JPS61500435A - 水溶性ビタミンを含有する噴霧乾燥された粉末及びこの方法により製造された粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 水溶性ビタミンを含有する噴霧乾燥された粉末及びこの方法により製造された粉 末 関連する出願の相互参照 本願は１９８３年１０月２４日に出願された米国特許出願番号５４４５２２の一 部継続出願である。

発明の背景 １、発明の分野 本発明は、直接に錠剤に圧縮される噴霧乾燥された水溶性ビタミン粉末の製法及 びこの方法により製造された粉末に関する。特に有用な水溶性ビタミンはアスコ ルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸カルシウムである。

２先行技術の記載 米国特許５２９３１５２号明細書には、噴霧乾燥によりビタミンＣ粉末を製造す る連続的方法が記載されている。この方法は、アスコルビン酸７５〜９５重量部 、炭水化物５〜２５重量部及びフィルム形成性の親水性１ｉａ−ロイド物質、例 えばゼラチン、カゼインの水溶性誘導体、水溶性ゴム及び七ルｏ　−スの水溶性 誘導体０．５〜５重量部を噴霧乾燥することを包含する。この方法は連続的方法 であるが、滑剤は噴霧乾燥される成分の１つでない。その代わり忙滑剤は噴霧乾 燥したのちに噴霧乾燥された粉末に配合される。したがって噴霧乾燥機から直接 取り出された粉末は、直接に錠剤に圧縮することができない。さらにこの特許明 細書に記載の粉末は、使用条件において変色しやすい。

発明の概要 本発明は、有効量の（ａ）水溶性ビタミン及び結合剤の水性スラリー、（ｂ）好 ましくは吸着剤及び（Ｃ）滑剤を噴霧乾燥することにより製造された水溶性ビタ ミン粉末を含有する自由流動性の粉末に関する。本方法は、滑剤が噴霧乾燥中に 他のすべての成分と混合されるために独特である。

本発明はまたこの方法により製造された粉末に関する。この粉末は、他の賦形剤 を添加する必要なしに直接に錠剤に圧縮することができ、そして粉末が脱混合し ないために独特である。錠剤）１また満足すべき崩壊時間及び硬度を有する色の 安定した錠剤である。

好ましい実施態様の記載 水溶性ビタミンを含有する本発明の粉末は、水溶性ビタミン及び結合剤の水性ス ラリーを、滑剤及び好ましくは吸着剤の存在下に噴霧乾燥することにより製造さ れる。一般に任意の水溶性ビタミンを本方法に使用することができる。その特別 の例はアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム 、ニコチン酸、リボフラビン、ピリに゛キシン、ｄ−パントテン酸カルシウム、 塩酸チアミン、硝酸テアミ／、パントテン酸、葉酸及びビオチンである。天然起 源のこれら水溶性ビタミン例えばローゼヒプス（ｒｏｓｅｈｌｐｓ　）も、好ま しくは少量で使用することができる。

使用できる代表的な結合剤（例えば米国特許６２９６１５２号明細書第３欄２９ 〜５４行参照）は、蛋白質例えばゼラチン、カゼインの水溶性誘導体例えばカゼ インナトリウムなど、水溶性ゴム例えばアカシアゴム、カラヤゴム、ガラティゴ ム、トラガントなど、セルロース及びセルロースの水溶性誘導体例エバメチルセ ルロース、とドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ ムなどである。この目的のためにはさらに、ある種のポリビニル樹脂例えばポリ ビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどを用いることもできる。微結晶セ ルロース及び微結晶セルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ま しくはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸カル水性 スラリーを製造するためには、固形分を約１０〜９０重量％好ましくは約５０〜 ７５重量％含有する出来上がった供給スラリーな調製するために充分な量の水に 、水溶性ビタミン及び結合剤を添加する。

水溶性ビタミン及び結合剤を含有する水性スラリーは、好ましくは吸着剤例えば 米国特許５９１４４３０号明細書第３欄４３〜６８行に記載のものの存在下に噴 霧乾燥される。吸着剤としては、好ましく先に記載したように、滑剤は本粉末の 必須成分であり、そして水溶性ビタミン及び微結晶セルロースの水性スラリーな 、吸着剤に添加した滑剤の存在下に噴霧乾燥することにより、粉末製品中に導入 することができる。しかし滑剤をスラリーに添加し、この滑剤を添加したスラリ ーを吸着剤だけの存在下に噴霧乾燥することにより、吸着剤と滑剤とを混合する 予備配合段階を省略することができる。滑剤としては、好ましくはステアリン酸 、ステアリン酸マグネシウム及びこれらの混合物が用いられる。しかし他のステ アリン酸塩、例えばステアリン酸カルシウムも使用できる。またワックス様物質 、例えばワックス様の飽和脂肪酸、２種又はそれ以上の飽和脂肪酸を含有するワ ックス様混合物又はワックス様の水素化グリセライドも、ステアリン酸金属塩及 び／又は二酸化チタンとの混合物として使用することができる（例えば米国特許 ３５９６２２６号明細書第３欄２９〜５５行参照）。

本発明の粉末を製造する際に、追加の賦形剤を用いることもできる。栄養上の因 子のために好ましい態様においては用いられないが、本発明の粉末は、炭水化物 例えば乳糖、蔗糖、マルトース、グルコース、マンノース、果糖、アラビノース などを含む糖類、非糖類例えばペクチン、殿粉なと、及び４〜６個の水酸基を有 する密接に関連する多価アルコール例エバマンニトール、グルシトール、ソルビ トールなどを含有することができる。

ここに記載された成分は有効量で用いられる。この技術分野の専門家は彼ら自身 の経験に基づいて使用すべき量を決定することができ、それは実施例に記載され る。しかし水溶性ビタミンとしてアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及 びアスコルビン酸カルシウムを用いる場合には、ここに記載の成分は、最終的に 形成された粉末が水溶性ビタミン８０重量％以下（好ましくは９０重量％以下） 、結合剤１５重量％以下（好ましくは９重量％以下）、吸着剤０．２〜２重量％ 及び滑剤０．２〜５重量％及び他の賦形剤３重量％以下を含有する量で添加され る。

これらの量は他の水溶性ビタミンにとっても有効であるが、この技術分野の専門 家は他の水溶性ビタミンを用いる場合及び特別の目的のためにより良い割合を見 出すことができる。

本発明の粉末を製造するためには、任意の適当な噴霧乾燥機、例えば小滴を形成 する機構例えば小さましくは１８０００〜２５０００　ｒｐｍで操作する微粉砕 機又は適宜な微粉砕ノズル（例えば高圧２〜３液体ノズル）が装備された竪形噴 霧乾燥機を使用することができる。入口温度は１９０〜２００℃に保持され、そ して出口温度は入口温度及び流量の関数で、一般に９０〜１００℃である。乾燥 粉末の重量に対し０゜５〜２．５重量％の二酸化珪素及び０．５〜５゜０重量％ の滑剤を、好ましくは負圧点において噴霧乾燥機室に添加する。次いで水溶性ビ タミン及び微結晶セルロースの水性スラリーを噴霧乾燥して自由流動性の凝集し ない粉末を形成する。

この粉末からの錠剤は普通の方法により製造される。有用な錠剤化用の補助剤は 、ファーマシューテイカル・チクノロシイ、１９８０年６月２７〜３５頁及び６ ２頁に記載されている。

下記実施例に、本発明の実施法をさらに詳細に記載する。実施例において特に指 示がない限り、すべての部は重量に関し、すべての温度は摂氏度である。

実施例１ ターヒン攪拌機を備えたステンレススチール製のジャケット付き、タンクに入れ た水に、アスコルビン酸２９８６部及び微結晶セルロース７１４部を加えること により、固形分６０重量％を含有する水性スラリーを製造する。この水性スラリ ーな、２００００〜２３０００　ｒｐｍで回転微粉砕機を通して直径４フイート （約１２０ｃＩｎ）の竪形噴霧乾燥機内に噴霧する。約１．０重量％の二酸化珪 素（エーロシル２０テアリン酸マグネシウムを、負圧点で乾燥室中に添加する。

得られた噴霧乾燥された粉末は、下記の成分を含アスコルビン酸　９０．０ 微結晶セルロース　７．０ 二酸化珪素　１．０ ステアリン酸マグネシウム　１．０ 水分　１．０ この粉末の粒径は、１５〜４０％の粉末が２００メツシユのスクリーン上に保留 され、４０〜６５％の粉末が３２５メツシユのスクリーン上に保留され、−ンを 通過できるものであった。

単一回転打錠機により３０　ｒｐｍで錠剤を製造する。

得られた錠剤は１４，０の硬度（ＳＣＵ　）、バンダーカップ脆砕性試験機中で １２０回転したのちの損失として測定して６．９０％の脆砕性及びバング−カッ プ崩壊／溶解試験機において６７℃の水中で３．９分の崩壊時間を有する。

実施例２ 攪拌機を備えたステンレススチール製のジャケット付きタンク中で、得られる懸 濁液が固形分７．５重量％を含有するように、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース１０２部に水を加えることにより懸濁液を製造する。この懸濁液を約８０℃ に加熱したのち、懸濁液が固形分′２．２５％を含有するようになる量の冷水を 添加し、次いでアスコルビン酸５５７２部及び微結晶セルロース２７４部を添加 する。

得られたスラリーを、１００００〜１４０００ｒｐｍで回転微粉砕機を通して直 径９フイート（約２７０ｍ）の竪形噴霧乾燥機内に噴霧する。約１．０重量％の 二酸化珪素（エーロシル２００の商品名で市販されている）及び２．０重量％の ステア−リン酸を負圧点で乾燥室内に添加する。

下記の成分を含有する噴霧乾燥された粉末５８８２部が得られる。

アスコルビン酸　９０．５ 微結晶セルロース　４．６ ヒドロキシグロビルメチルセルロース　１．４二酸化珪素　１．０ ステアリン酸　２．０ 水分　０．５ この粉末から得られた錠剤は１５．０の硬度（ＳＣＵ）、２．１４％の脆砕性及 び２１分の崩壊時間を有する。

実施例３ 攪拌機を備えたステンレススチール製のジャケット付きタンク中で、得られる懸 濁液が固形分６．７重量％を含有するように、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース２００部に水を加えることにより懸濁液を製造する。この懸濁液を約８０℃ に加熱したのち、懸濁液が固形分２．５２％を含有するようになる量の冷水を添 加し、次いで微結晶セルロース４３３部及びステアリン酸２００部を添加する。

得られたスラリーを、２液体ノズル（直径２．９鯨、５９　ｐｓｉｇ　）を通し て直径４フイート（約１２０ｃｒｎ）の噴霧乾燥機の底部から、向流の空気流中 に噴霧する。約１．０ｉ量％の二酸化珪素を負圧点で乾燥室内に添加する。

得られた粉末は下記の成分を含有する。

アスコルビン酸　９０．５ 微結晶セルロース　４．２ ヒドロキシグロビルメチルセルロース　１．９ステアリン酸　１．９ 二酸化珪素　１．０ 水分　０．５ この粉末から得られた錠剤は１４．１の硬度（ＳＣＵ　）、２．１５％の脆砕性 及び１７分の崩壊時間を有する。

実施例４ 攪拌機を備えたステンレススチール製タンク中テ、得られる懸濁液が固形分９． ７５重量％を含有するよ５Ｋ、ヒドロキシグロビルメチルセルロース１９５部に 熱水を加えることにより懸濁液を製造する。この懸濁液を熱板上で約８０℃に加 熱したのち、懸濁液が固形分＆１７％を含有するようになる量の冷水を添加する 。次いでアスコルビン酸ナトリウム９２９０部及び微結晶セルロース５１５部を 添加したのち、さらに水８００部を添加する。

得られたスラリーを、２３００　Ｏｒｐｍで回転微粉砕機を通して直径４フイー ト（約１２０ｃｒｎ）の竪形噴霧乾燥機内に噴霧する。約１．０重量％の二酸化 珪素（サイロイド２４４　ＦＰの商品名で市販されていす る）及び２．０重量％のステアリン酸を負圧点で乾燥室内に添加する。

下記の成分を含有する噴霧乾燥された粉末１０６００部が得られる。

アスコルビン酸ナトリウム　８７．６ 微結晶セルロース　４．９ ヒドロキシンロビルメチルセルロース　１．８二酸化珪素　１．０ ステアリン酸　２−０ この粉末から得られた錠剤は１３．６の硬度（ｓｃＴ：Ｉ’）、０．４４％の脆 砕性及び２８分の崩壊時間を有する。

実施例５ 攪拌機を備えたステンレススチール製タンク中で、得られる懸濁液が固形分７． ９重量％を含有するように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１９５部に熱 水を添加することにより懸濁液を製造する。この懸濁液を熱板上で約８０℃に加 熱したのち、懸濁液が固形分２．８％を含有するようになる量の冷水を添加する 。次いでアスコルビン酸カルシウム９２９０部及び微結晶セルロース５１５部を 添加したのち、さらに水６００部を添加する。

得られたスラリーを、２３０００　ｒｐｍで回転微粉砕機を通して直径４フイー ト（約１２０ｃｒｎ）の竪形噴霧乾燥機内に噴霧する。約１．０重量％の二酸化 珪素（サイロイド２４４　ＦＰの商品名で市販されている）及び２．０重量％の ステアリン酸を負圧点で乾燥室内に添加する。

下記の成分を含有する噴霧乾燥された粉末１０５３２部が得られる。

乾燥粉末重量に 成　分　対する重量％ アスコルビン酸カルシウム　８８．２ 微結晶セルロース　４．９ アスコルビン酸　９０．１ 微結晶セルロース　５．０ 吸着剤（水和珪酸塩）１．０ ヒドロキシメチルセルロース　１．９ 滑　剤（ステアリン酸）２．０ 同様の方法により、ただし吸着剤及び滑剤を噴霧乾東機に添加しないで、滑剤不 含の噴霧乾燥された粉末にこれらを手作業で混合することにより、他の粉末（粉 末＃２）を製造し、粉末＃２の最終組成゛を粉末＃１のそれと本質的に同じにし た。

〔＊少量の滑剤（０，２％）及び吸着剤（０，１％）が、噴霧乾燥工程中に噴霧 乾燥機内に排出された。〕次いで粉末＃１及び粉末４＃２を、脱混合しやすさを 調べるために試験した。まず粉末＋＃２をプレングー中で加熱しないで約２０分 間混合した。次いで直径が１．５インチ（約＆８ｃｒＲ）で長さが１１インチ（ 約２７．９ｃ！ｎ）の２本の管に粉末４＃１及び粉末＃２を充填し、そして両端 を密封した。これらの管を振動皿に垂直に置き、４時間振動した。次いでこれら の及び底部についてＡＲ−１４０３６により毛管カラムを用いてガスクロマトグ ラフィ分析して、各部分中のステアリン酸量を測定した。

粉末＃１を含有する各部分中のステアリン酸の割合は、１．５１％（頂部）及び １．５７％（底部）であった。一方、粉末＃２を含有する各部分中のステアリン 酸の割合は、１．５２％（頂部）及び２．２４％（底部）でおった。

これらの結果は、２つの部分中のステアリン酸量の間に０．７２％の差があるた め脱混合が起こったことを示している。この差は潤滑化の際に均質性を低下させ ることがあり、そして錠剤化の際に例えば過度の潤滑化によるキャッピング及び 潤滑化不足による打錠機中でのダイ壁粘着などの問題の原因となりうる。本発明 により製造された粉末＃１の頂部及び底部中のステアリン酸量の差は、わずか０ ．０６％にすき゛なかったことに注目すべきである。

悶　瞥　１ｍ　客　韻　魯

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量の（ａ）水溶性ビタミン及び結合剤の水性スラリー及び（ｂ）滑剤を 噴霧乾燥することを特徴とする、水溶性ビタミンを含有し直接に錠剤に圧縮しう る自由流動性粉末の製法。
2. ２．（ｃ）吸着剤の存在下に噴霧乾燥を行うことを特徴とする、特許請求の範囲 第１項に記載の方法。
3. ３．水溶性ビタミンがアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコル ビン酸カルシウムから成る群から選ばれることを特徴とする、特許請求の範囲第 ２項に記載の方法。
4. ４．成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の量は、得られる粉末が水溶性ビタミン８０ 重量％以上、結合剤１５重量％以下、吸着剤０．５〜２０重量％及び滑剤０．５ 〜５．０重量％を含有するようにすることを特徴とする、特許請求の範囲第３項 に記載の方法。
5. ５．滑剤を、水溶性ビタミン及び結合剤の水性スラリーと混合して噴霧乾燥する ことを特徴とする、特許請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．滑剤がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びこれらの混合物から成 る群から選ばれることを特徴とする、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．吸着剤が二酸化珪素であることを特徴とする、特許請求の範囲第６項に記載 の方法。
8. ８．二酸化珪素が約０．１μｍないし約１０．０μｍの粒径を有することを特徴 とする、特許請求の範囲第７項に記載の方法。
9. ９．結合剤が微結晶セルロースであることを特徴とする、特許請求の範囲第８項 に記載の方法。
10. １０．粉末が水溶性ビタミン９０重量％以上及び微結晶セルロース９重量％以下 を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第９項に記載の方法。
11. １１．粉末がヒドロキシプロビルメチルセルロース１．０〜３．０重量％を追加 の結合剤として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１０項に記載の方 法。
12. １２．水溶性ビタミンがアスコルビン酸であることを特徴とする、特許請求の範 囲第１１項に記載の方法。
13. １３．特許請求の範囲第１項に記載の方法により製造された直接に圧縮しうる粉 末。
14. １４．特許請求の範囲第２項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
15. １５．特許請求の範囲第３項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
16. １６．特許請求の範囲第４項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
17. １７．特許請求の範囲第５項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
18. １８．特許請求の範囲第６項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
19. １９．特許請求の範囲第７項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
20. ２０．特許請求の範囲第８項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
21. ２１．特許請求の範囲第９項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮し うる粉末。
22. ２２．特許請求の範囲第１０項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮 しうる粉末。
23. ２３．特許請求の範囲第１１項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮 しうる粉末。
24. ２４．特許請求の範囲第１２項に記載の方法により製造された直接に錠剤に圧縮 しうる粉末。