CN114173767A - 布洛芬和对乙酰氨基酚的新型组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了大规模、商业上可行的布洛芬和对乙酰氨基酚片剂的新型组合物、治疗方法和制备方法。所公开的组合物、治疗方法和制备方法产生的独特特征和协同作用证明了产品具有最佳镇痛、解热作用、安全性性质以及大规模可生产性。本文所述的发明令人吃惊地显示了用于大规模商业批量生产的新型布洛芬和对乙酰氨基酚片剂的独特组合物和制备方法。

Description

布洛芬和对乙酰氨基酚的新型组合物

背景技术

布洛芬(IBU)和对乙酰氨基酚(APAP)是美国和全球使用最广泛的镇痛/解热药物。其作为成人和儿童轻微疼痛和发烧的非处方治疗的有效性和安全性已得到充分证实(参见，例如，Dickman A.,“Choosing over-the-counter analgesics,”Pharm J.2008；281:631；Perrott DA等，“Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen fortreating children's pain or fever:a meta-analysis,”Arch Pediatr AdolescMed.2004；158:521-526；Goldman RD等，“Antipyretic efficacy and safety ofibuprofen and acetaminophen in children,”Ann Pharmacother.2004；38:146-150；和Pierce CA和Voss B.,“Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen inchildren and adults:a meta-analysis and qualitative review,”AnnPharacother.2010；44:489-506)。

布洛芬是一种丙酸衍生物非甾体抗炎药(NSAID)，由于其镇痛、抗炎和解热作用，已将其用于治疗疼痛、损伤和疾病。例如，其用于治疗关节炎、运动损伤、软组织创伤、痛经、偏头痛、紧张性头痛和牙痛。布洛芬是研究最广泛和使用最广泛的药物之一。据估计，已将布洛芬用于治疗全球至少100个国家的1亿多患者。对乙酰氨基酚，N-(4-羟基苯基)乙酰胺或本文中称为APAP，由Van Mering于1893年首次用于医疗，但直到1949年，其才在非处方市场上作为阿司匹林的有效替代品用于镇痛药而广受欢迎。

然而，对于很多服用非处方(OTC)镇痛药的患者来说，使用单一的镇痛药或解热药可能难以完全缓解疼痛或发烧。不幸的是，IBU的单剂量进一步增加超过400mg，APAP的单剂量增加超过1000mg(即，推荐的最大单剂量OTC强度)几乎没有任何额外的治疗获益，但可能会导致更高的不良事件(AE)风险。

多模式镇痛的概念是一种使用不同过程、技术和/或具有不同作用机制的药物来实现充分疼痛控制的过程，最初于1990年代提出以改善手术后的恢复。随着时间的推移，这种策略变得越来越普遍，并与提高患者满意度和缩短住院时间相关。

与使用单一OTC镇痛剂相比，在OTC镇痛环境中实施相同的概念可能会导致更好的疼痛控制，针对解热是类似的，这是有道理的。

IBU和APAP是两种通过不同机制起作用的此类药物。IBU是一种非甾体抗炎药(NSAID)，其抑制环氧合酶(COX)-1和COX-2同工酶，阻断外周和中枢神经系统中促炎性前列腺素的后续合成；据信APAP通过抑制中枢神经系统中COX酶亚型的一个亚类起作用(TannerT等，“The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet ofibuprofen and paracetamol,”BMC Clin Pharmacol.2010；10:10)。提出的APAP的其他作用机制包括激活从大脑下行的中枢5-羟色胺能疼痛抑制通路和抑制由P物质或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)介导的L-精氨酸一氧化氮通路。此外，还提出了通过对乙酰氨基酚代谢物对大麻素受体的影响(Anderson BJ,“Paracetamol(acetaminophen):mechanisms ofaction”Paediatr Anaesth.2008；18:915-921)。已经研究过某些组合是否可能比单独使用任何一种药物具有更好的疗效(Mehlisch DR,“The efficacy of combination analgesictherapy in relieving dental pain,”J Am Dent Assoc.2002；133:861-871；Beaver WT,“Combination analgesics,”Am J Med.1984；77:38-53)。

IBU和APAP不共享代谢通路，这降低了药物间相互作用的可能性(Tanner T等，“The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet ofibuprofen and paracetamol,”BMC Clin Pharmacol.2010；10:10；Wright CE等，“Ibuprofen and acetaminophen kinetics when taken concurrently,”Clin PharmacolTher.1983；34:707-710))。此前的药代动力学研究表明，IBU和APAP之间缺乏药物间相互作用。IBU和APAP还具有不同的副作用谱。在更高剂量和更长治疗时间下，IBU和其他NSAID与潜在胃肠道、心血管和肾脏副作用相关，而APAP过量与肝毒性相关。因此，含有IBU和APAP的组合产品允许使用较低剂量的两种药物，从而减少与较高剂量药物相关的安全性问题，如胃肠道出血或肝毒性(Moore N和Scheiman JM,“Gastrointestinal safety andtolerability of oral non-aspirin over-the-counter analgesics,”PostgradMed.2018；130:188-199)，与此同时满足了对更方便、安全性良好的非处方镇痛药/解热药未满足的需求。

此前关于IBU 200mg和APAP 500mg固定剂量组合(FDC)治疗术后牙痛的研究发现，与单独使用APAP 1000mg相比，FDC提供了显著更好的镇痛效果，并且在数值上比单独使用IBU 400mg的镇痛效果更好，且没有紧急的安全性问题(参见Mehlisch DR等，“Comparisonof the analgesic efficacy of concurrent ibuprofen and paracetamol withibitprofen or paracetamo]alone in the management of moderate to severe acutepostoperative dental pain in adolescents and adults:a randomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group,single-dose,two-center,modifiedfactorial study,”Clin Ther.2010；32:882–895；Mehlisch DR等，“A single-tabletfixed-dose combination of racemic ibuprofen/paracetamol in the management ofmoderate to severe postoperative dental pain in adult and adolescentpatients；a multicenter,two-stage,randomized double-blind parallel-group,placebo-controlled,factorial study,”Clin Ther.2010；32:1033–1049；和Doherty M等，A randomised controlled trial of ibuprofen,paracetamol or a combinationtablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain,”Ann Rheum Dis.2011；70:1534–1541)。

此外，IBU和APAP的某些组合已被研究用于退烧(Malya RR,“Does combinationtreatment with ibuprofen and acetaminophen improve fever control？,”Ann EmergMed.2013；61:569-570；Paul IM等，“Efficacy of standard doses of ibuprofen alone,alternating,and combined with acetaminophen for the treatment of febrilechildren,”Clin Ther.2010；32:2433-2440；Purssell E.,“Systematic review ofstudies comparing combined treatment with paracetamol and ibuprofen,witheither drug alone,”Arch Dis Child.2011；96:1175-1179)。

WO2007/034135(Reckitt Benckiser Healthcare(UK)Ltd)公开了一种固定剂量组合产品，包含200mg布洛芬和500mg扑热息痛(对乙酰氨基酚)。这种产品由ReckittBenckiser以

销售，用于暂时缓解与偏头痛、头痛、背痛、月经痛、牙痛、风湿性和肌肉疼痛、非严重关节炎疼痛、感冒和流感症状、喉咙痛和发烧相关的轻度至中度疼痛。给药方案是每天服用一到两片，最多服用3次，两次服用之间至少间隔6小时，在任何24小时内最多服用六片(3000mg扑热息痛，1200mg布洛芬)。该片剂含有交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶体无水二氧化硅、硬脂酸镁和硬脂酸，具有薄膜包衣，所述薄膜包衣含有聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、硅酸铝钾(E555)和聚山梨醇酯。

美国专利号10,532,036(Atkinson)公开了用于治疗疼痛的固定剂量组合药物产品，其包含约125mg至约150mg布洛芬和约475mg至约500mg扑热息痛。单次治疗剂量中扑热息痛与布洛芬的比例约为50:15。

美国专利公开申请2019/0350883(Chau)描述了固体剂型，如含有约1000mg对乙酰氨基酚和400mg布洛芬的单一片剂，或者含有约650mg对乙酰氨基酚和约400mg布洛芬的单一片剂。

此外，某些工艺步骤用于精确配制和/或生产固体剂量产品。“湿法制粒”方法可用于化合物如活性药物成分(“API”)的流动性较差的情况，这会在以干混形式制剂时导致含量均匀性问题。湿法制粒通常用于改善混合物的加工特征，包括改善流动性、含量均匀性和更均匀的粒度。湿法制粒用于改善固体剂型的流动性、可压缩性、生物利用度、均匀性、静电性质和稳定性。通常需要制粒以改善粉末混合物的流动性和片剂的机械性能。通常通过添加液体(粘合剂或溶剂溶液)获得颗粒。较大量的制粒液体产生较窄的粒度范围以及较粗和较硬的颗粒，即，细粒颗粒的比例降低。颗粒的粒度由制粒液体的用量和进料速度决定。

湿法制粒方法可用于化合物如活性药物成分(“API”)的流动性较差的情况，这会在以干混形式制剂时导致含量均匀性问题。湿法制粒通常用于改善混合物的加工特征，包括改善流动性、含量均匀性和更均匀的粒度。在湿法制粒中使用水和热可能会导致化学降解或物理形式转换。

颗粒加工过程中面临的变量会导致显著的压片问题。形成的颗粒的性质可能受制粒溶液的粘度、制粒溶液的加入速率、所用混合器的类型和混合方法的持续时间以及干湿混合速率的影响。上述变量会改变所得颗粒的密度和粒度，并可能对填充重量和压实质量产生重大影响。

发明内容

本发明提供了大规模、商业上可行的布洛芬和对乙酰氨基酚片剂的新型组合物、治疗方法和制备方法。所公开的制剂、治疗方法和制备方法产生的独特特征和协同作用证明了产品具有最佳镇痛、解热作用、安全性性质以及大规模可生产性。本文所述的发明令人吃惊地显示了用于大规模商业批量的新型布洛芬和对乙酰氨基酚片剂的独特制剂和制备方法。特别地，与本领域的教导相反，使用所公开的多步骤混合，湿法制粒步骤中的水和加热过程不会引起预期的化学降解或物理形式转化。

在另一方面，本发明提供了一种适合压片的口服药物组合物，其包含100至300mg的量的布洛芬和150至600mg的量的对乙酰氨基酚的活性成分，其中布洛芬与对乙酰氨基酚的重量比为1：3至1：1；其中所述组合物包含颗粒内组分和颗粒外组分，其中所述颗粒内组分包含所述活性成分；选自以下的粘合剂：预胶化淀粉、纤维素如微晶纤维素和羟丙甲纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶、合成聚合物及其混合物；崩解剂；和助流剂；和其中所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂。

在另一个方面中，本发明提供了一种适合压片的口服药物组合物，其包含活性成分布洛芬和对乙酰氨基酚，

其中，所述布洛芬以100至300mg的量存在且对乙酰氨基酚以150至600mg的量存在，其中布洛芬与对乙酰氨基酚的重量比为1：3至1：1(例如，1：2)；和，

其中所述组合物还包含颗粒内组分和颗粒外组分，其中所述颗粒内组分包含活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂；和所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，和

所述组合物基本上不含未改性淀粉。

“基本上不含”是指基于所述组合物约1％或更少，优选约0.5％或更少，最优选0％。

在另一方面，本发明包括一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者以减轻疼痛和/或炎症的方法，包括向所述受试者口服给药药物组合物，所述药物组合物包含250mg的布洛芬和500mg的对乙酰氨基酚的活性成分；所述组合物还包含：颗粒内和颗粒外组分，所述颗粒内组分包含所述活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂，和所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，所述组合物基本上不含未改性淀粉；和

所述组合物单次或分剂量给药；

任选地以8小时间隔重复所述给药，直到所述受试者的疼痛和/或炎症得到缓解。

在一个优选的方面中，本发明包括下述方法，其中所述组合物以分剂量给药，并且所述分剂量由两个片剂组成，每个片剂包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

本发明的方法涉及布洛芬每日总剂量为750mg和对乙酰氨基酚每日总剂量为1500mg，这两者都大大低于针对所述药剂的目前批准的OTC最大每日剂量(分别为1200和4000mg)。

在另一方面，本发明包括一种用于在有需要的哺乳动物受试者中退烧的方法，其包括向所述受试者单次或分剂量给药口服药物组合物，所述口服药物组合物包含活性成分250mg的量的布洛芬和500mg的量的对乙酰氨基酚，任选地重复所述给药直至所述受试者退烧。

在另一方面，所述组合物包含颗粒内组分和颗粒外组分，其中所述颗粒内组分包含所述活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂，和所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和助流剂，所述组分基本上不含未改性淀粉。

在一个方面中，分剂量口服给药退烧的组合物，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

在又一个方面中，本发明包括下述方法，其中以分剂量给药所述组合物，并且所述分剂量由两个片剂组成，每个片剂包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

本发明还涉及制备本发明片剂的方法。

附图说明

将参考以下附图描述实施方式，其中相同数字在所有附图中表示相同的项目，并且其中：

图1A和1B是描述分别由原型A-C和D-F制备的研磨颗粒的粒度分布(PSD)的柱状图，除了A是未研磨的以外(实施例2)。

图2是显示原型制剂A-F的累积质量分布的图(实施例2)。

图3A和3B分别描述了原型A-C和D-F的压缩性能(实施例2)。

图4是实施例3的示例性布洛芬125mg/对乙酰氨基酚250mg片剂的生产工艺流程图。

图5总结了使用固定剂量组合(FDC)IBU 200mg与APAP 500mg；IBU 250mg与APAP500mg；IBU 300mg与APAP 500mg；IBU400mg；以及安慰剂的研究1的疼痛缓解过程随时间的变化情况(实施例4a)。

图6显示了单剂量研究2的SPID[l1]_0-8评分(实施例4b)。

图7A显示了至有意义缓解时间的Kaplan-Meier估计值；和

图7B显示了来自研究2的疼痛缓解持续时间的Kaplan-Meier估计值(实施例4c)。

图8显示了来自多剂量研究3的随着时间推移的数值疼痛强度差异评分(实施例4c)。

图9显示了使用FDC(IBU 250mg/APAP 500mg)；IBU 250mg；APAP 500mg；或安慰剂治疗后针对每个研究组的平均口腔温度(实施例5)。

图10描述了0-8小时内与基线相比的温度差异时间加权总和，计算为治疗差异(第一次治疗减去第二次治疗)和基于最小二乘平均差异的95％置信区间(^aP＝.002，与安慰剂比较；^bP<.05，与安慰剂比较)(实施例5)。

图11描述了FDC IBU 250mg/APAP 500mg的总体评价，当作为连续变量分析时，来自ANCOVA模型的^aP<.05，与安慰剂比较，将治疗组项和从第一个RSE全剂量至随机化的时间和基线温度作为协变量；以及当作为分类变量分析时，在卡方检验中^bP＝.05，与安慰剂比较。结果以百分比表示(实施例5)。

具体实施方式

申请人令人吃惊地发现了一种布洛芬和APAP的组合物，其协同提供有效的疼痛治疗、不良事件最小化、降解物和污染物最小化以及生产相关问题最小化，特别是在商业化大规模批量生产中。

此外，已发现本文所述的包含250mg剂量的布洛芬和500mg剂量的对乙酰氨基酚的组合物，分剂量适当地递送(例如，两片，每片包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚)提供有效的解热治疗，其提供比相同剂量布洛芬和对乙酰氨基酚单独使用持续时间更长的更快起效的解热作用。特别是，相对于安慰剂，所述组合物已被证明在给药后0至2小时的时间内提供统计学上显著地退烧，而单独的布洛芬和对乙酰氨基酚则没有。此外，发现布洛芬250mg和对乙酰氨基酚500mg共同给药在0-8小时内比安慰剂显著更好地退烧；在此期间，所述组合在数值上优于单个活性物质。

本发明的片剂可以是未包衣的或包衣的。包衣片剂可以是抛光的或未抛光的。本发明所公开的片剂的最优选形式是薄膜包衣的和抛光的。

本发明的一个方面是颗粒，即，已经通过适宜的方法如水性或非水性制粒进行调整和预处理以形成颗粒的材料。出于本文的目的，将颗粒的组分称为“颗粒内”或“颗粒内组分”，而将在颗粒外部并优选与颗粒混合的组分称为“颗粒外”或“颗粒外组分”。该颗粒包含对乙酰氨基酚、布洛芬、粘合剂、崩解剂和助流剂。颗粒内组分可以包含一种或多种另外的成分，包括但不限于加工助剂、稀释剂或填充剂、着色剂、染料、甜味剂或其混合物。颗粒可以任选地与一种或多种适宜的颗粒外组分组合(并且优选地混合或掺和)以形成药物组合物。

本发明的组合物优选为吞服片剂形式，即，在给药前不被咀嚼或以其他方式分散在口中，也不溶解或混悬在水中的用于整个吞咽的片剂。

如本文所用，术语“片剂”包括任何形状的片剂，并且包括囊片，其是具有胶囊形状的片剂。适宜地，根据本发明的片剂具有80-200N之间的硬度、约30至约240秒的崩解时间以及500转后低于约1.0％的脆碎度值。

根据本发明的片剂包含布洛芬。如本文所指，布洛芬是2-(4-异丁基苯基)丙酸或其药学上可接受的盐，如布洛芬的钠盐、精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。对于所公开的发明，布洛芬的最优选形式是游离酸形式。适宜地，布洛芬以片剂重量的15％至30％，如片剂重量的20％至28％的量存在于根据本发明的片剂中。在一些实施方式中，本发明的片剂包含每片从100mg至150mg的量的布洛芬，例如，110mg至140mg，如约125mg。在一个替代实施方式中，布洛芬可以以例如250mg的量存在。

根据本发明的片剂包含对乙酰氨基酚。如本文所指，对乙酰氨基酚包括其任何药学上可接受的异构体、酯、多晶型物或盐。适宜地，对乙酰氨基酚以片剂重量的40％至60％，如片剂重量的45％至55％的量存在于根据本发明的片剂中。在一个实施方式中，对乙酰氨基酚以200mg至300mg的量存在，例如，230mg至270mg，如约250mg。在一个替代实施方式中，对乙酰氨基酚可以以例如500mg的量存在。

适当地，布洛芬与对乙酰氨基酚的比例在1:3至1:1.5的范围内，例如约1:2。

本文所述的所有量均参照布洛芬游离酸或对乙酰氨基酚。根据具体情况，药学上可接受的盐、或酯、或其他衍生物可以以与本文所述的游离布洛芬或对乙酰氨基酚的剂量等价的剂量调节量使用。

本发明组合物中还包含一种或多种非药物活性赋形剂。这些包括但不限于控制释放剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂(surface active agent)、助流剂、润滑剂、着色剂、包衣物质、表面活性剂(surfactant)和赋予最终固体剂量产品不同性质的很多其他原料。

根据本发明的片剂包含粘合剂。粘合剂(binding agent)或粘合剂(binder)是赋予粉末材料粘性的试剂。粘合剂赋予片剂制剂粘着性，其确保片剂在压缩后保持完整，以及通过配制所需硬度和尺寸的颗粒改善自由流动性质。用于本发明的适宜的粘合剂选自以下：预胶化淀粉、纤维素如微晶纤维素和羟丙甲纤维素、明胶，糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶，例如，阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠和合成聚合物，如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。

出乎意料的是，尽管其广泛用作片剂粘合剂，但是未改性淀粉如玉米(玉米)淀粉会产生具有较差可压缩性的过细颗粒，因此证明不适合用作本发明组合物中的粘合剂。通过比较，现在已发现，并且是本发明的一个方面，选择包含或基本上由预胶化淀粉(任选地使用纤维素，如羟丙甲纤维素)组成的粘合剂，提供含有布洛芬和对乙酰氨基酚的颗粒，其具有使用未改性淀粉无法获得的有利性质，包括制粒性能、压缩混合性能和片剂强度。

如本领域技术人员将理解的，术语“未改性淀粉”(或者，在本领域中称为“普通”或“常规”或“天然”淀粉)指碳水化合物(通常由直链直链淀粉和支链淀粉组成)，其来自玉米(玉米)仁或其他天然来源，如马铃薯或大米，通常通过湿磨和干燥过程，未经化学修饰(参见“玉米淀粉”，由玉米精炼商协会出版，第11版,2006)。这种不溶于冷水的未改性淀粉通常使用热水制成糊状。

相比之下，预胶化淀粉虽然来自玉米(玉米)淀粉、马铃薯或大米等天然来源，但其是经过化学和/或机械加工以在水的存在下使全部或部分颗粒破裂的淀粉，即，使产品胶化，然后干燥。适宜的预胶化产品的一个实例是由直链淀粉含量约为22-28％的直链淀粉和支链淀粉构成其余部分的臼齿形玉米(普通玉米)生产的产品。可以对一些类型的预胶化淀粉进一步改性以使其具有可压缩性和流动性(美国药典37–NF32)。

完全预胶化淀粉的特征是可溶于冷水，无需针对湿法制粒制备加热的淀粉糊；通过取消预增溶步骤，可以将淀粉与其他活性剂和赋形剂直接加入制粒设备中，然后可以用水作为制粒流体。

部分预胶化淀粉(PPS)含有可溶性(胶化)和不溶性部分。在大多数情况下，不溶性部分包含完整的淀粉粒。(参见“Pharmaceutical Excipients-Properties.Functionality,and Applications in Research and Industry”,由OMY Koo编著，John Wiley&Sons,2016；C.Cunningham,C,“Starch Contrasts,”卡乐康)。

可用于本文的预胶化淀粉的适宜实例具有至少50％，优选地至少75％和更优选地约90％或更高的冷水溶解度(即，在约25℃下)。

市售的完全或部分预胶化淀粉赋形剂包括Unipure WG 220(Ingredion)；National Starch 1551；Ingredion WG220；Colorcon Starch1500；Roquette LycatabPGS；和Seppic PC-10Starch。

优选在本发明的组合物中使用完全预胶化淀粉，如Unipure WG220(Ingredion)。

本发明的组合物“基本上不含未改性淀粉”，因为未改性淀粉(例如，玉米或玉米淀粉)在其制备过程中不作为赋形剂提供给组合物。因此，除了作为完全或部分预胶化淀粉赋形剂的固有组分存在的任何量的未改性淀粉之外，本发明的组合物将优选不含或具有不超过1％的未改性淀粉。

在本发明的一个实施方式中，粘合剂包含或基本上由预胶化淀粉组成，任选地与纤维素如羟丙甲纤维素一起。

在一个实施方式中，预胶化淀粉(任选地使用羟丙甲纤维素)是唯一的粘合剂。

在通常情况下，粘合剂以占片剂重量约1％至约25％的量存在。尽管粘合剂作为颗粒内组分存在，但是应认识到适量的粘合剂，例如，占颗粒内粘合剂重量最多另外约5％至10％，也可以存在于颗粒外。通常，当存在于本发明的片剂中时，预胶化淀粉以片剂重量从约4％至25％，通常从约5％至20％，例如从约8％至15％的量存在于颗粒内。

羟丙甲纤维素(在本领域中也称为羟丙基甲基纤维素或HPMC)是纤维素的甲基和羟丙基混合醚。适宜地，本发明中使用的羟丙甲纤维素在干燥的基础上包含符合下述限制的甲氧基和羟基丙氧基：

此外，本文使用的羟丙甲纤维素包括低标称粘度，适宜地在2-70mPa·s范围内，如3至25mPa·s，例如10-20mPa·s，如通过本领域中使用的标准粘度方法所测定的，例如，在20℃下用2％的溶液，例如，使用Ubbelhode粘度计测量。适宜地，羟丙甲纤维素的重均分子量范围为20,000至100,000，例如30,000至70,000，如约52,000。

适宜的市售等级的羟丙甲纤维素的实例是称为羟丙甲纤维素“E”型的那些，如E3、E5、E15、E50，从美国肯塔基州科文顿的Ashland Inc获得，并且具有以下性质：

分级	重均分子量	溶液浓度	标称粘度(mPa·s)
				E3 Pharm	20,000	2％	2.4-3.6
E5 Pharm	34,500	2％	4.0-6.0
				E6 Pharm	40,000	2％	4.8-7.2
E15PH PRM	52,000	2％	12-18
				E50PH PRM	91,000	2％	40-60

通常，当在本发明片剂中存在时，羟丙甲纤维素以不超过片剂重量的2.5％，例如片剂重量的约1％至约2％的量存在于颗粒内。

在一个实施方式中，本发明的片剂包含第一粘合剂和第二粘合剂。适宜地，预胶化淀粉是第一粘合剂和羟丙甲纤维素是第二粘合剂。有利地，掺入少量羟丙甲纤维素(相对于预胶化淀粉)作为第二粘合剂对片剂硬度具有积极影响，尽管影响是适度的。适宜地，预胶化淀粉与羟丙甲纤维素的重量比是约7:1至约12:1，例如，7:1至11:1，例如约10:1。在一个实施方式中，预胶化淀粉作为第一粘合剂以占片剂重量范围从约8％至约15％的量存在和羟丙甲纤维素作为第二粘合剂以占片剂重量范围从约1％至约2％的量存在。

应当认识到，当用作粘合剂时，预胶化淀粉也可用作本发明组合物中的崩解剂。

根据本发明的片剂包含起崩解剂作用的组分，如一种或多种崩解剂。崩解剂(disintegrant)或崩解剂(disintegrating agent)是添加到片剂制剂中以促进给药后片剂破裂或崩解的物质或者物质的混合物或组合。用作崩解剂的材料在化学上被分类为淀粉、粘土、纤维素、取向剂(aligns)、树胶和交联聚合物。适宜的崩解剂包括非超级崩解剂、超级崩解剂或这两者的组合。适用于本发明的非超级崩解剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素或粉状纤维素。在一个实施方式中，非超级崩解剂是预胶化淀粉。本领域认识到，一些赋形剂在给定的药物制剂中可发挥多于一种作用。例如，某些赋形剂如预胶化淀粉和微晶纤维素(在上文中称为粘合剂)起粘合剂和崩解剂的作用。因此，应理解的是，同一赋形剂可以起粘合剂和崩解剂作用。在这种情况下，除了粘合剂以外还包含崩解剂是完全任选的。同样，在这种情况下，除了崩解剂以外还包含粘合剂是完全任选的。

适宜的非超级崩解剂以片剂重量的约4％至约25％(例如5％至20％，如8％至15％)范围的量存在于颗粒内或颗粒外或者这两者中。

“超级崩解剂”代表一类崩解剂，与常规崩解剂相比，其在药物制剂中的用量通常较低。超级崩解剂的实例包括改性纤维素如交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钠盐；羟基乙酸淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方式中，崩解剂包括超级崩解剂交联羧甲基纤维素。超级崩解剂可以存在于颗粒内、颗粒外或者颗粒内和颗粒外两者。在一个实施方式中，超级崩解剂存在于颗粒内和颗粒外。适宜的超级崩解剂将以片剂重量的约0.5％至约5％(例如，从约1.5％至约3.5％)的量存在于颗粒内、颗粒外或者颗粒内和颗粒外两者。适宜的颗粒内和颗粒外存在的超崩解剂的总量为片剂重量的约1％至约10％，例如约3％至约7％。

根据本发明的片剂包含助流剂。助流剂是改善粉末混合物的流动特性的物质。助流剂的实例包括但不限于二氧化硅(例如，胶体二氧化硅)、滑石粉或其混合物。本发明公开的最优选的助流剂是胶体二氧化硅。适宜的助流剂存在于颗粒内、颗粒外或者颗粒内和颗粒外两者。在通常情况下，助流剂以片剂重量计从约0.1％至约10％的量存在，更具体地以片剂重量计从约1％至约5％的量存在。本发明所公开的助流剂最优选的量是以片剂重量计从约2％至约3％。例如，助流剂将以片剂重量的约0.5％至约2％(例如，约1％)的量存在于颗粒内、颗粒外或者颗粒内和颗粒外两者。例如，颗粒内和颗粒外存在的助流剂的总量为片剂重量的约1％至约4％，例如约2％。

根据本发明的片剂包含润滑剂。润滑剂在片剂生产中具有很多功能。其防止片剂材料粘附到模具和冲头的表面，减少颗粒间摩擦，促进片剂从模腔中排出，并且可以提高片剂制粒的流动速率。适宜的润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二山嵛酸甘油酯、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇或其混合物。二山嵛酸甘油酯包含山嵛酸和甘油的各种酯的混合物，包括(单)山嵛酸甘油酯。在一个实施方式中，润滑剂包含二山嵛酸甘油酯。

某些活性物质(如布洛芬)的压片可能出现的常见问题是“脱落和粘附(pickingand sticking)”。当颗粒附着在压片机冲头的表面时会发生粘附。脱落是一个更具体的术语，其描述产品仅粘附在凸模上的字母、标志或图案内。有利地，使用甘油与具有18至24个碳原子，例如22个碳原子的饱和脂肪族羧酸的单酯、二酯或三酯，形成良好的片剂，几乎没有粘附和脱落，并且从压片机中推出的力很小。

在通常情况下，润滑剂以片剂重量计从约0.25％至约3％(例如，从约0.5％至约2％)的量存在。本发明所公开的润滑剂最优选的量是以片剂重量计从约1％至约1.5％。润滑剂将通常存在于颗粒外。

优选地，本发明的研磨颗粒将包含具有100或更大的d50(例如，如在实施例2中所描述的)的颗粒群，例如，约100-200，或约110-180，例如，约150的d50。

如本文所用，术语“约”(或“大约”)是指给定值的性质和确定该值的方法，特定值可具有本领域技术人员可接受的范围。优选地，当在成分的量的上下文中考虑术语“约”时，“约”指该成分的正负5％。更优选地，当在成分的量的上下文中考虑术语“约”时，“约”指该成分的正负2％。

如果需要，通常用于药物制剂的其他成分，如稀释剂、稳定剂和抗粘剂，可以包含在本制剂中。任选成分包括本领域熟知的着色剂和矫味剂。

在其各种实施方式中，本发明包括：

一种适于压片的组合物，其包含：

(i)活性成分布洛芬和对乙酰氨基酚，存在于颗粒内；

(ii)以重量计5％至20％的预胶化淀粉，存在于颗粒内；

(iii)以重量计0.5％至2.5％的羟丙甲纤维素，存在于颗粒内；

(iv)以重量计0.5％至3％的二山嵛酸甘油酯，存在于颗粒外；

(v)以重量计1％至10％的交联羧甲基纤维素，存在于颗粒内和颗粒外；

(vi)以重量计1％至5％的二氧化硅，存在于颗粒内和颗粒外；

和其中所述组合物基本上不含未改性淀粉。

一种适于压片的组合物，其包含：

(i)活性成分布洛芬和对乙酰氨基酚，存在于颗粒内；

(ii)以重量计8％至15％的预胶化淀粉，存在于颗粒内；

(iii)以重量计1％至2％的羟丙甲纤维素，存在于颗粒内；

(iv)以重量计1％至2％的二山嵛酸甘油酯，存在于颗粒外；

(v)以重量计5％至8％的交联羧甲基纤维素，存在于颗粒内和颗粒外；

(vi)以重量计2％至4％的二氧化硅，存在于颗粒内和颗粒外；

和其中所述组合物基本上不含未改性淀粉

(所有重量百分比均基于总组合物)。

在一个优选的方面中，本发明的组合物包含100mg至200mg(例如，110mg至140mg；例如，125mg)的量的布洛芬和200mg至300mg(例如，230mg至270mg；例如，250mg)的量的对乙酰氨基酚；或者，布洛芬可以以200mg至300mg(例如，230mg至270mg；例如，250mg)的量存在和对乙酰氨基酚可以以400mg至600mg(例如，500mg)的量存在，其中在每种情况下布洛芬与对乙酰氨基酚的重量比是约1:3至1:1.5(例如，1:2)。

因此，组合物的特定实施方式包括：

125 mg布洛芬；

250 mg对乙酰氨基酚；

以重量计5％至20％预胶化淀粉；

以重量计0.5％至2.5％羟丙甲纤维素；

以重量计0.5％至3％二山嵛酸甘油酯；

以重量计1％至10％交联羧甲基纤维素；和

以重量计1％至5％胶体二氧化硅；

其中所述组合物基本上不含未改性淀粉。

本发明组合物的另一个实施方式包括：

125mg布洛芬；

250mg对乙酰氨基酚；

以重量计8％至15％预胶化淀粉；

以重量计1％至2％羟丙甲纤维素；

以重量计1％至2％二山嵛酸甘油酯；

以重量计5％至8％交联羧甲基纤维素；和

以重量计2％至4％胶体二氧化硅。

其中所述组合物基本上不含未改性淀粉

(所有重量百分比均基于总组合物)。

本发明还包括用于口服给药的压缩片剂，其包含：

125mg布洛芬；

250mg对乙酰氨基酚；

以重量计约12％预胶化淀粉；

以重量计约2％羟丙甲纤维素；

以重量计约1％二山嵛酸甘油酯；

以重量计约7％交联羧甲基纤维素；和

以重量计约3％胶体二氧化硅，

所有重量百分比均基于未包衣的片芯。

这种片剂的一个实例由在未包衣片芯中的下述赋形剂组成：

布洛芬，125mg；

对乙酰氨基酚，250mg；

羟丙甲纤维素，约8mg；

交联羧甲基纤维素钠，约33mg；

胶体二氧化硅，约14mg；

预胶化淀粉，约60mg；和

二山嵛酸甘油酯，约7mg。

如本文所用，大规模批量生产是指在单一批量或子批量中以大于300,000片的数量批量生产商业上可行的片剂。优选地，批量或子批量范围从300,000片至4,000,000片。最优选地，批量由一个或多个子批量组成。最优选地，子批量范围从500,000至750,000片。

本发明的另一个方面提供了一种用于制备片剂的方法。所述方法包括制备如上文所述的颗粒并将所述颗粒与任何所需颗粒外组分混合以形成预混物并将所述预混物压制成片剂。

在另一个方面中，本发明提供了一种用于制备根据本发明的片剂的方法，其包括以下步骤：

(a)通过在混合罐中将粘合剂添加到水中并混合形成制粒溶液；

(b)通过在混合罐中添加助流剂和颗粒内崩解剂并混合形成预混物；

(c)通过将制粒溶液、预混物、布洛芬、对乙酰氨基酚和颗粒内崩解剂混合形成湿颗粒；

(d)任选地湿磨所述湿颗粒；

(e)通过在干燥器中干燥所述湿颗粒直至所述湿颗粒达到低于2.0％的流体含量来形成片剂混合物；

(f)在压片机中通过施加至少15kN的力将所述片剂混合物压制成片剂(即，80N的硬度)；以及

(g)任选地将所述片剂包衣。

在另一方面，本发明包括一种治疗有需要的哺乳动物受试者以减轻疼痛和/或炎症和/或发热的方法，包括向所述受试者口服给药药物组合物，所述组合物包含活性成分250mg的量的布洛芬和500mg的量的对乙酰氨基酚；所述组合物还包含：颗粒内组分和颗粒外组分，所述颗粒内组分包含所述活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂，和所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，所述组合物基本上不含未改性淀粉；和所述组合物单次或分剂量给药；

任选地以8小时间隔重复所述给药，直到所述受试者的疼痛和/或炎症得到缓解。

可以分剂量给药所述组合物，所述分剂量包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

可以分剂量给药所述组合物，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚，其中所述分剂量由两个片剂组成。

适当的治疗方案可以由每8小时口服给药两片直至受试者达到疼痛缓解组成，IBU的每日总剂量为750mg和APAP的每日总剂量为1500mg，这两者均大大低于针对所述药剂目前批准的OTC最大每日剂量(分别为1200mg和4000mg)。

在通常情况下，24小时内应服用不超过6片。

可以给药本发明组合物以暂时缓解由选自头痛、牙痛、背痛、经期痉挛、肌痛的一种或多种的病况导致的轻微疼痛和疼痛，以及轻微关节痛。

在一个方面中，提供了用于治疗的如上文所定义的组合物。

在一个方面中，提供了一种用于治疗疼痛和/或炎症或用于退热(退烧)的如上文所定义的组合物。

在一个方面中，提供了如上文所定义的组合物在制备用于治疗疼痛和/或炎症或用于退热的药物中的用途。

因此，本发明还包括一种在有需要的哺乳动物受试者中退烧的方法，包括向所述受试者单次或分剂量口服给药该药物组合物，所述药物组合物包含所述活性成分250mg的量的布洛芬和500mg的量的对乙酰氨基酚，任选地重复所述给药直至所述受试者退烧。

可以分剂量给药所述组合物，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

所述组合物还可以包含颗粒内和颗粒外组分，所述颗粒内组分包含所述活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂，和所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，所述组合物基本上不含未改性淀粉。

可以分剂量给药所述组合物，所述分剂量包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚，其中所述分剂量由两个片剂组成。

在一个方面中，提供了一种用于退烧的如上文所定义的组合物。

在一个方面中，提供了如上文所定义的组合物在制备用于退烧的药物中的用途。

除非另有说明，否则本文提及的关于组合物的组分或成分的所有重量百分比均基于总组合物。当所述组合物为片剂时，除非另有说明，否则本文所述的所有重量百分比均基于不包含任何膜包衣(即，片芯)的片剂重量。

以下实施例说明本发明。

实施例1：原型片剂配方

布洛芬125mg/对乙酰氨基酚250mg片剂的一个实施方式是一种速释的黄色、膜包衣胶囊形片剂，在其一侧用黑色墨水印刷。

赋形剂：在布洛芬125mg/对乙酰氨基酚250mg片剂中使用的所有赋形剂，除OpadryII黄色薄膜衣和Opcode黑色墨水以外，均符合药典规定并被认为是“普遍认为安全的”(GRAS)。膜衣和墨水的子组分符合药典规定，并且在美国和加拿大认为是使用安全的。在本产品中使用的Opacode黑色墨水收录在FDA非活性成分数据库中。

片芯组分：在颗粒内和颗粒外添加交联羧甲基纤维素作为崩解剂。在颗粒内添加羟丙甲纤维素作为粘合剂。在颗粒外添加二山嵛酸甘油酯作为润滑剂。在颗粒内添加纯净水作为粘合剂，并且在加工过程中基本上将其除去。在颗粒内和颗粒外添加胶体二氧化硅作为助流剂。在颗粒内添加预胶化淀粉作为粘合剂和崩解剂。

基于早期的制剂研究，已证明无论是单独使用还是与微晶纤维素组合，颗粒内的预胶化淀粉均优于玉米淀粉。将羟丙甲纤维素添加到预胶化淀粉原型(低水平)中略微改善了片剂硬度。因此，将预胶化淀粉与羟丙甲纤维素组合用作颗粒内粘合剂用于进一步制剂开发。

此外，成功压制了布洛芬150mg/对乙酰氨基酚250mg原型。硬度曲线显示出片剂硬度在80-200(例如，98-196)N之间。在15kN和30kN(例如，20-24kN)压缩力之间压缩的片芯具有范围从41秒到192秒的崩解时间，且500转后的脆碎度值低于1.0％。

膜包衣组分：Opadry II黄用于在片芯上形成化妆品膜包衣。纯净水是膜包衣分散剂并且在加工期间将其基本上除去。使用巴西棕榈蜡对膜包衣的片芯进行抛光。其他包衣和其他膜包衣是本领域公知的并且包括在本文中。

印刷组分：Opacode黑墨水用于印刷，使用异丙醇作为印刷溶剂。在加工期间将醇基本上除去。其他墨水是本领域公知的并且包括在本文中。

实施例2

为了在IBU/APAP片剂中评价作为粘合剂/崩解剂的玉米淀粉对比预胶化淀粉，通过高速剪切湿法制粒，使用HPMC粘合剂溶液制备了一系列原型颗粒A-C(玉米淀粉，微晶纤维素)和D-F(预胶化淀粉)，如表2中所示；随后在GPGC-1流化床干燥器中干燥并用锤磨机研磨，使用1A号筛网(0.04英寸)。

结果和讨论：原型A未能形成颗粒并且未经研磨而被压缩；因此，原型B-C被调整为还包含微晶纤维素。

粒度分布：已发现A-C颗粒的粒度分布(PSD)倾向于更细的颗粒，仅形成少量较大颗粒，如图1A中所示。然而，由于流动性和压缩性较差问题(例如，揭盖/层压、脱落/粘附、重量变化、分离)，具有高水平细粒的配方在高速压片机上是不可行的。相比之下，D-F颗粒显示出优异的颗粒形成和有利的PSD(图1B)。

D50是指粒度分布的中点，以使得在颗粒群中的一半颗粒大于d50，而一半更小。d50是在图2中每条曲线的50％中点。表3总结了每种原型颗粒的d50。

玉米淀粉颗粒A-C的d50均<100微米。相比之下，预胶化淀粉配方D-F具有更高的d50，约为110μm(D)、171μm(E)和151μm(F)。

压缩结果和讨论

压缩研究在配备有胶囊形工具的仪表化台式旋转压片机上进行。力传感器捕获平均主压缩力，不使用预压缩力。捕获了压缩运行期间粉末流动的定性观察结果；相对于玉米淀粉共混物(A-C)，预胶化淀粉共混物(D-F)的粉末流动性显著提高，并且与共混物D-F的较高PSD一致。

B-F的压缩曲线(压缩力对硬度)分别如图3A和图3B所示。

这些图的原始数据见表4。

发现玉米淀粉原型B和C的压缩范围有限，这反过来又限制了可用于增加片剂硬度的压缩力。由于压缩曲线A-C在压缩力增加时趋于变平，因此在变平的范围内施加压缩力(在本领域中称为“揭盖限度”)会导致揭盖，即片剂缺陷。

相比之下，与B-C相比，预胶化淀粉原型D-F均显著改善压缩曲线。在D-F的情况下，没有任何揭盖限度的迹象；通常以较低的压缩力获得更高硬度；并且都具有更宽的压缩窗口，使其适合大规模批量生产。

实施例3：生产工艺和工艺控制的实施方式

布洛芬125mg/对乙酰氨基酚250mg片剂可以通过以下工艺生产，所述工艺包括制粒，任选地湿磨、干燥、干磨、混合、压缩、薄膜包衣和印刷。实际设备和操作参数代表生产批次的参数，可能因批次大小而异；但是，操作和设计类别将保持不变。

已知活性药物成分(API)布洛芬和APAP的可压缩性较差。在示例性产品中，API占片剂重量(无包衣)的约75％。必须考虑到这些特性，特别是为了制备一种能够承受生产工艺的商业上可行的组合物。这在大规模批量生产背景下尤为重要。布洛芬和对乙酰氨基酚在生产工艺的多个阶段可能会带来挑战。首先，布洛芬的熔点相对较低(75℃-78℃)，因此应尽量减少产品暴露在高温下的工艺步骤(例如，干燥和包衣)。此外，从安全角度来看，已知布洛芬和对乙酰氨基酚都有会在制粒和混合过程中引起爆炸的问题。因此，必须将设备正确接地，应避免使用锤磨机等高能磨机，除非其在惰性气氛下操作。最后，众所周知，布洛芬会粘附在片剂冲头模具表面上，这会导致片剂缺陷，如脱落、粘附或成膜。这些缺陷在较低片剂压缩力下尤其显著。

在表5中反映了示例性批次配方和批量。

图7中为描述在布洛芬125mg/对乙酰氨基酚250mg片剂生产中涉及的示例性商业规模操作的流程图，其是布洛芬125mg/对乙酰氨基酚250mg片剂生产工艺的流程图。

如图4中所示，此类工艺的步骤如下所示：

1.将羟丙甲纤维素和纯净水添加到配有搅拌器的适宜不锈钢搅拌罐中。混合直至溶解。

2.将胶体二氧化硅和预胶化淀粉添加到鼓式搅拌机中。混合至少两(2)分钟。

3.通过配有#4目不锈钢筛网的筛子将布洛芬、来自步骤2的预混物、对乙酰氨基酚和交联羧甲基纤维素钠添加到湿法高速剪切制粒机中。低速干燥混合至少两(2)分钟。添加来自步骤1的制粒溶液并低速混合最少两(2)分钟。将速度提高至高速并混合，直至通过功率消耗变化确定的制粒终点。在以下情况下达到终点：在线工艺控制：功率消耗变化：6至12kW。

4.湿磨。将湿颗粒通过装有0.25"筛网的筛分机(旋转叶轮)直接放入流化床干燥机碗中。

5.在55至65℃的入口空气温度设定点和6000至8000cfm的空气流量下干燥。二十(20)分钟后，调整空气流量至4600至6600cfm。干燥直至排气温度达到32至52℃。通过KarlFischer法确定样品的水分含量。中间控制：干燥颗粒的水分含量不应超过(NMT)2.0％w/w。注释：如果水分含量大于2.0％w/w，则可能需要额外的干燥时间。

6.使用配有#16目不锈钢筛网的筛分机(振动棒)将来自步骤5的干燥颗粒直接研磨到扩散桶搅拌机中。

7.将胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠添加到鼓式搅拌机中。混合至少两(2)分钟。使预混物通过#20目筛网进入适当容器中。

8.将来自步骤7的预混物添加到步骤6的扩散桶搅拌机中。使二山嵛酸甘油酯通过#20目筛添加到扩散桶搅拌机中。混合最少九(9)分钟。将最终共混物排放到适宜容器中。

9.在旋转压片机(重力)上用胶囊形片剂工具(0.590"x0.291"x0.038")压片。将压片机速度设定在30至55rpm范围内。中间控制：个体片重：471-521mg；平均片重(n＝10)：486-506mg；片剂硬度：98-196N。

10.将所需量纯净水和Opadry II黄添加到配有搅拌器的适宜不锈钢搅拌罐中以制备含20％固体的包衣混悬液。混合直至固体分散。

11.将来自步骤9的片芯加入多孔包衣系统中。进行预热循环，直至达到所需的最低温度。分配适量包衣溶液，以实现大约3％的理论增重。包衣完成后，降低入口温度并冷却包衣片剂。

12.用已过筛的巴西棕榈蜡#1黄色粉末使片剂除尘。抛光完成后，将包衣片剂释放到一个或多个适宜容器中。

13.使用胶印机用药用墨水(用异丙醇稀释的Opacode黑NS-78-17821)印刷片剂。

14.在已批准的容器密封系统中包装片剂。

组合物实施方式测试。在此，我们提供了对实施例1中举例说明的组合物的三项研究的结果。

实施例4a：镇痛效力的临床研究-研究1

研究1的目的是确定IBU和APAP的3种不同FDC的总体镇痛效力和耐受性，与IBU400mg相比，每种FDC具有不同量的IBU，以证明FDC IBU/APAP 250mg/500mg作为含有125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚的两片给药(片剂，例如如表1中所示例的并且如本文所公开的那样制备)是有利的。

研究1是一项12小时、5组、随机、双盲、平行分组、住院患者、安慰剂对照的2期研究，旨在确定与IBU 400mg和安慰剂相比IBU/APAP的3种不同FDC的总体镇痛效力。

所有研究程序均符合源自或来源于赫尔辛基宣言和所有国际协调会议药品临床试验指导原则的伦理原则，以及当地监管要求。所有患者均提供书面知情同意书。符合条件的患者是年龄在16-40岁(含)的健康男性或女性，其已拔除3颗第三磨牙(至少2颗为部分或完全骨性下颌骨嵌塞)，并在口腔手术后5小时内出现至少中度疼痛。其他入选标准包括：仅使用以下术前药物/麻醉剂：局部苯佐卡因，短效胃肠外局部麻醉剂(甲哌卡因或利多卡因)，使用或不使用血管收缩剂和/或一氧化二氮；无研究或急救药物的禁忌症；并且足够可靠、合作和具有足够智力，以在镇痛问卷表上记录所需信息。

在经历至少中度疼痛后，将患者随机分配至1:3:3:3:3，以接受单次口服给予安慰剂；IBU 400mg；FDC IBU/APAP 200mg/500mg；FDC IBU/APAP 250mg/500mg；或FDC IBU/APAP300mg/500mg。

允许使用研究药物未充分缓解疼痛的患者服用急救药物，包括速释曲马多50-100mg或磷酸可待因15-60mg。患者可以在研究中心接受另外2剂急救药物。允许患者在任何时间服用急救药物，但鼓励患者在服用研究药物后至少等待1小时，以便药物有时间发挥作用。服用急救药物的患者在整个研究期间留在研究中心并继续进行评估。

研究1评估和终点：在基线时，患者使用分类和数字疼痛严重程度评定(PSR)量表来评估其痛严重程度。分类PSR是4分量表(无、轻度、中度、重度)，每个类别分别分配一个0-3的值。通过在100mm视觉模拟疼痛量表上评分>50mm来确认在基线时达到中度疼痛。此外，使用11分数值PSR(0-10；0＝无到10＝可能最严重的疼痛)评估疼痛。

给药研究药物后，在研究中心对患者进行12小时随访和评价。在此期间，研究参与者提供疼痛严重程度(在上述分类和数字PSR量表上)和疼痛缓解的自我评价：在服用研究药物后，给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12小时时，服用急救药物前即刻或退出研究时(如果发生)使用5分分类疼痛缓解评定(PRR)量表(0＝无、1＝少许、2＝一些、3＝大量和4＝完全)。

其他患者评估包括使用双秒表法的至首次可感知缓解时间(TFPR)和至有意义疼痛缓解时间(TMPR)，其中当首次感觉到疼痛缓解时，缓解按下第一个秒表，当疼痛缓解变得有意义时患者按下第二个秒表。疼痛缓解持续时间通过至治疗失败时间(即，第一剂急救药物的时间或由于疗效不佳而退出的时间)来衡量。在12小时或第一次服用急救药物之前即刻，患者还提供基于范围从0(非常差)到5(极好)的6分分类量表的患者总体评价。

主要终点是基于PRR和分类PSR的从基线(时间0)到给药后8小时的疼痛缓解和疼痛强度差异(PID)评分的时间加权总和(SPRID[4]_0-8)。次要终点包括SPRID[4]_0-2、SPRID[4]_0-6和SPRID[4]_0-12；TFPR和TMPR；每个时间点达到FPR和MPR的患者累积比例；0-2小时(TOTPAR_0-2)、0-6小时(TOTPAR_0-6)、0-8小时(TOTPAR_0-8)和0-12小时(TOTPAR_0-12)内的PRR评分的时间加权总和；相同间隔内的分类和数值(PID)评分的时间加权总和(SPID[4]和SPID[l1])；缓解持续时间(如通过至治疗失败或患者停药时间所测量的)、在每个时间点的治疗失败累积比例；和研究药物的患者总体评价。

针对研究期间的任何AE对患者进行监测。无论相关性如何均报告研究药物给药后14天报告的所有AE。

主要分析集(完整分析集)包括所有接受研究药物给药并提供基线疼痛评估的随机化患者。安全性分析集包括接受至少1剂研究药物的所有患者。

根据此前类似设计研究的结果，预计IBU 400mg与任何FDC组之间的SPRID[4]_0-8差异为5.9个单位。基于该假设，每组90名患者的样本量将提供大约80％把握度，以便在5％的显著性水平(双侧)检验治疗之间SPRID[4]_0-8的这种差异。所有计算均假设误差均方根为14.0个单位(在之前的研究中观察到)。因此，需要共计390名患者完成研究。假设5％的脱落率，将招募共计410名患者。未进行单个FDC之间的统计学比较。

通过方差分析模型，使用治疗组、性别、基线分类PSR以及治疗与基线类别RSR交互作用项分析每个时间点的PID(两个量表)、PRR及其总和(PRID)，以及相应汇总量表、SPID、TOTPAR和SPRID。对于每次比较，计算基于最小二乘均值的治疗差异和相关P值。使用比例风险回归模型，使用针对治疗、基线分类PSR和性别的项，分析TMPR、TFPR和至治疗失败时间。使用风险比和相关95％Wald置信区间计算每个配对治疗差异的95％置信区间。通过Cochran-Mantel-Haenszel行平均评分检验比较每个指定时间点MPR、FPR、完全缓解和治疗失败的患者的累积比例，使用表格评分控制基线分类PSR和性别。通过Cochran-Mantel-Haenszel行平均评分检验分析患者总体评价，使用修正的ridit评分控制基线分类PSR和性别。

所有治疗差异在P≤0.05水平上被视为具有统计学意义(所有检验均为双侧)，如果0.05<P≤0.10则宣布为边缘显著。由于这是一项概念验证研究，因此未对多重比较进行调整。

研究1结果：共计对576名患者进行筛选，对394名进行随机分组。每个治疗队列内的基线特征在组间得到很好平衡。约50％患者是女性，大多数(>95％)是白种人；平均年龄为18.1岁。总体而言，61.9％的患者在分类PSR量表上将其进入研究时的疼痛列为严重。

研究1-效力：FDC、IBU 400mg和安慰剂随着时间推移的疼痛缓解过程如图5中所示(*P≤0.001与安慰剂比较；

P≤0.01与安慰剂比较；

P≤0.05与安慰剂比较；^§P≤0.01，与IBU 400mg比较；^║P≤0.05，与IBU 400mg比较；

P≤0.05，与FDC IBU/APAP 200mg/500mg比较)。

从0.25小时时间点到10小时或11小时时间点，所有FDC制剂与安慰剂相比均观察到显著更好的疼痛缓解，而从0.50小时到研究结束，IBU 400mg显著优于安慰剂。在较早的时间点，FDC制剂比IBU 400mg提供了显著更好的疼痛缓解，但IBU 400mg的趋势比一些FDC制剂更好，其中一些差异达到了统计学显著性。

对于主要终点SPRID[4]_0-8，所有活性治疗均显著优于安慰剂(对于所有比较，P<0.001)。对于主要终点，任何FDC制剂与IBU 400mg之间没有显著性差异。

针对次要终点SPRID[4]_0-2、SPRID[4]_0-6和SPRID[4]_0-12观察到相似结果。然而，对于SPRID[4]_0-2，FDC IBU/APAP 200mg/500mg和FDC IBU/APAP 300mg/500mg显著优于IBU400mg(P<0.05)。在相同时间间隔内，观察到时间加权SPID[4]和SPID[11]评分具有类似模式(数据未显示)。

对于所有比较，通过TOTPAR测量，所有活性治疗组的疼痛缓解效果均显著优于安慰剂(表6)。此外，FDC IBU/APAP 200mg/500mg和FDC IBU/APAP 300mg/500mg相对于IBU400mg在0-2小时间隔内提供了更好的疼痛缓解(TOTPAR_0-2；分别为P＝0.031和P＝0.011)。

使用IBU/APAP FDC的TFPR范围从18.5-22.8分钟，而相比之下，使用IBU 400mg为24.9分钟和使用安慰剂>720分钟(表7)。与安慰剂相比，所有活性治疗组的TFPR均显著更快(P<0.001)。

此外，FDC IBU/APAP 200mg/500mg和FDC IBU/APAP 300mg/500mg与IBU 400mg相比具有显著更快的TFPR(分别为P＝0.012和P＝0.030)。从在0.25小时的第一个评价点(P＝0.031)至研究结束时(针对从0.5-12小时的所有时间点，P<0.001)与安慰剂相比报告FPR的患者百分比显著更高。

与使用IBU 400mg的56.2分钟和使用安慰剂的>720分钟相比，使用FDC IBU/APAP制剂的中位TMPR范围从44.5-54.1分钟(表5)。所有活性治疗方案与安慰剂相比提供了显著更快的TMPR(P<0.001)。FDC IBU/APAP 200mg/500mg也具有比IBU 400mg显著更快的中位TMPR(44.5min对比56.2min；P＝0.014)；而其他FDC针对该比较未达到统计学显著性。安慰剂至治疗失败的中位时间为1.6小时，而FDC IBU/APAP 200mg/500mg；FDC IBU/APAP250mg/500mg；和FDC IBU/APAP 300mg/500mg至治疗失败的中位时间分别为9.7小时、10.1小时和11.1小时。FDC的结果与IBU 400mg(10.4小时；表7)相比无显著性差异。

对于患者总体评价，所有FDC制剂和IBU 400mg与安慰剂相比均具有显著更好的评分(针对所有比较，P<0.001)，但是任何FDC和IBU 400mg之间没有显著性差异。

研究1-安全性：所有治疗组的AE总发生率相当，任何系统器官分类均未见显著性差异。由127名患者共计报告了256例治疗中出现的AE(32.2％)。大部分AE的严重程度为轻度或中度，且没有被确定为与治疗相关。无严重AE。恶心、呕吐和头晕是最常报告的AE(表8)。与活性治疗组相比，在安慰剂组中恶心的发生率更高。在FDC组和IBU 400mg组之间未观察到差异。两名患者，FDC IBU/APAP 200mg/500mg和FDC IBU/APAP 250mg/500mg组中各一名，在服用研究药物后1小时内因呕吐而停药；这两例事件都被认为与外科手术相关，而与治疗无关。

研究1-讨论：该剂量范围研究表明，与安慰剂相比，IBU和APAP的FDC(200mg/500mg；250mg/500mg；和300mg/500mg)在8小时内提供了显著更好的疼痛缓解，并且与IBU400mg相当。在0-6和0-12小时内，FDC和IBU 400mg之间也不存在差异。然而，在给药后30分钟时，每个FDC剂量均显示出比IBU 400mg更好的疼痛缓解(均为P≤0.01)，提示其起效更为迅速。

TMPR和缓解持续时间是急性镇痛药的其他重要指标。FDC的至疼痛缓解起始时间比安慰剂显著更快。相对于单独的IBU 400mg，TMPR也有更快的趋势，但这仅在FDC IBU/APAP 200mg/500mg时达到统计学显著性(44.5min vs 56.2min；P＝0.014)。使用FDC观察到的这种更快的TMPR与之前牙痛研究中观察到的结果一致，其中FDC IBU/APAP 200mg/500mg与IBU 400mg进行比较。FDC IBU/APAP 200mg/500mg和IBU 400mg之间以及FDC IBU/APAP300mg/500mg和IBU 400mg之间在疼痛缓解方面具有统计学显著差异，针对TOTPAR_0-2间隔进一步支持起效更快；FDC IBU/APAP 250mg/500mg与IBU 400mg相比没有达到统计学显著性，但显示出类似的趋势。这可能是预期的，因为APAP片剂达到最大浓度的时间比IBU快。TFPR遵循类似模式。基于如图2中所示的数据，另一个趋势是FDC IBU/APAP 250mg/500mg令人惊讶地在8小时内显示出最高的平均疼痛缓解评分。

如通过至治疗失败时间所测量的，FDC与安慰剂相比缓解持续时间显著更长。FDC和IBU 400mg之间没有显著性差异；然而，作用持续时间随着组合中IBU的量而定向增加。

频率最高的AE是恶心、呕吐和头晕。这些AE在智齿拔除后通常会遇到，并且可能与外科手术和/或麻醉有关。这些AE在安慰剂组中最常发生，这可能是由于该组疼痛加剧和使用阿片类药物的急救治疗。总体而言，FDC的AE性质与IBU 400mg和安慰剂相当。没有非预期的AE，FDC的安全性性质与此前研究中所见的一致。

该研究表明，对于大多数主要和次要效力终点，IBU/APAP的所有3种FDC的效力与IBU 400mg相当，具有相似的安全性性质。

然而，有人认为FDC可能比单独的IBU更迅速起效。总体而言，由于没有一种组合彼此之间或与IBU 400mg存在显著性差异，因而无法从本研究中得出关于哪种FDC剂量组合更优的结论。然而，可以得出结论，本研究中评价的IBU和APAP的FDC提供的疼痛缓解至少与IBU 400mg一样有效，并且暴露量低于最大OTC剂量的IBU(400mg)和APAP(1000mg)。由于多项研究表明IBU 400mg优于APAP 1000mg并且之前的研究表明FDC IBU/APAP 200mg/500mg优于APAP 1000mg，因而本文评价的所有FDC也有望优于APAP的最大剂量。

FDC IBU/APAP 250mg/500mg的建议给药方案是每8小时(TID)，使得IBU每日总剂量为750mg，APAP每日总剂量为1500mg，这两者都大大低于针对所述药剂目前批准的非处方药(OTC)最大每日剂量(分别为1200mg和4000mg)。

实施例4b-c：镇痛效力的临床研究-研究2和研究3

进行了另外两项研究(研究2和研究3)，以证明本发明人预期的组合物的性能。本文所述的两项研究的目的是确定是否：

1)FDC IBU/APAP 250mg/500mg提供了优于其单个组分的镇痛作用(研究2)；

2)FDC具有迅速起效的镇痛作用(1小时内)(研究2和研究3)；

3)8小时给药间隔是适当的(研究2和研究3)；和

4)使用多剂量维持镇痛有效性(研究3)。

进行了两项研究，均是在美国进行的单中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的3期研究。研究2是单剂量研究，而研究3是多剂量研究。研究是根据源自或来源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行的，并符合所有国际协调会议药品临床试验指导原则，以及当地监管要求。

在研究2中，在双盲条件下，将在≥3颗第三磨牙拔除后，具有至少2颗部分或完全下颌骨嵌塞的经历中度至重度疼痛的患者随机分成3:3:3:1，以接受单剂量FDC IBU/APAP250mg/500mg(以2片IBU 125mg/APAP 250mg给药)、单独的IBU 250mg、单独的APAP650mg或安慰剂。患者在服用研究药物后12小时内在研究中心自我评估疼痛严重程度和疼痛缓解情况。

研究3具有类似设计，除了其是多剂量试验以外。将拔除≥3颗第三磨牙(至少2颗为部分或完全下颌骨嵌塞)后至少具有中度疼痛的患者随机分成2:1，以接受FDC IBU/APAP250mg/500mg或安慰剂。患者每8小时接受一次研究药物治疗，持续40小时，并在治疗后可达48小时内自我评估疼痛严重程度和缓解情况。

在研究2和研究3两者中，允许没有充分缓解疼痛的患者服用急救药物。急救药物由盐酸曲马多50-100mg或硫酸可待因15-60mg组成，这两者均是速释的，并且患者可以根据需要每4-6小时给药一次另外的剂量，直至标记的最大每日剂量。服用急救药物的患者在每项研究的整个持续时间(分别为12小时或48小时)都留在研究中心，并继续进行评估。

研究2和研究3-患者：在研究2和研究3两者中，患者是年龄在18-40岁(含)的健康成年男性或女性，其接受过手术拔除≥3颗第三磨牙(≥2颗必须是部分或完全骨性下颌骨嵌塞)。其他关键入选标准包括在手术完成后约5小时内通过100-mm视觉模拟疼痛严重程度评定(PSR)量表≥50mm的分级确证的中度-重度疼痛，和仅使用以下术前药物/麻醉剂：局部苯佐卡因，短效胃肠外局部麻醉剂(甲哌卡因或利多卡因)，使用或不使用血管收缩剂和/或一氧化二氮，并且无研究或急救药物的禁忌症。

在研究2中，入组患者接受4种治疗中的一种：1)安慰剂(以2片给药)；2)FDC IBU/APAP 250mg/500mg(以2囊片IBU 125mg/APAP 250mg给药)；3)IBU 250mg(以2囊片IBU125mg给药)；或APAP 650mg(以2片APAP 325mg给药)。

在研究3中，入组患者接受2种治疗中的一种：1)安慰剂(以2片给药)或2)FDC IBU/APAP 250mg/500mg(以2片lBU 125mg/APAP 250mg给药)。在这两项研究中的所有患者均在双盲条件下接受2片研究药物。在研究药物给药期间，患者被蒙住眼睛，这由不参与研究的任何其他方面的研究中心工作人员进行。

研究2和研究3-评估和终点

在基线时，患者使用分类和数字PSR量表提供疼痛严重程度的自我评价。分类PSR使用4分量表(无、轻度、中度、重度)，每个类别分配一个从0(无)到3(严重)的数字。基线时在分类PSR上报告至少中度疼痛的患者完成了100-mm的视觉模拟量表。至少50mm的评分确认了研究资格。此外，使用11分数值PSR量表(0-10；0＝无到10＝可能最严重的疼痛)评估疼痛。

一旦进行给药研究治疗，在预定评估时间获得分类PSR、数值PSR和5分分类疼痛缓解评定量表(0＝无、1＝少许、2＝一些、3＝大量和4＝完全)以评估疼痛和疼痛缓解。在研究2中(单剂量试验)，在治疗后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12小时时进行这些评估。在研究3中(多剂量试验)，这些评估在与研究2相同的时间点进行长达12小时以及还在治疗后16、24、32、40和48小时进行。其他评价包括患者评估至首次可感知疼痛缓解时间(TFPR)，定义为患者首次开始感受到药物的任何镇痛效果的时间，以及至有意义疼痛缓解时间(TMPR)，定义为患者经历对其有意义的疼痛缓解的时间，使用双秒表法，参见Mehlisch DR等，2010，同上。在研究2中，这些评估是在12小时的研究期间或直至第一次使用急救药物之前进行；在研究3中，在首次服用研究药物后的前8小时内直至第二次服用或首次使用急救药物进行秒表评估，以先发生者为准。在这两项研究中，患者总体评价要求患者按照从0(非常差)到5(极好)的6分分类量表对研究药物作为止痛药进行评分。该评价在研究2结束时(12小时)，在研究3中的24和48小时或者在这两项研究中的第一次急救药物给药之前即刻(如果适用)进行。

每个时间点的疼痛强度差异(PID[11])是通过从基线数值PSR中减去该时间点的数值PSR得出的。在研究2中的主要终点是在从基线到8小时间隔期间基于11分数值PCR量表的PID[11]评分时间加权总和(SPID[l1]_0-8)。其他终点包括从6-8小时的PID[l1]评分的时间加权总和(SPID[l1]_6-8)、0-8小时和6-8小时内疼痛缓解分级评分的时间加权总和(TOTPAR_0-8和TOTPAR_6-8)、TFPR(通过TMPR确证)、TMPR、疼痛缓解持续时间(如通过至治疗失败时间(定义为首次使用急救药物或因AE或效力不佳而退出的时间)所测量的)、在6小时和8小时时治疗失败的累积比例和患者总体评价评分。

在多剂量的研究3中，主要终点是基于从0-24小时的11分数值RSR量表的PID[l1]评分的时间加权总和(SPID[l1]_0-24)。其他终点包括SPID[11]_0-8、SPID[l1]_6-8、从0-16小时的PID[l1]评分的时间加权总和(SPID[11]_0-16)、从8-16小时的PID[l1]评分的时间加权总和(SPID[11]_8-16)、从0-48小时的PID[l1]评分的时间加权总和(SPID[11]_0-48)、TFPR、TMPR、首次给药后的疼痛缓解持续时间(至首次使用急救药物或第二剂研究药物，或者因AE或缺乏有效性而退出的时间)、首次给药(0-8小时)间隔内和总体(0-48小时)的治疗失败比例和研究药物的患者总体评价。在这两项研究中，在手术和疼痛评估期间密切监测患者的任何AE。AE在发生或报告时被记录下来。

研究2和研究3-统计学：对于研究2，估计每个活性治疗组168名患者和安慰剂组56名患者的样本量可提供至少85％的把握度(在5％显著性水平，双侧)，以检测FDC制剂治疗组与IBU 250mg和APAP 650mg治疗组之间SPID[11]_0-8的差异分别为6.1和7.9，以及FDC制剂和安慰剂之间的差异为8.5。这些差异假设SPID[l1]_0-8的均方根误差(RMSE)为18.26。考虑到5％的放弃比率，将入组大约588名患者。

对于研究3，估计FDC制剂治疗组68名患者和安慰剂组34名患者的样本量可提供至少85％的把握度(在5％显著性水平，双侧)，检测SPID[11]_0-24中至少33的差异。这假设SPID[11]_0-24的RMSE约为52，这是根据2、8和12小时内SPID[11]的RMSE估计的。考虑到10％的放弃比率，将入组大约112名患者。两项研究的样本量计算假设均基于单剂量试验性牙痛研究的数据。

使用协方差模型，使用治疗组、性别以及模型中的基线分类和数值PSR，分析在这两项研究中的SPID终点。对于每个比较，显示了基于最小二乘均值和P值的治疗差异以及基于主模型的相关95％置信区间。

使用Gehan-Wilcoxon检验，使用针对治疗、性别和基线分类PSR的影响作为项分析疼痛缓解持续时间、TFPR和TMPR。这些终点(TFPR除外)使用基于Kaplan-Meier估计值的生存曲线以图形方式显示。显示了中位生存时间及其相应的95％CI，并使用Simon和Lee的方法进行了估计(Simon R和Lee YJ,“Nonparametric confidence limits for survivalprobabilities and median survival time,”.Cancer Treat Rep.1982；66:37–42)。使用方差主效应分析模型，使用模型中的治疗、基线分类PSR和性别项分析TOTPAR。

研究2中给药后6和8小时治疗失败的累积比例以及研究3中第一个给药间隔(0-8小时)和总体(0-48小时)的治疗失败比例用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)一般关联检验分析，使用表格评估控制基线分类PSR和性别。使用CMH行平均评分检验对两项研究中的患者总体评价进行分析，使用修正的Riedit评分按性别和基线分类PSR进行分层。

为保护研究2中的主要终点免受多重比较导致的I类错误的影响，在5％显著性的双侧治疗组比较按照以下顺序进行：FDC对比安慰剂、FDC对比IBU和FDC对比APAP、IBU对比安慰剂、APAP对比安慰剂和IBU对比APAP。

研究2和研究3-结果

参与者和基线特征：在研究2中共筛选了722名患者和随机分组568名，在研究3中共筛选了203名患者和随机分组123名。研究2和研究3的每一个中的基线特征在治疗组之间得到很好的平衡。在这两项研究中，大约40％至45％的患者是男性，以及大部分(>90％)是白种人。在研究2和研究3中的平均年龄分别为19.5岁和21.8岁。根据4分分类PSR量表，在研究2中基线时44.9％有中度疼痛和55.1％有重度疼痛，而在研究3中基线时53.7％患者有中度疼痛和46.3％有重度疼痛。

有效性：单剂量研究2：图6显示了研究2的SPID[11]_0-8评分。单剂量研究符合其主要终点：针对SPID[11]_0-8，FDC IBU/APAP 250mg/500mg显著优于安慰剂、IBU单独使用和APAP单独使用(分别为P<0.001、P＝0.008和P<0.001；表7)。针对SPID[11]_6-8，FDC也显著优于安慰剂和APAP单独使用两者(均为，P<0.001)，但与单独的IBU相比，对于FDC的SPID[l1]_6-8，这种差异在统计学上并不显著(P＝0.053)。图6显示了在单剂量研究2中从时间0至8小时的PID[11]评分的时间加权总和(SPID[11]_0-8)。

图8A和图8B分别显示了在单剂量研究2中1)至有意义缓解时间和2)疼痛缓解持续时间的Kaplan-Meier估计值。至有意义缓解时间是从给药时间到患者按下第二个秒表以指示已经实现有意义的缓解为止。将疼痛缓解持续时间定义为至治疗失败时间，其测量为从首次给药到首次使用急救药物或因不良事件或缺乏有效性而退出的时间(*P<0.05与安慰剂比较；

P<0.05，与IBU 250mg比较；

P<0.05，与APAP 650mg比较)。

针对TMPR的Kaplan-Meier估计值如图8A中所示。与安慰剂相比，所有3种活性治疗的TMPR均显著更快(P<0.001)。FDC IBU/APAP 250mg/500mg的TMPR为47.9分钟，明显快于IBU 250mg(65.9分钟；P＝0.003)、APAP 650mg(56.6分钟；P＝0.031)和安慰剂(不适用[N/A]；P<0.001；表10)。

针对TFPR的结果如表11中所示。所有活性治疗组获得FPR的速度明显快于安慰剂(针对所有比较，P<0.001)，但活性治疗组之间没有显著差异(中位TFPR：FDC IBU/500mg，21.3分钟；IBU250mg，24.6分钟；APAP 650mg，24.2分钟)。

在0-8小时间隔(TOTPAR_0-8；全部，P<0.001)和6-8小时间隔(TOTPAR_6-8；全部，P<0.001)的所有比较中，所有活性治疗组的疼痛缓解效果均显著优于安慰剂。此外，在0-8小时间隔内(TOTPAR_0-8；分别为P＝0.002和P<0.00l)和6-8小时间隔(TOTPAR_6-8；分别为P＝0.013和P<0.001)，FDC IBU/APAP 250mg/500mg相对于单独的IBU 250mg和APAP 650mg提供更好的疼痛缓解。

图8B显示了如通过至治疗失败时间所测量的疼痛缓解持续时间的Kaplan-Meier估计值。所有活性治疗均显著优于安慰剂(P<0.001；表12)。FDC IBU/APAP 250mg/500mg的中位疼痛缓解持续时间(如使用中位至治疗失败时间所评估的)接近10.5小时，而相比之下单独的IBU 250mg为10.1小时，单独的APAP 650mg为7.5小时和安慰剂为1.8小时。FDC的疼痛缓解持续时间明显长于安慰剂和单独的APAP 650mg(均为P<0.001)，但与单独的IBU250mg相比没有达到统计学显著性(P＝0.069)。

在安慰剂、FDC IBU/APAP 250mg/500mg、单独的IBU和单独的APAP组中，8小时后治疗失败的累积比例分别为69.6％、24.4％、33.1％和51.5％。FDC组的治疗失败明显低于安慰剂组和APAP组(P<0.001)，但与单独IBU组相比，这种差异并不显著(P＝0.064)。

对于研究药物的患者总体评价，所有活性治疗组均显著优于安慰剂(针对所有比较，P<0.001)。此外，FDC IBU/APAP 250mg/500mg治疗组显著优于单独的IBU 250mg(P＝0.004)和APAP 650mg(P<0.001)。

效力：多剂量研究3

图9显示了在多剂量研究3中随着时间的推移的数值疼痛强度差异评分(*P<0.05，与安慰剂比较)。

如图9中所示，在针对PID[11]研究的所有时间点，FDC IBU/APAP 250mg/500mg均显著优于安慰剂。研究3符合其主要终点：针对SPID[11]_0-24，FDC IBU/APAP 250mg/500mg显著优于安慰剂(P<0.001；表9)。FDC IBU/APAP 250mg/500mg在SPID[11]_6-s间隔期间也显著优于安慰剂(P<0.001)。

本研究中，FDC IBU/APAP 250mg/500mg的中位TMPR为59.2分钟，而安慰剂为165.9分钟(P<0.001；表10)。FDC IBU/APAP250mg/500mg组(中位数：28.2分钟)的TFPR显著快于安慰剂组(N/A；P<0.001；表11)。总的来说，服用FDC IBU/APAP 250mg/500mg的患者中有87.8％达到了FPR，而服用安慰剂的患者中有29.3％。

对于TOTPAR，在48小时内评估的所有时间间隔内，FDC的疼痛缓解效果明显优于安慰剂(针对所有时间间隔比较，P<0.001)。

当与安慰剂(87.8％)比较时，FDC/APAP 250mg/500mg组中较低百分比的患者(36.6％)在第一剂和第二剂之间服用至少1剂急救药物(或因AE提前退出)。与安慰剂组相比，FDC组的缓解持续时间明显更长(中位数：82.0分钟；P<0.001；表12)。

对于研究药物的患者总体评价，FDC IBU/APAP 250mg/500mg治疗组在给药后24和48小时均被评为显著优于安慰剂(针对两种比较，P≤0.001)。

研究2和研究3-安全性

FDC IBU/APAP 250mg/500mg通常耐受性良好，未观察到非预期的AE。在这两项研究中，最常报告的AE是恶心、呕吐、头晕和头痛，所有这些在安慰剂组中都比在活性治疗组中发生的频率更高(表13)。在这两项研究中，FDC IBU/APAP 250mg/500mg的这些AE发生率最低。

研究2和研究3-讨论

本文描述的评价IBU 250mg/APAP 500mg的新FDC的效力和耐受性的研究达到了其各自的主要终点。单剂量研究表明，与安慰剂、单独的IBU 250mg和单独的APAP 650mg相比，FDC IBU/500mg在0-8小时内提供了显著更好的镇痛效果。在多剂量研究中，FDC IBU/APAP250mg/500mg在所有研究时间段内均显著优于安慰剂，证明在8小时给药间隔的2天内多剂量给药可保持效力。这些结果与之前对IBU和APAP的不同FDC的研究一致。早期对IBU/APAP200mg/500mg的FDC的研究表明，与安慰剂或单独使用任一种药物相比，镇痛效果更好。此外，上述研究I发现FDC IBU/APAP 250mg/500mg提供与IBU 400mg相似的效力。使用TFPR和TMPR评估的疼痛缓解的开始是评估急性疼痛镇痛效果的另一个重要指标。在研究2和研究3中，FDC的TFPR分别为21和28分钟，并且在数值上优于研究2中单独的IBU或APAP。研究2和研究3中FDC的48和59分钟TMPR与先前初步研究中FDC IBU/APAP 200mg/500mg和FDCIBU/APAP 250mg/500mg报告的39-74分钟一致(54分钟)。研究2中FDC的TMPR也明显快于单独的IBU或APAP。这些数据表明，FDC可在1小时内快速缓解疼痛，这是任何用于急性疼痛的镇痛药的关键属性。

FDC疼痛缓解的中位持续时间在单剂量研究中约为10.5小时，在多剂量研究中大于8小时(所有患者在服用第二剂研究药物时的8小时数据均被删失)。FDC IBU/APAP250mg/500mg的疼痛缓解持续时间比单剂量研究1中APAP 650mg观察到的大约7.5小时显著更长。该研究的结果再次与较早的研究1一致，该研究也报告了该FDC的疼痛缓解中位持续时间超过10小时。与安慰剂和APAP 650mg相比，FDC的疼痛缓解持续时间更长，这进一步得到了SPID[11]_6-8测量的6至8小时间隔期间观察到的明显更好的镇痛效果的支持(针对FDC与APAP 650mg和安慰剂比较，P<0.001)。在多剂量研究中证实了8小时给药间隔，其中FDC在整个2天评价期内表现出优于安慰剂的疼痛缓解效果，并且在8小时给药方案中没有失去效力。综上所述，这些数据表明Ibu/APAP 250mg/500mg的FDC可以以8小时的间隔给药，即每天3次，而不会失去效力。该8小时给药间隔与当前可用的单一实体IBU和APAP产品的4-6小时给药间隔相当。

在安慰剂组中发生AE的频率最高。口腔手术后恶心、呕吐和头晕相当常见，可能与该组的术后疼痛和/或更多使用阿片类药物有关。FDC的AE性质与单独的2个组分的AE性质相当或更好。该组合未见非预期的AE，并且FDC的安全性与之前研究中所见一致。

这些研究表明，FDC IBU/APAP 250mg/500mg比单独使用相同剂量的每种药物更有效，并且耐受性良好。重要的是，这些研究还表明，在1小时内快速起效，并在8小时给药间隔内持续镇痛。FDC的IBU和APAP的最大日总剂量(750mg IBU/1500mg APAP)大大低于推荐的任一组分单独给药的最大日剂量(分别为1200mg和4000mg)；因此，预计FDC IBU/APAP250mg/500mg具有良好的安全性性质。因此，与单独使用任一药物的标准OTC剂量相比，该FDC可为消费者提供另一种非阿片类止痛选择，同时降低IBU和APAP的暴露量。

实施例5：在内毒素诱导发热模型中FDC的解热效力

目的：该研究评价了单剂量FDC IBU/APAP 250mg/500mg与安慰剂和相同剂量的每种单组分的解热效力、起效和耐受性。

方法：这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、完全析因研究，研究对象是18-55岁的健康男性，这些男性通过静脉注射参考标准内毒素(RSE)诱发发热。在RSE给药并达到口腔温度≥100.5°F(38.1℃)后，以双盲方式将受试者随机分配为3:3:3:1，以接受单次口服FDC IBU/APAP 250mg/500mg、APAP 500mg、IBU 250mg或安慰剂。随后在前2小时内每10分钟测量一次口腔温度，然后每30分钟测量一次，直到给药后8小时。研究药物给药后从基线到8小时的温度差异的时间加权总和(WSTD_0–8)是主要有效性终点。次要终点包括0–2、0–4、0–6和6–8小时的WSTD评分；至返回“正常”温度时间；至使用急救药物时间；总体药物评价。通过不良事件(AE)监测和评估安全性。

发现：将290名受试者随机分组；在主要效力分析集中包括273名。与安慰剂相比，FDC IBU/500mg(P＝.002)、IBU 250mg(P＝.030)和APAP 500mg(P＝.023)的WSTD_0-8显著更好；活性治疗之间没有显著差异。对于WSTD_0-2，与安慰剂相比，FDC(但不是其单组分)具有统计学意义(P＝.004)。

与安慰剂相比，针对WSTD_0-4和WSTD_0-6，所有活性治疗都显著更好(P<.05)；组间WSTD_6-8没有差异。每个治疗组中大约50％的受试者在8小时治疗期间体温恢复正常。仅有1名受试者服用急救药物(IBU组)。在早期时间点对WSTD的事后分析显示，对于WSTD_50-110，FDC与安慰剂和IBU有显著的治疗差异；对于WSTD_80-110，FDC与安慰剂和两种单一组分相比，提供了显著的治疗差异。总体而言，223/290(76.9％)名受试者经历了与RSE相关的AE；只有2名受试者经历了与治疗相关的AE(使用FDC出现皮疹，使用安慰剂出现耳痛)。

意义：FDC IBU/APAP 250mg/500mg提供了一种有效的解热治疗选择，提供更快的解热作用，持续时间比单独使用相同剂量的IBU和APAP时间更长。

参与者和方法

研究设计：这是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、完全析因单剂量研究，研究对象是通过静脉注射(IV)参考标准内毒素(RSE)诱发发热的受试者。在该标准化模型中，发热是由源自大肠杆菌(Escherichia coli)O113的内毒素(革兰氏阴性细菌脂多糖)引起的，该标准由美国国家过敏和传染病研究所和美国食品和药品管理局于1976年制定为国家生物参考标准。在该研究中使用的RSE由List Biological Laboratories,Inc.(Campbell,CA,USA)提供。

受试者资格是在研究药物治疗前28天内的筛选期访视中确定的；符合条件的受试者由研究者分配连续的受试者编号。受试者是18-55岁(含)的健康男性，在筛选期和第0天体温正常、稳定，体质指数为17.5-37.0kg/m²，筛选时总体重≥50kg，明显有足够的静脉供血IV导管插入，以及愿意并能够遵守所有研究程序。能够生育孩子的受试者必须同意在整个研究期间以及最后一剂治疗后至少28天内使用高效的避孕方法。由于与使用RSE相关的潜在致畸性问题，未招募女性受试者。主要排除标准包括：可能使受试者处于增加风险的显著病史或实验室异常的存在或病史；任何类型的复发性急性或慢性感染史或任何提示隐匿性感染的发现；研究治疗首次给药前2周内有感冒或流感症状；在仰卧休息至少5分钟后筛查仰卧血压≤90或≥140mmHg(收缩压)或≤50或≥90mmHg(舒张压)；筛查仰卧位12导联心电图(ECG)显示在筛选时和第1天校正的QT>450msec或QRS间期>120msec；在颈动脉窦按摩后，根据研究者的判断，心率(HR)降低至≤50次/分钟或被视为晕厥和/或低血压的高风险；筛选期或第0天尿液药物筛查或酒精呼气试验呈阳性；经常饮酒史；不愿意戒烟或含尼古丁的产品；在第一剂研究药物之前30天或5个半衰期(以较长者为准)内使用研究药物进行治疗；在7天或5个半衰期(以较长者为准)内使用处方药、非处方药或膳食补充剂；在3个月内给药内毒素；或者有肝素过敏或肝素诱导的血小板减少症病史。

受试者在第0天进入研究中心以确认合格，即无发热状态，定义为平均口腔温度97.4°F至98.8°F，在30分钟内重复测量3次，变化不超过0.4°F且仍符合纳入/排除标准。仍然有资格参加研究的受试者在完成所有研究程序之前留在室内。

受试者在RSE给药前约30分钟接受预防性昂丹司琼8mg静脉注射，以减少恶心和呕吐的可能性。在RSE给药之前，记录先前治疗的变化；测量血压和心率；并获得了12导联心电图。记录口腔温度，每个受试者的“正常”温度是在RSE给药前立即记录的温度。

评估

受试者资格：受试者评估包括身体检查、生命体征测量、ECG评价和实验室研究(血常规、血生化、尿常规)。基线口腔温度定义为在受试者达到随机化所需的RSE诱导的口腔温度≥100.5°F(38.1℃)之后，在给药研究药物之前即刻获得的温度读数。随机分组和研究药物给药之后，在前2小时内每10分钟使用标准化电子数字温度计测量口腔温度，然后每30分钟测量一次，直至给药后8小时。在每个温度评价时间点，对受试者出现的AE进行评估。每小时测量一次呼吸频率和血压，8小时后进行心电图检查，适当时受试者出院。诊所工作人员通过在出院后24小时内和最后一剂研究药物后14天内致电所有受试者进行安全性随访。

研究终点：主要效力终点是从基线到8小时的温度差异的时间加权总和(WSTD_0-8)，权重等于每两个连续时间点之间经过的时间。次要终点包括从基线到2小时(WSTD_0–2)、从基线到4小时(WSTD_0–4)、从基线到6小时(WSTD_0–6)和从6至8小时(WSTD_6–8)的温度差异的加权总和。还评估了每次给药后评估时与基线的温度差异，以及通过至达到正常温度的时间(即RSE给药前即刻的温度)和至急救药物给药时间测量的退烧时间。还报告了在2、3、4、5、6、7和8小时内需要急救药物的受试者比例。在8小时研究期结束时或急救给药时，通过询问受试者“您如何评价这种药物作为退烧药？”使用范围从0(非常差)到5(极好)的6分分类量表对研究药物进行全面评价。在整个研究过程中，通过评估AE、因AE导致的停药、严重AE(SAE)、生命体征、实验室结果和ECG记录来监测安全性和耐受性。

进行事后分析以分析在早期治疗后时间点FDC治疗对离散WSTD的影响，其中FDC表现出明显优于单组分IBU和APAP的效果。使用ANCOVA模型进行该分析，该模型使用治疗项和从第一个RSE全剂量至随机分组的时间和基线温度协变量。对两个WSTD终点进行分析：使用60、70、80、90、100和110分钟时的温度值，在50到110分钟的治疗后窗口(WSTD_{50-110 min})内从基线开始的WSTD；以及使用在90、100和110分钟时的温度值，在80到110分钟的治疗后窗口(WSTD_{80-110 min})内从基线开始的WSTD。

结果

参与者和基线特征：共计对607名受试者进行了筛选，对290名进行随机分组。其中，将273名受试者(94.1％)纳入主要效力分析(mITT)集；将290名受试者包括在安全组。在安全组，23名受试者中的21名(包括上文所述的11名)因与RSE相关的AE而停止研究。各组之间的基线特征很好地平衡(表14)。如图所示，根据研究设计，所有受试者均是男性。大部分研究人群(78.0％)是白种人，且平均年龄为32.2岁。

从给药全剂量RSE到随机分组(即，口腔温度≥100.5°F[38.1℃])的平均时间为124.3至140.4分钟。

效力

主要终点：在研究过程中针对每个研究组的平均口腔温度如图10中所示。使用ANCOVA模型计算基线时(0点)的LSM，使用治疗组项和从第一次RSE全剂量至随机分组的时间协变量。使用ANCOVA模型计算基线后时的LSM，使用治疗组项和从第一次RSE全剂量至随机分组的时间和基线温度协变量。(^aP≤.05，与安慰剂比较；^bP≤.01，与安慰剂比较；^cP≤.001与安慰剂比较；^dP≤.05，与IBU 250mg比较；^eP≤.05，与APAP 500mg比较)。(P：在0.05水平上显著优于安慰剂；I：在0.05水平上显著优于IBU250mg；A：在0.05水平上显著优于APAP650mg)。

对于主要效力参数，安慰剂、FDC、IBU 250mg和APAP 500mg组的LSM(SE)WSTD_0-8分别为9.42(0.89)、12.55(0.51)、11.65(0.51)和11.77(0.51)。FDC和安慰剂之间的差异具有统计学意义(P＝.002)；FDC在数值上但在统计上并不优于IBU或APAP组分(表15)。IBU250mg和APAP 500mg剂量均显著优于安慰剂(P<.05)。

次要终点：WSTD在其他时间间隔的结果总结在表15中。FDC在0至2小时间隔内显著优于安慰剂(WSTD_0-2；P＝0.004)，但IBU或APAP均未与安慰剂分开。WSTD_0-4和WSTD_0-6显示出与主要终点相似的模式，FDC、IBU 250mg和APAP 500mg都显著优于安慰剂。WSTD_6-8显示任何组和安慰剂之间没有差异。

FDC在0至2小时间隔内显著优于安慰剂(WSTD_0-2；P＝.004)，但IBU或APAP均未与安慰剂分开。WSTD_0-4和WSTD_0-6显示出与主要终点相似的模式，FDC、IBU 250mg和APAP 500mg都显著优于安慰剂。WSTD_6-8显示任何组和安慰剂之间没有差异。

其他评价：在对研究期间不同时间点的温度变化的分析中，与安慰剂相比，FDC在治疗给药后60分钟开始显著降低受试者的体温。在5.5小时内的每次后续评估中，与安慰剂相比的差异仍然显著(每次评估，P<.05)。相比之下，在100和110分钟以及2、2.5和3小时时，使用IBU 250mg与安慰剂相比，以及在100和110分钟以及2、2.5、3、4和4.5小时时，使用APAP500mg，观察到显著的体温降低(均为P<.05)。在60、90和110分钟时，FDC与IBU 250mg相比，以及在90分钟时FDC与APAP 500mg相比，内毒素引起的发热显著降低。

对于研究药物的先验总体评价，要求受试者在0-5分(其中0＝非常差到5＝极好)的6分量表上对研究药物进行评分，以回答问题“您如何评价这种药物作为退烧药？”，在图11中，结果以百分比表示。当作为连续变量进行分析时，ANCOVA模型中的^aP<.05与安慰剂比较，使用治疗组项以及从第一次RSE全剂量到随机分组的时间和基线温度作为协变量；当作为分类变量进行分析时，在卡方检验中，^bP＝.05与安慰剂比较。

所有组中的大多数受试者将其研究药物评为“好”或“非常好”的退烧药。在卡方分析中，IBU 250mg的评级显著高于安慰剂(P＝.050)。在ANCOVA分析中，FDC和IBU 250mg治疗组，而不是APAP 500mg治疗组，对其治疗的平级显著高于安慰剂组(均为P<.05)。

事后WSTD分析：为了确定FDC表现出优于单一组分的统计优势的早期时间间隔(0到2小时之间)，进行了事后分析以确定治疗组之间针对基线后50-110分钟和80-110分钟的WSTD。该分析的结果如表16中所示。

如上表所示，与安慰剂(P<.001)和IBU(P＝.042)相比，FDC在WSTD_50-110min内提供了统计学上显著的治疗差异；发现FDC对比APAP的显著性趋势(P＝.076)。对于基线后80-110分钟的比较，FDC在统计学上优于安慰剂(P<.001)、IBU(P＝.045)和APAP(P＝.049)。

安全性和耐受性

在内毒素给药期间的治疗中出现的AE(TEAE)：共计有290名受试者(100％)在RSE给药期间报告了由于RSE导致的TEAE。这些AE中最常见的是在281(96.9％)名受试者中的寒战和在236(81.4％)名受试者中的颤抖；这些AE在治疗组之间大体相似。其他TEAE包括在181名中的头痛(62.4％)、在117名中的疼痛(40.3％)、在80名中的HR增加(27.6％)、在66名中的恶心(22.8％)、在49名中的不适(16.9％)和在35名中的肌痛(12.1％)；这些在治疗组之间以相似的百分比报告。在RSE给药期间，只有一名受试者(0.3％)报告了非RSE引起的TEAE(IBU 250mg组，输液相关反应)。

在研究药物治疗期间的TEAE：在研究药物治疗期间，共计290名受试者报告的223例(76.9％)AE被认为与RSE相关。这些AE中最常见的是在129名中的HR增加(44.5％)、在100名中的发热(34.5％)、在62名中的低血压(21.4％)、在32名中的恶心(11.0％)和在31名中的头痛(10.7％)；均为不严重。与FDC或APAP 500mg(各29.9％)相比，安慰剂组和IBU 250mg治疗组(每组41.4％)中更高百分比的受试者报告发热。与FDC(分别为8.0％和6.9％)和APAP 500mg(分别为9.2％和5.7％)治疗组相比，在接受安慰剂(分别为20.7％和24.1％)和IBU 250mg(分别为12.6％和14.9％)治疗的参与者中，分别由32(11.0％)和31(10.7％)名受试者报告了RSE引起的恶心和头痛，报告的比例也更高。290名受试者中共有21名(7.2％)报告了由于RSE(呕吐和发热)导致退出研究的TEAE(在安慰剂、FDC、IBU和APAP治疗组中分别为4[13.8％]、6[6.9％]、5[5.7％]和6[6.9％]名受试者)。

讨论

该试验证明，与安慰剂相比，单次口服剂量的FDC IBU/APAP250mg/500mg在WSTD_0-8的主要终点方面具有统计学优效性，从而证实了FDC作为解热剂的有效性。在该结局上，单独的IBU 250mg和APAP 500mg在统计学上也优于安慰剂。

尽管与单独的单组分相比，FDC没有显示主要终点的统计学显著性，但其确实显示出比单独的单组分的数值优势。

对于WSTD_0-2的次要终点，FDC(但不是IBU 250mg或APAP500mg)在统计学上优于安慰剂。进一步的分析发现，与安慰剂相比，FDC治疗在给药后60分钟至5.5小时显著降低了受试者的体温，而IBU 250mg为100分钟至3小时，APAP 500mg为100分钟4.5小时。评估离散的早期WSTD时间间隔的事后分析表明，FDC在50和110分钟之间优于IBU 250mg，在80和110分钟之间优于IBU和APAP两者。

结合之前在儿童中进行的IBU和APAP联用的研究(参见Malya RR,“Doescombination treatment with ibuprofen and acetaminophen improve fevercontrol？,”Ann Emerg Med.2013；61:569-570；Paul IM等，“Efficacy of standard dosesof ibuprofen alone,alternating,and combined with acetaminophen for thetreatment of febrile children,”Clin Ther.2010；32:2433-2440；和Purssell E,“Systematic review of studies comparing combined treatment with paracetamoland ibuprofen,with either drug alone,”Arch Dis Child.2011；96:1175-1179)，这些结果表明，FDC具有更快的退热作用，在退烧方面更有效，并且作用持续时间比任何一种单组分都要长。

在本研究中，使用诱导发热模型评估FDC IBU/APAP 250mg/500mg的解热活性(参见Suffredini AF和Noveck RJ,“Human endotoxin administration as an experimentalmodel in drug development,”Clin Pharmacol Ther.2014；96:418-422)。RSE的使用提供了可以在临床环境中复制以用于研究目的的发烧。事实上，RSE是由美国国家过敏和传染病研究所和美国食品和药品管理局开发的，专门用于帮助药品生产商和生物医学研究人员标准化研究设计。虽然自然发烧研究可能是首选，但进行此类研究存在许多后勤障碍，其中最重要的是招募发烧的成年受试者，因为个人更有可能自我治疗而不是报告参加临床试验。其他挑战包括病毒和细菌感染的发生率和严重程度的季节性变化，以及受试者在随机接受治疗时可能处于疾病的不同阶段并具有不同来源的疾病这一事实。由于变异性增加，所有这些因素都可能混淆结果和/或增加研究所需的受试者数量。

这项研究的一个限制是，用于RSE批次给药的更保守的方法似乎比以前的研究中使用的方法更有效，正如RSE相关不良事件的频率和更早起效所证明的那样，可能导致在治疗后8小时的观察期内没有持续发烧的持续时间越来越短，安慰剂组中有51.9％的受试者在观察期内恢复了正常体温证明了这一事实。反过来，这可能具有有限的模型敏感性，即观察积极治疗与安慰剂的统计分离(下行敏感性)以及积极治疗彼此之间的统计分离(上行敏感性)。由于用于进入研究的限制性标准，这些结果可能无法推广到有内科合并症的发热患者、18岁以下或55岁以上的患者以及女性。尽管如此，数据表明FDC是一种有效的解热剂，与相同剂量的单个组分相比，其可以更快地退烧。

本试验中报告的大多数AE归因于RSE。所有这些事件的强度是轻度到中度的。总体而言，FDC制剂被证明是安全的，并且在其他健康的诱发发烧的受试者中通常具有良好的耐受性，在本研究中没有发现FDC的新安全问题。

结论

该研究表明，在0-8小时内，IBU 250mg/APAP 500mg的FDC在降低发热方面显著优于安慰剂。此外，在此期间，FDC在数值上优于两种单组分，但未达到该主要终点的统计学显著性；在大多数预先定义的有效性终点中观察到了类似的趋势。FDC在0-2小时内在统计学上显著优于安慰剂，而单独的IBU和APAP则不然，这表明FDC可能提供更加迅速的解热作用。该结论得到了事后分析结果的支持，结果表明FDC在50和110分钟之间优于IBU 250mg，并且在80和110分钟之间优于IBU 250mg和APAP 500mg两者。本研究中TEAE的发生率非常低，表明FDC是安全的，并且通常耐受性良好。FDC IBU/APAP 250mg/500mg可以提供另一种有效的发烧治疗选择，与同等剂量的IBU和APAP单组分相比，其起效更快、持续时间更长。

因此，FDC和每种单组分都比安慰剂提供了更好的退烧效果。

在诱发发热中，FDC与单一疗法相比，出现更快、更长时间的退热。

Claims (37)

1.一种适合压片的口服药物组合物，其包含活性药物成分布洛芬和对乙酰氨基酚，其中所述布洛芬以100至300mg的量存在且所述对乙酰氨基酚以150至600mg的量存在，其中所述布洛芬与所述对乙酰氨基酚的重量比为1：3至1：1；和

其中所述组合物还包含颗粒内组分和颗粒外组分，其中所述颗粒内组分包含活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂；且所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，和

所述组合物基本上不含未改性淀粉。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述颗粒内粘合剂包含预胶化淀粉，任选地与羟丙甲纤维素联用。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述预胶化淀粉，任选地与羟丙甲纤维素联用，是唯一的颗粒内粘合剂。

4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述预胶化淀粉占所述组合物重量的4％至25％。

5.根据权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其中所述颗粒内粘合剂还包含羟丙甲纤维素。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述羟丙甲纤维素占所述组合物重量的1％至2％。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中预胶化淀粉作为第一粘合剂，占所述组合物重量的8％至15％，且羟丙甲纤维素作为第二粘合剂，占所述组合物重量的1％至2％。

8.根据权利要求5、6或7所述的药物组合物，其中预胶化淀粉与羟丙甲纤维素的重量比为约7：1至约12：1。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂包括存在于颗粒内、颗粒外或颗粒内和颗粒外两者的超级崩解剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述超级崩解剂存在于颗粒内和颗粒外两者。

11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述超级崩解剂是交联的羧甲基纤维素。

12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述超级崩解剂以占所述组合物重量0.5％至5％的量存在于颗粒内，且所述超级崩解剂以占所述组合物重量0.5％至5％的量存在于颗粒外。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述助流剂包含胶体二氧化硅。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述胶体二氧化硅以占所述组合物重量0.5％至2％的量存在于颗粒内，且所述胶体二氧化硅以占所述组合物重量0.5％至2％的量存在于颗粒外。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂包含山嵛酸甘油酯。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述山嵛酸甘油酯以重量计0.5％至2％的量存在于颗粒外。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒内组分以颗粒群形式存在，所述颗粒具有约100至约200的d50。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中布洛芬以110mg至140mg的量存在，且对乙酰氨基酚以230mg至270mg的量存在。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中布洛芬以125mg的量存在和对乙酰氨基酚以250mg的量存在。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中布洛芬以250mg的量存在，且对乙酰氨基酚以500mg的量存在。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其是片剂形式。

22.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：

(i)颗粒内存在的所述活性成分；

(ii)颗粒内存在的以重量计5％至20％的预胶化淀粉；

(iii)颗粒内存在的以重量计0.5％至2.5％的羟丙甲纤维素；

(iv)颗粒外存在的以重量计0.5％至3％的二山嵛酸甘油酯；

(v)颗粒内和颗粒外存在的以重量计1％至10％的交联羧甲基纤维素；和

(vi)颗粒内和颗粒外存在的以重量计1％至5％的胶体二氧化硅。

23.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含：

(i)颗粒内存在的所述活性成分；

(ii)颗粒内存在的以重量计8％至15％的预胶化淀粉；

(iii)颗粒内存在的以重量计1％至2％的羟丙甲纤维素；

(iv)颗粒外存在的以重量计1％至2％的二山嵛酸甘油酯；

(v)颗粒内和颗粒外存在的以重量计5％至8％的交联羧甲基纤维素；和

(vi)颗粒内和颗粒外存在的以重量计2％至4％的胶体二氧化硅。

24.根据权利要求22或23所述的药物组合物，其中所述布洛芬以125mg的量存在且所述对乙酰氨基酚以250mg的量存在；或者所述布洛芬以250mg的量存在且所述对乙酰氨基酚以500mg的量存在。

25.根据权利要求22至24所述的药物组合物，其是片剂形式。

26.一种用于口服给药的压制片剂，其核心由下述赋形剂组成：

布洛芬，125mg

对乙酰氨基酚，250mg

羟丙甲纤维素，约8mg

交联羧甲基纤维素钠，约33mg

胶体二氧化硅，约14mg；

预胶化淀粉，约60mg；和

二山嵛酸甘油酯，约7mg。

27.一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者以减轻疼痛和/或炎症的方法，包括向所述受试者口服给药药物组合物，所述药物组合物包含250mg量的布洛芬和500mg量的对乙酰氨基酚的活性成分；

所述组合物还包含：颗粒内和颗粒外组分，所述颗粒内组分包含所述活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂，且所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，所述组合物基本上不含未改性淀粉；和

所述组合物单次或分剂量给药；

任选地以8小时间隔重复所述给药，直到所述受试者的疼痛和/或炎症得到缓解。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述组合物以分剂量给药，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

29.根据权利要求27所述的方法，其中所述组合物以分剂量给药，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚，所述分剂量由两个片剂组成。

30.一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者发烧的方法，其包括向所述受试者给药解热组合物，所述解热组合物包含250mg量的布洛芬和500mg量的对乙酰氨基酚的活性成分，所述组合物单次或分剂量给药，任选地重复所述给药直至所述受试者的发烧得到缓解。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述组合物以分剂量给药，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚。

32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述组合物还包含颗粒内组分和颗粒外组分，所述颗粒内组分包含所述活性成分、粘合剂、崩解剂和助流剂，且所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和润滑剂，所述组合物基本上不含未改性淀粉。

33.根据权利要求30或32所述的方法，其中所述组合物以分剂量给药，所述分剂量分别包含125mg布洛芬和250mg对乙酰氨基酚，且所述分剂量由两个片剂组成。

34.根据权利要求30所述的方法，其中与安慰剂相比，所述方法经过0-2小时提供统计学上显著更快的起效。

35.一种由根据权利要求1所述的组合物制备片剂的方法，其包括以下步骤：制备颗粒，将所述颗粒与任何所需的颗粒外组分混合以形成主共混物，和将所述主共混物压制成片剂。

36.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其用于治疗疼痛和/或炎症，或用于解热。

37.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其用于制备用于治疗疼痛和/或炎症或用于解热的药物。

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