KR20220027194A - 신규 이부프로펜 및 아세트아미노펜 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 대규모의 상업적으로 실행가능한 이부프로펜 및 아세트아미노펜 정제의 신규 조성물, 치료 방법 및 제조 방법을 제공한다. 개시된 조성물, 치료 방법 및 제조 방법으로부터 비롯되는 고유한 특징 및 상승작용적 효과는 최적의 진통, 해열, 안전성 프로파일 및 대규모 제조가능성을 갖는 제품을 입증한다. 본원에 기재된 본 발명은 놀랍게도 신규 이부프로펜 및 아세트아미노펜 정제의 대규모 상업적 배치를 위한 고유한 조성물 및 제조 방법을 보여준다.

Description

신규 이부프로펜 및 아세트아미노펜 조성물

이부프로펜 (IBU) 및 아세트아미노펜 (APAP)은 미국 및 전세계 둘 다에서 가장 폭넓게 사용되는 진통/해열 약물이다. 성인 및 소아에서 경미한 통증 및 열에 대한 비처방 치료로서의 그의 효능 및 안전성은 널리 확립되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Dickman A., "Choosing over-the-counter analgesics," Pharm J. 2008;281:631; Perrott DA, et al., "Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis," Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:521-526; Goldman RD et al., "Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children," Ann Pharmacother. 2004;38:146-150; 및 Pierce CA and Voss B., "Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review," Ann Pharacother. 2010;44:489-506] 참조).

프로피온산 유도체 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)인 이부프로펜은 그의 진통, 항염증 및 해열 효과로 인해 통증, 손상 및 질병의 치료에 사용되어 왔다. 이는, 예를 들어 관절염, 스포츠 손상, 연부 조직 외상, 월경곤란증, 편두통성 두통, 긴장성 두통 및 치통에 대해 복용된다. 이부프로펜은 가장 광범위하게 연구되고 폭넓게 사용되는 약물 중 하나이다. 이부프로펜은 전세계적으로 적어도 100개 국가에서 1억명 초과의 환자를 치료하는데 사용되어 온 것으로 추정되었다. N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 또는 본원에서 APAP로 지칭되는 아세트아미노펜은 1893년에 반 머링(Van Mering)에 의해 처음으로 의약에 사용되었으나, 1949년 이후에서야 일반의약품 시장에서 진통제 용도로 아스피린에 대한 효과적인 대안으로서 인기를 얻었다.

그러나, 일반의약품 (OTC) 진통제를 복용하는 많은 환자의 경우, 단일 진통제 또는 해열제에 의해 통증 또는 열로부터의 완전한 완화를 달성하기 어려울 수 있다. 불행하게도, IBU의 경우 400 mg 및 APAP의 경우 1000 mg (즉, 최대 권장 단일-용량 OTC 함량(strength)) 초과의 추가 단일-용량 증가는 임의의 추가의 치료 이익을 제공하긴 하나 거의 제공하지 않고, 유해 사건 (AE)의 보다 높은 위험을 유발할 수 있다.

적절한 통증 제어를 달성하기 위해 상이한 절차, 기술 및/또는 상이한 작용 메카니즘을 갖는 의약을 사용하는 과정인 다중방식 진통의 개념은 수술후 회복을 개선시키기 위해 1990년대에 처음 제시되었다. 시간이 경과함에 따라, 이러한 전략은 보다 더 일반적이 되었고 개선된 환자 만족도 및 감소된 병원 체류 기간과 연관되어 왔다.

이러한 동일한 개념을 OTC 진통제 환경에서 조작화하는 것이 단일 OTC 진통제에 의해 달성되는 경우와 비교하여 더 우수한 통증 제어를 유도할 수 있고 해열에 대해서도 유사하다는 것은 당연한 이치이다.

IBU 및 APAP가 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 2종의 이러한 작용제이다. IBU는 시클로옥시게나제 (COX)-1 및 COX-2 동종효소를 억제하여 말초 및 중추 신경계 둘 다에서 염증유발 프로스타노이드의 후속 합성을 차단하는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)이고; APAP는 중추 신경계에서 COX 효소 이소형의 하위부류의 억제를 통해 작용하는 것으로 여겨진다 (Tanner T et al., "The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol," BMC Clin Pharmacol. 2010;10:10). APAP에 대한 다른 제안된 작용 메카니즘은 뇌로부터 내려가는 중추 세로토닌성 통증-억제 경로의 활성화 및 물질 P 또는 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA)에 의해 매개되는 L-아르기닌 산화질소 경로의 억제를 포함한다. 추가로, 아세트아미노펜 대사물을 통한 칸나비노이드 수용체에 대한 효과가 또한 제안되었다 (Anderson BJ, "Paracetamol (acetaminophen): mechanisms of action," Paediatr Anaesth. 2008;18:915-921). 특정 조합물이 어느 하나의 작용제 단독보다 우수한 효능을 가질 수 있는지 여부가 조사되었다 (Mehlisch DR, "The efficacy of combination analgesic therapy in relieving dental pain," J Am Dent Assoc. 2002;133:861-871; Beaver WT, "Combination analgesics," Am J Med. 1984;77:38-53).

IBU 및 APAP는 대사 경로를 공유하지 않으며, 이는 약물-약물 상호작용의 가능성을 감소시킨다 (Tanner T et al., "The pharmacokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol," BMC Clin Pharmacol. 2010;10:10; Wright CE et al., "Ibuprofen and acetaminophen kinetics when taken concurrently," Clin Pharmacol Ther. 1983;34:707-710). 이전의 약동학 연구는 IBU와 APAP 사이의 약물-약물 상호작용의 결여를 입증하였다. IBU 및 APAP는 또한 상이한 부작용 프로파일을 갖는다. 보다 높은 용량 및 보다 긴 치료 지속기간에서, IBU 및 다른 NSAID는 위장, 심혈관 및 신장 부작용에 대한 잠재력과 연관되며, 반면 APAP 과용량은 간독성과 연관된다. 따라서, IBU 및 APAP를 함유하는 조합 제품은 보다 낮은 용량의 두 작용제의 사용을 가능하게 하여, 보다 높은 용량의 약물과 연관된 안전성 우려, 예컨대 위장 출혈 또는 간독성을 감소시키면서 (Moore N and Scheiman JM, "Gastrointestinal safety and tolerability of oral non-aspirin over-the-counter analgesics," Postgrad Med. 2018;130:188-199), 동시에 유리한 안전성 프로파일을 갖는 보다 편리한 비-처방 진통제/해열제에 대한 미충족 필요를 충족시킨다.

수술후 치통에서 IBU 200 mg과 APAP 500 mg의 고정-용량 조합물 (FDC)에 대한 이전 연구는 FDC가 신생의 안전성 우려 없이 APAP 1000mg 단독에 비해 유의하게 더 우수한 진통 및 IBU 400mg 단독에 비해 수치적으로 더 우수한 진통을 제공한다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Mehlisch DR et al., "Comparison of the analgesic efficacy of concurrent ibuprofen and paracetamol with ibuprofen or paracetamol alone in the management of moderate to severe acute postoperative dental pain in adolescents and adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, single-dose, two-center, modified factorial study," Clin Ther. 2010;32:882-895; Mehlisch DR et al., "A single-tablet fixed-dose combination of racemic ibuprofen/paracetamol in the management of moderate to severe postoperative dental pain in adult and adolescent patients: a multicenter, two-stage, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, factorial study," Clin Ther. 2010;32:1033-1049; 및 Doherty M et al., A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/paracetamol in community-derived people with knee pain," Ann Rheum Dis. 2011;70:1534-1541] 참조).

추가로, IBU와 APAP의 특정 조합물이 열 감소에 대해 조사되었다 (Malya RR, "Does combination treatment with ibuprofen and acetaminophen improve fever control?," Ann Emerg Med. 2013;61:569-570; Paul IM et al., "Efficacy of standard doses of ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile children," Clin Ther. 2010;32:2433-2440; Purssell E., "Systematic review of studies comparing combined treatment with paracetamol and ibuprofen, with either drug alone," Arch Dis Child. 2011;96:1175-1179).

WO2007/034135 (레킷 벤키저 헬스케어 (유케이) 리미티드(Reckitt Benckiser Healthcare (UK) Ltd))는 200 mg 이부프로펜 및 500 mg 파라세타몰 (아세트아미노펜)을 포함하는 고정 용량 조합 제품을 개시한다. 이러한 제품은 편두통, 두통, 배통, 주기성 통증, 치통, 류마티스성 및 근육 통증, 비-심각한 관절염의 통증, 감기 및 독감 증상, 인후통 및 열과 연관된 경도 내지 중등도 통증의 일시적 완화를 위해 누로몰(Nuromol)®로서 레킷 벤키저에 의해 시판된다. 투여 요법은 임의의 24시간 기간 내에 최대 6개 이하의 정제 (3000 mg 파라세타몰, 1200 mg 이부프로펜)로, 투여 사이에 적어도 6시간의 간격을 두고, 1일에 3회 이하로 복용되는 1 또는 2개의 정제이다. 정제는 폴리비닐 알콜, 이산화티타늄, 활석, 마크로골, 규산알루미늄칼륨 (E555) 및 폴리소르베이트를 포함하는 필름 코팅과 함께, 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 무수 실리카, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함하도록 지시된다.

미국 특허 번호 10,532,036 (앳킨슨(Atkinson))은 약 125 mg 내지 약 150 mg 이부프로펜 및 약 475 mg 내지 약 500 mg 파라세타몰을 포함하는, 통증 치료용 고정 용량 조합 제약 제품을 개시한다. 단일 치료 용량 중 파라세타몰:이부프로펜의 비는 약 50:15이다.

미국 공개 출원 2019/0350883 (차우(Chau))은 고체 투여 형태, 예컨대 약 1000 mg의 아세트아미노펜 및 400 mg의 이부프로펜을 함유하는 단일 정제 또는 약 650 mg의 아세트아미노펜 및 약 400 mg의 이부프로펜을 함유하는 단일 정제를 기재한다.

추가로, 고체 투여 제품을 정확하게 제제화하고/거나 제조하기 위해 특정 가공 단계가 이용된다. "습식 과립화" 방법은, 건조 블렌드로서 제제화되는 경우에 활성 제약 성분 ("API")과 같은 화합물의 유동 특성이 불량하여 함량 균일성 문제를 초래하는 경우에 사용될 수 있다. 습식 과립화는, 개선된 유동성, 함량 균일성 및 보다 균일한 입자 크기를 비롯하여, 분말 블렌드의 가공 특징을 개선시키기 위해 통상적으로 사용된다. 습식 과립화는 고체 투여 형태의 유동, 압축성, 생체이용률, 균질성, 정전기 특성 및 안정성을 개선시키기 위해 사용된다. 과립화는 종종 분말 혼합물의 유동 및 정제의 기계적 특성을 개선시키기 위해 요구된다. 과립은 통상적으로 액체 (결합제 또는 용매 용액)를 첨가함으로써 수득된다. 보다 많은 양의 과립화 액체는 보다 좁은 입자 크기 범위 및 보다 거칠고 보다 경질인 과립을 생성하며, 즉 미세 과립 입자의 비율이 감소한다. 과립의 입자 크기는 과립화 액체의 양 및 공급 속도에 의해 결정된다.

습식 과립화 방법은, 건조 블렌드로서 제제화되는 경우에 활성 제약 성분 ("API")과 같은 화합물의 유동 특성이 불량하여 함량 균일성 문제를 초래하는 경우에 사용될 수 있다. 습식 과립화는, 개선된 유동성, 함량 균일성 및 보다 균일한 입자 크기를 비롯하여, 분말 블렌드의 가공 특징을 개선시키기 위해 통상적으로 사용된다. 습식 과립화에서의 물 및 가열의 사용은 화학적 분해 또는 물리적 형태 전환을 야기할 수 있다.

과립의 가공시에 마주치는 변수는 유의한 정제화 문제를 초래할 수 있다. 형성된 과립의 특성은 과립화 용액의 점도, 과립화 용액의 첨가 속도, 사용된 혼합기의 유형 및 혼합 방법의 지속기간, 및 건조 및 습식 블렌딩 속도에 의해 영향을 받을 수 있다. 상기 변수는 생성된 과립의 밀도 및 입자 크기를 변화시킬 수 있고, 충전 중량 및 압착 품질에 주요한 영향을 미칠 수 있다.

본 발명은 대규모의 상업적으로 실행가능한 이부프로펜 및 아세트아미노펜 정제의 신규 조성물, 정제 제제, 치료 방법 및 제조 방법을 제공한다. 개시된 제제, 치료 방법 및 제조 방법으로부터 비롯되는 고유한 특징 및 상승작용적 효과는 최적의 진통, 안전성 프로파일 및 대규모 제조가능성을 갖는 제품을 입증한다. 본원에 기재된 본 발명은 놀랍게도 신규 이부프로펜 및 아세트아미노펜 정제의 대규모 상업적 배치를 위한 고유한 제제 및 제조 방법을 보여준다. 특히, 관련 기술분야의 교시와 달리, 개시된 다단계 혼합, 습식 과립화 단계에서의 물 및 가열 공정의 사용은 예상된 화학적 분해 또는 물리적 형태 전환을 야기하지 않았다.

추가 측면에서, 본 발명은, 활성 성분인 이부프로펜을 100 mg 내지 300 mg의 양으로 및 아세트아미노펜을 150 mg 내지 600 mg의 양으로 포함하고, 여기서 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 중량비는 1:3 내지 1:1인, 압축 정제화에 적합한 경구 제약 조성물이며; 여기서 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 포함하고, 여기서 과립내 성분은 활성 성분; 예비젤라틴화 전분, 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 히프로멜로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 합성 중합체 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 결합제; 붕해제; 및 활택제를 포함하고; 여기서 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 것인, 압축 정제화에 적합한 경구 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 활성 성분인 이부프로펜 및 아세트아미노펜을 포함하는, 정제화에 적합한 경구 제약 조성물이며,

여기서 이부프로펜은 100 내지 300 mg의 양으로 존재하고, 아세트아미노펜은 150 내지 600 mg의 양으로 존재하고, 여기서 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 중량비는 1:3 내지 1:1 (예를 들어, 1:2)이고;

여기서 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함하고, 여기서 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고; 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고,

여기서 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는 것인,

정제화에 적합한 경구 제약 조성물을 제공한다.

"본질적으로 함유하지 않는"은 조성물을 기준으로 약 1% 이하, 바람직하게는 약 0.5% 이하, 가장 바람직하게는 0%를 의미한다.

추가 측면에서, 본 발명은, 통증 및/또는 염증의 완화를 위한 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 활성 성분인 이부프로펜을 250 mg의 양으로 및 아세트아미노펜을 500 mg의 양으로 포함하는 제약 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하며; 상기 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함하고, 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않고;

상기 조성물은 단일 또는 분할 용량으로 투여되고;

상기 투여는 대상체가 통증 및/또는 염증으로부터의 완화를 달성할 때까지 8시간의 간격으로 임의로 반복되는 것인,

상기 포유동물 대상체를 통증 및/또는 염증이 완화되도록 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 측면에서, 본 발명은 조성물이 분할 용량으로 투여되고, 여기서 분할 용량은 각각 125 mg 이부프로펜 및 250 mg 아세트아미노펜을 포함하는 2개의 정제로 이루어진 것인 방법을 포함한다.

본 발명의 방법은 750 mg의 총 1일 이부프로펜 용량 및 1500 mg의 총 1일 아세트아미노펜 용량을 고려하며, 이들 둘 다는 작용제에 대해 현재 승인된 OTC 최대 1일 용량 (각각 1200 및 4000 mg)보다 상당히 더 낮다.

추가 측면에서, 본 발명은 열의 감소를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 활성 성분인 이부프로펜을 250 mg의 양으로 및 아세트아미노펜을 500 mg의 양으로 포함하는 경구 제약 조성물을 단일 또는 분할 용량으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 대상체가 열 감소를 달성할 때까지 임의로 반복되는 것인, 상기 포유동물 대상체에서 열을 감소시키는 방법을 포함한다.

추가 측면에서, 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 포함하며, 여기서 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는다.

한 측면에서, 열-감소 조성물은 각각 125 mg 이부프로펜 및 250 mg 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 경구로 투여된다.

추가 측면에서, 본 발명은 조성물이 분할 용량으로 투여되고, 여기서 분할 용량은 각각 125 mg 이부프로펜 및 250 mg 아세트아미노펜을 포함하는 2개의 정제로 이루어진 것인 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 정제를 제조하는 공정을 고려한다.

실시양태는 하기 도면을 참조하여 기재될 것이며, 여기서 같은 숫자는 도면 전반에 걸쳐 같은 항목을 나타내고, 여기서:
도 1a 및 1b는 각각 원형 A-C 및 D-F로부터 제조된 밀링된 과립화의 입자 크기 분포 (PSD)를 도시하는 막대 차트이며, 예외로 A는 밀링되지 않았다 (실시예 2).
도 2는 원형 제제 A-F에 대한 누적 질량 분포를 보여주는 그래프이다 (실시예 2).
도 3a 및 3b는 각각 원형 A-C 및 D-F에 대한 압축 프로파일을 도시한다 (실시예 2).
도 4는 실시예 3의 예시된 이부프로펜 125 mg/아세트아미노펜 250 mg 정제의 제조 공정의 흐름도이다.
도 5는 IBU 200 mg과 APAP 500 mg; IBU 250 mg과 APAP 500 mg; IBU 300 mg과 APAP 500 mg의 고정-용량 조합물 (FDC); IBU 400 mg; 및 위약을 사용한 시간 경과에 따른 통증 완화의 연구 1 과정을 요약한다 (실시예 4a).
도 6은 단일-용량 연구 2로부터의 SPID[11]_0-8 점수를 보여준다 (실시예 4b).
도 7a는 의미있는 완화까지의 시간의 카플란-마이어 추정치를 보여주고;
도 7b는 연구 2로부터의 통증 완화의 지속기간의 카플란-마이어 추정치를 보여준다 (실시예 4c).
도 8은 다중-용량 연구 3으로부터의 시간 경과에 따른 수치적 통증 강도 차이 점수를 보여준다 (실시예 4c).
도 9는 FDC (IBU 250 mg/APAP 500 mg); IBU 250 mg; APAP 500 mg; 또는 위약을 사용한 치료후 각각의 연구 부문에 대한 평균 구강 온도를 보여준다 (실시예 5).
도 10은 최소-제곱 평균 차이에 기초한 치료 차이 (제1 치료 마이너스 제2 치료) 및 95% 신뢰 구간으로서 계산된, 0-8시간에 걸친 기준선으로부터의 온도 차이의 시간-가중 합계를 도시한다 (^aP=.002 대 위약; ^bP <.05 대 위약) (실시예 5).
도 11은 FDC IBU 250 mg/APAP 500 mg의 전반적 평가를 도시하며, 여기서 연속 변수로서 치료군 항 및 공변량으로서 제1 RSE 전체 용량으로부터 무작위화까지의 시간 및 기준선 온도를 사용하여 분석하였을 때 ANCOVA 모델로부터 ^aP<.05 대 위약이고; 범주형 변수로서 분석하였을 때 카이 제곱 검정에서 ^bP=.05 대 위약이다. 결과는 백분율로서 제시된다 (실시예 5).

본 출원인은 놀랍게도 효과적인 통증 치료, 유해 사건의 최소화, 분해물 및 오염물의 최소화, 및 특히 상업적 대규모 배치 제조에서의 제조 관련 문제의 최소화 모두를 상승작용적으로 제공하는 이부프로펜 및 APAP의 조성물을 발견하였다.

추가로, 분할 용량으로 (예를 들어, 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 2개의 정제로서) 적합하게 전달되는, 250 mg의 투여량의 이부프로펜 및 500 mg의 투여량의 아세트아미노펜을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물은, 동일한 용량의 이부프로펜 및 아세트아미노펜 단독보다 더 오래 지속되는 해열의 더 빠른 개시를 제공하는 효과적인 해열 치료를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 조성물은 위약에 비해 투여 후 0 내지 2시간의 기간 내에 통계적으로 유의한 열 감소를 제공하는 것으로 입증되었으며, 반면 이부프로펜 및 아세트아미노펜 단독은 그렇지 않았다. 추가적으로, 이부프로펜 250 mg 및 아세트아미노펜 500 mg의 공-투여는 0-8시간에 걸쳐 위약보다 유의하게 더 우수하게 열을 감소시키는 것으로 밝혀졌고; 조합물은 이 기간에 걸쳐 개별 활성물질보다 수치적으로 더 우수하였다.

본 발명의 정제는 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다. 코팅 정제는 광택을 내거나 광택을 내지 않을 수 있다. 개시된 본 발명을 위한 가장 바람직한 정제 형태는 필름 코팅되고 광택을 내는 것이다.

본 발명의 한 측면은 과립, 즉 적합한 수단, 예컨대 수성 또는 비-수성 과립화에 의해 적합화되고 사전가공되어 과립을 형성한 물질이다. 본원의 목적상, 과립의 성분은 '과립내' 또는 '과립내 성분'으로 지칭되며, 반면 과립의 외부에 있고 바람직하게는 과립과 혼합된 성분은 '과립외' 또는 '과립외 성분'으로 지칭된다. 과립은 아세트아미노펜, 이부프로펜, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함한다. 과립내 성분은 가공 보조제, 희석제 또는 충전제, 착색제, 염료, 감미제 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 과립은 임의로 1종 이상의 적합한 과립외 성분과 조합 (및 바람직하게는 혼합 또는 블렌딩)되어 제약 조성물을 형성할 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 삼킴 정제, 즉 투여 전에 구강에서 저작되거나 달리 분산되지 않고 물 중에 용해되거나 현탁되지도 않으면서 전체가 삼켜지도록 의도된 정제 형태이다.

본원에 사용된 용어 "정제"는 임의의 형상의 정제를 포함하고, 캡슐 형상을 갖는 정제인 캐플릿을 포함한다. 적합하게는, 본 발명에 따른 정제는 80-200 N의 경도, 약 30 내지 약 240초의 붕해 시간 및 500회 회전 후 약 1.0% 미만의 마손도 값을 갖는다.

본 발명에 따른 정제는 이부프로펜을 포함한다. 본원에 언급된 이부프로펜은 2-(4-이소부틸페닐) 프로피온산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 이부프로펜의 나트륨, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘 염이다. 개시된 본 발명을 위한 이부프로펜의 가장 바람직한 형태는 유리 산 형태이다. 적합하게는, 이부프로펜은 본 발명에 따른 정제 중에 정제의 15 중량% 내지 30 중량%, 예컨대 정제의 20 중량% 내지 28 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 정제는 이부프로펜을 정제당 100 mg 내지 150 mg, 예를 들어 110 mg 내지 140 mg, 예컨대 약 125 mg의 양으로 포함한다. 대안적 실시양태에서, 이부프로펜은, 예를 들어 250 mg의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 정제는 아세트아미노펜을 포함한다. 본원에 언급된 아세트아미노펜은 그의 임의의 제약상 허용되는 이성질체, 에스테르, 다형체 또는 염을 포함한다. 적합하게는, 아세트아미노펜은 본 발명에 따른 정제 중에 정제의 40 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 정제의 45 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 아세트아미노펜은 200 mg 내지 300 mg, 예를 들어 230 mg 내지 270 mg, 예컨대 약 250 mg의 양으로 존재한다. 대안적 실시양태에서, 아세트아미노펜은, 예를 들어 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.

적합하게는, 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 비는 1:3 내지 1:1.5의 범위, 예를 들어 약 1:2이다.

본원에 언급된 모든 양은 이부프로펜 유리 산 또는 아세트아미노펜에 대한 것이다. 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 다른 유도체는 경우에 따라 유리 이부프로펜 또는 아세트아미노펜에 대해 본원에 언급된 용량과 등가인 용량 조정된 양으로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에 1종 이상의 비-제약 활성 부형제를 포함시키는 것이 고려된다. 이들은 제어 방출 작용제, 희석제, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 활택제, 윤활제, 착색제, 코팅 물질, 계면활성제 및 최종 고체 투여 제품에 상이한 특성을 부여하는 많은 다른 원료를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 따른 정제는 결합제를 포함한다. 결합 작용제 또는 결합제는 분말화 물질에 응집 품질을 부여하는 작용제이다. 결합제는 정제 제제에 응집성을 부여하여 정제가 압축 후에 무손상으로 남아있도록 보장할 뿐만 아니라, 목적하는 경도 및 크기의 과립의 제제에 의해 자유-유동 품질을 개선시킨다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 결합제는 예비젤라틴화 전분, 셀룰로스, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 히프로멜로스, 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨 및 합성 중합체, 예컨대 폴리메타크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈 및 그의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택된다.

예상외로, 정제 결합제로서의 광범위한 용법에도 불구하고, 비개질 전분, 예컨대 옥수수 (메이즈) 전분은 불량한 압축성을 갖는 과도하게 미세한 과립을 제공하였고, 따라서 본 발명의 조성물에서 결합제로서 사용하기에 부적합한 것으로 입증되었다. 비교하면, 본 발명에 이르러 예비젤라틴화 전분 (임의로 셀룰로스, 예컨대 히프로멜로스와 함께)을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 결합제의 선택이, 비개질 전분을 사용하여 달성가능하지 않았던 과립화 성능, 압축 블렌드 성능 및 정제 강도를 비롯한 유리한 특성을 갖는 이부프로펜 및 아세트아미노펜-함유 과립을 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 한 측면이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "비개질 전분" (대안적으로 관련 기술분야에서 "일반" 또는 "보통" 또는 "천연" 전분으로 지칭됨)은 일반적으로 화학적 개질 없이 습식 밀링 및 건조 공정에 의해 옥수수 (메이즈) 커넬 또는 다른 천연 공급원, 예컨대 감자 또는 벼로부터 유래된 탄수화물 (일반적으로 선형 아밀로스 및 분지형 아밀로펙틴으로 구성됨)을 지칭한다 (문헌 ["Corn Starch", published by Corn Refiners Association, 11^th Ed., 2006] 참조). 냉수 중에 불용성인 이러한 비개질 전분은 전형적으로 온수를 사용하여 페이스트 형태로 제조된다.

비교하면, 예비젤라틴화 전분은 천연 공급원, 예컨대 옥수수 (메이즈) 전분, 감자 또는 벼로부터 유래되지만, 물의 존재 하에 과립의 모두 또는 일부를 파열시키도록 화학적으로 및/또는 기계적으로 가공된 전분이며, 즉 이에 따라 제품은 젤라틴화되고 후속적으로 건조된다. 적합한 예비젤라틴화 제품의 예는 약 22-28% 범위의 아밀로스 및 나머지를 구성하는 아밀로펙틴을 갖는 덴트 콘(Dent Corn) (보통 옥수수)으로부터 제조된 것이다. 일부 유형의 예비젤라틴화 전분은 특징상 압축가능 및 유동가능하게 되도록 추가로 개질될 수 있다 (미국 약전 37-NF32).

완전 예비젤라틴화 전분은 냉수 중에 가용성이어서, 습식 과립화 적용을 위한 가열된 전분 페이스트를 제조할 필요를 제거하는 것을 특징으로 하고; 예비-가용화 단계를 제거함으로써, 전분은 다른 활성물질 및 부형제와 함께 과립화 장비에 직접 첨가될 수 있고, 이어서 물이 과립화 유체로서 사용될 수 있다.

부분 예비젤라틴화 전분 (PPS)은 가용성 (젤라틴화) 및 불용성 분획을 함유한다. 대부분의 경우에, 불용성 분획은 무손상 전분 알갱이를 포함한다 (문헌 [Pharmaceutical Excipients - Properties, Functionality, and Applications in Research and Industry, edited by OMY Koo, John Wiley & Sons, 2016; C. Cunningham, C, "Starch Contrasts," Colorcon] 참조).

본원에 유용한 예비젤라틴화 전분의 적합한 예는 냉수 용해도 (즉, 약 25℃에서)가 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 약 90% 이상이다.

상업적으로 입수가능한 완전 또는 부분 예비젤라틴화 전분 부형제는 유니퓨어(Unipure) WG 220 (인그레디온(Ingredion)); 내셔널 스타치(National Starch) 1551; 인그레디온 WG220; 컬러콘 스타치(Colorcon Starch) 1500; 로케트 리카탭(Roquette Lycatab) PGS; 및 세픽(Seppic) PC-10 스타치를 포함한다.

본 발명의 조성물에서 완전 예비젤라틴화 전분, 예컨대 유니퓨어 WG 220 (인그레디온)을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 그의 제조 과정에서 비개질 전분 (예를 들어, 옥수수 또는 메이즈 전분)이 조성물에 부형제로서 제공되지 않는다는 점에서 "비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는다". 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 완전 또는 부분 예비젤라틴화 전분 부형제의 고유 성분으로서 지속되는 임의의 양의 비개질 전분 이외의 비개질 전분을 갖지 않거나 1% 이하로 가질 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 결합제는 예비젤라틴화 전분을, 임의로 히프로멜로스와 같은 셀룰로스와 함께 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다.

한 실시양태에서, 예비젤라틴화 전분 (임의로 히프로멜로스와 함께)은 유일한 결합제이다.

일반적으로, 결합제는 정제의 약 1 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 결합제가 과립내 성분으로서 존재하지만, 보통 양의 결합제, 예를 들어 과립내 결합제의 최대 약 추가의 5 중량% 내지 10 중량%가 또한 과립외 존재할 수 있는 것으로 인식된다. 전형적으로, 본 발명의 정제에 존재하는 경우에, 예비젤라틴화 전분은 정제의 약 4 중량% 내지 25 중량%, 전형적으로 약 5 중량% 내지 20 중량%, 예를 들어 약 8 중량% 내지 15 중량%의 양으로 과립내 존재한다.

히프로멜로스 (관련 기술분야에서 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 HPMC로도 지칭됨)는 셀룰로스의 메틸 및 히드록시프로필 혼합 에테르이다. 적합하게는, 본 발명에 사용되는 히프로멜로스는 건조 기준으로 하기 제시된 한계에 따르는 메톡시 및 히드록시프로폭시 기를 포함한다:

추가로, 본원에 사용된 히프로멜로스는 관련 기술분야에서 사용되는 표준 점도 방법에 의해 결정시, 예를 들어 20℃에서 2% 용액으로, 예를 들어 우베로드 점도계를 사용하여 측정시, 적합하게는, 2-70mPa·s, 예컨대 3 내지 25mPa·s, 예를 들어 10-20mPa·s 범위의 낮은 공칭 점도를 포함한다. 적합하게는, 히프로멜로스는 20,000 내지 100,000, 예를 들어 30,000 내지 70,000 범위, 예컨대 약 52,000의 중량 평균 분자량을 포함한다.

적합한 상업적으로 입수가능한 등급의 히프로멜로스의 예는 미국 켄터키주 코빙턴 소재의 앳슈랜드 인크(Ashland Inc)로부터 입수가능한 히프로멜로스 "E" 유형, 예컨대 E3, E5, E15, E50으로 공지된 것이고, 하기 특성을 갖는다:

전형적으로, 본 발명의 정제에 존재하는 경우에, 히프로멜로스는 정제의 2.5 중량% 이하, 예를 들어 정제의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 과립내 존재한다.

한 실시양태에서 본 발명의 정제는 제1 결합제 및 제2 결합제를 포함한다. 적합하게는, 예비젤라틴화 전분은 제1 결합제이고, 히프로멜로스는 제2 결합제이다. 유리하게는, 제2 결합제로서 (예비젤라틴화 전분에 비해) 소량의 히프로멜로스의 혼입은 정제 경도에 대해 보통의 영향이긴 하지만 긍정적인 영향을 미친다. 적합하게는, 예비젤라틴화 전분 : 히프로멜로스의 중량비는 약 7:1 내지 약 12:1, 예를 들어 7:1 내지 11:1, 예를 들어 약 10:1이다. 한 실시양태에서, 예비젤라틴화 전분은 정제의 약 8 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 제1 결합제로서 존재하고, 히프로멜로스는 정제의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 제2 결합제로서 존재한다.

결합제로서 사용되는 동안, 예비젤라틴화 전분은 또한 본 발명의 조성물에서 붕해제로서의 역할을 할 수 있는 것으로 인식될 것이다.

본 발명에 따른 정제는 붕해제로서 기능하는 성분, 예컨대 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 붕해제 또는 붕해 작용제는 투여 후에 정제 분해 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 정제 제제에 첨가되는 물질 또는 물질의 혼합물 또는 조합물이다. 붕해제로서의 역할을 하는 물질은 화학적으로 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 및 가교 중합체로서 분류되었다. 적합한 붕해제는 비-초붕해제, 초붕해제 또는 둘 다의 조합을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 비-초붕해제는 예비젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 분말화 셀룰로스로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 비-초붕해제는 예비젤라틴화 전분이다. 일부 부형제가 주어진 제약 제제에서 하나 초과의 역할을 수행할 수 있다는 것이 관련 기술분야에 인식되어 있다. 예를 들어, 특정 부형제, 예컨대 예비젤라틴화 전분 및 미세결정질 셀룰로스 (본원 상기에서 결합제로서 확인됨)는 결합제 및 붕해제 둘 다로서 기능한다. 따라서 동일한 부형제가 결합제 및 붕해제 둘 다로서 작용할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 경우에, 결합제에 추가로 붕해제를 포함시키는 것은 전적으로 임의적이다. 동일하게, 이러한 경우에, 붕해제에 추가로 결합제를 포함시키는 것은 전적으로 임의적이다.

적합하게는, 비-초붕해제는 정제의 약 4 중량% 내지 약 25 중량%, 예를 들어 5 중량% 내지 20 중량%, 예컨대 8 중량% 내지 15 중량% 범위의 양으로 과립내 또는 과립외 또는 둘 다에 존재한다.

"초붕해제"는 통상적인 붕해제와 비교하여, 일반적으로 제약 제제에 더 적은 양으로 사용될 수 있는 붕해제의 부류를 나타낸다. 초붕해제의 예는 개질된 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스, 카르복시메틸 셀룰로스의 나트륨 염; 소듐 스타치 글리콜레이트 및 가교 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 한 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스인 초붕해제를 포함한다. 초붕해제는 과립내, 과립외 또는 과립내 및 과립외 둘 다에 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 초붕해제는 과립내 및 과립외 둘 다에 존재한다. 적합하게는, 초붕해제는 정제의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 예를 들어 약 1.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 양으로 과립내, 과립외 또는 과립내 및 과립외 둘 다에 존재할 것이다. 적합하게는, 과립내 및 과립외 존재하는 초붕해제의 합한 양은 정제의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약 3 중량% 내지 약 7 중량%일 것이다.

본 발명에 따른 정제는 활택제를 포함한다. 활택제는 분말 혼합물의 유동 특징을 개선시키는 물질이다. 활택제의 예는 이산화규소 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 활석 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 개시된 본 발명에 가장 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 적합하게는, 활택제는 과립내, 과립외 또는 과립내 및 과립외 둘 다에 존재한다. 일반적으로, 활택제는 정제의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 보다 구체적으로 정제의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 개시된 본 발명을 위한 활택제의 가장 바람직한 양은 정제의 약 2 중량% 내지 약 3 중량%이다. 예를 들어, 활택제는 정제의 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 예를 들어 정제의 약 1 중량%의 양으로 과립내, 과립외 또는 과립내 및 과립외 둘 다에 존재할 것이다. 예를 들어, 과립내 및 과립외 존재하는 활택제의 합한 양은 정제의 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 예를 들어 약 2 중량%의 양일 것이다.

본 발명에 따른 정제는 윤활제를 포함한다. 윤활제는 정제 제조에서 다수의 기능을 갖는다. 이들은 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하고, 입자간 마찰을 감소시키고, 다이 공동으로부터의 정제의 배출을 용이하게 하고, 정제 과립화의 유속을 개선시킬 수 있다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 글리세릴 디베헤네이트, 활석, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물을 포함한다. 글리세릴 디베헤네이트는 글리세릴 (모노) 베헤네이트를 비롯한 베헨산과 글리세롤의 다양한 에스테르의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 윤활제는 글리세릴 디베헤네이트를 포함한다.

특정 활성물질, 예컨대 이부프로펜의 정제화에서 일어날 수 있는 통상의 문제는 "픽킹(picking) 및 점착(sticking)"의 문제이다. 점착은 과립 그 자체가 정제 프레스 펀치의 면에 부착되는 경우에 발생한다. 픽킹은 생성물이 단지 펀치 면 상의 문자, 로고 또는 디자인 내에만 점착되는 것을 기재하는 보다 구체적인 용어이다. 유리하게는, 글리세린과 18 내지 24개의 탄소 원자, 예컨대 22개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 카르복실산의 모노에스테르, 디에스테르 또는 트리에스테르를 사용하면, 점착 및 픽킹이 거의 없거나 전혀 없고 프레스로부터의 배출 힘이 낮은 우수한 정제가 형성된다.

일반적으로, 윤활제는 정제의 약 0.25 중량% 내지 약 3 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 개시된 본 발명을 위한 윤활제의 가장 바람직한 양은 정제의 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%이다. 윤활제는 일반적으로 과립외 존재할 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 밀링된 과립은 100 이상의 d50 (예를 들어 실시예 2에 기재된 바와 같음), 예를 들어 약 100-200 또는 약 110-180, 예를 들어 약 150의 d50을 갖는 과립 집단을 포함할 것이다.

본원에 사용된 용어 "약" (또는 "대략")은 특정한 값이 값의 성질 및 값이 결정되는 방법을 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 허용되는 범위를 가질 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 성분의 양과 관련하여 용어 "약"을 고려하는 경우에, "약"은 성분의 플러스 또는 마이너스 5%를 의미한다. 가장 바람직하게는, 성분의 양과 관련하여 용어 "약"을 고려하는 경우에, "약"은 성분의 양의 플러스 또는 마이너스 2%를 의미한다.

원하는 경우에, 제약 제제에 통상적으로 사용되는 다른 성분, 예컨대 희석제, 안정화제 및 부착방지제가 본 발명의 제제에 포함될 수 있다. 임의적인 성분은 관련 기술분야에 널리 공지된 착색제 및 향미제를 포함한다.

그의 다양한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함한다:

(i) 과립내 존재하는 활성 성분인 이부프로펜 및 아세트아미노펜;

(ii) 과립내 존재하는 5 중량% 내지 20 중량%의 예비젤라틴화 전분;

(iii) 과립내 존재하는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 히프로멜로스;

(iv) 과립외 존재하는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 글리세릴 디베헤네이트;

(v) 과립내 및 과립외 존재하는 1 중량% 내지 10 중량%의 크로스카르멜로스;

(vi) 과립내 및 과립외 존재하는 1 중량% 내지 5 중량%의 이산화규소

를 포함하고, 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는, 정제화에 적합한 조성물.

(i) 과립내 존재하는 활성 성분인 이부프로펜 및 아세트아미노펜;

(ii) 과립내 존재하는 8 중량% 내지 15 중량%의 예비젤라틴화 전분;

(iii) 과립내 존재하는 1 중량% 내지 2 중량%의 히프로멜로스;

(iv) 과립외 존재하는 1 중량% 내지 2 중량%의 글리세릴 디베헤네이트;

(v) 과립내 및 과립외 존재하는 5 중량% 내지 8 중량%의 크로스카르멜로스;

(vi) 과립내 및 과립외 존재하는 2 중량% 내지 4 중량%의 이산화규소

를 포함하고, 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는, 정제화에 적합한 조성물.

(모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함)

바람직한 측면에서, 본 발명의 조성물은 이부프로펜을 100 mg 내지 200 mg (예를 들어, 110 mg 내지 140 mg; 예를 들어, 125 mg)의 양으로 포함하고, 아세트아미노펜을 200 mg 내지 300 mg (예를 들어, 230 mg 내지 270 mg; 예를 들어, 250 mg)의 양으로 포함하거나; 또는 대안적으로, 이부프로펜은 200 mg 내지 300 mg (예를 들어, 230 mg 내지 270 mg; 예를 들어, 250 mg)의 양으로 존재할 수 있고, 아세트아미노펜은 400 mg 내지 600 mg (예를 들어, 500 mg)의 양으로 존재할 수 있으며, 여기서 각각의 경우에 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 중량비는 약 1:3 내지 1:1.5 (예를 들어, 1:2)이다.

따라서, 조성물의 특정한 실시양태는

125 mg의 이부프로펜

250 mg의 아세트아미노펜,

5 중량% 내지 20 중량%의 예비젤라틴화 전분;

0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 히프로멜로스;

0.5 중량% 내지 3 중량%의 글리세릴 디베헤네이트,

1 중량% 내지 10 중량%의 크로스카르멜로스; 및

1 중량% 내지 5 중량%의 콜로이드성 이산화규소

를 포함하며, 여기서 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는다.

본 발명의 조성물의 또 다른 실시양태는

125 mg의 이부프로펜;

250 mg의 아세트아미노펜;

8 중량% 내지 15 중량%의 예비젤라틴화 전분;

1 중량% 내지 2 중량%의 히프로멜로스;

1 중량% 내지 2 중량%의 글리세릴 디베헤네이트;

5 중량% 내지 8 중량%의 크로스카르멜로스; 및

2 중량% 내지 4 중량%의 콜로이드성 이산화규소

를 포함하며, 여기서 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는다

(모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함).

본 발명은

125 mg의 이부프로펜;

250 mg의 아세트아미노펜;

약 12 중량%의 예비젤라틴화 전분;

약 2 중량%의 히프로멜로스;

약 1 중량%의 글리세릴 디베헤네이트;

약 7 중량%의 크로스카르멜로스; 및

약 3 중량%의 콜로이드성 이산화규소

를 포함하는 경구 투여용 압축 정제를 추가로 포함하며, 모든 중량 백분율은 비코팅 정제 코어를 기준으로 한다.

이러한 정제의 예는 비코팅 정제 코어 내에 하기 부형제로 이루어진다:

이부프로펜, 125 mg;

아세트아미노펜, 250 mg;

히프로멜로스, 약 8 mg;

크로스카르멜로스 소듐, 약 33 mg;

콜로이드성 이산화규소, 약 14 mg;

예비젤라틴화 전분, 약 60 mg; 및

글리세릴 디베헤네이트, 약 7 mg.

본원에 사용된 바와 같이, 대규모 배치 제조는 상업적으로 실행가능한 정제의 배치를 단일 배치 또는 하위-배치에서 300,000개 초과의 정제의 양으로 제조하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 배치 또는 하위-배치는 300,000개 정제 내지 4,000,000개 정제의 범위이다. 가장 바람직하게는, 배치는 1개 이상의 하위-배치로부터 구성된다. 가장 바람직하게는, 하위-배치는 500,000 내지 750,000개 정제의 범위이다.

본 발명의 또 다른 측면은 정제의 제조 공정을 제공한다. 공정은 상기 기재된 바와 같은 과립을 제조하는 단계, 과립을 임의의 목적하는 과립외 성분과 혼합하여 마스터 블렌드를 형성하는 단계 및 마스터 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 정제를 제조하는 공정을 제공한다:

(a) 혼합 탱크에서 물에 결합제를 첨가하고 혼합함으로써 과립화 용액을 형성하는 단계;

(b) 블렌딩 탱크에서 활택제 및 과립내 붕해제를 첨가하고 블렌딩함으로써 예비-블렌드를 형성하는 단계;

(c) 과립화 용액, 예비-블렌드, 이부프로펜, 아세트아미노펜 및 과립내 붕해제를 합함으로써 습식 과립을 형성하는 단계;

(d) 임의로 상기 습식 과립을 습식 밀링하는 단계;

(e) 건조기에서 상기 습식 과립화가 2.0% 미만의 유체 함량에 도달할 때까지 상기 습식 과립화를 건조시켜 정제 믹스를 형성하는 단계;

(f) 정제 프레스에서 적어도 15 kN의 힘 (즉, 80N의 경도)을 인가함으로써 상기 정제 믹스를 정제로 압착하는 단계; 및

(g) 임의로 상기 정제를 코팅하는 단계.

추가 측면에서, 본 발명은, 통증 및/또는 염증 및/또는 열의 완화를 위한 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 활성 성분인 이부프로펜을 250 mg의 양으로 및 아세트아미노펜을 500 mg의 양으로 포함하는 제약 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하며; 상기 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함하고, 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않고; 상기 조성물은 단일 또는 분할 용량으로 투여되고;

상기 투여는 대상체가 통증 및/또는 염증으로부터의 완화를 달성할 때까지 8시간의 간격으로 임의로 반복되는 것인, 상기 포유동물 대상체를 통증 및/또는 염증 및/또는 열이 완화되도록 치료하는 방법을 포함한다.

조성물은 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여될 수 있다.

조성물은 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 여기서 분할 용량은 2개의 정제로 이루어진다.

적절한 치료 요법은 대상체가 통증 완화를 달성할 때까지 8시간마다 2개의 정제를 경구 투여하여, 750 mg의 총 1일 IBU 용량 및 1500 mg의 총 1일 APAP 용량이 되도록 하는 것으로 이루어질 수 있으며, 이들 둘 다는 작용제에 대해 현재 승인된 OTC 최대 1일 용량 (각각 1200 및 4000 mg)보다 상당히 더 낮다.

일반적으로, 6개 이하의 정제가 24시간에 걸쳐 복용되어야 한다.

본 발명의 조성물은 두통, 치통, 배통, 생리통, 근육통 및 경미한 관절염 통증 중 1종 이상으로부터 선택된 상태로 인한 경미한 동통 및 통증의 일시적 완화를 위해 투여될 수 있다.

한 측면에서, 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.

한 측면에서, 통증 및/또는 염증의 치료에 사용하기 위한 또는 해열 (열 감소)을 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.

한 측면에서, 통증 및/또는 염증의 치료를 위한 또는 해열을 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.

따라서, 본 발명은 또한 열의 감소를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 활성 성분인 이부프로펜을 250 mg 양으로 및 아세트아미노펜을 500 mg 양으로 포함하는 제약 조성물을 단일 또는 분할 용량으로 경구로 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여는 대상체가 열 감소를 달성할 때까지 임의로 반복되는 것인, 상기 포유동물 대상체에서 열을 감소시키는 방법을 포함한다.

조성물은 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여될 수 있다.

조성물은 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함할 수 있고, 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는다.

조성물은 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 여기서 분할 용량은 2개의 정제로 이루어진다.

한 측면에서, 열의 감소에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.

한 측면에서, 열의 감소를 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.

달리 나타내지 않는 한, 조성물의 성분 또는 요소와 관련하여 본원에 언급된 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다. 조성물이 정제인 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율은 임의의 필름 코팅을 제외한 정제 (즉, 정제 코어)의 중량을 기준으로 한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예 1. 원형 정제 제제.

이부프로펜 125 mg/아세트아미노펜 250 mg 정제의 한 실시양태는 한 면에 흑색 잉크로 인쇄된 즉시 방출 황색 필름-코팅 캡슐-형상 정제이다.

부형제: 이부프로펜 125 mg/아세트아미노펜 250 mg 정제에 이용된 모든 부형제는 오파드라이 II 옐로우 필름 코트 및 오파코드 블랙 잉크를 제외하고 공정서 상의 것이고, "일반적으로 안전한 것으로 인정되는" (GRAS) 것으로 간주된다. 필름 코트 및 잉크의 하위성분은 공정서 상의 것이고 미국 및 캐나다에서 사용하기에 안전한 것으로 간주된다. 이 제품에 사용된 오파코드 블랙 잉크는 FDA 불활성 성분 데이터베이스에 포함된다.

정제 코어 성분: 크로스카르멜로스 소듐을 붕해제로서 과립내 및 과립외 둘 다에 첨가하였다. 히프로멜로스를 결합제로서 과립내에 첨가하였다. 글리세릴 디베헤네이트를 윤활제로서 과립외에 첨가하였다. 정제수를 결합제로서 과립내에 첨가하였으며, 이는 가공 동안 본질적으로 제거된다. 콜로이드성 이산화규소를 활택제로서 과립내 및 과립외 둘 다에 첨가하였다. 예비젤라틴화 전분을 결합제 및 붕해제로서 과립내에 첨가하였다.

초기 제제화 연구에 기초하여, 단독 또는 미세결정질 셀룰로스와 조합된 옥수수 전분에 비해 과립내 예비젤라틴화 전분의 우수성이 입증되었다. 히프로멜로스를 예비젤라틴화 전분 원형 (낮은 수준)에 첨가하는 것은 정제 경도를 약간 개선시켰다. 따라서, 추가 제제 개발을 위한 과립내 결합제로서 히프로멜로스와 조합된 예비젤라틴화 전분을 사용하였다.

추가로, 이부프로펜 150 mg / 아세트아미노펜 250 mg 원형을 성공적으로 압축시켰다. 경도 프로파일은 80-200 (예를 들어, 98-196) N의 정제 경도를 나타냈다. 15 kN 내지 30 kN (예를 들어, 20-24 kN)의 압축력으로 압축된 정제 코어는 41초 내지 192초 범위의 붕해 시간 및 500회 회전 후 1.0% 미만의 마손도 값을 가졌다.

필름 코팅 성분: 오파드라이 II 옐로우를 사용하여 코어 위에 미용적 필름 코트를 형성하였다. 정제수는 필름 코팅 분산제이며, 이는 가공 동안 본질적으로 제거되었다. 필름 코팅된 코어를 카르나우바 왁스로 광택을 냈다. 다른 코트 및 다른 필름 코트는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에서 고려된다.

인쇄 성분. 인쇄 용매로서 이소프로필 알콜을 사용한 인쇄에 오파코드 블랙 잉크를 사용하였다. 알콜은 가공 동안 본질적으로 제거되었다. 다른 잉크는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에서 고려된다.

실시예 2.

IBU/APAP 정제에서 결합제/붕해제로서의 옥수수 전분 대 예비젤라틴화 전분을 평가하기 위해, 표 2에 제시된 바와 같은 일련의 원형 과립화 A-C (옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스) 및 D-F (예비젤라틴화 전분)를 HPMC 결합제 용액을 사용한 고전단 습식 과립화에 의해 제조하고; 이어서 GPGC-1 유동층 건조기에서 건조시키고, 해머 밀, 번호 1A 스크린 (0.04 인치)에 의해 밀링하였다.

결과 및 논의. 원형 A는 과립으로 형성되지 못했고, 밀링 없이 압축되었으며; 따라서, 원형 B-C를 미세결정질 셀룰로스를 또한 포함하도록 조정하였다.

입자 크기 분포. 도 1a에 제시된 바와 같이, A-C 과립화의 입자 크기 분포 (PSD)는 보다 미세한 입자 쪽으로 편향되었고, 보다 큰 입자는 단지 경미한 수준으로만 형성되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 높은 수준의 미립자를 갖는 제제는 불량한 유동 및 압축 문제 (예를 들어, 캡핑/적층, 픽킹/점착, 중량 변화, 분리)로 인해 고속 정제 프레스에서 실행가능하지 않다. 비교하면, D-F 과립화는 유리한 PSD를 갖는 우수한 과립 형성을 나타냈다 (도 1b).

D50은 과립 집단 내 입자의 절반이 d50보다 더 크고 절반은 더 작도록 하는 입자 크기 분포에서의 중간점을 지칭한다. 도 2에서 d50은 각각의 곡선에 대한 50% 중간점이다. 표 3은 각각의 원형 과립화에 대한 d50을 요약한다.

옥수수 전분 과립화 A-C의 d50은 모두 < 100 마이크로미터이다. 비교하면, 예비젤라틴화 전분 제제 D-F는 대략 110 μm (D), 171 μm (E) 및 151 μm (F)의 더 높은 d50을 갖는다.

압축 결과 및 논의

캡슐-형상 도구가 장착된 기기구비 테이블-탑 회전식 정제 프레스 상에서 압축 연구를 실행하였다. 힘 변환기는 평균 주압축력을 포착하였고, 예비압축력은 사용하지 않았다. 압축 실행 동안 분말 유동의 정성적 관찰을 포착하였으며; 예비젤라틴화 전분 블렌드 (D-F)에 대한 분말 유동은 옥수수 전분 블렌드 (A-C)에 비해 유의하게 개선되었고, 이는 블렌드 D-F의 더 높은 PSD와 일치한다.

B-F에 대한 압축 프로파일 (압축력 대 경도)이 각각 도 3a 및 3b에 제시된다. 이들 도면에 대한 미가공 데이터는 표 4에 제시된다.

옥수수 전분 원형 B 및 C는 제한된 압축 범위를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 다시 정제 경도를 증가시키기 위해 인가될 수 있는 압축력에 한계를 부과한다. 압축 프로파일 A-C는 압축력이 증가함에 따라 평탄화하는 경향이 있기 때문에, 평탄화 범위에서의 압축력의 인가 (관련 기술분야에서 "캡핑 한계"로 지칭됨)는 정제 결함인 캡핑을 유발할 수 있다.

비교하면, 예비젤라틴화 전분 원형 D-F는 모두 B-C에 비해 유의하게 개선된 압축 프로파일을 가졌다. D-F의 경우, 캡핑 한계의 지표가 없었으며; 전형적으로 더 낮은 압축력으로 더 큰 경도가 달성되었고; 모두 더 넓은 압축 범위를 가졌으며, 이는 이들을 대규모 배치 제조에 적합하게 만들었다.

실시예 3. 제조 공정 및 공정 제어의 실시양태

이부프로펜 125 mg/아세트아미노펜 250 mg 정제는 습식 과립화, 임의로 습식 밀링, 건조, 건식 밀링, 블렌딩, 압축, 필름-코팅 및 인쇄를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 실제 장비 및 작동 파라미터는 제조 배치의 것을 나타내고, 배치의 크기에 기초하여 달라질 수 있지만; 작동 및 설계 부류는 동일하게 유지될 것이다.

활성 제약 성분 (API)인 이부프로펜 및 APAP는 불량하게 압축가능한 것으로 공지되어 있다. 예시된 생성물에서, API는 정제 중량의 약 75%를 구성한다 (코팅 없음). 이들 특징은, 특히 제조 공정을 견딜 상업적으로 실행가능한 조성물을 생성하기 위해 고려되어야 한다. 이는 대규모 배치 제조 설정에서 특히 관련있을 것이다. 이부프로펜 및 아세트아미노펜은 제조 공정의 다수 단계 동안 난제를 제시할 수 있다. 첫번째로, 이부프로펜은 비교적 낮은 융점 (75℃ - 78℃)을 가지므로, 생성물을 고온에 노출시키는 가공 단계 (예를 들어, 건조 및 코팅)는 최소화되어야 한다. 또한, 안전성 관점에서, 이부프로펜 및 아세트아미노펜 둘 다는 과립화 및 블렌딩 동안 폭발성에 대한 우려를 일으키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 장비는 적절하게 접지되어야 하고, 고-에너지 밀, 예컨대 해머-밀의 사용은 이들이 불활성 분위기 하에 작동되지 않는 한 피해야 한다. 마지막으로, 이부프로펜은 정제 펀치 도구 면에 부착하려는 경향이 널리 알려져 있으며, 이는 정제 결함, 예컨대 픽킹, 점착 또는 필름화로 이어질 수 있다. 이들 결함은 보다 낮은 정제 압축력에서 특히 현저하다.

예시된 배치 조성 및 크기가 표 5에 반영된다.

이부프로펜 125 mg/아세트아미노펜 250 mg 정제의 제조와 관련된 예시된 상업적 규모 작업을 기재하는 흐름도가 도 4에 제시되어 있으며, 이는 이부프로펜 125 mg/아세트아미노펜 250 mg 정제에 대한 제조 공정 흐름도이다.

도 4에 예시된 바와 같이, 이러한 공정의 단계는 하기와 같다:

1. 히프로멜로스 및 정제수를 혼합기가 장착된 적합한 스테인레스 스틸 혼합 탱크에 첨가한다. 용해될 때까지 혼합한다.

2. 콜로이드성 이산화규소 및 예비젤라틴화 전분을 드럼 블렌더 내로 첨가한다. 최소 2분 동안 블렌딩한다.

3. 이부프로펜, 단계 2로부터의 예비-블렌드, 아세트아미노펜 및 크로스카르멜로스 소듐을 #4 메쉬 스테인레스 스틸 스크린이 장착된 체를 통해 습식 고전단 과립화기 내로 첨가한다. 최소 2분 동안 저속으로 건식 혼합한다. 단계 1로부터의 과립화 용액을 첨가하고, 최소 2분 동안 저속으로 혼합한다. 고속으로 속도를 증가시키고, 과립화 종점이 전력 소비의 변화에 의해 결정될 때까지 혼합한다. 종점은 공정중 제어: 전력 소비의 변화: 6 내지 12 kW인 경우에 달성된다.

4. 습식 밀링. 습식 과립화물을 0.25" 스크린이 장착된 스크리닝 밀 (회전식 임펠러)을 통해 유동층 건조기 보울 내로 직접 통과시킨다.

5. 55 내지 65℃의 유입구 공기 온도 설정점 및 6000 내지 8000 cfm의 공기 유량에서 건조시킨다. 20분 후, 공기 유량을 4600 내지 6600 cfm으로 조정한다. 배기 공기 온도가 32 내지 52℃에 도달할 때까지 건조시킨다. 샘플링하여 칼 피셔에 의해 수분 함량을 결정한다. 공정중 제어: 건조된 과립화물의 수분 함량은 2.0% w/w 이하 (NMT)이어야 한다. 주: 수분 수준이 2.0% w/w 초과인 경우, 추가의 건조 시간이 적용될 수 있다.

6. 단계 5로부터의 건조된 과립화물을 #16 메쉬 스테인레스 스틸 스크린이 장착된 스크리닝 밀 (진동 막대)을 사용하여 확산 빈 블렌더 내로 직접 밀링한다.

7. 콜로이드성 이산화규소 및 크로스카르멜로스 소듐을 드럼 블렌더 내로 첨가한다. 최소 2분 동안 블렌딩한다. 예비-블렌드를 # 20 메쉬 스크린을 통해 적절한 용기 내로 통과시킨다.

8. 단계 7로부터의 예비-블렌드를 단계 6으로부터의 확산 빈 블렌더 내로 첨가한다. 글리세릴 디베헤네이트를 #20 메쉬 스크린을 통해 확산 빈 블렌더 내로 첨가한다. 최소 9분 동안 블렌딩한다. 최종 블렌드를 적합한 용기 내로 배출시킨다.

9. 캡슐-형상 정제 도구 (0.590" x 0.291" x 0.038")가 구비된 회전식 정제 프레스 (중력) 상에서 정제를 압축한다. 정제 프레스 속도는 30 내지 55 rpm의 범위 내로 설정한다. 공정중 제어: 개별 정제 중량: 471-521 mg; 평균 정제 중량 (n=10): 486-506 mg; 정제 경도: 98-196 N.

10. 요구량의 정제수 및 오파드라이 II 옐로우를 혼합기가 장착된 적합한 스테인레스 스틸 혼합 탱크에 첨가하여 20% 고체 코팅 현탁액을 제조한다. 고체가 분산될 때까지 혼합한다.

11. 단계 9로부터의 정제 코어를 천공된 코팅 시스템 내로 로딩한다. 최소 요구 온도가 달성될 때까지 가온 사이클을 수행한다. 코팅 용액의 적절한 양을 분배하여 3%의 대략적인 이론적 중량 증가를 달성한다. 코팅이 완료된 후, 유입구 온도를 강하시키고, 코팅 정제를 냉각시킨다.

12. 정제에 스크리닝된 카르나우바 왁스 #1 황색 분말을 살포한다. 광택내는 것을 완료한 후, 코팅 정제를 적절한 용기(들) 내로 배출시킨다.

13. 오프-셋 프린터를 사용하여 제약 잉크 (이소프로필 알콜 중에 희석된 오파코드 블랙 NS-78-17821)로 정제를 인쇄한다.

14. 정제를 승인된 용기 밀폐 시스템에 포장한다.

조성물 실시양태의 시험. 본원에서 본 발명자들은 실시예 1에 예시된 조성물의 3가지 연구로부터의 결과를 제공한다.

실시예 4a. 진통 효능의 임상 연구 - 연구 1.

연구 1의 목적은, 125 mg의 이부프로펜, 250 mg의 아세트아미노펜을 함유하는 2개의 정제 (예를 들어 표 1에 예시되고 본원에 개시된 바와 같이 제조된 정제)로서 투여된 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg이 유리하다는 것을 입증하기 위한 관점에서, IBU 400 mg과 비교하여 각각 상이한 양의 IBU를 갖는 IBU 및 APAP의 3종의 상이한 FDC의 전체 진통 효능 및 내약성을 결정하는 것이었다.

연구 1은 IBU 400 mg 및 위약과 비교하여 IBU/APAP의 3종의 상이한 FDC의 전체 진통 효능을 결정하도록 설계된 2상, 12-시간, 5-부문, 무작위화, 이중-맹검, 병행 군, 입원환자, 위약-대조 연구였다.

모든 연구 절차는 헬싱키 선언에서 기원하거나 그로부터 유래된 윤리적 원칙 및 모든 국제 조화 회의의 의약품 임상시험 관리기준 가이드라인뿐만 아니라 지역 규제 요건에 따랐다. 모든 환자는 서면 사전 동의서를 제공하였다. 적격 환자는 16-40세 (경계 포함)의 건강한 남성 또는 여성이었으며, 이들은 3개의 제3 어금니의 발치를 받았고 (여기서 적어도 2개는 부분적으로 또는 완전히 골 하악 매복됨), 구강 수술 5시간 이내에 적어도 중등도 통증이 발생하였다. 다른 참가 기준은 다음을 포함하였다: 하기 수술전 의약/ 마취제만의 사용: 국소 벤조카인, 혈관수축제 및/또는 아산화질소의 존재 또는 부재 하의 단기-작용 비경구 국부 마취제 (메피바카인 또는 리도카인); 연구 또는 구급 의약에 대한 금기 없음; 및 진통제 설문지 서식에 요청된 정보를 기록하기에 충분히 신뢰가능하고, 협력적이며, 지능을 갖춤.

적어도 중등도 통증을 경험하였을 때, 환자를 단일 경구 용량의 위약; IBU 400 mg; FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg; FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg; 또는 FDC IBU/APAP 300 mg/500 mg을 받도록 1:3:3:3:3으로 무작위화하였다.

연구 의약으로부터 적절한 통증 완화를 경험하지 않은 환자는 즉시-방출 트라마돌 50-100 mg 또는 코데인 포스페이트 15-60 mg으로 이루어진 구급 의약을 복용하도록 허용되었다. 환자는 연구 센터에서 2회 추가의 용량의 구급 의약을 받을 수 있었다. 환자는 언제든지 구급 의약을 복용하도록 허용되었지만, 의약이 그의 효과를 발휘하는 것을 가능하게 하도록 연구 의약을 복용한 후 적어도 1시간을 기다리도록 권장되었다. 구급 의약을 복용한 환자는 연구의 전체 지속기간 동안 연구 현장에 남아있었고, 평가를 계속 수행하였다.

연구 1 평가 및 종점. 기준선에서, 환자는 범주형 및 수치적 통증 중증도 등급화 (PSR) 척도를 사용하여 그의 통증 중증도를 등급화하였다. 범주형 PSR은 4-점 척도 (없음, 경도, 중등도, 중증)였고, 각각의 카테고리에는 각각 0-3의 값을 배정하였다. 기준선에서의 중등도 통증의 달성을 100-mm 시각 상사 통증 척도 상에서 > 50 mm의 점수에 의해 확인하였다. 추가적으로, 통증을 11-점 수치적 PSR (0-10; 0 = 없음 내지 10 = 최악의 가능한 통증)을 사용하여 평가하였다.

연구 의약의 투여 후, 환자를 추적하고, 12시간 동안 현장에서 평가하였다. 그 시간 동안, 연구 참가자는 통증 중증도의 자기-등급화 (상기 기재된 바와 같은 범주형 및 수치적 PSR 척도 둘 다에서) 및 치료후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12시간에, 연구 의약을 복용한 후, 구급 의약을 복용하기 직전에 또는 연구 철회 시점 (어느 하나가 발생한 경우)에 5-점 범주형 통증 완화 등급화 (PRR) 척도 (0 = 없음, 1 = 약간, 2 = 어느 정도, 3 = 많이 및 4 = 완전히)를 사용한 통증 완화의 자기-등급화를 제공하였다.

추가의 환자 평가는 이중-스톱워치 방법을 사용한 제1 인지가능한 완화까지의 시간 (TFPR) 및 의미있는 통증 완화까지의 시간 (TMPR)을 포함하였으며, 여기서 제1 스톱워치는 환자가 통증 완화를 처음 인지하였을 때 눌렀고, 제2 스톱워치는 그 완화가 의미있게 되었을 때 눌렀다. 통증 완화의 지속기간은 치료 실패까지의 시간 (즉, 구급 의약의 제1 용량 또는 효능의 결여로 인한 탈락까지의 시간)에 의해 측정하였다. 12시간에 또는 처음으로 구급 의약을 복용하기 직전에, 환자는 또한 0 (매우 불량) 내지 5 (탁월) 범위의 6-점 범주형 척도에 기초한 환자 전반적 평가를 제공하였다.

1차 종점은 PRR 및 범주형 PSR에 기초하여 기준선 (시간 0)으로부터 투여 후 8시간까지의 통증 완화 및 통증 강도 차이 (PID) 점수의 시간-가중 합계였다 (SPRID[4]_0-8). 2차 종점은 SPRID[4]_0-2, SPRID[4]_0-6 및 SPRID[4]_0-12; TFPR 및 TMPR; 각각의 시점까지 FPR 및 MPR을 달성한 환자의 누적 비율; 0-2시간 (TOTPAR_0-2), 0-6시간 (TOTPAR_0-6), 0-8시간 (TOTPAR_0-8) 및 0-12시간 (TOTPAR_0-12)에 걸친 PRR 점수의 시간-가중 합계; 동일한 간격에 걸친 범주형 및 수치적 (PID) 점수의 시간-가중 합계 (SPID[4] 및 SPID[11]); 완화의 지속기간 (치료 실패 또는 환자 중단까지의 시간에 의해 측정됨), 각각의 시점에서의 치료 실패의 누적 비율; 및 연구 의약의 환자 전반적 평가를 포함하였다.

환자를 연구 동안 임의의 AE에 대해 모니터링하였다. 연구 약물의 투여 후 14일까지 보고된 모든 AE는 관련성에 상관없이 보고되었다.

1차 분석 세트 (전체 분석 세트)는 연구 의약을 투여받았고 기준선 통증 평가를 제공한 모든 무작위화된 환자를 포함하였다. 안전성 분석 세트는 연구 약물의 적어도 1회 용량을 받은 모든 환자를 포함하였다.

이전에 유사하게 설계된 연구의 결과에 기초하여, IBU 400 mg과 임의의 FDC 군 사이의 SPRID[4]_0-8의 차이는 5.9 단위일 것으로 예상되었다. 이러한 가정에 기초하여, 부문당 90명 환자의 샘플 크기는 5% 유의성 수준 (양측)에서 치료 사이에 이러한 SPRID[4]_0-8 차이를 검출하기 위해 대략 80% 검정력을 제공할 것이다. 모든 컴퓨터 계산은 평균 제곱근 오차 14.0 단위를 가정하였다 (이전 연구에서 관찰됨). 따라서, 연구를 완료하는데 총 390명의 환자가 요구되었다. 5% 탈락률을 가정하여, 총 410명의 환자를 등록시켰다. 개별 FDC 사이의 통계적 비교는 이루어지지 않았다.

각각의 시점에서의 PID (둘 다의 척도), PRR 및 그의 합계 (PRID), 뿐만 아니라 상응하는 요약 척도 SPID, TOTPAR 및 SPRID를 치료군, 성별, 기준선 범주형 PSR 및 기준선별 치료 범주형 PSR 상호작용 항을 사용한 분산 분석 모델에 의해 분석하였다. 각각의 비교를 위해, 최소 제곱 평균에 기초한 치료 차이 및 연관된 P 값을 컴퓨터 계산하였다. TMPR, TFPR 및 치료 실패까지의 시간을 치료, 기준선 범주형 PSR 및 성별에 대한 항을 사용한 비례 위험 회귀 모델을 사용하여 분석하였다. 각각의 쌍별 치료 차이에 대한 95% 신뢰 구간을 위험 비 및 연관된 95% 왈드 신뢰 구간을 사용하여 컴퓨터 계산하였다. 각각의 명시된 시점에서의 MPR, FPR, 완전 완화 및 치료 실패를 갖는 환자의 누적 비율을, 표 점수를 사용하여 기준선 범주형 PSR 및 성별을 제어하는 코크란-맨텔-핸젤 행 평균 점수 검정을 통해 비교하였다. 환자 전반적 평가를, 변형된 ridit 점수를 사용하여 기준선 범주형 PSR 및 성별을 제어하는 코크란-맨텔-핸젤 행 평균 점수 검정을 사용하여 분석하였다.

모든 치료 차이는 P ≤ 0.05 수준에서 통계적으로 유의한 것으로 간주하였고 (모든 시험은 양측이었음), 0.05 < P ≤ 0.10인 경우에 미미하게 유의한 것으로 선언하였다. 이는 개념 증명 연구였기 때문에, 다중 비교를 위한 조정은 이루어지지 않았다.

연구 1 결과. 총 576명의 환자를 스크리닝하고, 394명을 무작위화하였다. 각각의 치료 코호트 내의 기준선 특징은 군들 사이에 잘 균형을 이루었다. 환자의 대략 50%는 여성이었고, 대다수 (> 95%)는 백인이었으며; 평균 연령은 18.1세였다. 종합하면, 환자의 61.9%가 연구 참가시 그의 통증을 범주형 PSR 척도에서 중증으로 등급화하였다.

연구 1 - 효능. FDC, IBU 400 mg 및 위약을 사용한 시간 경과에 따른 통증 완화의 과정이 도 5에 예시된다 (*P ≤ 0.001 대 위약; †P ≤ 0.01 대 위약; ‡P ≤ 0.05 대 위약; §P ≤ 0.01 대 IBU 400 mg; ∥P ≤ 0.05 대 IBU 400 mg; ¶P ≤ 0.05 대 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg).

위약에 비해 모든 FDC 제제에서 0.25-시간 시점으로부터 10- 또는 11-시간 시점까지 유의하게 더 우수한 통증 완화가 관찰되었으며, 반면 IBU 400 mg은 0.50시간으로부터 연구 종료까지 위약보다 유의하게 더 우수하였다. FDC 제제는 보다 이른 시점에서 IBU 400 mg보다 유의하게 더 우수한 통증 완화를 제공하였지만, IBU 400 mg은 일부 FDC 제제보다 더 우수한 경향이 있었고, 이들 차이 중 몇몇은 통계적 유의성을 달성하였다.

모든 활성 치료는 SPRID[4]_0-8의 1차 종점에 대해 위약보다 유의하게 우수하였다 (모든 비교에 대해 P < 0.001). 1차 종점에 대해 임의의 FDC 제제와 IBU 400 mg 사이에 유의한 차이는 없었다.

SPRID[4]_0-2, SPRID[4]_0-6 및 SPRID[4]_0-12의 2차 종점에 대해 유사한 결과가 관찰되었다. 그러나, FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg 및 FDC IBU/APAP 300 mg/500 mg은 SPRID[4]_0-2에 대해 IBU 400 mg보다 유의하게 더 우수하였다 (P < 0.05). 동일한 시간 간격에 걸쳐 시간-가중 SPID[4] 및 SPID[11] 점수에 대해 유사한 패턴이 관찰되었다 (데이터는 제시되지 않음).

모든 활성 치료군은 TOTPAR에 의해 측정시 모든 비교에 대해 위약보다 유의하게 더 우수한 통증 완화를 전달하였다 (표 6). 추가로, FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg 및 FDC IBU/APAP 300 mg/500 mg은 0-2시간 간격 동안 IBU 400 mg에 비해 우수한 통증 완화를 제공하였다 (TOTPAR_0-2; 각각 P = 0.031 및 P = 0.011).

IBU/APAP FDC 사용시 TFPR은, IBU 400 mg 사용시 24.9분 및 위약 사용시 > 720분과 비교하여, 18.5-22.8분 범위였다 (표 7). TFPR은 위약에 비해 모든 활성 치료군에서 유의하게 더 빨랐다 (P < 0.001).

추가적으로, FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg 및 FDC IBU/APAP 300 mg/500 mg은 IBU 400 mg보다 유의하게 더 빠른 TFPR을 가졌다 (각각 P = 0.012 및 P = 0.030). 위약에 비해 유의하게 더 높은 백분율의 환자가 0.25시간에서의 제1 평가 시점 (P = 0.031)으로부터 연구의 종료 (0.5-12시간에서의 모든 시점에 대해 P < 0.001)까지 FPR을 보고하였다.

FDC IBU/APAP 제제 사용시 중앙 TMPR은, IBU 400 mg 사용시 56.2분 및 위약 사용시 > 720분과 비교하여, 44.5-54.1분 범위였다 (표 5). 모든 활성 치료 요법은 위약보다 유의하게 더 빠른 TMPR을 제공하였다 (P < 0.001). FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg은 또한 IBU 400 mg보다 유의하게 더 빠른 중앙 TMPR을 가졌고 (44.5분 대 56.2분; P = 0.014); 다른 FDC는 이 비교에 대해 통계적 유의성에 도달하지 않았다. 위약 사용시 중앙 치료 실패까지의 시간은 1.6시간이었으며, 반면 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg; FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg; 및 FDC IBU/APAP 300 mg/500 mg 사용시 중앙 치료 실패까지의 시간은 각각 9.7시간, 10.1시간 및 11.1시간이었다. FDC에 대한 결과는 IBU 400 mg과 유의하게 상이하지 않았다 (10.4시간; 표 7).

환자 전반적 평가의 경우, 모든 FDC 제제 및 IBU 400 mg이 위약보다 유의하게 더 우수한 점수를 산출하였지만 (모든 비교에 대해 P < 0.001), 임의의 FDC와 IBU 400 mg 사이에 유의한 차이는 없었다.

연구 1 - 안전성. AE의 전체 발생률은 모든 치료군 사이에서 대등하였으며, 임의의 기관계 부류에 대해 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 총 256건의 치료-발현성 AE가 127명의 환자 (32.2%)에 의해 보고되었다. 대다수의 AE는 중증도가 경도 또는 중등도였고, 어떠한 것도 치료 관련된 것으로 결정되지 않았다. 심각한 AE는 없었다. 오심, 구토 및 어지럼증이 가장 통상적으로 보고된 AE였다 (표 8). 오심의 발생률은 활성 치료군에 비해 위약군에서 더 컸다. FDC 군과 IBU 400 mg 군 사이에 차이는 관찰되지 않았다. FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg 및 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg 군에서 각각 1명씩 2명의 환자는 연구 의약을 복용한지 1시간 이내에 구토로 인해 중단하였으며; 두 사건은 치료보다는 외과적 절차와 관련된 것으로 간주하였다.

연구 1 - 논의. 이러한 용량-범위설정 연구는 IBU 및 APAP의 FDC (200 mg/500 mg; 250 mg/500 mg; 및 300 mg/500 mg)가 8시간에 걸쳐 위약보다 유의하게 더 우수한 통증 완화를 제공하였고 IBU 400 mg과 대등하였다는 것을 입증하였다. 또한, 0-6 및 0-12시간에 걸쳐 FDC와 IBU 400 mg 사이에 차이가 없었다. 그러나, 각각의 FDC 용량은 투여 후 30분에 IBU 400 mg보다 유의하게 더 우수한 통증 완화를 나타냈으며 (모두 P≤ 0.01), 이는 보다 빠른 작용 개시를 시사한다.

TMPR 및 완화의 지속기간은 급성 진통제에 대한 다른 중요한 측정기준이다. 통증 완화 개시까지의 시간은 위약보다 FDC에서 유의하게 더 빨랐다. 또한 IBU 400 mg 단독에 비해 더 빠른 TMPR을 향한 경향이 있었지만, 이는 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg에서만 통계적 유의성에 도달하였다 (44.5분 대 56.2분; P = 0.014). FDC에서 관찰된 이러한 더 빠른 TMPR은 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg을 IBU 400 mg과 비교한 이전의 치통 연구에서 관찰된 것과 일치한다. TOTPAR_0-2 간격에 대한 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg과 IBU 400 mg 사이 및 FDC IBU/APAP 300 mg/500 mg과 IBU 400 mg 사이의 통증 완화의 통계적으로 유의한 차이는 보다 빠른 작용 개시를 추가로 지지하였으며; FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 IBU 400 mg에 비해 통계적 유의성에 도달하지 않았지만, 유사한 경향을 나타냈다. 이는 APAP 정제가 IBU보다 최대 농도까지의 시간이 더 빠르기 때문에 아마도 예상될 것이다. TFPR은 유사한 패턴을 따랐다. 도 2에 제시된 바와 같은 데이터에 기초한 또 다른 경향은 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg이 놀랍게도 8시간에서 비교적 최고 평균 통증 완화 점수를 나타낸다는 것이었다.

치료 실패까지의 시간에 의해 측정된 완화의 지속기간은 위약보다 FDC에서 유의하게 더 길었다. FDC와 IBU 400 mg 사이에 유의한 차이는 없었으나; 작용 지속기간은 조합물 중 IBU의 양에 따라 방향적으로 증가하였다.

가장 빈번한 AE는 오심, 구토 및 어지럼증이었다. 이들 AE는 통상적으로 사랑니의 제거 후에 마주치고, 외과적 절차 및/또는 마취와 관련된 것일 수 있다. 이들 AE는 위약군에서 가장 빈번하게 발생하였으며, 보다 큰 통증 및 이 군에서 오피오이드 구급 의약의 사용으로 인한 것일 수 있다. 종합하면, FDC의 AE 프로파일은 IBU 400 mg 및 위약과 대등하였다. 예상외의 AE는 없었고, FDC의 안전성 프로파일은 이전 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.

본 연구는 IBU/APAP의 모든 3종의 FDC가 대다수의 1차 및 2차 효능 종점에서 유사한 안전성 프로파일로 IBU 400 mg과 대등한 효능을 가졌다는 것을 입증한다.

그러나, FDC가 IBU 단독보다 더 신속한 작용 개시를 가질 수 있다는 일부 시사가 있었다. 종합하면, 조합물 중 어떠한 것도 서로 또는 IBU 400 mg과 실질적으로 상이하지 않았기 때문에, 본 연구로부터 FDC 용량 조합물이 우수한 것에 관하여 결론을 도출할 수 없다. 그러나, 본 연구에서 평가된 IBU 및 APAP의 FDC는 IBU (400 mg) 및 APAP (1000 mg)의 최대 OTC 용량 사용시보다 더 낮은 노출로 적어도 IBU 400 mg만큼 효과적으로 통증 완화를 제공한다고 결론지을 수 있다. 다수의 연구는 IBU 400 mg이 APAP 1000 mg보다 우수하다는 것을 입증하였고, 이전 연구는 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg이 APAP 1000 mg보다 우수하다는 것을 입증하였기 때문에, 본원에서 평가된 모든 FDC는 또한 APAP의 최대 용량보다 우수할 것으로 예상될 것이다.

FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg에 대해 제안된 투여 요법은 8시간마다 (TID) 투여로, 750 mg의 총 1일 IBU 용량 및 1500 mg의 총 1일 APAP 용량이 되도록 하는 것이며, 이들 둘 다는 작용제에 대해 현재 승인된 일반의약품 (OTC) 최대 1일 용량 (각각 1200 mg 및 4000 mg)보다 상당히 더 낮다.

실시예 4b-c. 진통 효능의 임상 연구 - 연구 2 및 3.

본 발명자들에 의해 고려된 조성물의 성능을 입증하는 2가지 추가의 연구 (연구 2 및 3)를 수행하였다. 본원에 기재된 2가지 연구의 목적은 하기 여부를 결정하는 것이었다:

1) FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg이 그의 개별 성분에 대해 우수한 진통을 제공하였는지 (연구 2);

2) FDC가 (1시간 이내에) 신속한 진통 개시를 나타냈는지 (연구 2 및 3);

3) 8-시간 투여 간격이 적절하였는지 (연구 2 및 3); 및

4) 진통 효능이 다중 용량으로 지속되었는지 (연구 3).

2가지 연구를 둘 다 미국에서 수행되는 단일-기관, 3상, 무작위화, 이중-맹검, 병행-군, 위약-대조 연구로 수행하였다. 연구 2는 단일-용량 연구인 반면 연구 3은 다중-용량 연구였다. 연구는 헬싱키 선언에서 기원하거나 그로부터 유래된 윤리적 원칙 및 모든 국제 조화 회의의 의약품 임상시험 관리기준 가이드라인뿐만 아니라 지역 규제 요건에 따라 수행하였다.

연구 2에서, ≥ 3개의 제3 어금니 발치 (여기서 적어도 2개는 부분적으로 또는 완전히 하악 매복됨) 후 중등도-중증 통증을 경험하는 환자를 이중-맹검 조건 하에 단일-용량 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg (IBU 125 mg/APAP 250 mg의 2개의 정제로서 투여됨), IBU 250 mg 단독, APAP 650 mg 단독 또는 위약을 받도록 3:3:3:1로 무작위화하였다. 환자는 연구 의약의 투여 후 12시간 동안 현장에서 통증 중증도 및 통증 완화를 자기-평가하였다.

연구 3은 다중-용량 시험인 것을 제외하고는 유사한 설계를 가졌다. ≥ 3개의 제3 어금니의 발치 (여기서 적어도 2개는 부분적으로 또는 완전히 하악 매복됨) 후 적어도 중등도 통증을 경험하는 환자를 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg 또는 위약을 받도록 2:1로 무작위화하였다. 환자는 40시간 동안 8시간마다 연구 약물을 받았고, 치료후 48시간까지 통증 중증도 및 완화를 자기-평가하였다.

연구 2 및 3 둘 다에서, 적절한 통증 완화를 경험하지 않은 환자는 구급 의약을 복용하도록 허용되었다. 구급 의약은 트라마돌 히드로클로라이드 50-100 mg 또는 코데인 술페이트 15-60 mg (둘 다 즉시 방출)으로 이루어졌고, 환자는 필요에 따라 최대 라벨링된 1일 용량까지 4-6시간마다 추가의 용량을 투여할 수 있었다. 구급 의약을 복용한 환자는 각각의 연구의 전체 지속기간 동안 연구 현장에 남아있었고 (각각 12 또는 48시간), 평가를 계속 수행하였다.

연구 2 및 3 - 환자. 연구 2 및 3 둘 다에서, 환자는 18-40세 (경계 포함)의 건강한 성인 남성 또는 여성이었으며, 이들은 ≥ 3개의 제3 어금니의 외과적 발치를 받았다 (≥ 2개는 부분적으로 또는 완전히 골 하악 매복되었어야 함). 다른 주요 참가 기준은 수술의 완료 후 대략 5시간 이내에 100-mm 시각 상사 통증 중증도 등급화 (PSR) 척도 상에서 ≥ 50 mm의 등급화에 의해 확인된 중등도-중증 통증 및 하기 수술전 의약/ 마취제만의 사용을 포함하였다: 국소 벤조카인, 혈관수축제 및/또는 아산화질소의 존재 또는 부재 하의 단기-작용 비경구 국부 마취제 (메피바카인 또는 리도카인), 및 연구 또는 구급 의약에 대한 금기 없음.

연구 2에서, 등록된 환자는 4가지 치료 중 하나를 받았다: 1) 위약 (2개의 정제로서 투여됨); 2) FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg (IBU 125 mg/APAP 250 mg의 2개의 캐플릿으로서 투여됨); 3) IBU 250 mg (IBU 125 mg의 2개의 캐플릿으로서 투여됨); 또는 APAP 650 mg (APAP 325 mg의 2개의 정제로서 투여됨).

연구 3에서, 등록된 환자는 2가지 치료 중 하나를 받았다: 1) 위약 (2개의 정제로서 투여됨) 또는 2) FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg (IBU 125 mg/APAP 250 mg의 2개의 정제로서 투여됨). 두 연구에서의 모든 환자는 이중-맹검 조건 하에 연구 의약의 2개의 정제를 받았다. 환자는 연구 약물 투여 동안 맹검해제되었으며, 이는 연구의 임의의 다른 측면에 관여하지 않는 연구 현장 직원에 의해 수행되었다.

연구 2 및 3 - 평가 및 종점.

기준선에서, 환자는 범주형 및 수치적 PSR 척도를 사용하여 통증 중증도의 자기-등급화를 제공하였다. 범주형 PSR은 4-점 척도 (없음, 경도, 중등도, 중증)를 사용하였으며, 각각의 카테고리에는 0 (없음) 내지 3 (중증)의 수를 배정하였다. 기준선에서 범주형 PSR 상의 적어도 중등도 통증을 보고한 환자는 100-mm 시각 상사 척도를 완료하였다. 적어도 50 mm의 점수로 연구에 대한 적격성을 확인하였다. 추가적으로, 11-점 (0-10; 0 = 없음 내지 10 = 최악의 가능한 통증) 수치적 PSR 척도를 또한 사용하여 통증을 평가하였다.

연구 치료를 투여하였으면, 범주형 PSR, 수치적 PSR 및 5-점 범주형 통증 완화 등급화 척도 (0 = 없음, 1 = 약간, 2 = 어느 정도, 3 = 많이 및 4 = 완전히)를 미리 정의된 평가 시간에 수득하여 통증 및 통증 완화를 평가하였다. 연구 2 (단일-용량 시험)에서, 이들 평가를 치료후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12시간에 수행하였다. 연구 3 (다중-용량 시험)에서, 이들 평가를 12시간까지 연구 2에서와 동일한 시점에 및 또한 치료후 16, 24, 32, 40 및 48시간에 수행하였다. 추가의 평가는 이중-스톱워치 방법을 사용하여, 환자가 무슨 약물이든지 간에 임의의 통증-완화 효과를 처음 느끼기 시작한 시간으로 정의되는 제1 인지가능한 통증 완화까지의 시간 (TFPR), 및 환자가 그 개체에게 의미있는 통증 완화를 경험한 시간으로 정의되는 의미있는 통증 완화까지의 시간 (TMPR)의 환자 평가를 포함하였다 (상기 동일 문헌 [Mehlisch DR et al., 2010] 참조). 연구 2에서, 이들 평가를 12-시간 연구 기간에 걸쳐 또는 구급 의약의 제1 사용시까지 수행하였고; 연구 3에서, 스톱워치 평가를 연구 의약의 초기 용량 후 처음 8시간에 걸쳐 제2 용량 또는 구급 의약의 제1 사용 (어느 것이든 먼저 발생한 것) 시간까지 수행하였다. 두 연구에서, 환자 전반적 평가는 환자에게 연구 의약을 통증 완화제로서 0 (매우 불량) 내지 5 (탁월) 범위의 6-점 범주형 척도로 등급화하도록 요청하였다. 이 평가는 연구 2의 종료시 (12시간)에, 연구 3의 24 및 48시간에, 또는 두 연구에서 제1 구급 의약 투여 (적용가능한 경우) 직전에 완료하였다.

각각의 시점에서의 통증 강도 차이 (PID[11])는 그 시점에서의 수치적 PSR을 기준선에서의 수치적 PSR로부터 차감함으로써 유도하였다. 연구 2에서의 1차 종점은 기준선으로부터 8시간까지의 간격 동안 11-점 수치적 PSR 척도에 기초한 PID[11] 점수의 시간-가중 합계였다 (SPID[11]_0-8). 다른 종점은 6-8시간에서의 PID[11] 점수의 시간-가중 합계 (SPID[11]_6-8), 0-8시간 및 6-8시간에 걸친 통증 완화 등급화 점수의 시간-가중 합계 (TOTPAR_0-8 및 TOTPAR_6-8), TFPR (TMPR에 의해 확인됨), TMPR, 통증 완화의 지속기간 (치료 실패까지의 시간 (제1 구급 의약 사용 또는 AE 또는 효능의 결여로 인한 탈락까지의 시간으로 정의됨)에 의해 측정됨), 6 및 8시간에서의 치료 실패의 누적 비율, 및 환자 전반적 평가 점수를 포함하였다.

다중-용량 연구 3에서, 1차 종점은 0-24시간에서의 11-점 수치적 PSR 척도에 기초한 PID[11] 점수의 시간-가중 합계였다 (SPID[11]_0-24). 다른 종점은 SPID[11]_0-8, SPID[11]_6-8, 0-16시간에서의 PID[11] 점수의 시간-가중 합계 (SPID[11]_0-16), 8-16시간에서의 PID[11] 점수의 시간-가중 합계 (SPID[11]_8-16), 0-48시간에서의 PID[11] 점수의 시간-가중 합계 (SPID[11]_0-48), TFPR, TMPR, 제1 용량 후 통증 완화의 지속기간 (구급 의약의 제1 사용 또는 연구 의약의 제2 용량 또는 AE 또는 효능의 결여로 인한 탈락까지의 시간), 제1 투여 (0-8시간) 간격 및 전체 기간 (0-48시간) 이내에 치료 실패의 비율, 및 연구 약물의 환자 전반적 평가를 포함하였다. 두 연구에서, 환자를 수술 및 통증 평가 기간 동안 임의의 AE에 대해 면밀히 모니터링하였다. AE는 이들이 발생하였을 때 또는 보고되었을 때 기록하였다.

연구 2 및 3 - 통계. 연구 2의 경우, 각각의 활성 치료군에서 168명 환자 및 위약군에서 56명 환자의 샘플 크기는 FDC 제제 치료군과 IBU 250 mg 및 APAP 650 mg 치료군 사이에 각각 SPID[11]_0-8의 6.1 및 7.9의 차이 및 FDC 제제와 위약 사이에 8.5의 차이를 검출하기 위해 적어도 85% 검정력 (5% 유의성 수준, 양측)을 제공하는 것으로 추정되었다. 이들 차이는 SPID[11]_0-8에 대해 평균 제곱근 오차 (RMSE) 18.26을 가정하였다. 5% 탈락률을 허용하면, 대략 588명의 환자가 등록되어야 한다.

연구 3의 경우, FDC 제제 치료군에 대해 68명 환자 및 위약군에 대해 34명 환자의 샘플 크기는 SPID[11]_0-24의 적어도 33의 차이를 검출하기 위해 적어도 85% 검정력 (5% 유의성 수준, 양측)을 제공하는 것으로 추정되었다. 이는 SPID[11]_0-24에 대해 RMSE 대략 52를 가정하였으며, 이는 2, 8 및 12시간에 걸친 SPID[11]에 대한 RMSE에 기초하여 추정되었다. 10% 탈락률을 가정하여, 대략 112명의 환자를 등록시켰다. 두 연구에 대한 샘플 크기 계산에 대한 가정은 단일-용량 파일럿 치통 연구로부터의 데이터에 기초하였다.

공분산 분석 모델을 사용하여 모델에서 치료군, 성별 및 기준선 범주형 및 수치적 PSR에 의해 두 연구에서의 SPID 종점을 분석하였다. 각각의 비교를 위해, 주요 모델에 기초하여 최소 제곱 평균에 기초한 치료 차이 및 P 값 및 연관된 95% 신뢰 구간이 제시된다.

게한-윌콕슨 검정을 사용하여 치료, 성별 및 기준선 범주형 PSR에 대한 효과를 항으로서 하여 통증 완화의 지속기간, TFPR 및 TMPR을 분석하였다. 이들 종점 (TFPR 제외)은 카플란-마이어 추정치에 기초한 생존 곡선을 사용하여 그래프로 디스플레이된다. 중앙 생존 시간 및 그의 상응하는 95% CI가 제시되며, 이는 시몬(Simon) 및 리(Lee)의 방법을 사용하여 추정하였다 (Simon R and Lee YJ, "Nonparametric confidence limits for survival probabilities and median survival time,". Cancer Treat Rep. 1982;66:37-42). 주요 효과 분산 분석 모델을 사용하여 모델에서 치료, 기준선 범주형 PSR 및 성별 항에 의해 TOTPAR을 분석하였다.

연구 2에서 투여 후 6 및 8시간에서의 치료 실패의 누적 비율 및 연구 3에서 제1 투여 간격 (0-8시간) 및 전체 기간 (0-48시간)에 걸친 치료 실패의 비율을, 표 점수를 사용하여 기준선 범주형 PSR 및 성별을 제어하는 코크란-맨텔-핸젤 (CMH) 일반적 연관성 시험에 의해 분석하였다. 두 연구에서의 환자 전반적 평가를, 변형된 ridit 점수를 사용하여 성별 및 기준선 범주형 PSR에 의해 계층화하는 CMH 행 평균 점수 검정을 사용하여 분석하였다.

다중 비교로 인한 유형 I 오류에 대해 연구 2에서의 1차 종점을 보호하기 위해, 5% 유의성에서의 양측 치료군 비교를 하기 순서로 수행하였다: FDC 대 위약, FDC 대 IBU 및 FDC 대 APAP, IBU 대 위약, APAP 대 위약 및 IBU 대 APAP.

연구 2 및 3 - 결과.

참가자 및 기준선 특징. 연구 2에서 총 722명의 환자를 스크리닝하고 568명을 무작위화하고, 연구 3에서 총 203명을 스크리닝하고 123명을 무작위화하였다. 각각의 연구 2 및 3 내의 기준선 특징은 치료군들 사이에 잘 균형을 이루었다. 두 연구에서, 환자의 대략 40% 내지 45%는 남성이었고, 대다수 (> 90%)는 백인이었다. 평균 연령은 연구 2 및 3에서 각각 19.5세 및 21.8세였다. 4-점 범주형 PSR 척도에 기초하여, 연구 2의 기준선에서 44.9%는 중등도 통증을 가졌고 55.1%는 중증 통증을 가졌고, 반면에 연구 3의 기준선에서 환자의 53.7%는 중등도 통증을 가졌고 46.3%는 중증 통증을 가졌다.

효능: 단일-용량 연구 2. 도 6은 연구 2로부터의 SPID[11]_0-8 점수를 보여준다. 단일-용량 연구는 그의 1차 종점을 충족시켰다: FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 SPID[11]_0-8에 대해 위약, IBU 단독 및 APAP 단독보다 유의하게 더 우수하였다 (각각 P < 0.001, P = 0.008 및 P < 0.001; 표 7). FDC는 또한 SPID[11]_6-8에 대해 위약 및 APAP 단독 둘 다보다 유의하게 더 우수하였지만 (둘 다, P < 0.001), 이러한 차이는 SPID[11]_6-8에 대해 IBU 단독과 비교하여 FDC에서 통계적으로 유의하지 않았다 (P = 0.053). 도 6은 단일-용량 연구 2에서 시간 0 내지 8시간의 PID[11] 점수의 시간-가중 합계 (SPID[11]_0-8)를 보여준다.

도 8a 및 8b는 각각 단일-용량 연구 2에서 1) 의미있는 완화까지의 시간 및 2) 통증 완화의 지속기간의 카플란-마이어 추정치를 보여준다. 의미있는 완화까지의 시간은 투여 시간으로부터 환자가 제2 스톱워치를 눌러 의미있는 완화가 달성되었다는 것을 나타낼 때까지 측정하였다. 통증 완화의 지속기간은 치료 실패까지의 시간으로 정의되었으며, 이는 제1 용량으로부터 구급 의약의 제1 사용 또는 유해 사건 또는 효능의 결여로 인한 탈락까지의 시간으로서 측정하였다 (*P < 0.05 대 위약; †P < 0.05 대 IBU 250 mg; ‡P < 0.05 대 APAP 650 mg).

TMPR에 대한 카플란-마이어 추정치가 도 8a에 제시된다. TMPR은 위약과 비교하여 모든 3종의 활성 치료에서 유의하게 더 빨랐다 (P < 0.001). FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg 사용시 TMPR은 47.9분이었고, IBU 250 mg (65.9분; P = 0.003), APAP 650 mg (56.6분; P = 0.031) 및 위약 (적용가능하지 않음 [N/A]; P < 0.001; 표 10)에 대해 관찰된 것보다 유의하게 더 빨랐다.

TFPR에 대한 결과가 표 11에 제시된다. 모든 활성 치료군은 위약보다 유의하게 더 빠른 FPR을 달성하였지만 (모든 비교에 대해 P < 0.001), 활성 치료군들 사이에 유의한 차이는 없었다 (중앙값 TFPR: FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg, 21.3분; IBU 250 mg, 24.6분; APAP 650 mg, 24.2분).

모든 활성 치료군은 0-8시간 간격 (TOTPAR_0-8; 모두, P < 0.001) 및 6-8시간 간격 (TOTPAR_6-8; 모두, P < 0.001)에서 모든 비교에 대해 위약보다 유의하게 더 우수한 통증 완화를 전달하였다. 추가로, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 0-8시간 간격 (TOTPAR_0-8; 각각 P = 0.002 및 P < 0.001) 및 6-8시간 간격 (TOTPAR_6-8; 각각 P = 0.013 및 P < 0.001) 둘 다에서 IBU 250 mg 및 APAP 650 mg 단독에 비해 우수한 통증 완화를 제공하였다.

도 8b는 치료 실패까지의 시간에 의해 측정된 통증 완화의 지속기간에 대한 카플란-마이어 추정치를 보여준다. 모든 활성 치료는 위약보다 유의하게 우수하였다 (P < 0.001; 표 12). 중앙 통증 완화의 지속기간 (중앙 치료 실패까지의 시간을 사용하여 평가됨)은 IBU 250 mg 단독의 경우 10.1시간, APAP 650 mg 단독의 경우 7.5시간 및 위약의 경우 1.8시간과 비교하여 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg의 경우 거의 10.5시간이었다. 통증 완화의 지속기간은 위약 및 APAP 650 mg 단독보다 FDC에서 유의하게 더 길었으나 (둘 다 P < 0.001), IBU 250 mg 단독에 비해 통계적 유의성에 도달하지 않았다 (P = 0.069).

8시간 후 치료 실패의 누적 비율은 위약, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg, IBU-단독 및 APAP-단독 군에서 각각 69.6%, 24.4%, 33.1% 및 51.5%였다. FDC 군은 위약 및 APAP 군보다 유의하게 더 적은 치료 실패를 가졌지만 (P < 0.001), 이러한 차이는 IBU-단독 군과 비교하여 유의하지 않았다 (P = 0.064).

연구 의약의 환자 전반적 평가의 경우, 모든 활성 치료군은 위약보다 유의하게 더 양호하였다 (모든 비교에 대해 P < 0.001). 추가로, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg 치료군은 IBU 250 mg (P = 0.004) 및 APAP 650 mg (P < 0.001) 단독 둘 다보다 유의하게 더 우수하였다.

효능: 다중-용량 연구 3.

도 9는 다중-용량 연구 3에서 시간 경과에 따른 수치적 통증 강도 차이 점수를 보여준다 (*P < 0.05 대 위약).

도 9에 제시된 바와 같이, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 PID[11]에 대해 연구된 모든 시점에서 위약보다 유의하게 우수하였다. 연구 3은 그의 1차 종점을 충족시켰다: FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 SPID[11]_0-24에 대해 위약보다 유의하게 더 우수하였다 (P < 0.001; 표 9). FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 또한 SPID[11]_6-8 간격에 걸쳐 위약보다 유의하게 더 우수하였다 (P < 0.001).

본 연구에서 중앙 TMPR은 위약에 대한 165.9분과 비교하여 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg에 대해 59.2분이었다 (P < 0.001; 표 10). FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg 군에 대한 TFPR (중앙값: 28.2분)은 위약군에 대한 것보다 유의하게 더 빨랐다 (N/A; P < 0.001; 표 11). 종합하면, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg을 복용한 환자의 87.8%가 FPR을 달성한 반면 위약을 복용한 환자는 29.3%가 이를 달성하였다.

TOTPAR의 경우, FDC는 48시간에 걸쳐 평가된 모든 간격에 대해 위약보다 유의하게 더 우수한 통증 완화를 전달하였다 (모든 간격 비교에 대해 P < 0.001).

FDC/APAP 250 mg/500 mg 군에서의 더 낮은 백분율 36.6%의 환자는 위약의 경우 (87.8%)와 비교하였을 때, 제1 용량과 제2 용량 사이에 구급 의약의 적어도 1회 용량을 복용하였다 (또는 AE로 인해 조기 철회함). 완화의 지속기간은 위약군과 비교하였을 때 FDC 군에 대해 유의하게 더 길었다 (중앙값: 82.0분; P <0.001; 표 12).

연구 약물의 환자 전반적 평가의 경우, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg 치료군은 투여 후 24 및 48시간 둘 다에서 위약보다 유의하게 더 우수하게 등급화되었다 (둘 다의 비교에 대해 P ≤ 0.001).

연구 2 및 3 - 안전성.

FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 일반적으로 내약성이 우수하였고, 예상외의 AE는 관찰되지 않았다. 두 연구에서, 가장 통상적으로 보고된 AE는 오심, 구토, 어지럼증 및 두통이었으며, 이들 모두는 활성 치료군에서보다 위약군에서 더 빈번하게 발생하였다 (표 13). 이들 AE의 발생률은 두 연구에서 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg에 대해 가장 낮았다.

연구 2 및 3 - 논의.

IBU 250 mg/APAP 500 mg의 새로운 FDC의 효능 및 내약성을 평가하는 본원에 기재된 연구는 그의 각각의 1차 종점을 충족시켰다. 단일-용량 연구는 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg이 위약, IBU 250 mg 단독 및 APAP 650 mg 단독보다 0-8시간에 걸쳐 유의하게 더 우수한 진통을 제공하였다는 것을 입증하였다. 다중-용량 연구에서, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 연구된 모든 기간 동안 위약보다 유의하게 더 우수하였으며, 이는 효능이 8-시간 투여 간격으로 2일에 걸친 다중 용량으로 지속되었다는 것을 입증한다. 이들 결과는 IBU 및 APAP의 상이한 FDC에 대한 이전 연구와 일치한다. IBU/APAP 200 mg/500 mg의 FDC의 이전의 연구는 위약 또는 어느 작용제 단독과 비교하여 우수한 진통 효능을 입증하였다. 추가로, 상기 연구 I은 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg이 IBU 400 mg과 유사한 효능을 제공하였다는 것을 밝혀냈다. TFPR 및 TMPR을 사용하여 평가된 통증 완화의 개시는 급성 통증에서 진통 효능을 평가하기 위한 추가의 중요한 측정기준이다. TFPR은 연구 2 및 3에서 FDC에 대해 각각 21분 및 28분이었고, 이는 연구 2에서 IBU 또는 APAP 단독보다 수치적으로 더 우수하였다. 연구 2 및 3에서의 FDC에 대한 48분 및 59분의 TMPR은 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg의 이전 연구에서 보고된 39-74분 및 파일럿 연구에서의 FDC IBU/APAP 200 mg/500 mg에 대한 것 (54분)과 일치하였다. 연구 2에서의 FDC에 대한 TMPR은 또한 IBU 또는 APAP 단독에 대한 것보다 유의하게 더 빨랐다. 이들 데이터는 FDC가 급성 통증에 사용된 임의의 진통제에 대한 중요한 속성인, 1시간 이내에 발생하는 통증 완화의 신속한 개시를 제공한다는 것을 입증한다.

FDC에 의한 중앙 통증 완화의 지속기간은 단일-용량 연구에서 대략 10.5시간이었고, 다중-용량 연구에서 8시간 초과였다 (모든 환자에 대해 8시간에 이들이 연구 약물의 제2 용량을 복용한 경우 데이터를 중도절단하였음). 이러한 통증 완화의 지속기간은 단일-용량 연구 1에서 APAP 650 mg에 대해 관찰된 대략 7.5시간보다 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg에서 유의하게 더 길었다. 본 연구의 결과는 이러한 FDC에 의해 10시간 초과의 중앙 통증 완화의 지속기간을 또한 보고한 이전의 연구 1과 다시 일치한다. 위약 및 APAP 650 mg과 비교하여 FDC에 의한 이러한 더 긴 통증 완화의 지속기간은 SPID[11]_6-8에 의해 측정된 바와 같은 6- 내지 8-시간 간격 동안 관찰된 유의하게 더 우수한 진통에 의해 추가로 지지되었다 (FDC 대 APAP 650 mg 및 위약에 대해 P < 0.001). FDC가 2-일 평가 기간 전반에 걸쳐 위약과 비교하여 우수한 통증 완화를 입증한 8-시간 투여 간격이 다중-용량 연구에서 확인되었고, 8-시간 투여 요법에서 효능의 상실은 없었다. 종합하면, 이들 데이터는 Ibu/APAP 250 mg/500 mg의 FDC가 효능의 상실 없이 8-시간 간격으로, 즉 1일 3회 투여될 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 8-시간 투여 간격은 현재 이용가능한 단일-물질 IBU 및 APAP 제품에 대한 4-6시간 투여 간격과 비교될 것이다.

AE는 위약군에서 가장 빈번하게 발생하였다. 오심, 구토 및 어지럼증은 구강 수술후 상당히 흔한 발생이고, 수술후 통증 및/또는 그 군에서 오피오이드 구급 의약의 보다 많은 사용과 관련될 수 있다. FDC의 AE 프로파일은 2종의 성분 단독의 것과 대등하거나 그보다 더 우수하였다. 조합물에 의해 관찰된 예상외의 AE는 없었고, FDC의 안전성 프로파일은 이전 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.

이들 연구는 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg이 각각의 작용제 단독의 동일한 용량보다 더 효과적인 진통제이고 내약성이 우수하다는 것을 입증한다. 중요하게는, 이들 연구는 또한 1시간 이내에 진통의 신속한 개시 및 8-시간 투여 간격에 걸친 지속적인 진통을 입증한다. FDC에 대한 IBU 및 APAP의 최대 총 1일 용량 (750 mg IBU/1500 mg APAP)은 단독으로 투여되는 어느 한 성분의 권장 최대 1일 용량 (각각 1200 mg 및 4000 mg)보다 실질적으로 더 낮고; 따라서, FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 유리한 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상될 것이다. 따라서, 이러한 FDC는 어느 하나의 작용제 단독의 표준 OTC 투여와 비교하여 IBU 및 APAP 둘 다에 대한 더 낮은 노출을 갖는 또 다른 비오피오이드 통증 완화 옵션을 소비자에게 제공할 수 있다.

실시예 5 - 내독소-유도된 열 모델에서의 FDC의 해열 효능

목적: 본 연구는 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg의 단일 용량의 해열 효능, 효과의 개시 및 내약성을 동일한 용량의 위약 및 각각의 단일성분과 비교하여 평가하였다.

방법: 이는 참조 표준 내독소 (RSE)의 정맥내 투여에 의해 발열을 유도한 18-55세의 건강한 남성에서의 단일-기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 완전-요인 연구였다. RSE 투여 및 구강 온도 ≥100.5℉ (38.1℃)의 달성 후, 대상체를 이중-맹검 방식으로 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg, APAP 500 mg, IBU 250 mg 또는 위약의 단일 경구 용량을 받도록 3:3:3:1로 무작위화하였다. 후속적으로 구강 온도를 처음 2시간 동안 10분마다, 이어서 투여 후 8시간까지 30분마다 측정하였다. 기준선으로부터 연구 의약 투여 후 8시간까지의 온도 차이의 시간-가중 합계 (WSTD_0-8)가 1차 효능 종점이었다. 2차 종점은 0-2, 0-4, 0-6 및 6-8시간의 WSTD 점수; "정상" 온도로 복귀하는데까지의 시간; 구급 의약 사용까지의 시간; 전반적 약물 평가를 포함하였다. 유해 사건 (AE)을 통해 안전성을 모니터링하고 평가하였다.

발견: 290명의 대상체를 무작위화하고; 273명을 1차 효능 분석 세트에 포함시켰다. WSTD_0-8은 위약에 비해 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg (P=.002), IBU 250 mg (P=.030) 및 APAP 500 mg (P=.023)에 대해 유의하게 더 양호하였으며; 활성 치료들 사이에 유의한 차이는 없었다. WSTD_0-2의 경우, FDC는 위약에 비해 통계적으로 유의하였지만, 그의 단일성분은 그렇지 않았다 (P=.004).

모든 활성 치료는 위약에 비해 WSTD_0-4 및 WSTD_0-6에 대해 유의하게 더 우수하였으며 (P<.05); 군들 사이에 WSTD_6-8의 차이는 없었다. 온도는 각각의 치료군에서 대상체의 대략 50%에서 8-시간 치료 기간 동안 정상으로 복귀하였다. 구급 의약은 단지 1명의 대상체 (IBU 군)만이 복용하였다. 초기 시점에서의 WSTD의 사후 분석은 WSTD_50-110의 경우 위약 및 IBU에 비해 FDC를 선호하는 유의한 치료 차이를 밝혀냈고; WSTD_80-110의 경우, FDC는 위약 및 두 단일성분에 비해 유의한 치료 차이를 제공하였다. 종합하면, 223/290명 (76.9%) 대상체가 RSE와 관련된 AE를 경험하였으며; 2명의 대상체만이 치료-관련 AE (FDC 사용시 발진, 위약 사용시 귀 통증)를 경험하였다.

결과: FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 IBU 및 APAP 단독의 동일한 용량보다 더 오래 지속되는 해열의 더 빠른 개시를 제공하는 효과적인 해열 치료 옵션을 제공한다.

참가자 및 방법

연구 설계. 이는 참조 표준 내독소 (RSE)의 정맥내 (IV) 투여에 의해 발열을 유도한 대상체에서의 단일-기관, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 완전-요인 단일-용량 연구였다. 이러한 표준화된 모델에서, 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소 및 미국 식품 의약품국에 의해 1976년에 국립 생물학적 참조 표준으로서 개발된 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) O113으로부터 유래된 내독소 (그람-음성 박테리아 리포폴리사카라이드)에 의해 열을 유도하였다. 본 연구에 사용된 RSE는 리스트 바이올로지칼 래보러토리즈, 인크.(List Biological Laboratories, Inc.) (미국 캘리포니아주 캠벨)에 의해 공급되었다.

대상체 적격성은 연구 약물 치료 전 28일 이내에 스크리닝 방문에서 결정되었고; 적격 대상체는 임상연구자에 의해 순차적 대상체 번호를 배정받았다. 대상체는 스크리닝시 및 제0일에 정상 안정 체온, 스크리닝시에 체질량 지수 17.5-37.0 kg/m² 및 총 체중 ≥50 kg, IV 카테터 삽입을 위한 명백히 적절한 정맥을 가지며, 모든 연구 절차를 따를 의향이 있고 따를 수 있는 18-55세 (경계 포함)의 건강한 남성이었다. 아이의 아버지가 될 수 있는 대상체는 연구 전반에 걸쳐 및 치료의 마지막 용량 후 적어도 28일 동안 고도로 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의하여야 한다. 여성 대상체는 RSE의 사용과 연관된 잠재적 최기형성 우려로 인해 등록되지 않았다. 주요 배제 기준은 다음을 포함하였다: 대상체를 증가된 위험에 처하게 할 수 있는 유의한 의료 병력 또는 실험실 이상의 존재 또는 병력, 예컨대 위장 장애 또는 과다 출혈의 존재 또는 병력; 잠재 감염을 시사하는 임의의 유형 또는 임의의 발견의 재발성 급성 또는 만성 감염의 병력; 연구 치료의 제1 투여 전 2주 이내에 감기 또는 독감 증상; 적어도 5분의 누운자세 휴식 후 누운자세 혈압 ≤90 또는 ≥140 mmHg (수축기) 또는 ≤50 또는 ≥90 mmHg (확장기) 스크리닝; 스크리닝시 및 제1일에 보정된 QT >450 msec 또는 QRS 간격 >120 msec를 입증하는 누운자세 12-리드 심전도 (ECG) 스크리닝; 분당 박동수 ≤50으로의 심박수 (HR) 감소 또는 경동맥동 마사지 후 임상연구자 판단에 따라 실신 및/또는 저혈압의 높은 위험에 있는 것으로 간주됨; 스크리닝 동안 또는 제0일에 소변 약물 스크린 또는 알콜 호흡 검사 양성; 정기적 알콜 소비의 병력; 담배 또는 니코틴-함유 제품을 삼가할 의향이 없음; 연구 의약의 제1 용량 전 30일 또는 5회 반감기 (어느 것이든 더 긴 것) 이내에 임상시험용 약물을 사용한 치료; 7일 또는 5회 반감기 (어느 것이든 더 긴 것) 이내에 처방, 비-처방 또는 식이 보충제의 사용; 3개월 이내에 내독소의 투여; 또는 헤파린 또는 헤파린-유도된 혈소판감소증에 대한 감수성의 병력.

대상체는 제0일에 연구 센터에 들어가 적격성, 즉 30분에 걸친 3회 반복 측정에서 0.4℉ 초과만큼 변하지 않고 여전히 포함/배제 기준을 충족하는 평균 구강 온도 97.4℉ 내지 98.8℉로 정의되는 무열성 상태를 확인하였다. 연구에 적격으로 남아있는 대상체는 모든 연구 절차의 완료 후까지 사내에 남아있었다.

대상체는 오심 및 구토의 가능성을 감소시키기 위해 RSE의 투여 대략 30분 전에 예방적 온단세트론 8 mg을 정맥내로 받았다. RSE 투여 전에, 선행 치료에 대한 변화를 기록하고; 혈압 및 HR을 측정하고; 12-리드 ECG를 수득하였다. 구강 온도를 기록하였으며, 각각의 대상체에 대한 "정상"은 RSE 투여 직전에 기록된 온도였다.

평가

대상체 적격성 대상체 평가는 신체 검사, 활력 징후 측정, ECG 평가 및 실험실 연구 (혈액학, 혈청 화학, 요분석)를 포함하였다. 기준선 구강 온도는 대상체가 무작위화에 요구되는 ≥100.5℉ (38.1℃)의 RSE-유도된 구강 온도에 도달한 후에, 연구 의약의 투여 직전 수득된 온도 판독치로 정의되었다. 무작위화 및 연구 의약 투여 후에, 표준화된 전자 디지털 온도계를 사용하여 처음 2시간 동안 10분마다, 이어서 투여 후 8시간까지 30분마다 구강 온도를 측정하였다. 대상체를 각각의 온도 평가 시점에서 AE의 출현에 대해 평가하였다. 호흡률 및 혈압을 매시간 측정하고, ECG를 8시간 후에 수행하고, 적절한 경우에 대상체를 퇴원시켰다. 클리닉 스태프는 퇴원 후 24시간 이내에 및 연구 의약의 마지막 용량으로부터 14일 후에 모든 대상체를 호출함으로써 안전성 추적을 수행하였다.

연구 종점. 1차 효능 종점은 기준선으로부터 8시간까지의 온도 차이의 시간-가중 합계였으며 (WSTD_0-8), 가중치는 각각의 2개의 연속 시점 사이에 경과된 시간과 동일하였다. 2차 종점은 기준선으로부터 2시간 (WSTD_0-2), 기준선으로부터 4시간 (WSTD_0-4), 기준선으로부터 6시간 (WSTD_0-6) 및 6 내지 8시간 (WSTD_6-8)까지의 온도 차이의 가중 합계를 포함하였다. 각각의 투여 후 평가에서 기준선으로부터의 온도 차이, 뿐만 아니라 정상 온도 (RSE의 투여 직전 온도)에 도달하는 시간 및 구급 의약의 투여까지의 시간에 의해 측정된 열 클리어런스까지의 시간을 또한 평가하였다. 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8시간까지 구급 의약을 요구하는 대상체의 비율을 또한 보고하였다. 8-시간 연구 기간의 종료 시에 또는 구급 투여 시에 대상체에게 "당신은 이 의약을 해열제로서 어떻게 등급화할 것인가?"를 질문함으로써 0 (매우 불량) 내지 5 (탁월) 범위의 6-점 범주형 척도를 사용하여 연구 약물의 전반적 평가를 수행하였다. AE의 평가, AE로 인한 중단, 심각한 AE (SAE), 활력 징후, 실험실 결과 및 ECG 기록을 통해 연구 전반에 걸쳐 안전성 및 내약성을 모니터링하였다.

사후 분석을 수행하여, FDC가 단일성분 IBU 및 APAP에 비해 유의하게 우수한 효과를 입증한 초기 치료후 시점들에 걸쳐 별개의 WSTD에 대한 FDC 치료 효과를 분석하였다. 이러한 분석은 치료 항 및 제1 RSE 전체 용량으로부터 무작위화까지의 시간 및 기준선 온도의 공변량을 사용한 ANCOVA 모델을 사용하여 수행하였다. 2개의 WSTD 종점을 분석하였다: 60, 70, 80, 90, 100 및 110분에서의 온도 값을 사용하여 치료후 50 내지 110분 범위 동안 기준선으로부터의 WSTD (WSTD_50-110분); 및 90, 100 및 110분에서의 온도 값을 사용하여 치료후 80 내지 110분 범위 동안 기준선으로부터의 WSTD (WSTD_80-110분).

결과.

참가자 및 기준선 특징. 총 607명의 대상체를 스크리닝하고, 290명을 무작위화하였다. 이들 중, 273명의 대상체 (94.1%)를 효능에 대한 1차 분석 (mITT) 세트에 포함시켰고; 290명의 대상체를 안전성 세트에 포함시켰다. 안전성 분석 세트에서, 연구를 중단한 23명의 대상체 중 21명 (상기 기재된 11명 포함)은 RSE와 관련된 AE로 인해 중단하였다. 기준선 특징은 군들 사이에 잘 균형을 이루었다 (표 14). 연구 설계에 따라, 모든 대상체는 나타낸 바와 같이 남성이었다. 연구 집단의 대다수 (78.0%)는 백인이었고, 32.2세의 평균 연령을 가졌다.

RSE의 전체 용량의 투여로부터 무작위화 (즉, 구강 온도 ≥100.5℉ [38.1℃])까지의 평균 시간은 124.3 내지 140.4분 범위였다.

효능

1차 종점. 연구 과정에 걸친 각각의 연구 부문에 대한 평균 구강 온도는 도 10에 제시된다. 기준선 (0점)에서의 LSM은 치료군 항 및 제1 RSE 전체 용량으로부터 무작위화까지의 시간의 공변량을 사용하여 ANCOVA 모델로부터 계산하였다. 기준선후 LSM은 치료군 항 및 제1 RSE 전체 용량으로부터 무작위화까지의 시간 및 기준선 온도의 공변량을 사용하여 ANCOVA 모델로부터 계산하였다. (^aP ≤ .05 대 위약; ^bP ≤ .01 대 위약; ^cP ≤ .001 대 위약; ^dP ≤ .05 대 IBU 250 mg; ^eP ≤ .05 대 APAP 500 mg). (P: 0.05 수준에서 위약보다 유의하게 더 우수함; I: 0.05 수준에서 IBU 250 mg보다 유의하게 더 우수함; A: 0.05 수준에서 APAP 650 mg보다 유의하게 더 우수함).

1차 효능 파라미터의 경우, 위약, FDC, IBU 250 mg 및 APAP 500 mg 군에 대한 LSM (SE) WSTD_0-8은 각각 9.42 (0.89), 12.55 (0.51), 11.65 (0.51) 및 11.77 (0.51)이었다. FDC와 위약 사이의 차이는 통계적으로 유의하였으며 (P=.002); FDC는 IBU 또는 APAP 성분보다 통계적으로는 아니지만 수치적으로 더 우수하였다 (표 15). IBU 250 mg 및 APAP 500 mg 용량 둘 다는 위약보다 유의하게 더 양호하였다 (P<.05).

2차 종점. 다른 시간 간격에서의 WSTD에 대한 결과가 표 15에 요약된다. FDC는 0- 내지 2-시간 간격에서 위약보다 유의하게 더 우수하였으나 (WSTD_0-2; P=.004), IBU도 APAP도 위약으로부터 분리되지 않았다. WSTD_0-4 및 WSTD_0-6은 1차 종점과 유사한 패턴을 나타냈으며, FDC, IBU 250 mg 및 APAP 500 mg은 모두 위약보다 유의하게 더 우수하였다. WSTD_6-8은 임의의 군과 위약 사이에 차이를 나타내지 않았다.

FDC는 0- 내지 2-시간 간격에서 위약보다 유의하게 더 우수하였으나 (WSTD_0-2; P=.004), IBU도 APAP도 위약으로부터 분리되지 않았다. WSTD_0-4 및 WSTD_0-6은 1차 종점과 유사한 패턴을 나타냈으며, FDC, IBU 250 mg 및 APAP 500 mg은 모두 위약보다 유의하게 더 우수하였다. WSTD_6-8은 임의의 군과 위약 사이에 차이를 나타내지 않았다.

다른 평가. 연구 동안 상이한 시점에서의 온도 변화의 분석에서, FDC는 치료 투여 60분 후에 시작하여 위약에 비해 대상체의 온도를 유의하게 감소시켰다. 위약 대비 차이는 각각의 후속 평가에서 5.5시간 전반에 걸쳐 유의하게 유지되었다 (각각의 평가에 대해 P<.05). 대조적으로, 위약에 비해 100 및 110분 및 2, 2.5 및 3시간에서 IBU 250 mg에 의해 유의한 온도 감소가 나타났고 (각각 P<.05), 100 및 110분 및 2, 2.5, 3, 4 및 4.5시간에서 APAP 500 mg에 의해 유의한 온도 감소가 나타났다. 내독소-유도된 열은 60, 90 및 110분에서 IBU 250 mg에 비해 FDC에 의해 및 90분에서 APAP 500 mg에 비해 FDC에 의해 유의하게 감소하였다.

연구 의약의 선험적 전반적 평가를 위해, 대상체에게 질문 "당신은 이 의약을 해열제로서 어떻게 등급화할 것인가?"에 대한 응답으로 연구 의약을 0-5 (여기서 0=매우 불량 내지 5=탁월)의 6-점 척도로 평가하도록 요청하였다. 도 11에, 결과가 백분율로서 제시된다. 연속 변수로서 치료군 항 및 공변량으로서 제1 RSE 전체 용량으로부터 무작위화까지의 시간 및 기준선 온도를 사용하여 분석하였을 때 ANCOVA 모델로부터 ^aP<.05 대 위약이고; 범주형 변수로서 분석하였을 때 카이 제곱 검정에서 ^bP=.05 대 위약이다.

모든 부문에서 대다수의 대상체는 그의 연구 의약을 "우수" 또는 "매우 우수"한 해열제로서 등급화하였다. 카이 제곱 분석에서, IBU 250 mg을 위약보다 유의하게 더 높게 등급화하였다 (P=.050). ANCOVA 분석에서, FDC 및 IBU 250 mg 치료군 둘 다 (APAP 500 mg 군은 아님)는 그의 치료를 위약군에서보다 유의하게 더 높게 등급화하였다 (각각에 대해 P<.05).

사후 WSTD 분석. FDC가 단일성분에 비해 통계적 우수성을 입증한 초기 시간 간격 (0 내지 2시간)을 확인하기 위한 노력으로, 사후 분석을 수행하여 기준선후 50-110분 및 80-110분의 시간 간격에 대한 치료군들 사이의 WSTD를 결정하였다. 상기 분석으로부터의 결과가 표 16에 제시된다.

표에 제시된 바와 같이, FDC는 위약 (P<.001) 및 IBU (P=.042)와 비교하여 WSTD_50-110분에서 통계적으로 유의한 치료 차이를 제공하였으며; 유의성을 향한 경향은 APAP에 비해 FDC에서 발견되었다 (P=.076). 기준선후 80-110분 비교의 경우, FDC는 위약 (P<.001), IBU (P=.045) 및 APAP (P=.049)보다 통계적으로 우수하였다.

안전성 및 내약성

내독소 투여 기간 동안의 치료-발현성 AE (TEAE). 총 290명의 대상체 (100%)가 RSE 투여 기간 동안 RSE로 인한 TEAE를 보고하였다. 이들 AE 중 가장 흔한 것은 281명의 대상체에서의 오한 (96.9%) 및 236명의 대상체에서의 진전 (81.4%)이었으며; 이들 AE는 일반적으로 치료군에 걸쳐 유사하였다. 다른 TEAE는 181명에서의 두통 (62.4%), 117명에서의 통증 (40.3%), 80명에서의 HR 증가 (27.6%), 66명에서의 오심 (22.8%), 49명에서의 권태감 (16.9%) 및 35명에서의 근육통 (12.1%)을 포함하였으며; 이들은 치료군에 걸쳐 유사한 백분율로 보고되었다. 1명의 대상체 (0.3%)만이 RSE 투여 기간 동안 RSE로 인한 것이 아닌 TEAE를 보고하였다 (IBU 250 mg 군, 주입-관련 반응).

연구 약물 치료 기간 동안의 TEAE. 290명의 대상체 중 총 223명 (76.9%)은 연구 약물 치료 기간 동안 RSE와 관련된 것으로 간주되는 AE를 보고하였다. 이들 AE 중 가장 흔한 것은 129명에서의 HR 증가 (44.5%), 100명에서의 발열 (34.5%), 62명에서의 저혈압 (21.4%), 32명에서의 오심 (11.0%) 및 31명에서의 두통 (10.7%)이었으며; 어떠한 것도 심각하지는 않았다. 발열은 FDC 또는 APAP 500 mg (각각에서 29.9%)보다 위약 및 IBU 250 mg 치료군 (각각의 군에서 41.4%)에서 더 높은 백분율의 대상체에 의해 보고되었다. 각각 32명 (11.0%) 및 31명 (10.7%)의 대상체에 의해 보고된 RSE로 인한 오심 및 두통은 또한 FDC (각각 8.0% 및 6.9%) 및 APAP 500 mg (각각 9.2% 및 5.7%) 치료군과 비교하였을 때 위약 (각각 20.7% 및 24.1%) 및 IBU 250 mg (각각 12.6% 및 14.9%)으로 치료된 참가자에서 더 높은 백분율로 보고되었다. 290명의 대상체 중 총 21명 (7.2%)은 RSE로 인한 TEAE (구토 및 발열)를 보고하였고, 이는 연구 철회로 이어졌다 (위약, FDC, IBU 및 APAP 치료군에서 각각 4명 [13.8%], 6명 [6.9%], 5명 [5.7%] 및 6명 [6.9%] 대상체).

논의.

본 시험은 WSTD_0-8의 1차 종점에 대해 위약과 비교하여 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg의 단일 경구 용량의 통계적 우수성을 입증하였으며, 이에 의해 해열제로서 FDC의 효능을 확인하였다. 또한 이러한 결과에서 IBU 250 mg 및 APAP 500 mg 단독은 위약보다 통계적으로 우수하였다.

FDC는 개별 단일성분 단독과 비교하여 1차 종점에 대해 통계적 유의성을 나타내지 않았지만, 개별 단일성분에 비해 수치적 이점을 나타냈다.

WSTD_0-2의 2차 종점의 경우, FDC (IBU 250 mg 또는 APAP 500 mg은 아님)는 위약보다 통계적으로 우수하였다. 추가의 분석은, IBU 250 mg의 경우 100분 내지 3시간 및 APAP 500 mg의 경우 100분 내지 4.5시간과 비교하여, 투여 후 60분에서 5.5시간까지 위약에 비해 FDC 치료가 대상체의 체온을 유의하게 감소시켰다는 것을 밝혀냈다. 별개의 초기 WSTD 시간 간격을 평가하는 사후 분석은 FDC가 50 내지 110분에서 IBU 250 mg보다 우수하고 80 내지 110분에서 IBU 및 APAP 둘 다보다 우수하다는 것을 나타냈다.

소아에서의 조합된 IBU 및 APAP의 이전 연구와 함께 종합하면 (문헌 [Malya RR, "Does combination treatment with ibuprofen and acetaminophen improve fever control?," Ann Emerg Med. 2013;61:569-570; Paul IM et al., "Efficacy of standard doses of ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile children," Clin Ther. 2010;32:2433-2440; 및 Purssell E, "Systematic review of studies comparing combined treatment with paracetamol and ibuprofen, with either drug alone," Arch Dis Child. 2011;96:1175-1179] 참조), 이들 결과는 FDC가 더 빠른 해열 개시를 갖고, 열을 감소시키는데 더 효과적이고, 어느 하나의 단일성분보다 더 긴 작용 지속기간을 갖는다는 것을 시사한다.

유도된-열 모델을 사용하여, 본 연구에서 FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg의 해열 활성을 평가하였다 (문헌 [Suffredini AF and Noveck RJ, "Human endotoxin administration as an experimental model in drug development," Clin Pharmacol Ther. 2014;96:418-422] 참조). RSE의 사용은 연구 목적을 위해 임상 세팅에서 재현될 수 있는 열을 제공한다. 실제로, RSE는 구체적으로 연구 설계를 표준화하는데 있어서 제약 제조업체 및 생의학 연구원을 보조하기 위해 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소 및 미국 식품 의약품국에 의해 개발되었다. 자연주의적 열 연구가 바람직할 수 있지만, 이러한 연구를 수행하는 것에 대한 다수의 물류적 장벽이 존재하며, 이 중 가장 중요한 것은 열이 있는 성인 대상체를 동원하는 것으로, 이는 개체가 임상 시험에의 등록을 위해 보고하는 것보다 자기-치료할 가능성이 더 크기 때문이다. 다른 난제는, 바이러스 및 박테리아 감염의 발생률 및 중증도의 계절적 변화, 뿐만 아니라 대상체가 치료에 무작위화될 때 그의 질병의 상이한 병기에 있을 가능성이 있고 상이한 근원 질병을 가질 것이라는 사실을 포함한다. 이들 인자 모두는 결과를 혼동시키고/거나 증가된 가변성으로 인해 연구에 요구되는 대상체의 수를 증가시킬 수 있다.

본 연구에 대한 한계는, RSE-관련 유해 사건의 빈도 및 보다 이른 발병에 의해 입증된 바와 같이 이전 연구에 사용된 것보다 더 강력한 것으로 나타난 RSE 배치의 투여에 사용된 보다 보존적 접근법이, 위약 부문 내 대상체의 51.9%가 관찰 기간 동안 정상 온도로 복귀하였다는 사실에 의해 입증된 바와 같이 치료후 8-시간 관찰 기간에 걸쳐 지속되지 않은 보다 낮고 보다 짧은 열 지속기간을 유발할 수 있다는 것이다. 이는, 차례로, 활성 치료의 위약으로부터의 통계적 분리 (하방 민감도)뿐만 아니라 활성 치료의 서로로부터의 통계적 분리 (상승 민감도)의 관찰과 관련하여 제한된 모델 민감도를 가질 수 있다. 연구 참가에 사용된 제한적 기준으로 인해, 이들 결과는 의학적 동반이환을 갖는 열성 환자, 18세 미만 또는 55세 초과의 열성 환자 및 여성에게는 일반화될 수 없다. 그럼에도 불구하고, 데이터는 FDC가 동일한 용량의 개별 성분보다 더 빠른 열 감소를 제공하는 효과적인 해열제라는 것을 나타낸다.

본 시험에서 보고된 AE의 대다수는 RSE에 기인하였다. 모든 이들 사건은 강도가 경도 내지 중등도였다. 종합하면, FDC 제제는 유도된 열을 갖는 것 외에 달리 건강한 대상체에서 안전하고 일반적으로 내약성이 우수한 것으로 나타났으며, 본 연구에서 확인된 FDC에 대한 새로운 안전성 우려는 없었다.

결론.

본 연구는 IBU 250 mg/APAP 500 mg의 FDC가 0-8시간에 걸쳐 위약보다 유의하게 더 우수하게 열을 감소시켰다는 것을 입증하였다. 추가로, FDC는 이 기간에 걸쳐 두 단일성분보다 수치적으로 더 우수하였지만, 이 1차 종점에 대해 통계적 유의성에 도달하지는 않았으며; 대다수의 사전-정의된 효능 종점에 걸쳐 유사한 경향이 관찰되었다. FDC는 0-2시간에 걸쳐 위약보다 통계적으로 유의하게 우수한 반면 IBU 및 APAP 단독은 그렇지 않았으며, 이는 FDC가 더 빠른 해열 개시를 제공할 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 결론은 FDC가 50 내지 110분에서 IBU 250 mg보다 우수하고 80 내지 110분에서 IBU 250 mg 및 APAP 500 mg 둘 다보다 우수하다는 것을 나타낸 사후 분석의 결과에 의해 지지된다. 본 연구에서 TEAE의 발생률은 매우 낮았으며, 이는 FDC가 안전하고 일반적으로 내약성이 우수하다는 것을 나타낸다. FDC IBU/APAP 250 mg/500 mg은 IBU 및 APAP 단일성분의 대등한 용량보다 더 신속한 개시 및 더 긴 지속기간을 갖는 열에 대한 또 다른 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.

따라서, FDC 및 각각의 단일성분은 위약보다 우수한 열 감소를 제공하였다. 유도된 열에서, 단독요법에 비해 FDC에 의해 더 빠르고 더 긴 해열이 발생하였다.

Claims (37)

1. 활성 제약 성분인 이부프로펜 및 아세트아미노펜을 포함하고, 여기서 이부프로펜은 100 내지 300 mg의 양으로 존재하고, 아세트아미노펜은 150 내지 600 mg의 양으로 존재하고, 여기서 이부프로펜 대 아세트아미노펜의 중량비는 1:3 내지 1:1인, 정제화에 적합한 경구 제약 조성물이며,
   여기서 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함하고, 여기서 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고; 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고,
   상기 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는 것인,
   정제화에 적합한 경구 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 과립내 결합제가 예비젤라틴화 전분을 임의로 히프로멜로스와 함께 포함하는 것인 제약 조성물.
3. 제2항에 있어서, 예비젤라틴화 전분이 임의로 히프로멜로스와 함께 유일한 과립내 결합제인 제약 조성물.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 예비젤라틴화 전분이 조성물의 4 중량% 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 결합제가 히프로멜로스를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
6. 제5항에 있어서, 히프로멜로스가 조성물을 기준으로 1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
7. 제5항에 있어서, 예비젤라틴화 전분이 조성물의 8 중량% 내지 15 중량% 범위의 양으로 제1 결합제로서 존재하고, 히프로멜로스가 조성물의 1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 제2 결합제로서 존재하는 것인 제약 조성물.
8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 예비젤라틴화 전분 대 히프로멜로스의 중량비가 약 7:1 내지 약 12:1인 제약 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 과립내, 과립외 또는 과립내 및 과립외 둘 다에 존재하는 초붕해제를 포함하는 것인 제약 조성물.
10. 제9항에 있어서, 초붕해제가 과립내 및 과립외 둘 다에 존재하는 것인 제약 조성물.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 초붕해제가 가교된 카르복시메틸 셀룰로스인 제약 조성물.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 초붕해제가 조성물의 0.5 중량% 내지 5 중량%의 양으로 과립내 존재하고, 조성물의 0.5 중량% 내지 5 중량%의 양으로 과립외 존재하는 것인 제약 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 것인 제약 조성물.
14. 제13항에 있어서, 콜로이드성 이산화규소가 조성물의 0.5 중량% 내지 2 중량%의 양으로 과립내 존재하고, 조성물의 0.5 중량% 내지 2 중량%의 양으로 과립외 존재하는 것인 제약 조성물.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 글리세릴 베헤네이트를 포함하는 것인 제약 조성물.
16. 제15항에 있어서, 글리세릴 베헤네이트가 0.5 중량% 내지 2 중량%의 양으로 과립외 존재하는 것인 제약 조성물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 성분이 약 100 내지 약 200의 d50을 갖는 과립 집단으로서 존재하는 것인 제약 조성물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜이 110 mg 내지 140 mg의 양으로 존재하고, 아세트아미노펜이 230 mg 내지 270 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
19. 제18항에 있어서, 이부프로펜이 125 mg의 양으로 존재하고, 아세트아미노펜이 250 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 이부프로펜이 250 mg의 양으로 존재하고, 아세트아미노펜이 500 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
22. 제1항에 있어서,
    (i) 과립내 존재하는 활성 성분;
    (ii) 과립내 존재하는 5 중량% 내지 20 중량%의 예비젤라틴화 전분;
    (iii) 과립내 존재하는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 히프로멜로스;
    (iv) 과립외 존재하는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 글리세릴 디베헤네이트;
    (v) 과립내 및 과립외 존재하는 1 중량% 내지 10 중량%의 크로스카르멜로스; 및
    (vi) 과립내 및 과립외 존재하는 1 중량% 내지 5 중량%의 콜로이드성 이산화규소
    를 포함하는 제약 조성물.
23. 제1항에 있어서,
    (i) 과립내 존재하는 활성 성분;
    (ii) 과립내 존재하는 8 중량% 내지 15 중량%의 예비젤라틴화 전분;
    (iii) 과립내 존재하는 1 중량% 내지 2 중량%의 히프로멜로스;
    (iv) 과립외 존재하는 1 중량% 내지 2 중량%의 글리세릴 디베헤네이트;
    (v) 과립내 및 과립외 존재하는 5 중량% 내지 8 중량%의 크로스카르멜로스; 및
    (vi) 과립내 및 과립외 존재하는 2 중량% 내지 4 중량%의 콜로이드성 이산화규소
    를 포함하는 제약 조성물.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 이부프로펜이 125 mg의 양으로 존재하고 아세트아미노펜이 250 mg의 양으로 존재하거나; 또는 이부프로펜이 250 mg의 양으로 존재하고 아세트아미노펜이 500 mg의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 형태인 제약 조성물.
26. 코어 내에 하기 부형제:
    이부프로펜, 125 mg
    아세트아미노펜, 250 mg
    히프로멜로스, 약 8 mg
    크로스카르멜로스 소듐, 약 33 mg
    콜로이드성 이산화규소, 약 14 mg;
    예비젤라틴화 전분, 약 60 mg; 및
    글리세릴 디베헤네이트, 약 7 mg
    으로 이루어진 경구 투여용 압축 정제.
27. 통증 및/또는 염증의 완화를 위한 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 활성 성분인 이부프로펜을 250 mg의 양으로 및 아세트아미노펜을 500 mg의 양으로 포함하는 제약 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하며,
    상기 조성물은 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함하고, 과립내 성분은 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 과립외 성분은 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 조성물은 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않고;
    상기 조성물은 단일 또는 분할 용량으로 투여되고;
    상기 투여는 대상체가 통증 및/또는 염증으로부터의 완화를 달성할 때까지 8시간의 간격으로 임의로 반복되는 것인,
    상기 포유동물 대상체를 통증 및/또는 염증이 완화되도록 치료하는 방법.
28. 제27항에 있어서, 조성물이 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
29. 제27항에 있어서, 조성물이 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여되고, 상기 분할 용량이 2개의 정제로 이루어진 것인 방법.
30. 열의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 활성 성분인 이부프로펜을 250 mg의 양으로 및 아세트아미노펜을 500 mg의 양으로 포함하는 해열 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 단일 또는 분할 용량으로 투여되고, 상기 투여는 대상체가 열로부터의 완화를 달성할 때까지 임의로 반복되는 것인, 상기 포유동물 대상체에서 열을 치료하는 방법.
31. 제30항에 있어서, 조성물이 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 조성물이 과립내 및 과립외 성분을 추가로 포함하고, 과립내 성분이 활성 성분, 결합제, 붕해제 및 활택제를 포함하고, 과립외 성분이 붕해제, 활택제 및 윤활제를 포함하고, 조성물이 비개질 전분을 본질적으로 함유하지 않는 것인 방법.
33. 제30항 또는 제32항에 있어서, 조성물이 각각 125 mg의 이부프로펜 및 250 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 분할 용량으로 투여되고, 상기 분할 용량이 2개의 정제로 이루어진 것인 방법.
34. 제30항에 있어서, 위약에 비해 0-2시간에 걸쳐 통계적으로 유의한 더 빠른 작용 개시를 제공하는 방법.
35. 과립을 제조하는 단계, 과립을 임의의 목적하는 과립외 성분과 혼합하여 마스터 블렌드를 형성하는 단계 및 마스터 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 조성물로부터 정제를 제조하는 방법.
36. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 및/또는 염증의 치료에 사용하기 위한 또는 해열을 위한 조성물.
37. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 및/또는 염증의 치료 또는 해열을 위한 의약의 제조에서의 조성물.

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