ES2229876B1

ES2229876B1 - Formulacion de accion rapida.

Info

Publication number: ES2229876B1
Application number: ES200250048A
Authority: ES
Inventors: Eric Gervais
Original assignee: Duchesnay Inc
Current assignee: Duchesnay Inc
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2021-06-26
Also published as: ES2229876A1

Abstract

Formulación de acción rápida de piridoxina HCl y succinato de doxilamina recubierta entéricamente que comprende un agente desintegrante tal que se satisfagan los siguientes perfiles de disolución al medirlo en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm; por lo menos un 40% de piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven tras 30 minutos de medición; por lo menos un 70% de piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven tras 60 minutos de medición; por lo menos un 80% de piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven tras 90 minutos de medición; por lo menos un 90% de piridoxina HCl y succinato de doxilamina se disuelven tras 120 minutos de medición.

Description

Formulación de acción rápida.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación de acción rápida, preferentemente en forma de una tableta recubierta entéricamente, para un medicamento que comprende un dúo sinérgico de ingredientes activos, a saber, succinato de doxilamina y piridoxina HCl, al que se hará referencia en lo sucesivo como "SD-P". El SD-P es útil en el tratamiento de náusea y vómito, especialmente, pero sin limitarse a, durante el embarazo, a las que se hará referencia en lo sucesivo como "NVE". De este modo, la presente invención está relacionada con todas las indicaciones terapéuticas conocidas y futuras del SD-P.

Técnica anterior

Son conocidas formulaciones farmacéuticas de SD-P. La formulación usual, obtenible comercialmente en Canadá bajo el nombre de Diclectin (Duchesnay Inc.) comprende los siguientes ingredientes activos: piridoxina HCl y succinato de doxilamina. Comprende adicionalmente los siguientes excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio y estearato de magnesio.

El Diclectin es el fármaco más estudiado en el mundo en lo concerniente a la seguridad durante el embarazo. Debido a su excelente perfil de seguridad, el Diclectin es el fármaco a elegir para el tratamiento de NVE. La formulación corriente está recubierta con azúcar y adolece de inconvenientes, uno de los cuales es su demora en el comienzo de la acción. De tal manera, la formulación usual puede tomar, una vez ingerida, más de 4 horas antes de que los dos ingredientes activos (piridoxina HCl y succinato de doxilamina) logren la disolución casi completa en el intestino delgado, donde es absorbida. Este retraso es a menudo considerado excesivo en el caso de pacientes, tales como mujeres que sufren de NVE, que requieren un alivio urgente de los síntomas.

Otra desventaja de la formulación corriente está relacionada con la aceptación del paciente. Las mujeres que sufren de NVE se quejan a menudo de hipersensibilidad olfativa, que significa que diversos olores y sabores pueden desencadenar la náusea o el vómito. El olor y el sabor del azúcar-de la formulación usual recubierta con azúcar, así como también el uso de solventes orgánicos y ftalatos en la preparación de los recubrimientos entéricos utilizados habitualmente, incomodan a muchas mujeres embarazadas hasta tal punto en que se inhibe esencialmente la toma del fármaco.

El tamaño de las tabletas usualmente disponibles es también problemático. Un tamaño más pequeño mejoraría la aceptación del paciente debido a que las mujeres que sufren de NVE tienen a menudo problemas al tragar. Además, una tableta más pequeña parece menos dañina y los pacientes tendrán la impresión de que están ingiriendo una cantidad menor de fármaco. Esto aumentará significativamente a su vez la aceptación del paciente.

Por último, la formulación corriente contiene lactosa. Esto es objetable en el caso de aquellos pacientes que sufren de intolerancia a la lactosa.

Por ello, resulta deseable proporcionar a pacientes que adolecen de náusea y vómito una formulación de acción rápida mejorada que supere los inconvenientes de la técnica anterior.

Sin embargo, debido a que el SD-P se administra por vía oral como una tableta recubierta entérica, la formulación oral novedosa debe transitar intacta a través del estómago y liberar rápidamente ambos ingredientes activos una vez que la forma de dosificación alcance su destino pretendido, a saber, el intestino.

El principal desafío a vencer por la presente invención era lograr una forma de dosificación capaz de superar los inconvenientes de la técnica anterior, a la vez que suministrar el dúo sinérgico de ingredientes activos para una acción rápida. Fue también importante proporcionar una formulación que presentara curvas de disolución similares para ambos ingredientes activos de modo de evitar la disolución de un ingrediente activo en detrimento del otro. Esto resultó de importancia en vista del efecto terapéutico sinérgico del dúo de ingredientes activos.

Sumario de la invención

En términos generales, la invención proporciona una nueva formulación acuosa de recubrimiento entérico que comprende SD-P, presentando la formulación un perfil de disolución indicativo de un comienzo de acción rápi-
do.

La invención también pretende proporcionar una composición farmacéutica que tenga perfiles de disolución específicos in vitro que indiquen un comienzo de acción rápido de los ingredientes activos. La composición farmacéutica es adecuada para fabricación simple y reproducible.

Otros alcances de aplicabilidad serán deducibles de la descripción detallada que se brinda a continuación. Deberá entenderse, sin embargo, que esta descripción detallada, si bien indica realizaciones preferidas de la invención, se brinda solamente con fines ilustrativos, debido a que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el marco de la invención serán evidentes para los expertos en la materia.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra dos ejemplos de perfiles de disolución de acuerdo con la formulación de acción rápida de la presente invención, en comparación con un perfil de disolución de la formulación de la técnica anterior. El primer perfil de disolución (Ejemplo 1) corresponde a una formulación de acción rápida de la cual aproximadamente el 100% de ambos ingredientes activos es liberado dentro de los 45 minutos. El segundo perfil de disolución (Ejemplo 2) corresponde a una formulación de acción rápida de la cual aproximadamente el 95% de ambos ingredientes activos es liberado dentro de los 120 minutos. El último perfil de disolución de tipo comparativo (técnica anterior) corresponde a la formulación corrientemente disponible de la cual aproximadamente el 100% de la piridoxina HCl y aproximadamente el 90% del succinato de doxilamina son liberados dentro de los 240 minutos.

La Figura 2 es un diagrama de flujo esquemático del procedimiento de fabricación preferido de una formulación preferida de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

Otros propósitos y aspectos concurrentes de la presente invención serán fácilmente apreciados, a medida que la misma se vuelva más comprensible con referencia a la siguiente descripción detallada de una realización preferida descrita con fines ilustrativos.

En un sentido amplio, la invención proporciona una formulación de acción rápida que comprende piridoxina HCl y succinato de doxilamina.

La formulación de la presente invención puede emplearse en los campos de la medicina humana y veterinaria en todos los casos en que los síntomas de náusea y/o vómito requieran intervención médica. Debido a que la formulación de la presente invención está prevista para propósitos médicos, la formulación y sus componentes deberán ser por lo tanto farmacéuticamente aceptables. La formulación preferida se encuentra disponible a modo de forma de dosificación oral, tales como tabletas, píldoras o glóbulos encapsulados o solución. La forma de formulación más preferida es una tableta.

La tableta de la presente invención es preferentemente capaz de transitar intacta a través del estómago. Para poner a prueba este aspecto, la tableta de la presente invención se ensayó para determinar si resistía la desintegración en jugo gástrico simulado "JGS" durante un período mínimo de 1 hora.

De acuerdo con la presente invención, la formulación deberá satisfacer los siguientes perfiles de disolución al medirlos en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm; medido preferentemente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento:

a): por lo menos aproximadamente el 40% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 30 minutos de medición;

b): por lo menos aproximadamente el 70% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 60 minutos de medición;

c): por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 90 minutos de medición;

d): por lo menos aproximadamente el 90% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 120 minutos de medición;

En la presente invención, cualquier referencia al perfil de disolución deberá ser interpretada como haciendo referencia a los resultados de un ensayo de disolución en el cual la cantidad de piridoxina HCl y de succinato de doxilamina liberadas es medida en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC utilizando un aparato de disolución USP (United States Pharmacopoeia) tipo 2 a 100 rpm; medido preferentemente mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.

Tal como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones, se entiende que un "recubrimiento entérico" significa un recubrimiento que comprende una o más capas generalmente resistentes a la desintegración en jugo gástrico humano, pero que se desintegrará muy lentamente en jugo gástrico humano, pero más rápidamente en los fluidos intestinales humanos. En un sentido amplio, "recubrimiento entérico" puede abarcar, por ejemplo, cualquier revestimiento de sellado aplicado sobre el núcleo comprimido de una tableta antes del recubrimiento entérico en sí mismo, así como también cualquier revestimiento estético de terminación aplicado sobre el recubrimiento entérico en sí mismo.

En una de las realizaciones más preferidas, la formulación de la presente invención contiene un núcleo revestido con un recubrimiento entérico acuoso. El núcleo comprende los ingredientes activos piridoxina HCl y succinato de doxilamina conjuntamente con excipientes no activos, tales como un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante, un acondicionador de flujo silícico y un agente de estabilización.

Ejemplos de rellenos o ligantes incluyen goma arábiga, ácido algínico, fosfato (dibásico) de calcio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, dextratos, sacarosa, tilosa, almidón pregelatinizado, sulfato de calcio, amilosa, glicina, bentonita, maltosa, sorbitol, etilcelulosa, fosfato ácido disódico, fosfato disódico, pirosulfito disódico, alcohol polivinílico, gelatina, glucosa, goma de guar, glucosa líquida, azúcar compresible, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, alginato de sodio, tragacanto, celulosa microcristalina, almidón y zeína. Uno de los rellenos o ligantes más preferidos consiste en celulosa microcristalina.

Ejemplos de agentes desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa (de baja substitución), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, metilcelulosa, polacrilina potásica, povidona, alginato de sodio, glicolato de almidón sódico, almidón, disulfito disódico, edatamil disódico, edetato disódico, etilendiaminotetraacetato de sodio (EDTA), polivinilpirrolidinas reticuladas, almidón pregelatinizado, carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico, celulosa microcristalina. Uno de los agentes desintegrantes más preferidos consiste en croscarmelosa sódica.

Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de calcio, aceite de canola, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo 1), óxido de magnesio, estearato de magnesio, aceite mineral, poloxámero, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio, fumarato estearato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc, behenato de glicerilo, laurilsulfato de magnesio, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, benzoato de sodio / acetato de sodio (en combinación), leucina DL. Uno de los agentes lubricantes más preferidos consiste en estearato de magnesio.

Ejemplos de acondicionadores de flujo silícicos incluyen dióxido de silicio, silicato de aluminio y magnesio y goma de guar. Uno de los acondicionadores de flujo silícicos más preferidos consiste en dióxido de silicio.

Ejemplos de agentes estabilizadores incluyen goma arábiga, albúmina, alcohol polivinílico, ácido algínico, bentonita, fosfato dicálcico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, monoestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, propilenglicol, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, cera carnauba, goma de xantano, almidón, estearato(s), ácido esteárico, monoglicérido esteárico y alcohol estearílico. Uno de los agentes estabilizadores más preferidos consiste en trisilicato de magnesio.

En una realización preferida, el núcleo de la formulación de Diclectin de acción rápida novedosa contendrá aproximadamente alrededor de 4 a 10%, más preferentemente alrededor de 7% en peso de piridoxina HCl; alrededor de 4 a 10%, más preferentemente alrededor de 7% en peso de succinato de doxilamina; alrededor de 40 a 80%, más preferentemente alrededor de 62% en peso de celulosa microcristalina; alrededor de 10 a 30% más preferentemente alrededor de 18% en peso de trisilicato de magnesio; alrededor de 0,5 a 5%, más preferentemente alrededor de 1% en peso de dióxido de silicio, 0,5 a 5%, más preferentemente alrededor de 3% en peso de croscarmelosa sódica y alrededor de 0,5 a 5%, más preferentemente alrededor de 3% en peso de estearato de magnesio.

Ejemplo 1

El siguiente es un ejemplo de una formulación de un núcleo de Diclectin de acción rápida de 145 mg:

TABLA 1 Ingredientes de núcleo

1

El núcleo puede ser recubierto entéricamente entonces con un revestimiento entérico acuoso que permitirá que la formulación transite a través del estómago relativamente intacta, posibilitando a la vez la rápida disolución en el intestino.

La formulación de recubrimiento puede ser como se indica a continuación.

TABLA 2 Formulación de recubrimiento

2

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \begin{minipage}[t]{150mm} * La solución de recubrimiento
entérica Estacryl® 30D contiene 30% de sólidos. Por consiguiente, el
recubrimiento entérico total real asciende a
11,07%.\end{minipage} \cr}

Peso total de la tableta recubierta 167,47 mg.

El propósito del revestimiento de sellado es proporcionar una superficie suave para el revestimiento entérico, evitando de este modo montículos, huecos o fisuras en los que se aplicarían cantidades desiguales de revestimiento entérico.

Datos de disolución

La formulación de acción rápida del ejemplo anterior ha exhibido los perfiles de disolución in vitro que se muestran en la Tabla 3 siguiente, al medirlos en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos se expresan como-porcentajes de ingrediente activo disuelto en relación a las cantidades iniciales.

TABLA 3 Perfiles de disolución

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Los valores de disolución extremadamente bajos obtenidos después de 5 minutos para las pruebas 1 a 3, pueden ser explicados por la no desintegración de la formulación de núcleo en el intervalo de 5 minutos.

Ejemplo de método de fabricación

La formulación de la presente invención se preparó utilizado los ingredientes mostrados en la Tabla 1 anterior. El succinato de doxilamina y el dióxido de silicio NF son pre-mezclados en un molino V de 0,057 m^{3} (2 pies cúbicos). La pre-mezcla resultante es luego molida por medio de un molino Quadro Co, modelo 196S, equipado con un tamiz de malla 40.

La piridoxina HCl es también molida por medio de un molino Quadro Co, modelo 196S, equipado con un tamiz de malla 40. La piridoxima HCl molida es luego combinada con la pre-mezcla de doxilamina / dióxido de silicio NF, mezclando la mezcla resultante de la combinación.

La celulosa microcristalina es molida a través de un tamiz de malla 40 y dividida en dos porciones aproximadamente iguales. Una porción es combinada subsecuentemente en un depósito de galera ("Gallay") 650L con la pre-mezcla previamente formada que contiene ambos ingredientes activos, adicionándose a continuación la segunda porción. El material cargado es luego mezclado, agregándose seguidamente el trisilicato de magnesio y la croscarmelosa sódica. La mixtura formada en último término es mezclada. La adición de estearato de magnesio seguida de un mezclado adicional completa la preparación de la formulación de núcleo.

La mezcla final es llevada a la forma de tabletas por compresión y se le aplica a continuación el recubrimiento de sellado, el recubrimiento entérico utilizando recubrimiento entéricos acuosos adecuados disponibles comercialmente y el recubrimiento de terminación con fines estéticos. El procedimiento de fabricación en conjunto es descrito en la Figura 2.

Todas las etapas de revestimiento utilizando los ingredientes de la Tabla 2, a saber, el recubrimiento de sellado sobre el núcleo, el recubrimiento entérico y el "opadry white" (recubrimiento de color) se llevan a cabo ventajosamente en una batea de revestimiento Vector Hi (marca registrada) equipada con una bomba peristáltica.

Ejemplo 2

El siguiente es otro ejemplo de una formulación de núcleo de Diclectin de acción rápida de 146 mg. La formulación fue fabricada siguiendo los mismos métodos de fabricación descritos anteriormente en el ejemplo 1. Este Ejemplo demuestra que la característica de rápida acción de la formulación de la presente invención se obtiene con un grupo diferente de excipientes.

TABLA 4 Ingredientes de núcleo

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La formulación de recubrimiento puede ser la siguiente:

TABLA 5 Formulación de recubrimiento

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Peso total de la tableta recubierta: 167,24 mg.

La formulación de acción rápida del Ejemplo anterior ha exhibido perfiles de disolución in vitro que se muestran en la Tabla 6 siguiente, al medirlos en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 1000 rpm. Los valores numéricos se expresan como porcentajes de ingrediente activo disuelto.

TABLA 6 Perfiles de disolución

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Se infiere de estos resultados que las formulaciones novedosas demuestran una acción rápida como muestra su perfil de disolución. La piridoxina HCl presenta un perfil de disolución medio superior a 90% dentro de los 120 minutos del comienzo de las mediciones. De manera similar, el succinato de doxilamina muestra un perfil de disolución medio superior a 90% dentro de los 120 minutos del comienzo de las mediciones.

Ejemplo 3

Ejemplo comparativo empleando formulaciones de la técnica anterior

El siguiente es un ejemplo de formulación de Diclectin de la técnica anterior. Se brinda un ejemplo de una tableta de 146,2 mg. Este Ejemplo demuestra un comienzo de disolución llamativamente más lento-en comparación con la presente invención.

TABLA 7 Ingredientes de núcleo

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La formulación de recubrimiento puede ser la siguiente.

TABLA 8 Formulación de recubrimiento

8

La formulación corriente del Ejemplo anterior ha exhibido perfiles de disolución in vitro que se muestran en la Tabla 9 siguiente, al medirlos en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm. Los valores numéricos se expresan como porcentajes de ingrediente activo disuelto.

TABLA 9 Perfiles de disolución

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Se deduce de estos resultados que la formulación de la técnica anterior exhibe un patrón de disolución notablemente más lento si se lo compara con las formulaciones novedosas. Ciertamente, después de 90 minutos se disuelven solamente en promedio el 60% de la doxilamina y el 67% de la piridoxina. Un perfil de disolución in vitro más lento es indicativo de un comienzo de acción demorado. Las formulaciones novedosas, según se describe en los Ejemplos 1 y 2, muestran perfiles de disolución de comienzo marcadamente más rápido que se traducen en un rápido inicio de acción. Las nuevas formulaciones superan la mayoría de, sino todos, los inconvenientes asociados con la técnica anterior.

Los términos y descripciones utilizados en la presente memoria son realizaciones preferidas expuestas solamente con fines ilustrativos, y no deben entenderse como limitativos de las numerosas variaciones que los expertos en la materia podrán reconocer como que son posibles en la práctica de la presente invención. Se pretende que todas las variantes, tanto conocidas en el presente como desconocidas, que no tengan un efecto directo sobre la forma en que opera la invención, estén cubiertas por las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Formulación de acción rápida de piridoxina HCl y succinato de doxilamina recubierta entéricamente, caracterizada porque comprende un agente desintegrante tal que se satisfagan los siguientes perfiles de disolución al medirlos en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm;

d): por lo menos aproximadamente el 90% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 120 minutos de medición.

2. Formulación de acción rápida de piridoxina HCl y succinato de doxilamina recubierta entéricamente según la reivindicación 1, caracterizada porque se satisfacen también las siguientes características de disolución al medirlas en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm;

a): por lo menos aproximadamente el 20% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 15 minutos de medición;

b): por lo menos aproximadamente el 60% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 45 minutos de medición;

c): por lo menos aproximadamente el 80% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como el succinato de doxilamina se disuelven después de 75 minutos de medición.

3. Formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque aproximadamente el 40% de las cantidades totales de tanto la piridoxina HCl como al succinato de doxilamina se disuelven dentro de los 5 minutos de medición al medirlas en 1000 ml de tampón de fosfato a pH 6,8 y 37ºC en un aparato de disolución tipo 2 a 100 rpm.

4. Formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque dicha formulación contiene un núcleo recubierto con por lo menos un recubrimiento entérico, comprendiendo dicho núcleo piridoxina HCl, succinato de doxilamina y los siguientes excipientes no activos: un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante, un acondicionador de flujo silícico y un agente estabilizador.

5. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho relleno o ligante consiste en celulosa microcristalina.

6. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho agente desintegrante consiste en croscarmelosa sódica.

7. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho lubricante consiste en estearato de magnesio.

8. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho acondicionador de flujo silícico consiste en dióxido de silicio.

9. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho agente estabilizador consiste en trisilicato de magnesio.

10. Formulación de acción rápida según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dicho núcleo comprende:

a) aproximadamente 4-10% en peso de piridoxina HCl;

b) aproximadamente 4-10% en peso de succinato de doxilamina;

c) aproximadamente 40-80% en peso de celulosa microcristalina;

d) aproximadamente 10-30% en peso de trisilicato de magnesio;

e) aproximadamente 0,5-5% en peso de dióxido de silicio;

f) aproximadamente 0,5-5% en peso de croscarmelosa sódica; y

g) aproximadamente 0,5-5% en peso de estearato de magnesio.

11. Formulación de acción rápida según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho núcleo comprende:

a) aproximadamente 7% en peso de piridoxina HCl;

b) aproximadamente 7% en peso de succinato de doxilamina;

c) aproximadamente 62% en peso de celulosa microcristalina;

d) aproximadamente 18% en peso de trisilicato de magnesio;

e) aproximadamente 0,7% en peso de dióxido de silicio;

f) aproximadamente 2,5% en peso de croscarmelosa sódica; y

g) aproximadamente 2,8% en peso de estearato de magnesio.

12. Formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho por lo menos un recubrimiento entérico es de base acuosa.

13. Formulación de acción rápida según la reivindicación 12, caracterizada porque dicho recubrimiento entérico consiste en un revestimiento de sellado aplicado al núcleo, un revestimiento entérico en sí mismo aplicado sobre el revestimiento de sellado y un revestimiento de terminación estético aplicado sobre el revestimiento entérico en sí mismo.

14. Uso de la formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento destinado a aliviar los síntomas de náusea y vómito en un mamífero.

15. Uso de la formulación de acción rápida según las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento destinado a aliviar los síntomas de náusea y vómito durante el embarazo humano.

16. Medicamento para atenuar los síntomas asociados con náusea y vómito que consiste esencialmente en la formulación de la reivindicación 4.

17. Procedimiento para preparar la formulación de acción rápida según la reivindicación 4, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

\bullet: mezclar dicho succinato de doxilamina y dicho acondicionador de flujo silícico para obtener una pre-mezcla;

\bullet: mezclar dicha pre-mezcla con dicha piridoxina HCl para obtener una mezcla de ingrediente activo;

\bullet: mezclar dicha mezcla de ingrediente activo con dichos excipientes no activos restantes, a saber: un relleno o ligante, un agente desintegrante, un lubricante, y un agente estabilizador para obtener una mezcla final; y

\bullet: dar a dicha mezcla final la forma de tabletas y recubrirla.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque dicha etapa final de conformación de las tabletas y recubrimiento comprende la compresión de dicha mezcla final para darle una forma de tableta, el revestimiento de sellado de dicha forma de tableta, seguido del revestimiento entérico, seguido de un revestimiento de color.