USO DE ( R) -VERAPAMIL PARA EL TRATAMIENTO DE AUMENTOS ANORMALES EN MOVILIDAD GASTROINTES INAL Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de E.U.A. No. 10/256,261, presentada el 27 de septiembre de 2002, la exposición completa de la cual se incorpora en la presente por referencia. La presente invención está generalmente dirigida a métodos para tratar, prevenir, y/o manejar aumentos anormales en movilidad gastrointestinal. Estos aumentos anormales pueden ser ocasionados por una o más condiciones intestinales, incluyendo, pero no limitado a, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedades infecciosas del intestino delgado y grueso, y síntomas de cualquiera de lo anterior. En particular, la invención se relaciona con métodos para tratar, prevenir, y/o manejar aumentos anormales en movilidad gastrointestinal con formas estero específicas de bloqueadores de canal de calcio, incluyendo pero no limitado a (R) -verapamil . El Síndrome de Intestino Irritable (IBS) resulta en aproximadamente 3.5 millones de visitas al médico al año, y el diagnóstico más común hecho por gastroenterólogos, sumando aproximadamente 25% de todos los pacientes diagnosticados (Camilleri y Choi, Aliment Pharmacol. Ther., 11(1): 3-15, 1997). Los individuos afligidos con IBS visitan a los doctores más
frecuentemente, disfrutan de una calidad de vida inferior, y faltan al trabajo más frecuentemente con relación a aquellos sin síntomas de intestino (Drossman y col., Dig. Dis. Sci., 38:1569-1580, 1993). Como consecuencia, los individuos que sufren de IBS incurren en costos de cuidado de salud significativamente superiores que aquellos sin la condición (Talley y col., Gastroenterology, 109:1736-1741, 1995) . IBS se caracteriza por dolor abdominal y función de intestino alterada (Mayer y col., Gastroenterology, 107:271-93, 1994; Camilleri y Choi, 1997; Drossman y col., Am. J. Gastroent., 92:2270-81, 1996). La condición conduce a dolor tipo calambre, flatulencia, hinchado, y cambios en hábitos de los intestinos. Algunas personas con IBS tienen constipación (movimientos de intestino difíciles o infrecuentes); otros tienen diarrea (evacuaciones sueltas frecuentes, frecuentemente con una necesidad urgente para mover los intestinos); y algunas personas experimentan ambos. En ocasiones una persona con IBS tiene una urgencia con espasmos para mover sus intestinos pero no puede hacerlo. Ver, v.gr., NIH Publication No. 97-693, National Digestive Diseases Information Clearinghouse, National Institute of Health, 1992 (también disponible en línea en "www.niddk.nih, gov/health/digest/pubs/irrbowel .htm" puesto en febrero de 1998, última actualización noviembre de
2000) . A través de los años, IBS ha sido llamada por muchos nombres - colitis, colitis mucosa, colon espástico, intestino espástico, y enfermedad de intestino funcional. La mayoría de estos términos son imprecisos. A decir, Colitis, por ejemplo, significa inflamación del intestino grueso (colon) . IBS, sin embargo, no ocasiona inflamación y no debe confundirse con enfermedades inflamatorias de intestino, tales como colitis ulcerante y enfermedad de Crohn. IBS es una entidad clínica bien reconocida, pero no se han identificado positivamente agentes etiológicos causantes o defectos estructurales o bioquímicos. En muchos pacientes, los contenidos intraluminales exhiben tránsito inusualmente rápido a través de la longitud del intestino delgado y colon. Los pacientes afligidos generalmente se quejan de incomodidad abdominal y reportan ruidos de intestino audibles, acalambrado y dolor abdominal, una urgencia de defecar, y el pasaje de heces sueltas frecuentemente cubiertas con moco. Debido a la falta de anormalidades estructurales o bioquímicas fácilmente identificables asociadas con IBS, la comunicada médica ha desarrollado un consenso de definición y un juego de criterios conocido como el Manning or Rome Criteria, para ayudar en el diagnóstico de IBS
(Manning y co., Br. Med. J. , 2:652-4, 1978; Thompson y col., Gastroent. Int., 2:92-5, 1989). De conformidad con el criterio de Rome, IBS se identifica por dolor o incomodidad abdominal que se alivia mediante defecación y/o asociada con un cambio en frecuencia o consistencia de heces, más dos o más de los siguientes: frecuencia de alterada de evacuación, forma de evacuación alterada, pasaje de evacuación alterado, pasaje de moco, e hinchamiento o sensación de distensión abdominal (Dalton and Drossman, Am. Fam. Physician, 55 ( 3 >: 875-880, 1997). A pesar del diagnóstico incrementante, no se han identificado tratamientos efectivos para condiciones intestinales tales como IBS. De esta manera, existe una fuerte necesidad en el ramo de métodos nuevos y más efectivos para tratar, prevenir, y/o manejar condiciones intestinales tales como IBS. El verapamil (clorhidrato de a- [3- [ [2- (3, 4-dimetoxifenil ) etiljmetilamino] ropil] -3, 4-dimetoxi-a- ( 1-metiletilo) de bencenoacetonitrilo es una droga comercialmente disponible que, cuando se usa para tratar condiciones cardiovasculares, actúa como un inhibidor de flujo entrante de ión de calcio bloqueando los canales de ión de calcio. La droga se prescribe típicamente como un tratamiento para condiciones cardiovasculares, tales como hipertensión, fibrilación atrial, angina, y taquicardia
supraventricular paroximal. La droga se prescribe normalmente como una mezcla racémica que contiene aproximadamente cantidades iguales de (R) -verapamil y (S) -verapamil . Las farmacodinámicas y farmacocinéticas de los
(R)- y (S) estereoisómeros difieren. Por ejemplo, el (S) -isómero es típicamente 10 veces más potente que el (R) -isómero al tratar condiciones cardiovasculares. Además, ocurre metabolismo de hígado de primera pasada estéreo-selectivo, resultando en concentraciones sistémicas superiores (es decir, biodisponibilidad) del (R) -isómero después de administración oral del racemato. Además, la potencia de inhibición de los isómeros contra sitios en el canal de calcio y receptores alfa-l-adrenérgicos es diferente (Piascik, Can. J. Physiol. Pharmacol.,
68(3) :439-446, 1990). El verapamil ocasiona varios efectos laterales de limitación de dosis indeseables. Estos incluyen, entre otros, depresión en actividad de miocardio (Staoh y col., J. Cardio. Pharm., 2:309-318, 1980) y constipación (Hedner y col., Acta Pharmacol. Toxicol., 58 (suppl 2): 119-30, 1986; Krevsky y col., Dig. Dis. Sci., 37 (6) : 919-924, 1992; Thulin, y col., Scand. J. Prim. Health Care Suppl., 1:81-84, 1990). Los investigadores han tratado de superar estos efectos laterales no deseados usando los
estereoisómeros individuales de verapamil. Harding y col. (Patente de E.U.A. No. 5,889,060) describe el uso de un solo estereoisómero, (R) -verapamil, como un tratamiento de angina. Otros sugieren que (S) -verapamil es más benéfico para tratar angina y fibrilación atrial, mientras que (R) -verapamil es útil para revertir resistencia de múltiple droga en quimioterapia de cáncer (v.gr., McCague y col., Patente de E.U.A. No. 5,910,601; Harding y col., Patente de E.U.A. No. 5, 932, 246) . Longstreth y col. (Patente de E.U.A. No. 5,955,500) reportan que la relación de (R)- y ¡S) -verapamil se puede manipular para lograr efectos cardiovasculares deseables mientras que reduce al mínimo efectos adversos tales como hacer lenta la conducción cardíaca, alteración en régimen de corazón, y constipación. Esta estrategia a conducido al desarrollo de una forma de dosificación que libera los estereoisómeros de verapamil a diferentes regímenes en el cuerpo para el tratamiento de condiciones cardiovasculares (Gilbert y col., Patente de E.U.A. 6,267,980) . Harding y col. (Patente de E.U.A. No. 5,932,246) reportan que la administración de cualquiera de (R)- o (S ) -verapamil reduce los efectos de constipación significativos ocasionados por verapamil racémico. Los que patentan sugieren que este acercamiento terapéutico puede
lograr los efectos cardiovasculares deseables de verapamil mientras que reducen la constipación experimentada por un paciente que se está sometiendo a tratamiento. En contraste, otros investigadores han tratado de usar los efectos de constipación de verapamil racémico como medio para tratar condiciones intestinales (ver, v.gr., McCleod, Med. J. Aust., 2(3):119 (letra), 1983). Byrne (J. Clin. Psy., 48:9, 1987) describe el tratamiento de 3 pacientes diagnosticados con síndrome de intestino irritable, y reporta que 80 mg de verapamil racémico tuvo un efecto de constipación en los pacientes. De manera similar, Animan y col. (Br. J. Cáncer, 54:251-256, 1986) describen el tratamiento de un paciente que sufre de síndrome carcinoide de intestino medio (experimentando ataques severos de diarrea) . De conformidad con Animan, dosis bajas de verapamil racémico aliviaron la diarrea. A pesar de la utilidad clínica reportada de verapamil racémico al tratar algunas condiciones intestinales, utilizar esta droga de esta manera es peligroso debido a que todavía ejerce su efecto primario sobre el sistema cardiovascular. De esta manera, un paciente que se está tratando con verapamil racémico por condiciones intestinales, probablemente experimentará efectos cardiovasculares no deseados significativos del uso de la droga. Además, mientras que los reportes arriba
citados y otros han descrito el uso de verapamil racémico al tratar algunas condiciones intestinales, ninguno de estos reportes a buscado identificar, caracterizar, o usar un solo estereoisómero de verapamil para tratar condiciones intestinales. Dado las desventajas terapéuticas signi icativas arriba anotadas, el uso de verapamil racémico para tratar condiciones intestinales se limita severamente. Mak (Patente de E.U.A. No. 6,190,691) describe el uso de isómeros de verapamil para inhibir producción de TNF en células. La reducción de TNF se reporta que reduce la inflamación. De esta manera, Mak concluye que la reducción de niveles de TNF permitirá el uso de isómeros de verapamil para tratar ciertas condiciones inflamatorias mediadas por TNF. Mak indica que estas condiciones inflamatorias mediadas por TNF se seleccionan de enfermedad inflamatoria de intestino, artritis reumatoide, caquexia, asma, enfermedad de Crohn, choque de endotoxina, síndrome de malestar respiratorio de adulto, daño isquímico/reperfusión, reacciones de receptor contra injerto, resorción de hueso, trasplante y lupus. Mak, sin embargo, no describe el uso de estéreo-isómeros de verapamil para tratar condiciones no mediadas por TNF, tales como condiciones no inflamatorias del intestino. De esta manera, permanece una fuerte necesidad en
el ramo de métodos adicionales para tratar, prevenir, y/o manejar condiciones intestinales tales como IBS. La presente invención está dirigida a nuevos métodos para tratar, prevenir, y/o manejar aumentos anormales de movilidad gastrointestinal utilizando una forma estéreo-isomérica enriquecida de verapamil. Los métodos están basados en el descubrimiento inesperado de que el (R) -isómero de verapamil exhibe un mayor efecto obre el tejido intestinal que en el tejido cardiovascular. Es decir, a una concentración determinada, (R) -verapamil inhibe contracciones en tejido intestinal hasta un grado mayor que en tejido cardiovascular. De esta manera, (R) -verapamil exhibe una selectividad intestinal relativa. En contraste, el (S) -isómero biológicamente más potente es alrededor de igualmente activo en ambos tejidos intestinal y cardiovascular. Consecuentemente, el (R) -isómero se puede usar para tratar, prevenir, y/o manejar aumentos anormales en movilidad gastrointestinal, mientras que reduce o exhibe menos efectos cardiovasculares indeseables asociados con la administración de (S) -verapamil o mezclas racémicas de verapamil. De esta manera, la presente invención supera las deficiencias y problemas en el ramo anterior y proporciona tratamientos nuevos y efectivos para aumentos anormales en movilidad gastrointestinal, y condiciones intestinales que ocasionan los mismos.
Los métodos de la invención involucran administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de (R) -verapamil, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma enriquecida, a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, prevención, y/o manejo. En una modalidad, los aumentos anormales en movilidad gastrointestinal se deben a una frecuencia incrementada y/o intensidad de contracciones intestinales. La presente invención se puede utilizar para reducir la frecuencia y/o intensidad de dichas contracciones intestinales, haciendo lenta de esta manera la movilidad intestinal. Los aumentos anormales en movilidad gastrointestinal pueden ser ocasionados por una o más condiciones intestinales. De esta manera, la presente invención se puede usar para tratar, prevenir, y/o manejar dichas condiciones intestinales. Los ejemplos de condiciones intestinales que se pueden tratar, prevenir y/o manejar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedades infecciosas del intestino delgado y grueso, y síntomas de cualquiera de los anteriores. Las condiciones no inflamatorias, tales como IBS, se pueden llevar particularmente a los efectos de los métodos de la presente invención. Sin embargo, aquellos de experiencia ordinaria en el ramo están familiarizados con otros tipos de
condiciones intestinales funcionales que producen aumentos anormales en movilidad gastrointestinal, que también se pueden beneficiar de la presente invención. La Figura 1 ilustra la relajación lograda por (R) -verapamil y (S) -verapamil en contracciones inducidas por KCI en tejido de colon de rata. La Figura 2 ilustra la relación lograda por (R) -verapamil y (S) -verapamil en contracciones inducidas por KCI en tejido aórtico de rata. La Figura 3 ilustra los efectos de (R) -verapamil y (S) -verapamil en contracciones inducidas por KCI en conducto prostético de rata y conducto epididimal de rata. Como se utiliza en la presente, la frase formulación o forma de dosificación de "liberación modificada" incluye una preparación farmacéutica que logra una liberación deseada de la droga de la formulación. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada puede prolongar la influencia o efecto de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto activo en un paciente. Estas formulaciones se denominan en la presente como "formulaciones de liberación extendida". Además para mantener niveles terapéuticos del compuesto activo, una formulación de liberación modificada también se puede diseñar para retardar la liberación del compuesto activo durante un periodo especificado. Dichos compuestos se
denominan en la presente como formulaciones o formas de dosificación de "principio retardado". Todavía adicionalmente, las formulaciones de liberación modificada pueden exhibir propiedades de ambas formulaciones de liberación retardada y extendida, y de esta manera mencionarse como formulaciones de "principio retardado, liberación extendida. Como se utiliza en la presente, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos que son compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica y no dañinos al sujeto cuando se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales que son fisiológicamente toleradas por un sujeto. Dichas sales se preparan típicamente de un ácido inorgánico y/u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a ácido clorhídrico, bromhidrico, yodhídico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser alifáticos, aromáticos, cárboxílicos y/o ácidos sulfónicos. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a fórmico, acético, propiónico, succínico, naforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, málico, múcico, tartárico, paratoluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico,
furoico, glutámico, benzoico, antranilico, salicilico, fenilacético, mandélico, pamoico, metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensulfónico (besilato), esteárico, sulfanilico, alginico, galacturónico, y lo semejante . El término ""racémico" como se utiliza en la presente incluye una mezcla de (R)- y (S) -enanciómeros, o estereoisómeros, de verapamil en donde ningún enanciómero, o estereoisómero, se purifica substancialmente del otro. El término "enriquecido", como se utiliza en la presente para describir (R) -verapamil, se refiere a una composición que tiene una cantidad mayor de (R) -verapamil que (S ) -verapamil . Por ejemplo, la composición pueden contener más de 50%, 55%, o cuando menos aproximadamente 60% del estereoisómero (R) -verapamil en peso, basado en el peso total de verapamil. En una modalidad, la cantidad de verapamil enriquecido puede ser superior, por ejemplo, cuando menos aproximadamente 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88% 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100%, o cualquier fracción de los mismos (es decir, 90.1%, 90.2%, etc.), de (R) -verapamil en peso, basado en el peso total de verapamil. En una modalidad particular, la cantidad de ( R) -verapamil enriquecido puede ser mayor de 995, 99.15, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% o puede ser 100%,
en peso, basado en el peso total de verapamil. Estos términos también definen la cantidad de cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de (R) -verapamil . La frase "cantidad terapéuticamente efectiva de (R) -verapamil", como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad de (R) -verapamil enriquecido (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , que solo o en combinación con otras drogas, proporciona cualquier beneficio terapéutico en la prevención, tratamiento, y/o manejo de aumentos anormales en movilidad gastrointestinal. Dichos aumentos anormales pueden ser ocasionados por una o más condiciones intestinales, tales como síndrome de intestino irritable (IBS) y enfermedades infecciosas de los intestinos delgado y grueso. De esta manera, el (R) -verapamil enriquecido puede proporcionar un beneficio terapéutico en la prevención, tratamiento, y/o manejo de dichas condiciones. En una modalidad, la cantidad terapéutica es suficiente para lograr un beneficio terapéutico mientras que reduce y/o evita cuando menos un efecto no deseado (v.gr., niveles inaceptablemente elevados de actividad cardiovascular) típicamente asociados con administración de (S ) -verapamil o verapamil racémico. En otra modalidad, la cantidad terapéutica es suficiente para reducir la frecuencia y/o intensidad de contracciones intestinales, haciendo lenta de esta manera la movilidad
intestinal . La presente invención está dirigida al uso de (R) -verapamil enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir, tratar, y/o manejar aumentos anormales en movilidad gastrointestinal. Estos aumentos anormales pueden resultar de una o más condiciones intestinales incluyendo, pero no limitado a, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedades infecciosas del intestino delgado o grueso, y síntomas de los mismos. Estas condiciones se pueden caracterizar por quejas de movimientos de intestino demasiado frecuentes, usualmente incluyendo síntomas de diarrea. Otras condiciones que involucran movilidad gastrointestinal anormalmente rápida, número anormal de movimientos de intestino, y diarrea, también se pueden tratar, prevenir, y/o manejar usando los métodos actualmente descritos. El (R) -verapamil enriquecido se puede obtener de una mezcla racémica de verapamil, por ejemplo, como se describe en las Patentes de E.ü.A. Nos. 5,892,093 y 5, 910, 601, la exposición relevante de cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia para este propósito. El (R) -verapamil enriquecido también se puede obtener de mezclas racémicas de separación de HPLC o resolución de los enanciómeros utilizando cualesquiera medios disponibles, tales como un ácido de resolución
ópticamente activo. Además, el (R) -verapamil se puede sintetizar mediante síntesis estereoespecifica utilizando cualquier metodología apropiada, ejemplos de la cual son bien conocidos a aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. La síntesis estereoespecifica puede resultar en productos de pureza enenciomérica elevada. En algunos casos en los que la pureza enanciomérica del producto no es suficientemente elevada, los métodos de síntesis se pueden combinar con técnicas de separación adicionales para mejorar adicionalmente la pureza enanciomérica del
(R) -verapamil obtenido. Los ejemplos de procesos para resolver verapamil racémico para obtener (R) -verapamil enriquecido son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. La invención también incluye composiciones farmacéuticas para uso al prevenir, tratar, y/o manejar aumentos anormales en movilidad gastrointestinal, y/o las condiciones intestinales que ocasionan los mismos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (R) -verapamil enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el (R) -verapamil enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una composición farmacéutica para uso al tratar, prevenir, y/o manejar aumentos anormales en
movilidad gastrointestinal y/o condiciones intestinales que ocasionan los mismos. Estas composiciones opcionalmente comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes apropiados son conocidos por aquellos de experiencia en el ramo y se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmacuetical Excipients (Kibbe (ed) , 3a Edición (2000), American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.), y Remington's
Pharmacuetical Sciences (Gennaro (ed), 20a edición (2000), Mack Publishing, Inc., Easton, PA) , que, para sus exposiciones relacionadas con excipientes y formas de dosificación, se incorporan en la presente por referencia. Por ejemplo, los excipientes apropiados incluyen, pero no están limitados a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, conservadores, plastificantes, agentes de gelificación, espesadores, endurecedores, agentes de sedimentación, agentes de suspensión agentes tensioactivos, humectantes, portadores, estabilizadores, antioxidantes, y combinaciones de los mismos. Las composiciones farmacéuticos de la invención
se proporcionan típicamente en formas de dosificación que son apropiadas para administración a un sujeto mediante una ruta deseada. Un número de formas de dosificación apropiadas se describen abajo, pero no intentan incluir todas las selecciones posibles. Uno de experiencia en el ramo está familiarizado con las diversas formas de dosificación que son apropiadas para uso en la presente invención, como se describe, por ejemplo, en Remington's P armaceutical Sciences, que se ha incorporado mediante referencia anterior. La ruta más apropiada en cualquier caso determinado dependerá de la naturaleza y severidad de la movilidad gastrointestinal y/o condición intestinal que se está previniendo, tratando, y/o manejando. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oralmente, nasalmente, rectamente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternamente y tópicamente (incluyendo bucalmente y sublingualmente ) . Las formulaciones apropiadas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a cápsulas, sobres, pildoras, tabletas, pastillas (usando una base de sabor, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto) , polvos, gránulos, soluciones, suspensiones en una líquido acuoso o no acuoso, emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite, elixires, jarabes, pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa o acacia),
lavados bucales, pastas, y lo semejante; cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de (R) -verapamil para proporcionar una cantidad terapéutica de la droga en una o más dosis. En formas de dosificación sólida para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, gránulos y lo semejante), el (R) -verapamil se mezcla típicamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo portadores, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; rellenos o extendedores, tales como almidones, lactosa secada por aspersión o anhidra, sucrosa, glucosa, manitol, dextrosa, sorbitol, celulosa (v.gr., celulosa microcirstalina; AVICEL®), fosfato de calcio dibásico di idratdo o anhidro, y/o ácido silícido; aglutinantes, tales como acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa (sodio), celulosa (microcirstalina), desxtrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa (líquida), goma de guar, celulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa (v.gr., metilcelulosa 2910), óxido de polietileno, povidona, almidón (pregelatinizado) o jarabe; humectantes, tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio (EXPLOTABA , providona reticulada,
carboximetilcelulosa de sodio reticulada, arcillas, celulosa microcristalina (v.gr., AVICEL^), alginatos, gomas, y/o carbonato de calcio; agentes de retardo de solución, tal como parafina; aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternarios; agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, ácido estérico, furmarato de estearilo de sodio, laurilsulfato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, y/o laurilsulfato de sodio; deslizantes, tales como silicato de calcio, silicato de magnesio, sílice anhidra coloidal, y/o talco; agentes saborizantes, tales como aceites de sabor sintético y aromáticos de sabor, aceites naturales, extractos de hojas de planta, flores, y frutas, incluyendo aceite de canela, aceite de piróla, aceites de hierbabuena, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de timo, vainilla, aceite cítrico (v.gr., limón, naranja, uva, lima y toronja), esencias de fruta (v.gr., manzana, banana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, melocotón, y así sucesivamente); agentes colorantes y/o pigmentos, tales como dióxido de titanio y/o tintes apropiados para uso en alimentos y farmacéuticos; agentes de tampón; agentes dispersantes; conservadores; y/o
diluyentes. Los excipientes anteriormente mencionados se proporcionan como ejemplos solamente y no intentan incluir todas las elecciones posibles. Cualquiera de estas formas de dosificación se pueden opcionalmente marcar o preparar con revestimientos o cubiertas, tales como revestimientos entéricos, y revestimientos para modificación el régimen de liberación, ejemplos de los cuales son bien conocidos en el ramo de formulación farmacéutica. Por ejemplo, estos revestimientos pueden comprenden carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, vidriado farmacéutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolimero de ácido metacrilico, metilcelulosa, polietilenglicol, ftalato de acetato de polivinilo, goma laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera o zeina. En una modalidad, el material de revestimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa. El material de revestimiento puede comprender además antiadhesivos, tales como talco; plastificantes
(dependiendo del tipo de material de revestimiento seleccionado) , tal como aceite de ricino, monoglicéricos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo; opacificadores, tales como dióxido de
titanio; y/o agentes colorantes y/o pigmentos. El proceso de revestimiento se puede llevar a cabo mediante cualquier medio apropiado, por ejemplo, usando un sistema de bandeja perforada tal como los aparatos GLATT^1, ACCELACOTA^, y/o HICOATER™. Las tabletas se pueden formar mediante cualquier proceso apropiado, que son conocidos a aquellos de experiencia ordinaria en el ramo. Por ejemplo, los ingredientes se pueden granular en seco o granular en húmedo mezclando en un aparato apropiado antes de formar tabletas. Los gránulos de los ingredientes que se van a formar en tabletas también se pueden preparar utilizando técnicas apropiadas de rociadura/fluidización o extrusión/esferonización . Con tabletas de liberación rápida, la selección de excipientes generalmente permite una disolución rápida. Las tabletas pueden ser tabletas de liberación instantánea convencionales diseñadas para ser tomadas enteras en una forma de administración típica (es decir, con suficiente cantidad de agua para facilitar el tragado) . Alternativamente, las tabletas se pueden formular con excipientes apropiados para actuar como una tableta de disolución rápida y/o de fusión rápida en la cavidad oral. Asimismo, la tableta puede estar en la forma de una dosificación masticable o forma de dosificación
efervescente. Con formas de dosificación efervescentes, la tableta se añade típicamente a un líquido apropiado que le ocasiona que se desintegre, disuelva y/o disperse. Las tabletas se diseñan típicamente para tener una dureza y fragilidad apropiadas para facilitar la fabricación a una escala industrial utilizando equipo para producir tabletas a velocidad elevada. Asimismo las tabletas usualmente se empacan o rellenan toda clase de recipientes. Si la tableta tiene una dureza insuficiente o es desmenuzable, la tableta que se toma por el sujeto se puede romper o moler en polvo. Como consecuencia de esta dureza o friabilidad insuficiente, el sujeto ya no puede estar seguro de que la cantidad de la dosis es correcta. Se debe observar que la dureza de tabletas, entre otras propiedades en influenciada por la forma de las tabletas. Diferentes formas de tabletas se pueden utilizar de conformidad con la presente invención. Las tabletas pueden ser circulares, achatadas, oblongas, o cualquier otra forma que se conoce en el ramo. La forma de las tabletas también pueden influenciar el régimen de desintegración. Cualquiera de las composiciones sólidas se pueden encapsular en cápsulas de gelatina suave y dura utilizando cualquiera de los excipientes arriba descritos. Por ejemplo, la forma de dosificación encapsulada puede incluir rellenos, tales como lactosa y microcristalina;
deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal y talco; lubricantes, tales como estearato de magnesio; y agentes de desintegración, tales como almidón (v.gr., almidón de maíz) . Utilizando equipo de llenado de cápsula, los ingredientes que se van a encapsular se muelen juntos, tamizan, mezclan, empacan juntos, y luego se entregan hacia una cápsula. Los lubricantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.5% (peso/peso) a aproximadamente 2.0% (peso/peso). En una modalidad, el lubricante es aproximadamente 1.25% (peso/peso) del contenido de la cápsula. El (R) -verapamil también se puede formular en una forma de dosificación liquida para administración oral. Las formulaciones apropiadas incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Estas formulaciones opcionalmente incluyen diluyentes comúnmente utilizados en el ramo, tal. como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes, incluyendo, pero no limitado a, alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, aceites, glicerol, alcohol de tetrahidrodurilo, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además, las formulaciones liquidas incluyen opcionalmente
adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, de perfume y conservadores. Los agentes de suspensión apropiados incluyen, pero no están limitados a alcoholes de isoestearilo etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metalhidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carageenano, carboximetilcelulosa de sodio y mezclas de carboximetilcelulosa de sodio/celulosa microcristalina, mezclas de carboximetilcelulosa de sodio/celulosa microcristalina, y/o mezclas de los mismos. En una modalidad, el agente de suspensión comprende goma de xantano, caragenano, mezclas de carboximetilcelulosa de sodio/celulosa microccristalina, y/o mezclas de los mismos. En otra modalidad, el agente de suspensión es AVICELMR RC591, AVICEL^ RC581, y/o AVICEL^ CL611 (Avicel es una marca registrada de F C Corporation); y/o RC591, RC581 y CL611 (mezclas de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio. La cantidad de agente de suspensión presente variará de conformidad con el agente de suspensión particular utilizado y la presencia o ausencia de otros ingredientes que tienen la capacidad de actuar como un
agente de suspensión o contribuir significativamente a la viscosidad de la composición. La suspensión también puede contener ingredientes que mejoran su sabor, por ejemplo edulcorantes; enmascaradores de sabor amargo, tales como cloruro de sodio, sabores enmascaradores de sabor, tales como contramaro; mejoradores de sabor, tal como glutamato de monosodio; y agentes saborizantes . Los ejemplos de edulcorantes incluyen edulcorantes de volumen, tales como sucrosa, jarabe de glucosa hidrogenada, sorbitol y xilitol de alcoholes de azúcar; y agentes edulcorantes tales como ciclamato de sodio, sacarina de sodio, aspartama, y glicirrizinato de amonio. Las formulaciones liquidas pueden comprender además uno o más agentes tampón, como se necesita, para mantener el pH deseado. Las formulaciones liquidas de la presente invención también se pueden llenar hacia cápsulas de gelatina suave. Por ejemplo, el liquido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado, o cualquier otro medio liquido deseado que lleva el (R) -verapamil . El liquido se puede diseñar para mejorar la solubilidad del ( R) -verapamil durante liberación, o se puede diseñar para formar una emulsión que contiene droga o fase dispersa durante la liberación. Los ejemplos de estas técnicas son bien conocidas en el ramo. Las cápsulas de gelatina suaves se pueden revestir, como se desea, con un
revestimiento funcional, como se describe abajo, para retardar la liberación de la droga. Para administración rectal o vaginal, la composición se puede proporcionar como un supositorio. Los supositorios opcionalmente comprenden uno o más excipientes no irritantes, por ejemplo, polietilenglicol, una cera de supositorio, o un salicilato. Estos excipientes se pueden seleccionar sobre la base de propiedades físicas deseables. Por ejemplo, un compuesto que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura del cuerpo se fundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará el compuesto activo. La formulación se puede proporcionar alternativamente como un enema para entrega rectal. Las formulaciones apropiadas para administración vaginal también incluyen supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen dichos portadores, ejemplos de los cuales son conocidos en el ramo. Las formulaciones apropiadas para administración tópica o transdérmica incluyen polvos, rociaduras, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. Estas formulaciones opcionalmente contienen excipientes tales como grasas animal y vegetal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas,
ácido silícico, talco, óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rociaduras también pueden contener excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícido, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida. Adicionalmente, las rociaduras pueden contener propulsores, tales como clorofluoro-hidrocarburos e hidrocarburos no substituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar entrega controlada de la mezcla de la invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer disolviendo, dispersando o incorporando de otra manera una composición farmacéutica que contiene (R) -verapamil en un medio apropiado, tal como un material de matriz elastomérico . Los me oradores de absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo de la mezcla a través de la piel. El régimen de dicho flujo se pueden controlar proporcionando una membrana de control de régimen o dispersando el compuesto de una matriz de polímero o gel. Para administración parenteral, tal como administración mediante inyección (incluyendo, pero no limitado a, subcutánea, inyección de bolo, intramuscular, intraperitoneal, e intravenosa) , las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones
isotónicas, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización o dispersión. Alternativamente, las composiciones se pueden proporcionar en forma seca tal como un polvo, sólido cristalino o secado por congelación para reconstitución con agua libre de pirógeno estéril o salina isotónica antes del uso. Se pueden presentar, por ejemplo, en ampollas o viales estériles . Los ejemplos de excipientes acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y lo semejante) , aceites, ésteres orgánicos inyectables, y mezclas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento y agentes tensioactivos . Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y/o antifungales , por ejemplo, parabén, clorobutanol , ácido fenol sórbico, y lo semejante. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo semejante en las composiciones. Además, la
absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede ocasionar mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina. A fin de prolongar el efecto terapéutico de una droga, frecuentemente es deseable hacer lenta la absorción de la droga de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo que tiene baja solubilidad. El régimen de absorción de la droga luego depende de su régimen de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma parenteralmente administrada se puede lograr disolviendo o suspendiendo la droga en un vehículo de aceite. Además de las formas de dosificaciones comunes arriba descritas, las composiciones de la presente invención se pueden formular hacia una forma de dosificación que modifica la liberación de (R) -verapamil . Los ejemplos de formulaciones de liberación modificada apropiadas, que se pueden, utilizar de conformidad con la presente invención, incluyen, pero no están limitadas a, sistemas de matriz, bombas osmóticas y formas de dosificación controlada de membrana. Estas formulaciones comprenden típicamente (R) -verapamil y/o una o más sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas se discuten arriba. Tipos diferentes de formas de dosificación modificadas se describen brevemente abajo. Una discusión más detallada de dichas formas también se pude encontrar, por ejemplo, en The Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York (2000) ; y también en Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentáis, Optimization, and Applications, S. Kydonieus (ed. ) , Marcel Dekker, Inc., New York, (1992), los contenidos relevantes de los cuales se incorporan en la presente por referencia para este propósito. Ejemplos de formas de dosificación de liberación modificada también se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719;
,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566, las exposiciones de las cuales, por sus discusiones de formulaciones farmacéuticas, se incorporan en la presente por referencia. Las ventajas de formulaciones de liberación modificada pueden incluir actividad extendida de la droga, frecuencia de dosificación reducida, cumplimiento aumentado de paciente, y la capacidad de entregar la droga a sitios específicos en el tracto intestinal. Los componentes apropiados (v.gr., polímeros, excipientes, etc.), para uso
en formulaciones de liberación modificada, y los métodos para producir los mismos, también se describen, v.gr., en la Patente de E.Ü.A. No. 4,863,742, que se incorpora por referencia para estos propósitos. Formas de Dosificación Basadas en Matriz En algunas modalidades, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación basadas en matriz. Las formulaciones de matriz de conformidad con la invención pueden incluir polímeros hidrofílicos, v.gr., solubles en agua, y/o hidrofóbicos, v.gr., insolubles en agua. Las formulaciones de matriz de la presente invención se pueden preparar opcionalmente con revestimientos funcionales, que pueden ser entéricos, v.gr., que exhiben una solubilidad dependiente de pH, o no entéricos, v.gr., que exhiben una solubilidad independiente de pH. Las formulaciones de matriz de la presente invención se pueden preparar utilizando, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo. Un revestimiento funcional, como se anota arriba, se puede aplicar luego de conformidad con la invención. Adicionalmente, una barrera o revestimiento sellador se puede aplicar sobre un núcleo de tableta de matriz antes de la aplicación a un revestimiento funcional. La barrera o revestimiento sellador puede servir el propósito de separar
un ingrediente activo de un revestimiento funcional, que puede interactuar con el ingrediente activa, o puede prevenir que la humedad haga contacto con el ingrediente activo. Detalles de barreras y selladores se proporcionan abajo. En una forma de dosificación a base de matriz de conformidad con la presente invención, el (R) -verapamil y excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales se dispersan dentro de una matriz polimérica, que comprende típicamente uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua. La droga se puede liberar de la forma de dosificación mediante difusión y/o erosión. Estos sistemas de matriz se describen con detalle por Wise y Kydonieus, supra. Los polímeros solubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polietilenglicol, y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, etilcelulosa, propionato de celulosa de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metilmetacrilato) , poli (etilmetacrilato) ,
poli/butilmetacrilato) , poli (isobutilmetacrilato) , y poli (hexilmetacrilato) , poli (isodecilmetacrilato) , poli ( laurilmetacrilato) , poli (fenilmetacrilato) , poli (metilacrilato) , poli (isopropilacrilato) , poli ( isobutilacrilato) , poli { octadecilacrilato ) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (éter de vinilisobutilo) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, pero no están limitados a, portadores, tales como citrato de sodio y fosfato de dicalcio; rellenos o extendedores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, talco, y ácido silícico; aglutinantes, tales como metilcelulosa de hidroxipropilo, hidroximetil-celulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sucrosa y acacia; humectantes tales como glicerol; agentes de desintegración, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, EXPLOTABA, crospovidona, y carbonato de sodio; agentes retardadores de solución, tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol de cetilo, y monoestearato de glicerol;
absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, poliet ilenglicoles sólidos y laurilsulfato de sodio; estabilizadores, tales como ácido furmárico; agentes colorantes; agentes dispersantes; conservadores; ácidos orgánicos; y bases orgánicas. Los excipientes anteriormente mencionados se proporcionan como ejemplos solamente y no se pretende que incluyan todas las elecciones posibles. Adicionalmente, muchos excipientes pueden tener más de un papel o función, o se pueden clasificar en más de un grupo; las clasificaciones son descriptivas solamente, y no se pretende que limiten cualquier uso de un excipiente particular. En una modalidad, una forma de dosificación de base de matriz comprende (R) -verapamil; un relleno, tal como almidón, lactosa, o celulosa microcristalina (AVICEL^) ; un aglutinante/polímero de liberación controlada, tal como metilcel.ulosa de hidroxipropilo o polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como
EXPLOTABA, crospovidona, o almidón; un lubricante, tal como estearato de magnesio o ácido esteárico; un agente tensioactivo, tales como laurilsulfato de sodio o polisorbatos; y un deslizador, tal como dióxido de silicio coloidal (AEROSILffi) o talco. Las cantidades y tipos de polímeros, y la
relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua de las formulaciones inventivas generalmente se seleccionan para lograr un perfil de liberación deseado de (R) -verapamil . Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación a la cantidad de polímero soluble en agua, la liberación de la droga se puede retardar o hacer lenta. Esto se debe, en parte, a una impermeabilidad aumentada de la matriz polimérica y, en algunos casos, a un régimen disminuido de erosión durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal. Formas de Dosificación de Bomba Osmótica En otra modalidad, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación de bomba osmótica.
En una forma de dosificación de bomba osmótica, un núcleo que contiene el (R) -verapamil y opcionalmente uno o más excipientes osmóticos se aloja típicamente por una membrana selectivamente permeable que tiene cuando menos un poro u orificio. La membrana selectivamente permeable es generalmente permeable al agua, pero impermeable a la droga. Cuando el sistema se expone a fluidos corporales, el agua penetra a través de la membrana selectivamente permeable hacia el núcleo que contiene la droga y excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótico
aumenta dentro de la forma de dosificación. Consecuentemente, la droga se libera a través de los poros u orificio(s) en un esfuerzo por igualar la presión osmótico a través de la membrana selectivamente permeable. En bombas más complejas, la forma de dosificación puede contener dos compartimentos internos en el núcleo. El primer compartimento contiene la droga y el segundo compartimento puede contener un polímero, que se hincha en contacto con fluidos acuosos. Después de la ingestión, este polímero se hincha hacia el compartimento que contiene droga, disminuyendo el volumen ocupado por la droga, entregando de esta manera la droga desde el dispositivo a una velocidad controlada a través de un período de tiempo prolongado. Estas formas de dosificación se usan frecuentemente cuando se desea un perfil de liberación de orden de cero. Las bombas osmóticas son bien conocidas en el ramo. Por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,088,864, 4,200,098, y 5,573,776, cada una de las cuales se incorpora por la presente por referencia por este propósito, describen bombas osmóticas y métodos de su fabricación. Las bombas osmóticos útiles de conformidad con la presente invención se pueden formar comprimiendo una tableta de una droga osmóticamente activa, o una droga osmóticamente inactiva en combinación con un agente osmóticamente activo,
y luego revistiendo la tableta con una membrana selectivamente permeable que es permeable a un fluido de base acuosa exterior, pero impermeable a la droga y/o agente osmótico. Uno o más orificios de entrega se pueden perforar a través de la pared de membrana selectivamente permeable. Alternativamente, uno o más orificios en la pared se pueden formar incorporando materiales de formación de poro exudables en la pared. En operación, el fluido de base de agua exterior se embebe a través de la pared de membrana selectivamente permeable y hace contacto con la droga para formar una solución o suspensión de la droga. La solución o suspensión de droga luego se bombea fuera a través del orificio a medida que fluido fresco se embebe a través de la membrana selectivamente permeable. Los materiales típicos para la membrana selectivamente permeable incluyen polímeros selectivamente permeables conocidos en el ramo por ser útiles en membranas de osmosis y osmosis de reversa, tales como acilato de celulosa, diacelato de celulosa, triacrilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucán dimetilacetato de acetaldehído, etilcarbamato de acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato de acetato
de celulosa metilcarbamato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, dimetilarainoacetato de acetato de celulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa, cloracetato de acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanlato de celulosa, valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, celulosa de metilo, p-toluenosulfonato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, derivados de poliestireno ligeramente reticulados
(poli (sulfanato de estireno de sodio) reticulado, poli (cloruro de vinilbenciltrimetil amonio), acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, y/o mezclas de los mismos. Los agentes osmóticos que se pueden usar en la bomba son típicamente solubles en el fluido que entra al dispositivo después de la administración, resultando en un gradiente de presión osmótica a través de la pared selectivamente permeable contra el fluido exterior. Los agentes osmóticos apropiados incluyen, pero no están limitados a, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sucrosa,
glucosa, polímeros hidrofilicos tales como polímeros de celulosa y/o mezclas de los mismos. Como se discute arriba, la forma de dosificación de bomba osmótica puede contener un segundo compartimento que contiene un polímero hinchable. Los polímeros hinchables apropiados típicamente interactúan con agua y/o fluidos biológicos acuosos, que les ocasiona que se hinchen o expanden a un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables exhiben la capacidad de hincharse en agua y/o fluidos biológicos acuosos, reteniendo una porción significativa de dichos fluidos embebidos dentro de su estructura polimérica, de manera de aumentar la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros se pueden hinchar o expandir hasta un grado muy elevado, usualmente exhibiendo un aumento de volumen de 2 a 50 veces. Los polímeros pueden ser no reticulados o reticulados. En una modalidad, los polímeros hinchables son polímeros hidrofilicos . Los polímeros apropiados incluyen, pero no están limitados a, poli (metacrilato de hidroxialquilo) que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; kappa-carragenano; polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolito; poli (alcohol de vinilo) que tienen cantidades bajas de acetato, reticulados con glioxal, formaldehído, o
glutaraldehído, y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla incluyendo metilcelulosa, agar reticulado y celulosa de carboximetilo; un copolimeros insoluble en agua, hinchable en agua producido formando una dispersión de anhídrido maleico finamente dividido con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno; polímeros hinchables con agua de lactamas de N-vinilo; y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. El término "orificio" como se utiliza en la presente comprende medios y métodos apropiados para liberar la droga de la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que se han perforado a través de la membrana selectivamente permeable mediante procedimientos mecánicos. Alternativamente, se puede formar un orificio incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en una membrana selectivamente permeable. En tales casos, los poros de la membrana selectivamente permeable forman un "pasaje" para el pasaje de la droga. Dichas formulaciones de "pasaje" se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos.
3,845,770 y 3,916,899, las exposiciones relevantes de las cuales se incorporan en la presente por referencia para este propósito. Las bombas osmóticos útiles de conformidad con esta invención se pueden fabrican mediante técnicas
conocidas en el ramo. Por ejemplo, la droga y otros ingredientes se pueden moler juntos y prensarse hacia un sólido que tiene las dimensiones deseadas (v.gr., correspondientes al primer compartimento) . El polímero hinchable luego se forma, se pone en contacto con la droga, y ambos se rodean con el agente selectivamente permeable. Si se desea, el componente de droga y el componente de polímero se pueden prensar juntos antes de aplicar la membrana selectivamente permeable. La membrana selectivamente permeable se puede aplicar mediante cualquier método apropiado, por ejemplo, mediante moldeo, rociadura, o inmersión. Formas de Dosificación Controladas por Membrana Las formulaciones de liberación modificadas de la presente invención también se pueden proporcionar como formulaciones controladas por membrana. Las formulaciones controladas por membrana de la presente invención se pueden hacer preparando un núcleo de liberación rápida, que puede ser un tipo monolítico (v.gr., tableta) o de múltiples unidades (v.gr., gránulo) , y revistiendo el núcleo con una membrana. El núcleo controlado por membrana luego se puede revestir adicionalmente con un revestimiento funcional. Entre el núcleo controlado por membrana y revestimiento funcional, se puede aplicar una barrera o sellado. Los detalles de formas de dosificación
controladas por membrana se proporcionan abajo. En una modalidad, el ( R) -verapamil se puede proporcionar en una formulación controlada por membrana de múltiples partículas. El (R) -verapamil se puede formar hacia un núcleo activo aplicando la droga a una semilla sin par que tiene un diámetro promedio en la escala de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.1 mm o aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1.00 mm. El (R) -verapamil se puede aplicar con o sin excipientes adicionales hacia los núcleos inertes, y se puede rociar de solución o suspensión utilizando un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento Wurster) o sistema de revestimiento de bandeja. Alternativamente, El
(R) -verapamil se puede aplicar como un polvo hacia los núcleos inertes utilizando un aglutinante para ligar el {R} -verapamil hacia los núcleos. Los núcleos activos se pueden formar mediante extrusión del núcleo con plastificantes apropiados (abajo descritos) o cualesquiera otras ayudas de procesamiento como sea necesario. Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención comprenden cuando menos un material polimérico, que se aplica como un revestimiento de membrana a los núcleos que contienen droga. Los polímeros solubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polie-tilengiicol , y/o mezcla de los -mismos. Los polímeros insolubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitado a, etilcelulosa, acetato de celulosa propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metil metacrilato), poli(et~il metacrilato), poli(butil metacrilato), poli (isobutil metacrilato), y poli(hexil metacrilato), poli ( isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poliffenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli ( isopropil acrilato, poli ( isobutil acrilato), poli (octadecil acrilato), poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (éter de vinilisobutilo) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano, y/o mezclas de los mismos. Polímeros EUDRAGIT1* (disponibles de Rohm Pharma) son substancias de laca polimérica basadas en acrilatos y/o metacrilatos . Un polímero apropiado que es libremente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGIT^® RL. Un polímero apropiado que está ligeramente permeable al ingrediente activo y agua es EUDRAGITMR RS. Otros polímeros apropiados que son ligeramente permeables al ingrediente
activo y agua, y exhiben una permeabilidad dependiente de pH incluyen, pero no están limitados a EuDRAGIT^ L, EUDRAGITMR S, y EUDRAGIT^ E. EUDRAGIT™ RL y RS son resinas acrilicas que comprenden copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. Los grupos amonio están presentes como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. EUDRAGIT RL y RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeables (RS) , respectivamente, independientes de pH. Los polímeros se hinchan en agua y jugos digestivos, en una manera independiente de pH. En el estado hinchado, son permeables a agua y disuelven los compuestos activos. EUDRAGITMR L es un polímero aniónico sintetizado de ácido metacrílico y éster de metilo- de ácido metacrílico. Es insoluble en ácidos y agua pura. Se hace soluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas. La permeabilidad de EUDRAGIT1* L depende de pH. Por encima de pH 5.0, el polímero se hace cada vez más permeable. En una modalidad que comprende una forma de dosificación controlada por membrana, el material polimérieo comprende copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de amonio metacrilato, o una mezcla de los mismos. Los copolímeros de ácido metacrílico tales como
EUDRAGIT™ S y EUDRAGIT1* L (Rohm Pharma) son particularmente apropiados para uso en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastrorresistentes y enterosolubles . Sus películas de polímero son insolubles en agua pura y ácidos diluidos. Se disuelven a pHs más elevados, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. EUDRAGIT" S y EUDRAGIT^ L se pueden utilizar como componentes únicos en el revestimiento de polímero o en combinación en cualquier relación. Utilizando una combinación de los polímeros, el material polimerico puede exhibir una solubilidad a un pH entre pHs a los que EUDRAGITMR L y EUDRAGITMR S son separadamente solubles. El revestimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menos de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, el revestimiento de membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor de 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una porción
menor (es decir, menos de 501 del contenido polimérico total) de uno ó más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Los copolímeros de amonio metacrilato tales como Eudragit RS y Eudragit RL (Rohm Pharma) son apropiados para uso en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones tarnpón, o fluidos digestivos a través de la escala de pH fisiológico completa. Los polímeros de hinchan en agua y fluidos digestivos independientemente del pK. En ei estado hinchado luego son permeables a agua y activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la relación de etilaerilato (EA) , metilmetacrilato ( MA) , y grupos de cloruro de triraetilamonioetilmetacrilato (TAMCI) en el polímero. Estos polímeros que tienen relaciones de EA:MMA: TAMCI de 1:2:0.2 (Eudragit RL) son más permeables que aquellos con relaciones de 1:2:0.1 (Eudragit RS). Los polímeros de Eudragit RL son polímeros insolubles de permeabilidad elevada. Los polímeros de Eudragit RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los copolímeros de amonio metacrilato se pueden combinar en cualquier relación deseada. Por ejemplo, una relación de Eudragit RS:Eudragit RL (90:10) se puede usar. Las relaciones se pueden ajustar adicionalmente para
proporcionar un retraso en liberación de la droga. Por ejemplo, la relación de Eudragit RS .Eudragit RL puede ser aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20, aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier relación intermedia. En estas formulaciones, el polimero menos permeable Eudragit RS generalmente comprendería la mayoría del material polimérico. Los copolímeros de amonio metacrilato se pueden combinar con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico a fin de lograr el retraso deseado en liberación de la droga. Las relaciones de copolímero de amonio metacrilato (v.gr., Eudragit RS) a copolímero de ácido metacrílico en la escala de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80 se pueden usar. Los dos tipos de polímeros también se pueden combinar en el mismo material polimérico, o proporcionarse como revestimientos separados que se aplican al núcleo. Además de los polímeros Eudragit arriba descritos, se puede utilizar un número de otros de estos polímeros para controlar la liberación de droga. Estos incluyen copolímeros de éster de metacrilato (v.gr., Eudragit EN 30D) . Información adicional sobre los polímeros Eudragit se puede encontrar en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", en Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical
Dosage Forms, de. James McGinity, Cárcel Dekker Inc., New York, pág. 109-114) . La membrana de revestimiento puede comprender además uno o más excipientes solubles de manera de aumentar la permeabilidad del material polimérico. Apropiadamente, el excipiente soluble se selecciona de entre un polímero soluble, un agente tensioactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, y un alcohol de azúcar. Estos excipientes solubles incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, cloruro de sodio, agentes tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico, y ácido tartárico, azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sucrosa, alcoholes de azúcar tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma de xantano, dextriñas, y maltodextriñas. En algunas modalidades, polivinilpirrolidona, manitol, y/o polietilenglicol se pueden utilizar como excipientes solubles. Los excipientes solubles se pueden utilizar en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso seco total del polímero. En otra modalidad, el material polimérico comprende uno o más polímeros insolubles en agua, que
también son insolubles en fluidos gastrointestinales, y uno o más compuestos de formación de poro solubles en agua. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede comprender un terpolímero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, y/o alcohol de polivinilo. Compuestos de formación de poro solubles en agua apropiados incluyen, pero no están limitados a, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polivnilpirrolidona, y/o polietilenglicol . Los compuestos de formación de poro se pueden distribuir uniforme o aleatoriamente a través del polímero insoluble en agua. De manera típica, los compuestos de formación de poro comprenden alrededor de 1 parte a aproximadamente 35 partes para cada uno aproximadamente 1 a aproximadamente 10 partes de los polímeros insolubles en agua. Cuando dichas formas de dosificación se ponen en contacto con los medios de disolución (v.gr., fluidos intestinales), los compuestos de formación de poro dentro del material polimérico se disuelven para producir una estructura porosa a través de la cual se difunde la droga. Estas formulaciones se describen con mayor detalle en la Patente de E.U.A. No. 4,557,925, cuya parte relevante se incorpora en la presente por referencia para este propósito. La membrana porosa también puede estar revestida con un revestimiento entérico, como se describe
en la presente, para inhibir la liberación en el estómago. En una modalidad, estas formas de dosificación de liberación controlada de formación de poro comprenden (R) -verapamil; un relleno, tal como almidón, lactosa, o celulosa microcristalina (AVICEL^) ; un aglutinante/polímero de liberación controlada, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona; un desintegrante, tal como EXPLOTAB1"1, crospovidona, o almidón; un lubricante, tal como estearato de magnesio o ácido esteárico; un agente tensioactivo, tal como laurilsulfato de sodio o polisorbatos; y un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal (AEROSILMR) o talco. El material polimérico también puede incluir uno o más agentes auxiliares tales como rellenos, plaatificantes, y/o agentes antiespumantes . Los rellenos representativos incluyen talco, sílice ahumada, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada, y trisilicato de magnesio. La cantidad de relleno utilizada típicamente varía de alrededor de 2% a alrededor de 300% en peso, y puede variar de aproximadamente 20 a aproximadamente 100%, basado en el peso seco total del polímero. En una modalidad, el talco es el relleno. Las membranas de revestimiento, y revestimientos
funcionales también, pueden incluir asimismo un material que mejora el procesamiento de los polímeros. Estos materiales generalmente se denominan como plastificantes e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, butilglicolato de butil ftalilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, etilglicolato de etilftalilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihídricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo y monocaparato de glicerilo. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de
plastificante utilizada en el material polimérico varía típicamente de aproximadamente 105 a aproximadamente 50%, por ejemplo, aproximadamente 10, 20, 30, 40 o 50%, basado en el peso del polímero seco. Los agentes antiespumantes también se pueden incluir. En una modalidad, el agente antiespumante es simeticona. La cantidad de agente antiespumante utilizado comprende típicamente de aproximadamente 0% a aproximadamente 0.5% de la formulación final. La cantidad de polímero que se va a usar en las formulaciones controladas por membrana se ajusta típicamente para lograr las propiedades de entrega de droga deseadas, incluyendo la cantidad de droga que se va a entregar, el régimen y ubicación de entrega de droga el retraso de tiempo de liberación de droga, y el tamaño de las múltiples partículas en la formulación. La cantidad de polímero aplicada proporciona típicamente alrededor 10 a alrededor de 100% en peso de ganancia en los núcleos. En una modalidad, la ganancia en peso del material polimérico varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 70%. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluyendo copolímeros, rellenos, plastificantes, y excipientes opcionales y ayudas de procesamiento, proporciona típicamente una ganancia en peso de aproximadamente 10 a aproximadamente 450% sobre los
núcleos. En una modalidad, la ganancia en peso es aproximadamente 39 a aproximadamente 160%. El material polimérico se puede aplicar mediante cualquier método conocido, por ejemplo, mediante rociadura utilizando un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento urster) o sistema de revestimiento en bandeja. Los núcleos revestidos se secan típicamente o se curan después de aplicación del material polimérico. Curado significa que las múltiples partículas se retienen a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para proporcionar regímenes de liberación estables. El curado se puede realizar, por ejemplo, en un horno o en un secador de lecho fluido. El curado se puede llevar a cabo a cualquier temperatura superior a la temperatura ambiente. Un sellador o barrera también se puede aplicar al revestimiento polimérico. Un sellador o capa de barrera también se puede aplicar al núcleo antes de aplicar el material polimérico. Un sellador o capa de barrera no se pretende que modifique la liberación de (R) -verapamil . Los selladores o barreras apropiados son permeables o agentes solubles tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, y goma de xantano. Se pueden añadir otros agentes para mejorar la procesabilidad del sellador o capa de barrera. Estos
agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol de polivinilo, dióxido de titanio, sílice micronizada, sílice ahumada, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio y estearato de magnesio, o una mezcla de los mismos. El sellador o capa de barrera se puede aplicar de la solución
(v.gr., acuosa) o suspensión utilizando cualquier medio conocido, tal como un revestidor de lecho fluidizado (v.gr., revestimiento de Wurster) o sistema de revestimiento en bandeja. Los senadores o barreras apropiados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-l-7000 y
OPADRY OY/B/28920 WHITE, cada uno de los cuales está disponible de Colorcon Limited, Inglaterra. La invención también provee una forma de dosificación oral que contiene una formulación de (R) -verapamil en múltiples partículas como se define en lo que antecede, en la forma de pastillas, cápsulas, partículas para suspensión antes de dosificación, sobre, o tabletas. Cuando la forma de dosificación está en la forma de tabletas, las tabletas pueden ser tabletas de desintegración, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de fusión rápida, y/o minitabletas . La forma de dosificación puede ser cualquier configuración apropiada para administración oral de una droga, tal como esferoide, en forma cubo, ovalada o elipsoidal. Las formas de dosificación se pueden preparar de las múltiples
partículas de una manera conocida en el ramo e incluyen excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, como se desee. Todas las modalidades particulares arriba descritas, incluyendo pero no limitado a basadas en matriz, basadas en bomba osmótica, cápsulas de gelatina suave y/o formas controladas por membrana, que pueden además tomar la forma de formas de dosificación monolíticas y/o de múltiples unidades, pueden tener un revestimiento funcional. Estos revestimientos generalmente sirven el propósito de retrasar la liberación de la droga durante un período predeterminado. Por ejemplo, estos revestimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin someterse a ácido de estómago o jugos digestivos. De esta manera, estos revestimientos se pueden disolver o erosionar al alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal, tal como el intestino delgado. Estos revestimientos funcionales pueden exhibir perfiles de solubilidad dependientes de pH o independientes de pH. Aquellos con perfiles independientes de pH generalmente se erosionan o disuelven después de un período predeterminado, y el período es generalmente proporcional al espesor del revestimiento. Aquellos con perfiles dependiente de pH, por otra parte, pueden mantener su integridad mientras que está en el pH ácido del estómago,
pero se erosionan o disuelven rápidamente al entrar al intestino delgado más básico. De esta manera, una formulación basada en matriz, basada en bomba osmótica, o controlada por membrana se puede revestir adicionalmente con un revestimiento funcional que retrasa la liberación de la droga. Por ejemplo, una formulación controlada por membrana se puede revestir con un revestimiento entérico que retrasa la exposición de la formulación controlada por membrana hasta que se alcanza el intestino delgado. Al salir del estómago acidico y entrar al intestino más básico, el revestimiento entérico se disuelve. La formulación controlada por membrana se expone luego a fluido gastrointestinal, y luego libera el (R) -verapamil durante un periodo prolongado, de conformidad con la invención. Los ejemplos de revestimientos funcionales tales como estos son bien conocidos por aquellos en el ramo. Cualquiera de las formas de dosificación oral descritas en la presente se pueden proporcionar en la forma de pastillas, cápsulas, cuentas, gránulos, partículas para suspensión antes de dosificar, sobres, o tabletas. Cuando la forma de dosificación está en la forma de tabletas, las tabletas pueden ser tabletas de desintegración, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, tabletas de fusión rápida, y/o minitabletas . La forma de dosificación
puede ser de cualquier configuración apropiada para administración oral de una droga, tal como esferoide ovalada de forma de cubo, o de elipse. El espesor del polímero en las formulaciones, la cantidades y tipos de polímeros, y la relación de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones de liberación modificada se seleccionan generalmente para lograr un perfil de liberación deseado de (R) -verapamil . Por ejemplo, aumentando la cantidad de polímero insoluble en agua con relación al polímero soluble en agua, la liberación de la droga se puede retrasar o hacer lenta. La cantidad de la dosis administrada, así como la frecuencia de dosis, variará dependiendo de la forma de dosificación particular usada y ruta de administración. La cantidad y frecuencia de administración también variará de conformidad con la edad, peso corporal, y respuesta del sujeto individual. Los regímenes de dosificación típicos se pueden determinar fácilmente por un médico competente sin experimentación indebida. También se observa que el clínico y médico que trata sabrá como y cuando interrumpir, ajusfar o terminar la terapia en conjunción con respuesta del sujeto individual. En general, la dosificación diaria total para tratar, prevenir, y/o manejar los aumentos anormales en
movilidad gastrointestinal y/o las condiciones intestinales que ocasionan los mismos con cualquiera de las formulaciones de conformidad con la presente invención es aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50,
55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, o 1000 mg, o cualquier número entre los mismos, de (R) -verapamil enriquecido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, para una forma de dosificación oralmente administrada, la dosis diaria total puede variar de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 600 mg, o de alrededor de 60 mg a alrededor de 480 mg, o de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 480 mg, o de alrededor de 120 mg a alrededor de 240 mg.
Consecuentemente, una sola dosis oral se puede formular para contener aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 220, 240, 250, 260, 280, 300, 320, 340, 350, 360, 380, 400, 420, 440, 450, 460, 480, 500, 520, 540, 550, 560,
580, o 600 mg, o cualquier número entre los mismos, de (R) -verapamil enriquecido. Las composiciones farmacéuticas que contienen (R) -verapamil enriquecido se pueden administrar en dosis únicas o divididas 1, 2, 3, 4, o más veces cada dia. Alternativamente, la dosis se puede
entregar una vez cada 2, 3, 4, 5 o más días. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se administran una vez al día. Cualquiera de las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente pueden comprender además uno o más compuestos farmacéuticamente activos distintos a (R) -verapamil enriquecido. Estos compuestos se pueden incluir para tratar, prevenir, y/o manejar la misma condición que se está tratando, previniendo, y/o manejando con (R) -verapamil, o una diferente. Aquellos de experiencia en el ramo están familiarizados con ejemplos de las técnicas para incorporar ingredientes activos adicionales en composiciones que comprenden (R) -verapamil enriquecido. Alternativamente, estos compuestos farmacéuticos adicionales se pueden proporcionar en una formulación separada y coadministrar a un sujeto con una composición de (R) -verapamil enriquecido de conformidad con la presente invención. Estas formulaciones separadas se pueden administrar antes, después, o simultáneamente con la administración de las composiciones de (R) -verapamil de la presente invención. La invención se ilustra adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente a aquellos expertos en el ramo que muchas modificaciones, tanto a los materiales como métodos, se pueden practicar
sin abandonar el propósito y alcance de la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1: Actividad de (R) -Verapamil y (S ) -Verapamil en el Colon Se obtuvieron ( S ) -Verapamil y (R) -Verapamil de Aonima Materie Sintetiche E. Affini S.P.A. (Milán, Italia). Se preparó tejido de colon de rata y se montó en un baño de tejido mediante métodos convencionales familiares a aquellos experimentados en el ramo. El medio fisiológico contenia KCI a una concentración de 80 mM, que produce contracciones del tejido de colon. El tejido de colon luego se trató con concentraciones incrementantes de <R) -verapamil, (S) -verapamil, o control inactivo, y la reducción resultante en concentraciones de tejido se midió. El antagonista de calcio de dihidropiridina, nifedipina, también se estudió para comparación. La potencia se expresó como la concentración que produce 50% de concentraciones de KCI (IC50) o como el logaritmo negativo del IC50 (pICso) · Las contracciones reducidas de control inactivo de una manera dependiente de tiempo por solo aproximadamente 20% (Figura 1). En contraste, ambos (R)- y (S) -verapamil produjeron relajaciones dependientes de concentración más pronunciadas. El (S) -verapamil (ICso de 2.95 x 10"7) fue aproximadamente 3 veces más potente que el (R) -verapamil
(ICso de 8.51' x 1007) a las concentraciones probadas (1-100 uM) . El (S) -verapamil proporcionó un pIC50 (-logM) de 6.53+0.13, mientras que para ( R) -verapamil fue 6.07+.0.16
(n=7 cada uno P<0.05). De esta manera, ambos (R)- y (S) -verapamil fueron activos en el colon, con (S) -verapamil mostrando una potencia ligeramente superior. Ejemplo 2: Actividad de (R) -Verapamil y (S ! -Verapamil en la Aorta Se preparó tejido aórtico de rata y se montó en un baño de tejido mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en el ramo. El medio fisiológico contenia KCI a una concentración- de 80 mM, que produce contracciones del tejido aórtico. El tejido luego se trató con concentraciones incrementantes de (R) -verapamil, (S ) -verapamil, o control inactivo y la reducción resultante en contracciones de tejido se midió. Nifedipina, el antagonista de calcio de dihidropiridina también se estudió para comparación. Como se muestra en la Figura 2 , (S) -verapamil (IC50 de 4.78 x 10"7) fue aproximadamente 10 veces más potente que (R) -verapamil (IC5o de 4.47 x 10~É) al relajar las contracciones inducidas por KCI. El (S) -verapamil proporcionó un pIC50 (-logM) de 6.32+0.03, , mientras que aquel para (R) -verapamil fue solamente 5.35+0.24 (n=5 cada uno, p<0.05). De esta manera, el (S ) -verapamil fue
significativamente más potente en la aorta que (R) -verapamil . CUADRO 1 Potencia Tejido Medición R Isómero R Isómero Nifepidina
Colon pIC50 (-log M) 6.53 6.07 6.97 IC50 (M) 2.95 x 10~7 8.51 x 10~7 1.07 x 10"7
Aorta pIC50 (-log M) 6.32 5.35 7.61 IC50 (M) 4.78 x 10'7 4.47 ? 10"6 2.45 x 10'8 índice de Selectividad Intestinal (IC5o Aorta/ (IC50 Colon) 1.62 5.25 0.23
Ejemplo 3: Comparación de Potencias Relativas de
(R) -Verapamil, (S) -Verapamil, y Nifedipina (R) -verapamil, (S) -verapamil, y Nifedipina todos inhibieron contracciones de KCI en colon y aorta de rata. Mientras que no se desea estar limitados por ninguna teoría particular, es posible que estos compuestos relajen las contracciones de KCI, cuando menos en parte, por su actividad de bloqueo de canal de calcio. El Cuadro 1 muestra las potencias relativas de (R) -verapamil, (S ) -verapamil y nifedipina en la aorta y colon. Para cada compuesto, un índice de selectividad intestinal relativa se determinó dividiendo el IC5o observado en la aorta entre el IC50 observado en el colon.
Un índice de selectividad intestinal mayor de 1.0 indica que el compuesto es más selectivo para el colon que la aorta. Entre más elevado es el número de Indice, mayor es la selectividad intestinal. Un índice de selectividad intestinal por debajo de 1.0 indica que el compuesto es más selectivo para la aorta que el colon. La nifedipina fue significativamente más potente en la aorta (IC50 de 1.07 x 10"7 M; pIC50 de 7.61+0.11, n=7), que en el colon (IC50 de 2.45 x 10"8 M pIC50 de 6.97+0.25, n=5) . La selectividad intestinal de nifedipina fue 0.23 (1.07 x 10?2.45 x 10"3) . De esta manera, la nifedipina fue significativamente más selectiva para la aorta que para el colon. El (S) -verapamil fue aproximadamente equipotente en la aorta y colon. El IC5o de (S) -verapamil en el colon fue 2.95 x 10"7 M. De esta manera, el (S) -verapamil proporcionó una selectividad intestinal de índice de 1.62 (4.78 x 10-72.95 x 10"7) . Los valores de pIC50 de (S) -verapamil en el colon y aorta fueron 6.32+0.03 (n=5) y 6.53+0.13 (n=7), respectivamente. El (R) -verapamil, sin embargo, fue significativamente más potente en el colon que lo que fue en la aorta. El IC50 de (R) -verapamil en el colon fue 8.51 x lo*7 M; en la aorta, el IC50 fue 4.78 x ??'6 M. De esta manera, el (R) -verapamil proporcionó una selectividad
intestinal relativamente elevada de índice de 5.63 (8.51 x 10~7/4.78 x 10"7) . Los valores de pIC50 de (R) -verapamil en el colon y aorta fueron 6.07+0.16 (n=7) y 5.35+0.24 (n=5), respectivamente. De esta manera, dado el elevado índice de selectividad intestinal, el (R) -verapamil es significativamente más selectivo para el intestino que para la aorta. Estos resultados muestran que ( S ) -verapamil no es selectivo para la aorta o colon (es decir, es aproximadamente igualmente activo en ambos tejidos), mientras que la nifedipina exhibe selectividad aórtica significativa. En contraste, (R) -verapamil (IC50 de 4.47 x 10"6) fue 10 veces menos potente en la aorta que el (S) -verapamil (IC5o de 4.78 x 10~7), pero solamente tres veces menos potente en el intestino (IC5o de 8.51 x 10"' para
(R) -verapamil ICso de 2.95 x 10"7 para (S) -verapamil) . Esto sugiere que el actividad de (R) -verapamil es selectiva intestinal. La consecuencia de esta diferencia en selectividad es que la administración de (R) -verapamil puede lograr efectos gastrointestinales apreciables mientras que evita o reduce los efectos cardiovasculares desventajoso normalmente asociados con administración de (S ) -verapamil y la mezcla racémica de verapamil. El S isómero, si se dosifica a niveles similares, probablemente
produciría efectos gastrointestinales similares, pero también mayores efectos cardiovasculares. Los efectos cardiovasculares significativos del S isómero limitan su utilidad al tratar, prevenir, y/o manejar movilidad gastrointestinal anormal y condiciones intestinales que ocasionan la misma. El ( R) -verapamil, debido a su relativa selectividad intestinal, supera estas limitaciones. Como resultado, el (R) -verapamil se puede utilizar para tratar, prevenir, y/o manejar aumentos anormales en movilidad gastrointestinal, y las condiciones intestinales que ocasionan las mismas, debido a su mayor selectividad intestinal, mientras que reduce al mínimo los efectos cardiovasculares no deseados. Ejemplo 4: Producción de una Formulación de Tableta de Liberación Instantánea de (R) -Verapamil Utilizando Compresión Directa. Ingrediente Función % de Cantidad (peso/peso)
(R) -VERAPAMIL Activa 10.00 LACTOSA Diluyente 55.78
AVICEL1* PH101 Aglutinante Seco/ 23.52 diluyente GLICOLATO DE ALMIDÓN DE
SODIO (EXPLOTABA Desintegrante 10.00 DIÓXIDO DE SILICIO COLOIDAL Deslizante 0.20
ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0.50
TOTAL 100 Cada uno de los ingredientes arriba enumerados se pesa. La lactosa, (R) -verapamil, glicolato de almidón de sodio, dióxido de silicio coloidal, y Avicelm, se mezclan juntos en una mezcladora durante 15 minutos, hasta que está homogénea. El estearato de magnesio se añadió y la composición se mezcló durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante se comprime hacia tabletas ovaladas a un peso de meta de 400 mg en una máquina de tabletas apropiada . Ejemplo 5: Producción de una Formulación de Tableta de Liberación Instantánea de (R) -Verapamil Usando Granulación Húmeda Ingrediente Función Cantidad % (peso/peso)
(R) -VERAPAMIL Activa 10.00
LACTOSA Diluyente 45.28
AVICELm PH101 Aglutinante Seco/ 29.02 diluyente GLICOLATO DE ALMIDÓN DE
SODIO (EXPLOTABA Desintegrante 10.00
DIÓXIDO DE SILICIO
COLOIDAL Deslizante 0.20
ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0.50
POLIVINILPIRROLIDONA (PVP) Aglutinante 5.00
*ALCOHOL DE ISOPROPILO (IPA) Solvente N/A TOTAL 100 * Removido durante el procesamiento. Cada uno de los ingredientes arriba enumerados se pesa. El PVP se disuelve en el IPA para formar una solución de PVP. El (R) -verapamil se mezcla con 50% del Avicel^ y 50% de la lactosa en una mezcladora apropiada
(v.gr., Planetary (Hobart), High Shear (Diosna/Fielder) ) durante 15 minutos para producir una mezcla homogénea. Mientras que se continúa mezclando, el fluido de granulación (Solución de PVP) se añade. Esta composición o mezcla se mezcla hasta que se logra el punto final de granulación deseado (añadir más IPA si se necesita para producir un granulo apropiado) . Los gránulos se secan con equipo de secado apropiado (v.gr., horno o equipo de fluidización ) hasta que se logra un nivel aceptable de humedad (v.gr., <1.0%) e IPA (v.gr., <0.5%). El granulado seco luego se hace pasar a través de equipo de trituración apropiado (v.gr., Co-Mill, molino Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño apropiado (100-500 micrones). El granulado se mezcla con el dióxido de silicio coloidal, glicolato de almidón de sodio, y el
resto de la lactosa y Avicel"" en una mezcladora durante 15 minutos. Se añade el estearato de magnesio, y se mezcla durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante se comprime hacia tabletas de forma ovalada a un peso de meta de 400 mg en una máquina de tabletas apropiada. Ejemplo 6: Producción de formulaciones de Tableta de liberación Modificada de (R) -Verapamil con Cantidades Variables y Grados de Methocelm usando Granulación en Húmedo . Ingrediente Función Cantidad % Cantidad % Cantidad % (peso/peso) (peso/peso) (peso/peso)
(R) -VERAPAMIL Activa 30. .0 30. .0 30. ,00
LACTOSA Diluyente 20. .58 10. ,78 AVICEL* PH101 Aglutinante 23 .72 18. .52 4, .30 Seco Diluyente METHOCEL™ Polímero de 20 .00 40 .00 60, .00 Liberación Controlada DIÓXIDO DE SILICIO
COLOIDAL Deslizante 0. .20 0. ,20 0. ,20
ESTEARATO DE
MAGNESIO Lubricante 0. .50 0. ,50 0. ,50
POLIVINIL
PIRROLIDONA (PVP) Aglutinante 5. .0 5. , 0 5. .0
*ALCOHOL DE ISOPROPILO (IPA) Solvente N/A N/A N/A
TOTAL 100 100 100
*Removido durante el procesamiento Cada uno de los ingredientes arriba enumerados se pesa. El PVP se disuelve en el EPA para formar una solución de PVP. El (R) -verapamil se mezcla con el Methocel", 50% del Avicel^, y 50% de la lactosa en una mezcladora apropiada (v.gr., Planetary (Hobart), High Shera (Diosna/Fielder) ) durante 15 minutos para producir una mezcla homogénea. El Methocel*® se puede substituir con diversos grados, tales como las Series K y/o E, como se describe por el fabricante (Dow Chemicals) . Mientras que se continúa mezclando, se añade el fluido de granulación (Solución de PVP) . Esta combinación se mezcla hasta que se logra un punto final de granulación deseado (añadir más IPA si se necesita para producir un gránulo apropiado) . Los granulos se secan con equipo de secado apropiado (v.gr., horno o equipo de fluidización) hasta que se logra un nivel aceptable de humedad (v.gr., <1.0%) e IPA (v.gr., <0.5%). 'El granulado seco luego se hace pasar a través de un equipo de trituración apropiado (v.gr., Co-Mill, molino Fitzpatrick) equipado con un tamiz de tamaño apropiado (100-500 micrones). El granulado se mezcla con el dióxido de silicio coloidal, glicolato de almidón de sodio, y el
resto de la lactosa y Avicel^ en una mezcladora durante 15 minutos. Se añade el estearato de magnesio, y la mezcla se mezcla durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante se comprime hacia tabletas de forma ovalada a un peso de meta de 400 mg en una máquina de tabletas apropiada. Ejemplo 7: Producción de Formulaciones de Múltiples Partículas cargadas con Droga de Liberación Instantánea de (R) -Verapamil Ingrediente Función Cantidad (mg/g) (R) -VERAPAMIL Activa 400.00 SEMILLAS NON PAREIL Portador inerte 400.00 POLIVNILPIRROLIDONA (PVP) Aglutinante 50.0' 0
TALCO Antiadherente 125.0 DIÓXIDO DE SILICIO COLOIDAL Deslizante 25.0 AGUA Solvente M/A TOTAL 1000 El (R) -verapamil, aglutinante, deslizante, y antiadherente se disolvieron y/o suspendieron en agua. La suspensión de solución luego se rocía sobre las semillas nonpareil utilizando una máquina de revestimiento fluidizado apropiada (v.gr., aparato Glatt.). Después de que la suspensión de solución se hubo aplicado a las semillas nonpareil, las múltiples particulares de liberación instantánea cargadas con droga se secan en la
máquina de revestimiento fluidizado. Las múltiples partículas de liberación instantánea cargadas con droga luego se pueden formular hacia la forma de dosificación apropiada, tal como cápsulas de gelatina, y/o procesarse adicionalmente hacia una formulación de liberación modificada, como se describe abajo. Además, las múltiples partículas de liberación instantánea cargadas con droga se pueden usar solas, o en combinación con las multiplartículas de liberación modificada descritas en el Ejemplo 8, dependiendo del perfil de liberación que se desee. Ejemplo 8: Producción de una Formulación de Múltiples Partículas de Liberación Modificada de (R) -Verapamil Múltiples partículas cargadas con droga de liberación instantánea de (R) -verapamil se preparan, como se describe arriba. Las múltiples partículas luego se revisten con solución de polímero A o B, como sigue, para producir una formulación en partículas de liberación modificada SOLUCIÓN A DE POLÍMERO Ingrediente Función Lote (g)
EUDRAGIT-^ RS 30D Polímero de Liberación 200.00 Controlada TALCO Antiadherente 60.00 CITRATO DE TRIETILO Plastificante 12.00
EMULSION DE SIMETICONA Dispersante 1.00
AGUA Solvente 392.00
TOTAL 665.00
SOLUCIÓN B DE POLÍMERO Ingrediente Función Lote (g) EUDRAGIT^ RS 12.5 Polímero de Liberación 900.00 Controlada EUDRAGITm RL 12.5 Polímero de Liberación 300.00 Controlada TALCO Antiadherente 105.00
SEBACATO DE DIBUTILO Plastificante 15.00 ESTEARATO DE MAGNESIO Antiadherente 30.00 ACETONA Solvente 825.00
ALCOHOL DE ISOPROPILO (IPA) Solvente 825 TOTAL 3000.00
Los ingredientes arriba enumerados en cada cuadro se mezclan para producir las soluciones A y B de polímero, respectivamente . Ingrediente Función Lote(g) Lote (g) Lote (g)
(R) -VERAPAMIL Agente activo Múltiples partí- con portador y 1000 1000 1000 culas de Libera- excipientes ción Instanánea Solución A o B Polímero de 50 100 200 de Polímero* Liberación
Controlada TOTAL 1050 1100 1200
* Representa la cantidad de contenido sólido en la solución A o b de polímero a medida que el agua se remueve durante el procesamiento. La cantidad de sólidos aplicados se puede ajustar dependiendo del tipo de perfil de disolución que se requiere. Cantidades aumentadas de sólidos de polímero producirán perfiles de disolución desengrasantes. Las múltiples partículas de liberación instantánea cargadas con droga se colocan en una máquina de revestimiento fluidizado apropiada (v.gr., aparato Glatt). La solución de polímero (solución A o B de polímero) luego se rocía hacia las múltiples partículas de liberación instantánea cargadas con droga en las cantidades arriba indicadas. Después de que se ha aplicado la cantidad requerida de solución de polímero, las múltiples partículas revestidas con polímero se secan en la máquina de revestimiento fluidizado. Las múltiples partículas de liberación modificada resultantes se encapsulan en una cápsula de gelatina dura utilizando una máquina de encapsulación automatizada, en una cantidad suficiente para producir una dosis de 30, 60, 120, 240, o 480 mg de (R) -verapamil en cada cápsula. Alternativamente, las múltiples partículas de liberación modificada cargadas con droga se pueden mezclar
con las múltiples partículas de liberación instantánea cargadas con droga descritas en el ejemplo 7, antes de la encapsulación, para variar el régimen de liberación de (R) -verapamil durante la administración a un paciente. Ejemplo 9: Actividad de (R) -Verapamil y (S ) -Verapamil en la Diferencia de Vaso En diferencia de vaso en rata hay dos componentes al estímulo de nervio, un componente alfa-no adrenérgico, dominante en la porción epididimal, y un componente no adrenérgio (purinérgico ) , dominante en la porción prostática. El último se bloquea por nifedipina. Una combinación de bloqueo adrenérgico y nifedipina virtualmente elimina todos los componentes. (Brown y col., Br J. Pharmacol., 79:379-393, 1983). La Figura 3 muestra que, en contraste con nifedipina (0.1-10 uM) , ni
(R) -verapamil ni (S ) -verapamil eliminaron contracciones al estímulo eléctrico en tejido prostático de vaso. En la porción epididimal, una combinación de bloqueo alfa adrenérgico y nifedipina virtualmente elimina todos los componentes. La Figura 3 muestra que concentraciones elevadas de ambos ( R) -verapamil y ÍS) -verapamil reducen esta contracción epididimal (en presencia de nifedipina) . (R)- y (S) -verapamil fueron aproximadamente equipotentes . Propiedades no estereoespecíficas adicionales de verapamil pueden explicar esta acción, tal como antagonismo
alfa-l-adrenoceptor o inhibición prejuntal de neurotransmisión (ver, v.gr., Motulsky y col., Circ. Res., 52 (2) :226-31, 1983.) Ejemplo 10: Actividad de Otros Compuestos en el Colon Se probaron) . otros compuestos para su habilidad de relajar las contracciones de KCI, o bloquear la acción relajadora de verapamil. El minoxidil (un abridor de canal de potasio) no relajó las contracciones de KCI. La glibenclamina (un bloqueador de canal de potasio) no bloqueó las relajaciones inducidas por verapamil de contracciones de KCI. El prazosin (un antagonista alfa-l-adrenoreceptor) no relajó significativamente contracciones de KCI. La xilazina (un agonista alfa2-adrenoreceptor) logro una pequeña relajación de las contracciones, pero solamente a la concentración más elevada probada (10~4M) . La nifepidina (un antagonista de calcio de dihidropiridina) relajó el tejido de colon contraído de KCI con una pIC50 (-logM) de 6.97+0.25 (n=5=.