NL8301042A - Therapeutische samenstellingen met aanhoudende afgifte op basis van hydroxypropylmethylcellulose met hoog molecuulgewicht. - Google Patents

Description

« -1- νο 1*671

Therapeutische samenstellingen met aanhoudende afgifte op basis van hydro-xypropyimethylcellulose met boog molecuulgewicht

Achtergrond van de uitvinding 1. Uitvindingsgebied

Deze uitvinding betreft een drager grondstof te combineren met een therapeutisch actief geneesmiddel en tot een vaste doseringseenheid ge-5 vormd met een langdurige en regelmatige incrementele afgifte van het geneesmiddel na toediening. De uitvinding betreft meer bepaald een drager grondstof die in wezen of overwegend bestaat uit hydroxypropylmethylcellu-lose met een chemische structuur en molecuulgewicht die het geschikt maken voor gebruik, in relatief lage concentraties, in therapeutische samenstel-10 üngen met aanhoudende afgifte.

2. Beschrijving van de stand der techniek

Hydroxypropylmethylcellulosen zijn in de handel verkrijgbaar in verschillende kwaliteiten en onder verscheidene handelsnamen, waaronder Methocel E. F. J en K (alle vroeger aangeduid als Methocel HG) van de Dow 15 Chemical Co., U.S.A., HPM van British Celanese Ltd., Engeland, en Metalose SH van Shin-2tsu, Ltd., Japan. De verschillende kwaliteiten verkrijgbaar onder een bepaalde handelsnaam vertegenwoordigen verschillen in het metho-xyl en hydroxypropoxylgehalte, zowel als in het molecuulgewicht. Het me-thoxylgehalte varieert van 16,5 tot 30 gewichtsprocent en het hydroxypro-20 poxylgehalte varieert van V tot 32 gewichtsprocent, zoals bepaald door de methode omschreven in ASTM D-2363-72.

De commerciële benamingen van de verschillende hydroxypropylmethylcellulosen zijn gebaseerd op de viscositeiten van 2% oplossingen in water bij 20°C. De viscositeiten variëren van 15 cps tot 30.000 cps en vertegen-25 woordigen getalsgemiddelde molecuulgewichten variërend van ongeveer 10.000 tot meer dan 150.000, berekend volgens de gegevens in het "Handboek van Methocel Cellulose Ether Produkten" (The Dow Chemical Co., 197*0.

Een vaste doseringseenheid bestaande uit een mengsel van een geneesmiddel met een drager grondstof, zijnde de hydroxypropylmethylcellulose 30 met laag molecuulgewicht Methocel E50, voorheen bekend als Methocel 60HG 50 cps, met een getalsgemiddeld molecuulgewicht van 23.000, een methoxyl-gehalte van 28-30 gewichtsprocent en een hydroxypropoxylgehalte van minder 83 0 1 0 ' ........ : ' " -2- ..... ' dan 9 gewichtsprocent, bewerkstelligt een snelle afgifte van het geneesmiddel wanneer ze met de waterige vloeistoffen van de mond of het spijsverteringskanaal in contact gebracht wordt. Evenwel wordt een doelmatig tablet met aanhoudende afgifte geproduceerd door vermenging van een geneesmiddel 5 met een gewijzigde Methocel E50, per se of in bijmenging met andere cellulose ethers. Zoals geopenbaard door Lowey en Stafford (ü.S. Octrooi 3.ÖT0.T90) en Schor (u.S. Octrooi 1*. 226.81*9), wordt de modificatie uitge-voerd door de hydroxypropylmethylcellulose met laag molecuulgewicht Methocel E5Q bloot te stellen aan hoge vochtigheid gevolgd door drogen in een 10 luchtstroom.

In onze andere hangende octrooiaanvrage, Ser. Ho. 332. 3l*8, ingediend op 18/12/81, werd geopenbaard dat werkzame therapeutische samenstellingen met aanhoudende afgifte kunnen worden bereid door een hydroaypropyl-methylcellulose met een hydrozypropoxylgehalte van 9-12 gewichtsprocent en 15 een get als gemiddeld molecuulgewicht van minder dan. 50.000, bij voorbeeld 60SH50, als drager grondstof te gebruiken. De drager grondstof verschaft karakteristieken van aanhoudende afgifte zonder behandeling of modificatie.

Christenson en Huber (U.S. Octrooi 3.590.117) berichten dat hydro-xypropylmethylcellulose met hoge viscositeit, nl. 15.000 cps, geen aanvaard— 20 baar langdurig tablet produceerde, daar het tablet in de mond ging schilferen in plaats van zich gelijkmatig op te lossen.

Christenson en Dale (ü.S. Octrooi 3.065.1^3) openbaarden het gebruik van bepaalde hydrofiele gommen, inclusief hydroxypropylmethylcellu-losen, in de bereiding van een "tablet met aanhoudende afgifte". Het tablet 25 bestond voornamelijk uit een mengsel van een geneesmiddel met ten minste een derde gewichtsdeel van het gewicht van. het tablet in de vorm van hydrofiele gom die snel water absorbeerde en bij 37°C opzwol, waardoor op het tabletvlak een "weke slijmerige gel barrière" gevormd werd wanneer het in contact kwam met de waterige vloeistoffen van het spijsveteringskanaal.

30 De hydroxypropylmethylcellulosen met hoog molecuulgewicht geopen baard door Christenson en Dale en ten minste een derde van het gewicht van het tablet uitmakend, bevatten Methocel 60HG 1*000 cps, thans bekend als Methocel El*M, met een methoxylgehalte van 28-30 gewichtsprocent, een hydro-xypropoxylgehalte van 7»5-12 gewichtsprocent en een getalsgemiddeld mole-35 cuulgewicht van 93.000, en·Methocel 90HG 1*00 cps en Methocel 90HG 15,000 cps, thans bekend als resp. Methocel Kl*M en Methocel K15M. Laatstgenoemden hebben getalsgemiddelde molecuulgewichten van resp. 89.000 en 12l*.000, en een 830 1 0 4 2 ......-3- ’ methoxylgehalte van 19-2¾ gewichtsprocent en een hydroxypropoxylgehalte van 4-12 gewiditsprocent.

De onderhavige uitvinding teoogt verdere verbeteringen te bereiken in drager grondstoffen die hydroxypropylmethyleellulose bevatten voor ge-5 bruik in de vervaardiging van vaste farmaceutische doseringseenheden met aanhoudende afgifte, vooral bij vochtgevoelige en/of hoge dosisgeneesmid-delen.

Samenvatting van de uitvinding

Een doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een dra-10 germateriaal voor gebruik in de vervaardiging van oraal, buccaal of sublin-guaal, enz., toegediende tabletjes en tabletten, zowel als van zetpillen

C

en andere vaste doseringseenheden die een regelmatige en aanhoudende af- f £ gifte geven aan een systemisch absorbeerbaar geneesmiddel of een daarin | opgenomen actief ingrediënt. f

15 Een ander doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een jE

Ê" drager grondstof met grotere stabiliteit, grotere hardheid, lagere bros- p; heid, verminderde wateroplosbaarheid en een uniform patroon van aanhouden- g de afgifte en die uit hydroxypropylmethyleellulose gevormd wordt, in 't g fr; bijzonder voor gebruik bij vochtgevoelige geneesmiddelen.

t 20 Een verder doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in een drager grondstof die minder dan ongeveer 30 gewichtsprocent van het gewicht <_ van de vaste doseringseenheid uitmaakt, wat de vervaardiging van kleinere eenheden met gemakkelijkere toediening mogelijk maakt.

ïiog een ander doel van de onderhavige uitvinding is te voorzien in &k'j 25 een drager grondstof voor gebruik bij hogedosisgeneesmiddelen in doserings- vormen met aanhoudende afgifte. p-i r. "1

Men heeft nu vastgesteld dat deze verbeteringen in de drager grond- - : stof kunnen bereikt worden door gebruik van een hydroxypropylmethyleellulose —- met hoge viscositeit, met een getalsgemiddeld molecuulgewicht van meer dan 30 50.000 en een methoxylgehalte van 16-24 gewichtsprocent, waarin de drager grondstof minder dan ongeveer een derde van het gewicht van de doseringseenheid met aanhoudende afgifte uitmaakt. , v

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

Volgens de onderhavige uitvinding heeft men nu vastgesteld dat be-35 langrijke voordelen en verbeteringen kunnen verkregen worden, vergeleken 8301042 ...... .................. " -4-' Γ .

* » met vroegere hydroxypropylmethylcellulosen-bevattende produkten, zoals ontschreven in de U.S. octrooien 3.065.143, 3.870.790 en 4.226.849, door hydro-xypropylmethylcellulose met Ixoge viscositeit en een methoxylgehalte van 16-24 gewichtsprocent te gebruiken. De in de onderhavige uitvinding gebruik-5 te hydroxypropylmethylcellulose heeft een getalsgemiddeld molecuulgewicht van meer dan 50 »000 en een hydroxypropoxylgehalte van 4-32 gewichtsprocent.

De hydroxypropyMethylee llulos en die in de onderhavige uitvinding doelmatig zijn, bevatten, doch zijn niet beperkt tot de in de handel verkrijgbare 4000 en 15.000 cps.: viscositeitskwaliteiten van Methocel K, nl.

10 Methocel K4m en Methocel K15M, verkrijgbaar bij Dow Chemical Co., U.S.A., en 4000, 15,000 en 30.000 cps viscositeitskwaliteiten van Metalose 90SÏÏ, verkrijgbaar bij Shin-Etsu Ltd.., Japan, zowel als 5.000, 12.000, 20.000 en 75.000 cps viscositeitskwaliteiten van Methocel J. nl- Methocel J5M, J12M, J20M en J75M, verkrijgbaar bij Dow Chemical Co.

15 Alhoewel U.S. 3.065.143 openbaarde dat in een tablet met aanhouden de afgifte deze hydroxypropylmethylcêllulosen ten minste een derde van het gewicht van het tablet dienden te vertegenwoordigen, werd verrassenderwijze gevonden dat een doelmatige aanhoudende afgifte kan verkregen worden met vaste doseringseenheden die niet meer dan 5 tot ongeveer 30 gewichtsprocent 20 van deze hydroxypropylmethylcêllulosen bevatten.

De mogelijkheid om minder dan ongeveer 30$ drager grondstof in een dos erings eenheid met aanhoudende afgifte te gebruiken, heeft talrijke voordelen. Een daarvan is het gebruik van kleinere en dus meer economische tabletten, die gemakkelijk toegediend worden. Hoge dósispreparaten die nor-25 maal grote tabletten vereisen, kunnen thans in kleinere doseringseenheden met aanhoudende afgifte geleverd worden.

Cellulose ethers zoals de hydroxypropylmethylcêllulosen van de onderhavige uitvinding zijn hydrofiel en neigen tot het absorberen van vocht uit de atmosfeer. Het gebruik van minder cellulose ether in een vaste dose-30 ringseenheid resulteert in een lager vochtgehalte bij blootstelling aan de atmosfeer. Dit is van bijzonder belang wanneer het actief geneesmiddel vocht— gevoelig is en ontleding en/of hydrolyse ondergaat zodra met het vocht in contact komt. Typische vochtgevoelige preparaten zijn o.m. aspirine, fena-cetine, procainamide, nikethamide, polymixLne, barbituraten, idoxuridine, 35 hydantoines, angiotensinamide, nitroglycerine, benzocaine, scopolamine, meperidine, codeine, streptomycine, ascorbine zuur, sulfonamide produkten, tolbutamide, anthistamine zouten, zoals chlorofeniramine en bromofeniramine, ”8 3 0 1 0 4 2 -5- . fenylefrine, difenhydramine, diëthylcafbamazine, theofyiline, caffeine, alkaloïde zouten, adrenoeorticale steroide esters, zoals hydrocortisone fosfaat, en dergelijke. ί

De hydr oxypr opylmethylcellulosen -van de onderhavige uitvinding kun- j 5 nen gebruikt worden zonder voorafgaande bevochtiging of een dergelijke be- '

handeling en wanneer ze gemengd worden met een actief geneesmiddel heeft L

f het mengsel een uitstekende compressibiliteit, en de daaruit vervaardigde tabletten zijn hard en compact, hebben een lage brosheid en zorgen voor een f aanhoudende afgifte gedurende een lange periode. De behandeling van de L· 10 drager grondstof door bevochtigen en drogen alvorens hij in een tablet met ' aanhoudende afgifte opgenomen wordt, heeft weinig of geen effect op de ^ compressibiliteit van het polymeer en de eigenschappen van de daaruit be- % reide tabletten. 5 Γ". '

Preparaten met aanhoudende afgifte die de hydroxypropylmethylcellu- 'φ 15 losen van de onderhavige uitvinding bevatten, zijn stabiel en de afgifte- snelheid blijft zelfs gedurende een lange opslagtijd onveranderd. De therar* ji- peutische samenstellingen van de onderhavige uitvinding geven in de meeste ^ gevallen een constant blijvende, reproduceerbare afgifte van het actief ge- -r^ neesmiddel.

20 Ben hydroxypropylmethylcellulose met een methoxylgehalte van 16-2U —" gewichtsprocent en een getalsgemiddeld molecuulgewicht van meer dan 50.000 kan gebruikt worden ofwel als de enige drager grondstof, ofwel bij vermen- ^ ging in alle verhoudingen met andere hydroxypropylmethylcellulosen van de-zelfde structuur met een hoger of lager getalsgemiddeld molecuulgewicht, i- ir:' ji 25 doch van meer dan 50.000, bij voorbeeld een 30/70 of 70/30 mengsel van Methocel KkM en Methocel K15M. Een hydroxypropylmethylcellulose met een verschillende structuur en een getalsgemiddeld molecuulgewicht boven 50.000 kan ook gebruikt worden in. een mengsel met de hydroxypropylmethylcellulose - met hoog molecuulgewicht en een methoxylgehalte van l6-2k gewichtsprocent, ;r - 30 bij voorbeeld een 30/70 of 50/50 mengsel van Méthocel EkM en Methocel KkM. :;

De hydroxypropylmethylcellulosen van de onderhavige uitvinding kun- -- nen naar keuze gemengd worden met ongeveer 0 tot 30# gewichtsprocent van * i het mengsel van een hydroxypropylmethylcellulose met dezelfde of een verschillende structuur en een getalsgemiddelde molecuulgewicht van minder dan 35 50.000, of methylcellulose, natrium carboxymethylcellulose of een andere cellulose ether.

Het actieve ingrediënt kan elk soort geneesmiddel zijn dat lokaal 8301042 -6- in de mond of systemisch werkt; in het laatste geval kan het oraal toegediend worden om het actief geneesmiddel naar het spijsverteringskanaal over te brengen, zowel als naar het bloed, de vloeistoffen en de weefsels van het lichaam, zonder dat overmatige topconcentraties optreden. Als een al-5 tematief kan het actieve ingrediënt elk soort geneesmiddel zijn dat door de buccale weefsels van de mond werkt om het actieve ingrediënt direkt naar de bloedstroom over te brengen, zodoende het "first pass" levermetabolisme te vermijden en de gastrische en intestinale vloeistoffen te passeren -die vaak een nadelige inactiverende of destructieve werking op veel actieve 10 ingrediënten uitoefenen, tenzij deze speciaal tegen deze vloeistoffen beschermd worden bij middel van een enterale coating of dergelijke. Het ac- [ tieve ingrediënt kan ook het soort geneesmiddel zijn dat doorheen de rectale [ i- weefsels, naar de bloedsomloop kan overgebracht worden. [

Typische actieve geneesmiddelen zijn o.m. antacids, aatiflogistica, 35 coronaire vasodilatantia, cerebrale vasodilatantia, perifere vasodilatan- tia, anfi-infectieuze; middelen, psychotropica, anti-manisch-depressiva, r

stimulansen, anti-histaminica, laxativa, decongestiva, vitaminen, gastro-intestinale sedativa,_antidiarrhoica, anti-anginale preparaten, vasodila-toren, anti-aritmische preparaten, anti-hypertensica,' vasoconstrictoren en 20 migrainebehandelingen, anti-coagulantia en antitrombosepreparaten, analge- V

tica, antipyretics, hypnotica, sedativa, anti-emetica, antinauseosa, anti-convulsiva, neuromusculaire preparaten, hyper- en hypo-glykemische middelen, thyreotica en antithyreotica, diuretica, antispasmodica, uteri en relaxiva, ^ minerale en nutritionele additieven, vermageringspreparaten, anabolica, 25 erytropoietische preparaten, anti-asthmatische preparaten, expectorantia, antitussiva, mucolytica, antiuricacidemische preparaten, en andere lokaal in de mond werkende preparaten of stoffen, zoals topische analgetica, lokale anesthetics, enz.

De hydroxypropylmethylcellulosen van de onderhavige uitvinding zijn 30 bijzonder doelmatig in de bereiding van doseringseenheden met aanhoudende afgifte die vochtgevoelige geneesmiddelen zoals voornoemd bevatten. Het is echter vanzelfsprekend dat de uitvinding toegepast kan worden op sublingu-ale pastilles, zetpillen en gecomprimeerde tabletten, laatstgenoemden bestemd zijnde om in de vorm van een doseringseenheid ingeslikt te worden en 35 die na inbrenging in de maag volgens een voorgeschreven dieet, het actieve geneesmiddel langzaam en regelmatig afgeven en het tevens beschermen tegen normaal inactiverende maagsappen.

8301042 * ..«ίω* .............. ...... -f-..........'...... .....~................

9

Hydroj^ropylmethylcellulos e met een me thoxylgehalt e van 1ó-2k ge-wichtsprocent, een getalsgemiddeld molecuulgewicht van meer dan 50.000 en aanwezig in een concentratie van minder dan ongeveer een derde van het totale gewicht van de dos er ings eenheid» vormt wat men noemt een zich lang-5 zaam oplossende drager met aanhoudende afgifte van zulke aard dat deze een beschermende, demulcerende en hufferuitwerking in het lichaam heeft, derwijze dat het actief geneesmiddel zijn optimum therapeutisch effect onmiddellijk en incrementeel gedurende vele uren uitoefent, zodat men een volledig therapeutisch nut kan trekken uit de totale of zo goed als totale hoe-10 veelheid toegediend actief geneesmiddel. Deze onverwacht hoge graad van nuttig effect is een bijzonder voordeel van de uitvinding en minimaliseert de bijwerkingen van het geneesmiddel.

Bij de vervaardiging van tabletten met een oraal toegediend syste- I

misch absorbeerbaar actief bestanddeel, zoals een van de bovengenoemde ge— ‘g 15 neesmiddelen, wordt de orale drager stof grondig gemengd met het geneesmid- [ ► del dat aanwezig is in de vorm van poeder of korrels of in oplossing, en ‘ de andere benodigde ingrediënten die in het tabletten maken gebruikelijk ; zijn zoals magnesiumstearaat, lactose, stijfsel en, in het algemeen, bind- .: middelen, vulstoffen, afbraakmiddelen en dergelijke. Het volledig mengsel, ’ j;

20 in een hoeveelheid die voldoende is om een gelijkvormige partij tabletten H

te maken, bij voorbeeld 50.000 stuks, elk voorzien van een effectieve hoe- : veelheid actief geneesmiddel, wordt dan getabletteerd in de gebruikelijke 1 tabletteringsmachines onder compressiesterkten van 2000 tot l6000 lbs/sq..in. én, dank zij het gebruik van de specifieke dragerstof van deze uitvinding 25 bij het vervaardigen van de tabletten, wordt een produkt verkregen met de fc p! gewenste hardheid, lage brosheid en een vooraf bepaalde aanhoudende afgif- :1

te en een regelmatig patroon van vertraagde afgifte, zodat het geneesmid?» H

del over een periode van 1 tot 36 uren beschikbaar is, in afhankelijkheid van de juiste grootte en hardheid van het tablet en de dragersamenstelling.

I *1^

30 Dit maakt het mogelijk tabletten met aanhoudende of langzame doorlopende :I

afgifte qp relatief eenvoudige en economische wijze op commerciële schaal te produceren, in tegenstelling met de meer ingewikkelde en meer complexe materialen en werkwijzen die tot hiertoe gebruikt of voorgesteld werden.

Het vochtgehalte van de drager gebruikt bij de bereiding van de : 35 tabletten met aanhoudende afgifte kan variëren tussen 0,1-10$, waarbij het lagere gehalte de voorkeur verdient wanneer vochtgevoelige geneesmiddelen gebruikt worden. Indien het vochtgehalte buiten dit bereik ligt, kan het 830 1 0 4 2 .........“ ......... .......... ............... -8- ....... ......

tot binnen bet bereik gebracht worden door toepassing van de omringende of warme* droge of vochtige lucht* bij middel van de passende uitrusting zoals statische, convectie, gestuwde lucht of vacuum, kamers en andere dergelijke aan deskundigen welbekende apparaten» Het vochtgehalte van de drager 5 gedurende de tablettering beïnvloedt de integriteit van het tablet dat onder een bepaalde campressiedruk verkregen wordt. Evenwel heeft het vochtgehalte weinig of geen. invloed op de aanhoudende afgifte karakteristieken, en vergeleken met de chemische structuur van de drager en zijn concentratie, speelt het slechts een bescheiden rol in de afgiftesnelheid van de genees-10 middelen. Evenzo, terwijl de afgiftesnelheid tenminste gedeeltelijk door de grootte van het tablet of enig andere doseringsvorm, zowel als door de .

compressiegraad geregeld wordt, superponeert de chemische structuur van de l hydroxypropylmethylcellulose haar effect en is deze de overheersende fac- tor bij de controle van de afgiftesnelheid.

15 Het afgiftepatroon van het actief geneesmiddel uit de drager van I

de onderhavige uitvinding kan gecontroleerd worden al naar gelang het soort geneesmiddel en zijn beoogd therapeutisch effect. Voor een sublinguaal tabletje of tablet'kan het afgiftepatroon. variëren tussen ongeveer 15 minuten en 4 uren. Voor oraal toegediende tabletten kan de afgiftesnelheid, naar · 20 wens, 2-4 uren, 4-8 uren, 8-19 uren, 10-12 uren, 15-18 uren, 20-24- uren, enz., bedragen. Voor vaginale en rectale zetpillen varieert het afgiftepatroon van 2 tot 36 uren,, en kan desgevallend ook minder zijn. Voorafbepaalde afgiftepatronen met ongewoon betrouwbare en constante kenmerken kunnen aldus verkregen worden. Dit is vaak van zeer groot medisch belang, 25 vooral bij de behandeling van patiënten met hartziekten, zoals angina pectoris, met nitroglycerine, of bij verwante problemen met circulatoire stoornissen of abnormale bloeddruk condities of psychotropische stoornissen zoals manische depressiesof schizofrenie. De uitvinding is ook bijzonder belangrijk voor de behandeling van toestanden zoals zwerend weefsel of be-30 schadiging van de mucosa en andere condities veroorzaakt door lokale hyper-aciditeit of metabolische dysfunctie in het fysiologische systeem. De uitvinding is dus veelzijdig en geschikt voor een uitgebreide reeks van toepassingen en eindgebruiksmogelijkheden.

De volgende illustratieve uitvoeringsvormen van de openbaringen van 35 de onderhavige uitvinding zijn niat-beperkend en variaties zullen de deskundigen zonder meer duidelijk zijn.

8301042 .....-9- ' ...... ......

. -i*.

De voorbeelden I-VI beschrijven de vervaardiging van 650 mg aspiri-netabletten met gecontroleerde afgifte.

Voorbeelden I-II

650 mg aspirinetablettea met gecontroleerde afgifte die 13,2^ Me- 5 thocel KAM bevatten, werden bereid uit onbehandelde Methocel ï&M met een vochtgehalte van 2,5ί» evenals uit behandelde Methocel KAM die gedurende 2h uren aan 85$ vochtigheid blootgesteld geweest was , gevolgd door drogen

in een gestuwde-luchtoven bij 12Q°F, totdat een vochtgehalte van 5,0% be- I

reikt werd. I

£ 10 De 650 mg aspirinetablettea werden uit de volgende ingrediënten . | bereid: g s

Ingrediënten gram mg/t ablet ...........g - fg 1 Aspirine (Uo mesh) 1300' 650 {* 2 Methocel KAM 200 100 fe k- 15 3 Gehydrogeniseerde plant- p: aardige olie (Lübritab) ik 7 t£ 4 Gerookte siliciumdioxyde pi| (Cab-0-Sil M-5) 1 ---------- 0,5 bi -,...1.1.. . . ......... .. ............ . ........ ........... -------------— t~3

De ingrediënten 1 en 2 werden gemengd, ingrediënt 3 werd aan het ΓΑ 20 mengsel toegevoegd en na vermenging gevolgd door ingrediënt b. Het mengsel ip werd gedurende 20 minuten vermengd en vervolgens in een tabletteringsmachi- gb ne met een 0,281 x 0,625 duim. pons aan een compressiedruk van 1*000 psi on- pS.

gr derworpen, om 2000 capsulevormige, op een zijkant gehalveerde tabletten te maken. Het gemiddelde gewicht van de tabletten was j60 mg met ohbehan-25 delde Methocel KAM en 750 mg met behandelde Methocel KAM. De dikte van de tabletten was 0,265-0,280 duim bij de eerste en 0,260-0,265 bij de laatste. ,

De hardheid van de tabletten werd op een Pennvalt Stokes hardness : f! tester bepaald.. De brosheid werd bepaald in een Erweka Friabilator —- (Erweka-Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kr. Offenbach/Main, West Duitsland) 30 door het gewichtsverlies te-meten na 3 minuten rotatie. jv '

De afgiftesnelheid werd bepaald met behulp van het afgiffcesnelheid-apparaat zoals beschreven in NP XIV, blz. 985. Vijf tabletten werden in een -Z_

100 ml schroefdop oplossingsflesje geplaatst en 60 ml van een bufferoplos- A

sing van de gewenste pH-waarde, voorverwarmd op 37°C, werden aan het flesje 8301042 n -10- toegevoegd. Het flesje werd geslot.en en geroteerd in het NF tijd afgifte-apparaat dat qp 4o + 2 rpm gehouden werd. Met tussenpozen van een uur werd het flesje geopend en de "bovendrijvende vloeistoflaag werd door een zeef gegoten en opgevangen. De hoeveelheid vergaande vloeistof werd naar een 5 100 ml volumetrische kolf overgebracht.. De tabletten op de zeef en het flesje werden met gedeïoniseerd water gewassen, en het spoelwater aan de kolf toegevoegd. De gewassen tabletten werden van de zeef naar het flesje teruggeleid bij middel van de volgende bufferoplossing en het gesloten flesje werd gedurende het volgende aen-uur-interval in het bad geroteerd, Het 10 onderstaande schema van buff er oplos singen werd toegepast: > \

Uren pH Uren pH ! 1 1 T,2 9 7>5 | 2 2,5 10 7,5 !

3 4,5 .11 7,5 I

15 4 4,5 12 7,5 5 5 T,0 13 . 7,5 l 6 Τ,ο 14 7,5 7 7*5 15 7,5 8 7*5 16 7,5 20 De van de tabletten afgescheiden oplossingen werden voor de uit de tabletten afgegeven geneesmiddelconcentratie geanalyseerd. Deze werkwijze werd voortgezet totdat tenminste 90% van het tablet opgelost en/of onge- ' veer het hele geneesmiddel afgegeven was.

De. 650 mg aspirinetabletten hadden de volgende eigenschappen: 8301042 -11-

Voorbeeld ΪΓο. 1 2

Methocel k4m Onbehandeld Onbehandeld

Hardheid, kg 7,5-8,5 9,10-10,0

Brosheid, # 0,4 0,26 5 Afgiftesnelheid Cumulatief Cumulatief [

Uur % % # # I

1 8,9 8,9 10,8 10,8 jj

2 11,6 20,5 10,8 21,6 I

3 10,6 31,1 12,0 33,6 | 10 4 10,2 41,3 10,7 44,3 |

5 12,4 53,7 13,5 57,8 I

6 8,3 62,0 10,7 68,5 | 7 13,6 75,6 9 Λ 77,9 fe 8 7,5 83,1 5,5 83,4 j 15 9 3,8 86,9 4,3 87,7 ~ 10 3,0 89,9 3,3 91,0 g 13 - - - 98,1 14 - 100,0 - - Eg 'ril.·

Ofschoon de tabletten met gecontroleerde afgifte, bereid uit behan-20 delde en onbehandelde Methocel k4m vergelijkbare eigenschappen en afgifte-snelheden hadden, was de opslagstabiliteit van de aspirine met de behandel-de drager grondstof ongeveer 18 maanden, terwijl deze met de onbehandelde gP

grondstof meer dan 3 jaar bedroeg. r"*"

Voorbeelden III-XV (27 25 650 mg aspirinetabletten met gecontroleerde afgifte die 9,0# Metho- Γ; cel K4M bevatten, werden bereid uit behandelde Methocel K4m die gedurende 24 uren aan 85# vochtigheid blootgesteld geweest was, gevolgd door drogen in een gestuwde-luchtoven bij 120°F tot een vochtgehalte van 5,0# en uit behandelde Methocel K4M gedroogd in een oven bij 210°F tot een vochtgehalte 30 van 2,3#.

De 650 mg aspirinetabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid: ^ 8301042 ........ ' ” " ’ ................-12- .............. ' ~ ..........

Behandelde

Behandelde Gedroogde Methocel Methocel

Ingrediënten grams gram mg/tablet 5 1 Aspirine (1*0 mesh) 65ΟΟ 650 650 2 Methocel. l£l*M 65Ο 65 65 3 Lübritab TO 7 7 1* Cab-O-Sil M-5 5 0,5 0,5

De ingrediënten werden op dezelfde wijze als in voorbeelden I-II 10 vermengd. Het mengsel onderging een compressie in een tabletteringsmachine met een 0,281 x 0,625 duim pons onder een compressiedruk van 1*000 psi om 10.000 capsulevormige op een zijkant gehalveerde tabletten van de behandelde Methocel Kl*M en 1000 capsule vormige tabletten van de behandelde en gedroogde Methocel K&M te maken.

15 De tabletten van de behandelde Methocel K&M hadden een gemiddeld gewicht van 721* mg en een dikte van 0,250-0,260 duim, terwijl de'tabletten van de behandelde en gedroogde Methocel Kl*M een gemiddeld gewicht van 711* mg en een dikte van 0,250-0,260.duim hadden.

De hardheid, brosheid en afgiftesnelheid van de 650 mg aspirine ta-20 bletten werden zoals vroeger omschreven bepaald en gaven de volgende resultaten: - 8301042 ....................

1 - *

-13- I

« | _

Voorbeeld Ho. 3 ^ j

" I

Methocel K^M Behandeld Behandeld-Gedroogd

Hardheid, kg 8,0-10,0 7,0-8,0

Brosheid, $ 0,2 0,U8 5 Afgiftesnelheid Cumulatief Cumulatief

Uur $ $ $ $ 1 12,5 12,5 10,T 10,Τ 2 12,5 25,0 12,1 22,8 3 12,5 3Τ,5 1U,U 37,2 10 k 12,5 50,0 13,2 50,¼ 5 15,¼ · 65,¼ ΐβ,7 67,1 6 10,5 75,9 12,8 79,9

7 11,0 86,9 11,6 91,5 J

8 5,¼ 92,3 Κ9 96,¼ J

15 9 2,8 95,1 3,1 . 99,5 § (j

Voorbeeld V Γ - 650 mg aspirinetabletten met gecontroleerde afgifte, 2,7$ Methocel L‘ BUM en 6,3$ Methocel K^M bevattend, werden bereid uit onbehandelde hydro- xypropylmethylcellulosen met 2 tot 3$ vochtgehalten. ίΐ q 20 De 650 mg aspirinetabletten werden uit de volgende ingrediënten [' bereid: & h

Ingrediënten gram mg/t ablet 1 Aspirine 650 650 h 2 Methocel eUm 19,5 19,5 - 25 3 Methocel· I&M ¼5,5 ^5,5 ^ 4 Lubritab 7 7 "l 5 Cab-0-Sil M-5 0,5 0,5

Het ingrediënt 1 werd in een zak geplaatst. De ingrediënten 2 en 3 werden eraan toegevoegd en met het ingrediënt 1 vermengd. De ingrediën-30 ten it en 5 werden gedurende 20 minuten met het mengsel van de ingrediën- 8301042 -1^- * ten 1, 2 en 3 vermengd. Het mengsel werd aan compressie onderworpen in een tabletteringsmachine met een 0,281 x 0,625 duim pons, onder een compressie-druk van 5000 psi om 1000 capsulevormige op een zijkant gehalveerde tabletten te maken.

5 Het gemiddelde gewicht van de tabletten was 71T mg en de dikte 0,250-0,260 duim.

De hardheid,, brosheid en afgiftesnelheid van de 65Ο mg aspirinetabletten werden zoals vroeger cmschreven bepaald en gaven de volgende re- suLtaten: 10

Hardheid,, kg 7,0-9,0

Brosheid, % 0,78

Afgiftesnelheid Cumulatief

Uur % $ 15 1 23,1 23,1 2 36,1 59,2 3 19,T 78.*9 b 15,5 9b,b 5 5,2 99,6

20 Voorbeeld VI

650 mg- aspirinetabletten met gecontroleerde afgifte, 2,7$ Metho-cel E50 en 6,3$ Methocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde hydroxypropy lmethy lc ellulosen met 2 tot 3$ vochtgehalten.

De 650 mg aspirinetabletten werden uit de volgende ingrediënten ; 25 bereidt

Ingrediënten gram mg/t ablet 1 Aspirine 650 650 2 Methocel E50 19,5 19,5· 3 Methocel K15M ^5,5 ^5,5 30 U Lubritab 7 7 5 Cab-0-Sil M-5 0,5 0,5 83 0 1 0 4 2 » ·Μ» .....---γ--

De ingrediënten werden zoals Ia voorbeeld V vermengd. Het mengsel werd getabletteerd onder een compressiedruk van 5000 psi, met gebruik van een 0,281 x 0,625 duim pons om 1000 capsulevormige op een zijkant gehalveerde tabletten te maken.

5 Het gemiddelde gewicht van de tabletten was 717 mg en de dikte 0,250-0,260 duim.

De hardheid, brosheid en afgiftesnelheid van de 650 mg aspirine-tabletten werden zoals vroeger cmschreven bepaald en gaven de volgende resultaten: 10 Hardheid, kg 7, 5-9,0

Brosheid, % 0,38

Afgiftesnelheid Cumulatief

Uur % % 1 12,7 12,7 15 2, 12,7 25,h | 3 13,3 38,7 [

^ 12,5 51,2 I

5 15,^- 66,6 · [ 6 13, k 80,0 \ 20 7 11,8 91,8 | 8 6,3 98,1 p

- I

- -1 &

Deze resultaten* tonen aan dat effectieve afgiftesnelheden van hy- ui drosypropylmethylcellulose mengsels kunnen verkregen worden wanneer ten minste een van de polymeren een molecuulgewicht van meer dan 50.000 heeft. "3 25 De voorbeelden VII-XII beschrijven de bereiding van 300 mg theofyi- r; linetabletten met gecontroleerde afgifte. Γ]

Voorbeeld VII

300 mg theofyilinetabletten met gecontroleerde afgifte, 19 Λ% Me-thocel KAM bevattend, werden bereid uit onbehandelde Methocel KAM, met een __ 30 vochtgehalte van 2,5$.

De 300 mg theofyilinetabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid: ' 8301042 -16-

Ingrediënten gram mg/tablet 1 Theofyiline, Tochtvrij 153 3θβ 2 Methocel K&M 37,5 75 3 Cab-O-Sil M-5 0,75 1,5 5 *<· Stearinezuur 1,75 3,5

De ingrediënten 1 en 2 werden gemengd, de ingrediënten 3 en 4 werden eraan toegevoegd en het mengsel werd dan gedurende 20 minuten vermengd. De tabletten werden vervaardigd onder een compressiedruk van 5000 psi, met gebruik van een 0,300 x 0,5^5 duim punch om 500 capsulevormige op een zij-10 kant gehalveerde tabletten te maken.

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was 392 mg· en de dikte 0,180-0,190 duim.

De hardheid, brosheid en afgiffcesnelheden van de 300 mg theofylline-tabletten werden op de gewone wijze bepaald met de volgende resultaten: 15 Hardheid, kg 6,0-8^0

Brosheid, % ' 0,2

Afgiftesnelheid Cumulatief

Uur % % 1 19,2 19,2 20 2 12,7 31,9 3 12,3 kk,2 b 11,0 55,2 5 11,0 66,2 6 11,7 77,9 25 7 10,0 87,9 8 5,6 93,5 9 6,1 99,6

Voorbeeld VIII

300 mg theofyllinetabletten met gecontroleerde afgifte, 19,*$ Me-30 thocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde Methocel K15M, met een vochtgehalte van 2,0%.

8301042 __ ^ Λ# -17-

De 300 mg theo jfyilinetab let ten -werden uit de volgende ingrediënten "bereid:

Ingrediënten gram mg/tablet 1 Theoiyiline, vochtvrije 153 306 •5'2, Methocel K15H 37,5 75 3 Cab-Q-Sil M-5 0,75 1,5 ? Λ Stearinezuur 1,75 3,5 |

De ingrediënten werden gemengd zoals omschreven in voorbeeld VII \

'J

en getabletteerd onder een compressiednik van 5000 psi, met gebruik van |

10 een 0,300 x 0,545 duim. pons om 500 capsulevormige op een zijkant gehalveer- E

fit

de tabletten te maken. I

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was 388 mg en de dikte B

0,180-0,190 duim.

!?

De hardheid, brosheid en afgiftesnelheden van de 300 mg theofylline- & • Λ 15 tabletten werden op de gewone wijze bepaald met de volgende resultaten: jg ËË is *··

Hardheid, kg 7,5-8,5 §

Brosheid, % 0,1^ N

— i - .r-·. π I-- i - - - — - -

Afgiftesnelheid Cumulatief •Uur % % pg 20 1 17,0 17,0 Hj 2 12,8 29,8 pgj

3 9,7 39,5 N

4 8,8 48,3 1¾ 5 ' 8,2 56,5 p 25 6 8,0 64,5 K; 7 7,6 72,1 -¾ 8 7,1 79,2 L" 9 7,7 . 86,9 l- 10 5,4 92,3 30 11 2,9 95,2 ' - 12_3£_98,9 1 8301042 _ -18-

Voorbeeld IX

300 mg theofyllinetabletten met gecontroleerde afgifte, 1T,Q$ Me-thocel K^M en T,3% Methocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde polymeren, elk met een vochtgehalte van 2,0¾.

5 De 300 mg theofyilinetabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid: \ i

Ingrediënten gram mg/tablet _ . - __ t- t 1 Theofylline, vochtvrij '306 306 f K- 2 Methocel K^M TO TO - \ 10 3 Methocel K15M 30 ‘ 30 j* k Cab-0-Sil M-5 1,5 1,5 l 5 Stearinezuur 3,5 3,5 ;· ______—_—________ _______... . . . ._____ - - . ___________ . - _____ _ _ - . _ _ _ _ ...

; 1 È w, b

De Ingrediënten werden gemengd zoals omschreven in voorbeeld VIX, ;; t door op de voorhand gemengde Methocel K^M en Methocel K15M aan de theo-15 f^lline toe te voegen, na vermenging gevolgd door de inerte ingrediënten k g en 5. De tabletten werden vervaardigd onder een druk van 5000 psi, met ge-bruik van een 0,300 x 0,5^5 duim pons, om 1000 capsulevormige tabletten te maken met een gemiddeld gewicht van bo6 mg en een dikte van 0,193-0,203 ;; duim* 20 De hardheid, brosheid en afgiftesnelheden werden bepaald op de· · vroeger omschreven wijze, met de volgende resultaten: r ί: / ï"- - -· 8301042 -19-

Hardheid, kg it,0-8,0

Brosheid, % 0,39

Afgiftesnelheid Cumulatief

Uur % % 5 1 11,U 11,^ 2 6,8 18,2 3 7,5 25,1 4 1,3 33,0 5 8,it iti,it 10 6 8,9 50,3 j

7 8,T 59,9 I

8 11,T 70,7 I

9 it,it 75,1 I

10 5,9 81,0 I

15 11 8,3 87,3 6

12 8,It 95,7 I

13 it,It 100,1

- I

Voorbeeld X fij . !! I !!—> fc.·- 300 mg theofyllinetabletten met gecontroleerde afgifte, 22,It^ Me- §i 20 thocel KitM bevattend, werden bereid uit Methocel KitM die gedurende 2it uren ^ aan 8555 vochtigheid werd blootgesteld, gevolgd door drogen bij 120°F tot een vochtgehalte van k,5%· ^

De 300 mg theofyilinetabletten werden uit de volgende ingrediënten Ëj jjp- bereid: pi £,* ~ t-·-. - 25 Ingrediënten gram mg/tablet f:.

1 Theofylline, vochtvrij 612 306 ··" 2 Methocel KitM 180 90 : ? ; 3 Cab-0-Sil M-5 3 1,5 -¾¾ it Stearinezuur 7 3,5 30 De ingrediënten werden gemengd zoals omschreven in voorbeeld VII. i ;

~ J

Het resulterende mengsel werd getabletteerd onder een compressiedruk van - 8301042 4 l ....... “2Ö-" ........

5000 psi, bij middel van. een 0,300 x 0,5^5 duim pons, om 2000 capsulevormige tabletten te maken.

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was HOO mg en de dikte 0,185-0,195 duim.

5 De hardheid, brosheid en afgiffcesnelheden van de 300 mg theofylli— netabletten. werden op de gewone wijze bepaald met de volgende resultaten:

Hardheid, kg 5»0-7,0

Brosheid, % 0,3

Afgiftesnelheid Cumulatief 10 Uur , % % 1 15,7 15,7 2 11,2 26,9 l 3 9,6 ( 36,5 | k 10,9. ' 1*7 Λ r 15 5 10,5 57,9 [ 6 10,6 68,5 ' : 7 ’ 15,5 8M l

8 7,0 91,0 I

Voorbeelden XI-XEI ? 20 300 mg theofyilinetabletten, 19,*$ van laag-molecuulgewicht Metho- - cel K35 of Met hoc el K100 bevattend, werden bereid uit onbehandelde Metho-cel K35» met een get als gemiddeld molecuulgewicht van 19.^0 of onbehandelde Methocel K100 met een getalsgemiddeld molecuulgewicht van 26.880. De vochtgehalten van de onbehandelde hydroxypropylmethylcellulosen bedroegen 2 p 25 tot 3%. ·' 5

De 300 mg theofyilinetabletten werdenv.uit de volgende ingrediënten bereid:

Ingrediënten gram mg/tablet 1 Theofyiline, vocht vrij 153 306 302 Methocel K35 of K100 37,5 75 3 Cab-0-Sil M-5 0,75 1,5 1* Stearinezuur 1,75 3,5 8301042...........

’' ' -21-

De ingrediënten werden gemengd zoals ontschreven in voorbeeld VII en getabletrfceerd onder een druk van 5000 psi, met gebruik van een 0,300 x 0,5^5 duim pons, om 500 capsulevormige op een zijkant gehalveerde tabletten te maken.

5 Het gemiddeld gewicht van de Methocel K35 tabletten was 390 mg, terwijl dat van de Methocel K100 tabletten 3T9 rag was. De dikte van de eerste tabletten was 0,180-0,190 duim en die van de laatstgenoemde tabletten was 0,175-0,185 duim..

De hardheid, brosheid en afgiitesnelheden van de 300 mg theofyi- [ 10 linetabletten werd zoals vroeger omschreven bepaald met de volgende resul- [

taten: I

Voorbeeld ÏTo. 11 12 jg

Methocel K35 K100 |

Hardheid, kg 6,5-8,0 5,^-5,7 § 15 Brosheid, % 0,3 0,2 £ n

Afgiftesnelheid Cumulatief Cumulatief . g

Uur f % % % Ü

1 85,7 85,7 92,8 92,8 H

2 15,^ 101,1 2,8 95,6 S

___ t** 20 Deze resultaten tonen aan dat hydrosypropylmethylcellulosen met een methoxylgehalte van 19-2½ gewxchtsprocent onwerkzaam zijn als de enige component van de drager 'grondstof wanneer hun getalsgemiddeld molecuulge- Egij gs wicht lager is dan 50.000.

De voorbeelden XIII-XV beschrijven de bereiding van 80 mg isosor- ' 25 bide dinitraattabletten met gecontroleerde afgifte.

Voorbeeld XIII

80 mg isosorbide dinitraattabletten met gecontroleerde afgifte, 13,5/5 Methocel en 5,8$ Methocel K15M bevattend, werden bereid uit onbe-handelde hydrozypropylmethylcellulosen met vochtgehalten van 2 tot 3$. ÏÏ 30 De 80 mg isosorbide dinitraattabletten werden uit de volgende in- . - grediënten bereid: ·-" 8301042 ........ -22- ...............~ • Ingrediënten gram mg/tablet 1 Isosorbide dinitraat r (25# in lactose) 652,8 326,U ; 2 Methocel I&M 112 56 ‘ 5 3 Methocel KI5M kS 2k \ ^ Stearine zuur· 12 6 | 5 Silicagel (Syloid 2^0 6 3 k i- ï

De ingrediënten 2 en 3 werden eerst gemengd en vervolgens aan het t t ingrediënt 1 toegevoegd* Nadat dezé ingrediënten gedurende 15 minuten ver- £ . * 10 mengd ver den, werd hieraan toegevoegd een mengsel van de ingrediënten ft en |· 5 dat door een 20-maas zeef gepasseerd was, en het resulterende mengsel j werd dan nog gedurende 20 minuten vermengd. Het mengsel werd getabletteerd onder een druk van 5000 psi, met gebruik van een 0,300 x 0,5^5 duim pons, om 2000 capsulevormige gehalveerde tabletten te vervaardigen. r 15 Het gemiddeld.gewicht van de tabletten was k22 mg en de dikte 0,182-0,192 duim* ï

De hardheid en brosheid van de 80 mg isosorbide dinitraattahletten ;; werd op de vroeger omschreven wijze bepaald. De afgiftesnelheden werden be- ? paald bij middel, van oplossingen met de in onderstaande tabel aangeduide pH. v l

F

r • «·: ε 'r 0.

....

8301042

. _ I

-23-

Hardheid, kg 9»0-11,0 j

Brosheid, % 0,15 |

Afgiftesnelheid Cumulatief j

Uur pH % % I

5 1 1,5 15,8 15,8 ! 2 4,5 10,6 26Λ , 3 6,9 10,5 36,9 \

fc· 6,9 8,1 45,0 I

5 6,9 1Λ 52 Λ I

10 6 6.9 6,6 59,0 | 7 T.2 8,θ' 6T,0 1

8 T.2 5,T 72,T I

9 T.2 6,T T9,4 j| 10 Tv2 12,7 92,3 || 15 11 T.2 6,2 . 98,5 ft.

- j;j

Voorbeeld XTV

É=-': 80 mg isosorbide dinitraattabletten met gecontroleerde afgifte, ^f·' 5,8$ Methocel k4m en 13,5$ Methocel K15M bevattend, werden bereid uit on— behandelde hydro2iypropylmethylcellulosen met vochtgehalten van 2 tot 3$.

20 De 80 mg isosorbide dinitraattabletten werden uit de volgende in- Ingrediënten bereid: t ^

Ingrediënten gram mg/tablet :-:- μϊ 1 Isosorbide dinitraat i.-f*"

(25$ in lactose) 625,8 326,4 L

25 2 Methocel K4M 48 24 t 2 3 Methocel K15M 112 56 f ~ 4 Stearinezuur 12 6 5 Syloid 244 63 ; J- • -·' 'v: - iü

De ingrediënten werden gemengd zoals amschreven in voorbeeld XIII.

30 Het mengsel werd getabletteerd onder een druk van 6000 psi, met gebruik van rrv.

..... een 0,300 x 0,545 duim pons, om 2000 capsulevormige tabletten te maken.

..........8301042 ·>.

-2ΐμ-

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was Ml· mg en de dikte 0,180-0,190 duim.

De hardheid, brosheid en de afgi ft es nelheden van de 80 mg isosor-bide dinitraattabletten werden bepaald zoals omschreven in voorbeeld XIII 5 met de volgende resultaten:

Hardheid, kg 9,0-12,0

Brosheid, % 0,16

Afgiftesnelheid Cumulatief

Uur % % 10 1 11,9 11,9 2 7,6 · 19,5 3 7,3 26,8 7,0 33,8 5 10,^ * kk,2 .15 6 9,9 5^,1 ; 7 . 7,8 61,9 8 7,1 69,0 .

9 6,1 75,1 .10 ^,7 79,8 ; 20 11 3,9 83,7 \

12 3,5 87,2 E

13 10,3 97,5 ; 14 3,0 100,5 : t

Voorbeéld XV

25 80 mg isosorbide dinitraattabletten met gecontroleerde afgifte, 9,6% Methocel k4m en 9,6% Methocel E4M bevattend^ werden bereid uit de onbehandelde Methocel k4m, met 2,8% vochtgehalte en de onbehandelde Methocel E4M met 2,5% vochtgehalte. r

De 80 mg isosorbide dinitraattabletten werden uit de volgende ingre-30 dienten bereid: 8301042 - y t -25-

Ingrediënten gram mg/t ablet 1 Isosorbide dinitraat (25* inclactose) 326,4 326,4 2 Methocel K4M 40 4o 5 3 Methocel E4M 4o 40 4 Stearinezuur 6 6 5 Syloid 244 3 3 j

De ingrediënten werden gemengd zoals omschreven in voorbeeld XIII.

Het mengsel werd getabletteerd onder een druk van 6000 psi, om 1000 cap-10 sulevormige tabletten te maken, met gebruik van een 0,300 x 0,545 duim pons.

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was 4l8 mg en de dikte 0,189-0,195 duim. jj

De hardheid, brosheid en afgiftesnelheden van de 80 mg isosorbide | dinitraattabletten werden bepaald zoals amschreven in voorbeeld XIII met | 15 de volgende resultaten: | ---. i

Hardheid, kg 6,5-8,5 y

Brosheid, ¢0,2 p — —' - - — -------— ——

Afgiftesnelheid - Cumulatief % rr~ \

Uur % % P

20 1 40,7 4o,T L

2 11,2 51,9 S

3 7,2 59,1 gj 4 7,3 66,4 f 5 6,7 73,1 r 25 6 5,7 78,8 f 7 7,9 86,7 8 3,5 90,2 9 6,0 96,2 £;

De voorbeelden XVI-XIX beschrijven de bereiding van 300 mg lithium IC

30 carbonaattabletten met gecontroleerde afgifte.

8301042 4 * ..... . -

Voorbeeld XVI

300 mg lithium carbonaattabletten met gecontroleerde afgifte, 2b,S% Methocel K15M bevattend, werden, bereid uit Methocel K15M die gedurende 2b uren aan 85% vochtigheid werd blootgesteld, gevolgd door drogen, in 5 een gestuwde-luchtoven bij 120°F, totdat het vochtgehalte 5,0% bedroeg.

De 300 mg lithium carbonaattabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid:

Ingrediënten gram mg/t ablet 1 Lithium carbonaat 300 300 10 2 Methocel K15M 100 100 3 Kersesmaak 1,2 1,2 1* Magnesium, stearaat 1,6 1,6

De ingrediënten 1 en 2 werden gemengd, ingrediënt 3 werd bijge-mengd, gevolgd door de toevoeging van ingrediënt Ha 20 minuten mengen 15 werd het mengsel getabletteerd onder een ccmpressiedruk. van 5000 psi, met gebruik van een 13/32 duim werktuig voor de vervaardiging van 1000 ronde, vlakke afgeschuinde, op een zijkant gehalveerde tabletten.

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was 395 mg en de dikte 0,120-0,1^0 duim, L

20 De hardheid en brosheid van de 300 mg lithium carbonaattabletten werden zoals vroeger omschreven bepaald. De afgiffcesnelheden werden bepaald bij middel van oplossingen met de in onderstaande tabel aangeduide pH, .......-.830 1 0 4 2 ....................................................................

............. ......-27- > :111^

Hardheid, kg Brosheid, %

Afgiftesnelheid Cumulatief Cumulatief

Uur pH % % Uur pH % % 5 1 1,2 14,2 14,2 13 7,5 3,6 72,5 2 2,5 11,3 25,5 14 T,5 3,9 76,4 3 4,5 5,6 31,1 15 T,5 3,5 79,9 4 7,0 5,4 36,5 16 7,5 3,3 83,2 5 7,0 5,3 41,8 17 7,5 4,1 87,3 10 6 7,5 3,9 45,7 18 7,5 2,7 90,0 7 7ï5 4,0 49,7 19 7,5 2,5 92,5 8 7,5 3,3 53,0 20 7,5 2,2 94,7 9 7,5 4,2 57,2 21 7,5 2,1 96,8 1 10 7,5 4,0 61,2 22 .7,5 1,7 98,5 § 15 11 7,5 3,7 64,9 23 7,5 1,6 100,1 § 12 7,5 4,0 68,9 24 7,5 1,2 101,3 |

Voorbeeld XVII ^ 300 mg lithium carbonaattabletten met gecontroleerde afgifte, ik,2% 4-

Methocel K15M bevattend, werden bereid uit Methocel K15M die bevochtigd p 20 werd in een 85% vochtigheidskamer» gevolgd door drogen bij 120°F tot een j3 vochtgehalte van 5,0¾. fl

De 300 mg lithium carbonaattabletten werden uit de volgende ingre— fd dienten bereid: ||j

H

Ingrediënten gram mg/tablet Γ7ί ------ - - _ 25 1 Lithium earbonaat 300 300 *1.

2 Methocel K15M -50 50 ;v·· 3 Kersesmaak 1,2 1,2 " 4 Magnesium stearaat 1,6 1,6

De ingrediënten werden gemengd zoals omschreven in voorbeeld XVI, - 30 en het mengsel werd getabletteerd onder een druk van 5000 psi, met gebruik — .... van een 11/32 duim werktuig om 1000 ronde, vlak afgeschuinde tabletten 8301042

ï V

............. " ...... .....-28-"....... ...............

te maken.

Het gemiddeld gewicht van de tabletten was 354 mg. en de dikte O »155-0,165 duim..

De hardheid, brosheid en afgiftesnelheden van de 300 mg lithium 5 carbonaattabletten werden bepaald zoals omschreven in voorbeeld XVT met de volgende resultaten:

Hardheid, kg 3,8-4,0

Brosheid, % 0,25

Afgiftesnelheid Cumulatief 10 Uur % % 1 23,3 23,3 2 11,0 34,3 j 3 , 10,5 44,8 | 4 8,5 53,3 l 15 5 8,3 61,6 : 6 '6,8. 68,4 . i 7 7,6 76,0 ; •8 5,4 81,4 9 5,3 86,7 · 20 10 · 4,3 91,0 ; 11 3,2 94,2 ; 12 4,r 98,9 Γ

Voorbeeld XVTTT

300 mg lithium carbonaattabletten met gecontroleerde afgifte, 25 19,9# Methocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde Methocel K15M met een vochtgehalte van 1,5%·

De 300 mg lithium carbonaattabletten werden uit de volgende ingre- r‘ diënten bereid: " 83 0 1 0 4 2 -29-

Ingrediënten gram mg/t ablet 1 Lithiumcarbonaat 300 300 2 Methocel K15M 75 75 3 Magnesium, stearaat 0,8 0,8 5 ^ Cab-O-Sil M-5 1,0 1,0

De ingrediënten werden gemengd zoals amsehreven in voorbeeld XVI.

Een 11/32 duim vlak af geschuind werktuig werd gebruikt eau 1000 witte ronde tabletten te vervaardigen onder een druk van 5000 psi. Het gemiddeld g^ wicht van de tabletten was 380 mg, de dikte 0,170-0,180 duim en de hard-10 heid 6,0-6,5 kg.

Voorbeeld XIX

300 mg lithium carbonaattabletten met gecontroleerde afgifte, 19,9# Methocel K^M bevattend, werden bereid onder toepassing van onbehandeld Methocel i&M met een vochtgehalte van 2,0#.

• 15 De tabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid:

Ingrediënten gram ag/tablet 1 lithiumcarbonaat 300 300 2 Methocel KUM 75 75 3 Magnesium stearaat 0,8 0,8 20 k Cab-0-Sil M-5 '1,0 1,0

De ingrediënten werden gemengd zoals omschreven in voorbeeld XVI en het mengsel werd gecomprimeerd bij middel van een 11/32 duim vlak afgeschuind werktuig cm 1000 witte ronde tabletten te maken. Het gemiddeld gewicht van de 300 mg lithium carbonaattabletten was 376 mg, de dikte 25 0,165-0,170 duim en de hardheid 6,0 kg.

De voorbeelden XX-XXII beschrijven de bereiding van nitroglyceri-netabletten met gecontroleerde afgifte:

Voorbeelden XX-XXI

6,5 mg nitroglycerinetabletten met gecontroleerde afgifte, 2k% Me-- 30 thocel KkM bevattend, werden bereid uit onbehandelde Methocel KUM, met een vochtgehalte van 2,5#, zowel als uit Methocel K^M die bevochtigd werd, ge- : 8301042 _____ j ........... -30-......

- i v volgd door drogen bij 120°F tot een vochtgehalte van 5»0%t zoals eerder omschreven.

De 6,5 mg nitroglycerinetabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid: 5 Onbehandelde Behandelde

Methocel kAm Methocel KAM

Ingrediënten gram gram mg/tablet 1 Nitroglycerine (10$ in lactose) 130 195 65 10 2 Lactose, vocht vrij 80 120 !+0 3 Methocel KAM T0 105 35 k FDC Rood No. 3 0,6 0,9 0,3 5 Stearinezuur 6 9 3 6 Syloid. 24A 2 31 15 7 Cab-0-Sil M-5 2 - 1

De ingrediënten 1, 2, 3 en U werden samen gemengd.en door een 20-maas zeef gepasseerd. De ingrediënten 5 en 6, en 7 wanneer gebruikt, werden gemengd, door een 20-maas zeef gepasseerd en dan vermengd met het mengsel van de andere ingrediënten. Na een vermengingstijd van 20 minuten, 20 werd het mengsel gecomprimeerd bij middel van een 9/32 duim werktuig om 2000 roze, ronde en concaaf gevormde tabletten, op een zijkant gehalveerd, uit onbehandelde Methocel KUM en 3000 soortgelijke tabletten uit de behandelde Methocel KAM te vervaardigen.

De tabletten uit de onbehandelde Methocel KAM hadden een gemiddeld 25. gewicht van 150 mg en een dikte van 0,135-0,1A5 duim. De tabletten uit de behandelde Methocel KAM hadden een gemiddeld gewicht van 1^8 mg en een dikte van 0,130-0,.1A0 duim.

De hardheid en brosheid van de 6,5 mg nitroglycerinetabletten werden op de gewone wijze bepaald. De afgiftesnelheden werden bepaald bij middel 30 van oplossingen met dezelfde pH als deze gebruikt met de isosorbide dini-traattabletten in voorbeeld XIII. De resultaten waren als volgt: 8301042

* V

-31-

Voorbeeld JTo. 20 21

Methoeel k4m Onbehandeld Behandeld

Hardheid, kg 3,0-4,5 3,0-3,5

Brosheid, % 0,3 0,3 5 Afgiftesnelheid

Uur % % % %

1 26,6 26,6 23,T 23,T

2 17,5 44,1 13,8 37,5 3 14,2 58,3 13,3 50,8 10 4 11,6 69,9 18,2 69,0 5 10,0 79,9 16,7 85,7 6 7,7 87,6 12,4 98,1 7 5,4 93,0 8 3,8 96,8 15 Voorbeeld XXII .

5,5 nig nitroglycerine buccale tabletten met gecontroleerde afgifte, 11,1$ Methoeel K4M bevattend, 'werden bereid uit onbehandelde Methoeel K4M, i met een vochtgehalte van 1,6$.

De 5,5 mg nitroglycerine buccale tabletten werden uit de volgende 20 ingrediënten bereid:

Ingrediënten gram mg/tablet 1 nitroglycerine (10$ in lactose) 275 5,5 2 Lactose, vochtvrij 237,5 47,5 25 3 Methoeel K4M 35 7 4 Stearinezuur 5 1 5 Syloid 244 5 1 6 Cab-0-Sil M-5 5 1

Het ingrediënt 1 werd door een 20-maas zeef gepasseerd. Het ingre-30 diënt 2 werd toegevoegd en gemengd, gevolgd door ingrediënt 3. Een mengsel van de ingrediënten 4, 5 en 6 werd toegevoegd en gemengd. Het mengsel werd 8301042 « 5 w -32- gecomprimeerd "bij middel van 1A duim concaaf werktuig om 5000 witte, ronde buccale tabletten te vervaardigen.

Het gemiddelde gewicht van de tabletten was 120 mg, en de dikte 0,130-0, 140 duim.

5 Voorbeeld XXIII

Dit voorbeeld beschrijft de bereiding van 5,5 mg fenylpropanolami-ne base buccale tabletten met'gecontroleerde afgifte, 25,8$ Methocel K4M bevattend, waarin laatstgenoemde bevochtigd werd in een 85$ relatieve voch— tigheidskamer gedurende 24 uren, gevolgd door drogen bij 120°F teneinde het '10 vochtgehalte.tot 4,5$ te verminderen.

De 5,5 mg fenylpropanolaminetabletten werden uit de volgende ingrediënten bereid:

Ingrediënten gram mg/tablet 1 Fenylpropanolamine base 11 5,5 15 2 · Lactose, vochtvrij 100 50 3 Methocel K4M 40 20 4 Hertsmunt smaak 1 0,5 5 Pepermunt smaak T 0,5 6 Stearinezuur '2 1 20 De ingrediënten 1, 2, 4 en 5 werden gemengd. Het ingrediënt 3 werd dan toegevoegd, en gedurende 10 minuten vermengd. Het ingrediënt 6 werd dan toegevoegd, en gedurende 20 minuten vermengd. Het mengsel werd getabletteerd onder 5000 psi druk,, met gebruik van een 1 /4 duim concave pons, om 2000 witte ronde, buccale tabletten te produceren.

25 Het gemiddelde gewicht van de tabletten was 78 mg en de dikte 0,105-0,110 duim. De hardheid,, brosheid en afgiftesnelheden werden bepaald zoals omschreven in voorbeeld XXII met de volgende resultaten: 8301042 * -*?· -33-

Hardheid» kg 4,5-6,0

Brosheid, % 0,8

Afgiftesnelheid Minuten Cumulatief % 15 27,6 5 30 39,0 ^5 50,0 60 6Q,2 90 73,0 120 83,2

10 Voorbeeld XXIV

Dit voorbeeld beschrijft de bereiding van 600 mg kaliumchloride tabletjes met gecontroleerde afgifte, 24,8# onbehandelde Methocel K15M bevattend.

De 600 mg tabletjes werden uit de volgende ingrediënten bereid: 15 Ingrediënten gram mg/t ablet 1 Kalium chloride 600 600 2 Methocel K15M 200 200 3 Stearinezuur 8 8

Het ingrediënt 1 werd door een 40-maas zeef gepasseerd. Het ingre-20 dient 2 werd toegewoegd en gemengd met ingrediënt 1. Het ingrediënt 3 werd door een U0-maas zeef gepasseerd en vervolgens met de ingrediënten 1 en 2 gedurende 20 minuten vermengd.

Het mengsel werd gecomprimeerd onder 5000 psi met gebruik van een 7/l6 πτπτη diepe concave pons om 1000 ronde marmerwitte tabletjes te maken.

25 Het gemiddelde gewicht van de tabletjes was 810 mg en de dikte 0,255-0,265 duim.

De hardheid, brosheid en afgiftesnelheden van de tabletjes werden bepaald als omschreven in voorbeeld XXII,‘ met de volgende resultaten: 8301042 Γ..... .........' -3b- 4

Eardheid, kg 6,0-8,5

Brosheid, % 0,13

Afgiftesnelheid Uur Cumulatief % 1 71,2

5 2 8T,U

3 99,3

De voorbeelden· XXV tot XXVII openbaren samenstellingen- die anti-flogistische preparaten bevatten zoals ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac, indomethacin en naproxen*

10 Voorbeeld XXV

700 mg ibuprofen tabletten met gecontroleerde afgifte, 9,5% Metho-cel K&M en 9,0% Methocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde hy-droxypropylmethylcellulosen met vochtgehalten van 2,0 tot 3,0%.

Een tablet met de volgende samenstelling werd op de gewone wijze 15 bereid:

Ingrediënten mg/tablet 1 Ibuprofen - 700 2 PVP ' 20 3 Methocel ï&M 85 20 b Methocel K15M 80 5 · Syloid 5 6 Stearinezuur 1

De tabletten werden gecomprimeerd bij middel van 0,750 .x 0,300 duim capsulevormige gehalveerde ponsen onder een compressiedruk van onge-25 veer UOOO lbs/sq.in. om een tablet met een gemiddeld gewicht van 893 mg en een hardheid van 8 tot 10 kg te verkrijgen.

Voorbeeld XXVI

200 mg flurbiprofen tabletten met gecontroleerde afgifte, 12,^% Methocel ï&M en 10,2% Methocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde 30 bydroxypropylmethylcellulosen met vochtgehalten van 2,0 tot 3,0%.

... Een tablet met de volgende samenstelling werd op de gewone wijze bereid: 83 0 1 0 4 2 ........... - - - / Λ .........-35-

Ingrediënten mg/tablet ι 1 Flurbiprofen 200 2 Metbocel 33

3 Metbocel K15M 2T

5 ^ Stearinezuur 5 5 Cab-O-Sil M-5 1

Tabletten werden gecomprimeerd bij middel van 0,281 x 0,625 duim capsulevormige gehalveerde ponsen onder een compressiedruk van U000 tot 6000 Ibs/sq.in. om een tablet met een gemiddeld gewicht van 270 mg en een 10 hardheid van 6 tot 8 kg te verkrijgen.

Voorbeeld XXVII

100 mg di c±ofenact able tt en met gecontroleerde afgifte, 8,5# Metho-cel K&M en 12,8# Metbocel K15M bevattend, werden bereid uit onbehandelde hydr oxypr opylmethylcèllulosen met vochtgehalten van 2,0 tot 3,0#.

15 Een tablet met de volgende samenstelling werd op de gewone wijze bereid: . .

Ingrediënten mg/tablet 1 Diclofenac natrium 100 j 2 P.V.P. 5 ( 20 3 Metbocel ï&M 12 ij- Methocel K15M 18 .

5 Stearinezuur 5 6 Cab-0-Sil M-5 1

Tabletten werden gecomprimeerd bij middel van 9/32" standaard con-25 cave ronde ponsen onder een compressiedruk van h000 tot 6000 Ibs/sq.in. om een tablet met een gewicht van 1 Uh- mg en een hardheid van 6 tot 8 kg te verkrijgen.

Het voorafgaande dient om samenstellingen en produkten die met de onderhavige uitvinding overeenkomen, bij wijze van voorbeeld te illustreren, 30 maar het is wel te verstaan dat zij niet beperkend zijn, daar veel actieve ingrediënten van verschillende typen in de nieuwe langdurige drager kunnen 8301042 fl . ’ ........ T36- ......

\ gebruikt worden» zolang zij in het bloed of het weefsel van het algemeen spijsverteringskanaal en andere lichaams vlakken en zones kunnen geabsorbeerd worden. De geneesmiddelen vermeld in onze andere hangende octrooiaanvrage, Serienummer 332..3^8, ingediend op 18/12/81, kunnen in de praktische 5 toepassing van de onderhavige uitvinding gébruikt worden en. zijn hierin door referte opgenomen. De uitvinding beoogt eveneens andere doseringsvormen of toepassingsvormen vanlingredienten met aanhangende afgifte, zoals vaginale en rectale zetpillen, in te sluiten. De tabletjes en tabletten werken in 't bijzonder op orale, orofaryngeale, faryngeale en intestinale streken. De 10 totale dosering wordt geregeld door de gebruikelijke medische overwegingen of aanwijzingen van de arts» en.wanneer voldoende grote doses actief geneesmiddel in de doseringseenheid qpgenomen worden, verkrijgt men een systemi— sche en lokale werking om de behandelde pathologische toestand of stoornis: te overwinnen of te controleren.

8301042

Claims (10)

1. Drager grondstof gecombineerd met een therapeutisch actief geneesmiddel, gevormd en gecomprimeerd tot een vaste doseringseenheid met een patroon van regelmatige en verlengde afgifte na toediening, de drager grondstof zijnde een of meer hy droxypropylmethylcellulos en of een mengsel van 5 een of meer hydroxypropylmethylcellulosen en tot 30 gewichtsprocent van het mengsel van methylcellulose, natrium c arb oxymethylcellulos e en/of andere cellulose ether, en waarin ten minste een van de hydroxypropylmethylcellulosen een methoxygehalte van 16-24 gewichtsprocent, een hydroxypropoxyl-gehalte van 4-32 gewichtsprocent en een get als gemiddeld moleeuulgewicht van 10 ten minste 50.000 heeft en waarin de. drager grondstof minder dan ongeveer een derde van het gewicht van de vaste dos erings eenheid uitmaakt.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin de drager grondstof bestaat uit een mengsel van een of meer hydroxypropylmethylcellulosen en 0-30$ natrium carboxymethylcellulose.

3. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin de drager grondstof bestaat uit een mengsel van een of meer hydroxypropylmethylcellulosen en 0-30$ methylcellulose·.of andere cellulose ether.

4. Samenstelling volgens conclusie 1 waarin het actief geneesmiddel een vochtgevoelige stof is. 20

5- Samenstelling volgens conclusie 4, waarin het vochtgevoelige geneesmiddel gekozen is uit aspirine, theofylline, fenacetine, procainamide, nikethamide, polymyxine, barbituraten, idoxuridine, hydantoines, angiotensi-namide, nitroglycerine, isosorbide .dinitraat, benzocainum, scopolamine, meperidine, codeine, morfine, streptomycine, ascorbinezuur, sulfonamide 25 produkten, tolbutamide, chlorofeniramine, bramofeniramine, fenulefrine, difenhydramine, penicillines, tropine alkaloïden, diëthylcarbamazine, dihydroergot amine, caffeine, dexamethasone en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de bovenstaande stoffen, alkaloïde zouten en adrenocorticale ste-roïde esters.

6. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin het actief geneesmiddel lithium carbonaat is.

7. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin het actief geneesmiddel fenylpropanolamine is.

8. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin het actief geneesmiddel 35 kaliumchloride is. 8301042 ..... -38- * #-ü

9. Samenstelling volgens conclusie 1, waarin het actief geneesmiddel een antiflogisticum is,, gekozen uit ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac, indamethacin en naproxen.

10. Werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch actieve vaste 5 doseringseenheid met een patroon van regelmatige en verlengde afgifte na toediening, bestaande in het comprimeren en vormen van een. mengsel van een therapeutisch actief geneesmiddel en een drager grondstof bestaande uit een of meer hydroxypropylmethylcellulosen of een mengsel van een of meer hydro— xypropylmethylcellulosen en tot 30 gewichtsprocent van het mengsel van me-10 thylcellulose, natrium carboxymethylcellulose of andere cellulose ether, en waarin ten minste een van de hydroxypropylmethylcellulosen een methoxy-gehalte van l6-2k gewichtsprocent, een hydroxypropoxylgehalte van U-32 gewichtsprocent en een getalsgemiddeld molecuulgewicht van ten minste 50.000 heeft en waarin de drager grondstof minder dan ongeveer een derde van het 15 gewicht van de vaste doseringseenheid uitmaakt. 8301042