CN101903029B - 使用有机砷化物的联合治疗 - Google Patents

使用有机砷化物的联合治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN101903029B
CN101903029B CN2008801142801A CN200880114280A CN101903029B CN 101903029 B CN101903029 B CN 101903029B CN 2008801142801 A CN2008801142801 A CN 2008801142801A CN 200880114280 A CN200880114280 A CN 200880114280A CN 101903029 B CN101903029 B CN 101903029B
Authority
CN
China
Prior art keywords
sglu
purposes
administration
chemical compound
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008801142801A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101903029A (zh
Inventor
B·P·沃尔纳
P·B·科玛尼茨基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ziopharm Oncology Inc
Original Assignee
Ziopharm Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziopharm Oncology Inc filed Critical Ziopharm Oncology Inc
Publication of CN101903029A publication Critical patent/CN101903029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101903029B publication Critical patent/CN101903029B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/285—Arsenic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供其中将一种或多种其它治疗剂与有机砷化物一起给药的联合治疗，优选SGLU-1或其药学可接受的盐。本发明还涉及治疗癌症的方法，包括将SGLU-1与另一种治疗剂联合给药。本发明的另一个方面涉及包括SGLU-1和另一种治疗剂的试剂盒。

Description

使用有机砷化物的联合治疗
相关申请
本申请要求2007年11月2日提交的美国临时申请61/001,575的权益，所述申请的内容被全文并入本文作为参考。
发明背景
无机化合物三氧化二砷已经被批准用于治疗患有复发的或顽固的急性早幼粒细胞性白血病(APL)，并且正在评价作为用于其它白血病类型治疗。然而，初步数据和最近在美国的实验提示，三氧化二砷对于其它血液学癌症中同样有作用。因此，目前研究三氧化二砷在许多类型的白血病中作为抗白血病药的活性。尽管在所研究的一些白血病类型中的响应速率方面的结果看起来是有利的，但是三氧化二砷的系统毒性是一个问题(Soignet等，1999；Wiernik等，1999；Geissler等，1999；Rousselot等，1999)。
S-二甲基胂基-谷胱甘肽(SGLU-1)具有通过线粒体功能破坏、活性氧类物质(ROS)产生增加、信号转导改变、和抗血管生成所介导的多层面的作用机制，并且已经被证明针对多种体外和动物癌症模型是活性的。
发明内容
本发明的一个方面提供其中将一种或多种其它治疗剂与有机砷化物一起给药的联合治疗，所述有机砷化物优选是如下所示的SGLU-1或其药学可接受的盐，
Figure GPA00001126217800011
这种联合治疗可以通过将所述治疗的各个组分同时、顺序、或单独剂量给药来实现。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括将SGLU-1与另一种治疗剂联合给药。在某些实施方案中，癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、骨癌、结肠癌、胃癌、乳癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、皮肤癌、头和颈癌、食管癌、和骨髓癌。
本发明的另一个方面涉及包括SGLU-1和另一种治疗剂的试剂盒。
附图简述
图1示出了单独的SGLU-1在HCT116结肠癌、RPMI 8226多发性骨髓瘤、和HepG2肝细胞癌细胞系中的剂量反应。
图2示出了如实施例2中所述的在美法仑(2.5μM)和SGLU-1(0.31和0.63μM)的联合和单独药物的存在下培养的RPMI
8226细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图3示出了如实施例2中所述的在硼替佐米(2.5nM)和SGLU-1(0.625和1.125μM)的联合和单独药物的存在下培养的RPMI
8226细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图4示出了如实施例2中所述的在地塞米松(3.75和7.5nM)和SGLU-1(0.31和1.25μM)的联合和单独药物的存在下培养的RPMI
8226细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图5示出了如实施例2中所述的在伊立替康(1μM)和SGLU-1(0.63和1.25μM)的联合和单独药物的存在下培养的HCT116细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图6示出了如实施例2中所述的在奥沙利铂(5μM)和SGLU-1(0.31和0.63μM)的联合和单独药物的存在下培养的HCT116细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图7示出了如实施例2中所述的在5-氟尿嘧啶(3μM)和SGLU-1(0.625和1.25μM)的联合和单独药物的存在下培养的HCT116细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图8示出了如实施例2中所述的在5-氟尿嘧啶(2μM)和SGLU-1(1和2μM)的联合和单独药物的存在下培养的HepG2细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图9示出了如实施例2中所述的在多柔比星(78nM)和SGLU-1(1和2μM)的联合和单独药物的存在下培养的HepG2细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
图10示出了如实施例2中所述的在索拉非尼(312.5nM)和SGLU-1(1和2μM)的联合和单独药物的存在下培养的HepG2细胞相对于媒介物对照的存活百分比。
发明详述
本发明的一个方面提供其中将一种或多种其它治疗剂与有机砷化物一起给药的联合治疗，所述有机砷化物优选是如下所示的SGLU-1
Figure GPA00001126217800031
这种联合治疗可以通过将所述治疗的各个组分同时、顺序、或单独剂量给药来实现。这种联合可以是协同的(由组合物引起的效果超过预期的由各药物引起的效果之和)或相加的(由组合物引起的效果等于预期的由各药物引起的效果之和)。
在某些实施方案中，将SGLU-1与选自硼替佐米、美法仑、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星、和索拉非尼的另一种治疗剂联合给药。在某些实施方案中，所述另一种治疗剂选自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂、和索拉非尼，优选硼替佐米。在某些这种实施方案中，所述联合是协同的。在某些可供选择的实施方案中，所述联合是相加的。
在某些实施方案中，将SGLU-1与另一种治疗剂联合给药，使得所述联合是协同的。在某些这种实施方案中，所述另一种治疗剂选自硼替佐米和奥沙利铂。
在某些实施方案中，将SGLU-1与另一种治疗剂联合给药，使得所述联合是相加的。在某些这种实施方案中，所述另一种治疗剂选自地塞米松、伊立替康、和索拉非尼。
本发明的另一个方面涉及治疗癌症的方法，包括将SGLU-1与另一种治疗剂联合给药。在某些这种实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述癌症选自脑癌、肺癌、肝癌、脾癌、肾癌、淋巴结癌、小肠癌、胰腺癌、血细胞癌、骨癌、结肠癌、胃癌、乳癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、皮肤癌、头和颈癌、食管癌、和骨髓癌。在某些这种实施方案中，所述癌症是血液学癌症。
在某些实施方案中，所述癌症选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓增殖性疾病、和顽固性白血病。在某些这种实施方案中，所述癌症是急性早幼粒细胞性白血病。
在某些实施方案中，所述癌症选自多发性骨髓瘤、结肠癌和肝细胞癌。
如本文中使用的，且如本领域中所理解的，“治疗”是指获得有利的或期望的结果(包括临床结果)的手段。有利的或期望的临床结果可以包括但不限于一种或多种症状或病况的减轻或改善、疾病程度的减少、疾病状态的稳定化(即，不恶化)、防止疾病扩散、延迟或延缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、和症状缓解(无论是不完全的或是完全的)，无论是可检测的或是不可检测的。“治疗”还是指与没有接受治疗的预期存活相比延长存活。
本发明的另一个方面涉及包括SGLU-1和另一种治疗剂的试剂盒。在某些实施方案中，所述另一种治疗剂选自硼替佐米、美法仑、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、多柔比星、和索拉非尼。
SGLU-1的给药可以在另一种治疗剂之前或之后，间隔几分钟到几天。在某些这种实施方案中，SGLU-1和所述另一种治疗剂彼此可以在约1分钟、约5分钟、约10分钟、约30分钟、约60分钟、约2小时、约4小时、约6小时、8小时、约10小时、约12小时、约18小时、约24小时、约36小时、甚至约48或更久的时间内给药。优选地，SGLU-1和另一种治疗剂的给药彼此在约1分钟、约5分钟、约30分钟、或者甚至约60分钟内。
在某些实施方案中，SGLU-1和所述另一种治疗剂可以根据不同的剂量方案给药(例如，SGLU-1可以例如每天给药一次，而所述另一种治疗剂可以仅每三周给药一次)，甚至在一些情况中，SGLU-1和所述另一种治疗剂的给药彼此在约60分钟内，而在其它情况中，SGLU-1和所述另一种治疗剂的给药彼此在数天或甚至数周内。
在某些实施方案中，SGLU-1作为另外包括药用载体的制剂提供，其中制剂具有5-8的pH，或者甚至是5-7。
本文中所述的化合物可以以不同的形式给药，取决于要治疗的病症和患者的年龄、状态、和体重，这是本领域中公知的。例如，在化合物经口给药时，可以将它们配制为片剂、胶囊、颗粒、粉末、或糖浆；或者对于非肠道给药而言，可以将它们配制为注射剂(静脉内、肌肉内、或皮下)、滴液输注制备物。这些制剂可以通过常规方法来制备，并且如果需要，可以将活性成分与任何常规的添加剂或赋形剂混合，所述添加剂或赋形剂诸如粘结剂、崩解剂、润滑剂、矫正剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、包覆剂、环糊精、和/或缓冲剂。剂量取决于患者的症状、年龄和体重，要治疗或预防的病况的性质和严重程度、药物的给药途径和形式而变化。可以与载体材料联合以生产单独剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物量。
在某些实施方案中，SGLU-1和所述另一种治疗剂可以是相同的形式(例如，二者可以都作为片剂给药，或者二者可以都是静脉内给药)，而在某些可供选择的实施方案中，SGLU-1和所述另一种治疗剂可以是不同的形式(例如一个作为片剂给药，而另一个静脉内给药)。
在治疗给定患者的效力方面产生最有效结果的组合物的确切给药时间和/或量取决于特定化合物的活性、药代动力学、和生物利用度，患者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般生理状态、对给定剂量的响应、和药物类型)、给药途径等。然而，可以将上述指导原则用作对治疗进行微调的基础，例如决定给药的最佳时间和/或量，所述微调只需要包括监控受试者和调节剂量和/或时间的常规实验。
如本文中使用的，短语“药学可接受的”是指在合理的医学判断内适合接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应、或其它问题或并发症并具有合理的利益/危险比的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
如本文中使用的，短语“药学可接受的载体”是指药学可接受的材料、组合物、或媒介物，诸如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体在与制剂的其它成分相容并且不对患者有害的意义上是“可接受的”。可以作为药学可接受的载体的材料的一些实例包括(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖、和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、和取代或未取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠盐、乙基纤维素、和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇、和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)用于药物制剂中的其它无毒的相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热源的，即，在对患者给药时不诱导显著的温度升高。
术语“药学可接受的盐”是指抑制剂的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在抑制剂的最终的分离和/或纯化过程中就地制备，或者可以单独地通过使经过纯化的游离碱形式的抑制剂与适合的有机酸或无机酸反应并分离如此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、和氨基酸盐等。(参见例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pha rm.Sci.66：1-19)。
在其它情况中，可用于本发明方法的抑制剂可以包含一个或多个酸性官能团，并如此能够与药学可接受的碱形成药学可接受的盐。在这些情况中，术语“药学可接受的盐”是指抑制剂的相对无毒的无机碱和有机碱加成盐。这些盐可以同样在抑制剂的最终的分离和纯化过程中就地制备，或者单独地通过使经过纯化的游离酸形式的抑制剂与适合的碱(诸如，药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐)、氨、或药学可接受的有机伯胺、仲胺、或叔胺反应来制备。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝盐，等等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等，出处同前)。
在组合物中还可以存在有润湿剂、乳化剂、和润滑剂(诸如，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
适合于口服给药的制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenge)(使用经过调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒、或作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水型液体乳液、或者作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(pastille)(使用惰性的基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)、和/或作为嗽口水等，各自包含预定量的抑制剂作为活性成分。组合物还可以作为丸剂、(干)药糖剂、或糊剂给药。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体(诸如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任何以下物质混合：(1)填料或增量剂，诸如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘结剂，诸如例如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶解迟延剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，诸如白陶土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)、以及高分子量聚乙二醇等作为软和硬的填充胶囊中的填料。
可以通过压缩或模制生产片剂，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以使用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末抑制剂的混合物来制备模制片。
片剂、以及其它固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊、丸剂、和颗粒可以任选地刻痕或制备有包衣或外壳，诸如药物制剂领域中公知的肠溶包衣和其它包衣。它们还可以使用例如用于提供期望的释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体、和/或微球体配制为用于提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放。它们可以通过过滤通过截留细菌的过滤器或者在无菌固体组合物的形式中并入杀菌剂来灭菌，所述无菌的固体组合物可以在即将使用前溶解于无菌水中或某些其它无菌的可注射介质中。这些组合物还可以任选地包含遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某些部分中任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可以是微囊密封的形式，在适当的情况下使用一种或多种上述的赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包含本领域中通常使用的惰性稀释剂(诸如例如，水或其它溶剂)、增溶剂、和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、和山梨糖醇酐的脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂、和防腐剂。
除了活性抑制剂之外，悬浮液可以包含助悬剂，诸如例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏铝酸(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
适合于非肠道给药的本发明的药物组合物包括与一种或多种药学可接受的无菌的含水或非水乳液、分散体、悬浮液或乳液组合的一种或多种抑制剂，或者可以在即将使用前重构为可注射溶液或分散体的无菌粉末，可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的适合的含水和非水载体的实例包括水，乙醇，多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合的混合物，植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。可以通过例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料、通过在分散体的情况中保持期望的粒径、和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可以包含助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和分散剂。预防微生物的作用可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂来保证，例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚类、山梨酸等。还可能期望在组合物中包括张力调节剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况中，为了延长药物的作用，期望延缓从皮下或肌肉注射的药物的吸收。例如，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现非肠道给药的药物形式的延迟吸收。
通过形成抑制剂在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例、所用的特定的聚合物性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射的储库制剂。
如本文中使用的，短语“非肠道给药”和“通过非肠道给药”是指不同于经肠给药和局部给药的给药方式，通常是注射给药，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、和胸骨内注射给药，和输注给药。
如本文中使用的，短语“系统给药”、“系统地给药”、“外周给药”和“经外周给药”是指配体、药物、或其它材料的不同于直接进入中枢神经系统的给药，使其进入患者的系统并由此经历代谢和其它类似处理，例如，皮下给药。
将本发明的治疗用组合物对患者给药要遵循用于给药化疗药物的一般规程，并考虑到毒性，如果存在的话。预期根据需要会重复治疗循环。还考虑到可以与所述砷化物药物联合使用各种标准疗法或辅助癌症疗法、以及外科手术。
与所选择的给药途径无关，可以通过本领域技术人员已知的常规方法将可以是适合的水合物形式的抑制剂、和/或本发明的药物组合物配制为药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便得到对于特定的患者、组合物、和给药模式有效地实现期望的治疗响应而对患者没有毒性的活性成分量。
实施例
实施例1
使用CellTiter-Glo(Promega)试验在相应的细胞系中测定单独的SGLU-1、硼替佐米、地塞米松、多柔比星、美法仑、5-氟尿嘧啶、伊立替康、索拉非尼和奥沙利铂的细胞毒作用(图1是单独的SGLU-1的数据，其它单独的药物的数据未示出)。使用XLfit软件包拟合数据点，并确定单独的药物的IC50值。基于IC50值，选择用于研究的联合部分的浓度范围。
实验设置：在补充有2mM谷氨酰胺二肽、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、和10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640中培养RPMI-8226细胞。在补充有2mM谷氨酰胺二肽、和10％FBS的RPMI-1640中培养HepG2和HCT116细胞。除了硼替佐米和SGLU-1之外，制备所有化合物在DMSO中的储备溶液。储备溶液的浓度使得在向细胞培养物添加化合物时DMSO的最高浓度不超过1％。根据生产商的说明书将硼替佐米在盐水中重构，SGLU-1在适当的培养基中重构。
将RPMI 8226细胞以10,000细胞/孔、而HepG2和HCT116细胞以5,000细胞/孔接种在96孔板中并在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养过夜。在接种24小时之后，将所有化合物添加到适当的孔中。使细胞暴露于化合物72小时，根据生产商的说明书进行CellTiter-Glo试验。
实施例2
使用得自实施例1的结果来选择用于与SGLU-1进行联合研究的每种化合物的浓度范围，以便研究任何协同或相加的相互作用。将二维连续稀释浓度基质96孔板设置为每个孔包含试验试剂浓度的独特联合(原型基质板设置示出在表1中)。如图2-10中所示，观察到相加的和协同的作用。
表1
Figure GPA00001126217800121
实验设置：对于SGLU-1-药物联合试验，将RPMI-8226细胞以10,000细胞/孔接种在96孔板中。HepG2和HCT116细胞以5,000细胞/孔接种在96孔板中。将板在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养过夜。在接种后24小时添加试验化合物。所有药物的储备溶液都是如实施例1中所述制备。对于每个试验，SGLU-1都是从粉末原料新制备的。在处于培养基中时，将其保持在冰上不超过1小时，之后添加到细胞中。使细胞暴露于药物联合72小时，然后根据生产商的说明书进行CellTiter-Glo(Promega)试验，以测定活细胞数。
本文中引用的所有出版物和专利都被全文并入本文作为参考。
本领域技术人员会认识到并且能够使用不过常规的实验来确定本文中所述的本发明的特定实施方案的许多等价物。这种等价物意在被权利要求涵盖在内。

Claims (10)

1.式(I)结构的化合物
Figure FSB00000825045500011
或其药学可接受的盐；以及
选自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂和索拉非尼的一种或多种其它治疗剂在制备治疗多发性骨髓瘤、结肠癌或肝癌的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物作为制剂提供，所述制剂另外包括药用载体，所述制剂的pH为5-7。
3.权利要求1或2的用途，其中化合物是口服给药的。
4.权利要求1或2的用途，其中化合物是静脉内给药的。
5.权利要求1的用途，其中化合物和一种或多种其它治疗剂合起来时是协同的。
6.权利要求1的用途，其中所述一种或多种其它治疗剂选自硼替佐米和奥沙利铂。
7.权利要求1的用途，其中所述化合物和一种或多种其它治疗剂的治疗作用是相加的。
8.权利要求1的用途，其中所述一种或多种其它治疗剂选自地塞米松、伊立替康、和索拉非尼。
9.权利要求1的用途，其中所述化合物和所述一种或多种其它治疗剂是同时给药的。
10.试剂盒，其包括如权利要求1所述的式(I)结构的化合物和选自硼替佐米、地塞米松、伊立替康、奥沙利铂和索拉非尼的另一种治疗剂。
CN2008801142801A 2007-11-02 2008-10-31 使用有机砷化物的联合治疗 Expired - Fee Related CN101903029B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US157507P 2007-11-02 2007-11-02
US61/001,575 2007-11-02
PCT/US2008/012385 WO2009061373A1 (en) 2007-11-02 2008-10-31 Combination therapy with organic arsenicals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101903029A CN101903029A (zh) 2010-12-01
CN101903029B true CN101903029B (zh) 2012-09-26

Family

ID=40626049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801142801A Expired - Fee Related CN101903029B (zh) 2007-11-02 2008-10-31 使用有机砷化物的联合治疗

Country Status (10)

Country Link
US (3) US8252773B2 (zh)
EP (1) EP2209480B1 (zh)
JP (3) JP2011502985A (zh)
KR (1) KR20100100835A (zh)
CN (1) CN101903029B (zh)
AU (1) AU2008325243B2 (zh)
CA (1) CA2704395A1 (zh)
ES (1) ES2392737T3 (zh)
HK (1) HK1147059A1 (zh)
WO (1) WO2009061373A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4994374B2 (ja) * 2005-07-29 2012-08-08 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド がんを治療するための化合物および方法
SG10201810449XA (en) * 2008-08-20 2018-12-28 Solasia Pharma K K Organoarsenic compounds and methods for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057012A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Board Of Regents, The University Of Texas System S-dimethylarsino-thiosuccinic acid s-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid s-(dimethylarsino) glutathione as treatments for cancer
WO2006020048A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 The Texas A & M University System Compounds and methods for treatment of cancer
WO2007027344A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-08 Ziopharm Oncology, Inc. Compounds and methods for the treatment of cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2349729A (en) * 1940-08-24 1944-05-23 Parke Davis & Co Therapeutic arsenic preparation
PT2018858E (pt) * 1997-10-15 2011-03-24 Polarx Biopharmaceuticals Inc Composições e métodos para o tratamento de doenças neoplásicas primárias e metastáticas usando compostos de arsénio
BR9814857A (pt) * 1997-11-10 2001-12-26 Sloan Kettering Inst Cancer Processos para tratar leucemia, câncer sólido eleucemia, linfoma ou tumores sólidos em umhumano, e para fabricar uma composiçãofarmacêutica estéril, e, a respectiva composiçãofarmacêutica estéril
CN1233476A (zh) * 1998-04-24 1999-11-03 陆道培 治疗急性白血病的药物及其制备方法
EP1002537A1 (en) 1998-10-30 2000-05-24 Assistance Publique, Hopitaux De Paris Use of melarsoprol for the manufacture of a medicament for treating B-cell lymphoproliferative diseases, such as multiple myeloma
US6191123B1 (en) * 1999-03-19 2001-02-20 Parker Hughes Institute Organic-arsenic compounds
KR20030014208A (ko) * 2000-04-26 2003-02-15 오레곤 헬스 사이언시즈 유니버시티 티올계 화학보호제 화합물의 투여
CN1889943A (zh) * 2003-12-08 2007-01-03 美国亚利桑那大学董事会 协同抗癌组合物
TW200538149A (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Telik Inc Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound
TW200829261A (en) 2006-09-29 2008-07-16 Ziopharm Oncology Inc Method for controlling angiogenesis in animals

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057012A2 (en) * 2002-01-07 2003-07-17 Board Of Regents, The University Of Texas System S-dimethylarsino-thiosuccinic acid s-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid s-(dimethylarsino) glutathione as treatments for cancer
WO2006020048A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 The Texas A & M University System Compounds and methods for treatment of cancer
WO2007027344A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-08 Ziopharm Oncology, Inc. Compounds and methods for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US8252773B2 (en) 2012-08-28
US20130261082A1 (en) 2013-10-03
CA2704395A1 (en) 2009-05-14
CN101903029A (zh) 2010-12-01
JP2013227347A (ja) 2013-11-07
JP2011502985A (ja) 2011-01-27
ES2392737T3 (es) 2012-12-13
US20120295861A1 (en) 2012-11-22
KR20100100835A (ko) 2010-09-15
AU2008325243A1 (en) 2009-05-14
HK1147059A1 (en) 2011-07-29
JP2014111666A (ja) 2014-06-19
AU2008325243B2 (en) 2014-07-03
EP2209480B1 (en) 2012-09-05
US20100311689A1 (en) 2010-12-09
EP2209480A4 (en) 2011-05-11
EP2209480A1 (en) 2010-07-28
WO2009061373A1 (en) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101277720A (zh) 崩解性被改善的药物组合物的制备方法
CN104922145B (zh) γ-氨基丁酸与壳寡糖的组合物及其制备方法和应用
CN102526058A (zh) 一种含氯诺昔康和埃索美拉唑消炎镇痛药物组合物
CN107050455A (zh) 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
CN101277707A (zh) 意欲用于治疗泌尿生殖器癌症及其转移的包含亚砷酸、其钠盐及其衍生物的药用组合物
CN104587260B (zh) 竹叶黄酮和壳寡糖的组合物，其制备方法和应用
CN104825873B (zh) Egcg与竹叶黄酮的组合物及其制备方法和应用
CN107872975A (zh) 用于治疗恶心和呕吐的氨磺必利和其它止吐药的组合
CN101903029B (zh) 使用有机砷化物的联合治疗
CA2993127C (en) Therapeutic combinations of orally administered paclitaxel and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
CN104922143B (zh) Egcg与壳寡糖的组合物及其制备方法和应用
CN104840800B (zh) 竹叶黄酮与γ-氨基丁酸的组合物及其制备方法和应用
CN102600112A (zh) 一种以芬太尼为主药活性成分的口腔内分散溶解的膜剂
CN105147709B (zh) 一种替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的用途
JP2020522568A (ja) テセタキセル及びカペシタビンの投与スケジュール
CN103735552B (zh) 替格瑞洛和西洛他唑的药物组合物及其制备方法和应用
CN102327220B (zh) 一种氯雷他定脂质体固体制剂
KR20190083770A (ko) 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물
CN107854487A (zh) 包含手性异构化合物的小儿复方赖氨酸维生素钙药物组合物及其用途
CA2742032A1 (en) Compositions and methods for treating myelodysplastic syndrome
CN105287554B (zh) 复方抗感冒药组合物及其用途
CN112089686A (zh) 游离药物黏膜皮肤给药制剂生产方法
CN109999022A (zh) 一种外科术后护理抗炎药物及其制备方法
JP2009108058A (ja) 抗リンパ腫組成物および方法
CN104814960A (zh) 复方抗感冒药组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1147059

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1147059

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120926

Termination date: 20151031

EXPY Termination of patent right or utility model