JP2017500297A - クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬添加剤および医薬成分を含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状医薬組成物を製造する方法であって、上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップを含む、方法。

Description

本発明は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤または薬理学的に活性な物質を、場合により第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状医薬組成物を製造する方法であって、上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップを含む、方法に関する。上記の粉末状医薬組成物は、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質を含む医薬剤形の製造において特に有用である。本発明はさらに、医薬剤形、例えば錠剤を製造する方法に関する。
多くの医薬剤形は、全ての添加剤の均一な分布を必要とする。添加剤の均一な分布は、一定の薬剤含有量に関してだけでなく、特定量の添加剤の存在に基づく一定の特性、例えば保存安定性、加工可能性、崩壊、放出プロファイル等に関しても、製品の品質を維持するために要求される。
添加剤の均一な分布は通常、例えば、剤形を例えば後続の造粒または直接打錠により成形する前に、添加剤を激しく混合することにより達成される。ミキサーにおける添加剤のブレンディングが、固体の添加剤に適した方法である。しかしながら、１種またはそれ以上の添加剤が液状または糊状の場合、特に添加剤の相容性が制限される場合、例えば一方の添加剤が親水性であり、他方の添加剤が疎水性のために添加剤の相容性が制限される場合には、ブレンディングを達成することはより困難である。
互いに混合されるべき添加剤の個々の量が、互いに大幅に異なる場合には、特定の問題が生じる。例えば、少量の疎水性の液体（例えば０．５重量％）を親水性の添加剤の固体混合物に均一に分布させることは、むしろ困難である。
例えば、周囲温度で疎水性の油状液体であるα−トコフェロールは、医薬剤形における抗酸化剤として広く使用される。比較的少量（例えば０．１〜０．２重量％）のα−トコフェロールを剤形全体により良好に分布させるために、他の医薬添加剤とのプレブレンドとしてα−トコフェロールを使用することが知られている。疎水性のα−トコフェロールと親水性のポリエチレングルコールとのプレブレンドは、市販されている。このような製品は典型的には、噴霧凝固によって製造される。ポリエチレングリコールの溶融物をα−トコフェロールとホモジナイズし、窒素ガスにより冷却される乾燥塔に噴霧し、凝固した粒子を回収する。噴霧凝固技術は、非常に骨の折れるものであり、高価なものである。
ＧＢ−Ａ１，１４７，２１０（特許文献１）は、（１）冷水分散性の非ゲル化コロイド材料および水のコロイド溶液を調製すること；（２）前記コロイド溶液に、水不溶性の脂溶性ビタミン活性組成物を分散させ、第１の分散液を形成させること；（３）後者を水非混和性液分散媒体中に分散させ、第２の分散液を形成させること；（４）後者から水を、−１０〜０℃で水抽出剤を用いて、前記の第１の分散液の液滴が凝固するまで抽出して粒子を形成させること；（５）後者を分散媒体および水抽出剤から−１０〜０℃で分離すること；および（６）固体粒子から残留水分を除去すること、を含む、乾燥した、自由流動性の、微粒化した、脂溶性の、ビタミン活性生成物を製造する方法に関する。
ＵＳ４，６０３，１４３（特許文献２）は、主に実質的に個別の凝集体の形態にある特殊なケイ素含有材料を利用する、自由流動性で安定なビタミン活性の粉末の調製を開示している。
ＵＳ４，８９２，８８９（特許文献３）は、慣用のスプレードライヤーを利用する、直接打錠可能なビタミン粉末を製造するための方法に関する。得られる粉末は、脂溶性ビタミン、水溶性の炭水化物および３０〜３００のブルーム強度を有するゼラチンからなる。
ＵＳ６，１８３，７８１（引用文献４）は、（１）有機溶媒に溶解したポリマーおよび懸濁した不安定な薬剤を含むポリマー溶液／薬剤混合物を形成させるステップ；（２）上記ポリマー溶液／薬剤混合物から溶媒を除去し、それにより固体のポリマー／薬剤マトリックスを形成させるステップ；および（３）上記ポリマー／薬剤マトリックスを機械的に圧縮し、それにより埋め込み可能なポリマー／薬剤マトリックス塊を形成させるステップを含む、埋め込み可能なポリマー／薬剤マトリックス塊を製造するための方法を開示している。
ＵＳ６，２６１，５９９（引用文献５）およびＵＳ２００４／００８１６９４（引用文献６）は、溶融押出技術により製造された複数の多重微粒子を含む、徐放性経口オピオイド鎮痛薬剤形を開示している。上記押出物質は、押出ストランドの形態で押出機を出る。
ＤＥ１９５２２８９９（特許文献７）は、圧縮品の製造のために、特に錠剤化された薬剤製剤のために、顆粒を連続的に焼結する方法を開示している。いずれの成分も押出機で溶融させず、ストランドを押し出さない。
ＥＰ−Ａ ０ ０４３ ２５４（特許文献８）は、活性物質の遅延放出を伴う医薬組成物、および当該組成物の製造方法を開示している。微粉化形態の活性物質を、微細化された高融点脂質もしくはリポイド成分および微細化された低融点脂質もしくはリポイド成分の両者と混合し、得られた混合物を、低融点成分の融点より高いが高融点成分の融点より低い温度にして、低融点成分の溶融後に、その融点未満に冷却し、続いて後処理することにより、制御された遅延放出を有し、製造が安全、容易であり費用がかからない、完成医薬組成物を得る。
ＥＰ−Ａ ２２９ ６５２（特許文献９）は、乾燥した微粒子の自由流動性の形態に加工されると、特定の酸化合物が、ビタミンＥ化合物の有効性を安定化することを開示している。乾燥した微粒子の自由流動性の形態にある、有効性が安定化された組成物は、有効量の特定の酸化合物で有効性が安定化された、担体に組み込まれたビタミンＥから構成される。このような有効性安定化酸化合物は、ヒドロキシ酸またはアミノ酸、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、メチオニンおよびシステインである。
ＥＰ−Ａ ６４１ １９５（特許文献１０）は、押出工程による遅延性医薬組成物の製造のための連続的方法に関する。活性物質、低融点および高融点脂質もしくはリポイド成分の混合物を、押出機のスクリューコンベアーにより、予熱した押出機に導入し、約２００〜約６００ｋＰａ（Ｎ／ｍ２）の圧力で低融点成分の融点より高く最大で４℃である温度にする。約１．２〜約４ｍｍのノズル径を有するノズルプレートを通して塊を押出し、続いて冷却し、必要に応じて造粒する。
ＥＰ ２ ２４６ ０６３（特許文献１１）は、生分解性ポリマーまたはコポリマーを含む、活性物質の制御放出および徐放のための医薬組成物に関する。さらに、該文献は、少なくとも１種の活性物質、例えばペプチドまたはホルモンおよびこれらのアナログの制御放出および徐放のための医薬組成物、ならびにそのような医薬組成物の製造方法に関する。
ＷＯ９５／１７１７４（特許文献１２）は、ジオクチルスルホスクシネートを、Ｃ１４−１８脂肪、Ｃ１６−２０脂肪酸、スクロースポリエステル、Ｃ１４−１８脂肪およびワックス、ｐＨ感受性ポリマー、食用ガムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される材料でコーティングすることにより、摂取可能なニュートラルテイスティングの下剤組成物を製造する方法を開示している。好ましくは、２つの連続的な異なるコーティングを、流動床コーティング、噴霧凝固、スプレークエンチングまたは噴霧乾燥を含むステップにより、ジオクチルスルホスクシネートに施す。
ＷＯ９６／０３９７９（特許文献１３）は、非常に短い噴霧の長さで非常に小さな液滴が得られるような共鳴金属要素またはノズルの機械的振動を利用する噴霧器による噴霧乾燥および噴霧凝固技術により、活性成分の制御放出を有する固体形態を製造するための装置および方法に関する。
ＷＯ９８／３５６５５（特許文献１４）は、固体医薬形態において少なくとも２種の活性物質ＡおよびＢを物理的に分離する方法であって、溶融プロセスを施し、活性物質Ａを高融点脂質またはリポイド成分と均一に混合し、そうして得られた混合物を別の方法で造粒するかまたは微細化する方法を開示している。
ＷＯ２００９／１３５６８０（特許文献１５）は、周囲温度で液体形態にあるかまたはロウ状の粘度を有する少なくとも１種の第１成分を提供するステップ、周囲温度超から前記第１成分の分解温度未満の範囲内の融点もしくは融点／溶融域を有する少なくとも１種の第２成分を提供するステップ、前記少なくとも１種の第１成分および前記少なくとも１種の第２成分を含む均一な液体混合物を、混合物を撹拌および加熱するか、または混合物を、前記第２成分の融点もしくは融点／溶融域超かつ前記第１成分の分解温度未満の範囲内の温度に保持することによって、形成させるステップ、該液体混合物を、少なくとも１つの噴霧凝固ユニットに、該混合物をその移送の間その液体形態に保持するために適合された少なくとも１つの移送ユニットにより移すステップ、前記混合物を噴霧凝固するステップ、ならびに噴霧凝固で得られた粉末を単離するステップを含む、粉末を製造する方法に関する。
ＷＯ２０１１／０９５３１４（特許文献１６）は、特定の温度プロファイルを有する押出機を通した溶融添加物の混合物の押出により、溶融溶液を凝固させ、粉末の形態で押出機から出すことを開示している。しかしながら、上記粉末は比較的粗く、慣用の後続の粉砕ステップでは、全ての要件を満たす微細な粉末はもたらされない。
Ｌｉ Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３２（８），２００６，９９１−１００２（非特許文献１）は、ホットメルト押出におけるポリ（エチレンオキシド）の特性評価に関する。
Ａｎｄｒｅａｓ Ｇｒｙｃｚｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｂ，Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，８６（２），２０１１，２７５−２８４（非特許文献２）は、ホットメルト押出により製造されたイブプロフェン顆粒を含む口腔内崩壊錠の開発および評価に関する。
上記の手段は、すべての点において満足できるものではない。いくつかの手段では概して、大きな量でしか添加剤を使用できず、他の手順は非常に労力を要するものであり、高機能の装置を必要とし、さらに別の手段では、粗い粉末が得られる。実質的に異なる量の非相容性の医薬添加剤を医薬組成物に連続的かつ均一に組み込むための簡単かつ効果的な方法に対する需要が存在する。当該方法は、新しい装置のための設備投資を最小限にして、規制影響がないかもしくは規制影響が減少されているべきであり、化学的性質および加工できる構成成分の量に関して柔軟であるべきである。
ＧＢ−Ａ１，１４７，２１０ ＵＳ４，６０３，１４３ ＵＳ４，８９２，８８９ ＵＳ６，１８３，７８１ ＵＳ６，２６１，５９９ ＵＳ２００４／００８１６９４ ＤＥ１９５２２８９９ ＥＰ−Ａ ０ ０４３ ２５４ ＥＰ−Ａ ２２９ ６５２ ＥＰ−Ａ ６４１ １９５ ＥＰ ２ ２４６ ０６３ ＷＯ９５／１７１７４ ＷＯ９６／０３９７９ ＷＯ９８／３５６５５ ＷＯ２００９／１３５６８０ ＷＯ２０１１／０９５３１４
Ｌｉ Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，３２（８），２００６，９９１−１００２ Ａｎｄｒｅａｓ Ｇｒｙｃｚｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ．Ｂ，Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，８６（２），２０１１，２７５−２８４
本発明の目的は、少なくとも２種の医薬添加剤の均一な混合物を含み、従来技術の方法に対して利点を有する、粉末状の医薬組成物の製造のための方法を提供することである。粉末状の医薬組成物の製造は、連続的な方法で可能なべきであり、限られた数の方法ステップだけを含むべきである。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
本発明は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤または薬理学的に活性な物質（薬剤）、より好ましくはα−トコフェロールを、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状の医薬組成物を製造する方法であって；
（ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
を含む方法。
驚くべきことに、それぞれ非相容性の医薬添加剤および成分、例えば親水性医薬添加剤、好ましくは、ポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである第１の医薬添加剤、および疎水性医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを、周囲温度未満の簡単な粉砕プロセスにおいて、微細な粉末状医薬組成物に変換できることが見出された。
本発明の方法により、上記添加剤および上記成分の量が互いに大幅に異なる場合でさえ、例えば、上記医薬添加剤が９９重量％またはそれ以上の量で存在し、上記医薬成分が１重量％またはそれ以下の量で存在する場合でさえ（両方のパーセントは、上記粉末状の医薬組成物の全重量に関してである）、微細な粉末を得ることさえできる。
驚くべきことに、α−トコフェロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むブレンドのクライオミリングが、ジェットミリングまたは押出材料のサイジングのいずれかより良好な結果を示すことが見出された。本発明の方法の実施可能性を、種々のミル装置（すなわちプレートミル、ハンマーミル）により実証することができた。極低温は、粉砕すべき材料を脆くし、これは、粉砕のために必要な比エネルギーが減少することを意味する。さらに、低温での粉砕は、熱的な損傷を防ぎ、相間の望ましくない化学反応の発生を妨げ、粒子凝集を減少させる。さらに、本発明の方法は、非常に簡易な操作により、すなわち、ミル装置の篩網を変えることにより、粒度を制御できる。この柔軟性が、目的に適応させた粒度分布を有するα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドの製造を可能とし、それにより、バイオアベイラビリティー、安定性、流動性、接着強さ、乾燥特性および溶解性のような特性に関連した、粉末の挙動を調節することができる。本発明の方法は、固体の分散微小粒子の製造のための最も強力な技術の１つと考えられる噴霧凝固によって製造された市販のα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドに匹敵する粒度分布（ＰＳＤ）を達成するために確固たるものであり、着実である。
クライオミリングが、粉砕した組成物の物理化学的特性に影響を及ぼさないことも見出された。どのような初期サイズの材料であっても、クライオミリングは、広範のα−トコフェロール／ＰＥＧ質量比（０．０１重量％〜７０重量％、好ましくは０．１重量％〜２０重量％、より好ましくは０．５重量％〜１０重量％）に適用することができる。本発明の方法は、簡易であり、噴霧凝固プロセスより安価である。さらに、クライオミリングで粉砕された組成物は、市販のα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドと比較して、得られた薬剤生成物の粉末ブレンドの物理的特性（すなわち、密度、流動性、粒子分布）に影響を及ぼさない。
図１は、α−トコフェロール／ＰＥＧと他の添加剤の粒度分布（ＰＳＤ）を比較する。 図２は、トライアル６、７および８の粒度分布（ＰＳＤ）を、市販のビタミンＥ／ＰＥＧ６０００ブレンドのものと比較して示す。 図３は、市販のビタミンＥ／ＰＥＧ６０００ブレンドのＤＳＣを示す。 図４は、クライオミリング後のビタミンＥ／ＰＥＧ ４％材料のＤＳＣを示す。 図５は、クライオミリング後のビタミンＥ／ＰＥＧ １４％材料のＤＳＣを示す。 図６は、粒度分布（ＰＳＤ）における温度の影響を示す。 図７は、粒度分布（ＰＳＤ）におけるクライオミリング技術の影響を示す。 図８は、ブレンディング後の粒度分布（ＰＳＤ）の比較を示す。
本発明の第１の態様は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを含む粉末状の医薬組成物を製造する方法であって、
（ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
を含む方法に関する。
好ましくは、ステップ（ｃ）における粉砕はクライオミリングの形態で実施される。本明細書の目的において、語句「粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）」および「粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）」は同義である。
好ましくは、前記の周囲温度未満の温度は、最大で０℃、または最大で−５℃、または最大で−１０℃、または最大で−１５℃、または最大で−２０℃、または最大で−２５℃、または最大で−３０℃、または最大で−３５℃、または最大で−４０℃、または最大で−４５℃、または最大で−５０℃、または最大で−５５℃、または最大で−６０℃、または最大で−６５℃、または最大で−７０℃、または最大で−７５℃、または最大で−８０℃、または最大で−８５℃、または最大で−９０℃、または最大で−９５℃、または最大で−１００℃である。好ましくは、前記温度は、液体窒素の温度（すなわち−１９６℃）である。
好ましくは、本発明の方法のステップ（ｃ）におけるクライオミリングは、粉末状の医薬組成物の所望の粒度および粒度分布が達成されるまで実施される。継続時間は装置およびプロセスパラメーターに依存し、ルーチンの実験により決定することができる。
ステップ（ｃ）におけるクライオミリングは、連続的にまたは非連続的に実施することができる。
好ましくは、医薬組成物を、ステップ（ｃ）におけるクライオミリングに、少なくとも約１０秒間または少なくとも約２０秒間、または少なくとも約３０秒間、または少なくとも約１分間付す。
ステップ（ｃ）におけるクライオミリングが連続的に実施される場合、上記の時間間隔は、ミル内における材料の平均滞留時間を指す。
原則的に、当業者に公知の多くの異なるミル装置をクライオミリングのために使用することができる（それらの一部が低温条件により良好に適合すると考えられるが）。プレートミルおよびハンマーミルが好ましい。
典型的には、上記ミルはクライオミル、すなわち、低温で操作でき、適当な冷却系を装備できるミルである。
好ましくは、クライオミルは、粉砕させる材料に機械的衝撃を付与するための手段を含むミリングチャンバー（「粉砕ジャー（ｇｒｉｎｄｉｎｇ ｊａｒ）」と呼ばれることもある）を備える。クライオミルのタイプに応じて、前記の機械的衝撃を、当業者に公知であって、全てが微細材料の粒度を粒子径レベルでの摩損および圧縮力を通して減少させる点で共通する種々の形態において付与することができる。適切なミルには、ボールミル、ロッドミル、自生粉砕ミル、ＳＡＧミル、ぺブルミル、高圧粉砕ロール、Ｂｕｈｒｓｔｏｎｅミル、縦軸インパクタミル（ＶＳＩミル）、タワーミルが含まれるが、これらに限定はされない。好ましいミルは、ボールミル、コロイドミル、コニカルミル、ディスインテグレーター、ディスクミル、エッジミル、製粉ミル、ハンマーミル、ジェットミル、ペレットミル、遊星ミル、プレートミル、撹拌ミルおよび振動ミルである。
さらに、クライオミルは、好ましくは篩を備えており、これにより、所望の粒度の材料はミリングチャンバーを出ることができるが、より粗い材料は追加的な機械的衝撃に付されるようにミリングチャンバー内に保持される。
さらに、クライオミルは、好ましくは、該クライオミルに粉砕すべき出発材料を供給するフィーディングデバイスを備える。上記フィーディングデバイスおよび上記ミリングチャンバーは両者とも、好ましくは、絶縁保護（ｉｓｏｌａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｓ）および統合冷却、例えば液体窒素での冷却を可能とする適切なパイプライン、を備える。粉砕ジャーは好ましくは、粉砕プロセス前および粉砕プロセスの間、統合冷却系からの液体窒素で連続的に冷却される。従って、サンプルは脆化され、揮発性成分は維持される。液体窒素は、好ましくは、上記系を循環し、約−１９６℃で温度を維持するのに必要な正確な量で、オートフィル系から連続的に補給される。
好ましい実施態様において、クライオミリングは、プレートミル、例えばＨｏｓｏｋａｗａ−Ａｌｐｉｎｅ（独国）製によって、実施される。上記ミルは好ましくは、適当な目開きの篩網の放射状に配置された篩に、供給された粗い材料を導く遠心力を適用する高速回転エレメント（プレートビーター）を備えるステンレス鋼ミリングチャンバーを含む。粉砕された材料はその後、適切な容器に直接集められる。粗い材料は、好ましくは、ミリングチャンバーの中央に直接、フィーディングデバイスにより装入される。
別の好ましい実施態様において、クライオミリングは、ハンマーミル、例えばＮｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ（イタリア）製によって、実施される。上記ミルは好ましくは、ミルのサイズに応じて可変速度で回転する粉砕エレメント（ハンマー）を携える水平ローターシャフトを備えたステンレス鋼ミリングチャンバーを含む。粗い材料は、衝撃及び摩損により粉砕し、最終的に適当な目開きの篩網の放射状に配置された篩を通過させる。好ましくは、粉砕された材料はその後、適切な容器に直接集められる。ミルは、好ましくは、適当なフィーディングデバイスを用いて、その頂部から装入される。
粉砕は、連続的にまたは回分式で実施することができる。
本明細書の目的において、「医薬組成物」は、動物への投与、典型的にはヒトの経口投与のために適合されている任意の組成物である。
本発明の医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを含む。
本明細書の目的において、「ポリアルキレングリコール」は、最大で５０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは最大で２０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、一方で「ポリアルキレンオキシド」は、５０，０００ｇ／ｍｏｌを超える、好ましくは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。
本明細書の目的において、語句「医薬成分」は、薬理学的に活性な物質（薬剤）ならびに医薬添加剤の両方を包含する。従って、好ましくは、上記医薬成分は、薬理学的に活性な物質および医薬添加剤から選択される。
医薬添加剤は当業者に知られている（例えばＲ．Ｃ． Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ； ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００９； Ｅ．−Ｍ． Ｈｏｅｐｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｅｄｌｅｒ − Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００８を参照）。
本明細書の目的において、「医薬添加剤」は、好ましくは、典型的には医薬の活性成分のための担体として使用される、任意の薬理学的に不活性な物質とみなされる。上記医薬添加剤は、生理学的な効果（例えばビタミンのような）を有していてもよいが、薬理学的な効果（薬剤のような）を有さない。医薬添加剤の典型的な例には、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング材料、崩壊剤、賦形剤、希釈剤、香味料、着色剤、グライダント、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料等が含まれる。上記添加剤はいずれも、サブグループに分類することができる。例えば、保存剤は、酸化防止剤、バッファー、殺菌物質等に分類することができ、一方、結合剤は、溶液結合剤および乾燥結合剤に分類することができる。いくつかの添加剤は同時に異なる特性を示し、その結果それらはいくつかの異なる目的を果たすことができる。例えば、ポリエチレングリコールを結合剤、崩壊剤等として使用できる。
薬理学的に活性な物質もまた、当業者に知られている。これに関して、それは例えばＷＨＯの解剖治療化学（ＡＴＣ）分類法を参照することができる。
好ましい実施態様において、前記医薬成分は薬理学的に活性な物質（薬剤）である。このような場合、本発明の医薬組成物は薬理学的に活性な物質を既に含む。
別の好ましい実施態様において、上記医薬成分は第２の医薬添加剤である。このような場合、本発明の医薬組成物は、少なくとも２種の医薬添加剤、すなわち、上記医薬添加剤（＝第１の医薬添加剤）および上記医薬成分（＝第２の医薬添加剤）を含む。
上記医薬成分が薬理学的に活性な物質である場合、これは好ましくは、ホルモン類および関連化合物、例えばエストロゲン、ゲスターゲン、アンドロゲン、抗エストロゲン、抗ゲスターゲン、抗アンドロゲン；および鎮痛剤、例えばオピオイド類（好ましくはトラマドール、タペンタドール、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィンからなる群から選択される）；およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
上記医薬成分が第２の医薬添加剤である場合、本発明の医薬組成物は、必ずしも薬理学的に活性な物質（薬剤）を含まなくともよい。むしろ、上記医薬組成物は、専ら２種またはそれ以上の医薬添加剤からなることができる。このような場合、上記医薬組成物は、好ましくは、薬理学的に活性な物質および任意選択的にさらなる医薬添加剤の添加により、医薬剤形にさらに加工されるために適合されている。従って、好ましい実施態様において、上記医薬組成物は、医薬剤形の製造における中間体とみなすことができ、中間体それ自体はまだ、医薬剤形の薬理学的に活性な物質を含まない。
好ましい実施態様において、上記混合物は、第３の構成成分、好ましくは別の、すなわち追加的な医薬添加剤を含む。
上記混合物が上記医薬添加剤および上記医薬成分の他に第３の構成成分を含む場合、前記の第３構成成分は、好ましくは、追加的な医薬添加剤、より好ましくはポリマー、さらに好ましくはポリアルキレンオキシド、より一層好ましくは少なくとも１ Ｍｉｏ ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシド、最も好ましくは少なくとも４ Ｍｉｏ ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリエチレンオキシドである。
好ましい実施態様において、上記医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールから本質的になるが、さらなる成分を含まず、すなわち、さらなる医薬添加剤も薬理学的に活性な物質も含まない。別の好ましい実施態様において、上記医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および第３の構成成分、好ましくは追加的な医薬添加剤、より好ましくはポリマー、より一層好ましくはポリエチレンオキシドから本質的になるが、さらなる成分を含まず、すなわち、さらなる医薬添加剤も薬理学的に活性な物質も含まない。
上記医薬添加剤および上記医薬成分は特に限定されない。
好ましくは、前記の医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、親水性であり、前記の医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、疎水性であるか、あるいは逆もまたしかりである。前記医薬組成物が第３の構成成分を含む場合、これは好ましくは、同様に親水性である。
当業者には、疎水性物質を親水性物質から区別する方法が知られている。本明細書の目的において、親水性物質は、好ましくは、２０℃の純水において、少なくとも１０ｇ／ｌ、より好ましくは少なくとも５０ｇ／ｌ、さらに好ましくは少なくとも１００ｇ／ｌ、より一層好ましくは少なくとも２００ｇ／ｌ、最も好ましくは少なくとも３００ｇ／ｌ、特に少なくとも４００ｇ／ｌの溶解性を有する。本明細書の目的において、疎水性物質は、好ましくは、２０℃の純水において、最大で１ｇ／ｌ、より好ましくは最大で０．５ｇ／ｌ、さらに好ましくは最大で１．０ｇ／ｌ、より一層好ましくは最大で０．０５ｇ／ｌ、最も好ましくは最大で０．０１ｇ／ｌ、特に最大で０．００５ｇ／ｌの溶解性を有する。
好ましい実施態様において、上記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、６０±３０℃、より好ましくは６０±２５℃、さらに好ましくは６０±２０℃、より一層好ましくは６０±１５℃、最も好ましくは６０±１０℃、特に６０±５．０℃の範囲内の融点／溶融域を有する。
好ましい実施態様において、上記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、２．０±３０℃、より好ましくは２．０±２５℃、さらに好ましくは２．０±２０℃、より一層好ましくは２．０±１５℃、最も好ましくは２．０±１０℃、特に２．０±５．０℃の範囲内の融点／溶融域を有する。
好ましい実施態様において、上記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、０．９５０±０．０４０ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．９５０±０．０３０ｇ／ｃｍ３、さらに好ましくは０．９５０±０．０２５ｇ／ｃｍ３、より一層好ましくは０．９５０±０．０２０ｇ／ｃｍ３、最も好ましくは０．９５０±０．０１５ｇ／ｃｍ３、特に０．９５０±０．０１０ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度（２０℃で）を有する。
好ましい実施形態において、
−前記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、ポリマー、より好ましくは線状ポリマーであり、さらに好ましくは水溶性ポリマー、より一層好ましくはポリアルキレングリコール、最も好ましくはポリエチレングリコールであり；および／または
−前記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤は、酸化防止剤、好ましくはトコフェロール成分、より好ましくはα−トコフェロールである。
本明細書の目的において、語句「ポリアルキレングリコール」は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらのブレンドおよびこれらのコポリマーを含む。
本明細書の目的において、「トコフェロール成分」は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）およびその誘導体、例えば酢酸トコフェロールを指す。
好ましい実施態様において、前記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤は、６，０００±５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、より好ましくは６，０００±４，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは６，０００±３，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは６，０００±２，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは６，０００±１，５００ｇ／ｍｏｌ、特に６，０００±１，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する、ポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコールである。
好ましくは、前記医薬組成物は、薬理学的に活性な物質を（トコフェロール成分以外には）含まない。
好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、１０００：１〜１：１、より好ましくは９００：１〜５：１、さらに好ましくは８００：１〜１０：１、より一層好ましくは７００：１〜１５：１、最も好ましくは６００：１〜２０：１、特に５００：１〜２５：１の範囲内である。
好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、最大で１０００：１、より好ましくは最大で９００：１、さらに好ましくは最大で８００：１、より一層好ましくは最大で７００：１、最も好ましくは最大で６００：１、特に最大で５００：１である。
別の好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも５：１、さらに好ましくは少なくとも１０：１、より一層好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に少なくとも５０：１である。
前記医薬組成物が第３の成分、好ましくは他の医薬添加剤を含む場合、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、前記第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤、好ましくはポリエチレンオキシドとの相対重量比は、９９：１〜１：５、より好ましくは５０：１〜１：４、さらに好ましくは３０：１〜１：３，、より一層好ましくは２０：１〜１：２、最も好ましくは１５：１〜１：１、特に１０：１〜２：１の範囲内である。
好ましくは、前記医薬組成物における前記医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）の含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、少なくとも５０重量％または少なくとも５５重量％、さらに好ましくは少なくとも６０重量％または少なくとも６５重量％、より一層好ましくは少なくとも７０重量％または少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、少なくとも８２．５重量％、少なくとも８５重量％または少なくとも８７．５重量％、特に少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％である。
好ましくは、前記医薬組成物における任意選択的に存在する第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤、より好ましくはポリエチレンオキシドの含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、少なくとも０．１重量％または少なくとも０．２重量％、さらに好ましくは少なくとも０．５重量％または少なくとも１．０重量％、より一層好ましくは少なくとも２．０重量％または少なくとも５．０重量％、最も好ましくは少なくとも７．５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１２．５重量％または少なくとも１５重量％、特に少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％，または少なくとも６５重量％である。
好ましくは、前記医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、最大で５０重量％または最大で４５重量％、さらに好ましくは最大で４０重量％または最大で３５重量％、より一層好ましくは最大で３０重量％または最大で２５重量％、さらに一層好ましくは最大で２０重量％、最大で１７．５重量％、最大で１５重量％または最大で１２．５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％、最大で９．０重量％、最大で８．０重量％、最大で７．０重量％、最大で６．０重量％、特に最大で５．０重量％、最大で４．０重量％、最大で３．０重量％、最大で２．０重量％または最大で１．０重量％である。
好ましい実施態様において、前記医薬成分、好ましく薬理学的に活性な成分の含有率は、前記医薬組成物の全重量を基準として、最大で１０重量％または最大で９．０重量％、さらに好ましくは最大で８．０重量％または最大で７．０重量％、より一層好ましくは最大で６．０重量％または最大で５．０重量％、より一層好ましくは最大で４．５重量％、最大で４．０重量％、最大で３．５重量％または最大で３．０重量％、最も好ましくは最大で２．５重量％、最大で２．０重量％、最大で１．５重量％、最大で１．０重量％、または最大で０．７５重量％、特に最大で０．５重量％、最大で０．２５重量％、最大で０．１重量％、最大で０．０５重量％、最大で０．０１重量％、最大で０．００５重量％または最大で０．００１重量％である。
好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１４．０±５．０重量％、より好ましくは１４．０±４．０重量％、さらに好ましくは１４．０±３．０重量％、より一層好ましくは１４．０±２．０重量％、最も好ましくは１４．０±１．０重量％、特に１４．０±０．５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１２．０±５．０重量％、より好ましくは１２．０±４．０重量％、さらに好ましくは１２．０±３．０重量％、より一層好ましくは１２．０±２．０重量％、最も好ましくは１２．０±１．０重量％、特に１２．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１０．０±５．０重量％、より好ましくは１０．０±４．０重量％、さらに好ましくは１０．０±３．０重量％、より一層好ましくは１０．０±２．０重量％、最も好ましくは１０．０±１．０重量％、特に１０．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、９．０±５．０重量％、より好ましくは９．０±４．０重量％、さらに好ましくは９．０±３．０重量％、より一層好ましくは９．０±２．０重量％、最も好ましくは９．０±１．０重量％、特に９．０±０．５重量％の範囲内である。
好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、８．０±５．０重量％、より好ましくは８．０±４．０重量％、さらに好ましくは８．０±３．０重量％、より一層好ましくは８．０±２．０重量％、最も好ましくは８．０±１．０重量％、特に８．０±０．５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、７．０±５．０重量％、より好ましくは７．０±４．０重量％、さらに好ましくは７．０±３．０重量％、より一層好ましくは７．０±２．０重量％、最も好ましくは７．０±１．０重量％、特に７．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、６．０±５．０重量％、より好ましくは６．０±４．０重量％、さらに好ましくは６．０±３．０重量％、より一層好ましくは６．０±２．０重量％、最も好ましくは６．０±１．０重量％、特に６．０±０．５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、５．０±２．５重量％、より好ましくは５．０±２．０重量％、さらに好ましくは５．０±１．５重量％、より一層好ましくは５．０±１．０重量％、最も好ましくは５．０±０．５重量％、特に５．０±０．２５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、４．０±２．５重量％、より好ましくは４．０±２．０重量％、さらに好ましくは４．０±１．５重量％、より一層好ましくは４．０±１．０重量％、最も好ましくは４．０±０．５重量％、特に４．０±０．２５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、３．０±２．５重量％、より好ましくは３．０±２．０重量％、さらに好ましくは３．０±１．５重量％、より一層好ましくは３．０±１．０重量％、最も好ましくは３．０±０．５重量％、特に３．０±０．２５重量％の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、２．０±１．５重量％、より好ましくは２．０±１．２５重量％、さらに好ましくは２．０±１．０重量％、より一層好ましくは２．０±０．７５重量％、最も好ましくは２．０±０．５重量％、特に２．０±０．２５重量％の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、医薬組成物における医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの含有率は、医薬組成物の全重量を基準として、１．０±０．８重量％、より好ましくは１．０±０．６重量％、さらに好ましくは１．０±０．５重量％、より一層好ましくは１．０±０．４重量％、最も好ましくは１．０±０．３重量％、特に１．０±０．２重量％の範囲内である。
前記医薬組成物は粉末状である。「粉末」は典型的には、空気中で分散された乾燥粒子の集合として定義される。本明細書の目的に関して、「粉末状」は好ましくは、医薬組成物が、振とうするかまたは傾けた場合に自由に流動し得る、すなわち一緒に結合しない、多数の微細なもしくは非常に微細な粒子からなる乾燥バルク固体であることを意味する。好ましくは、テクスチャーは手触りが滑らかである。好ましい実施態様において、粉末状の医薬組成物は自由流動性である。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択で存在する第３の構成成分の均一な混合物である。本明細書の目的において、「均一」は、好ましくは、粉末状の医薬組成物の混合均一性（ＢＵ：ｂｌｅｎｄ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）の尺度としての標準偏差（ＳＤ）が、最大で５．０ＳＤ％、より好ましくは最大で４．５ＳＤ％、さらに好ましくは最大で４．０ＳＤ％、より一層好ましくは最大で３．５ＳＤ％、最も好ましくは最大で３．０ＳＤ％、特に最大で２．５ＳＤ％であることを意味する。粉末の混合均一性を測定する方法は、当業者に公知である。例えば好適な方法は、近赤外分光法（ＮＩＲ）であり、他の方法は欧州薬局方に記載されている。
好ましくは、上記の粉末状医薬組成物の粒度（粒子径）は比較的微細である。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物の少なくとも９０重量％が、ふるい目サイズ（ｓｉｅｖｅ ｓｉｚｅ）４．７５ｍｍ、３．３５ｍｍ、２．８１ｍｍ、２．３８ｍｍまたは２．００ｍｍ；より好ましくは１．６８ｍｍ、１．４０ｍｍ、１．２０ｍｍ、１．００ｍｍまたは０．８５３ｍｍ；より好ましくは０．７１０ｍｍ、０．５９９ｍｍ、０．５００ｍｍ、０．４２２ｍｍまたは０．３５４ｍｍ；さらに好ましくは０．２９７ｍｍ、０．２５１ｍｍ、０．２１１ｍｍ、０．１７８ｍｍまたは０．１５２ｍｍ；最も好ましくは０．１２５ｍｍ、０．１０４ｍｍ、０．０８９ｍｍ、０．０７５ｍｍまたは０．０６６ｍｍ；特に０．０５３ｍｍ、０．０４４ｍｍまたは０．０３７ｍｍを通過する。
特に好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物の少なくとも９０重量％が、ふるい目サイズ１．００ｍｍ、０．９５ｍｍ、０．９０ｍｍまたは０．８５ｍｍを通過する。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、自由流動性であり、好ましくは、最大で１００μｍ、より好ましくは最大で９０μｍ、さらに好ましくは最大で８０μｍ、より一層好ましくは最大で７０μｍ、最も好ましくは最大で６０μｍ、特に最大で５０μｍの平均粒度を有する。粉末の平均粒度を測定する方法は、当業者に公知である。適切な方法は、例えば、レーザー光散乱または篩分析である。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、１７±１０μｍ、より好ましくは１７±８μｍ、さらに好ましくは１７±６μｍ、より一層好ましくは１７±５μｍ、さらに一層好ましくは１７±４μｍ、最も好ましくは１７±３μｍ、特に１７±２μｍのｄ１０値を特徴とする。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、８０±３０μｍ、より好ましくは８０±２５μｍ、さらに好ましくは８０±２０μｍ、より一層好ましくは８０±１５μｍ、さらに一層好ましくは８０±１０μｍ、最も好ましくは８０±８μｍ、特に８０±６μｍのｄ５０値を特徴とする。
好ましい実施態様において、上記粉末状医薬組成物は、１９０±７０μｍ、より好ましくは１９０±６０μｍ、さらに好ましくは１９０±５０μｍ、より一層好ましくは１９０±４０μｍ、さらに一層好ましくは１９０±３０μｍ、最も好ましくは１９０±２０μｍ、特に１９０±１０μｍのｄ９０値を特徴とする。
本発明の方法が先行するステップ（ｂ）（以下を参照）を伴う場合、押出機を出た粉末は、ステップ（ｃ）で得られた最終の粉末状医薬組成物の粒度および粒度分布が、ステップ（ｂ）において押出機を出た粉末の粒度および粒度分布と一致しないように、さらに粉砕される。
好ましくは、本発明の方法は追加的に、以下の先行ステップを含む：
（ｂ）医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（ポリアルキレングルコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの混合物を、上記混合物の液体溶融物が押出機において凝固でき、粉末の形態で押出機を出ることができる温度プロファイルで、押出機において押出すステップ。
本発明の方法の任意ステップ（ｂ）において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールとの混合物が、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に、押出される。
典型的には、押出は、一定の断面プロファイルの物体を作製するために使用されるプロセスとみなされる。材料が、所望の断面のダイを通して押され、または引き出される。他の製造プロセスに対するこのプロセスの２つの主要な利点は、非常に複雑な断面を作り出し、脆い材料を扱うためのその能力であり、なぜならば、上記材料は圧縮応力およびせん断応力にのみ遭遇するからである。それはまた、優れた表面仕上げを有する完成部分を形成する。
ただし、本発明の目的に関して、押出は好ましくは独特の方法で、すなわち、生成物が、すなわち押出物が粉末となるように、行われる。これは、押出パラメーター、例えばスクリュー形状、押出温度、スクリュー回転速度、スループット、圧力等を慎重に適合させることにより達成することができる。好ましくは、押出機は、押出機内で混合物に与えられる圧力が比較的低くなるように押出ダイを備えていない。好ましくは、上記押出機は、押出ダイも、アダプター（例えばＹ−パイプ）も装備しない。
本明細書の目的において、「押出物」という語句は、押出機から出ている任意の材料、例えば押出ストランドまたは粉末を指す。
好ましくは、押出機の出口（出口オリフィス）のすぐ前の圧力は、２５ｂａｒまたは２０ｂａｒ、より好ましくは１５ｂａｒまたは１０ｂａｒ、さらに好ましくは８．０ｂａｒまたは６．０ｂａｒ、より一層好ましくは５．０ｂａｒまたは４．０ｂａｒ、最も好ましくは３．０ｂａｒまたは２．０ｂａｒ、特に１．５ｂａｒまたは１．０ｂａｒを超えない。押出機の出口のすぐ前の圧力は、慣用の手段により測定することができ、多くの市販の押出機は既に適切な位置に各マノメータを備えている。しかしながら、好ましい実施態様において、圧力は全く測定できず、押出は、できるだけ最小限の圧力、好ましくは最大で１．０ｂａｒ、より好ましくは最大で０．８ｂａｒ、さらに好ましくは最大で０．６ｂａｒ、より一層好ましくは最大で０．４ｂａｒ、最も好ましくは最大で０．２ｂａｒ、特に最大で０．１ｂａｒを付与する条件下で実施される。
好ましくは、スクリューエレメントの設計および押出条件を、押出塊、特にその凝固後の押出塊が、圧縮されないか、またはもし圧縮を完全に避けられない場合には、圧縮の程度ができる限り低いことを保証するために調節する。例えば、スクリュー回転速度を制御することによる、そのような穏やかな押出条件を調節する方法は、当業者に知られている。
好ましくは、上記押出機は、１０ｍｍ〜１００ｍｍ、より好ましくは１２ｍｍ〜９０ｍｍ、さらに好ましくは１４ｍｍ〜８０ｍｍ、最も好ましくは１５ｍｍ〜７０ｍｍ、特に１５ｍｍ〜６０ｍｍの内径を有する。好ましい実施態様において、上記押出機は、１８±１０ｍｍ、より好ましくは１８±８ｍｍ、さらに好ましくは１８±６ｍｍ、より一層好ましくは１８±４ｍｍ、最も好ましくは１８±２ｍｍ、特に１８±１ｍｍの内径を有する。別の好ましい実施態様において、上記押出機は、２７±１０ｍｍ、より好ましくは２７±８ｍｍ、さらに好ましくは２７±６ｍｍ、より一層好ましくは２７±４ｍｍ、最も好ましくは２７±２ｍｍ、特に２７±１ｍｍの内径を有する。さらに別の好ましい実施態様において、上記押出機は、５０±１０ｍｍ、より好ましくは５０±８ｍｍ、さらに好ましくは５０±６ｍｍ、より一層好ましくは５０±４ｍｍ、最も好ましくは５０±２ｍｍ、特に５０±１ｍｍの内径を有する。
好ましくは、上記押出機は、３０ｃｍ〜２５０ｃｍ、より好ましくは４０ｃｍ〜２４０ｃｍ、さらに好ましくは５０ｃｍ〜２３０ｃｍ、最も好ましくは６０ｃｍ〜２２０ｃｍ、特に７０ｃｍ〜２１０ｃｍの長さを有する。
好ましい実施態様において、押出機の長さ（ｍｍ）と押出機の直径（ｍｍ）との比は、２５±１５、より好ましくは２５±１０、さらに好ましくは２５±８、より一層好ましくは２５±６、最も好ましくは２５±４、特に２５±２の範囲内である。
別の好ましい実施態様において、押出機の長さ（ｍｍ）と押出機の直径（ｍｍ）との比は、３０±１５、より好ましくは３０±１０、さらに好ましくは３０±８、より一層好ましくは３０±６、最も好ましくは３０±４、特に３０±２の範囲内である。
さらに別の好ましい実施態様において、押出機の長さ（ｍｍ）と押出機の直径（ｍｍ）との比は、４０±１５、より好ましくは４０±１０、さらに好ましくは４０±８、より一層好ましくは４０±６、最も好ましくは４０±４、特に４０±２の範囲内である。
好ましくは、スクリュー形状は、押出機を出る粉末状医薬組成物を得るために押出機内の凝固した材料に十分な衝撃が与えられるように、適合させる。従って、本発明の方法の押出パラメーターは、好ましくは、滑らかで優れた表面仕上げを有する非粉末状押出ストランドを製造することが概して望ましい慣用の方法の押出パラメーターとは対照的である。
典型的には、スクリュー形状は、スクリューエレメント（これからスクリューが組み立てられる）を変えることにより改変することができる。慣用のスクリュー押出機は典型的には、多数のスクリューエレメントを携えるように適合された押出軸を備えている。押出機の設計および個々のスクリューエレメントの設計に応じて、押出軸は、約１０〜約５０個またはそれを超える同一もしくは異なるスクリューエレメントを備えていることができる。二軸スクリュー押出機（異方向回転または同方向回転）において、個々のスクリューエレメントの設計は、２つの平行な押出軸について、二重反転または同回転が可能であるようでなくてはならない。
好ましくは、各スクリューは、少なくとも５個、好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは１５個、特に少なくとも２０個の同一または異なるスクリューエレメントを備える（該スクリューエレメントから組み立てられる）。
スクリュー押出機の製造業者は通常、押出技術の個々の要求に応じて、彼らの押出機に利用できる非常に多くの異なる押出エレメントを商品化している。市販されているスクリューエレメントの例には、スクリュートランスポートエレメント、ニーディングエレメント、ブランクエレメント等が含まれる。典型的なスクリューエレメントは当業者に知られている。
各スクリューエレメントは個々の目的を果たし、当業者は、個々の目的を果たすためにどのスクリューエレメントを選択すべきかを知っている。
例えば、スクリュートランスポートエレメントの主の目的は、押出機内で入口から出口まで押出物質を移送すること、および任意選択的に押出ダイの前に必要な圧力を付与することである。スクリュートランスポートエレメントは、典型的には、それらの標準長さあたりの巻き（ねじ山）の数が異なるサブタイプに分類することができる。例えば、ある長さ、例えば１００ｍｍの長さに沿って２つの巻き（ねじ山）を有するスクリュートランスポートエレメントは、同一の長さに沿って３つの巻き（ねじ山）を有するスクリュートランスポートエレメントと異なる。
一方、ニーディングエレメントの主の目的は、押出材料の構成成分を実質的に移送することなく激しい混合を達成することにある。ニーディングエレメントもまた、典型的には、それらの設計およびニーダーの相対角度が異なるサブタイプに分類できる。例えば、押出軸に関してオフセット９０°である２つの連続ニーダーを有するニーディングエレメントは、押出軸に関してオフセット６０°である２つの連続ニーダーを有するニーディングエレメントと異なる。
本発明の方法における押出スクリューの設計は特に限定されない。しかしながら、好ましくは、各押出スクリューは、複数のスクリューエレメントを備える（から組み立てられる）。好ましくは、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリューエレメント、より好ましくは少なくとも３つの異なるタイプ、さらに好ましくは少なくとも４つの異なるタイプのスクリューエレメントを含み、一方で、全てのタイプのスクリューエレメントは、単一のまたは複数のスクリューエレメント（すなわち同一タイプの）によって表されていてもよい。同一タイプのスクリューエレメントは、隣同士に位置してもよく、または代替的に、他のタイプ（複数可）のスクリューエレメントとそれぞれ規則的なもしくは不規則な順番および順序で位置していてもよい。
好ましい実施態様において、各押出スクリューは、１．２５±１．０Ｄ、より好ましくは１．２５±０．７５Ｄ、さらに好ましくは０．５±０．４Ｄ、１．０±０．５Ｄまたは１．７５±０．５Ｄ、より一層好ましくは０．５±０．３Ｄ、１．０±０．４Ｄまたは１．７５±０．４Ｄ、最も好ましくは０．５±０．２５Ｄ、１．０±０．２５Ｄまたは１．７５±０．２５Ｄの範囲内のピッチ（スクリュー直径に対する比として表されたスクリューフライト１回転のための軸方向距離（Ｄ））を有する少なくとも１種のスクリューエレメントを含む。
本発明の方法の好ましい実施態様において、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリュートランスポートエレメント（任意選択的にとりわけ、標準長さあたりのそれらの巻き（ねじ山）の数が異なっている）を備えており（から組み立てられ）、一方、少なくとも押出スクリューの一部において、より小さい数の巻き（ねじ山）を有するタイプのスクリュートランスポートエレメントが、より大きい数の巻き（ねじ山）を有するスクリュートランスポートエレメントに対して上流に位置している。
本発明の方法の別の好ましい実施態様において、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリュートランスポートエレメント（任意選択的にとりわけ、標準長さあたりのそれらのチャンバー体積が異なっている）を備えており（から組み立てられ）、一方、少なくとも押出スクリューの一部において、より小さいチャンバー体積を有するタイプのスクリュートランスポートエレメントが、より大きいチャンバー体積を有するスクリュートランスポートエレメントに対して上流に位置している。本明細書の目的において、上記チャンバー体積は、スクリューエレメントと押出機の壁との間の空間、すなわち、押し出される物質を押出機の間中にわたって導く内部中空空間としてみなされるものである。
好ましくは、各押出スクリューは、少なくとも２つの異なるタイプのスクリュートランスポートエレメント（ａ）および（ｂ）を備えており（から組み立てられ）、一方、スクリュートランスポートエレメントの各タイプは、１つまたはそれ以上の単一体によって表される。好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の標準長さあたりの巻き（ねじ山）の数は、エレメント（ａ）の巻き（ねじ山）の数を上回る。別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の標準長さあたりのチャンバー体積は、エレメント（ａ）のチャンバー体積を上回る。さらに別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）のピッチは、エレメント（ａ）のピッチを上回る。さらに別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の運搬速度は、エレメント（ａ）の運搬速度を上回る。別の好ましい実施態様において、エレメント（ｂ）の行程体積は、エレメント（ａ）の行程体積を上回る。好ましくは、タイプ（ａ）のスクリュートランスポートエレメントおよびタイプ（ｂ）のスクリュートランスポートエレメントから独立に選択される一連の４つの連続したエレメントが、押出スクリューの一部を形成する。
好ましい実施態様において、押出スクリューの長さは押出機の長さと一致し、その結果、押出スクリュー全体が押出機ブロックにより据え付けられている。別の好ましい実施態様において、押出スクリューの長さは、それが押出機ブロックから、典型的には数ｃｍ、例えば約２．５、５または７．５ｃｍだけ、突き出るような長さである。
本発明の方法は、押出機における、医薬添加剤および医薬成分の混合物の、当該混合物の液体溶融物が押出機において凝固して粉末の形態で押出機を出られる温度プロファイルでの押出を含む。従って、押出機がスクリュー押出機である場合、その押出軸または複数の押出軸はそれぞれ、まだ凝固していない混合物を押し出す目的を果たす上流部分と、凝固した混合物を押し出す目的を果たす下流部分を含む。
本発明の方法の好ましい実施態様において、押出スクリューの上記下流部分を形成するスクリューエレメントは、粉末状医薬組成物を得るために、比較的高い機械的衝撃を凝固した混合物に与えるスクリューエレメントを含む。従って、この下流部分における押出エレメントの設計に関する限り、押出条件は比較的過酷である。
好ましくは、混合物の液体溶融物が押出機で凝固して粉末の形態で押出機を出ることができる押出機における温度プロファイルと平行して、押出エレメントによって及ぼされる機械的衝撃を増加させる押出スクリュープロファイルが存在し、これがさらに、押し出された材料が粉末の形態で押出機を出ることを支持する。
押出機は、好ましくは、独立に異なる温度に調節可能な少なくとも２つの加熱エレメントを備えている。好ましくは、押出機は、少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つ、より一層好ましくは少なくとも６つ、最も好ましくは少なくとも７つ、特に少なくとも８つの、独立に異なる温度に調節可能なそのような加熱エレメントを含む。
これらの加熱エレメントにより、押出機内の所望の温度プロファイルを調節できる。
好ましくは、押出機は、少なくとも４つの連続的な加熱エレメントＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４を有し、これらは、それぞれ対応する温度Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４で設定される。Ｈ１はＨ２〜Ｈ４に対して上流に位置し、Ｈ２はＨ３およびＨ４に対して上流に位置し、Ｈ３はＨ４に対して上流に位置する。Ｔ１〜Ｔ４の関係の好ましい実施態様をここで以下にまとめる：Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＞Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＞Ｔ４；Ｔ１＜Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＜Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＜Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＞Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＝Ｔ３＞Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＞Ｔ３＞Ｔ４；Ｔ１＜Ｔ２＜Ｔ３＝Ｔ４；Ｔ１＜Ｔ２＝Ｔ３＜Ｔ４；Ｔ１＝Ｔ２＜Ｔ３＜Ｔ４；Ｔ１＞Ｔ２＞Ｔ３＞Ｔ４；またはＴ１＜Ｔ２＜Ｔ３＜Ｔ４。
好ましくは、本発明の方法のステップ（ｂ）において、押出は、スクリュー押出機、好ましくは反転もしくは同方向回転スクリューを有する二軸スクリュー押出機により実施される。遊星ギア押出機（遊星ローラー押出機）により押出を実施することもできる。適切な押出機は当業者に公知であり、市販されている。適切な二軸スクリュー押出機は、例えば、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚにより商品化されているタイプＺＳＥ １８ＰＨ ４０Ｄである。
しかしながら、本発明の方法の骨子が、粘性または高度に粘性の塊を加工するために典型的に利用される同等の手段（前記加工は典型的には加熱、混合、冷却、せん断および／または同種のものを伴う）によっても達成されることは、当業者には理解されるところである。例となる手段には、ロール冷却器またはバレル冷却器、冷却ベルト、造粒機、コーター等が含まれる。
押出プロセスの過程において、押し出される材料は典型的には押出機の長手方向軸に沿って入口（フィーディングポイント）から出口（放出口）へ移送される。材料の移動は、典型的には、スクリューの回転によって、および押出機の入口に入る新しい出発物質によって、もたらされる。本発明の目的において、押出機の長手方向軸に沿った２つの位置は、押出機の方向に対して「上流」および「下流」として特定してもよい。上流の位置は、下流の位置よりも押出機の入口に近く、そして逆に、下流の位置は、上流の位置よりも押出機の出口に近い。
押出機内の温度プロファイルを、上記混合物の液体溶融物がそれが押出機を出る前に押出機において凝固できることを確実にするために調節する。従って、本発明の方法によると、少なくとも、押出機内の１つの上流位置に、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールが、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に、溶融した状態で存在する。溶融は、典型的には、上記の上流位置で混合物（押し出した材料）の温度が十分に高くなるように温度プロファイルを調節することにより達成される。
これは、押出機における混合物（押し出した材料）の温度が、前記の１つの上流位置において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの両方、および任意選択的に存在する第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤の融点／溶融域を越えなければならないことを必ずしも意味しない。上記添加剤の性質および量に応じて、温度が２つまたは３つの成分のうちのほんの１つの融点／溶融域を超え、その結果それが、他方（単数または複数）が溶解した液体溶融物を形成すれば十分であり得る。
しかしながら、好ましくは、押出機における混合物（押し出した材料）の温度が、前記の１つの上流位置において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの両方、および任意選択的に存在する第３の構成成分の融点／溶融域を超える。
上記の液体溶融物は、最初に、その融点／溶融域未満の温度を有する混合物（押出した材料）を、液体溶融物が形成するようにその融点／溶融域を超える温度に加熱することにより、押出機内に形成されてもよく、すなわち生成されてもよい。しかしながら、あるいは、上記液体溶融物は既に押出機に供給されていてもよく、すなわち、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの液体溶融物が、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは他の医薬添加剤と一緒に、押出機の外で形成され、次いで押出機の入口に供給され、その結果、出発材料が既に溶融した液体状態で押出機に入ることができる。好ましくは、前記の液体状態は、押出プロセスの過程のしばらくの間維持される。
押出プロセスの過程において、および温度プロファイルの結果として、液体溶融物を押出機において凝固させることができる。上記液体溶融物は凝固し、すなわち、冷却により固体物質に固体化する。従って、本発明の方法によると、少なくとも、押出機内の１つの下流位置に、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）と、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールが、任意選択的に第３の構成成分、好ましくは別の医薬添加剤と一緒に、凝固した、すなわち固体化した状態で存在する。凝固は、典型的には、前記の下流位置で混合物（押出した材料）の温度が十分に低くなるような温度プロファイルを調節することにより達成される。
これは、押出機における混合物（押し出した材料）の温度が、前記の１つの下流位置において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールの両方、および任意選択的に存在する第３の構成成分の融点／溶融域未満でなければならないことを必ずしも意味しない。添加剤の性質および量に応じて、上記温度は、上記２つの成分のうちのただ一方の融点／溶融域未満であり、その結果、それが、その中に溶解している他方の成分と固体化することで十分であり得る。
好ましくは、凝固した混合物が押出機を出る際、それは、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点／溶融温度より少なくとも５℃、好ましくは少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも１５℃、さらに好ましくは少なくとも２０℃、より一層好ましくは少なくとも２５℃、最も好ましくは少なくとも３０℃、特に少なくとも３５℃低い温度を有する。
本発明の方法の好ましい実施態様において、ステップ（ｂ）において上記温度プロファイルは、温度Ｔ１〜温度Ｔ２への温度勾配を含み、ここでＴ１＞Ｔ２であり、
−Ｔ１は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点／溶融域より大きく；および／または
−Ｔ２は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点／溶融域未満である。
Ｔ１およびＴ２は好ましくは、押出機の加熱エレメントにより調節される。好ましくは、Ｔ１およびＴ２は、加熱エレメントが加熱される温度に一致する。
好ましくは、
−Ｔ１は、２５℃〜１１５℃、または３０℃〜１１０℃、より好ましくは３５℃〜１０５℃、または４０℃〜１００℃、さらに好ましくは４５℃〜９５℃、または５０℃〜９０℃、より一層好ましくは５５℃〜８５℃、最も好ましくは６０℃〜８０℃、特に６５℃〜７５℃の範囲内であり；および／または
−Ｔ２は、−２０℃〜５０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃、さらに好ましくは−５℃〜３５℃、より一層好ましくは０℃〜３０℃、最も好ましくは５℃〜２５℃、特に１０℃〜２０℃の範囲内である。
好ましい実施態様において、Ｔ１は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも０．５℃または少なくとも１．０℃、より好ましくは少なくとも１．５℃または少なくとも２．０℃、さらに好ましくは少なくとも２．５℃または少なくとも３．０℃、より一層好ましくは少なくとも３．５℃または少なくとも４．０℃、最も好ましくは少なくとも４．５℃または少なくとも５．０℃、特に少なくとも５．５℃または少なくとも６．０℃高い。
別の好ましい実施態様において、Ｔ１は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも５℃または少なくとも１０℃、より好ましくは少なくとも１５℃または少なくとも２０℃、さらに好ましくは少なくとも２５℃または少なくとも３０℃、より一層好ましくは少なくとも３５℃または少なくとも４０℃、最も好ましくは少なくとも４５℃または少なくとも５０℃、特に少なくとも５５℃または少なくとも６０℃高い。
好ましい実施態様において、Ｔ２は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも１．０℃または少なくとも２．０℃、より好ましくは少なくとも３．０℃または少なくとも４．０℃、さらに好ましくは少なくとも５．０℃または少なくとも６．０℃、より一層好ましくは少なくとも７．０℃または少なくとも８．０℃、最も好ましくは少なくとも９．０℃または少なくとも１０℃、特に少なくとも１１℃または少なくとも１２℃高い。
別の好ましい実施態様において、Ｔ２は、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールおよび／または任意選択的に存在する第３構成成分の融点より少なくとも２．５℃または少なくとも５．０℃、より好ましくは少なくとも７．５℃または少なくとも１０℃、さらに好ましくは少なくとも１２．５℃または少なくとも１５℃、より一層好ましくは少なくとも１７．５℃または少なくとも２０℃、最も好ましくは少なくとも２５℃または少なくとも３０℃、特に少なくとも３５℃または少なくとも４０℃低い。
好ましい実施態様において、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３構成成分は、十分に高い温度、好ましくはＴ１±１０℃、より好ましくはＴ１±８．０℃、さらに好ましくはＴ１±６．０℃、より一層好ましくはＴ１±４．０℃、最も好ましくはＴ１±２．０℃、特にＴ１±１．０℃の範囲内の温度を有する液体溶融物の形態で押出機に供給される。
凝固した混合物はその後、粉末の形態で押出機を出る。これは、押出機において、液体溶融物が固体材料に凝固するだけでなく、少なくともある程度さらに粉末に粉砕されることを意味する。
好ましい実施態様において、ステップ（ｂ）および（ｃ）を含む本発明の方法は、以下の先行ステップを含む：
（ａ）医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）を、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３構成成分と、押出機の外で混合し、次いで得られた混合物を押出機中に供給するステップ、または
医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３構成成分を、異なるフィーディングポイントで押出機中に供給するステップ、ここで、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールである）のためのフィーディングポイントは、医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールのためのフィーディングポイントに対して上流に位置しているか、または逆もしかりである。
ステップ（ａ）はステップ（ｂ）に先行し、すなわち、ステップ（ｂ）はステップ（ａ）が完了後に行われる。
好ましくは、ステップ（ａ）において、前記医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロールを、溶融された医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングルコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および／または任意選択的に存在する第３の構成成分に溶解するか、あるいは逆もしかりである。
別の好ましい実施態様において、本発明の方法は以下の後続ステップを含む：
（ｄ）粉末を選別するステップ。
典型的には、本発明の方法は、いずれの噴霧凝固ステップまたは噴霧乾燥ステップも含まない。驚くべきことに、本発明の方法により、高機能の装置およびプロセスコントロールを必要とする労力を要するステップを、製品の品質を悪化させることなしに、省けることが見出された。従って、特定の好ましい実施態様において、押出の他に、本発明の方法は、いずれの別個の粉砕、噴霧凝固または噴霧乾燥ステップも含まない。
本発明の方法は、回分式でまたは連続的に実施することができる。
好ましくは、上記方法は連続的に実施され、医薬添加剤、好ましくは第１の医薬添加剤（これはポリアルキレングリコールであり、より好ましくはポリエチレングリコールである）、および医薬成分、好ましくは第２の医薬添加剤、より好ましくはα−トコフェロール、および任意選択的に存在する第３の構成成分の混合物を、自動的に押出機に、好ましくは溶融物の形態で、添加する。第１の予備試験により、連続添加が標準的な装置により実現できることが示された。
本発明のさらなる態様は、上記のような本発明の方法を含む、医薬剤形を製造する方法に関する。好ましくは、上記医薬剤形は、少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも６００Ｎ、より一層好ましくは少なくとも７００Ｎ、最も好ましくは少なくとも８００Ｎ、特に少なくとも９００Ｎの破壊強さを有する。そのような高い破壊強さを示す剤形は、従来技術から公知である。これに関して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３、ＷＯ２００５／０１６３１４、ＷＯ２００５／０６３２１４、ＷＯ２００５／１０２２８６、ＷＯ２００６／００２８８３、ＷＯ２００６／００２８８４、ＷＯ２００６／００２８８６、ＷＯ２００６／０８２０９７、ＷＯ２００６／０８２０９９、ＷＯ２００８／１０７１４９およびＷＯ２００９／０９２６０１を参照できる。
好ましくは、医薬剤形の製造方法は、上記のような第１の医薬添加剤および第２の医薬添加剤および任意選択的に存在する第３の構成成分を、
−薬理学的に活性な物質、好ましくはオピオイド、および／または
−好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より一層好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの、特に１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する、高分子量ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシド；および／または
−セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、
と一緒に含む、粉末状医薬組成物を製剤化するステップを含む。
従って、本発明の医薬剤形の製造方法において、粉末状医薬組成物は好ましくは中間体として使用される。
好ましくは、上記の粉末状医薬組成物は、医薬剤形からの薬理学的に活性な物質の放出を実質的に変えず、すなわち、医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、上記粉末状医薬組成物の存在により実質的に影響を受けない。これに関して、「実質的に」は、好ましくは２％、より好ましくは１％を意味し、すなわち、上記粉末状医薬組成物の存在は、好ましくは、粉末状医薬組成物を含まない剤形と比較して、２％を超えてｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを変化させない。
好ましい実施態様において、医薬剤形に含有される（第１の）医薬添加剤の全量が、粉末状の医薬組成物に由来し、すなわち、好ましくは、粉末状の医薬組成物から医薬剤形を製造する過程において、さらなる（第１の）医薬添加剤は添加されない。
好ましい実施態様において、医薬剤形は、（第１の）医薬添加剤の含有率が、前記医薬剤形の全重量に対して、１．０〜２０重量％、より好ましくは２．０〜１８重量％、さらに好ましくは４．０〜１６重量％、より一層好ましくは６．０〜１４重量％、最も好ましくは７．０〜１３重量％、特に８．０〜１２重量％の範囲内である。
以下の例により本発明をさらに説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない。
例１−押出−プレブレンドの製造：
α−トコフェロール−ポリエチレングリコール６０００プレブレンドを、二軸スクリュー押出機Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ ＺＳＥ２７タイプにより製造した。
全てのトライアルを、ニーディングエレメントなしのスクリュー形状を用いて行った。
より低いスクリュー回転速度では、押出機のスループットが低すぎたため、高スクリュー回転速度での４％α−トコフェロール濃度のトライアル（トライアル１０およびトライアル１１）のみ、他のスクリュー形状を用いて試験した。これらのトライアルは、「ｂｉｓ」を用いて特定する。
Figure 2017500297
２３の全因子計画において、以下の３つのパラメーターを変化させた：α−トコフェロール含有率、フィード速度およびスクリュー回転速度。従って、実験計画法は、８ラン＋３つの中心点のランで合計１１ランからなる。全体で４ｋｇのα−トコフェロール／ＰＥＧブレンドを各ランにおいて製造した。
トライアル１〜１１の実験計画をここで以下の表にまとめる：
Figure 2017500297
トライアル間で有意な差は観察できなかった。特性化が困難な粗いロウ状の材料が得られた。
以下の粒度分布（ＰＳＤ）を５００μｍの篩分け後に決定した：
Figure 2017500297
α−トコフェロール／ＰＥＧと他の添加剤との粒度分布（ＰＳＤ）比較をまた、図１に示す。
トライアル８および９（α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％）を繰り返した。α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％トライアルにおいて、微細な粒度が、特にトライアル８およびトライアル８（繰り返し）において、得られた。粗い粒子が少量のみ見られた。
トライアル８は、他のトライアルより微細な粒度を示した。６５重量％の粒子が、５００μｍ未満の平均直径を有していた。トライアル８を実験計画の最後に繰り返し、結果を確認した。収率は工業的用途のためには低すぎた。これらの条件下では、１４重量％のα−トコフェロールの濃度で許容可能な粉末状態を達成することができなかった。
続いて、２つの製造業者のクライオミリング装置を試験した：
・Ｈｏｓｏｋａｗａ−Ａｌｐｉｎｅ（ドイツ）（例２）
・Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ（イタリア）（例３）
例２−プレブレンドのクライオミリング− Ｈｏｓｏｋａｗａ−Ａｌｐｉｎｅ：
微細な粉末状医薬組成物を得るために、α−トコフェロール／ＰＥＧを含む例１のプレブレンドを、引き続きクライオミリングに付した。
Figure 2017500297
以下のプロセスパラメーターを変化させて１００−ＵＰＺ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）で粉砕トライアルを実施した：プレートビーターの回転速度（ｒｐｍ）、温度、フィード速度（ｋｇ／ｈ）。１４％濃度の２つのトライアル（トライアル９および１０）のみ、１００ＡＦＧ Ｊｅｔ−Ｍｉｌｌ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）で行った。
材料をスクリューフィーディングデバイスに仕込んだ。材料は液体窒素浴に落下し、約−１２０℃の温度に冷却された。回転するスクリュー系が、液体窒素下の脆い材料を、プレート回転ビーターおよび０．５ｍｍの篩を備えた粉砕系に移送した。
Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅにおける粉砕：α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％に関して行ったトライアル：
Figure 2017500297
フィード速度の観点からより良好なトライアルは、α−トコフェロール／ＰＥＧ ４％に関して行われたトライアル５であった。実験の予備計画において製造されたこのバッチは、トライアル１〜４のバッチと比較して、微細でない粒度を有していたが、流動特性は良好であった。材料の添加前後で系の電流消費に有意な差はなかった：これは、上記系が高いフィード速度であっても不具合なく作動できることを示している。標準的なフィーディングデバイスにより、材料のローディングが可能である。粉砕ツールに堆積物はなかった。
Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅにおける粉砕：α−トコフェロール／ＰＥＧ １４％に関して行ったトライアル：
Figure 2017500297
材料寸法および低い溶融温度のため、スクリューフィーダーにおいて添加に関する重度の問題が観察された。振動フィーディング系を用いて、供給が可能であった。材料の添加前後で系の電流消費に有意な差はなかった：これは、上記系が高いフィード速度であっても不具合なく作動できることを示している。粉砕ツールに堆積物はなかった。
粉砕後、微細な白色粉末が得られた。
リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）としての、撹拌器の作動ありまたはなしでのノズル６ｍｍおよび１０ｍｍに関して、流動性試験は失敗した。嵩密度は、トライアル間でおよびリファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）と同様であった。タップ密度（Ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）は、リファレンス材料に関して生じる目詰まりのため、需要なパラメーターとは考えなかった。粉砕前後での材料のＤＳＣプロファイルは類似しており、リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）のＤＳＣプロファイルと有意な差はなかった。
嵩密度をここで以下の表に示す：
Figure 2017500297
市販のα−トコフェロール／ＰＥＧ６０００ブレンドのものと比較した、トライアル６、７および８の粒度分布（ＰＳＤ）を図２に示す。
Figure 2017500297
市販のα−トコフェロール／ＰＥＧ６０００ブレンドのＤＳＣを図３に示す。
クライオミリング後のα−トコフェロール／ＰＥＧ４％材料のＤＳＣを図４に示す。
クライオミリング後のα−トコフェロール／ＰＥＧ１４％材料のＤＳＣを図５に示す。
例３−プレブレンドのクライオミリング−Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ：
実施例１のプレブレンド材料を、スロットルフィーディングデバイスに仕込んだ。上記材料を液体窒素と接触させ、脆化させた。冷却した材料を、回転プレートビーターならびに０．５および０．８ｍｍの篩を備えた粉砕系に落下させた。
以下のプロセスパラメーターを変化させて粉砕トライアルを実施した：回転速度（ｒｐｍ）、網サイズおよび温度。最初のトライアル（トライアル１）をスクリューフィーディングデバイスを用いて実施したが、材料寸法および低い溶融温度のため、添加に関し重度の問題を伴っていた。他のトライアルで使用したパラメーターを表にまとめる：
Figure 2017500297
粉砕後、微細な白色〜黄色の粉末が得られた。リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）に関しては、撹拌器の作動ありまたはなしでのノズル６ｍｍおよび１０ｍｍに関して、流動性試験は失敗した。嵩密度は、トライアル間でおよびリファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）と比較して類似であった。タップ密度は、材料の目詰まりのため、需要なパラメーターとは考えなかった（リファレンス（市販の噴霧凝固ブレンド）に関しても）：
Figure 2017500297
粒度分布（ＰＳＤ）における温度の影響を図６に示す。
Figure 2017500297
粒度分布（ＰＳＤ）におけるクライオミリング技術の影響を図７に示す。
Figure 2017500297
クライオミリング前後のブレンド内における相対α−トコフェロール含有率：
Figure 2017500297
上記データから結論付けられるように、クライオミリングプロセスを用いると、α−トコフェロールは分解しなかった。
実施例４−α−トコフェロール／ＰＥＧブレンディングトライアル：
４．１ 例２および３で得られたクライオミリングで粉砕されたブレンドをそれぞれ、薬剤生成物製剤の他の成分とブレンドした。上記ブレンド内のα−トコフェロールの含量均一性および物理的特性（すなわち流動性、密度、流動分布（ＰＳＤ））を調べた。
実験計画
以下を用いる３つのブレンディングトライアル（同一の質および量の組成物）：
リファレンス １４％α−トコフェロール／ＰＥＧ 市販のブレンド
１４％α−トコフェロール／ＰＥＧ材料（Ｈｏｓｏｋａｗａ製によりクライオミリングで粉砕した、例２）
１４％α−トコフェロール／ＰＥＧ材料（Ｎｕｏｖａ Ｇｕｓｅｏ製によりクライオミリングで粉砕した、例３）
全体のバッチサイズは４８ｋｇであった。
以下のブレンドを製造した：
Figure 2017500297
ブレンディング後の粒度分布（ＰＳＤ）の比較を図８に示す。
Figure 2017500297
密度および流動性をここで以下の表にまとめる：
Figure 2017500297
α−トコフェロール含量均一性をここで以下の表にまとめる：
Figure 2017500297
切断ロッドにおける重量均一性をここで以下の表にまとめる：
Figure 2017500297
切断ロッドにおけるα−トコフェロールの含量均一性をここで以下の表にまとめる。
Figure 2017500297
上記の実験データは、本発明によるブレンドの特性が、少なくとも、本発明の方法よりも相当に骨が折れ、高価である方法によって製造された市販の製品の特性と同じように良好であることを示す。

Claims (15)

  1. 医薬添加剤および医薬成分を含み、上記医薬添加剤がポリアルキレングリコールである粉末状の医薬組成物を製造する方法であって；
    （ｃ）上記医薬添加剤および上記医薬成分の混合物を周囲温度より低い温度で粉砕するステップ、
    を含む方法。
  2. 上記の周囲温度より低い温度が最大で−１０℃である、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ｃ）が、冷却系と、粉砕される材料に機械的衝撃を付与するための手段を含むミリングチャンバーとを備えるクライオミルにより行われる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 上記クライオミルが、所望の粒度の材料がミリングチャンバーを出ることを可能にするが、より粗い材料はミリングチャンバー内に保持する篩を備えている、請求項３に記載の方法。
  5. 上記クライオミルが、ボールミル、コロイドミル、コニカルミル、ディスインテグレーター、ディスクミル、エッジミル、製粉ミル、ハンマーミル、ジェットミル、ペレットミル、遊星ミル、プレートミル、撹拌ミルおよび振動ミルからなる群から選択される、請求項３または４に記載の方法。
  6. 以下の先行ステップ：
    （ｂ）上記医薬添加剤と上記医薬成分との混合物を、上記混合物の液体溶融物が押出機において凝固でき、粉末の形態で押出機を出ることができる温度プロファイルで、押出機において押し出すステップ、
    を含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
  7. 以下の先行ステップ：
    （ａ）上記医薬添加剤を上記医薬成分と押出機の外で混合し、次いで得られた混合物を押出機中に供給するステップ、あるいは
    上記医薬添加剤および上記医薬成分を、異なるフィーディングポイントで押出機中に供給するステップ、ここで、上記医薬添加剤のためのフィーディングポイントは、上記医薬成分のためのフィーディングポイントに対して上流に位置しているか、またはその逆である、
    を含む、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ａ）において、上記医薬成分を、溶融した医薬添加剤に溶解するか、またはその逆である、請求項７に記載の方法。
  9. 以下の後続ステップ：
    （ｄ）粉末を選別するステップ、
    を含む、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
  10. ステップ（ｂ）において上記温度プロファイルが、温度Ｔ１〜温度Ｔ２への温度勾配を含み、ここでＴ１＞Ｔ２であり、そして、
    −Ｔ１は、上記医薬添加剤および／または上記医薬成分の融点／溶融域より高く；および／または
    −Ｔ２は、上記医薬添加剤および／または上記医薬成分の融点／溶融域より低い、
    請求項６〜９のいずれか１つに記載の方法。
  11. 上記粉末状医薬組成物が最大で１００μｍの平均粒度を有する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
  12. 上記医薬添加剤が親水性であり、上記医薬成分が疎水性であるか、またはその逆である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
  13. 上記医薬成分が第２の医薬添加剤である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
  14. −上記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであり、および／または
    −上記の第２の医薬添加剤がα−トコフェロールである、
    請求項１３に記載の方法。
  15. ポリアルキレングリコールとトコフェロール成分との相対重量比が、１０００：１〜５：１の範囲内である、請求項１４に記載の方法。
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