CN104739770A - 尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法。分散剂的制备方法：将尼莫地平、聚维酮和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床（雾化压力1.2～3.0bar，喷液速度3～12g/min，进风温度20～80℃，进风风量20～80m3/h）将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，即可；尼莫地平和聚维酮质量比为1：（1～6），尼莫地平和填充剂质量比1：（2～15）。片剂的制备方法为：干燥后加入辅料后，压片。该制备方法制备步骤简单，固体分散体的制备和制粒同时进行；制得的尼莫地平固体分散剂颗粒的粒度分布均匀溶出度高，稳定性好，生物利用度高。

Description

尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药学领域，特别涉及尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法。

背景技术

尼莫地平，英文名称为Nimodipine，化学名为1-甲基乙基-2-甲氧乙基，1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，结构式如下所示：

分子式：C₂₁H₂₆N₂O₇，分子量：418.45。

尼莫地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，在临床上用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，和急性脑血管病恢复期的血液循环改善，亦被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。

尼莫地平原料为淡黄色结晶性粉末，无嗅，无味，在水中几乎不溶，在生物药剂学分类系统中属于溶解度低，渗透性高的第二类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出度是提高其生物利用度的有效方法。

固体分散体技术是提高难溶药物生物利用度的一种有效方法，在固体分散体中药物以无定形状态存在，具有较高的溶出度和生物利用度。现有的固体分散体制备方法可以为熔融挤出法。但是熔融挤出法的缺陷是：制备的固体分散体粒径不均匀，必需经过粉碎、制粒后才能进行压片。喷雾干燥法是现有技术中另一种制作尼莫地平固体分散体的方法，其操作步骤可以为：按1∶3的比例取尼莫地平与聚乙烯吡咯烷酮，共同溶于无水乙醇中，将混合液体超声混合15分钟形成均一透明液体，再将该混合液置于喷雾干燥器中进行喷雾干燥，收集干燥粉末，得到尼莫地平固体分散体。但是，喷雾干燥法制得的固体分散体为粉末状，粒径小，需要再采用搅拌制粒或流化床制粒后才能进一步的压片，并且固体分散体的制备和制粒是分开的过程，工艺复杂，能耗大。上述制备方法的缺陷，制约了尼莫地平颗粒和片剂的制备工艺的发展。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中的固体分散技术制得的固体分散体为粉末状，粒径小，粒径不均匀，必需经过进行制粒后，或者经过粉碎、制粒后才能进行压片，并且固体分散体的制备和制粒是分开的过程，使工艺复杂等缺陷，提供一种尼莫地平固体分散剂、片剂及其制备方法。本发明的尼莫地平固体分散剂制备方法制备步骤简单，操作简便，固体分散体的制备和制粒同时进行，无需进行粉碎、再制粒即可满足后期片剂的制备，制得的尼莫地平分散剂可以直接压片，大大简化了生产工艺，缩短了制备时间，避免了相转变、高表面能和化学降解等问题，有利于尼莫地平固体分散体稳定性的提高，批间重复性好，适合批量生产；制得的尼莫地平固体分散剂为多孔性柔软颗粒，颗粒的粒度分布均匀，密度小、溶出度高，稳定性好，吸收快，生物利用度高，流动性好，压缩成形性好。

本发明的目的之一在于，提供一种尼莫地平固体分散剂的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：将尼莫地平、聚维酮（PVP）和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，即可；其中，所述的尼莫地平和聚维酮的质量比为1∶（1～6），所述的尼莫地平和所述的填充剂的质量比为1∶（2～15）；所述的流化床的雾化压力为1.2～3.0bar，所述的流化床的喷液速度为3～12g/min。

本发明中，所述的尼莫地平为本领域常规的药物，较佳地，所述的尼莫地平的购买厂家为郑州瑞康制药有限公司，批号为20100403，级别为药用级别。

本发明中，所述的挥发性有机溶剂较佳地为卤化烃、C_1-4的醇、C_3-6的酯和C_3-6的酮中的一种或多种。所述的卤代烃较佳地为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的C_1-4的醇为甲醇和/或乙醇；所述的C_3-6的酯为乙酸乙酯；所述的C_3-6的酮为丙酮。

本发明中，所述的尼莫地平和所述的有机溶剂的质量比较佳地为1∶（3～40）。

本发明中，所述的均匀混合的方法较佳地为先将所述的聚维酮和所述的挥发性有机溶剂混合，搅拌均匀后，再与所述的尼莫地平混合。

本发明中，所述的聚维酮又称为聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone），简称PVP，是N-乙烯基-2-吡咯烷酮发生聚合生成的高分子化合物，较佳地为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。所述的聚维酮的粘均分子量较佳地为10000-1000000，所述的聚维酮的聚合度较佳地为100-10000。所述的聚维酮较佳地为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K90中的一种或多种；其中所述的K表示聚维酮的型号，聚维酮K17表示近似分子量为10000的聚维酮，聚维酮K25表示近似分子量为30000的聚维酮，聚维酮K30表示近似分子量为50000的聚维酮，聚维酮K90表示近似分子量为1000000的聚维酮，所述的分子量均为粘均分子量。

本发明中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素（MCC）、淀粉（Starch）、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮（PVPP）中的一种或多种。所述的预胶化淀粉较佳地为美国卡乐康公司生产的Starch1500。所述的交联聚维酮的又名交联聚乙烯基吡咯烷酮或1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，所述的交联聚维酮的粘均分子量更佳地为1000000以上。所述的交联聚维酮进一步更加地为交联聚维酮XL和/或交联聚维酮XL-10，其中XL和XL-10为所述的交联聚维酮的产品的规格，交联聚维酮XL表示平均粒径约为75um的交联聚维酮，交联聚维酮XL-10表示平均粒径约为30um的交联聚维酮。

本发明中，所述的流化床的雾化压力较佳地为1.5～2.8bar。所述的流化床的喷液速度较佳地为5～10g/min。所述的制粒时的进风温度较佳地为20～80℃,更佳地为25～60℃。所述的制粒时的进风风量较佳地为20～80m³/h，更佳地为25～60m³/h。

本发明中，所述的干燥的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述的干燥较佳地为在流化床和/或烘箱中进行。当所述的干燥在流化床中进行时，所述的干燥时的进风温度较佳地为30～80℃，更佳地为40～70℃。所述的干燥时的进风风量较佳地为20～60m³/h。所述的干燥的时间较佳地为20～90min，更佳地为30～60min。

本发明的目的之二在于，提供上述尼莫地平固体分散剂的制备方法制得的尼莫地平固体分散剂。较佳地，所述的尼莫地平固体分散体包括以下成分：5%～20%的尼莫地平，10%～40%的聚维酮和40%～85%的填充剂，所述百分比为占尼莫地平固体分散体的质量百分比。

本发明的目的之三在于，提供一种尼莫地平片剂的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：将尼莫地平、聚维酮（PVP）和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，加入辅料后，压片，即可；其中，所述的尼莫地平和聚维酮的质量比为1：（1～6），所述的尼莫地平和所述的填充剂的质量比为1：（2～15）；所述的流化床的雾化压力为1.2～3.0bar，所述的流化床的喷液速度为3～12g/min；其中，所述的辅料包括2%～15%的崩解剂、0.1%～5%的助流剂和0.1%～2.0%的润滑剂，所述的崩解剂包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的助流剂包括微粉硅胶和/或滑石粉；所述的润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂酸；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

本领域技术人员均应理解：在所述的尼莫地平片剂的制备方法中，其原料及其制备工艺和条件的优选，均同上述的尼莫地平固体分散剂的制备方法。

在尼莫地平片剂的制备方法的其余优选的条件范围如下所述：

本发明中，所述的崩解剂的添加量较佳地为2%～10%；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

本发明中，所述的助流剂较佳地为微粉硅胶。所述的助流剂的添加量较佳地为0.5%～3.0%；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

本发明中，所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁。所述的润滑剂的添加量较佳地为0.5%～1.5%；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

本发明中，所述的辅料还包括稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种。

其中，所述的稀释剂较佳地为微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的稀释剂的添加量较佳地为30%以下；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

其中，所述的粘合剂较佳地为羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素。所述的粘合剂的添加量较佳地为10%以下，但不为0；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

其中，所述的矫味剂较佳地为阿斯巴甜、三氯蔗糖和木糖醇中的一种或多种；所述的矫味剂的添加量较佳地为0.5%～10%；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

本发明中，所述的压片后按照本领域常规进行包衣。

本发明的目的之四在于，提供一种尼莫地平片剂的制备方法制得的尼莫地平片剂。

本发明的含尼莫地平片组合物片剂的Beagle犬的生物利用度同德国拜耳公司尼莫同，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）约为德国拜耳公司尼莫同的84%，血药浓度峰值（又称峰浓度，Cmax）约为对照制剂的98%，经方差分析，两者无显著性差异。本发明的尼莫地平组合物具有溶出性能好，生物利用度高的特点。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法制备步骤简单，可以同步制粒，制得的尼莫地平分散体可以直接压片，大大简化了生产工艺，缩短了制备时间；制得的尼莫地平固体分散体的溶出度高，稳定性好，生物利用度高。

附图说明

图1为实施例1制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，1表示实施例1的溶出曲线。

图2为实施例2制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，2表示实施例2的溶出曲线。

图3为实施例3制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，3表示实施例3的溶出曲线。

图4为实施例4制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，4表示实施例4的溶出曲线。

图5为实施例5制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，5表示实施例5的溶出曲线。

图6为实施例6制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，6表示实施例6的溶出曲线。

图7为实施例7制得的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）的溶出度的比较结果图。其中0表示尼莫同的溶出曲线，7表示实施例7的尼莫地平片剂的溶出曲线。

图8为实施例4的尼莫地平片剂和市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，简称参比制剂R，德国拜耳公司）的平均血浆药物浓度-时间曲线。其中8表示尼莫同的平均血浆药物浓度-时间曲线，9表示实施例4的尼莫地平片剂的平均血浆药物浓度-时间曲线。

图9为实施例4的尼莫地平固体分散体颗粒的粒度分布图。

图10为实施例5的尼莫地平固体分散体颗粒的粒度分布图。

图11为对比例4的尼莫地平固体分散体颗粒的粒度分布图。

图12为对比例5的尼莫地平固体分散体颗粒的粒度分布图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例中的商品的购买厂家和型号为：

尼莫地平：郑州瑞康制药有限公司，批号为20100403，级别为药用级别；

预胶化淀粉：美国卡乐康公司生产的Starch1500；

聚维酮：国际特品公司，规格K17、K25、K30、K90，级别为药用级别；

微晶纤维素：德国JRS，规格PH101，级别为药用级别；

乳糖：美极乐公司，规格200目，级别为药用级别；

山梨醇：德国默克公司，规格SI-150，级别为药用级别；

淀粉：上海大浩淀粉有限公司，级别为药用级别；

甘露醇：广西南宁化学制药有限责任公司，级别为药用级别；

交联聚维酮：国际特品公司，规格XL、XL-10，级别为药用级别；

羧甲基淀粉钠：荷兰DMV，规格A型，级别为药用级别；

交联羧甲基纤维素钠：德国JRS，级别为药用级别；

微粉硅胶：赢创德固赛，规格200，级别为药用级别；

滑石粉：德国默克公司，级别为药用级别；

硬脂酸镁：德国默克公司，级别为药用级别；

硬脂酸：德国默克公司，级别为药用级别；

实施例1

（1）将300g的微晶纤维素（MCC）、100g淀粉和50g的交联聚维酮（PVPP）加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平和30g的聚维酮K25（PVP K25）加入到800g的乙醇中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为1.8bar，流化床的喷液速度为6g/min，制粒时的进风风量为30m³/h，制粒时进风温度60℃，制粒完毕后干燥30分钟，干燥时进风风量为40m³/h，进风温度为70℃，颗粒干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物660g中添加8g微粉硅胶、20g交联羧甲基纤维素钠和4g硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例2

（1）将50g的微晶纤维素（MCC）和10g淀粉加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平和180g的聚维酮K30（PVP K30）加入到300g氯仿和10g甲醇组成的混合溶剂中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为1.5bar，流化床的喷液速度为5g/min，制粒时的进风风量为25m³/h，制粒时进风温度40℃，制粒完毕后干燥40分钟，干燥时进风风量为30m³/h，进风温度为65℃，颗粒干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物270g中添加10g滑石粉、35g的交联聚维酮（PVPP）和5g硬脂酸，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例3

（1）将100g的微晶纤维素（MCC）、50g的乳糖和60g的甘露醇加入流化床中作填充剂；

（2）将30g尼莫地平和105g的聚维酮K25（PVP K25）加入到250g乙酸乙酯和50g丙酮组成的混合溶剂中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为1.5bar，流化床的喷液速度为7g/min，制粒时的进风风量为35m³/h，制粒时进风温度30℃，制粒完毕后干燥30分钟，干燥时进风风量为35m³/h，进风温度为40℃，颗粒在流化床中干燥后转移至烘箱中继续干燥5小时，干燥温度为50℃，干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物345g中添加2g滑石粉，16g羧甲基淀粉钠和2g硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例4

（1）将140g的微晶纤维素（MCC）和68g淀粉加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平和75g聚维酮K30（PVP K30）加入到120g丙酮和3.6g甲醇组成的混合溶剂中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为1.6bar，流化床的喷液速度为6.5g/min，制粒时的进风风量为35m³/h，制粒时进风温度20℃，制粒完毕后干燥40分钟，干燥时进风风量为35m³/h，进风温度为60℃，颗粒干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物313g中添加6g的微粉硅胶、10g的交联聚维酮（PVPP）和4g的硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例5

（1）将120g的微晶纤维素（MCC）和30g山梨醇加入到流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平和135g的聚维酮K25（PVP K25）加入到150g二氯甲烷中使其完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为2.0bar，流化床的喷液速度为7.5g/min，制粒时的进风风量为40m³/h，制粒时进风温度40℃，制粒完毕后干燥40分钟，干燥时进风风量为50m³/h，进风温度为60℃。颗粒干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物315g中添加3g滑石粉，20g羧甲基淀粉钠和1.5g硬脂酸，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例6

（1）将215g的微晶纤维素（MCC）和40g的预胶化淀粉加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平，50g的聚维酮K17（PVP K17）和40g聚维酮K30（PVP K30）加入150g丙酮和4g乙醇组成的混合溶剂中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为2.2bar，流化床的喷液速度为10.0g/min，制粒时的进风风量为60m³/h，制粒时进风温度25℃，制粒完毕后干燥45分钟，干燥时进风风量为60m³/h，进风温度为55℃，颗粒干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物420g中添加6g微粉硅胶，9g羧甲基淀粉钠和5g硬脂酸，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例7

（1）将260g的微晶纤维素（MCC），50g的淀粉和50g的交联聚维酮（PVPP）加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g的尼莫地平，120g的聚维酮K25（PVP K25）和30g聚维酮K90（PVP K90）加入250g的丙酮中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为2.8bar，流化床的喷液速度为8.5g/min，制粒时的进风风量为50m³/h，制粒时进风温度20℃，制粒完毕后干燥60分钟，干燥时进风风量为25m³/h，进风温度为60℃，颗粒干燥完毕出料，得组合物；

（4）在制得的组合物540g中添加20g交联聚维酮（PVPP），25g交联羧甲基纤维素钠，6g微粉硅胶和4g硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

每片标示量为30mg。

实施例8

（1）将200g的微晶纤维素（MCC）、100g淀粉和50g的交联聚维酮（PVPP）加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平和30g的聚维酮K25（PVP K25）加入到800g的乙醇中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为1.2bar，流化床的喷液速度为3g/min，制粒时的进风风量为60m³/h，制粒时进风温度50℃，制粒完毕后干燥40分钟，干燥时进风风量为35m³/h，进风温度为80℃，颗粒干燥完毕出料，即可。

实施例9

（1）将50g的微晶纤维素（MCC）和50g淀粉加入流化床中作为填充剂；

（2）将30g尼莫地平和180g的聚维酮K30（PVP K30）加入到300g氯仿和10g甲醇组成的混合溶剂中完全溶解；

（3）将上述溶液均匀喷到流化床中的填充剂上，流化床的雾化压力为3.0bar，流化床的喷液速度为12g/min，制粒时的进风风量为30m³/h，制粒时进风温度35℃，制粒完毕后干燥30分钟，干燥时进风风量为20m³/h，进风温度为65℃，颗粒干燥完毕出料，即可。

对比例1

聚维酮K30的添加量为200g，其余同本发明实施例4。

对比例2

将200g的微晶纤维素（MCC）和260g淀粉加入流化床中作为填充剂，其余同本发明实施例4。

对比例3

交联聚维酮的添加量为5g，其余同本发明实施例4。

对比例4

流化床的进风温度为15℃，由于进风温度较低，导致干燥时间为95min，其余同本发明实施例4。

对比例5

流化床的雾化压力为1bar，其余同本发明实施例4。

效果实施例1

溶出度的测定

参照《中国药典》尼莫地平片的溶出方法：桨法，转速75rpm，溶出介质：含0.3%十二烷基硫酸钠的pH4.5的醋酸盐缓冲液900mL，温度：37.0℃±0.5℃。

取实施例1～7的方法制得的尼莫地平片剂、对比例1-3中制得的产品，以及市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，德国拜耳公司）各6片，按上述溶出条件，分别在5、10、20、30、45和60min取5mL溶出液，滤过，续滤液作是供试品溶液，并及时补充空白溶出介质5mL。用HPLC法测定样品浓度，计算药物在不同时间点的累积溶出度，并将实施例1-7中的制备方法制得的尼莫地平片剂与市售的尼莫同相比较，测量f2因子。

其中，f2因子的计算方法如公式（1）所示：

$f_2=50\log \left[\frac{100}{\sqrt{1+\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(R_t-T_t)}^2}{n}}}\right]$ 公式（1）

该公式中：

R_t表示：参比制剂第t时间点的平均累积释放度；

T_t表示：受试制剂第t时间点的平均累积释放度；

n表示：测试点数。

溶出度的比较结果如表1和图1-7所示：

表1溶出度比较结果（n=6）

由表1可知：实施例1-7中的制备方法制得的尼莫地平片剂与市售的尼莫同相比较，f2因子均大于50，说明实施例1-7的制备方法制得的尼莫地平片剂与市售尼膜同的溶出度没有显著差异。

并且，在相同的溶出条件下，实施例4的尼莫地平片剂在30min时的溶出量为99.84%；而对比例1的方法制得的产品在30min时的溶出量仅为81.41%，对比例2制得的产品在30min时的溶出量仅为65.42%，对比例5的方法制得的产品在30min时的溶出量仅为75.49%；实施例4的尼莫地平片剂在60min时的溶出量为100.02%，而对比例2制得的产品在60min时的溶出量仅为81.36%。

由上述结果可知：当聚维酮、填充剂或者崩解剂的含量不在本发明的特别优选的范围内，是无法实现本发明的好的效果的。

效果实施例2

药代动力学和生物利用度的检测

制剂的生物利用度用C_max、T_max和AUC三个数据全面评价，这三个指标是制剂生物等效性评价的重要参数；

其中，C_max为血药浓度峰值，又称峰浓度，表示血管外给药后，体内所能达到的最高血药浓度，是与治疗效果和毒性水平有关的参数，对评价生物利用度有重要意义；

T_max为达峰时间，表示血药浓度达到峰值的时间，是反映药物起效速度的参数；

AUC为血药浓度-时间曲线下面积，血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收总量成正比，是代表药物吸收程度的参数。

根据2010版《中国药典》二部附录XIX B药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则中关于生物等效性评价内容：对药物动力学主要参数AUC，C_max进行统计分析，先将AUC，C_max数据进行对数转换，然后进行方差分析与双单侧t检验处理，若受试制剂参数AUC的90%可信限落在参比制剂80%-125%范围内，则认为受试制剂与参比制剂生物等效；C_max的90%可信限落在参比制剂70%-143%范围内，则认为受试制剂与参比制剂生物等效。

研究实施例4的制备方法制得的尼莫地平片剂（规格30mg/片，简称受试制剂T）在Beagle犬体内的药代动力学行为，考察其吸收特点，并以市售的尼莫地平片（尼莫同，规格30mg/片，简称参比制剂R，德国拜耳公司）为参比制剂，进行相对生物利用度评价，为临床用药提供参考依据。

Beagle犬4只，空腹条件下分别单次灌胃给予受试制剂T或参比制剂R，给药剂量30mg/只，用25mL水送服，平行试验设计，4天的清洗期。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS）测定Beagle犬服用受试制剂T或参比制剂R后血浆中的尼莫地平的浓度，采用WinNonlin（版本6.2）软件，按非房室模型计算药动学参数，受试制剂T和参比制剂R的AUC_0-24h，AUC_0-∞用梯形法算得，以半对数作图法，由消除相的浓度点计算Ke和t_1/2，T_max和C_max采用实测值，根据每只Beagle犬服用受试制剂和参比制剂后24h的血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-24h），计算出每只Beagle犬口服尼莫地平片的相对生物利用度，并将受试制剂和参比制剂的AUC_0-24h和C_max数据进行方差分析或双单侧t检验，进行生物等效性评价。

Beagle犬空腹服用参比制剂R和受试制剂T后的制剂的生物利用度评价指标如表2所示。

表2生物利用度评价指标

	Tmax（h）	Cmax（ng/mL）	AUC0-24h（h*ng/mL）
				受试制剂T	（056±0.31）	301±241	916±787
参比制剂R	（0.63±0.25）h	307±110	1055±590

平均血浆药物浓度-时间曲线（C-t）如图8所示。

由图8可知：

参比制剂R和受试制剂T的平均血浆药物浓度-时间曲线的拟合性较好，表明两个制剂在Beagle犬体内的吸收过程基本一致，无差异。

用WinNonlin（版本6.2）软件，对尼莫地平参比制剂和受试制剂的AUC及C_max经对数转换后进行方差分析及90%可信限考察，结果如表3和表4所示。

表3和表4中的各字母的含义如下所示：

df表示：自由度；df=n-1，n为试验个数（个体间n=4，制剂间n=2，总变异n=4+4=8，误差的df=总变异的df-个体间的df-制剂间的df）

SS表示：离均差平方和；

MS表示：均方；MS=SS/df；

F表示：统计分布中的F检验；F=MS_个体间/MS_误差，F=MS_制剂间/MS_误差

α表示：显著性水平。

表3AUC方差分析结果

AUC方差分析	df	SS	MS	F	α=0.05	结论
							个体间	3	2.0641	0.6880	10.4583	F0.05(3,3)=9.28	有显著差异
制剂间	1	0.1494	0.1494	2.2705	F0.05(1,3)=10.13	无显著差异
							误差	3	0.1974	0.0658	/	/	/
总变异	7	2.4109	0.3444	/	/	/

表4C_max方差分析结果

Cmax方差分析	df	SS	MS	F	α=0.05	结论
							个体间	3	1.6833	0.5611	3.0473	F0.05(3,3)=9.28	无显著差异
制剂间	1	0.0878	0.0878	0.4771	F0.05(1,3)=10.13	无显著差异
							误差	3	0.5524	0.1841	/	/	/
总变异	7	2.3235	0.3319	/	/	/

上表中，当F的值小于α=0.05时的F值时，表示无显著差异，当F的值大于α=0.05时的F值时，表示有显著差异。

受试制剂与参比制剂的AUC_0-24h，C_max，T_max经多因素方差分析，结果显示，尼莫地平受试片剂与参比片剂的AUC_0-24h在个体间有显著性差异，而制剂间没有显著差异；尼莫地平受试片剂与参比片剂的C_max在个体间及制剂间均没有显著差异（P>0.05）；表明制备的含尼莫地平组合物的片剂与市售的尼莫同在Beagle犬体内的生物利用度没有显著差异。

效果实施例3

粒度分布的比较

采用筛分法，测定实施例4和实施例5在制备尼莫地平片剂过程中制得的尼莫地平固体分散剂（不进行后续的压片操作），以及对比例4和对比例5制得的尼莫地平固体分散体颗粒（不进行后续的压片操作）的粒度分布。粒度分布数值如表5所示，粒度分布图如图9-12所示。其中，图9-12分别对应实施例4、5对比例4和5。

表5粒度分布试验结果

	实施例4	实施例5	对比例4	对比例5
					>20目	1.34%	1.65%	2.01%	5.62%
20-30目	8.67%	6.54%	8.35%	20.34%
					30-40目	16.10%	15.43%	12.42%	11.34%
40-60目	38.50%	36.72%	20.17%	15.21%
					60-80目	22.54%	23.33%	30.41%	11.02%
80-100目	10.34%	13.18%	19.21%	25.69%
					<100目	2.51%	3.15%	7.43%	10.78%

由表5和图9-12所示：实施例4和5的尼莫地平固体分散剂的颗粒粒度分布比较均匀，有利于后期压片工艺的开展。而对比例4的由于进风温度偏低，制得的颗粒过湿，需要的干燥时间过长，导致制得的尼莫地平固体分散体颗粒中细粉过多，颗粒细粉所占的比例过高，不利于压片。对比例5雾化压力小，导致溶液喷入流化床中的雾滴较大，导致制得的尼莫地平固体分散体颗粒的粒度分布不均匀，有很多的大颗粒，以及较多的细粉，其中大颗粒和细粉所占的比例均相对过高，压片过程中片重变化明显。

效果实施例4

尼莫地平固体分散剂的粉体学试验

取实施例1～7制得的尼莫地平固体分散剂（按照实施例1-7的方法制备，但不进行压片），分别测定其休止角、松密度（ρ_a）、振实密度（ρ_P），并计算其压缩度（C_P,C_P=(ρ_P-ρ_a)/ρ_P*100%），用以评价颗粒的流动性，结果如表6所示。

表6粉体学试验结果

	休止角（°）	松密度(g/mL)	振实密度(g/mL)	压缩度
					实施例1	34.9	0.379	0.535	29.16%
实施例2	38.5	0.355	0.506	29.84%
					实施例3	39.1	0.346	0.454	23.79%
实施例4	33.6	0.312	0.405	19.75%
					实施例5	37.3	0.338	0.472	28.39%
实施例6	36.4	0.381	0.528	27.84%
					实施例7	35.7	0.414	0.567	26.98%

由表6可知：实施例1～7的制备方法制得的尼莫地平固体分散剂的休止角均在40°以内，表明颗粒的流动性较好，能够满足生产中流动性的需求；压缩度均在30%以内也表明颗粒的流动性较好。

效果实施例5

加速和长期试验研究尼莫地平片剂的稳定性

实施例4制得尼莫地平片剂作为样品，共3批，采用铝塑包装包好，置加速试验条件温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%下贮藏6个月，置长期试验条件温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%下贮藏12个月，分别测定其含量和溶出度（溶出条件同效果实施例1中的方法，取样时间点为30min）；结果如表7所示。

表7稳定性试验结果

由表7可知：6个月的加速试验和12个月的长期试验结果表明，尼莫地平片的含量和溶出数据没有明显变化，稳定性较好。

Claims (10)

1.一种尼莫地平固体分散剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：将尼莫地平、聚维酮和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，即可；其中，所述的尼莫地平和聚维酮的质量比为1：（1～6），所述的尼莫地平和所述的填充剂的质量比为1：（2～15）；所述的流化床的雾化压力为1.2～3.0bar，所述的流化床的喷液速度为3～12g/min。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的流化床的雾化压力为1.5～2.8bar；所述的流化床的喷液速度为5～10g/min；所述的制粒时的进风温度为20～80℃,较佳地为25～60℃；所述的制粒时的进风风量为20～80m³/h，较佳地为25～60m³/h。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的干燥为在流化床和/或烘箱中进行；

当所述的干燥在流化床中进行时，所述的干燥时的进风温度为30～80℃，较佳地为40～70℃；所述的干燥时的进风风量为20～60m³/h；所述的干燥的时间为20～90min，较佳地为30～60min。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的挥发性有机溶剂为卤化烃、C_1-4的醇、C_3-6的酯和C_3-6的酮中的一种或多种；所述的卤代烃较佳地为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的C_1-4的醇较佳地为甲醇和/或乙醇；所述的C_3-6的酯较佳地为乙酸乙酯；所述的C_3-6的酮较佳地为丙酮；

所述的尼莫地平和所述的有机溶剂的质量比为1：（3～40）；

所述的均匀混合的方法为先将所述的聚维酮和所述的挥发性有机溶剂混合，搅拌均匀后，再与所述的尼莫地平混合；

所述的聚维酮的粘均分子量为10000-1000000，所述的聚维酮的聚合度100-10000；所述的聚维酮较佳地为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K90中的一种或多种；

所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮中的一种或多种；所述的交联聚维酮的粘均分子量为1000000以上；所述的交联聚维酮较佳地为交联聚维酮XL和/或交联聚维酮XL-10。

5.如权利要求1-4中任一项所述的尼莫地平固体分散剂的制备方法制得的尼莫地平固体分散剂；较佳地，所述的尼莫地平固体分散体包括以下成分：5%～20%的尼莫地平，10%～40%的聚维酮和40%～85%的填充剂，所述百分比为占尼莫地平固体分散体的质量百分比。

6.一种尼莫地平片剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：将尼莫地平、聚维酮和挥发性有机溶剂混合均匀得混合液，使用流化床将所述的混合液均匀喷洒到填充剂上，制粒，干燥，加入辅料后，压片，即可；其中，所述的尼莫地平和聚维酮的质量比为1：（1～6），所述的尼莫地平和所述的填充剂的质量比为1：（2～15）；所述的流化床的雾化压力为1.2～3.0bar，所述的流化床的喷液速度为3～12g/min；其中，所述的辅料包括2%～15%的崩解剂、0.1%～5%的助流剂和0.1%～2.0%的润滑剂，所述的崩解剂包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的助流剂包括微粉硅胶和/或滑石粉；所述的润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂酸；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的流化床的雾化压力为1.5～2.8bar；所述的流化床的喷液速度为5～10g/min；所述的制粒时的进风温度为20～80℃,较佳地为25～60℃；所述的制粒时的进风风量为20～80m³/h，较佳地为25～60m³/h；

较佳地，所述的干燥为在流化床和/或烘箱中进行；当所述的干燥在流化床中进行时，所述的干燥时的进风温度为30～80℃，较佳地为40～70℃；所述的干燥时的进风风量为20～60m³/h；所述的干燥的时间为20～90min，较佳地为30～60min；

较佳地，所述的挥发性有机溶剂为卤化烃、C_1-4的醇、C_3-6的酯和C_3-6的酮中的一种或多种；所述的卤代烃更佳地为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的C_1-4的醇更佳地为甲醇和/或乙醇；所述的C_3-6的酯更佳地为乙酸乙酯；所述的C_3-6的酮更佳地为丙酮；

较佳地，所述的尼莫地平和所述的有机溶剂的质量比为1：（3～40）；

较佳地，所述的均匀混合的方法为先将所述的聚维酮和所述的挥发性有机溶剂混合，搅拌均匀后，再与所述的尼莫地平混合；

较佳地，所述的聚维酮的粘均分子量为10000-1000000，所述的聚维酮的聚合度100-10000；所述的聚维酮更佳地为聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K90中的一种或多种；

较佳地，所述的填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮中的一种或多种；更佳地，所述的交联聚维酮的粘均分子量为1000000以上；所述的交联聚维酮进一步更佳地为交联聚维酮XL和/或交联聚维酮XL-10。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的崩解剂的添加量为2%～10%；所述的助流剂的添加量为0.5%～3.0%；所述的润滑剂的添加量为0.5%～1.5%；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

9.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述的辅料还包括稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种；

其中，所述的稀释剂较佳地为微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的稀释剂的添加量较佳地为30%以下；

其中，所述的粘合剂较佳地为羟丙纤维素和/或羟丙甲纤维素；所述的粘合剂的添加量较佳地为10%以下，但不为0；

其中，所述的矫味剂较佳地为阿斯巴甜、三氯蔗糖和木糖醇中的一种或多种；所述的矫味剂的添加量较佳地为0.5%～10%；所述百分比为占所述的尼莫地平片剂的质量百分比。

10.如权利要求6-9中任一项所述的尼莫地平片剂的制备方法制得的尼莫地平片剂。