RU2266744C2 - Композиция быстрого начала действия - Google Patents

Abstract

Композиция содержит в качестве активных ингредиентов пиридоксина гидрохлорид и сукцинат доксиламина и дезинтегрирующий агент, который обеспечивает следующий профиль растворения: 20-90% общего количества каждого из пиридоксин гидрохлорида и сукцината доксиламина растворяются по истечении 5-120 минут. Композиция, предпочтительно, выполнена в виде таблетки с энтеросолюбильной оболочкой. Таблетка имеет ядро, содержащее пиридоксин гидрохлорид и сукцинат доксиламина, а также неактивные эксципиенты. Композицию применяют для лечения тошноты, рвоты, особенно, во время беременности. Композиция обеспечивает быстрое и одновременное высвобождение синергетической пары указанных активных ингредиентов. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.

Description

Изобретение касается композиции быстрого начала действия, предпочтительно в виде таблетки с энтеральной (растворяющейся в кишечнике) оболочкой для лекарственного препарата, содержащего синергическую пару активных ингредиентов, в частности сукцинат доксиламина и пиридоксин HCl, в дальнейшем именуемую "СД-П". "СД-П" применяют для лечения тошноты, рвоты, особенно, но необязательно, во время беременности, далее упоминается как "ТРБ". Таким образом, настоящее изобретение связано со всеми известными и будущими терапевтическими показаниями "ТРБ".

Известны фармацевтические композиции "ТРБ". Данная композиция в настоящее время продается в Канаде под названием Диклектин (Duchesnay Inc.). Она содержит такие активные ингредиенты, как пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина. Кроме того, композиция содержит такие наполнители, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, трисиликат магния, диоксид кремния и стеарат магния.

Диклектин принадлежит к числу наиболее исследованных препаратов с точки зрения безопасности его применения во время беременности. Он является наиболее распространенным препаратом для лечения ТРБ. Благодаря своей высокой безопасности, что подтверждается профилем параметров растворения, предпочтение отдают именно этому препарату. Композиция, в ее настоящем виде, покрыта сахарной оболочкой, за счет чего имеет такой недостаток, как замедленное начало действия. Кроме того, после того как данная композиция была проглочена, пройдет более 4 часов, пока два активных ингредиента начнут действовать (сукцинат доксиламина и пиридоксин HCl), а также достигнут полного растворения в тонкой кишке, где происходит их всасывание. Такую задержку действия композиции часто считают слишком продолжительной для женщин, страдающих от ТРБ и нуждающихся в быстром снятии симптомов.

Еще один недостаток упомянутой композиции связан с фактором совместимости с пациентом. Женщины, страдающие "ТРБ", часто жалуются на обостренное обоняние, являющееся причиной того, что разные запахи и вкусовые раздражители могут вызвать тошноту и рвоту. Запах и вкус сахара, входящего в состав оболочки данной композиции, а также использование органических растворителей и фталатов в оболочке, которая медленно растворяется в кишечнике, беспокоит многих беременных женщин настолько, что они отказываются от приема лекарства.

Проблемой также является размер данной таблетки. Меньший размер таблетки мог бы повысить их совместимость с пациентами, поскольку у женщин, страдающих "ТРБ", часто наблюдаются затруднения с глотанием таблеток. Кроме того, таблетки меньшего размера, в отличие от таблеток большего размера, имеют вид более безопасных, поэтому у пациентов создается впечатление, что они принимают меньшее количество препарата, что, в свою очередь, значительно повышает совместимость лекарства с пациентами.

И, наконец, современная композиция содержит лактозу, которая противопоказана пациентам, страдающим ее непереносимостью.

Таким образом, для пациентов, страдающих тошнотой и рвотой, желательно иметь улучшенную композицию с ускоренным началом действия, которая была бы лишена недостатков ранее известных композиций.

Однако, поскольку "СД-П" представляет собой таблетку с энтеральной оболочкой для перорального приема, новая композиция должна миновать желудок, оставаясь неповрежденной, и быстро высвобождать оба активных ингредиента одновременно, как только дозированная форма достигнет своего места назначения, а именно тонкого кишечника.

Наиболее близким по технической сущности является изобретение Са, «Use of Antinauseant for Terminally ill Humans», опубл. 11.07.1996 г., в соответствии с которым используется терапевтически эффективное количество смеси сукцината доксиламина и пиридоксина HCl в примерно равных весовых соотношениях для предупреждения или подавления симптомов тошноты и рвоты у смертельно больных пациентов. Однако данное изобретение не решает задачу композиции быстрого начала действия.

Главной задачей предложенного изобретения является получение дозированной формы, способной превзойти недостатки ранее известных композиций и способной к одновременному высвобождению синергической пары активных ингредиентов для ускорения начала действия препарата. Важно также получить композицию, которая характеризовалась бы одинаковыми кривыми (профилем) параметров растворения обоих активных ингредиентов, что позволит избежать растворения одного ингредиента в ущерб другому. Это является важным, если учитывать, что данная пара активных ингредиентов производит синергический лечебный эффект.

В целом, изобретение касается новой водной композиции, представляющей ядро, размещенное в оболочке. Ядро с содержащейся в нем СД-П и энтеральная оболочка (растворяющиеся в кишечнике) представляет собой, композицию, проявляющую такие параметры растворения (профиль параметров растворения), которые в свою очередь подтверждают признаки быстрого начала ее действия.

Одной из задач предложенного изобретения также является то, что необходимо получить фармацевтическую композицию, которая имела бы конкретные характеристики растворения в организме (specific in-vitro профили растворения), свидетельствующие о быстром начале действия активных ингредиентов. Данная фармацевтическая композиция позволяет сделать процесс ее изготовления простым и воспроизводимым.

Техническим результатом предложенного изобретения является получение композиции в оболочке, обеспечивающей одновременное, быстрое высвобождение синергетической пары активных ингредиентов и их растворение в кишечнике.

Для достижения поставленной задачи в широком смысле предложена композиция, которая содержит пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина. Поскольку композиция в соответствии с настоящим изобретением имеет медицинское назначение, композиция и ее компоненты должны соответствовать фармацевтическим требованиям.

Предпочтительная композиция имеет вид дозированной лекарственной формы перорального назначения, такой как таблетка, пилюля, инкапсулированные гранулы или инкапсулированный раствор. Наиболее предпочтительна форма таблетки. Желательно, чтобы таблетка, изготовленная в соответствии с настоящим изобретением, могла миновать желудок неповрежденной. Для проверки такого свойства таблетку, изготовленную в соответствии с настоящим изобретением, испытывали на способность противостоять (показатель резистентности) дезинтеграции в моделированной желудочной жидкости "МЖЖ" в течение, по меньшей мере, одного часа.

В соответствии с изобретением, композиция должна удовлетворять следующим требованиям к параметрам растворения (профилям параметров растворения), измеренных в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 и температуре 37°С, в устройстве для растворения типа 2 при 100 оборотах в минуту (предпочтительный метод измерения - точная жидкостная хроматография):

(а) по меньшей мерее 40% общего количества каждого из пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина растворяются по истечении 30 минут измерений;

(б) по меньшей мерее 70% общего количества каждого из пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина растворяются по истечении 60 минут измерений;

(в) по меньшей мерее 80% общего количества каждого из пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина растворяются по истечении 90 минут измерений;

(г) по меньшей мерее 90% общего количества каждого из пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина растворяются по истечении 120 минут измерений.

В данном изобретении любая ссылка на профиль растворимости (профиль параметров растворения) должна быть воспринята как ссылка на результаты испытания на растворимость, при котором высвобождалось определенное количество пиридоксина HCl и сукцината доксиламина, измеренное в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 и температуре 37°С (в соответствии с требованиями Фармакопеи США), в устройстве для растворения типа 2 при 100 оборотах в минуту (предпочтительный метод измерения - точная жидкостная хроматография).

Под используемым в описании и в формуле изобретения термином "энтеральная оболочка" подразумевается оболочка, растворяющаяся в кишечнике, которая содержит один или более слоев обычно стойких к дезинтеграции в желудочной жидкости человека, но дезинтегрирующих в кишечной среде человека точно так же, как и оболочки, которые дезинтегрируют в желудочных жидкостях человека очень медленно, а в кишечной среде - быстрее. В широком понимании, энтеральная оболочка, т.е. "оболочка, растворимая в кишечнике", может содержать изолирующий жидкость слой, наносимый на прессованное ядро таблетки перед покрытием ее собственно энтеральной оболочкой (per se), а также любую наружную оболочку, которая придавала бы таблетке эстетический вид, наносимую на собственно знтеральную оболочку (per se).

В наиболее предпочтительном варианте композиция, изготавливаемая в соответствии с настоящим изобретением, включает ядро с нанесенной на него водной энтеральной оболочкой. Ядро состоит из таких активных ингредиентов как пиридоксин HCl и сукцинат доксиламина, а также таких неактивных веществ (экципиентов), как наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, диоксид-кремниевый улучшитель текучести и стабилизаторы.

Примерами наполнителей и связывающих веществ могут быть: акация, альгиновая кислота, фосфат кальция (двухосновный), карбоксиметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин, декстраты, сахароза, тилоза, пептизированный крахмал, сульфат кальция, амилоза, глицин, бентонит, мальтоза, сорбит, этилцеллюлоза, двунатриевый гидрогенфосфат, двунатриевый фосфат, двунатриевый пиросульфит, поливиниловый спирт, желатин, глюкоза, гуаровая камедь, жидкая глюкоза, прессованный сахар, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, оксид полиэтилена, полиметакрилаты, повидон, альгинат натрия, микрокристаллическая целлюлоза трагаканта, крахмал и зеин. Наиболее предпочтительным наполнителем или вяжущим веществом является микрокристаллическая целлюлоза.

Примерами дезинтегрирующих веществ могут быть: альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (низкозамещенная), микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, натрий кроскармелозы, кросповидон, метилцеллюлоза, полакрилин калия, повидон, альгинат натрия, крахмальный гликолат натрия, крахмал, двунатриевый дисульфит, двунатриевый эдатамил, двунатриевый эдетат, поливинилпирролидины поперечно сшитые двунатриевым этилендиаминтетраацетатом (ЕДИ), пептизированный крахмал, карбоксиметиловый крахмал, карбоксиметиловый крахмал натрия, микрокристаллическая целлюлоза. Наиболее предпочтительным веществом дезинтеграции является натрий кроскармелозы.

Примерами смазывающих веществ могут быть: стеарат кальция, масло канолы, пальмитостеарат глицерила, гидрированное растительное масло (тип 1), оксид магния, стеарат магния, минеральное масло, полоксамер, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, стеаратфумарат натрия, стеариновая кислота, тальк, стеарат цинка, бехапат глицерила, лаурилсульфат магния, борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, ацетат натрия/бензоат натрия (в комбинации), DL лейцин. Наиболее предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния.

Примерами улучшителей текучести могут быть: коллоидный диоксид кремния, алюмосиликат магния, гуаровая камедь. Наиболее предпочтительным улучшителем текучести является диоксид кремния.

Примерами стабилизирующих веществ могут быть: акация, альбумин, поливиниловый спирт, альгиновая кислота, двукальциевый фосфат, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, коллоидный диоксид кремния, циклодекстрины, глицерилмоностеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, трисиликат магния, алюмосиликат магния, пропиленгликоль, пропиленгликольальгинат, альгинат натрия, воск карнауба, ксантановая камедь, крахмал, стеараты, стеариновая кислота, стеариновый моноглицерид и стеариловый спирт. Наиболее предпочтительным стабилизирующим веществом является трисиликат магния.

В предпочтительном варианте реализации, ядро новой композиции быстрого начала действия Диклектин будет содержать приблизительно от 4% до 10%, желательно приблизительно 7% массовой доли пиридоксин HCl, приблизительно от 4% до 10%, желательно приблизительно 7% массовой доли сукцинат доксиламина, приблизительно от 40% до 80%, желательно приблизительно 62% массовой доли микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 10% до 30%, желательно приблизительно 18% массовой доли трисиликата магния, приблизительно от 0,5% до 5%, желательно приблизительно 1% массовой доли диоксида кремния, приблизительно от 0,5% до 5%, желательно приблизительно 3% массовой доли натрия кроскармелозы и приблизительно от 0,5% до 5%, желательно приблизительно 3% массовой доли стеарата магния. Таким образом достигается технический результат.

Другие объекты и сопроводительные признаки настоящего изобретения будут более заметными и понятными при ссылке на детальное описание предпочтительного варианта, описанного с целью иллюстрации.

На чертежах показаны сравнительные характеристики композиций по основным свойствам.

На Фигуре 1 изображены два примера профилей растворения композиции быстрого начала действия, в соответствии с изобретением и ранее известной композиции. Первый профиль растворения (пример 1) соответствует композиции быстрого начала действия, из которой в течение 45 минут высвобождается практически 100% обоих активных ингредиентов. Второй профиль (пример 2) соответствует композиции быстрого начала действия, из которой в течение 120 минут высвобождается приблизительно 95% обоих активных ингредиентов. Последний сравнительный профиль растворения (ранее известный) соответствует современной композиции, из которой на протяжении 240 минут высвобождается приблизительно 100% пиридоксин HCl и 90% сукцинат доксиламина.

На Фигуре 2 представлена технологическая блок-схема предпочтительного способа изготовления предпочтительной композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Дальнейший объем применения будет виден из детального описания, которое будет приведено позднее. Однако следует помнить, что детальное описание, указывающее на предпочтительные варианты изобретения, приведено только в качестве иллюстрации, поскольку какие-либо изменения и модификации в рамках настоящего изобретения для специалистов будут очевидными.

Заявленный технический результат достигается в соответствии со следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Ниже приводится пример ядра композиции Диклектин быстрого начала действия весом 145 мг.

Таблица 1: Ингредиенты ядра.
Ингредиенты	Массовая доля (мг/таб.)	Массовая доля (%/таб.)	Размер упаковки (100 кг)
Сукцинат доксиламина	10,0	6,9	6,897
Пиридоксин HCl	10,0	6,9	6,897
Трисиликат магния	26,4	18,2	18,207
Микрокристаллическая целлюлоза РН 102	90,0	62,1	62,069
Натрий кроскармелозы Типа А	3,6	2,5	2,483
Стеарат магния	4,0	2,8	2,759
Диоксид кремния NF	1,0	0,7	0,690
Итого:	145,0	100	100

Затем ядро может быть покрыто водной энтеральной оболочкой, которая позволяет композиции миновать желудок относительно неповрежденной и быстро раствориться в кишечнике.

Состав композиции оболочки может быть следующим:

Таблица 2: Композиция оболочки
Ингредиенты	Массовая доля (мг/таб.)	Массовая доля (%)	Размер упаковки (100 кг)
Изолирующий жидкость слой
Прозрачный Opadry™ YS-1-7472	4,82	3,33	3,327
Очищенная вода (Фармакопея США)
Итого:	4,82	3,33	3,33
Энтеральная оболочка
Раствор энтеральной оболочки Estacryl™ 30D*	39,58	27,29	27,294
Тальк (Фармакопея США) 0,125 мм	2,85	1,97	1,968
Полиэтиленгликоль 400 (по Фармакопее США)	1,20	0,83	0,826
Противовспениватель 1520	0,12	0,08	0,081
Очищенная вода (по фармакопее США)
Итого:	16,04	30,17	30,17
Наружная оболочка
Белый Opadry™ YS-1-7003	1,61	1,11	1,108
Очищенная вода (по фармакопее США)
Итого:	1,61	1,11	1,11

* Раствор энтеральной оболочки Estacryl 30D содержит 30% твердого вещества. Поэтому, фактический вес энтеральной оболочки составляет до 11,07%. Общий вес покрытой оболочкой таблетки 167,47 мг.

Цель изолирующего жидкость слоя - обеспечить ровную поверхность для энтерального покрытия, чтобы предотвратить образование бугров, ямок и трещин, куда будет попадать неравномерное количество раствора энтеральной оболочки.

Данные по растворимости

Композиция быстрого начала действия, в соответствии с предыдущим примером, при измерении в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 и температуре 37°С, в устройстве для растворения типа 2 при 100 оборотах в минуту, проявила in-vitro профили растворения, приведенные в таблице 3. Численные значения выражены в процентах растворенного активного ингредиента относительно начального количества.

Таблица 3: Профили растворения
Пиридоксин HCl	Прогон 1	Прогон 2	Прогон 3	Прогон 4	Прогон 5	Прогон 6	Среднее значение
5 минут	20	2	0	77	79	79	43
10 минут	91	90	90	91	94	95	92
15 минут	96	96	94	94	95	96	95
30 минут	95	98	96	95	98	96	96
45 минут	97	96	97	94	99	98	97
Сукцинат доксиламина	Прогон 1	Прогон 2	Прогон 3	Прогон 4	Прогон 5	Прогон 6	Среднее значение
5 минут	17	2	0	70	75	76	40
10 минут	90	87	89	89	97	96	91
15 минут	98	97	96	92	98	97	96
30 минут	97	98	96	94	99	97	97
45 минут	98	96	98	92	100	99	97

Слишком низкие показатели растворения, полученные после 5 минут на прогонах с 1-го по 3-й, можно объяснить тем, что на протяжении 5 минут дезинтеграция композиции ядра не происходила.

Примеры способов изготовления

Композицию в соответствии с данным изобретением изготавливали из ингредиентов, приведенных в таблице 1. Сукцинат доксиламина и диоксид кремния NF предварительно смешивают в V-образном предварительном смесителе (блендере) объемом на 2 куб.фута. Полученную предварительную смесь размельчают посредством мельницы - модели 196S фирмы Quadro Co, оборудованной ситом с ячейкой 0,42 мм. Пиридоксин HCl также размельчают при помощи мельницы модели 196S фирмы Quadro Со, оборудованной ситом с ячейкой 0,42 мм. Далее, размельченный пиридоксин HCl добавляют в предварительную смесь доксиламина/диоксид кремния NF и смешивают. Микрокристаллическую целлюлозу размельчают, пропуская через сито с ячейкой 0,42 мм, и разделяют на две приблизительно равные порции. В бункер Gallay объемом 650 л с предварительной смесью, которая включает оба активных ингредиента, добавляют вначале одну, потом другую порции. Далее, материал в бункере смешивают и к нему добавляют трисиликат магния и натрий кроскармелозы, после чего снова перемешивают. Процесс изготовления композиции ядра завершают добавлением стеарата магния с последующим перемешиванием.

Полученную смесь прессуют в форме таблетки и на нее последовательно наносят изолирующий жидкость слой, энтеральную оболочку из имеющихся в продаже подходящих водных растворов и наружную оболочку, которая придавала бы таблетке эстетический вид. Весь способ изготовления изображен на Фигуре 2.

Все этапы нанесения оболочки с использованием ингредиентов из таблицы 2, а именно изолирующий жидкость слой, энтеральную оболочку и оболочку Opadry (цветная оболочка), желательно осуществлять в устройстве для нанесения покрытия Vector Hi (товарный знак), оборудованном шланговым насосом.

ПРИМЕР 2

Ниже приводится пример ядра композиции Диклектин быстрого начала действия весом 146 мг. Композицию получали точно так же, как описано в Примере 1. Этот пример показывает, что быстрое начало действия композиции, изготовленной в соответствии с изобретением, можно получить при помощи другой группы наполнителей (экципиентов).

Таблица 4: Ингредиенты ядра
Ингредиенты	Массовая доля (мг/таб.)	Массовая доля (%/таб.)
Сукцинат доксиламина	10,5	7,2
Пиридоксин HCl	10,5	7,2
Трисиликат магния	30,0	20,6
Микрокристаллическая целлюлоза РН 102	65,0	44,5
Фосфат калия (двухосновный)	25,0	17,1
Стеарат магния	4,0	2,7
Коллоидный диоксид кремния	1,0	0,7
Итого:	146,0	100

Композиция оболочки может быть такой:

Таблица 5: Композиция оболочки
Ингредиенты	Массовая доля/таб. (мг)
Белый Opadry™ YS-1-7003	4,38
Антивспениватель AF эмульсионный	0,07
Sureteric YAE-6-18107	16,06
Очищенная вода
Раствор энтеральной оболочки Estacryl™ 30D*
Прозрачный Opadry™ YS-1-7472	0,73

Общая массовая доля покрытой оболочкой таблетки 167,24 мг. Композиция быстрого начала действия, изготовленная в соответствии с предыдущим примером, и измеренная в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 и температуре 37°С, в устройстве для растворения типа 2 при 100 оборотах в минуту, проявляла in-vitro профили растворения, приведенные в таблице 6. Численные значения выражены в процентах растворенного активного ингредиента относительно начального количества.

Таблица 6: Профили растворения
Пиридоксин HCl	Прогон 1	Прогон 2	Прогон 3	Прогон 4	Прогон 5	Прогон 6	Среднее значение
15 минут	17	13	25	31	17	22	21
30 минут	31	28	60	63	36	43	43
45 минут	51	45	78	80	55	60	61
60 минут	69	64	88	89	67	72	75
75 минут	79	76	94	94	77	81	83
90 минут	84	84	97	97	83	87	89
105 минут	88	89	98	99	87	90	92
120 минут	91	93	98	98	89	92	93
Сукцинат доксиламина	Прогон 1	Прогон 2	Прогон 3	Прогон 4	Прогон 5	Прогон 6	Среднее значение
15 минут	16	14	22	31	47	61	32
30 минут	31	27	64	63	38	40	41
45 минут	47	44	75	79	58	61	61
60 минут	71	61	90	85	68	74	75
75 минут	76	71	96	89	81	82	82
90 минут	85	80	101	88	83	81	86
105 минут	92	86	103	95	93	92	93
120 минут	93	88	101	96	96	95	95

В соответствии с этими результатами видно, что новая композиция имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют профили растворения. Усредненные величины профиля растворения пиридоксина HCl составляют более 90% за промежуток измерения 120 минут. Усредненные величины профиля растворения сукцината доксиламина составляет более 90% за промежуток измерения 120 минут.

ПРИМЕР 3 (Сравнительный пример с использованием ранее известной композиции)

Ниже приводится пример ранее известной композиции Диклектина. Для эксперимента использовалась таблетка весом в 146,2 мг. Данные свидетельствуют о том, что начало растворения происходит значительно позже по сравнению с настоящим изобретением.

Таблица 7: Ингредиенты ядра.
Ингредиенты	Массовая доля (мг/таб.)	Массовая доля (%/таб.)
Пиридоксин HCl	11,0	7,5
Сукцинат доксиламина	10,0	7,0
Лактоза NF	25,0	17,1
Микрокристаллическая целлюлоза NF	65,0	44,4
Трисиликат магния	30,0	20,6
Диоксид кремния	1,0	0,7
Стеарат магния	4,0	2,7
Итого	146,0	100

Композиция оболочки может быть следующей:

Таблица 8: Композиция оболочки

Ингредиенты

Раствор для формирования оболочки №714

Порошок для формирования оболочки №714

С.А.Р. раствор 10%

С.А.Р. раствор 5%

Раствор желатина №105

Опудривающее средство №755

Белый выравнивающий сироп

Сахарный сироп №111

Opalux AS-7000-B белый

Парафиновый раствор №723

Вышеописанная композиция быстрого начала действия продемонстрировала in-vitro профили растворения в соответствии с предыдущим примером, измеренные в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 и температуре 37°С, в устройстве для растворения типа 2 при 100 оборотах в минуту, проявляя профили растворения, приведенные в таблице 9. Численные значения выражены в процентах растворенного активного инфедиента относительно начального количества.

Таблица 9: Профили растворения
Пиридоксин HCl	Прогон 1	Прогон 2	Прогон 3	Прогон 4	Прогон 5	Прогон 6	Среднее значение
15 минут	9	11	18	11	16	12	13
30 минут	22	23	32	25	28	23	25
45 минут	37	34	45	39	42	34	38
60 минут	50	44	56	49	51	44	49
90 минут	69	63	73	69	67	63	67
120 минут	83	76	84	82	80	76	80
150 минут	94	86	91	91	86	86	89
180 минут	99	94	98	96	93	92	95
240 минут	93	93	100	100	99	101	98
Сукцинат доксиламина	Прогон 1	Прогон 2	Прогон 3	Прогон 4	Прогон 5	Прогон 6	Среднее значение
15 минут	12	15	17	8	18	16	14
30 минут	17	21	31	18	27	30	24
45 минут	24	32	45	25	38	38	34
60 минут	34	41	56	36	46	49	44
90 минут	52	55	69	55	62	66	60
120 минут	69	65	75	68	71	75	71
150 минут	80	74	80	78	79	82	79
180 минут	82	78	86	82	80	84	82
240 минут	95	89	89	82	80	87	87

Как следует из результатов эксперимента, ранее известная композиция имеет более замедленное начало действия, в отличие от новой композиции. Действительно, через 90 минут в среднем растворяются лишь 60% доксиламина и 67% пиридоксина HCl. Замедленный in-vivo профиль растворения является признаком задержанного начала действия. Новые композиции, как показано в примерах 1 и 2, проявляют профили растворения с более быстрым высвобождением синергетической пары активных ингредиентов и их растворением в кишечнике, что, соответственно, ведет к быстрому началу действия композиции. Такие новые композиции преодолевают большинство, если не все недостатки ранее известных композиций.

Используемые в описании термины и их описание, а также описанный способ являются предпочтительными вариантами, приведенными лишь в качестве иллюстраций, и не предназначены для ограничения тех многих вариантов, которые могли бы быть применены специалистами в данной области, при реализации изобретения.

Таким образом, композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может быть применена как для лечения людей, так и в области ветеринарии, каждый раз, когда такие симптомы как тошнота или рвота требуют медицинского вмешательства.

Варианты этого изобретения, независимо от того известны они сейчас или нет, не имеют прямого влияния на порядок реализации и работы изобретения, и должны быть охвачены пунктами формулы.

Claims (24)

1. Композиция быстрого начала действия на основе активных ингредиентов пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина в энтеросолюбильной оболочке, содержащая дезинтегрирующее вещество, которое при измерении в 1000 мл фосфатного буфера при рН 6,8 и температуре 37°С в устройстве для растворения типа 2 при 100 об/мин обеспечивает профили растворения, характеризующие растворение пиридоксин гидрохлорида и доксиламин сукцината, по меньшей мере, 20-90% от общего количества каждого из них по истечении 5-120 мин измерения.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 40% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 30 мин измерения.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 70% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 60 мин измерения.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 80% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 90 мин измерения.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 90% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 120 мин измерения.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 20% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 15 мин измерения.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 60% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 45 мин измерения.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 80% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 75 мин измерения.

9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 40% пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина от общего количества каждого из них растворяются по истечении 5 мин измерения.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет ядро, образованное из пиридоксин гидрохлорида и сукцинат доксиламина, покрытое, по меньшей мере, одной энтеросолюбильной оболочкой, причем ядро содержит такие неактивные эксципиенты, как наполнитель или связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество, вещество, улучшающее текучесть композиции, и стабилизатор.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что наполнитель или связующее вещество содержит микрокристаллическую целлюлозу.

12. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что дезинтегрирующее вещество содержит натрий кросскармелозу.

13. Композиция быстрого начала действия по п.10, отличающаяся тем, что смазывающее вещество содержит стеарат магния.

14. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что вещество, улучшающее текучесть композиции, содержит диоксид кремния.

15. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что стабилизатор содержит трисиликат магния.

16. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что ядро содержит, мас.%:

Пиридоксина гидрохлорида ≈4-10 Сукцинат доксиламина ≈4-10 Микрокристаллической целлюлозы ≈40-80 Трисиликата магния ≈10-30 Диоксида кремния ≈0,5-5 Натрия кроскармелозы ≈0,5-5 Стеарата магния ≈0,5-5

17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что ядро содержит, мас.%:

Пиридоксин гидрохлорида ≈7 Сукцинат доксиламина ≈7 Микрокристаллической целлюлозы ≈62 Трисиликата магния ≈18 Диоксида кремния ≈0,7 Натрия кроскармелозы ≈2,5 Стеарата магния ≈2,8

18. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одна энтеросолюбильная оболочка имеет водную основу.

19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что энтеросолюбильная оболочка состоит из сглаживающего слоя, нанесенного на ядро, собственно энтеросолюбильной оболочки, нанесенной на сглаживающий слой, и поверхностной оболочки, нанесенной на собственно энтеросолюбильную оболочку и придающей композиции эстетический вид.

20. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она предназначена для приема с целью облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающих.

21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что она предназначена для приема с целью облегчения симптомов тошноты и рвоты у беременных женщин.

22. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что она предназначена для приема в виде лекарственного препарата для облегчения симптомов тошноты и рвоты у млекопитающих.

23. Способ получения композиции быстрого начала действия по любому из пп.10-22, который заключается в смешивании сукцинат доксиламина с веществом, улучшающим текучесть, для получения предварительной смеси, перемешивании предварительной смеси с пиридоксином гидрохлоридом для получения смеси активных ингредиентов, перемешивании смеси активных ингредиентов с оставшимися неактивными эксципиентами, в частности с наполнителем или связующим веществом, указанным дезинтегрирующим веществом, смазывающим веществом и стабилизатором, таблетировании и покрытии оболочкой конечной смеси.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что на стадии таблетирования и покрытия оболочкой конечной смеси ее прессуют, придавая ей форму таблетки, наносят на таблетку сглаживающий слой, затем последовательно наносят энтеросолюбильную и поверхностную оболочки.

Images