPMC K4M 200 100 20 3 Hydrogeneret vegetabilsk olie 14 7 4 Røgbehandlet silica 1 0,5 25 Bestanddel 1 og 2 blev blandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen, og efter blanding blev bestanddel 4 tilsat. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derefter underkastet komprimering i en tabletmaskine med et 7,13 x 15,88 mm stempel under et kompressionstryk på 280 kg/cm8 til fremstilling af 30 2000 kapsel formede tabletter med delekærv. Tabletternes gen nemsnitsvægt var 760 mg ud fra ubehandlet HPMC K4M og 750 mg ud fra behandlet HPMC K4M. Tabletternes tykkelse var 6,73-7,11 mm ud fra førstnævnte og 6,60-6,73 mm fra sidstnævnte.

35 Tabletternes hårdhed blev bestemt på et "Pennwalt Stokes*'- hårdhedsprøveapparat. Sprødheden eller slidstyrken blev bestemt i en "Erweka Friabilator" (Erweka-Apparatebau GmbH,

DK 161014 B

11

Heuenstamm Kr. Offenbach/Main, Vesttyskland) ved måling af vægttabet efter 3 minutters rotation.

Frigivelseshastigheden blev bestemt under anvendelse af hen-5 faidsapparaturet som beskrevet i NF XIV, side 985. Fem tabletter blev anbragt i en 100 ml opløsningsmedicinflaske med skruelåg, og 60 ml af en pufret opløsning med den ønskede pH-værdi, som var opvarmet til 37°C, blev sat til medicinflasken. Medicinflasken blev lukket og roteret i NF-henfaldsappa-10 ratet holdt ved 40 ± 2 o/m. Med intervaller på 1 time blev medicinflasken åbnet, og supernatantvæsken blev udhældt gennem en sigte og opsamlet. Den opsamlede væske blev kvantitativt overført til en 100 ml målekolbe. Tabletterne på sigten og medicinflasken blev vasket med deioniseret vand, idet vaske-15 væskerne blev sat til kolben. De vaskede tabletter blev ført tilbage til medicinflasken fra sigten ved hjælp af den næste pufrede opløsning, og den lukkede medicinflaske blev roteret i badet i det næste interval på 1 time. Det følgende skema for pufrede opløsninger blev anvendt: 20

Timer pH-værdi Timer pH-værdi 1 1,2 9 7,5 25 2 2,5 10 7,5 3 4,5 11 7,5 4 4,5 12 7,5 5 7,0 13 7,5 6 7,0 14 7,5 7 7,5 15 7,5 8 7,5 16 7,5 30 ..........-......—--

Opløsningerne, som var separeret fra tabletterne, blev analyseret for koncentrationen af lægemiddel, som var frigivet fra tabletterne. Proceduren blev fortsat, indtil mindst 90% af ta-35 bietten var opløst og/eller i det væsentlige hele lægemidlet var blevet frigivet.

DK 161014B

12 650 mg aspiri ntab1 etterne havde følgende egenskaber:

Eksempel nr. 1 2 5 ________ HPMC K4M Ubehandlet Behandlet Hårdhed; kg 7,5-8,5 9,0-10,0

Sprødhed, % 0,4 0,26 10 -—---

Frigivelses- Kumulativ Kumulativ hastighed

Time % % % % 1 8,9 8,9 10,8 10,8 15 2 11,6 20,5 10,8 21,6 3 10,6 31,1 12,0 33,6 4 10,2 41,3 10,7 44,3 5 12,4 53,7 13,5 57,8 6 8,3 62,0 10,7 68,5 7 13,6 75,6 9,4 77,9 8 7,5 83,1 5,5 83,4 9n 9 3,8 86,9 4,3 87,7 10 3,0 89,9 3,3 91,0 13 - 98,1 14 - 100,9

Selvom tabletterne med styret frigivelse, som var fremstillet 2 9 med behandlet og ubehandlet HPMC K4M, havde sammenlignelige egenskaber og frigivelseshastigheder, var lagringsstabiliteten hos aspirintabletterne fremstillet med det behandlede bærerstof mater i al e ca. 18 måneder, mens den var mere end 3 år for Λ aspirintabletterne fremstillet med det ubehandlede bærerstof-30 materiale.

EKSEMPEL 3-4 650 mg aspirintabletter med styret frigivelse indeholdende 3 5 9,0% HPMC K4M blev fremstillet ud fra behandlet HPMC K4M, som var blevet udsat for 85% fugtighed i 24 timer og derefter tør

DK 161014B

13 ret i en ovn med tvunget luftstrømning ved 49°C til et fugtindhold på 5,0%, og ud fra behandlet HPMC K4M, som var tørret i en ovn ved 99°C til et fugtindhold på 2,3%.

5 650 mg aspirintabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestandde1e: 10 Behandlet Behandlet og HPMC tørret

K4M HPMC K4M

15 Bestanddele gram gram mg/tablet 1 Aspirin (40 mesh) 6500 650 650 2 HPMC K4M 650 65 65 20 3 Hydrogeneret vegetabilsk olie 70 7 7 4 Røgbehandlet silica 5 0,5 0,5 25

Bestanddelene blev blandet på samme måde som i eksempel 1-2. Blandingen blev underkastet komprimering i en tabletmaskine med et 7,13 x 15,88 mm stempel under et kompressionstryk på 280 kg/cmz til fremstilling af lO.OOO kapsel formede tabletter 30 med delekærv, ud fra behandlet HPMC K4M og 1000 kapsel formede tabletter ud fra behandlet og tørret HPMC K4M.

Tabletterne fra behandlet HPMC K4M havde en gennemsnitsvagt på 724 mg og en tykkelse på 6,35-6,60 mm, mens tabletterne fra 35 behandlet og tørret HPMC K4M havde en gennemsnitsvægt på 714 mg og en tykkelse på 6,35-6,60 mm.

14

DK 161014 B

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for 650 mg aspirintabletterne blev bestemt som tidligere beskrevet til opnåelse af de følgende resultater: 5 _;____

Eksempel nr. 3 4 HPMC K4M Behandlet Behandlet og tørret 10 Hårdhed, kg 8,0-10,0 7,0-8,0

Sprødhed, % 0,2 0,48

Frigivelses- Kumulativ Kumulativ hastighed 15 Time % % % % 1 12,5 12,5 10,7 10,7 2 12,5 25,0 12,1 22,8 3 12,5 37,5 14,4 37,2 4 12,5 50,0 13,2 50,4 5 15,4 65,4 16,7 67,1 20 6 10,5 75,9 12,8 79,9 7 11,0 86,9 11,6 91,5 8 5,4 92,3 4,9 96,4 9 2,8 95,1 3,1 99,5 25 EKSEMPEL 5 650 mg aspirintabletter med styret frigivelse indeholdende 2,7% HPMC E4M og 6,3% HPMC K4M blev fremstillet ud fra ubehandlet hydroxypropylmethylcelluloser med fugtindhold i inter-3Q vallet på fra 2-3%.

650 mg aspirintabletterne blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 15

DK 161014 B

5 1 Aspirin 650 650 2 HPMC E4M 19,5 19,5 3 HPMC K4M 45,5 45,5 4 Hydrogeneret 10 vegetabilsk olie 7 7 5 Røgbehandlet silica 0,5 0,5 15 Bestanddel 1 blev anbragt i en pose. Bestanddel 2 og 3 blev tilsat og blandet med bestanddel 1. Bestanddel 4 og 5 blev blandet med blandingen af bestanddelene 1, 2 og 3 i 20 minutter. Blandingen blev underkastet komprimering i en tabletmaskine med et 7,13 x 15,88 mm stempel under et kompressionstryk 20 på 350 kg/cm2 til fremstilling af 1000 kapsel formede tabletter med delekærv.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 717 mg, og tykkelsen var 6,35-6,60 mm.

25 Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for 650 mg aspirintabletterne blev bestemt som tidligere beskrevet til opnåelse af de følgende resultater: 30 35 16

DK 161014 B

Hårdhed, kg 7,0-9,0

Sprødhed, % 0,78 5

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 23,1 23,1 10 2 36,1 59,2 3 19,7 78,9 4 15,5 94,4 5 5,2 99,6 15 EKSEMPEL 6 650 mg aspirintabletter med styret frigivelse indeholdende 20 2,7% HPMC E50 og 6,3% HPMC K15M blev fremstillet ud fra ube handlede hydroxypropylmethylcel1uloser med fugtindhold i intervallet på fra 2-3%.

650 mg aspi rintabletterne blev fremstillet ud fra følgende be-25 standdele: 30 35

Bestanddele gram mg/tablet 17

DK 161014 B

5 1 Aspirin 650 650 2 HPMC E50 19,5 19,5 3 HPMC K15M 45,5 45,5 4 Hydrogeneret 10 vegetabilsk olie 7 7 5 Røgbehandlet silica 0,5 0,5 15 Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 5. Blandingen blev tabletteret under et kompressionstryk på 350 kg/cm2 under anvendelse af et 7,13 x 15,88 mm stempel til fremstilling af 1000 kapsel formede tabletter med delekærv.

20 Tabletternes gennemsnitsvægt var 717 mg, og tykkelsen var 6,35-6,60 mm.

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for 650 mg aspirin-tabletterne blev bestemt som tidligere beskrevet til 25 opnåelse af følgende resultater: 30 35 Hårdhed, kg 7,5-9,0

Sprødhed, % 0,38 5 _______

DK 161014B

18

Frig ive Iseshastighed Kumulativ

Time % % 1 12,7 12,7 10 2 12,7 25,4 3 13,3 38,7 4 12,5 51,2 5 15,4 66,6 6 13,4 80,0 15 7 11,8 91,8 8 6,3 98,1 20 Disse resultater viser, at effektive frigivelseshastigheder opnås ud fra blandinger af hydroxypropylmethylcelluloser, når mindst en af polymererne har en molekylvægt over 50.000.

I eksempel 7-12 beskrives fremstillingen af 300 mg 3,7-dihy-25 dro-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6-dion(theophyllin)-tabletter med styret frigivelse.

EKSEMPEL 7 30 300 mg theophyllintabletter med styret frigivelse indeholdende 19,4% HPMC K4M blev fremstillet ud fra ubehandlet HPMC K4M med et fugtindhold på 2,5%.

300 mg theophy11 intabletterne blev fremstillet ud fra de føl-35 gende bestanddele·.

Bestanddele gram mg/tablet 19

DK 161014 B

5 1 Theophyllin, vandfrit 153 306 2 HPMC K4M 37,5 75 3 Røgbehandlet silica 0,75 1,5 4 Stearinsyre 1,75 3,5 10__________________

Bestanddel 1 og 2 blev blandet, bestanddel 3 og 4 blev tilsat, hvorefter blandingen blev blandet i 20 minutter. Tabletter 15 blev fremstillet under et kompressionstryk på 350 kg/cm2 under anvendelse af et 7,62 x 13,84 mm stempel til fremstilling af 500 kapsel formede tabletter med delekærv.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 392 mg, og tykkelsen var 20 4,57-4,83 mm.

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastighederne for 300 mg theophy11intabletterne blev bestemt på den sædvanlige måde til opnåelse af følgende resultater: 25 30 35 Hårdhed, kg 6,0-8,0

Sprødhed, ¾ 0,2 5 ____

DK 161014B

20

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 19,2 19,2 10 2 12,7 31,9 3 12,3 44,2 4 11,0 55,2 5 11,0 66,2 6 11,7 77,9 15 7 10,0 87,9 8 5,6 93,5 9 6,1 99,6 20 EKSEMPEL 8 300 mg theophylli ntabletter med styret frigivelse indeholdende 19,4¾ HPMC K15M blev fremstillet ud fra ubehandlet HPMC K15M 25 med et fugtindhold på 2,0¾.

300 mg theophyllintabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 30 35

Bestanddele gram mg/tablet 21

DK 161014 B

5 1 Theophyllin, vandfrit 153 306 2 HPMC K15M 37,5 75 3 Røgbehandlet silica 0,75 1,5 4 Stearinsyre 1,75 3,5 10 ____________________________________

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 7 og tabletteret under et kompressionstryk på 350 kg/cm2 under anven-15 delse af et 7,62 x 13,84 mm stempel til fremstilling af 500 kapsel formede tabletter med delekærv.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 388 mg, og tykkelsen var 4.57-4,83 mm.

20 Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for 300 mg theophyl1intabletterne blev bestemt på den sædvanlige måde til opnåelse af de følgende resultater: 25 30 35 Hårdhed, kg 7,5-8,5

Sprødhed, % 0,14 5__ 22

DK 161014 B

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 17,0 17,0 10 2 12,8 29,8 3 9,7 39,5 4 8,8 48,3 5 8,2 56,5 6 8,0 64,5 15 7 7,6 72,1 8 7,1 79,2 9 7,7 86,9 10 5,4 92,3 11 2,9 95,2 20 12 3,7 98,9 EKSEMPEL 9 25 300 mg theophyl1 i ntab 1 etter med styret frigivelse indeholdende 17,0% HPMC K4M og 7,3% HPMC K15M blev fremstillet ud fra de ubehandlede polymerer, som hver indeholdt 2,0% fugt.

30 300 mg theophyllintabletterne blev fremstillet ud fra de føl gende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 23

DK 161014 B

5 1 Theophy11 in, vandfrit 306 306 2 HPMC K4M 70 70 3. HPMC K15M 30 30 3 Røgbehandlet silica 1,5 1,5 10 4 Steari nsyre 3,5 3,5

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 7, idet 15 forblandet HPMC K4M og HPMC K15M blev sat til theophyllin, og idet excipiensbestanddelene 4 og 5 blev tilsat efter blanding. Tabletterne blev fremstillet under 350 kg/cm2 tryk under anvendelse af et 7,62 x 13,84 mm stempel til fremsti 11 ing af 1000 kapsel formede tabletter med en gennemsnitsvægt på 406 mg 20 og en tykkelse på 4,9-5,16 mm.

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden blev bestemt som tidligere beskrevet til opnåelse af de følgende resultater : 25 30 35

DK 161014B

24 Hårdhed, kg 4,0-8,0

Sprødhed, % 0,39 5

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 11,4 11,4 10 2 6,8 18,2 3 7,5 25,7 4 7,3 33,0 5 8,4 41,4 6 8,9 50,3 15 7 8,7 59,0 8 11,7 70,7 9 4,4 75,1 10 5,9 81,0 11 6,3 87,3 20 12 8,4 95,7 13 4,4 100,1 25 EKSEMPEL 10 300 mg theophyl1 i ntabletter med styret frigivelse indeholdende 22,4% HPMC K4M blev fremstillet ud fra HPMC K4M, som var udsat for 85% fugtighed -i 24 timer og derefter tørret ved 49°C til 30 et fugtindhold på 4,5%.

300 mg theophyl1 intabletterne blev fremstillet ud fra de føl gende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 25

DK 161014 B

5 1 Theophyllin, vandfrit 612 306 2 HPMC K4M 180 90 4 Røgbehandlet silica 3 1,5 5 Stearinsyre 7 3,5 10___________________

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 7. Den resulterende blanding blev tabletteret under 350 kg/cm2 kom-15 pressionstryk under anvendelse af et 7,62 x 13,84 mm stempel til fremst illing af 2000 kapsel formede tabletter.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 400 mg, og tykkelsen var 4,7-4,95 mm.

20 Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for 300 mg theophyl1 i ntab 1 etterne blev bestemt på sædvanlig måde til opnåelse af de følgende resultater: 25 30 35 Hårdhed, kg 5,0-7,0

Sprødhed, % 0,3 5 _ 26

DK 161014 B

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 15,7 15,7 10 2 11,2 26,9 3 9,6 36,5 4 10,9 47,4 5 10,5 57,9 6 10,6 68,5 15 7 15,5 84,0 8 7,0 91,0 20 EKSEMPEL 11-12

Tabletter med 300 mg theophyllin indeholdende 19,4% lavmolekylært HPMC K35 eller HPMC K100 blev fremstillet ud fra ubehandlet HPMC K35 med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på 25 19.440 eller ubehandlet HPMC K100 med en talmæssig gennemsnit lig molekylvægt på 26.880. De ubehandlede hydroxypropy1 methyl -cellulosers fugtindhold var i intervallet på fra 2-3%.

300 mg theophyl1intabletterne blev fremstillet ud fra de føl-30 gende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 27

DK 161014 B

5 1 Theophyllin, vandfrit 153 306 2 HPMC K35 eller K100 37,5 75 4 Røgbehandlet silica 0,75 1,5 5 Stearinsyre 1,75 3,5 10 _________

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 7 og tabletteret under 350 kg/cmz tryk under anvendelse af et 7,62-15 13,84 mm stempel til fremstilling af 500 kapsel formede tablet ter med delekærv.

Gennemsnitsvægten af HPMC K35-tabletterne var 390 mg, mens den var 379 mg for HPMC K100-tabletterne. De førstnævnte tablet-20 ters tykkelse var 4,57-4,83 mm, mens de sidstnævnte tabletters tykkelse var 4,44-4,70 mm.

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for 300 mg theophyllintabletterne blev bestemt som tidligere beskrevet 25 til opnåelse af de følgende resultater: 30 35 28

DK 161014 B

Eksempel nr. 11 12

HPMC K35 KIOO

5________ Hårdhed, kg 6,5-8,0 5,4-7,5

Sprødhed, % 0,3 0,2 . q Frigivelses- Kumulativ Kumulativ hastighed

Time % % % % 1 85,7 85,7 92,8 92,8 2 15,4 101,1 2,8 95,6 15

Disse resultater viser, at hydroxypropylmethylcelluloser med et methoxylindhold på 19-24 vægt% er ineffektive som den eneste bestanddel af bærerstoffet, når deres talmæssige gennemsnitlige molekylvægt er under 50.000.

20 I eksempel 13-15 beskrives fremstillingen af 80 mg 1,4:3,6-di-anhydro-D-glucitoldi nitrat(isosorbiddinitrat)-tabletter med styret frigivelse.

25 EKSEMPEL 13 80 mg isosorbiddinitrattabletter med styret frigivelse indeholdende 13,5% HPMC K4M og 5,8% HPMC K15M blev fremstillet ud fra de ubehandlede hydroxypropylmethylcelluloser med fugtind-30 hold i intervallet på fra 2-3%.

80 mg isosorbiddinitrattabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 29

DK 161014 B

5 1 Isosorbiddi nitrat (25% i lactose) 652,8 326,4 2 HPMC K4M 112 56 3 HPMC K15M 48 24 10 4 Stearinsyre 12 6 5 Silicagel 6 3 15 Bestanddelene 2 og 3 blev forblandet og sat til bestanddel 1. Efter disse bestanddele var blandet i 15 minutter, tilsattes en blanding af bestanddelene 4 og 5, som var blevet ført gennem en 20 mesh sigte, og den resulterende blanding blev blandet i 20 minutter. Blandingen blev tabletteret under et tryk 20 på 350 kg/cm2 under anvendelse af et 7,62 x 13,84 mm stempel til fremstilling af 2000 kapsel formede tabletter med delekærv.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 422 mg, og tykkelsen var 4,62—4,88 mm.

25 Hårdheden og sprødheden hos 80 mg isosorbiddinitrattabletterne blev bestemt som tidligere beskrevet. Frigivelseshastighederne blev bestemt under anvendelse af opløsninger med de i den følgende tabel angivne pH-værdier.

30 35 Hårdhed, kg 9,0-11,0

Sprødhed, % 0,15 5 _.. -.......

DK 161014B

30

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time pH % % 1 1,5 15,8 15,8 10 2 4,5 10,6 26,4 3 6,9 10,5 36,9 4 6,9 8,1 45,0 5 6,9 7,4 52,4 6 6,9 6,6 59,0 15 7 7,2 8,0 67,0 8 7,2 5,7 72,7 9 7,2 6,7 79,4 10 7,2 12,9 92,3 11 7,2 6,2 98,5 20 _;_ EKSEMPEL 14 25 80 mg isosorbiddinitrattabletter med styret frigivelse inde holdende 5,8% HPMC K4M og 13,5% HPMC K15M blev fremstillet ud fra de ubehandlede hydroxypropy1 methyl cellu1 oser med fugtindhold i intervallet på fra 2-3%.

30 80 mg isosorbiddinitrattabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 31

DK 161014 B

5 1 Isosorbiddi nitrat 652,8 326,4 (25% i lactose) 2 HPMC K4M 48 24 3 HPMC K15M 112 56 10 4 Stearinsyre 12 3 5 Silicagel 6 3 15 Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 13. Blandingen blev tabletteret under 420 kg/cmz tryk under anvendelse af et 7,62 x 13,84 mm stempel til fremstilling af 2000 kapselformede tabletter.

20 Tabletternes gennemsnitsvægt var 414 mg, og tykkelsen var 4,57-4,83 mm.

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastighederne for 80 mg isosorbiddinitrattabletterne blev bestemt som beskrevet i ek-25 sempel 13 og gav følgende resultater: 30 35 Hårdhed, kg 9,0-12,0

Sprødhed, % 0,16 5__;__ 32

DK 161014 B

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 11,9 11,9 10 2 7,6 19,5 3 7,3 26,8 4 7,0 33,8 5 10,4 44,2 6 9,9 54,1 15 7 7,8 61,9 8 7,1 69,0 9 6,1 75,1 10 4,7 79,8 11 3,9 83,7 20 12 3,5 87,2 13 10,3 97,5 14 3,0 100,5 25 EKSEMPEL 15 80 mg isosorbiddinitrattabletter med styret frigivelse indeholdende 9,6% HPMC K4M og 9,6% HPMC E4M blev fremstillet ud 30 fra ubehandlet HPMC K4M indeholdende 2,8% fugt og ubehandlet HPMC E4M med et fugtindhold på 2,5%.

DK 161014B

Bestanddele gram mg/tablet 33 5 1 Isosorbiddinitrat (25% i lactose) 326,4 326,4 2 HPMC K4M 40 40 3 HPMC E4M 40 40 10 4 Stearinsyre 6 6 5 Si li cage! 3 3 15 Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 13. Blandingen blev tabletteret under anvendelse af 420 kg/cm2 tryk til fremstilling af 1000 kapsel formede tabletter under anvendelse af et 7,62 x 13,84 mm stempel.

20 Tabletternes gennemsnitsvægt var 418 mg, og tykkelsen var 4,80-4,95 mm.

Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastighederne for 80 mg isosorbiddinitrattabletterne blev bestemt som beskrevet i ek-25 sempel 13 og gav følgende resultater: 30 35 Hårdhed, kg 6,5-8,5

Sprødhed, % 0,2 ' 5 ______ 34

DK 161014 B

Frigivelseshastighed Kumulativ

Time % % 1 40,7 40,7 10 2 11,2 51,9 3 7,2 59,1 4 7,3 66,4 5 6,7 73,1 6 5,7 78,8 15 7 7,9 86,7 8 3,5 90,2 9 6,0 96,2 20 I eksempel 16-19 beskrives fremstillingen af 300 mg lithium-carbonattabletter med styret frigivelse.

EKSEMPEL 16 25 300 mg 1 ithiumcarbonattabletter med styret frigivelse indeholdende 24,8% HPMC K15M blev fremstillet ud fra HPMC K15M, som havde været udsat for 85% fugtighed i 24 timer og derefter var blevet tørret i en ovn med tvungen luftstrømning ved 49°C, 30 indtil fugtindholdet var 5,0%.

300 mg 1ithiumcarbonattabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 35

DK 161014 B

5 1 Li thi umcarbonat 300 300 2 HPMC K15M 100 100 3 Kirsebæraroma 1,2 1,2 4 Magnesiumstearat 1,6 1,6 10_________

Bestanddel 1 og 2 blev blandet, bestanddel 3 blev tilsat og tilblandet efterfulgt af tilsætning af bestanddel 4. Efter 15 blanding i 20 minutter blev blandingen tabletteret under 350 kg/cma kompressionstryk under anvendelse af et 10,32 mm presseværktøj til fremstilling af 1000 runde, skråtskårne tabletter med flad side og delekærv.

20 Tabletternes gennemsnitsvægt var 395 mg, og tykkelsen var 3,4- 3,55 mm.

Hårdheden og sprødheden hos 300 mg 1 i thiumcarbonattabletterne blev bestemt som tidligere beskrevet. Fri g ivelseshastighederne 25 blev bestemt under anvendelse af opløsninger med de i den følgende tabel angivne pH-værdier: 30 35 Hårdhed, kg 6,0-9,0

Sprødhed, % 0,29 5 ._ 36

DK 161014 B

Frigivelseshastighed Kumulativ Kumulativ

Time pH % % Time pH % % 1 1,2 14,2 14,2 13 7,5 3,6 72,5 10 2 2,5 11,3 25,5 14 7,5 3,9 76,4 3 4,5 5,6 31,1 15 7,5 3,5 79,9 4 7,0 5,4 36,5 16 7,5 3,3 83,2 5 7,0 5,3 41,8 17 7,5 4,1 87,3 6 7,5 3,9 45,7 18 7,5 2,7 90,0 15 7 7,5 4,0 49,7 19 7,5 2,5 92,5 8 7,5 3,3 53,0 20 7,5 2,2 94,7 9 7,5 4,2 57,2 21 7,5 2,1 96,8 10 7,5 4,0 61,2 22 7,5 1,7 98,5 11 7,5 3,7 64,9 23 7,5 1,6 100,1 20 12 7,5 4,0 68,9 24 7,5 1,2 101,3 EKSEMPEL 17 25 300 mg 1ithiumcarbonattabletter med styret frigivelse indeholdende 14,2% HPMC K15M blev fremstillet under anvendelse af HPMC K15M, som var blevet befugtet i et kammer med en fugtighed på 85% og derefter tørret ved 49°C til et fugtindhold på 30 5,0%.

300 mg 1 i thiumcarbonattabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 37

DK 161014 B

5 1 Lithiumcarbonat 300 300 2 HPMC K15M 50 50 3 Kirsebæraroma 1,2 1,2 4 Magnesiumstearat 1,6 1,6 10 _

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 16, og blandingen blev tabletteret under et tryk på 350 kg/cm2 under 15 anvendelse af et 8,73 mm presseværktøj til fremstilling af 1000 runde, flade skråtskårne tabletter.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 354 mg, og tykkelsen var 3,94-4,19 mm.

20 Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastighederne for 300 mg 1 ithiumcarbonattabletterne blev bestemt som beskrevet i eksempel 16 og gav følgende resultater: 25 30 35 38

DK 161014 B

Hårdhed, kg 3,8-4,0

Sprødhed, % 0,25 5 _;______

Fri gi vel seshasti ghed Kumulativ

Time % % 1 23,3 23,3 10 2 11,0 34,3 3 10,5 44,8 4 8,5 53,3 5 8,3 61,6 6 6,8 68,4 15 7 7,6 76,0 8 5,4 81,4 9 5,3 86,7 10 4,3 91,0 11 3,2 94,2 20 12 4,7 98,9 EKSEMPEL 18 25 300 mg 1 ithiumcarbonattabletter med styret frigivelse indeholdende 19,9% HPMC K15M blev fremstillet under anvendelse af ubehandlet HPMC K15M med et fugtindhold på 1,5%.

30 300 mg 1 ithiumcarbonattabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele: 35

Bestanddele gram mg/tablet 39

DK 161014 B

5 1 Lithiumcarbonat 300 300 2 HPMC K15M 75 75 3 Magnesiumstearat 0,8 0,8 4 Røgbehandlet silica 1,0 1,0 10_____________

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 16. Et 8,73 mm fladsidet, skråtskåret presseværktøj blev anvendt til 15 fremstilling af 1000 hvide, runde tabletter under et tryk på 350 kg/cm2. Tabletternes gennemsnitsvægt var 380 mg, tykkelsen var 4,32-4,57 mm, og hårdheden var 6,0-6,5 kg.

EKSEMPEL 19 20 300 mg 1 i thiumcarbonattabletter med styret frigivelse indeholdende 19,9% HPMC K4M blev fremstillet under anvendelse af ubehandlet HPMC K4M med et fugtindhold på 2,0%.

25 Tabletterne blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 30 35

Bestanddele gram mg/tablet 40

DK 161014 B

5 1 Li thiumcarbonat 300 300 2 HPMC K4M 75 75 3 Magnesiumstearat 0,8 0,8 4 Røgbehandlet silica 1,0 1,0 10 . _

Bestanddelene blev blandet som beskrevet i eksempel 16, og blandingen blev komprimeret under anvendelse af et 8,73 mm 15 fladsidet, skråtskåret presseværktøj til fremstilling af 1000 hvide, runde tabletter. Gennemsnitsvægten af 300 mg lithium-carbonattabletterne var 376 mg, tykkelsen var 4,19-4,32 mm, og hårdheden var 6,0 kg.

20 i eksempel 20-22 beskrives fremstillingen af nitroglycérinta-bletter med styret frigivelse.

EKSEMPEL 20-21 25 6,5 mg nitroglycerintabletter med styret frigivelse indehol dende 24% HPMC K4M blev fremstillet ud fra ubehandlet HPMC K4M med et fugtindhold på 2,5% såvel som ud fra HPMC K4M, som var blevet befugtet og derefter tørret ved 49°C til et fugtindhold på 5,0% som tidligere beskrevet.

30 6,5 mg nitroglycerintabletterne blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 35

DK 161014 B

il

Ubehandlet Behandlet

HPMC K4M HPMC K4M

5 Bestanddele gram gram mg/tablet 1 Nitroglycerin (10% i lactose) 130 195 65 10 2 Lactose, vandfrit 80 120 40 3 HPMC K4M 70 105 35 4 Rød farve nr. 3 0,6 0,9 0,3 5 Stearinsyre 6 93 6 Si licage1 2 3 1 15 7 Røgbehandlet silica 2 1

Bestanddelene 1, 2, 3 og 4 blev sammenblandet og ført gennem 20 en 20 mesh sigte. Bestanddelene 5 og 6 samt 7, når den anvendtes, blev blandet, ført gennem en 20 mesh sigte og derefter blandet med blandingen af de øvrige bestanddele. Efter 20 minutters blanding blev blandingen komprimeret under anvendelse af et 7,14 mm presseværktøj til fremstilling af 2000 pink, 25 runde og konkavt formede tabletter med delekærv ud fra ubehandlet HPMC K4M og 3000 tilsvarende tabletter ud fra behandlet HPMC K4M.

Tabletterne fra ubehandlet HPMC K4M havde en gennemsnitsvægt 30 på 150 mg og en tykkelse på 3,30-3,56 mm. Tabletterne fra behandlet HPMC K4M havde en gennemsnitsvægt på 148 mg og en tyk kelse på 3,30-3,56 mm.

Hårdheden og sprødheden hos 6,5 mg nitroglycerintabletterne 35 blev bestemt på sædvanlig måde. Frigivelseshastighederne blev bestemt under anvendelse af opløsninger med de samme pH-vær-dier som dem, der blev anvendt ved isosorbiddinitrattabletter-ne i eksempel 13. Resultaterne var som følger:

DK 161014B

42

Eksempel nr. 20 21 HPMC K4M Ubehandlet Behandlet 5____;__ Hårdhed, kg 3,0-4,5 3,0-3,5

Sprødhed, % 0,3 0,3

Frigivelses- Kumulativ Kumulativ hastighed

Time % % % % 1 26,6 26,6 23,7 23,7 2 17,5 44,1 13,8 37,5 3 14,2 58,3 13,3 50,8 4 11,6 69,9 18,2 69,0 15 5 10,0 79,9 16,7 85,7 6 7,7 87,6 12,4 98,1 7 5,4 93,0 8 3,8 96,8 20 EKSEMPEL 22 5.5 mg nitroglycerintabletter til bukkal anvendelse med styret frigivelse indeholdende 11,1% HPMC K4M blev fremstillet ud fra ubehandlet HPMC K4M med et fugtindhold på 1,6%.

25 5.5 mg nitroglycerintabletterne til bukkal anvendelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 30 35

Bestanddele gram mg/tablet 43

DK 161014 B

5 1 Nitroglycerin (10% i lactose) 275 5,5 2 Lactose, vandfrit 237,5 47,5 3 HPHC K4M 35 7 10 4 Stearinsyre 5 1 5 Si li cage 1 5 1 6 Røgbehandlet silica 5 1 15

Bestanddel 1 blev ført gennem en 20 mesh sigte. Bestanddel 2 blev tilsat og blandet efterfulgt af bestanddel 3. En blanding af bestanddelene 4, 5 og 6 blev tilsat og blandet. Blandingen blev komprimeret under anvendelse af et 6,35 mm konkavt pres-20 seværktøj til fremstilling af 5000 hvide, runde bukkaltabletter .

Tabletternes gennemsnitsvægt var 120 mg, og tykkelsen var 3,30-3,56 mm.

25 EKSEMPEL 23 I dette eksempel beskrives fremstillingen af 5,5 mg phenylpro-panolaminbasetabletter til bukkal anvendelse med styret frigi-30 velse indeholdende 25,8% HPMC K4M, hvori sidstnævnte blev underkastet befugtning i et kammer med 85% relativ fugtighed i 24 timer og derefter tørret ved 49°C til reduktion af fugtindholdet til 4,5%.

35 5,5 mg phenylpropanolamintabletterne blev fremstillet ud fra de følgende bestanddele:

Bestanddele gram mg/tablet 44

DK 161014 B

5 1 Phenyl propanol ami nbase 11 5,5 2 Lactose, vandfrit 100 50 3 HPMC K4M 40 20 4 Grøn myntearoma 1 0,5 10 5 Pebermyntearoma 1 0,5 6 Stearinsyre 2 1 15 Bestanddelene 1, 2, 4 og 5 blev blandet. Bestanddel 3 blev derefter tilsat og blandet i 10 minutter. Bestanddel 6 blev tilsat, og blandingen blev blandet i 20 minutter. Blandingen blev tabletteret under 350 kg/cm2 tryk under anvendelse af et 6,35 mm konkavt stempel til fremstilling af 2000 hvide, runde 20 bukkaltabletter.

Tabletternes gennemsnitsvægt var 78 mg, og tykkelsen var 2,67-2,79 mm. Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastigheden for bukkaltabletterne blev bestemt som beskrevet i eksempel 22 25 og gav følgende resultater: 30 35 45

DK 161014 B

Hårdhed, kg 4,5-6,0

Sprødhed, % 0,8 5___

Frigivelseshastighed Minutter Kumulativ % 15 27,6 30 39,0 10 45 50,0 60 60,2 90 73,0 120 83,2 15 EKSEMPEL 24 I dette eksempel beskrives fremstillingen af 600 mg kalium-20 chloridsugetabletter til styret frigivelse indeholdende 24,8% ubehandlet HPMC K15M.

600 mg sugetabletterne blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 25

Bestanddele gram mg/tablet 30 1 Kaiiumchlorid 600 600 2 HPMC K15M 200 200 5 Stearinsyre 8 8

Bestanddel 1 blev ført gennem en 40 mesh sigte. Bestanddel 2 blev tilsat og blandet med bestanddel 1. Bestanddel 3 blev 35 46

DK Ί 61014 B

ført gennem en 40 mesh sigte og derefter blandet med bestanddelene 1 og 2 i 20 minutter.

Blandingen blev komprimeret under 350 kg/cm2 tryk under anven-5 delse af et 11,11 mm dybt konkavt stempel til fremstilling af 1000 runde, spættede, hvide sugetabletter.

Sugetabletternes gennemsnitsvægt var 810 mg, og tykkelsen var 6,45-6,73 mm.

10 Hårdheden, sprødheden og frigivelseshastighederne for sugetabletterne blev bestemt som beskrevet i eksempel 22 og gav følgende resultater: 15 Hårdhed, kg 6,0-8,5

Sprødhed, % 0,13 20

Frigivelseshastighed Time Kumulativ % 1 71,2 2 87,4 25 3 99,3 I eksempel 25 til 27 beskrives præparater indeholdende anti-30 inflammatoriske lægemidler, såsom ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac, indomethacin og naproxen.

EKSEMPEL 25 35 700 mg 2-(4-isobutylphenyl)propionsyre(ibuprofen)-tabletter indeholdende 9,5% HPMC K4M og 9,0% HPMC K15M blev fremstillet ud fra ubehandlede hydroxypropylmethylcel 1 uloser med fugtindhold i intervallet på fra 2,0-3,0%.

DK 161014B

47

En tablet med følgende sammensætning blev fremstillet på sædvanlig vi S: 5

Bestanddele mg/tablet 1 Ibuprofen 720 10 2 PVP 20 3 HPMC K4M 85 4 HPMC K15M 80 5 Si licage1 5 6 Stearinsyre 1 15 _____

Tabletterne blev komprimeret under anvendelse af 19,05 x 7,62 mm kapsel formede stempler med delekærv ved et kompressionstryk 20 på ca, 280 kg/cmz til opnåelse af en tablet med gennemsnitsvægt på 893 mg og en hårdhed på 8 til 10 kg.

EKSEMPEL 26 25 200 mg 2-(2-f1uor-4-biphenylyl)propionsyre(flurbiprofen)-ta- bletter indeholdende 12,4% HPMC K4M og 10,2% HPMC K15M blev fremstillet ud fra ubehandlede hydroxypropylmethylce1luloser med fugtindhold i intervallet på fra 2,0-3,0%.

30 En tablet med følgende sammensætning blev fremstillet på sædvanlig måde: 35

Bestanddele mg/tablet 48

DK 161014 B

5 1 Flurbiprofen 200 2 HPMC K4M 33 3 HPMC K15M 27 4 Stearinsyre 5 10 5 Røgbehandlet silica 1

Tabletter blev komprimeret under anvendelse af 7,13 x 15,88 mm 15 kapsel formede stempler med delekærv ved et kompressionstryk på 280 til 420 kg/cm2 til opnåelse af en tablet med en gennemsnitsvægt på 270 mg og en hårdhed på 6 til 8 kg.

EKSEMPEL 27 20 100 mg [o-(2,6-dichloranilino)phenyl]eddikesyre(diclofenac)-tabletter indeholdende 8,5% HPMC K4M og 12,8% HPMC K15M blev fremstillet ud fra ubehandlede hydroxypropylmethylcelluloser med fugtindhold i intervallet på fra 2,0-3,0%.

25

En tablet med følgende sammensætning blev fremstillet på sædvanlig måde: 30 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk virksom, fast doseringsenhed med regelmæssig og forsinket forløb af 35 DK 161014 B frigivelse af virksomt stof efter dens indgivelse, ved sammenpresning og formning af en blanding, som indeholder et terapeutisk virksomt lægemiddel og hydroxypropylmethylcellulose som bærerstof, kendetegnet ved, at bærerstoffet 5 udgør mindre end en tredjedel af vægten af den faste doseringsenhed og består af mindst én hydroxypropylmethylcellu-lose, som har et methoxylindhold på fra 16 til 24 vægt% og en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på mindst 50.000, eller hvori bærerstoffet består af en blanding af mindst én sådan 10 hydroxypropylmethylcellulose og indtil 30 vægt% af blandingen af enten hydroxypropylmethylcellulose med en talmæssig gennemsnitlig molekylvægt på mindre end 50.000 eller andre cellu-1oseethere.

1 Diclofenacnatrium 100

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende teg n e t ved, at bærerstoffet består af en blanding af en eller flere hy-droxypropylmethylcel1uloser med en gennemsnitlig molekylvægt på mindst 50.000 og 0 til 30 vægt% andre cel 1uloseethere, såsom natriumcarboxymethylcellulose. 20

2 Polyvinylpyrrolidon 5

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at bærerstoffet består af en blanding af en eller flere hy-droxypropylmethylcelluloser med en gennemsnitlig molekylvægt på mindst 50.000 og 0 til 30 vægt% andre celluloseethere, så- 25 som methylcellulose.

3 HPMC K4M 12

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at det virksomme lægemiddel er et fugtfølsomt stof. 30

4 HPMC K15M 18

10. Stearinsyre 5

6 Røgbehandlet silica 1

15 Tabletter blev komprimeret under anvendelse af 7,14 mm konkave runde standardstempler ved et kompressionstryk på 280 til 420 kg/cm2 til opnåelse af en tabletvægt på 144 mg og en hårdhed på 6 til 8 kg.

20 De foregående udførelsesformer og anvisninger er givet som eksempler og illustrerer den foreliggende opfindelse. Den foreliggende opfindelse er også tilsigtet at omfatte fremstillingen af andre doseringsformer eller former til indgivelse af bestanddele med forsinket frigivelse, såsom vaginal- og rek-25 talsuppositorier. Sugetabletter og tabletter virker især på orale, oropharyngeale, pharyngeale områder og tarmområder. Den totale dosis bestemmes ved sædvanlige medicinske overvejelser eller lægens direktiver, og når tilstrækkeligt store doser af lægemiddel er inkorporeret i enhedsdoseringsformen, opnås sy-30 stemisk såvel som lokal virkning til at overvinde eller regulere den patologiske tilstand eller sygdom, der behandles. Patent krav.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at hydroxypropylmethylcellulosen har et hydroxypropoxylindhold på fra 4-32 vægt%. 35