KR101384827B1 - 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제 - Google Patents

소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 과제는 소형화에 의해 복용을 용이하게 한 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명에 따르면, 제제당 염산 사포그릴레이트의 함유율이 40 ％ 이상으로 높고, 타정 장해 등을 억제한 양호한 제조성을 나타내며, 소화관 내에서의 제제로부터의 염산 사포그릴레이트의 용출 속도가 빠르고, 양호한 보존 안정성을 나타내는 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다.
소형화, 염산 사포그릴레이트, 경구 투여 제제, 카르복시메틸셀룰로오스

Description

소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제 {Minimized Oral Dosage Formulation of Sarpogrelate HCl}
도 1은 실시예 1의 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 용출 거동을 나타낸 도면.
도 2는 종래의 제제(100 mg 제제)의 용출 거동을 나타낸 도면.
도 3은 실시예 2의 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 용출 거동을 나타낸 도면.
도 4는 실시예 3 내지 4의 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 용출 거동을 나타낸 도면.
도 5는 실시예 5의 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 용출 거동을 나타낸 도면.
도 6은 실시예 6 내지 7의 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 용출 거동을 나타낸 도면.
본 발명은 경구 투여 제제를 소형화함으로써 복용을 용이하게 한 염산 사포 그릴레이트 경구 투여 제제에 관한 것이다.
일반적으로 의약품의 경구 투여 제제는, 원약에 부형제 등의 첨가제를 가한 후, 조립하고, 또한 활택제 등을 첨가하여 타정함으로써 제조된다. 그러나, 1회의 투여량이 많은 약물(藥物)의 경우에는, 제제로 가공하기 위한 첨가제의 양도 약물량에 비례하여 많아지고, 그의 치수가 증가하여 그의 복용을 곤란하게 한다.
염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 경우, 1회당 표준적 투여량은 100 mg 이다. 관용적인 제제 기술에 의해서 제조된 염산 사포그릴레이트 제제 100 mg 정제(미쯔비시 웰 파마 제조 앰플라그(등록 상표)정 100 mg)는 1정 중 염산 사포그릴레이트 100 mg을 함유하고, 전체 중량 291 mg이며, 직경 8.8 mm, 두께 4.8 mm의 치수를 갖는다.
따라서, 원약의 함량 및 용출 속도는 그대로 하고, 경구 투여 제제를 소형화함으로써 복용을 용이하게 하는 것이 요구된다.
본 발명의 과제는 소형화에 의해 복용을 용이하게 한 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들이 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 염산 사포그릴레이트는 상대적으로 실질 중량이 적고, 밀도도 매우 작기 때문에, 작은 정제 중에 다량의 염산 사포그릴레이트를 함유시키는 것이 곤란한 것이 판명되었다. 또한, 염산 사포그릴레이트는 부착성이 매우 강한 약물이고, 일반적으로 사용되는 첨가제 를 배합하더라도, 타정시의 저구(杵臼)에의 부착이라는 타정 장해를 야기한다는 문제점도 밝혀졌다. 또한, 정제 중의 약물 함량을 증가시키면, 원약의 용해도 특성이 제제로부터의 용출 거동에 직접적인 영향을 미치고, 용출 시험에 사용되는 모든 표준 액에 있어서 빠른 용출 속도를 나타내는 경구 투여 제제를 제공하는 것이 곤란한 것이 판명되었다.
따라서, 본 발명자들은 더욱 연구한 결과, 염산 사포그릴레이트에 카르복시메틸셀룰로오스를 첨가함으로써 경구 투여 제제를 소형화하여, 종래의 경구 투여 제제와 동일하게 빠른 용출 속도를 나타내는 경구 투여 제제를 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는 이하와 같다.
(1) 염산 사포그릴레이트 및 제제의 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 1종 또는 2종 이상의 첨가물을 함유하는 경구 투여 제제.
(2) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 셀룰로오스 유도체, 화학적으로 수식(修飾)된 전분 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체, 또는 크로스포비돈으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(3) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 위킹(wicking) 타입의 첨가물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(4) 위킹 타입의 첨가물이 셀룰로오스 유도체인 상기 (3)에 기재된 경구 투 여 제제.
(5) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 스웰링(swelling) 타입의 첨가물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(6) 스웰링 타입의 첨가물이 셀룰로오스 유도체, 화학적으로 수식된 전분류 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체인 상기 (5)에 기재된 경구 투여 제제.
(7) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 알칼리 금속을 포함하지 않는 첨가물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(8) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸스타치 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸셀룰로오스인 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(9) 염산 사포그릴레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(10) 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 함유하는 상기 (1)에 기재된 경구 투여 제제.
(11) 염산 사포그릴레이트의 함량이 제제당 40 내지 95 중량％인 상기 (1) 내지 상기 (10) 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 제제.
(12) 수용성 코팅 및(또는) 차광 코팅이 실시된 상기 (1) 내지 상기 (11) 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 제제.
(13) 정제인 상기 (1) 내지 상기 (12) 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 제제.
(14) 제제 중에 포함되는 염산 사포그릴레이트의 약 80 중량％ 이상이 15 분 이내에 용출되는 용출 거동을 나타내는 상기 (1) 내지 상기 (13) 중 어느 한 항에 기재된 경구 투여 제제.
(15) 제제당 염산 사포그릴레이트의 함량이 40 내지 95 중량％이고, 제제 중에 포함되는 염산 사포그릴레이트의 약 80 중량％ 이상이 15 분 이내에 용출되는 용출 거동을 나타내는 경구 투여 제제.
(16) 제제의 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 1종 또는 2종 이상의 첨가물을 추가로 함유하는 상기 (15)에 기재된 경구 투여 제제.
(17) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 셀룰로오스 유도체, 화학적으로 수식된 전분 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체, 또는 크로스포비돈으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (16)에 기재된 경구 투여 제제.
(18) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 위킹 타입의 첨가물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (16)에 기재된 경구 투여 제제.
(19) 위킹 타입의 첨가물이 셀룰로오스 유도체인 상기 (18)에 기재된 경구 투여 제제.
(20) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 스웰링 타입의 첨가물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (16)에 기재된 경구 투여 제제.
(21) 스웰링 타입의 첨가물이 셀룰로오스 유도체, 화학적으로 수식된 전분류 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체인 상기 (20)에 기재된 경구 투여 제제.
(22) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 알칼리 금속을 포함하지 않는 첨가물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (16)에 기재된 경구 투여 제제.
(23) 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸스타치 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 카르복시메틸셀룰로오스로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 첨가물인 상기 (16)에 기재된 경구 투여 제제.
(24) 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 함유하는 상기 (16)에 기재된 경구 투여 제제.
<발명의 효과>
본 발명에 따르면, 제제당 염산 사포그릴레이트의 함유율이 40 중량％ 이상으로 높은, 소형화된 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 제제로부터의 염산 사포그릴레이트의 용출 속도가 빠른 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 염산 사포그릴레이트의 용출 속도가 빠르고, 가수분해를 억제한 양호한 보존 안정성을 나타내는 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 제제당 염산 사포그릴레이트의 함유율이 40 중량％ 이상으로 높고, 타정 장해 등을 억제한 양호한 제조성을 나타내며, 제제로부터의 염산 사포그릴레이트의 용출 속도가 빠르고, 가수분해를 억제한 양호한 보존 안정성을 나타내는 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
우선, 본 발명의 경구 투여 제제를 구성하는 각 성분에 대하여 설명한다.
본 발명에서 이용되는 염산 사포그릴레이트란, 하기 화학식 1로 표시되는 (±)-2-(디메틸아미노)-1-{[O-(m-메톡시페네틸)페녹시]메틸}에틸 수소 숙시네이트와 동일한 의미이고, 본 화합물은 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 제조 방법에 따라서 용이하게 입수할 수 있다. 본 발명의 목적을 달성하기 위해서는, 염산 사포그릴레이트의 함량은 바람직하게는 제제당 40 내지 95 중량％이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 90 중량％이다.
Figure 112006054454394-pat00001
본 발명의 「붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물」이란, 일반적으로 「붕괴제」라고 불리는 경우도 있고, 수용액 중에서 제제의 붕괴를 촉진시키는 성질을 갖는 것을 말한다. 구체적으로는 이하에 들 수 있지만, 본 발명의 목적을 달성하기 위해서는, 이하의 첨가물로 특별히 한정되지 않는다.
알파화 전분, 카르복시메틸스타치 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스(이하, 단순히 「카르멜로스」라 불리는 경우도 있음), 카르멜로스칼슘, 카르멜로스 나트륨, 함수 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로스 나트륨, 밀가루 전분, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 젖당, 감자 전분, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로스, 부분 알파화 전분, 포비돈, D-만니톨, 메틸셀룰로오스, 무수 시트르산.
본 발명의 붕괴를 촉진시키는 첨가물은 비수식(非修飾) 전분류(알파화 전분, 밀가루 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 히드록시프로필스타치, 부분 알파화 전분 등), 셀룰로오스 유도체(카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스 나트륨, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로스 나트륨, 아세트산프탈산셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로스, 메틸셀룰로오스 등), 화학적으로 수식된 전분류 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체(카르복시메틸스타치 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 등), 그 밖의 붕괴를 촉진시키는 첨가물(함수 이산화규소, 크로스포비돈, 경질 무수 규산, 젖당, 포비돈, D-만니톨, 무수 시트르산 등)로 크게 구별된다. 이들 중, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 화학적으로 수식된 전분류 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체 및 크로스포비돈을 들 수 있다.
이 붕괴제는 위킹 타입의 붕괴제와 스웰링 타입의 붕괴제로 크게 구별된다. 위킹 타입의 붕괴제는, 접촉각이 작기 때문에 물의 침윤 속도가 빠르고, 붕괴제의 분체 자체의 공극에 가까운 물의 양을 취입(取入)한다는 성질을 갖는다. 이 물에 대한 양호한 습윤성에 의해, 정제 내로 물이 단숨에 침투하고, 그 힘으로 입자간의 결합력을 붕괴하여 정제 중의 조성물을 물 중에 분산시킨다는 특징을 갖는다. 한편, 스웰링 타입의 붕괴제는, 붕괴제 자체는 물에 불용이지만 분체 자체의 공극보다 큰 물의 양을 취입하여 팽윤하며, 그 팽윤력으로 정제를 파괴시키는 기구를 갖는다. 본 발명의 목적을 달성하기 위해서는, 특히 어느 하나의 타입의 붕괴제로 한정되지 않는다.
위킹 타입의 붕괴제로서, 예를 들면, 알파화 전분, 카르멜로스, 카르멜로스 나트륨, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로스 나트륨, 밀가루 전분, 쌀 전분, 아세트산프탈산셀룰로오스, 옥수수 전분, 젖당, 감자 전분, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로스, 부분 알파화 전분, 포비돈, D-만니톨, 메틸셀룰로오스, 무수 시트르산 등을 들 수 있다. 본 발명 중의 붕괴를 촉진시키는 첨가물로 바람직하게는, 위킹 타입의 셀룰로오스 유도체(카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르멜로스 나트륨, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로스 나트륨, 아세트산프탈산셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로스, 메틸셀룰로오스 등)를 들 수 있다.
스웰링 타입의 붕괴제로서, 예를 들면, 히드록시프로필스타치, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 스웰링 타입의 붕괴제는 우수한 붕괴 특성을 갖기 때문에, 본 발명 중의 붕괴를 촉진시키는 첨가물로서는 바람직한 첨가물이다. 더욱 바람직하게는, 스웰링 타입의 셀룰로오스 유도체(저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등), 스웰링 타입의 화학적으로 수식된 전분류 또는 화학적으로 수식된 셀룰로오스 유도체(카르복시메틸스타치 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 등), 크로스포비돈을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「제제의 붕괴를 촉진시키는 첨가물」 중에서, 염산 사포그릴레이트의 충분한 보존 안정성을 담보하기 위해서, 바람직하게는 알칼리 금속(칼슘, 나트륨 등)을 포함하지 않는 붕괴제를 들 수 있다. 예를 들면, 알파화 전분, 카르멜로스, 함수 이산화규소, 크로스포비돈, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 밀가루 전분, 쌀 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 젖당, 감자 전분, 히드록시프로필스타치, 부분 알파화 전분, 포비돈, D-만니톨, 무수 시트르산을 들 수 있다. 이 중에서 더욱 바람직하게는, 카르멜로스, 함수 이산화규소, 크로스포비돈, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, D-만니톨, 무수 시트르산을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 1종 또는 2종의 제제의 붕괴를 촉진시키는 첨가물의 배합량(중량％)은, 본 제제의 소형화의 달성, 바람직한 용출 거동의 달성, 염산 사포그릴레이트의 보존 안정성, 타정 장해를 억제하는 등의 양호한 제조성을 담보하기 때문에, 다른 부형제와의 균형도 고려하여 적절하게 선택할 수 있다. 바람직하게는, 제제 중의 배합 성분의 합계량에 대하여 5 내지 50 중량％이고, 바람직하게는 5 내지 30 ％ 중량％, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량％이다. 그러나, 동일 처방의 동일 함량의 제제에 있어서도, 제조 방법(제조 공정, 제조 조건)이 다르면, 다른 용출 거동을 나타내는 경우가 있기 때문에, 제제의 배합량은 엄밀하게 해석되어서는 안된다. 특히 조립 방법은 제제의 용출 거동에 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 있어서 붕괴를 촉진시키는 첨가물을 「함유한다」라는 것은, 본 첨가물이 제제의 붕괴를 촉진시키는 성질을 충분히 발휘할 수 있는 상태로 제제에 포함되어 있으면 족하고, 예를 들면 소정부(素錠部)에 본 첨가물이 존재하는 것을 들 수 있다. 붕괴를 촉진시키는 첨가물을 함유하는 제제의 예로서는, 염산 사포그릴레이트와 본 첨가물을 혼합하고, 이어서 조립을 행함으로써 제조되는 제제를 들 수 있다. 이와 같이 하여 제조된 염산 사포그릴레이트의 제제(정제, 산제 또는 과립제 등)은, 복용하였을 때에는 원약의 입자 정도까지 제제를 붕괴 또는 분산시켜 염산 사포그릴레이트의 생체 내에서의 흡수를 용이하게 하는 효과가 있다.
본 발명의 경구 투여 제제는 염산 사포그릴레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 경구 투여 제제이고, 바람직하게는 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 함유하는 경구 투여 제제를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 카르복시메틸셀룰로오스는 카르멜로스, 섬유소 글리콜산, CMC 등이라고도 불리고, 결합제, 현탁(화)제, 점착제, 부형제, 붕괴제, 붕괴 보조제 등으로서 이용되는 첨가제이다. 본 발명에 있어서는 카르복시메틸셀룰로오 스를 배합 성분의 합계량에 대하여 5 내지 30 중량％를 첨가할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 20 중량％ 첨가하는 것을 들 수 있다.
본 발명에서 이용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 L-HPC 등이라고 불리고, 가용화제, 결합제, 코팅제, 부형제, 분산제, 붕괴제 등으로서 이용되는 첨가제이다. 본 발명에 있어서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 배합 성분의 합계량에 대하여 0 내지 30 중량％를 첨가할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 20 중량％ 첨가하는 것을 들 수 있다.
본 발명에서 이용되는 결정 셀룰로오스는 안정화제, 활택제, 흡착제, 결합제, 현탁제, 코팅제, 당의제, 연화제, 부형제, 분산제, 붕괴제, 붕괴 보조제, 유동화제 등으로서 이용되는 첨가제이다. 본 발명에 있어서는 결정 셀룰로오스를 배합 성분의 합계량에 대하여 0 내지 40 중량％를 첨가할 수 있고, 바람직하게는 15 내지 25 중량％ 첨가하는 것을 들 수 있다.
여기서, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스의 합계량은 배합 성분의 합계량에 대하여 5 내지 50 중량％의 범위인 것이 바람직하다. 또한, 20 내지 40 중량％인 것이 바람직하다.
본 발명의 경구 투여 제제에는, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위 내에서 경구 투여 제제에 통상 사용되는 임의의 첨가제를 함유시킬 수 있다.
이러한 첨가제로서는, 의학적으로 허용되며, 첨가제로서 사용되는 각종 첨가제라면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 첨가제로서는, 예를 들면, 젖당, 전분이나 만니톨 등의 부형제, 히드록시프로필셀룰로오스나 폴리비닐알코올 등의 결합제, 경질 무수 규산과 같은 유동화제, 시트르산과 같은 안정화제, 스테아르산마그네슘과 같은 활택제, 감미제, 보존제, 착색제 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서의 경구 투여 제제의 바람직한 조합으로서는, (1) 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 젖당 및 히드록시프로필셀룰로오스인 경구 투여 제제, (2) 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 젖당 및 폴리비닐알코올인 경구 투여 제제, (3) 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 젖당 및 히드록시프로필셀룰로오스인 경구 투여 제제, (4) 염산 사포그릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 젖당 및 폴리비닐알코올인 경구 투여 제제 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 경구 투여 제제는 수용성 코팅 및(또는) 차광 코팅이 실시되어 있을 수도 있다.
본 발명에 있어서의 수용성 코팅제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 차광 코팅제로서는, 산화티탄이나 황색 삼이산화철 등의 색소류를 들 수 있고, 바람직하게는 산화티탄을 들 수 있다.
본 발명의 경구 투여 제제는 과립제, 세립제, 산제, 정제 등의 제형으로 하여 경구적으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 정제를 들 수 있다. 또한, 정제로 서는, 바람직하게는 코팅제를 들 수 있다.
다음에, 본 발명에 따른 경구 투여 제제의 제조법을 설명한다.
즉, 본 발명의 제제의 제조법으로서는, 염산 사포그릴레이트에 카르복시메틸셀룰로오스 및 유동화제 등의 첨가물을 첨가하여 혼합한다. 그 후, 교반 조립기를 이용하여 조립 후 건조시켜 조립 과립을 얻는다. 이 과립에 활택제를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형함으로써 정제를 얻는다. 얻어진 정제를 코팅 팬에 넣고, 코팅액을 분무함으로써 코팅한 정제를 얻었다. 또한, 정제 이외의 각 제제의 제조는 통상법에 따라서 행할 수 있다.
본 발명의 제조법에 따르면, 타정 장해가 발생하지 않으며 양호한 제조성을 나타내는 경구 투여 제제를 얻을 수 있다.
여기서, 타정 장해로서는, 타정 과정에서 생기는 스티킹(sticking)을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「용출 거동」이란, 이하의 조건에서 일본 약방 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라서 얻어지는, 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)로부터의 염산 사포그릴레이트의 용출 거동이다.
시험 조건
시험 액량 : 900 mL
패들 회전수 : 50 분-1
온도 : 37.5 ℃
시험액 : 일본 약방 붕괴 시험액 제1액(pH=1.2), 일본 약방 붕괴 시험액 제2액(pH=6.8)
본 발명인 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 바람직한 용출 거동은, 제제 중에 포함되는 염산 사포그릴레이트의 약 80 중량％ 이상이 15 분 이내에 용출되는 것이고, 더욱 바람직하게는 약 85 중량％ 이상이 15 분 이내에 용출되는 것이다.
본 발명의 경구 투여 제제는 의약으로서 유용하고, 구체적으로는 만성 동맥 폐색증 치료제, 만성 동맥 폐색증에 따른 궤양, 동통 및 냉감의 허혈성 증상의 개선제, 간헐성 파행(跛行)의 개선제, 허혈성 뇌혈관 장해에 있어서의 혈전ㆍ색전 형성의 억제제, 대상포진 후 신경통에 따른 동통의 경감제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서의, 염산 사포그릴레이트를 의약의 유효 성분으로서 이용할 때의 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 환자의 그 때에 치료를 행하고 있는 병상의 정도에 따라서, 이들 또는 그 밖의 요인을 고려하여 결정되지만, 예를 들면 그의 1 일 투여량은 100 내지 500 mg/사람/일이다. 따라서, 본 발명의 경구 투여 제제에는, 상기 투여량에 따른 양의 염산 사포그릴레이트를 적당 함유시킨 것으로 할 수 있다.
<실시예>
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 기재로 한정되지 않는다. 또한, 이하에서 이용한 염산 사포그릴레이트로서는, 일본 특허 공개 (소)58-32847호 공보의 실시예 2에 기재된 제조 방법에 의해서 제조된 것을 사용하였다.
실시예 1: 카르복시메틸셀룰로오스 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조
(1) 염산 사포그릴레이트 56 중량％, 결정 셀룰로오스 19 중량％, 카르복시메틸셀룰로오스(니틸린 가가꾸 제조, NS-300) 14 중량％ 및 경질 무수 규산 1 중량％를 혼합하였다. 그 후, 고속 교반 조립기(파우렉 제조, 버티컬 그래뉼레이터)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.6 mm)함으로써 소정(素錠)을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
이 결과, 1정 중 염산 사포그릴레이트 100 mg을 함유하고, 전체 중량 178 mg, 직경 7.7 mm, 두께 4.1 mm의 치수(採寸)의 경구 투여 제제나, 1정 중 염산 사포그릴레이트 50 mg을 함유하고, 전체 중량 90 mg, 직경 6.6 mm, 두께 3.0 mm의 치수의 경구 투여 제제를 얻을 수 있었다. 즉, 본 발명에 따르면, 염산 사포그릴레이트의 함유량이 50 중량％ 이상인 경구 투여 제제를 얻는 것이 가능하다.
한편, 종래의 100 mg 제제(미쯔비시 웰 파마 제조 앰플라그(등록 상표)정 100 mg)는 1정 중 염산 사포그릴레이트의 함유량이 100 mg이고, 전체 중량 291 mg, 직경 8.8 mm, 두께 4.8 mm의 치수였다. 또한, 종래의 50 mg 제제(미쯔비시 웰 파마 제조 앰플라그(등록 상표)정 100 mg)는 1정 중 염산 사포그릴레이트의 함유량이 50 mg이고, 전체 중량 188 mg, 직경 7.7 mm, 두께 4.1 mm의 치수였다. 따라서, 종래의 경구 투여 제제의 염산 사포그릴레이트의 함유율은 35 중량％ 미만이었다.
본 발명의 경구 투여 제제로서, 표 1에 나타내는 조성을 갖는 코팅정을 제조하였다.
Figure 112006054454394-pat00002
실시예 2: 카르멜로스칼슘 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조
(1) 염산 사포그릴레이트 56 중량％, 결정 셀룰로오스 19 중량％, 카르멜로스칼슘(니틸린 가가꾸 제조, ECG505) 14 중량％ 및 경질 무수 규산 1 중량％를 혼합하였다. 그 후, 고속 교반 조립기(파우렉 제조, 버티컬 그래뉼레이터)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.5 mm)함으로써 소정을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
실시예 3: 카르복시메틸스타치 나트륨 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조(교반 조립)
(1) 염산 사포그릴레이트 56 중량％, 결정 셀룰로오스 23 중량％, 카르복시메틸스타치 나트륨(DMV 제조, 프리모젤) 10 중량％ 및 경질 무수 규산 1 중량％를 혼합하였다. 그 후, 고속 교반 조립기(파우렉 제조, 버티컬 그래뉼레이터)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.5 mm)함으로써 소정을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
실시예 4: 카르복시메틸스타치 나트륨 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조(유동층 조립)
(1) 염산 사포그릴레이트 56 중량％, 젖당 17 중량％, 옥수수 전분 7 ％를, 유동층 조립기(파우렉 제조, 멀티플렉스)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에, 크로스카르멜로스 나트륨 10 중량％(DMV 제조, 악티젤) 및 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.5 mm)함으로써 소정을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
실시예 5: 폴리비닐피롤리돈 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조
(1) 염산 사포그릴레이트 56 중량％, 결정 셀룰로오스 19 중량％, 폴리비닐피롤리돈(ISP 제조, 플라스돈 XL10) 14 중량％ 및 경질 무수 규산 1 중량％를 혼합하였다. 그 후, 고속 교반 조립기(파우렉 제조, 버티컬 그래뉼레이터)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.5 mm)함으로써 소정을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
실시예 6: 크로스카르멜로스 나트륨 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조(교반 조립)
(1) 염산 사포그릴레이트 56 중량％, 결정 셀룰로오스 23 중량％, 크로스카르멜로스 나트륨(FMC 제조, 악티졸) 10 중량％ 및 경질 무수 규산 1 중량％를 혼합하였다. 그 후, 고속 교반 조립기(파우렉 제조, 버티컬 그래뉼레이터)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.5 mm)함으로써 소정을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
실시예 7: 크로스카르멜로스 나트륨 함유 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 제조(유동층 조립)
(1) 염산 사포그릴레이트 59 중량％, 젖당 18 중량％, 옥수수 전분 8 ％를, 유동층 조립기(파우렉 제조, 멀티플렉스)를 이용하여 시트르산 1 중량％ 및 히드록시프로필셀룰로오스 2 중량％를 포함하는 수용액에서 조립 후, 건조시켜 조립 과립을 얻었다. 이 과립에, 크로스카르멜로스 나트륨 5 중량％(DMV 제조, 악티졸) 및 스테아르산마그네슘 2.4 중량％를 첨가하고, 로터리 타정기에서 압축 성형(직경 7.5 mm)함으로써 소정을 얻었다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(신에쓰 가가꾸 제조, TC-5RG) 3 중량％, 산화티탄 0.6 중량％, 마크로골 6000 0.6 중량％ 및 탈크 0.4 중량％를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 얻었다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 소정을 코팅 팬에 넣고, 상기 (2)에서 얻어진 코팅액을 분무함으로써 코팅정을 얻었다.
(시험예 1) 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 용출 시험
실시예 1에서 제조한 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)와 종래의 제제(100 mg 제제)의 용출 시험을 일본 약방 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라서 행하였다. 구체적으로는, 측정 조건을 시험액량 900 mL, 패들 회전수 50 분-1, 온도 37.5 ℃로 하였다.
여기서, 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 시험액으로서는, pH 1.2 완충액(일본 약방 붕괴 시험액 제1액), pH 5.0(McIlvaine 완충액: 도 1), pH 6.8(일본 약방 붕괴 시험액 제2액: 도 1)을 사용하였다.
한편, 종래의 제제(100 mg 제제)의 시험액으로서는, pH 1.2 완충액(일본 약방 붕괴 시험액 제1액), pH 4.0(아세트산ㆍ아세트산나트륨 완충액: 도 2), pH 6.8(일본 약방 시약ㆍ시험액의 인산염 완충액(1→2): 도 2), 물(일본 약방 정제수)을 사용하였다.
도 1 및 도 2에, 본 발명의 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제) 및 종래의 제제(100 mg 제제)의 용출 속도를 나타낸다.
이 결과, 실시예 1에서 제조한 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제에 있어서, 유효 성분인 염산 사포그릴레이트의 80 중량％ 이상이, 시험 개시로부터 15 분 이내에 용출되는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제는, 종래의 제제에 비교하여 유효 성분인 염산 사포그릴레이트의 함유율이 높고, 소형화되어 있음에도 불구하고, 종래의 제제와 동일하게 빠른 용출 속도를 나타내는 약제인 것이 분명해졌다.
시험예 2: 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제의 용출 시험
실시예 2 내지 7에서 제조한 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 용출 시험을 일본 약방 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라서 행하였다. 구체적으로는, 측정 조건을 시험액량 900 mL, 패들 회전수 50 분-1, 온도37.5 ℃로 하였다.
여기서, 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 시험액으로서는, pH 6.8(일본 약방 붕괴 시험액 제2액)을 사용하였다.
이 결과, 실시예 2 내지 7에서 제조한 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제에 있어서, 유효 성분인 염산 사포그릴레이트의 80 중량％ 이상이, 시험 개시로부터 15 분 이내에 용출되는 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명에 따른 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제는, 종래의 제제에 비교하여 유효 성분인 염산 사포그릴레이트의 함유율이 높고, 소형화되어 있음에도 불구하고, 종래의 제제와 동일하게 빠른 용출 속도를 나타내는 약제인 것이 분명해졌다.
시험예 3: 보존 안정성 시험
실시예 1에서 제조한 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제(100 mg 제제)의 보존 안정성 시험을 행하였다.
실시예 1에서 제조한 제제를 건조제가 들어있는 폴리 용기에 넣고, 온도 40±1 ℃, 습도 75±5 ％ RH의 조건에서 보존하였다. 보존으로부터 1 개월, 3 개월, 6 개월의 각각의 시점에서 제제를 취출하여 순도 시험을 행하였다.
시험 조건
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 272 nm)
칼럼: 내경 4.6 mm, 길이 약 15 cm의 스테인레스관에 5 ㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카 겔을 충전한다(Inertsil ODS-3V 4.6 mmφ×15 cm).
칼럼 온도: 40 ℃ 부근의 일정 온도
이동상: 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼합액(65:35:0.05)
유량: 염산 사포그릴레이트의 유지 시간이 약 8 분이 되도록 조정한다(약 1 mL/분).
면적 측정 범위: 용매 피크 후로부터 염산 사포그릴레이트의 유지 시간의 약2.5 배의 범위(약 20 분).
보존 조건: 온도 40±1 ℃, 습도 75±5 ％ RH(가속 시험)
유연(類緣) 물질 1: 상기 조건에서 측정한 경우에 약 6 분에 검출되는 유연 물질
얻어진 액체 크로마토그래피의 피크 면적값을 바탕으로, 염산 사포그릴레이트에 대한 유연 물질 1의 양을 산출하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112006054454394-pat00003
이 결과에 의해, 본 발명의 제제는 염산 사포그릴레이트의 가수분해를 억제한 양호한 보존 안정성을 나타내는 것이 분명해졌다.
본 발명에 따르면, 염산 사포그릴레이트의 함유량이 40 중량％ 이상인 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 소형화에 의해 복용을 용이하게 한 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제를 제공할 수 있다.

Claims (24)

  1. 염산 사포그릴레이트, 및 제제의 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물로서 카르복시메틸셀룰로오스를 함유하는 정제이며, 정제당 염산 사포그릴레이트의 함량이 40 내지 95 중량％인 정제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 염산 사포그릴레이트, 제제의 붕괴를 촉진시키는 특징을 갖는 첨가물로서 카르복시메틸셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스를 함유하는 정제.
  4. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 코팅 및(또는) 차광 코팅이 실시된 정제.
  5. 제1항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중에 포함되는 염산 사포그릴레이트의 약 80 중량％ 이상이 15 분 이내에 용출되는 용출 거동을 나타내는 정제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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