CN102688214B

CN102688214B - 一种左乙拉西坦缓释片制备方法

Info

Publication number: CN102688214B
Application number: CN 201210197775
Authority: CN
Inventors: 孙喆夫; 姚晓明; 孙威
Original assignee: 孙威
Current assignee: GUIPING PRODUCTIVITY PROMOTION CENTER
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2012-06-15
Publication date: 2013-05-22
Anticipated expiration: 2032-06-15
Also published as: CN102688214A

Abstract

本发明公开了一种左乙拉西坦缓释片制备方法，其特征是将活性成分左乙拉西坦分次加入处方中，分别起到稳释、缓释、速释的作用，并且采用纳米技术制备混合阻滞剂，制成左乙拉西坦缓释片，其释放曲线接近理想释放曲线，f2因子明显优于市售产品，取得了满意效果。

Description

一种左乙拉西坦缓释片制备方法

技术领域

本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种左乙拉西坦缓释片制备方法。

背景技术

左乙拉西坦属吡咯烷酮衍生物，是一种新型抗癫痫药物，具有广谱的抗癫痫活性，其有效性、、安全性好，主要用来治疗局限性、继发性及全身性癫痫，受到医生和患者的青睐。为提高患者的依从性，降低服药后的血药浓度波动，2008 年美国批准比利时UCB公司的左乙拉西坦缓释片( levetiracetam，Keppra XR) 上市，但市售与现有技术制备的左乙拉西坦缓释片和理想的释药曲线还有相当的差距，更为严重的是，随着贮藏时间的延长，释药曲线存在较大波动，影响药品的稳定性，给广大患者用药安全带来隐患。

发明内容

本发明为克服上述不足，提供一种左乙拉西坦缓释片制备方法，其释药曲线和理想的释药曲线比较接近，并且在贮藏期内释药曲线稳定，没有显著的变化。采用本发明方案制备的左乙拉西坦缓释片，其有效性、安全性、稳定性优于现有技术制备的左乙拉西坦缓释片。

发明实施方案如下：

取左乙拉西坦300份，羟丙基甲基纤维素K100M 100份，加入900～1100份纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度30～50℃，流速每秒300～500米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦100份，羟丙基甲基纤维素K15M 80～120份，羟丙基甲基纤维素K4M 40～60份，卡波姆40～60份，海藻酸钠30～50份，乳糖20～40份，甘露醇20～40份，微晶纤维素30～50份，30～50份聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用40～60%乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度50～70℃，干燥，置整粒机中，用18～20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶8～12份，硬脂酸镁8～12份，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片蕊；取左乙拉西坦粉100份，粉碎过120目筛，以4～6%聚维酮K30为粘全剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3～5小时，取薄膜包衣粉50份加水配成8～12%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。

本发明方案和现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：

1 本发明方案中的活性成份左乙拉西坦分为三部分加入处方中，分别起到稳释、缓释、速释作用；

2 本发明方案采用不同种类和粘度的阻滞剂、致孔剂组合配方，以稳定成品质量，保证释药曲线的稳定性；

3 本发明方案采用纳米技术，制备左乙拉西坦和羟丙基甲基纤维素K100M混合纳米粉，保证成品活性成份稳性恒速释放。

上述发明方案中所述的“份”指重量份。

本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关指导原则解释为准，如羟丙基甲基纤维素K100M，羟丙基甲基纤维素K15M，羟丙基甲基纤维素K4M，聚乙二醇6000均为原料名称。

上述发明方案中超声的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家超声设备说明书规定即可实现本发明。

上述实施方案所提到的原料标准如下：

左乙拉西坦：美国药典标准。

羟丙基甲基纤维素K100M：上海卡乐康包衣技术有限公司企业标准。

羟丙基甲基纤维素K15M：上海卡乐康包衣技术有限公司企业标准。

羟丙基甲基纤维素K4M：上海卡乐康包衣技术有限公司企业标准。

卡波姆：中国药典2010年版二部标准。

海藻酸钠：中国药典2010年版二部标准。

乳糖：中国药典2010年版二部标准。

甘露醇：中国药典2010年版二部标准。

微晶纤维素：中国药典2010年版二部标准。

聚乙二醇6000：中国药典2010年版二部标准。

微粉硅胶：中国药典2010年版二部标准。

硬脂酸镁：中国药典2010年版二部标准。

聚维酮K30：中国药典2010年版二部标准。

薄膜包衣粉：上海卡乐康包衣技术有限公司企业标准。

以上左乙拉西坦缓释片所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，并不限于所列生产厂家，只要满足质量标准均可用来实施本发明方案。

上述实施方案所提到的关键设备如下：

超声机：频率范围15KHz～40KHz；

薄膜包衣机：配有调速器、喷枪、冷热风机；

射流喷雾干燥机：进风温度30～50℃，流速每秒300～900米；

以上左乙拉西坦缓释片所用到的设备无特殊要求，市场均有销售，只要满足参数范围均可用来实施本发明方案。

四具体实施方式

本发明的具体实施例1

取左乙拉西坦300g，羟丙基甲基纤维素K100M 100g，加入900g纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度30℃，流速每秒300米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦100g，羟丙基甲基纤维素K15M 800g，羟丙基甲基纤维素K4M 40g，卡波姆40g，海藻酸钠30g，乳糖20g，甘露醇20g，微晶纤维素30g，30g聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用40%乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度50℃，干燥，置整粒机中，用18目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶8g，硬脂酸镁8g，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片蕊；取左乙拉西坦粉100g，粉碎过120目筛，以4%聚维酮K30为粘全剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3小时，取薄膜包衣粉50g加水配成8%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。

本发明的具体实施例2

取左乙拉西坦3Kg，羟丙基甲基纤维素K100M 1Kg，加入11Kg纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度50℃，流速每秒500米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦1Kg，羟丙基甲基纤维素K15M 1.2Kg，羟丙基甲基纤维素K4M 600g，卡波姆600g，海藻酸钠500g，乳糖400g，甘露醇400g，微晶纤维素500g，500g聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用60%乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度70℃，干燥，置整粒机中，用20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶120g，硬脂酸镁120g，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片蕊；取左乙拉西坦粉1Kg，粉碎过120目筛，以6%聚维酮K30为粘全剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥5小时，取薄膜包衣粉500g加水配成12%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。

本发明优选的具体实施例3

取左乙拉西坦3Kg，羟丙基甲基纤维素K100M 1Kg，加入10Kg纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度40℃，流速每秒400米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦1Kg，羟丙基甲基纤维素K15M 1Kg，羟丙基甲基纤维素K4M 500g，卡波姆500g，海藻酸钠400g，乳糖300g，甘露醇300g，微晶纤维素400g，400g聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用50%乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度60℃，干燥，置整粒机中，用20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶100g，硬脂酸镁100g，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片蕊；取左乙拉西坦粉1Kg，粉碎过120目筛，以5%聚维酮K30为粘全剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥4小时，取薄膜包衣粉500g加水配成10%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。

以上实施例说明，采用本发明实施方案的极端条件和优化条件均能制成左乙拉西坦缓释片，下面以实施例3制得的左乙拉西坦缓释片考察本发明的实际效果：

1 本发明方案制备左乙拉西坦缓释片与市售左乙拉西坦缓释片（比利时UCB公司）释放度对比，采用f2因子法进行评价。

方法：

照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅷ P 第二法），采用溶出度测定法的装置，以900ml水为释放介质，转速为每分钟250转，依法操作。经1、2、4、6、8、12小时时，分别取溶液适量，并同时补充相同温度相同体积的释放介质，置25ml容量瓶中，加水稀释至刻至刻度，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，作为供试品溶液。另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含左乙拉西坦0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以UV为检测器；以乙腈-缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g溶解于1L水中，用氢氧化钾溶液调pH至5.6）（3：17）为流动相；检测波长为220nm；流速为每分钟1ml。精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按左乙拉西坦峰计应不小于5000，拖尾因子应不大于2.0，相对标准偏差应不大于2.0%。精密量取供试品溶液和供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计算每片在不同时间的释放量，以本品在1、2、4、6、8、12小时的释放量应分别为标示量的25%，30%，40%，50%，60%，80%为标准释放度，计算f2因子，f2应在50～100之间。

结果：

表1 f2因子对比表

上述结果表明, 本发明制备的左乙拉西坦缓释片相对于市售左乙拉西坦缓释片f2因子有显著差异，p＜0.01，且明显优于后者。

2 本发明方案制备左乙拉西坦缓释片与市售左乙拉西坦缓释片（比利时UCB公司）稳定性对比。

方法：

取本发明制备的左乙拉西坦缓释片和市售左乙拉西坦缓释片（比利时UCB公司）置于温度40℃±2℃、RH75%±5%的恒温恒湿箱中，于第1、2、3、6个月末取样，按释放度测定方法考察f2因子。

结果：

表2 稳定性对比表

上述结果表明, 本发明制备的左乙拉西坦缓释片在6月加速试验期内稳定性明显优于市售左乙拉西坦缓释片。

缓释片最大的作用就是保持血药浓度平稳，避免波峰和波谷对疗效的影响，减少副作用的发生，理想的缓释片前期应该有速释部分，尽快达到治疗浓度，然后恒速释放，保持血药浓度平稳，而f2因子是评价缓释制剂是否接近理想释放曲线的有效方法，本发明制备的左乙拉西坦缓释片在贮藏期不同时间f2因子均优于现有技术制备的左乙拉西坦缓释片，具有实质性的特点和显著的进步。

Claims

1.一种左乙拉西坦缓释片制备方法，其特征是取左乙拉西坦300份，羟丙基甲基纤维素K100M 100份，加入900～1100份纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度30～50℃，流速每秒300～500米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦100份，羟丙基甲基纤维素K15M 80～120份，羟丙基甲基纤维素K4M 40～60份，卡波姆40～60份，海藻酸钠30～50份，乳糖20～40份，甘露醇20～40份，微晶纤维素30～50份，30～50份聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用40～60%乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度50～70℃，干燥，置整粒机中，用18～20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶8～12份，硬脂酸镁8～12份，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片芯；取左乙拉西坦粉100份，粉碎过120目筛，以4～6%聚维酮K30为粘合剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3～5小时，取薄膜包衣粉50份加水配成8～12%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片制备方法，其特征是取左乙拉西坦300份，羟丙基甲基纤维素K100M 100份，加入1000份纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度40℃，流速每秒400米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦100份，羟丙基甲基纤维素K15M 100份，羟丙基甲基纤维素K4M 50份，卡波姆50份，海藻酸钠40份，乳糖30份，甘露醇30份，微晶纤维素40份，40份聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用50%乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度60℃，干燥，置整粒机中，用20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶10份，硬脂酸镁10份，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片芯；取左乙拉西坦粉100份，粉碎过120目筛，以5%聚维酮K30为粘合剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥4小时，取薄膜包衣粉50份加水配成10%的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。