CN103432126A - 一种治疗孕吐的药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗孕吐的药物组合物，它是以琥珀酸多西拉敏单个为活性成分或者是其与盐酸吡多醇的组合物为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。可通过一定的制备工艺制成口服制剂，包括片剂、胶囊等。用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠期恶心和呕吐妇女。

Description

一种治疗孕吐的药物组合物

技术领域

本发明为一种新型的治疗孕吐的药物及其与盐酸吡多醇的组合物，属于医药技术领域。

背景技术

孕吐是怀孕期间的一种自然反应，主要症状表现为浑身无力，心情郁闷，头晕，反胃，恶心，食欲欠佳，对异味比较敏感或反应强烈，尤其在清晨或刚睡起时更为明显。这些症状一般发生在怀孕初期第五周左右，到了第十六周过后，大部分人的孕吐反应会渐渐减轻直至自然消失，但也有少数孕妇整个怀孕期间都有孕吐反应，这是比较痛苦的。孕吐反应不仅不利于孕妇自身的休养，还由于大部分人在妊娠期间食欲受到影响，而胎儿的营养全部来自于母体，因此，如何应对孕吐，如何尽可能的降低孕吐对孕妇和胎儿的不利影响就显得尤为重要了。

琥珀酸多西拉敏其化学名为N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐，为白色或乳白色粉末，易溶于水和乙醇及氯仿，极微溶于乙醚和苯。本品具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，肠道副作用较低。抗组胺药是一类能对抗组胺引起的各种病理反应的药物。本类药物可逆性占领组胺受体，竞争性阻断组胺与受体结合，从而表现抗组胺作用。组胺受体有H1和H2两种类型，激动时产生不同的效应。H1受体激动时可引起支气管及胃肠道平滑肌收缩，血管平滑肌舒张，心房肌收缩加强，房室传导减慢等。H2受体激动时可引起胃壁细胞分泌胃酸增加等。这两类效应各被不同的药物所拮抗。H1受体拮抗剂取代了机体中的组胺，竞争性拮抗其作用，它不能灭活组胺，也不抑制其合成与释放。故主要用于缓解过敏反应的症状。

盐酸吡多醇其化学名为5-羟基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。在空气中稳定，耐热性较好，但在阳光下缓慢分解，水溶液中则加速分解，熔点约为206℃并能部分分解。是一种水溶性维生素，在酸液中稳定，在碱液中易破坏。是一种含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族维生素。维生素B6在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用。维生素B6还参与色胺酸转化成烟酸或5-羟色胺。主要在空肠吸收。维生素B6与血浆蛋白不结合，磷酸吡哆醛与血浆蛋白结合完全。半衰期长达15～20天。肝内代谢，经肾脏排泄。盐酸吡多醇适用于维生素B6缺乏(维生素B6缺乏可引起黄嘌呤酸尿、铁粒幼细胞贫血、神经系统病变、脂溢性皮炎及唇干裂)的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠放射病及抗癌药所致的呕吐、脂溢性皮炎；.治疗婴儿惊厥或给孕妇服用以防婴儿惊厥等。

所述的琥珀酸多西拉敏单方的平均单位制剂投入量为为1.0mg～50mg，优选为5mg～15mg；所述的药物组合物中，琥珀酸多西拉敏的平均单位制剂投入量为1.0mg～50mg，优选为5mg～15mg；所述的盐酸吡多醇的平均单位制剂投入量为5.2mg～10.4mg，优选为10.4mg。可通过一定的制备工艺制成口服制剂。包括片剂、胶囊剂等，主要用于用于对饮食和生活方式调整，包括少食多餐，吃避免引发恶心的清淡低脂肪和易于消化食物等等依然无法克服恶心、呕吐的孕妇。本发明复方作用显著，比单方的作用效果明显。

专利CN1229112C公开了一种新型肠溶衣包衣的盐酸吡哆辛和琥珀酸多西拉敏的快速起效制剂，包含崩解剂，以使在37℃下，1000ml的pH6.8的磷酸盐缓冲液中，用2型溶出装置以100rpm测定时，该制剂符合相应的溶出特性。在上述发明中，虽然达到了在pH6.8的磷酸盐缓冲液中相应较快的溶出度，但是所用的药用辅料较多。

相对于一个应用于孕妇的产品来说，安全性仍然值得考量。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种稳定的用于孕吐的药物及其组合物，明确琥珀酸多西拉敏的最佳使用剂量及其组合物成分（琥珀酸多西拉敏和盐酸吡多醇）分别的用量，使其与适量的药用辅料组合用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠期恶心和呕吐妇女。

琥珀酸多西拉敏单方的平均单位制剂投入量为为1.0mg～50mg，优选为5mg～15mg；所述的药物组合物中，琥珀酸多西拉敏的平均单位制剂投入量为1.0mg～50mg，优选为5mg～15mg；所述的盐酸吡多醇的平均单位制剂投入量为5.2mg～10.4mg，优选为10.4mg。。

本发明的琥珀酸多西拉敏单方及其药物组合物，选择性添加其它药学可接受的辅料，包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，可制备成片剂、胶囊剂等。使其具有良好的口感、提高病人的顺应性，质量稳定、药物溶出速度快，有利于吸收。而且制备工艺简单，制药设备通用，可实现大规模生产。具有可观的经济和社会效益。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的琥珀酸多西拉敏和盐酸吡多醇组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

实施例1：

制备方法：

（1）将琥珀酸多西拉敏过80目筛，备用；

（2）称取处方量的微晶纤维素（PH101）、乳糖混合均匀；

（3）用水制软材，24目制粒，60℃干燥，40目整粒；

（4）加入处方量的硬脂酸镁及胶态二氧化硅，混合均匀；

（5）中间体检测，测定含量。

（6）依半成品含量计算片重，调节片重及压力后压片。

实施例2：

处方：

制备方法：

（1）将琥珀酸多西拉敏、盐酸吡多醇过80目筛，备用；

（2）称取处方量的微晶纤维素（PH102）、预胶化淀粉、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁及主药，混合均匀；

（3）粉末直接压片，既得；

由于盐酸吡多醇见光容易分解，并且人体的主要部位是空肠，因此将上述所得素片包肠溶包衣液，保证药品长时间放置的安全性及可以避免胃酸的破坏。

包衣液配方：

（1）取处方量包衣粉，在不断搅拌下，缓慢加入到50%乙醇溶液中，继续搅拌约45-60min，备用。

（2）将素片置于包衣锅内，开启排风及吸尘装置，加热至40℃，开动包衣锅，吹去素片表面细粉，并预热素片。开启空压机，调速喷液速度及空气压力，使包衣液呈雾状喷出，喷到素片表面。连续喷雾直至达到包衣要求，并继续热风干燥10min。包衣增重1%-3%即可。

实施例3：

由于上述包衣液所用溶剂为无水乙醇，考虑到此药物组合物主要用于孕妇服用，所以改用其他肠溶包衣液。

处方：

包衣液配方：

（1）取处方量包衣粉，在不断搅拌下，缓慢加入到50%乙醇溶液中，继续搅拌约45-60min，备用。

（2）将素片置于包衣锅内，开启排风及吸尘装置，加热至40℃，开动包衣锅，吹去素片表面细粉，并预热素片。开启空压机，调速喷液速度及空气压力，使包衣液呈雾状喷出，喷到素片表面。连续喷雾直至达到包衣要求，并继续热风干燥10min。包衣增重1%-3%即可。

结果：

1.成品外观

本品为薄膜包衣片，显类白色。

2.片重差异检查

随机取20片，依次称量片重，记录数值，片平均重量130.8mg，最大正偏差1.76％，最大负偏差-3.13％，符合药典相关规定。

3.含量测定

按照含量测定项下方法进行测定，含量为99.1%。

实施例4，复方多西拉敏吡多醇对呕吐的抵抗作用实验

实验

实验操作：比格犬为笼饲养，每日8：30和16：30喂食2次，1周后用于实验，实验不作禁食、水要求。实验从8：00～9：30给药，11：00喂食观察动物进食情况。从前肢静脉滴注生理氯化钠溶液100—150mL(20min滴完)作为给药通道。实验设静脉滴注顺铂3.0mg/kg对照组；在顺铂前30min给予受试药为预防给药组；在顺铂后30min给予受试药为治疗给药。预防和治疗给药组中，均设复方多西拉敏吡多醇组（实施例2样品），琥珀酸多西拉敏组（实施例1样品），盐酸吡多醇组（10mg/片）。每组5只动物。比格犬30只，实验分2次完成，2次实验之间为1个月的清洗恢复期，并补充一定的营养。

给药方法：注射用顺铂(每支20mg)用生理氯化钠溶液溶解成10mg/mL，按0.3mL/kg取药液加到输液壶内静脉点滴20min。各口服给药组按单方0.6mg/kg的剂量给药。将片剂放到动物舌要后握闭狗嘴，待有吞咽动作之后松手。

察指标及观察时间：观察给药后出现呕吐的动物数、呕吐潜伏期、呕吐发作次数、发生呕吐的持续时间。连续观察记录给药后6h动物的症状表现：如呕吐、恶心(干呕)，给药后有无不良反应，动物的精神状态及进食情况等。

实验结果：

预防给药抗呕吐作用：动物在给顺铂3.0mg/kg前30min，给予实验药物，与顺铂对照组比较，单方多西拉敏和吡多醇组分别有有3只、2只动物出现呕吐，复方给药组动物未出现呕吐。可见复方多西拉敏吡多醇预防呕吐效果强于单方。

并均可进食。

表1 比格犬预防给予多西拉敏及其复方对呕吐的抑制效果

组别	呕吐发生比	呕吐次数	潜伏期/min	持续时间/min
					顺铂对照	5/5	20.1±10.7	88±21	238±55
多西拉敏吡多醇	0/5	0	0	0
					琥珀酸多西拉敏	3/5	5.3±0.5	121±13	75±11
盐酸吡多醇	2/5	3.8±1.3	141±17	52±15

治疗给药抗呕吐作用：动物在给予顺铂后30min后，给予实验药物，与顺铂对照组比较，复方给药组动物未出现呕吐。单方组均只有2只动物出现呕吐，显示具有明显的抗呕吐作用，尤其以复方最为显著。呕吐动物对呕吐潜伏期的延长并不显著，但对呕吐次数及呕吐持续时间显著降低。

表2 比格犬治疗给予多西拉敏及其复方对呕吐的抑制效果

组别	呕吐发生比	呕吐次数	潜伏期/min	持续时间/min
					顺铂对照	5/5	20.1±10.7	88±21	238±55
多西拉敏吡多醇	0/5	0	0	0
					琥珀酸多西拉敏	2/5	3.2±0.6	125±18	46±15
盐酸吡多醇	2/5	2.2±0.4	142±21	32±16

Claims (6)

1.一种用于治疗妇女在妊娠期间的恶心和呕吐的药物及其组合物，它是以琥珀酸多西拉敏单方或与盐酸吡多醇的组合物为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。

2.根据权利要求1所述的药物及其组合物，其特征是：所述的琥珀酸多西拉敏的平均单位制剂投入量为1.0mg～50mg，优选为5mg～15mg。

3.根据权利要求1所述的药物及其组合物，其特征是：所述的琥珀酸多西拉敏的平均单位制剂投入量为1.0mg～50mg，优选为5mg～15mg；所述的盐酸吡多醇的平均单位制剂投入量为5.2mg～10.4mg，优选为10.4mg。

4.根据权利要求1所述的药物及其组合物，其特征在于：选择性的添加适当的药用辅料，可进一步制备成片剂及胶囊剂等。

5.根据权利要求4所述的药物及其组合物，其特征在于：其中药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、成膜材料、香精、甜味剂等。

6.根据权利要求1～5所述的任一药物及其组合物，用于制备对饮食和生活方式调整，包括少食多餐，吃避免引发恶心的清淡低脂肪和易于消化食物等依然无法克服恶心、呕吐的孕妇的药物。