CN108888599B - 双氯芬酸钠缓释组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双氯芬酸钠缓释组合物及其制备方法。一种双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，包括以下步骤：将蜡质材料熔融，得到熔融物；将双氯芬酸钠和亲水性材料在流化床中混合，形成混合物，其中，流化床的进风温度为40℃以下；在流化床的进风温度为40℃以下、进风频率为15Hz～50Hz、雾化压力为2.0bar～4.0bar的条件下将熔融物喷入流化床中与混合物混合制粒，然后冷却，得到双氯芬酸钠缓释组合物，其中，熔融物的喷入速度为0.3kg/min～0.5kg/min。上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法省去了物料转移、包衣的生产步骤，生产效率较高；同时，制得的双氯芬酸钠缓释组合物的释放平缓、稳定。

Description

双氯芬酸钠缓释组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种双氯芬酸钠缓释组合物及其制备方法。
背景技术
双氯芬酸钠(diclofenacsodium)属第二代强效非甾体抗炎药，有明显的镇痛、消炎及解热作用。双氯芬酸钠通过抑制体内环氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成减少，从而起到抗风湿、消炎、镇痛和解热作用。
风湿及类风湿性关节炎是一种常见病和多发病，在各个年龄段人群中皆可发生，发病率随年龄增加而上升，55～64岁年龄段人群的发病率约为29‰，64岁以上年龄段人群发病率达49‰。在美国，该病被视为危害人类健康的五大疾病之一，它使数以百万计的患者丧失生活和工作能力，严重者可使寿命缩短10～15年，甚至直接导致死亡。据WHO提供的数字显示，全球有1％的人患有风湿及类风湿性关节炎，治疗该病的医疗费用支出的年增长率为7％。我国目前仅类风湿性关节炎的发病率就达5‰左右，风湿及类风湿性关节炎患者人数总计超过1000万人。当前，我国抗关节炎药物市场规模约为20亿～25亿元人民币，年增长率为6％左右，预计到2018年将达到30亿元人民币，其中零售药店将占据相当的市场份额。而抗风湿及类风湿性关节炎药物将占抗关节炎药物市场40％～50％左右的份额。治疗风湿及类风湿性关节炎以非甾体类抗炎药应用最为普遍。该类药物品种较多，有20余种，常用的有5～6种，而双氯芬酸以其独特的疗效已成为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物。
目前，双氯芬酸钠口服缓释制剂大部分为缓释胶囊和缓释片剂，缓释片剂分为凝胶型、溶蚀型、非溶蚀性骨架缓释片三种形式，而国内绝大部分为亲水凝胶骨架缓控释片、溶蚀型骨架缓释片，是目前口服缓、控释制剂的主要类型，约占上市骨架片品种的60％～70％。双氯芬酸钠口服缓释制剂大多采用湿法制粒工艺、直接压片工艺，或者进行包衣采用膜控释工艺进行生产，但制备步骤多，过程复杂，导致生产收率较低，而且制得的双氯芬酸钠口服缓释制剂存在药物释放前期偏快或后期释放不完全的问题，释放较不稳定。
发明内容
基于此，本发明提供一种生产效率较高且制得的双氯芬酸钠缓释组合物释放较稳定的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法。
此外，还提供了一种双氯芬酸钠缓释组合物。
一种双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，包括以下步骤：
将蜡质材料熔融，得到熔融物；
将双氯芬酸钠和亲水性材料在流化床中混合，形成混合物，其中，所述流化床的进风温度为40℃以下；
在所述流化床的进风温度为40℃以下、进风频率为15Hz～50Hz、雾化压力为2.0bar～4.0bar的条件下将所述熔融物喷入所述流化床中与所述混合物混合制粒，然后冷却，得到双氯芬酸钠缓释组合物，其中，所述熔融物的喷入速度为0.3kg/min～0.5kg/min。
上述采用双氯芬酸钠、蜡质材料及亲水性材料为原料，并控制流化床的工作参数，制备得到双氯芬酸钠缓释组合物，上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法中的混合、制粒及冷却步骤均在流化床密闭系统内完成，省去了物料转移、包衣的生产步骤，过程简单，生产效率较高；同时，采用蜡质材料减缓药物释放以及亲水性材料调节药物释放速率的作用机制进行双重调节药物释放速度，克服了现有的双氯芬酸钠缓释制剂所存在的药物释放前期偏快或后期释放不完全的缺点，释放平缓、稳定。
在其中一个实施例中，所述双氯芬酸钠的质量份数为100份，所述蜡质材料的质量份数为30份～120份，所述亲水性材料为50份～200份。
在其中一个实施例中，所述蜡质材料选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、十六醇、十八醇、石蜡、巴西棕榈蜡中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述亲水性材料选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、聚维酮、羟丙纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述将蜡质材料熔融的步骤具体为：将所述蜡质材料加热至60℃～100℃。
在其中一个实施例中，所述将所述熔融物喷入所述流化床中与所述混合物混合制粒的步骤中，采用喷枪喷入所述熔融物，所述喷枪的夹层温度为60℃～100℃。
在其中一个实施例中，所述冷却的步骤具体为：将所述流化床中的物料温度降至40℃以下。
在其中一个实施例中，所述将双氯芬酸钠和亲水性材料在流化床中混合的步骤中，所述流化床的进风频率为15Hz～50Hz。
在其中一个实施例中，所述将所述熔融物喷入所述流化床中与所述混合物混合制粒，然后冷却，得到双氯芬酸钠缓释组合物的步骤中，所述双氯芬酸钠缓释组合物的剂型选自颗粒剂、片剂及胶囊剂中的一种。
上述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法制备得到的双氯芬酸钠缓释组合物。
附图说明
图1为一实施方式的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
请参阅图1，一实施方式的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤S110：将蜡质材料熔融，得到熔融物。
其中，蜡质材料选自硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、十六醇、十八醇、石蜡、巴西棕榈蜡中的至少一种。具体地，蜡质材料的质量份数为30份～120份。
其中，将蜡质材料熔融的步骤具体为：将蜡质材料加热至60℃～100℃。然后，保温备用。
步骤S120：将双氯芬酸钠和亲水性材料在流化床中混合，形成混合物。
其中，双氯芬酸钠为主药。具体地，双氯芬酸钠的质量份数为100份。
其中，亲水性材料选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、聚维酮、羟丙纤维素中的至少一种。具体地，亲水性材料50份～200份。
其中。流化床的进风温度为40℃以下。
进一步地，将双氯芬酸钠和亲水性材料在流化床中混合的步骤中，流化床的进风频率为15Hz～50Hz；混合的时间为5min～30min。
进一步地，在将双氯芬酸钠和亲水性材料在流化床中混合的步骤之前，还包括过80目～100目筛的步骤。
步骤S130：在流化床的进风温度为40℃以下、进风频率为15Hz～50Hz、雾化压力为2.0bar～4.0bar的条件下将熔融物喷入流化床中与混合物混合制粒，然后冷却，得到双氯芬酸钠缓释组合物。
其中，熔融物的喷入速度为0.3kg/min～0.5kg/min。具体地，熔融物的喷入速度采用蠕动泵控制。
其中，将熔融物喷入流化床中与混合物混合制粒的步骤中，采用喷枪喷入熔融物，喷枪的夹层温度为60℃～100℃，以防止熔融物凝固，堵塞喷枪。
其中，冷却的步骤具体为：将流化床中的物料温度降至40℃以下。进一步地，流化床的进风温度为40℃以下。
需要说明的是，将熔融物喷入流化床中进行制粒，冷却的步骤之后，还包括胶囊充填的步骤。其中，使用的胶囊为明胶空心胶囊。进一步地，胶囊的单次充填量为10万粒/批。具体地，胶囊充填的设备为微丸胶囊充填机。
进一步地，胶囊充填的步骤之前，还包括过筛的步骤。其中，筛网的目数为20目和60目。然后，选取20目～60目之间的颗粒物进行胶囊充填。
需要说明的是，双氯芬酸钠组合物不限于为胶囊，也可以为颗粒剂、片剂及混悬剂等药物制剂。
上述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法制备得到的双氯芬酸钠缓释组合物。该双氯芬酸钠缓释组合物的释放平缓、稳定。
上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法至少具有如下优点：
1)上述采用双氯芬酸钠、蜡质材料及亲水性材料为原料，并控制流化床的工作参数，制备得到双氯芬酸钠缓释组合物，上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法中的混合、制粒及冷却步骤均在流化床密闭系统内完成，省去了物料转移、包衣的生产步骤，过程简单，生产效率较高；同时，采用蜡质材料减缓药物释放以及亲水性材料调节药物释放速率的作用机制进行双重调节药物释放速度，克服了现有的双氯芬酸钠缓释制剂所存在的药物释放前期偏快或后期释放不完全的缺点，释放平缓、稳定。
2)上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法的步骤中，控制熔融物温度60℃～100℃，流化床中混合物混合时间2-30min、喷雾制粒过程中流化床进风温度在40℃以下，雾化压力为2.0bar～4.0bar，熔融蜡质材料的喷入速度为0.3～0.5kg/min，进行控温供热、混合，以保证蜡质材料在触发熔点后处于熔融状态，能够利用其自身的架桥作用使原料与亲水性材料、蜡质材料聚结在一起，起到骨架致孔效果，保证原料分布均匀性和颗粒的压缩成型。
3)上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法通过流化床沸腾制粒制备的缓释骨架颗粒圆整均匀，保证了双氯芬酸钠缓释组合物释放的均匀性以及重现性。
4.)上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法中的混合、喷雾制粒、冷却成型等工序均在流化床密闭系统内生产，防止物料转移带来的交叉污染，生产周期短，产品收率高，易于产业化。
5)上述双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法中活性成分始终处于低温状态，这是与其它制粒及制丸工艺较大的区别，该发明充分降低了活性成分受热降解的风险，提升产品的稳定性。另外，本发明整个生产工艺过程零添加水或者有机溶剂，避免药物水解，进一步提升产品稳定性。
以下为具体实施例部分：
实施例1
本实施例的双氯芬酸钠缓释组合物的制备步骤如下：
(1)以质量份数计，称取双氯芬酸钠100份，山嵛酸甘油酯90份，乳糖100份；
(2)将山嵛酸甘油酯于80℃下加热至熔融，得到熔融物，然后保温备用；
(3)将双氯芬酸钠和乳糖过80目筛，再加入流化床中于35℃混合5min，得到混合物；
(4)在流化床的进风温度为35℃、进风频率为20Hz及雾化压力为3.0bar的条件下，将熔融物喷入流化床中与混合物混合制粒，其中，熔融物的喷入速度为0.4kg/min，然后控制进风温度为30℃，将流化床中的物料冷却至40℃以下，再分别过20目和60目筛，选取20目～60目之间的颗粒得到双氯芬酸钠缓释组合物。
实施例2
本实施例的双氯芬酸钠缓释组合物的制备步骤如下：
(1)以质量份数计，称取双氯芬酸钠100份，山嵛酸甘油酯30份，乳糖50份；
(2)将山嵛酸甘油酯于60℃下加热至熔融，得到熔融物，然后保温备用；
(3)将双氯芬酸钠和乳糖过80目筛，再加入流化床中于20℃混合5min，得到混合物；
(4)在流化床的进风温度为20℃、进风频率为15Hz及雾化压力为2.0bar的条件下，将熔融物喷入流化床中与混合物混合制粒，其中，熔融物的喷入速度为0.4kg/min，然后控制进风温度为20℃，将流化床中的物料冷却至40℃以下，再分别过20目和60目筛，选取20目～60目之间的颗粒得到双氯芬酸钠缓释组合物。
实施例3
本实施例的双氯芬酸钠缓释组合物的制备步骤如下：
(1)以质量份数计，称取双氯芬酸钠100份，山嵛酸甘油酯120份，乳糖200份；
(2)将山嵛酸甘油酯于100℃下加热至熔融，得到熔融物，然后保温备用；
(3)将双氯芬酸钠和乳糖过80目筛，再加入流化床中于80℃混合8min，得到混合物；
(4)在流化床的进风温度为40℃、进风频率为50Hz及雾化压力为4.0bar的条件下，将熔融物喷入流化床中与混合物混合制粒，其中，熔融物的喷入速度为0.5kg/min，然后控制进风温度为25℃，将流化床中的物料冷却至40℃以下，再分别过20目和60目筛，选取20目～60目之间的颗粒得到双氯芬酸钠缓释组合物。
对比例1
本对比例的双氯芬酸钠缓释组合物的制备步骤如下：
(1)将1.8g羟丙甲纤维素K30加入到4.5倍重量的95％乙醇中，搅拌溶解；将50g双氯芬酸钠加入上述溶液中，搅拌溶解；
(2)将150g空白丸芯加入到造粒机中，开启温度与压缩空气，将药液(1)缓慢喷洒到空白丸芯上，制备含药丸芯；
(3)用11倍重量的95％乙醇溶液溶解15g醋酸纤维素和3g构椽酸三乙酯、5g硬脂酸镁、3.6g羟丙甲纤维素，制成缓释包衣液；
(4)将配好的缓释包衣液(3)均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，然后将所得的缓释微丸置于70℃的真空干燥箱内干燥2小时，得缓释微丸。
测试：
1)生产效率试验
分别采用实施例1～3及对比例1的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法制备1批(即10万粒)所用的时间如表1所示：
表1
产量(万粒) 生产时间(min) 产品收率
实施例1 10 36 93％
实施例2 10 41 95％
实施例3 10 38 92％
对比例1 10 200 90％
从表1可以看出，采用实施例1～3的制备方法制备10万粒双氯芬酸钠缓释组合物所用的时间最多为41min，产品收率超过92％，而采用对比例1的制备方法制备10万粒双氯芬酸钠缓释组合物所用的时间为200min，产品收率为90％，说明实施例1～3的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法生产效率高，产品收率较高。
2)释放度测定
按美国药典USP40第二法装置桨法(加沉降篮)分别对实施例1～3及对比例1制得的双氯芬酸钠组合物进行测定，具体方法如下：在37±0.5℃的温度下，以0.05mol/L的pH7.5磷酸盐缓冲液900mL为释放介质，转速50r/min，在设定的时间(1、5、10、16、24h)取溶液5mL(取液同时立即补加预热至37℃的同体积介质)滤过，弃去初滤液，取续滤液，并用上述相同介质定量稀释成15μg/mL的溶液，在276nm波长处测得吸光度(以释放介质为空白)。结果如表2所示：
表2
Figure BDA0001744383240000101
从表2可以看出，实施例1～3的双氯芬酸钠缓释组合物的释放度符合美国药典标准。而且，与对比例1相比，实施例1～3的双氯芬酸钠缓释组合物的释放更加平缓，稳定，释放度较好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将蜡质材料熔融，得到熔融物；所述蜡质材料为山嵛酸甘油酯；
将双氯芬酸钠和亲水性材料过80目～100目筛，而后在流化床中混合，形成混合物，其中，所述流化床的进风温度为40℃以下；所述亲水性材料为乳糖；
在所述流化床的进风温度为40℃以下、进风频率为15Hz～50Hz、雾化压力为2.0bar～4.0bar的条件下将所述熔融物喷入所述流化床中与所述混合物混合制粒，然后冷却，得到双氯芬酸钠缓释组合物，其中，所述熔融物的喷入速度为0.3kg/min～0.5kg/min。
2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述双氯芬酸钠的质量份数为100份，所述蜡质材料的质量份数为30份～120份，所述亲水性材料为50份～200份。
3.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述将蜡质材料熔融的步骤具体为：将所述蜡质材料加热至60℃～100℃。
4.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述将所述熔融物喷入所述流化床中与所述混合物混合制粒的步骤中，采用喷枪喷入所述熔融物，所述喷枪的夹层温度为60℃～100℃。
5.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述冷却的步骤具体为：将所述流化床中的物料温度降至40℃以下。
6.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法，其特征在于，所述将所述熔融物喷入所述流化床中与所述混合物混合制粒，然后冷却，得到双氯芬酸钠缓释组合物的步骤中，所述双氯芬酸钠缓释组合物的剂型选自颗粒剂、片剂及胶囊剂中的一种。
7.权利要求1～6任意一项所述的双氯芬酸钠缓释组合物的制备方法制备得到的双氯芬酸钠缓释组合物。
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