JP2020045323A

JP2020045323A - コハク酸ソリフェナシン含有製剤

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Publication number: JP2020045323A
Application number: JP2018177471A
Authority: JP
Inventors: 卓也松川; Takuya Matsukawa; 康史福原; Yasushi Fukuhara; 奥村　友則; Tomonori Okumura; 友則奥村
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-09-21
Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2020-03-26
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Abstract

【課題】コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤を提供すること。【解決手段】コハク酸ソリフェナシンと、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含有することを特徴とするコハク酸ソリフェナシン含有製剤。前記コハク酸ソリフェナシンは、非晶質体でもよい。前記コハク酸ソリフェナシンは、基剤に分散された固体分散体の状態で存在してもよい。前記基剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。【選択図】図７

Description

本発明は、コハク酸ソリフェナシン含有製剤に関する。特に、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤に関する。

コハク酸ソリフェナシンは、ムスカリン受容体に対する親和性を有するため、膀胱の過緊張状態を抑制し、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を改善することが、非特許文献１に記載されている。

特許文献１には、非晶質体のコハク酸ソリフェナシンの存在が、コハク酸ソリフェナシンの経時的分解の主たる原因であり、コハク酸ソリフェナシンの結晶体と非晶質体とを合わせたもののうち非晶質体の占める割合がある一定量以下であるときは、経時的な分解が抑制された安定なコハク酸ソリフェナシン又はその塩の固形製剤を創製できることが記載されている。

コハク酸ソリフェナシンの非晶質体は結晶体に変化しやすく、また化学的に不安定であり、類縁物質が発生することが知られている。特に、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体は酸化の影響を受けやすく、類縁物質としてＮオキサイド体を生じることが、特許文献３に記載されている。

これらの課題を解決するために、特許文献２から６においては、非晶質体のソリフェナシン又はコハク酸ソリフェナシンを含有する製剤におけるソリフェナシン又はコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の維持、又は類縁物質の増加の抑制を目的として、種々の結合剤、崩壊剤、ポリマー、抗酸化剤等を含有するソリフェナシン又はコハク酸ソリフェナシン含有製剤が開発されている。

特許第５１６８７１１号公報特許第４８１６８２８号公報特開２０１７−１９０３２５号公報特開２０１７−２１０４２２号公報国際公開第２００８／１２８０２８号特開２０１５−１８９６７７号公報

ベシケア錠２．５ｍｇベシケア錠５ｍｇベシケアＯＤ錠２．５ｍｇベシケアＯＤ錠５ｍｇ医薬品インタビューフォーム（２０１６年７月改訂（第１９版））

前述したように特許文献２から６では、上記の課題の解決を目的として種々の添加剤が検討されている。しかし、本発明者らがこれらの従来技術の添加剤を追試したところコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の維持と総類縁物質量の増加の抑制を十分に両立するものとは言えず、改善の余地があった。

本発明は、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、コハク酸ソリフェナシンと、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含有することを特徴とするコハク酸ソリフェナシン含有製剤が提供される。

コハク酸ソリフェナシンは、非晶質体でもよい。

コハク酸ソリフェナシンは、基剤に分散された固体分散体の状態で存在してもよい。

基剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。

β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される１つの添加剤は、コハク酸ソリフェナシンを１とした重量比が０．０４以上でもよい。

添加剤は、乳酸でもよい。

本発明によると、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤が提供される。

本発明の実施例に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤の総類縁物質量の増加の抑制を示す図である。本発明の実施例１に関する（Ａ）コハク酸ソリフェナシン、（Ｂ）Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸、（Ｃ）コハク酸ソリフェナシン：ヒプロメロース：Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸の重量比が１：１：４であるコハク酸ソリフェナシン含有製剤のＸ線回折ピークの図である。本発明の実施例２に関する（Ａ）コハク酸ソリフェナシン、（Ｂ）β−シクロデキストリン、（Ｃ）コハク酸ソリフェナシン：ヒプロメロース：β−シクロデキストリンの重量比が１：１：４であるコハク酸ソリフェナシン含有製剤のＸ線回折ピークの図である。本発明の実施例３に関する（Ａ）コハク酸ソリフェナシン、（Ｂ）乳酸カルシウム五水和物、（Ｃ）コハク酸ソリフェナシン：ヒプロメロース：乳酸カルシウム五水和物の重量比が１：１：４であるコハク酸ソリフェナシン含有製剤のＸ線回折ピークの図である。本発明の実施例４に関する（Ａ）コハク酸ソリフェナシン、（Ｂ）コハク酸ソリフェナシン：ヒプロメロース：乳酸の重量比が１：１：４であるコハク酸ソリフェナシン含有製剤のＸ線回折ピークの図である。本発明の実施例５に関する（Ａ）コハク酸ソリフェナシン、（Ｂ）ラウロマクロゴール、（Ｃ）コハク酸ソリフェナシン：ヒプロメロース：ラウロマクロゴールの重量比が１：１：４であるコハク酸ソリフェナシン含有製剤のＸ線回折ピークの図である。本発明の実施例に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤の総類縁物質量の増加の抑制とコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の維持とを示す図である。

本発明に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤は、コハク酸ソリフェナシンが基剤に分散された固体分散体の状態で存在しており、さらにβ−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤を含有することを特徴とする。

β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤は固体分散体中に含有されていてもよく、又は固体分散体とは別に含有されていてもよい。

以下、本発明に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤についてさらに詳細に説明する。ただし、本発明のコハク酸ソリフェナシン含有製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明者らは、後述する実施例においても示すように、コハク酸ソリフェナシン含有製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの非晶質体を維持し、かつ総類縁物質量の増加を抑制するために、一般的に化合物の酸化体増加を抑制するために用いられる抗酸化剤を始めとして、種々の添加剤について検討を行った。

その結果、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸の間には、添加剤として共通する一般的な作用、効果を見出すことはできないにもかかわらず、本発明者らは、コハク酸ソリフェナシンと、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つと、を含有することにより、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤を提供することができることを新たに見出した。

また意外にも、前述したイソアスコルビン酸以外の抗酸化剤では、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体の維持及び総類縁物質量の増加抑制を十分に両立できないことを見出した。

本発明に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤は、コハク酸ソリフェナシンと、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含有する。

コハク酸ソリフェナシンは、非晶質体でもよい。また、コハク酸ソリフェナシンは、基剤に分散された固体分散体の状態で存在してもよい。なお、固体分散体とは、活性を持たない基剤中に薬物を分散させた製剤であり、薬物が非晶質体である製剤をいう。

ここで基剤とは、固体分散体中に含有される活性を持たない添加剤であり、活性薬物であるコハク酸ソリフェナシンを均質に分散させる添加剤をいう。

特許文献６に記載の発明では、β−シクロデキストリンが、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体を安定化させる固体分散体を形成する基剤として添加されている。一方、本発明では、β−シクロデキストリンは、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体を安定化させつつ、総類縁物質量の増加を抑制する添加剤として添加されている。そのため、特許文献６に記載の発明は、本発明とは技術的思想を異にするものである。

基剤としては、例えば、セルロース系高分子、ビニル系高分子、マクロゴール等から選択することができる。セルロース系高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等を例示することができる。ビニル系高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を例示することができる。

本実施形態に添加する基剤としては、好ましくは、セルロース系高分子から選択することができ、より好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択することができる。さらに好ましくは、ヒドロキスプロピルメチルセルロース、エチルセルロースから選択することができる。なお、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、種々の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択することができる。これらの基剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。また、これらの基剤は、コハク酸ソリフェナシンを１とした重量比が０．１以上１０以下でもよい。

ラウロマクロゴールとしては、ポリオキシエチレンラウリルエーテルであって、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルを用いることができる。好ましくは、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテルを用いることができる。

イソアスコルビン酸は、立体配置により、Ｄ体とＬ体、右旋光性（＋）と左旋光性（−）とをとり得るが、好ましくは、Ｄ（−）−イソアスコルビン酸を用いることができる。

本実施形態のコハク酸ソリフェナシン含有製剤は、添加剤をさらに含むことができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤、可塑剤、滑沢剤、抗酸化剤等を添加することができる。

賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、ケイ酸塩誘導体、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、マルトース、キシリトール、ソルビトール及びマルチトール等を例示することができる。澱粉誘導体としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、例えば、結晶セルロース等を例示することができる。ケイ酸塩誘導体としては、例えば、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。リン酸塩としては、例えば、リン酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。硫酸塩としては、例えば、硫酸カルシウム等を例示することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプン類等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

界面活性剤としては、例えば、非イオン界面活性剤を選択することができる。非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を例示することができる。これらの乳化剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

着色剤は、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄等から選択することができる。これらの着色剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

矯味剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムカリウム、ステビア抽出物、白糖、アスパルテーム、グリセリン等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。また、香料としては、例えば、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。これらの矯味剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

抗酸化剤は、例えば、トコフェロール酢酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、エデト酸ナトリウム、クエン酸、大豆レシチン等から選択することができる。これらの抗酸化剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。

本発明に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤は、以上のように、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される１つと、を含有することにより、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体を維持し、総類縁物質量の増加を抑制することができる。

（製造方法）
本発明に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤は、薬学分野において公知の製造方法にしたがって製造することができる。

例えば、コハク酸ソリフェナシンを溶解させる工程としては、コハク酸ソリフェナシンと基剤とを製薬学的に許容される溶媒に溶解させる。溶媒は、コハク酸ソリフェナシンが溶解する溶媒であれば特に制限されないが、例えば、水及び／又は有機溶媒、他の態様として水、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン等が挙げられる。溶媒は単独又は二種以上組合わせ、混合液として使用することもできる。

溶媒を留去することによりコハク酸ソリフェナシンの非晶質体を製造する工程としては、上述した、コハク酸ソリフェナシンと基剤とを溶解させる工程により得られた液から溶媒を留去し、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体を製造できる方法であれば特に制限されない。例えば、凍結乾燥法、噴霧乾燥法等が挙げられる。凍結乾燥では、溶液を冷凍庫等に静置し凍結させた後に真空引きして溶媒を除去する。また、噴霧乾燥法においては噴霧乾燥機を用いて溶液に含まれる溶媒を除去する工程である。

本発明の基剤中に分散されたコハク酸ソリフェナシンの非晶質体に、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される１つの添加剤と、必要に応じてさらに添加剤を配合し、さらに必要に応じて造粒工程を経て、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体を含む打錠前粉末あるいは造粒物を得ることができる。このコハク酸ソリフェナシンを含む打錠前粉末あるいは造粒物を打錠することにより、本発明に関するコハク酸ソリフェナシンの素錠を製造することができる。なお、打錠は、市販の打錠機を使用して、常法により行うことができる。また、得られた素錠にフィルムコーティングを施して、フィルムコーティング錠を製造することができる。あるいは、添加剤として崩壊剤が配合された打錠前粉末あるいは造粒物を打錠することにより、口腔内崩壊錠を製造することもできる。

（総類縁物質）
本明細書において、安定性の評価として、液体クロマトグラフィーを用いてコハク酸ソリフェナシンの純度を評価する。全てのピーク面積からコハク酸ソリフェナシン由来の類縁物質比率を算出し、総類縁物質量（％）とする。

（非晶質体）
本明細書において、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体の評価として、粉末Ｘ線回折法を用いてコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の割合を評価する。コハク酸ソリフェナシンの結晶由来の回折ピークが検出されるか否かにより非晶質体の有無を確認する。

上述した本発明に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。

（実施例１）
コハク酸ソリフェナシン３９ｇ、ヒプロメロース３９ｇ、（ＴＣ−５Ｅ、信越化学）を水７８１ｇに溶解した。次にスプレードライヤー（ミニスプレードライヤーＢ−２９０、ＢＵＣＨＩ）で噴霧乾燥し、固体分散体粉末を調製した。重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加し、実施例１のコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（実施例２）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、実施例２においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のβ−シクロデキストリンを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（実施例３）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、実施例３においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の乳酸カルシウム五水和物を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（実施例４）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、実施例４においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の乳酸を４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

（実施例５）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、実施例５においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のラウロマクロゴールを４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

（基準例１）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、基準例１においては、添加剤を粉末添加しなかったこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＬ（＋）−アスコルビン酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例３）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例３においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の没食子酸プロピルを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（基準例２）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、基準例２においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の軽質無水ケイ酸を添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例４）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例４においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のトコフェロールを４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

（比較例５）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例５においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のグリセリンを４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

（比較例６）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例６においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の亜硫酸ナトリウムを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例７）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例７においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のピロ亜硫酸ナトリウムを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例８）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例８においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のエデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例９）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例９においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のグリシンを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１０）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１０においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＬアスパラギン酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１１）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＬ（＋）−アルギニンを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１２）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１２においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のクエン酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１３）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１３においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のクエン酸ナトリウム水和物を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１４）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１４においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤＬリンゴ酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１５）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１５においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のコハク酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１６）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１６においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の酒石酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１７）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１７においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のフマル酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１８）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１８においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のアジピン酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例１９）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例１９においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のソルビン酸を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２０）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２０においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の酢酸カルシウム水和物を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２１）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のグルコン酸カルシウム水和物を粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２２）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２２においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のキシリトールを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２３）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２３においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のソルビトールを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２４）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２４においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のマルチトールを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２５）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２５においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のショ糖脂肪酸エステルを粉末添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤３００ｍｇを得た。

（比較例２６）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２６においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のトコフェロール酢酸エステルを４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

（比較例２７）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２７においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の大豆レシチンを４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

（比較例２８）
実施例１においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のＤ（−）−イソアスコルビン酸を粉末添加したが、比較例２８においては、重量比でコハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合のフィチン酸を４の配合割合の軽質無水ケイ酸に吸着させ添加したこと以外は、実施例１と同様にコハク酸ソリフェナシン含有製剤５００ｍｇを得た。

図１は、本発明の実施例に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤の総類縁物質量の増加の抑制を示す図である。コハク酸ソリフェナシン含有製剤において、コハク酸ソリフェナシン１に対して、４の配合割合の種々の添加剤を添加した。

製造時のコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）と、４０℃、相対湿度（ＲＨ：Relative Humidity）７５％、２週間、密栓保存したコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）と、をそれぞれ測定した。

総類縁物質量（％）については、以下に示す液体クロマトグラフィーを用いてコハク酸ソリフェナシンの純度を評価した。全てのピーク面積からコハク酸ソリフェナシン由来の類縁物質比率を算出し、総類縁物質量（％）とする。具体的には、カラムはオクタデシルシリル化シリカゲル（リン酸二水素カリウム緩衝液、アセトニトリル／水＝９／１，ｖ／ｖの混液）、検出器は紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）をそれぞれ用いた。

図１に示すように、製造時のコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）と、４０℃、７５％ＲＨ、２週間、密栓保存したコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）とを測定した。

図１に示された結果によると、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ（＋）−アスコルビン酸、没食子酸プロピル、Ｄ（−）−イソアスコルビン酸、β−シクロデキストリン、トコフェロール、グリセリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、又はラウロマクロゴールを添加剤として含有するコハク酸ソリフェナシン含有製剤では、コハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）の増加が顕著に抑制された。意外にも、Ｄ（−）−イソアスコルビン酸、没食子酸プロピル、トコフェロール以外の抗酸化剤（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、クエン酸、トコフェロール酢酸エステル）では総類縁物質量（％）の増加抑制効果が見られなかった。

図７は、本発明の実施例に関するコハク酸ソリフェナシン含有製剤の総類縁物質量（％）の増加の抑制とコハク酸ソリフェナシンの非晶質体の維持とを示す図である。コハク酸ソリフェナシンの添加剤としては、図１に結果が示された実験で比較的に総類縁物質量（％）の増加が抑制された、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ（＋）−アスコルビン酸、没食子酸プロピル、Ｄ（−）−イソアスコルビン酸、β−シクロデキストリン、トコフェロール、グリセリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、又はラウロマクロゴールを用いた。

総類縁物質については、実施例１〜５、基準例１〜２、比較例１〜５のコハク酸ソリフェナシン含有製剤に対して、図１に結果が示された実験と同様に、製造時のコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）と、４０℃、７５％ＲＨ、２週間（２Ｗ）及び４週間（４Ｗ）、密栓保存したコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）と、をそれぞれ測定した。

図２から図６に示すように、４０℃、７５％ＲＨ、４週間（４Ｗ）、密栓保存後のコハク酸ソリフェナシン含有製剤に含まれるコハク酸ソリフェナシンの非晶質体については、ＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折法により評価した。コハク酸ソリフェナシン結晶由来のピークを認めない場合、コハク酸ソリフェナシンが非晶質体を維持していると評価した。評価結果は、図７の表の非晶質体の欄に示した。図７の表の非晶質体の欄において、〇は非晶質体を維持したことを、×は非晶質体を維持しなかったことを示す。

図２は、本発明の実施例１に関する（Ａ）コハク酸ソリフェナシン結晶体、（Ｂ）Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸、（Ｃ）コハク酸ソリフェナシン：ヒプロメロース：Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸の重量比が１：１：４であるコハク酸ソリフェナシン含有製剤（４０℃、７５％ＲＨ、４週間（４Ｗ）、密栓保存後）のＸ線回折ピークの図である。

（Ｃ）実施例１の処方で示されるコハク酸ソリフェナシン含有製剤（４０℃、７５％ＲＨ、４週間（４Ｗ）、密栓保存後）のＸ線回折ピークには、（Ｂ）Ｄ−（−）−イソアスコルビン酸結晶由来のＸ線回折ピークは観察されたものの、（Ａ）コハク酸ソリフェナシン結晶体由来のＸ線回折ピークは観察されなかった。そこで、図７の表の非晶質体の欄において、実施例１の処方で示されるコハク酸ソリフェナシン含有製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの非晶質体を〇と示した。

図３〜６に示すように、実施例２〜５の処方で示される製剤（４０℃、７５％ＲＨ、４週間（４Ｗ）、密栓保存後）についても、実施例１と同様に実験を行ったところ、（Ａ）コハク酸ソリフェナシン結晶体由来のＸ線回折ピークが観察されなかった。そこで、図７の表の非晶質体の欄において、実施例２〜５の処方で示されるコハク酸ソリフェナシン含有製剤（４０℃、７５％ＲＨ、４週間（４Ｗ）、密栓保存後）におけるコハク酸ソリフェナシンの非晶質体を〇と示した。なお、乳酸は液体であるため、粉末Ｘ線回折法を用いて評価することはできなかった。

さらに、基準例１〜２、比較例１〜２、４〜５についても実施例１と同様に実験を行ったところ、基準例１〜２、比較例１〜２、４〜５においては、コハク酸ソリフェナシン結晶体由来のＸ線回折ピークが観察された。そこで、図７の表の非晶質体の欄において、基準例１〜２、比較例１〜２、４〜５の処方で示されるコハク酸ソリフェナシン含有製剤におけるコハク酸ソリフェナシンの非晶質体を×と示した。なお、比較例３は上記保存条件で４週間保存後に融解したため、４週間保存後の総類縁物質量（％）及び粉末Ｘ線回折法を用いた非晶質体の評価は行っていない。

基準例１は、添加剤を含まないコハク酸ソリフェナシン含有製剤である。上記保存条件で４週間保存後においても、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体は維持されていた。しかし、総類縁物質量（％）の増加は抑制されていなかった。

比較例１〜３は、添加剤として、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ（＋）−アスコルビン酸又は没食子酸プロピルをそれぞれ含むコハク酸ソリフェナシン含有製剤である。比較例１及び２は上記保存条件で４週間保存後においても、総類縁物質量（％）の増加は抑制されていた。しかし、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体は維持されていなかった。前述のとおり、比較例３は上記保存条件で４週間保存後に融解したため、４週間保存後の総類縁物質量（％）及び粉末Ｘ線回折法を用いた非晶質体の評価は行っていない。

一方、実施例１〜３は、添加剤として、Ｄ（−）−イソアスコルビン酸、β−シクロデキストリン、又は乳酸カルシウム五水和物をそれぞれ含むコハク酸ソリフェナシン含有製剤である。上記保存条件で４週間保存後においても、総類縁物質量（％）の増加が抑制され、かつコハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持されていた。

また、基準例２は、添加剤として軽質無水ケイ酸のみを含むコハク酸ソリフェナシン含有製剤である。上記保存条件で４週間保存後においても、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体は維持されていた。しかし、総類縁物質量（％）の増加は抑制されなかった。

比較例４又は５は、添加剤として、トコフェロール又はグリセリンをそれぞれ含むコハク酸ソリフェナシン含有製剤である。上記保存条件で４週間保存後においても、総類縁物質量（％）の増加は抑制されていた。しかし、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体は維持されていなかった。

一方、実施例４又は５は、添加剤として、乳酸又はラウロマクロゴールをそれぞれ含むコハク酸ソリフェナシン含有製剤である。上記保存条件で４週間保存後においても、総類縁物質量（％）の増加が抑制され、かつコハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持されていた。

さらに、表１に示すように、添加剤として乳酸を含む実施例４において、コハク酸ソリフェナシンに対する乳酸の重量比を４（実施例４）、０．１（実施例６）、０．０４（実施例７）及び無添加（基準例２）にそれぞれ変えて、４０℃、７５％ＲＨ、４週間密栓保存後のコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）に対する乳酸の添加量の影響を確認した。

また、表１に示すように、実施例４の基剤をヒプロメロースから同重量のメチルセルロースへと置換したコハク酸ソリフェナシン含有製剤において、コハク酸ソリフェナシンに対する乳酸の重量比を４（実施例８）、０．１（実施例９）及び０．０４（実施例１０）にそれぞれ変えて、４０℃、７５％ＲＨ、４週間密栓保存後のコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）に対する乳酸の添加量の影響を確認した。

実施例４においては、コハク酸ソリフェナシンに対する乳酸の重量比を低下させ、重量比０．０４まで低下させても、４週間保存後のコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質（％）が１．５％であり、コハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）の増加が抑制された。

また、実施例４の基剤をヒプロメロースから同重量のメチルセルロースへと置換したコハク酸ソリフェナシン含有製剤においても、実施例４と同程度に、コハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）の増加が抑制された。

（参考例）
β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤は固体分散体中に含有されていてもよく、又は固体分散体とは別に含有されていてもよい。

例えば、流動層造粒機にて、乳糖水和物とトウモロコシデンプンとを混合して得た混合物に、コハク酸ソリフェナシン、乳酸、及びヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）を精製水に溶解した造粒液を噴霧しながら、流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、さらに軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠前顆粒を得た。その打錠前顆粒を１錠１５０ｍｇとなるように打錠し、コハク酸ソリフェナシン含有錠を得た。

得られたコハク酸ソリフェナシン含有錠の処方は表２に示したとおりである。このようにして、固体分散体中に添加剤である乳酸を含んだコハク酸ソリフェナシン含有錠を得ることができる。

ヒプロメロース及びマクロゴール６０００を精製水に溶解した後、タルク、酸化チタン、及び黄色三二酸化鉄を分散し、コーティング液を調製した。コーティング機を用いて、表２で得られた素錠部にコーティング液を噴霧、乾燥し、コハク酸ソリフェナシン含有コーティング錠を得た。

得られたコハク酸ソリフェナシン含有コーティング錠の処方は表３に示したとおりである。

表４に示すように、製造時のコハク酸ソリフェナシン含有コーティング錠に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）と、４０℃、７５％ＲＨ、２週間、密栓保存したコハク酸ソリフェナシン含有コーティング錠に含まれるコハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量（％）とを測定したところ、総類縁物質量（％）の増加が抑制されていた。

以上より、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸の間には、添加剤として共通する一般的な作用、効果を見出すことはできないにもかかわらず、これらの添加剤のうち少なくとも１つを含有することにより、基剤に分散された固体分散体の状態で存在するコハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量（％）の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤を提供することができることを本発明者らは新たに見出した。

このように、コハク酸ソリフェナシンと、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含有することにより、コハク酸ソリフェナシンの総類縁物質量の増加を抑制し、かつコハク酸ソリフェナシンの非晶質体を維持することができる。そのため、本発明により、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加が抑制されたコハク酸ソリフェナシン含有製剤を提供することができる。

特に、乳酸は、総類縁物質量の増加を強力に抑制する。

以上説明したように、本発明に関するコハク酸ソリフェナシン製剤は、基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される１つの添加剤と、を含有することにより、コハク酸ソリフェナシンの非晶質体が維持され、かつ総類縁物質量の増加を抑制することができる。

Claims

コハク酸ソリフェナシンと、前記基剤と、β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの添加剤と、を含有することを特徴とするコハク酸ソリフェナシン含有製剤。
前記コハク酸ソリフェナシンは、非晶質体であることを特徴とする請求項１に記載のコハク酸ソリフェナシン含有製剤。
前記コハク酸ソリフェナシンは、前記基剤に分散された固体分散体の状態で存在することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のコハク酸ソリフェナシン含有製剤。
前記基剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含有することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のコハク酸ソリフェナシン含有製剤。
β−シクロデキストリン、乳酸、乳酸カルシウム五水和物、ラウロマクロゴール及びイソアスコルビン酸からなる群から選択される少なくとも１つの前記添加剤は、前記コハク酸ソリフェナシンを１とした重量比が０．０４以上である、ことを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のコハク酸ソリフェナシン含有製剤。
前記添加剤は、乳酸であることを特徴とする、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のコハク酸ソリフェナシン含有製剤。