TW201334780A - 多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝物或鹽之調配物 - Google Patents

多西拉敏及吡哆醇及／或其代謝物或鹽之調配物 Download PDF

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Abstract

本文描述一種雙重釋放經口給藥系統/劑型，其包含即刻釋放組分/組合物及延遲釋放組分/組合物。即刻釋放組分/組合物及延遲釋放組分/組合物各自包含多西拉敏(doxylamine)、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽中之一或多者，及吡哆醇、其鹽、其代謝物及/或該代謝物之鹽中之一或多者。該雙重釋放經口給藥系統/劑型相對於現行Diclectin□調配物展現改良之藥物動力學概況，且適用於例如減輕噁心及嘔吐症狀，例如在妊娠期噁心及嘔吐(NVP)之情況下。

Description

多西拉敏及吡哆醇及/或其代謝物或鹽之調配物 【相關申請案之交叉引用】
本申請案主張2012年2月22日申請之美國臨時申請案第61/601,754號之權益，該案係以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體而言係關於給藥系統及劑型及其用途及套組，例如用於管理噁心及嘔吐，諸如用於預防及/或治療妊娠期噁心及嘔吐(NVP)。
妊娠期噁心及嘔吐(NVP)亦稱為「孕吐(morning sickness)」，且極為常見。其使50%至80%孕婦受到嚴重程度不同之折磨。
NVP通常在妊娠的前4至16週內發生，但約20%婦女仍經歷NVP持續較長時期。一些婦女可能遭受NVP直至妊娠結束。噁心及嘔吐可具有嚴重不良作用。足夠嚴重時，NVP甚至可引起脫水以及相關之鹽及維生素失衡。該等及其他作用可對婦女健康及其寶寶安康有害。在最嚴重形式下，NVP本身可能表現為妊娠劇吐，其為影響0.5%至2%妊娠的可能危脅生命之病狀，特徵在於持續嘔吐、乾嘔、嚴重脫水及體重減輕，因而需要住院治療。
在加拿大以商品名Diclectin®銷售之琥珀酸多西拉敏(Doxylamine succinate)/鹽酸吡哆醇(各10 mg)之延遲釋 放組合為加拿大唯一批准用於治療NVP之藥物。其治療NVP之安全性及有效性得到醫學界認可，且其在整個妊娠期內之安全性已得到長期公認。
然而，仍需要開發新穎醫藥給藥系統及劑型，例如具有改良之藥物動力學概況者，以用於預防及治療噁心及嘔吐，諸如NVP噁心及嘔吐。
本說明書涉及多個文件，其內容係以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體而言係關於給藥系統及劑型及其用途及套組。
在第一態樣中，本發明提供一種雙重釋放經口給藥系統，其包含(a)多西拉敏組分，亦即以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)吡哆醇組分，亦即以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，該雙重釋放經口給藥系統包含：(A)即刻釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍 生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；其中即刻釋放組分係用於實現在胃腸道內自延遲釋放組分釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽之前開始釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述即刻釋放組分係用於實現實質上在胃內釋放。
在一個實施例中，上述延遲釋放組分係用於實現實質上在腸內釋放且在胃內實質上未自延遲釋放組合物釋放。
在一個實施例中，上述系統提供(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約60 mg之最大日劑量。在另一實施例中，上述系統提供(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約20 mg至約60 mg之日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的至多約250 ng/ml之平均Cmax。在另一實施例中，上述系統提供多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約70 ng/ml至約250 ng/ml之平均Cmax。
在一個實施例中，上述系統提供(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約100 mg之最大日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供(i)吡哆醇及(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約1 mg至約100 mg之日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供(i)吡哆醇及/或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)吡哆醇之代謝物及/或該代謝物之醫藥學上可接受之鹽或(iii)(i)與(ii)兩者的至多約300 ng/ml之平均Cmax。在另一實施例中，上述系統提供(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約10 ng/ml至 約300 ng/ml之平均Cmax。
在一個實施例中，上述系統包含至少兩個雙重釋放經口劑型，其中該等經口劑型各自包含：(A)即刻釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；在一個實施例中，上述系統由該等雙重釋放經口劑型中之兩者至四者組成。在另一實施例中，上述系統由該等雙重釋放經口劑型中之兩者組成。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型中之至少兩者為相同的。在另一實施例中，全部上述雙重釋放經口劑型均相同。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型中之至少兩 者為不同的。在另一實施例中，全部上述雙重釋放經口劑型均不同。
在一個實施例中，上述不同雙重釋放經口劑型各自包含鑒別特徵以使得該等不同雙重釋放經口劑型可彼此區分。在另一實施例中，上述鑒別特徵為形狀、顏色、鑒別標記或其任何組合。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物及延遲釋放組合物以相對於彼此以層狀排列方式包含於雙重釋放經口劑型中。
在另一實施例中，上述即刻釋放組合物及延遲釋放組合物彼此相鄰包含於雙重釋放經口劑型中。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型包含(a)包含延遲釋放組合物之核心及(b)實質上圍繞該核心之一或多個塗層，該一或多個塗層包含即刻釋放組合物。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型包含(a)包含延遲釋放組合物之延遲釋放顆粒或微球體及(b)包含即刻釋放組合物之即刻釋放顆粒或微球體。
在一個實施例中，在雙重釋放經口劑型內，上述即刻釋放組合物與延遲釋放組合物相接觸。
在另一實施例中，在雙重釋放經口劑型內，上述即刻釋放組合物不與延遲釋放組合物相接觸。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物、延遲釋放組合物或兩者進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑(例如，至少一種向妊娠女性投藥可接受之載劑 或賦形劑)。
在一個實施例中，上述即刻釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸或磷酸吡哆醇。
在一個實施例中，上述即刻釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述延遲釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽； 在一個實施例中，上述延遲釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，上述兩種或兩種以上代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸及磷酸吡哆醇中兩者或兩者以上之任何組合。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型為錠劑、丸劑、膠囊、溶液或可流動散劑。
在另一態樣中，本發明提供一種雙重釋放經口劑型，其包含(a)多西拉敏組分，亦即以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)吡哆醇組分，亦即以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，該雙重釋放經口劑型包含：(A)即刻釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；其中即刻釋放組合物係用於實現在胃腸道內自延遲釋 放組分釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽之前開始釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物係用於實現實質上在胃內釋放。
在一個實施例中，上述延遲釋放組合物係用於實現實質上在腸內釋放且在胃內實質上未自延遲釋放組合物釋放。
在一個實施例中，上述劑型包含約40 mg或40 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約30 mg或30 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約20 mg或20 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約10 mg或10 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、 (iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含至少約5 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含約5 mg至約40 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約5 mg至約30 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約5 mg至約20 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約5 mg至約10 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含約10 mg至約20 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約20 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含約80 mg或80 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施 例中，上述劑型包含約50 mg或50 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約25 mg或25 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約20 mg或20 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約10 mg或10 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含至少約5 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含約5 mg至約80 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約5 mg至約50 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約5 mg至約25 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約10 mg至約25 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v) 其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約10 mg至約20 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，上述劑型包含約20 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述劑型包含鑒別特徵以便與其在給藥方案中之投與相關。在另一實施例中，上述鑒別特徵為形狀、顏色、鑒別標記或其任何組合。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物及延遲釋放組合物以相對於彼此以層狀排列方式包含於雙重釋放經口劑型中。
在另一實施例中，上述即刻釋放組合物及延遲釋放組合物彼此相鄰包含於雙重釋放經口劑型中。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型包含(a)包含延遲釋放組合物之核心及(b)實質上圍繞該核心之一或多個塗層，該一或多個塗層包含即刻釋放組合物。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型包含(a)包含延遲釋放組合物之延遲釋放顆粒或微球體及(b)包含即刻釋放組合物之即刻釋放顆粒或微球體。
在一個實施例中，在雙重釋放經口劑型內，上述即刻釋放組合物與延遲釋放組合物相接觸。
在另一實施例中，在雙重釋放經口劑型內，上述即刻釋放組合物不與延遲釋放組合物相接觸。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物、延遲釋放組合物或兩者進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物包含(a)(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物包含(a)(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述延遲釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述延遲釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，上述代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷 酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸或磷酸吡哆醇。
在另一實施例中，上述兩種或兩種以上代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸及磷酸吡哆醇中兩者或兩者以上之任何組合。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口劑型為錠劑、丸劑、膠囊、溶液或可流動散劑。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量小於包含於延遲釋放組分或組合物中的多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量大於包含於延遲釋放組分或組合物中的(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量實質上等於包含於延遲釋放組分或組合物中的多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量小於包含於延遲釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量大於包含於延遲釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量實質上等於包含於延遲釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
在一個實施例中，即刻釋放組分或組合物中的(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於延遲釋放組分或組合物中的(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約5：0至約0：5。在其他實施例 中，該比率為約4：0至約0：4、約3：0至約0：3，或約2：0至約0：2。在其他實施例中，該比率為約4：1至約1：4、約3：1至約1：3，或約2：1至約1：2。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於延遲釋放組分或組合物中的(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約5：0至約0：5。在其他實施例中，該比率為約4：0至約0：4、約3：0至約0：3，或約2：0至約0：2。在其他實施例中，該比率為約4：1至約1：4、約3：1至約1：3，或約2：1至約1：2。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型作為藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於製備藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於製備用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐 (NVP)症狀之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於製備用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀之藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用作藥物。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於製備藥物。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於製備用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之藥物。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於製備用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀之藥物。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係用於在禁食條件下投與。
在另一實施例中，上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係用於在進食條件下投與。
在一個態樣中，本發明提供一種減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之方法，該方法包括向有需要之哺乳動物投與上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。
在一個態樣中，本發明提供一種減輕人類妊娠期間噁心及嘔吐症狀之方法，該方法包括向有需要之妊娠人類女性投與上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係在禁食條件下投與。
在另一實施例中，上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係在進食條件下投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之套組，該套組包含上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。
在一個實施例中，上述套組進一步包含使用雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型來減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之說明書。
在另一態樣中，本發明提供一種用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀之套組，該套組包含上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。
在一個實施例中，上述套組進一步包含使用雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型來減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀之說明書。
在一個實施例中，上述套組進一步包含在禁食條件下 投與雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型之說明書。
在另一實施例中，上述套組進一步包含在進食條件下投與雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型之說明書。
在一個實施例中，上述哺乳動物為人類。在一個實施例中，哺乳動物為雌性。在另一實施例中，哺乳動物為人類女性，在另一實施例中為妊娠人類女性。
以下為在參考附圖之情況下對作為實例給出之其特定實施例之非限制性描述。
在隨附圖式中：第1圖展示Diclectin® Cmax線性度研究。資料係來自健康志願者體內之生物可用率研究。5 mg：12名健康男性，20 mg：42名健康女性，25 mg：12名健康女性，40 mg：18名健康女性；第2圖展示對於單次劑量及多次劑量之Diclectin®，在禁食及進食狀態下多西拉敏(Doxy)、吡哆醇、吡哆醛及吡哆醛5-磷酸(PLP)之藥物動力學參數；資料係來自42名健康女性中之生物可用率研究；第3A圖及第3B圖展示在健康女性體內投與Diclectin®後，在進食及禁食條件下多西拉敏(第3A圖)及吡哆醇(第3B圖)之某些藥物動力學參數的比較；第4圖展示在健康女性體內現行Diclectin®調配物之劑量累積；累積指數(AI)計算為1/(1-e-kel＊24)。多劑量研 究根據以下劑量時程在18名健康女性受試者中進行：第1天：20 mg(單次劑量)，第2-17天：20 mg+10 mg+10 mg(多劑量，下午10點、上午8點及下午4點)及第18天：20 mg(最終劑量)；Doxy，多西拉敏；PYR，吡哆醇；PYL，吡哆醛；PLP，吡哆醛5-磷酸；PYM，吡哆胺；PMP，吡哆胺5-磷酸；第5圖展示在健康女性體內的現行Diclectin®調配物之若干生物可用率(BA)研究中獲得之多西拉敏及吡哆醇的藥物動力學資料；第6圖展示基於現行Diclectin®調配物之生物可用率研究(單次20 mg經口劑量，42名受試者)，吡哆醇及吡哆醇代謝物之模型化血漿濃度；第7A圖及第7B圖展示由Diclectin®之生物可用率(BA)研究獲得的多西拉敏(第7A圖)及PLP(第7B圖)之模型化(如藉由模擬演算法所確定)及實測(多劑量穩態研究)血漿濃度；第7C圖展示基於當前使用之Diclectin®調配物，多西拉敏及PLP之模型化(如藉由模擬演算法所確定)血漿濃度；第8圖展示在當前使用之Diclectin®調配物(PLP)與調配物NPD-101(PLP NPD-101)之間，PLP之模型化(如藉由模擬演算法所確定)血漿濃度的比較；第9圖展示在當前使用之Diclectin®調配物(現行)與調配物NPD-102之間，多西拉敏之模型化(如藉由模擬演算法所確定)血漿濃度的比較； 第10A圖及第10B圖展示在當前使用之Diclectin®調配物、NPD-102之第一給藥方案(就寢時2片錠劑，上午8點1片且下午4點1片)；NPD-102及NPD-102之第二給藥方案(下午10點2片錠劑且上午10點2片錠劑；NPD-102新劑量學或102新劑量學)之間，多西拉敏(第10A圖)及PLP(第10B圖)之模型化(如藉由模擬演算法所確定)血漿濃度的比較；第11A圖及第11B圖展示在當前使用之Diclectin®調配物(現行)、調配物NPD-102及調配物NPD-105之間，多西拉敏(第11A圖)及PLP(第11B圖)之模型化(如藉由模擬演算法所確定)血漿濃度的比較；第11C圖及第11D圖展示在當前使用之Diclectin®調配物(現行)、調配物NPD-105之第一給藥方案(就寢時2片錠劑，上午8點1片且4下午點1片；NPD-105)及調配物NPD-105之第二給藥方案(下午10點2片錠劑且上午10點2片錠劑；每天105＊2或每天NPD-105＊2)之間，多西拉敏(第11C圖)及PLP(第11D圖)之預期(如藉由模擬演算法所量測)血漿濃度的比較；第12圖展示在投與當前使用之Diclectin®調配物(現行多西拉敏/PLP)或包含10 mg/10 mg多西拉敏/吡哆醇(延遲釋放)+10 mg/10 mg多西拉敏/吡哆醇(即刻釋放)之新調配物後，多西拉敏及PLP的活體內血漿濃度。
發明揭示內容
本文所述之研究展示，多西拉敏及/或多西拉敏鹽中之一或多者及吡哆醇及/或吡哆醇鹽及/或吡哆醇代謝物及/或吡哆醇代謝物之鹽中之一或多者的包含即刻釋放組合物及延遲釋放組合物之雙重釋放經口劑型顯示相對於當前使用之Diclectin®調配物(當前使用之Diclectin®調配物為含有10 mg琥珀酸多西拉敏及10 mg鹽酸吡哆醇之延遲釋放調配物)改良之藥物動力學概況。
在一個態樣中，本發明提供一種雙重釋放經口給藥系統，其包含(a)多西拉敏組分(或化合物)，亦即以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)吡哆醇組分(或化合物)，亦即以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，該雙重釋放經口給藥系統包含：(A)即刻釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其 衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；其中該即刻釋放組分係用於實現在胃腸道內自該延遲釋放組分釋放以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物，及/或以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽之前開始釋放以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽及/或以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
如本文所用之術語「多西拉敏組分」(或「多西拉敏化合物」)係指多西拉敏、多西拉敏類似物、衍生物、前藥、代謝物及/或鹽。如本文所用之術語「吡哆醇組分」(或「吡哆醇化合物」)係指吡哆醇、吡哆醇類似物、衍生物、前藥、代謝物及/或鹽。
如本文所用之術語「類似物」或「衍生物」係指結構類似於「親本」化合物(例如多西拉敏或吡哆醇)之結構但在結構上不同於親本化合物(例如一或多個原子置換為不同元素之原子，存在或不存在特定基團等)之不同化合 物。類似物/衍生物通常展現與「親本」化合物類似但可能有一或多種物理化學及/或藥物動力學性質(效力、穩定性、溶解度、吸收性、活體內半衰期、活體內分佈等)不同的總體生物作用。
如本文所用之「前藥」係指用於投與之化合物(其例如呈無活性或活性顯著較低之形式)，該化合物呈在投與後藉由代謝過程經歷化學轉化以轉變成實現所要藥理學活性之化合物(例如變成具有活性或更具活性之藥理劑)的形式。
如本文所用之「代謝物」係指在活體內藉由代謝過程/路徑經由第一化合物之生物化學轉化得到之化合物。與第一化合物(其可為前藥或活性劑)相比，代謝物可有一或多種物理化學及/或藥物動力學性質(效力、穩定性、溶解度、吸收性、活體內半衰期、活體內分佈等)不同。若其結構為已知的，則該種代謝物可在活體外製備並直接投與受試者以發揮生物作用。既定代謝物本身可經由代謝過程/路徑代謝，由此得到一或多種與「第一」代謝物相比可能有多種或多種物理化學及/或藥物動力學性質不同的其他代謝物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物(活性成分)的保留了親本化合物之生物活性的鹽，且該鹽在生物學上或其他方面並無不合需要，亦即鹽之類型及/或使用量對受試者無毒。在妊娠人類女性受試者之情況下，醫藥學上可接受之鹽的濃度對胚胎或胎兒無毒(亦 即，醫藥鹽可接受用於投與妊娠女性)且在人類妊娠期不被禁用。因此，在用於投與妊娠受試者之劑型中，排除具有致畸性質之醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。代表性酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括例如無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，例如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。在一個實施例中，多西拉敏之醫藥學上可接受之鹽為琥珀酸多西拉敏。
在一個實施例中，即刻釋放組分與延遲釋放組分包含相同的多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物或其鹽(或多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的相同組合)。在另一實施例中，即刻釋放組分與延遲釋放組分包含不同的多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物或其鹽(或多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的不同組合)。在一個實施例中，即刻釋放組分及/或延遲釋放組分包含多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物或其鹽中的僅一者。在一個實施例中，即刻釋放組分及/或延遲釋放組分包含琥珀酸多西拉敏。在一個實施例中，僅即刻釋放組分包含多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽。在另一實施例中，僅延遲釋放組分包含多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽。
在一個實施例中，上述即刻釋放組分及/或延遲釋放組分包含吡哆醇(PYR)及/或另一醫藥成分，諸如PYR之一或多種代謝物，諸如磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、吡哆醛5-磷酸(PLP)、吡哆胺(PYM)、吡哆胺5-磷酸(PMP)及/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM及/或PMP之一或多種醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，即刻釋放組分及/或延遲釋放組分包含吡哆醛(除以下一或多者外：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽)。吡哆醇類似物、衍生 物、前藥、代謝物及鹽包括例如吡哆醇、鹽酸吡哆醇、磷酸吡哆醇、吡哆醛、磷酸吡哆醛、磷酸鈣吡哆醛、鹽酸吡哆醛、吡哆胺或二鹽酸吡哆胺的醫藥學上可接受之酯或胺。在一個實施例中，吡哆醇之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸吡哆醇。在一個實施例中，即刻釋放組分及延遲釋放組分包含相同的吡哆醇、其代謝物或其鹽(或吡哆醇、其代謝物及/或其鹽的相同組合)。在另一實施例中，即刻釋放組分及延遲釋放組分包含不同的吡哆醇、前藥、其代謝物或其鹽(或吡哆醇、其前藥及/或其代謝物及/或其鹽的不同組合)。在一個實施例中，僅即刻釋放組分包含(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，僅延遲釋放組分包含(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
舉例而言，即刻釋放組分及/或延遲釋放組分可包含PYR、PYL、PLP、PYM或PMP或PYP或其任何組合(例如，PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYR+PYP、PYL+PLP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PYL+PYP、PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PLP+PYP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PYP等)。即刻釋放組分及/或延遲釋放組分包含可進一步包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv) 其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，即刻釋放組分(A)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組分(B)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組分(A)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組分(B)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組分(A)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋 放組分(B)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組分(A)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；且延遲釋放組分(B)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組分(A)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組分(B)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組分(A)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；且延遲釋放組分(B)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一 者之鹽。
在一個實施例中，即刻釋放組分(A)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組分(B)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，即刻釋放組分(A)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，及以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；且延遲釋放組分(B)包含琥珀酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇。在另一實施例中，即刻釋放組分(A)包含琥珀酸多西拉敏及吡哆醛；且延遲釋放組分(B)包含琥珀酸多西拉敏及鹽酸吡哆醇。
本發明亦提供一種雙重釋放給藥系統，其包含：(A)即刻釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組分，其包含： (a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及其中該即刻釋放組分係用於實現在胃腸道內自該延遲釋放組分釋放以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽之前開始釋放以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽及/或以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述系統提供多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約40 mg至約80 mg，例如約50 mg至約70 mg，在其他實施例中約60 mg的最大日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約10 mg至約40 mg，在另一實施例中約20 mg至約40 mg，例如約20 mg、25 mg、30 mg、35 mg或40 mg的日劑量。在一個 實施例中，上述系統提供多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約40 mg的日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的至多約250 ng/ml的平均Cmax。
在一個實施例中，上述系統提供多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約70 ng/ml至約250 ng/ml，例如約70 ng/ml、75 ng/ml、80 ng/ml、85 ng/ml、90 ng/ml、95 ng/ml、100 ng/ml、105 ng/ml、110 ng/ml、115 ng/ml、120 ng/ml、125 ng/ml、130 ng/ml、140 ng/ml、150 ng/ml或160 ng/ml至約170 ng/ml、180 ng/ml、190 ng/ml、200 ng/ml、210 ng/ml、220 ng/ml、230 ng/ml、240 ng/ml或250 ng/ml的平均Cmax。
在一個實施例中，上述系統提供吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約90 mg至約110 mg，例如約100 mg的最大日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約1 mg至約100 mg，例如約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg至約30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、80 mg、85 mg、90 mg或95 mg的日劑量。在一個實施例中，上述系統提供吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約60 mg的日劑量。
在一個實施例中，上述系統提供吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的至多約300 ng/ml的平均Cmax。
在一個實施例中，上述系統提供吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽(例如PYR、PYL、PLP、PYM、PYP及/或PMP)的約5 ng/ml至約300 ng/ml，在其他實施例中約10 ng/ml至約250 ng/ml，例如約10 ng/ml、15 ng/ml、20 ng/ml、25 ng/ml、30 ng/ml、35 ng/ml、40 ng/ml、45 ng/ml、50 ng/ml、55 ng/ml、60 ng/ml、65 ng/ml、70 ng/ml、75 ng/ml或80 ng/ml至約100 ng/ml、105 ng/ml、110 ng/ml、115 ng/ml、120 ng/ml、125 ng/ml、130 ng/ml、135 ng/ml、140 ng/ml、145 ng/ml、150 ng/ml、155 ng/ml、160 ng/ml、165 ng/ml、170 ng/ml、175 ng/ml、180 ng/ml、185 ng/ml、190 ng/ml、195 ng/ml、200 ng/ml、210 ng/ml、220 ng/ml、230 ng/ml、240 ng/ml或250 ng/ml的平均Cmax。在一個實施例中，上述系統提供吡哆醇、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的約40 ng/ml至約130 ng/ml，在另一實施例中約44 ng/ml至約128 ng/ml，例如約85 ng/ml的平均Cmax。在一個實施例中，吡哆醇代謝物為PLP。
在一個實施例中，上述雙重釋放經口給藥系統包含至少兩種雙重釋放經口劑型，其中該等經口劑型各自包含：(A)即刻釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其 衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種雙重釋放經口劑型，其包含(a)多西拉敏組分，亦即以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)吡哆醇組分，亦即以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，該雙重釋放經口劑型包含：(A)即刻釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍 生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；其中該即刻釋放組合物係用於實現在胃腸道內自該延遲釋放組合物釋放(a)及/或(b)之前開始釋放(a)及/或(b)。
術語「經口劑型」、「單位劑型」及其類似術語可互換使用，且具有其在此項技術中之通常含義(亦即，係指呈錠劑、膠囊、囊片、軟膠囊、囊形片、丸劑、可流動散劑及其類似物之形式的醫藥組合物)。
在一個實施例中，上述組合物包含多西拉敏之醫藥學上可接受之鹽，在另一實施例中包含琥珀酸多西拉敏。在一個實施例中，即刻釋放組合物與延遲釋放組合物包含相同的多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物或其鹽(或多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的相同組合)。在另一實施例中，即刻釋放組合物與延遲釋放組合物包含不同的多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物或其鹽(或多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/ 或其鹽的不同組合)。在一個實施例中，即刻釋放組合物及/或延遲釋放組合物包含多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物或其鹽中的僅一者。在一個實施例中，僅即刻釋放組合物包含多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽。在另一實施例中，僅延遲釋放組合物包含多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽。在一個實施例中，即刻釋放組合物及/或延遲釋放組合物包含琥珀酸多西拉敏。
在一個實施例中，上述即刻釋放組合物及/或延遲釋放組合物包含吡哆醇(PYR)及/或另一醫藥成分，諸如PYR之一或多種代謝物，諸如磷酸吡哆醇(PYP)、吡哆醛(PYL)、吡哆醛5-磷酸(PLP)、吡哆胺(PYM)、吡哆胺5-磷酸(PMP)及/或PYR、PYP、PYL、PLP、PYM及/或PMP之一或多種醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，即刻釋放組合物及延遲釋放組合物包含相同的吡哆醇、其代謝物或其鹽(或吡哆醇、其代謝物及/或其鹽的相同組合)。在另一實施例中，即刻釋放組合物及延遲釋放組合物包含不同的吡哆醇、其代謝物或其鹽(或吡哆醇、其代謝物及/或其鹽的不同組合)。在一個實施例中，僅即刻釋放組合物包含(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。在另一實施例中，僅延遲釋放組合物包含(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
舉例而言，即刻釋放組合物及/或延遲釋放組合物可獨立地包含(除(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽外)PYR、PYL、PLP、PYM、PYP或PMP或其任何組合(例如，PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYL+PLP、PYL+PYP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PLP+PYP PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PMP等)。即刻釋放組分及/或延遲釋放組分包含可進一步包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，即刻釋放組合物(A)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組合物(B)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組合物(A)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其 前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組合物(B)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組合物(A)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組合物(B)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組合物(A)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；且延遲釋放組合物(B)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組合物(A)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、 (v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組合物(B)包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在另一實施例中，即刻釋放組合物(A)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；且延遲釋放組合物(B)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，即刻釋放組合物(A)包含以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，且延遲釋放組合物(B)包含以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
在一個實施例中，上述系統由2、3或4種雙重釋放經口劑型組成。在另一實施例中，上述系統由2種雙重釋放經口劑型組成。在另一實施例中，上述系統由3種雙重釋放經口劑型組成。在又一實施例中，上述系統由4種雙重釋放經口劑型組成。
在一個實施例中，雙重釋放經口劑型中之至少兩種為 相同的，亦即活性成分相同、劑量相同、賦形劑相同、單位形式(例如錠劑)相同。在另一實施例中，全部雙重釋放經口劑型均相同。
在另一實施例中，雙重釋放經口劑型中之至少兩種為不同的，亦即活性成分不同(多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽，及/或吡哆醇、其代謝物及/或其鹽為不同的)、一或多種活性成分之量(例如，總劑量、即刻釋放調配物中之劑量及/或延遲釋放調配物中之劑量)不同、賦形劑不同及/或單位形式(例如錠劑與膠囊)不同。在另一實施例中，全部雙重釋放經口劑型均不同。舉例而言，在由兩種雙重釋放經口劑型組成之系統中，第一經口劑型可包含多西拉敏鹽(例如琥珀酸多西拉敏)及PYR，且第二經口劑型可包含相同的多西拉敏鹽(例如琥珀酸多西拉敏)，而且包含吡哆醇代謝物(例如PLP)或吡哆醇與吡哆醇代謝物之組合(例如PYR+PLP)。在另一實例中，第一經口劑型及第二經口劑型之即刻釋放組合物中多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量可分別為5 mg及2.5 mg。
在一個實施例中，不同雙重釋放經口劑型各自包含鑒別特徵(例如形狀、尺寸、顏色、鑒別標記、其任何組合)以使得該等不同雙重釋放經口劑型可彼此區分。
即刻釋放
如本文所用之術語「即刻釋放組合物」係指經調配以 在投與時在相對較短時期內釋放實質上全部活性成分而無增強、延遲或延長之釋放作用的劑型之組合物。在一些實施例中，相對較短之時期可為例如在約0.1小時至約2小時以內，例如約10、15、20、30、40、60、90或120分鐘。在一些實施例中，即刻釋放組分在投與後之該種相對較短時期內自劑型內釋放大部分活性成分，例如活性成分之至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。舉例而言，如藉由標準溶解分析，諸如本文所述之分析所量測，約80%藥物可在投與後約30分鐘或40分鐘內釋放。在一個實施例中，即刻釋放組合物係用於實現實質上在胃內釋放(釋放至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)。
延遲釋放
如本文所用之術語「延遲釋放組合物」係指經調配以便在投與至受試者後在一段時期內具有活性成分之零或相對較低之釋放的劑型之組合物。該時期通常在約0.5小時至12小時之範圍內，例如在約1小時或2小時至約6小時、7小時、8小時或9小時之範圍內，諸如為約1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時或9小時。在實施例中，延遲釋放在投與後約2小時至約3小時，或約3小時至約4小時，或約4小時至約5小時，或約5小時至約6小時之時期後開始。在一個實施例中，延遲釋放組合物係用於實現實質上在腸內釋放，亦即使得在胃內無或實質上無(少於約10%、 9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)釋放。
在一個實施例中，儘管單位劑型之延遲釋放組分在比即刻釋放組分遲的時間點開始溶解，但一旦開始釋放，則延遲釋放組分之釋放模式即與上述即刻釋放組分之模式類似。舉例而言，相對較短之突發持續時間，例如少於60分鐘，例如少於約50分鐘、40分鐘、30分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘，可為即刻釋放及延遲突發釋放之特徵。延遲突發釋放可以釋放開始後實質上通暢及/或相對快速之方式發生。用於提供延遲突發釋放之多種方法在此項技術中為已知的，諸如藉由分散、膨脹、滲透破裂或侵蝕(例如，基於藥劑及所併入賦形劑之固有溶解)；下文描述某些方法。
釋放之協調
即刻釋放及延遲釋放組合物產生活性成分之兩次順序釋放，第一次釋放在投與後相對不久發生且第二次釋放稍後來到。活性成分之第一次即刻釋放與活性成分之後續延遲釋放之間的時期可稱為「釋放間隔」。在本發明之單位劑型中，釋放間隔通常可在約0.5小時至12小時之範圍內，例如在約1小時或2小時至約6小時、7小時、8小時或9小時之範圍內，諸如為約1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時或9小時。在實施例中，延遲釋放在約2小時至約3小時，或約3小時至約4小時，或約4小時至約5小時，或約5小時至約6小時之時期後開始。視情況，將延遲釋放定 時為劑型存在於禁食及/或進食受試者之小腸中的時間發生。活性成分之即刻釋放例如可在投與後約1小時內，例如在約30分鐘內或約15分鐘內發生。在一個實施例中，多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的釋放速率可與(即刻及延遲釋放組合物中之任一者或兩者中的)吡哆醇、其代謝物及/或其鹽的釋放速率實質上類似(亦即不同之處小於10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)。在一個實施例中，多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的釋放速率不同於(即刻及延遲釋放組合物中之任一者或兩者中的)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的釋放速率。
釋放間隔可在活體外或活體內確定。儘管藥物之血漿濃度可以落後於胃腸道中之實際釋放時間，但釋放間隔可以在活體內大致確定為即刻釋放組分達成之活性成分之Cmax(亦即最大血漿濃度)與延遲釋放組分達成之活性成分之Cmax之間的時間間隔。或者，可經由即刻釋放後延遲釋放引起之活性成分之血漿濃度增加與僅由活性成分之即刻釋放達成之血漿濃度增加的比較來監測釋放間隔。
釋放亦可使用常用之活體外溶解分析來評估。一般而言，藉由將劑型(例如錠劑)置於具有適合攪拌裝置之容器中已知體積之溶解介質中來進行活體外溶解分析。在不 同時間抽取介質之等分試樣並分析溶解之活性物質以確定溶解速率。在一種方法中，將劑型(例如錠劑)在37℃下置於含有900 ml溶解介質之美國藥典溶解設備II(槳式)之容器中。槳葉速度為50 RPM、75 RPM或100 RPM。對至少三(3)片錠劑，例如6片錠劑進行獨立的量測。溶解介質可為中性溶解介質，諸如50 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.2)(「中性條件」)，或水，或酸性介質，諸如50 mM乙酸鉀(或乙酸鈉)(pH 4.5)。通常，將單位劑型添加至容器中並開始溶解。在指定時間，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘時，抽取介質之等分試樣(例如2 ml)並使用常規分析方法(例如HPLC)測定溶液中活性成分之量。
舉例而言，可使用美國藥典中所述之設備II(槳式)來監測藥物自單位劑型之即刻釋放及/或延遲釋放，其中藉由將一片錠劑置於六個含有900 ml釋放介質且溫度為37℃且速度為100 rpm之容器中的每一者中來進行溶解。視情況，階段1使用0.1 N鹽酸(pH 1.2或4.5)之釋放介質持續2小時，且在階段2(緩衝階段)之5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘時使用調整至pH6.8的0.2 M磷酸三鈉緩衝液，且藉由HPLC分析藥物濃度。此外，各種用於活體外溶解分析之介質(例如模擬胃液(SGF)、模擬腸液(SIF)、模擬進食或禁食條件之型式(FeSSGF或FeSSIF用於進食條件，FaSSGF或FaSSIF用於禁食條件)等)在此項技 術中為熟知的。
賦形劑
活性成分用一或多種醫藥學上可接受之賦形劑調配。如本文所用之「賦形劑」具有其在此項技術中之普通含義且為不為活性成分(藥物)本身的經口劑型之任何成分。賦形劑包括例如黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、填充劑、增稠劑、崩解劑、塑化劑、塗料、障壁層調配物、潤滑劑、穩定劑、釋放延遲劑及其他組分。如本文所用之「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不干擾活性成分之生物活性之有效性且其對受試者無毒的任何賦形劑，亦即賦形劑之類型及/或用量對受試者無毒。在妊娠人類女性受試者之情況下，醫藥學上可接受之賦形劑亦對胚胎或胎兒無毒，亦即醫藥賦形劑適於投與妊娠女性。因此，在用於投與妊娠受試者之劑型中，排除具有致畸性質及/或在妊娠期禁用的醫藥學上可接受之賦形劑。賦形劑在此項技術中為熟知的，且本發明之系統不限於該等方面。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.Gennaro編，Mack Pub.Co.(Easton,Pa.,1990)，第88-91章。在某些實施例中，劑型之一或多種調配物包括賦形劑，包括例如且不限於一或多種黏合劑(黏結劑)、增稠劑、界面活性劑、稀釋劑、釋放延遲劑、著色劑、填充劑、崩解劑/溶解促進劑、潤滑劑、塑化劑、二氧化矽流動調節劑、助流劑、抗結塊劑、抗黏劑、穩定劑、抗靜電劑、膨脹劑及其任何組合。如熟習此項技術者所認識 到，單一賦形劑可同時實現兩種以上功能，例如可同時充當黏結劑及增稠劑。如熟習此項技術者亦將認識到，該等術語不必相互排斥。
可用於該等調配物中之適用稀釋劑(例如填充劑)可包括例如且不限於磷酸二鈣、二磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、氯化鈉、澱粉、粉糖、膠態二氧化矽、氧化鈦、氧化鋁、滑石、膠態二氧化矽、微晶纖維素、矽化微晶纖維素及其組合。可整體添加至具有最小藥物劑量之錠劑中以產生具有適合尺寸及重量之錠劑的填充劑包括交聯羧甲纖維素鈉NF/EP(例如Ac-Di-Sol)；無水乳糖NF/EP(例如PharmatoseTM DCL 21)；及/或普維酮USP/EP。在一個實施例中，稀釋劑或填充劑為微晶纖維素。
可用於該等調配物中之黏合劑物質包括例如且不限於澱粉(包括玉米澱粉及預糊化澱粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、普維酮、蠟以及天然及合成樹膠(例如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素聚合物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素)、膠態二氧化矽NF/EP(例如Cab-O-SilTM M5P)、矽化微晶纖維素(SMCC)，例如矽化微晶纖維素NF/EP(例如ProsolvTM SMCC 90)，及二氧化矽、其混合物及其類似物)、矽酸鎂鋁及其組合。
可用適於該等調配物中之潤滑劑可包括例如菜籽油、 棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化植物油(I型)、氧化鎂、硬脂酸鎂、礦物油、帕洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅、山榆酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、苯甲酸鈉/乙酸鈉(組合)、DL白胺酸、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、其混合物及其類似物。在一個實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
可用於該等組合物中之增積劑可包括例如：微晶纖維素，例如AVICEL®(FMC Corp.)或EMCOCEL®(Mendell Inc.)，其亦具有黏合劑性質；磷酸二鈣，例如EMCOMPRESS®(Mendell Inc.)；硫酸鈣，例如COMPACTROL®(Mendell Inc.)；及澱粉，例如澱粉1500；及聚乙二醇(CARBOWAX®)。
可適用於該等調配物中之崩解或溶解促進劑可包括(但不限於)：澱粉、黏土、纖維素、海藻酸鹽、樹膠、交聯聚合物、膠態二氧化矽、滲透原、其混合物及其類似物，諸如交聯羧甲基纖維素鈉(AC-DI-SOL®)、交聯羧甲纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉(EXPLOTAB®、PRIMO JEL®)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(PLASONF-XL®)、氯化鈉、蔗糖、乳糖及甘露糖醇。在一個實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。
可用於該等調配物中之抗黏劑及助流劑可包括滑石、澱粉(例如玉米澱粉)、纖維素、二氧化矽、月桂基硫酸鈉、膠態二氧化矽及金屬硬脂酸鹽以及其他。
二氧化矽流動調節劑之實例包括膠態二氧化矽、矽酸鎂鋁及瓜爾膠。在一個實施例中，二氧化矽流動調節劑為二氧化矽。
可適用於該等調配物中之界面活性劑包括醫藥學上可接受之非離子型、離子型及陰離子型界面活性劑。界面活性劑之一個實例為月桂基硫酸鈉。必要時，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉、去水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺等。必要時，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。
穩定劑之實例包括阿拉伯膠、白蛋白、聚乙烯醇、海藻酸、膨土、磷酸二鈣、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、膠態二氧化矽、環糊精、單硬脂酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、三矽酸鎂、矽酸鎂鋁、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、黃原膠、澱粉、硬脂酸酯、硬脂酸、硬脂酸單酸甘油酯及硬脂醇。在一個實施例中，穩定劑為三矽酸鎂。
視情況，可添加增稠劑以提供具有精確定時崩解行為之劑型(例如錠劑)。劑型視情況以足夠緩慢以允許其容易地吞咽，但足夠快以在60秒內得到水中優良懸浮的速率崩解。增稠劑可為例如滑石USP/EP、天然樹膠(諸如瓜爾膠或阿拉伯膠)或纖維素衍生物，諸如微晶纖維素NF/EP(例如AvicelTM PH 102)、甲基纖維素、乙基纖維素或羥乙基纖維素。適用增稠劑為羥丙基甲基纖維素，即一種可 以各種黏度等級獲得之佐劑。
類似地，可適用於該等調配物中之塑化劑包括：乙醯化單酸甘油酯；其可用作食品添加劑；檸檬酸烷基酯，其用於食品包裝、醫藥產品、化妝品及兒童玩具中；檸檬酸三乙酯(TEC)；乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)，其沸點比TEC高而揮發性比TEC低；檸檬酸三丁酯(TBC)；乙醯檸檬酸三丁酯(ATBC)，其與PVC及氯乙烯共聚物相容；檸檬酸三辛酯(TOC)，其亦用於樹膠及控制釋放藥物；乙醯檸檬酸三辛酯(ATOC)，其亦用於印刷墨水；檸檬酸三己酯(THC)，其與PVC相容，亦用於控制釋放醫藥；乙醯檸檬酸三己酯(ATHC)，其與PVC相容；丁醯檸檬酸三己酯(BTHC，鄰丁醯基檸檬酸三己酯)，其與PVC相容；檸檬酸三甲酯(TMC)，其與PVC相容；烷基磺酸苯酯、聚乙二醇(PEG)或其任何組合。視情況，塑化劑可包含檸檬酸三乙酯NF/EP。
在實施例中，上述即刻釋放及/或延遲釋放組合物包含：填充劑或黏合劑、崩解或溶解促進劑、潤滑劑、二氧化矽流動調節劑及穩定劑。在一個實施例中，填充劑或黏合劑為微晶纖維素。在一個實施例中，崩解或溶解促進劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一個實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。在一個實施例中，二氧化矽流動調節劑為二氧化矽。在一個實施例中，穩定劑為三矽酸鎂。
實現延遲釋放之方法及藥劑
可藉由使用一或多種釋放延遲劑來實現延遲釋放。釋 放延遲劑(包括本文所述者)之任何組合皆可用於劑型中。釋放延遲劑用於增加自劑型開始釋放前之時間。延遲釋放發生前之遲滯期之長度可藉由使用此項技者已知之方法來控制，例如藉由改變釋放延遲劑之選擇、組合、形式、形狀及/或量。
例如可藉由用一或多種釋放延遲劑塗佈活性成分或含活性成分之組合物來製備延遲釋放調配物。在其他情況下，可將釋放延遲劑與活性成分混合或共溶。舉例而言，可藉由包含一或多種與活性成分組合含於半透性塗層中之膨脹劑的劑型來達成藉由滲透破裂達成之延遲釋放。單位劑型暴露於體液時膨脹劑之體積增加引起半透性塗層破裂。在該種藥劑中，膨脹劑與半透性塗層兩者皆可被視為釋放延遲劑。因此，可藉由釋放延遲劑之組合達成延遲釋放，其中各釋放延遲劑本身不一定延遲釋放。
可藉由各種方法達成延遲釋放，諸如溶解、擴散、侵蝕(例如基於藥劑及所併入賦形劑之固有溶解)及/或破裂(例如藉由膨脹)。常用機制包括限制藥物擴散之聚合物之整體侵蝕、表面侵蝕(例如層狀藥物之表面侵蝕)或破裂。破裂可以滲透方式控制，例如藉由由水分滲透輸入引起之膨脹。破裂亦可由發泡劑(例如檸檬酸/碳酸氫鈉)與水或其他滲透至劑型中之其他流體反應引起。自單位劑型之釋放(包括延遲釋放)可藉由一種以上機制達成。舉例而言，釋放可例如藉由同時的膨脹與擴散、同時的擴散與侵蝕以及同時的膨脹、擴散及侵蝕而發生。
製備延遲突發釋放調配物之方法係在一般技術範圍內。實例提供於本文中且亦可見於眾多公開案中，包括美國專利第4,865,849號、第4,871,549號、第4,897,270號、第5,017,381號、第5,110,597號、第5,260,068號、第5,260,069號、第5,387,421號、第5,472,708號、第5,508,040號、第5,593,697號、第5,840,329號、第6,500,457號、第6,531,152號、第6,555,136號、第6,627,223號、第6,632,451號及第7,048,945號。
或者，可由觸發信號，諸如溫度波動或電磁脈衝來起始延遲釋放。參見例如美國專利公開案第2001/6251365號、第2006/997863號、第2003/6514481號、第2006/0057737號、第2006/0178655號、第2006/0121486號及第2006/0100608號。
兩種常見釋放延遲劑類別為「腸內」(允許在胃腸道之特定環境內釋放)及「固定時間」(允許在投與後之「預定」或「固定」時期後釋放，而不管胃腸環境如何)，其各自在下文更詳細論述。腸內釋放延遲劑例如允許在某些pH值下釋放或在降解酶存在下釋放，該等pH值或降解酶在希望發生釋放之特定胃腸道位置特徵性存在。單位劑型可包含一種以上任何類別之釋放延遲劑，諸如腸內釋放延遲劑與固定時間釋放延遲劑之組合。在另一實施例中，釋放延遲劑允許在使組合物與體液接觸後之預定時期後釋放藥物(「固定時間延遲釋放」)。不同於腸內釋放，固定時間釋放不受環境pH值或酶特別影響。
一般技藝人士已知大量固定時間釋放延遲劑。適用於製備本發明之時間釋放塗層的例示性材料包括例如且不限於水溶性多醣膠，諸如角叉菜膠、岩藻聚糖、茄替膠、黃芪、阿拉伯半乳聚醣、果膠及黃原膠；多醣膠之水溶性鹽，諸如海藻酸鈉、黃芪鈉及茄替膠鈉；水溶性羥烷基纖維素，其中烷基成員為具有1至7個碳之直鏈或支鏈成員，諸如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素；基於合成水溶性纖維素之成層劑，諸如甲基纖維素及其羥烷基甲基纖維素纖維素衍生物，諸如選自由羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羥丁基甲基纖維素組成之群之成員；其他纖維素聚合物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素及乙基纖維素；及一般技藝人士已知之其他材料。可用於此目的之其他成膜材料包括聚(乙烯吡咯啶酮)、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、明膠與聚乙烯吡咯啶酮之摻合物、明膠、葡萄糖、醣類、普維酮、共普維酮、聚(乙烯吡咯啶酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。可用於時間釋放塗層中之其他材料包括Acryl-EZE®、Eudragit® NE、RL及RS、羥丙基纖維素、微晶纖維素(MCC，AvicelTM，來自FMC Corp.)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60：40)共聚物(EVAC，來自Aldrich Chemical Co.)、2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、MMA，且可包括果膠酸鈣。在醫藥行業中用作賦形劑之物質亦可充當釋放延遲劑。
固定時間釋放劑型之常見類型包括侵蝕性調配物、經 歷滲透破裂之調配物或使用延遲釋放之機制之任何組合的單位劑型。
固定時間釋放延遲劑可視情況藉由滲透破裂達成延遲突發釋放。該等RDA之實例包括膨脹劑、滲透原、黏合劑、潤滑劑、成膜劑、成孔劑、塗佈聚合物及/或塑化劑。
藉由包含在半透性塗層(例如乙基纖維素)內含有藥物及膨脹劑之經塗佈單位劑型之延遲釋放組分來達成滲透破裂。半透性塗層之塗層重量(厚度)可經選擇以使滲透破裂造成之釋放延遲所要時期。為鑒別用於特定延遲之正確塗層重量，可經由活體外溶解測試具有一定範圍塗層重量之單位劑型以確定突發時間。基於該等結果，選擇達成所要遲滯期之塗層重量。此外，亦可調整塗層中塗層強度調節劑(例如滑石)之量及/或比率。亦可經調節以獲得所要滲透破裂釋放之其他調配物變數包括調配物中膨脹劑層及膨脹劑及/或填充劑之量。在破裂錠劑之情況下，膨脹劑之量經選擇以達成目標釋放，同時仍向錠劑提供足夠壓縮性及可接受之低脆性以便製造。
在一個實施例中，單位劑型可包含一或多種「擴散調節劑」，其控制體液向含藥物核心中之滲透。例示性擴散調節劑包括親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽、胺基酸及一般醫藥科學技藝人士已知之其他物質。在一個實例中，固定時間釋放延遲劑包含允許活性成分在固定時期後釋放之塗層。塗層厚度可影響液體滲透至調配物中所需之時間。舉例而言且不加限制，在約0.5-2.5小時之 固定延遲期後提供釋放之擴散控制時間釋放塗層可為約200-1000微米厚，且在約2.5-5.0小時之固定延遲期後提供釋放之擴散控制時間釋放塗層可為約1000-3000微米厚。
可侵蝕性調配物提供固定時間釋放調配物之另一實例。自可侵蝕性經塗佈錠劑之釋放延遲可由一般技藝人士藉由調節可侵蝕層塗層重量來調整。為鑒別正確塗層重量，可經由活體外溶解(及/或侵蝕)來測試具有一定範圍塗層重量之錠劑以確定突發時間。可能影響效能之其他調配物變數包括塗層聚合物類型及黏度之選擇。在一個實施例中，單位劑型可包含一或多種控制塗層侵蝕速率之「侵蝕調節劑」。任何材料或材料組合皆可用作侵蝕調節劑。例示性侵蝕及/或擴散調節劑包括親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽、胺基酸及一般醫藥科學技藝人士已知之其他物質。塗層厚度可影響塗層侵蝕所需之時間。舉例而言且不加限制，在約0.5-2.5小時之固定時期後提供釋放之可侵蝕時間釋放塗層可為約100-2000微米厚，且在約2.5-5.0小時之固定延遲期後提供釋放之可侵蝕時間釋放塗層可為約2000-5000微米厚。
釋放延遲劑可包含「腸內」物質，其設計成允許在暴露於胃腸道之特徵性態樣時釋放。在一個實施例中，腸內物質具有pH值敏感性且受胃腸道內遭遇到之pH值變化的影響(pH值敏感性釋放)。腸內物質通常在胃pH值下保持不溶，接著允許在下游胃腸道(例如，通常為十二指 腸或有時為結腸)之較高pH值環境中釋放活性成分。在另一實施例中，腸內物質包含經酶可降解之聚合物，其由存在於下胃腸道，尤其結腸中之細菌酶降解。視情況，將單位劑型用設計成在處於或高於特定pH值時在約0-2小時內引起釋放之pH值敏感性腸內物質調配。在各種實施例中，特定pH值可為例如約4至約7，諸如約4.5、5、5.5、6、6.5或7。
用於腸內釋放調配物(例如作為塗層)之物質在此項技術中為已知的且包括(但不限於)纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素及羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物及共聚物，較佳由以下形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯，及可以以下商品名購得之其他甲基丙烯酸樹脂：Acryl-EZE®(Colorcon,USA)、Eudragit®(Rohm Pharma；Westerstadt,Germany)，包括Eudragit® L30D-55及L100-55(在pH 5.5及pH 5.5以上可溶)、Eudragit® L-IOO(在pH 6.0及pH 6.0以上可溶)、Eudragit® S(由於具有較高酯化度，因此在pH 7.0及pH 7.0以上可溶)及Eudragits® NE、RL及RS(具有不同程度之滲透性及膨脹性之水溶性聚合物)；乙烯基聚合物及共聚物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、乙酸乙烯酯、乙酸 鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；酶可降解聚合物，諸如偶氮聚合物、果膠、聚殼糖、直鏈澱粉及瓜爾膠；玉米蛋白及蟲膠。亦可使用不同腸內物質之組合。亦可應用使用不同聚合物之多層塗層。腸內傳遞系統之性質、製造及設計對於一般技藝人士為熟知的。參見例如Development of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),Bontempo(出版商：Informa Healthcare(1997年7月25日)。
一般技藝人士可藉由改變腸衣塗層重量及組成來調整自包覆腸溶包衣之多微粒之延遲釋放前的時間。舉例而言，若在胃中之時間少於4小時且希望在劑型離開胃後有一定保護時長(1-3小時)，則可製備在投藥與藥物釋放之間提供至多4小時保護之適量塗層。
單位劑型
單一劑型。在一個實施例中，單位劑型在性質上為單一的，例如呈錠劑或膠囊或囊片(囊形錠劑)形式。單一單位劑型之形狀可變化且可為例如圓形、卵圓形、長形、圓柱形(例如盤形)或任何其他幾何形狀，例如直線形。舉例而言，單位劑型可具有盤或卵圓形狀，或如平坦盤或魚雷之形狀。邊緣可具有斜角或圓化。單位劑型本身包含兩個或三個獨立的次單元，例如兩種組合物，一種設計用於活性成分之即刻釋放且第二種組合物設計用於活性成分之延遲釋放。在某些實施例(例如非單一實施例) 中，單位劑型可提供為包含單獨組分之套組。
多微顆粒形式。儘管單位劑型可為單一實體，但含於該單位劑型中之活性成分無需呈單一形式。舉例而言，一或多種活性成分可呈多微顆粒形式。呈多微顆粒形式之活性成分例如包含多個含有藥物之珠粒、粒子或顆粒。該等多微顆粒形式例如併入作為錠劑或膠囊之單位劑型中。
調配物之錠劑/膠囊組合-經塗佈核心錠劑。一或多種活性成分可在單位劑型中以錠劑或膠囊形式存在。呈錠劑形式之活性成分可併入作為膠囊之單位劑型中。或者，錠劑型活性成分可用作「經塗佈核心」錠劑型單位劑型中之內部核心。在一個該實例中，單位劑型包含多層錠劑，其中活性成分之內部核心用於延遲釋放，且一或多個包含活性成分之外層用於即刻釋放。在一個實施例中，包含包覆腸溶包衣之錠劑以提供延遲釋放之單位劑型含於含有即刻釋放調配物之較大錠劑中。
膠囊劑型中之錠劑延遲釋放。在另一實例中，延遲釋放組分呈錠劑或膠囊形式，而即刻釋放組分呈可流動散劑形式。活性成分可獨立調配或組合調配。最終單位劑型可呈膠囊形式，且在該等情況下，延遲釋放組分之尺寸及形狀可定為容易地容納於該膠囊中，同時允許亦納入即刻釋放組分。如熟習此項技術者所瞭解，延遲釋放調配物之錠劑或膠囊組態之尺寸及形狀可經過特殊設計以用於該目的。投與時，單位劑型膠囊釋放存在於可流 動散劑中之即刻釋放活性成分，且延遲釋放錠劑或膠囊在稍後時間點釋放活性成分。
在一個實施例中，單位劑型可包括一種以上個別且可分離之調配物，其中各調配物包含單位劑型之至少一種活性成分。在該等情況下，調配物可分別製備，並接著組合成最終單位劑型。在另一實施例中，活性成分可共調配以使其實體上不可分離。在一個實施例中，(1)多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽與(2)吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽兩者，即刻釋放調配物為散劑，且單位劑型包含一種散劑摻合物，其中含有多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之粒子與含有吡哆醇、其類似物、其衍生物、其代謝物及/或其鹽之粒子混合。在另一實施例中，藉由例如噴霧乾燥或凍乾將(1)多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽與(2)吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽的共溶液加工成即刻釋放散劑，其中(1)多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽，與(2)吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽兩者可一起存在於單一散劑粒子內。視情況，(1)多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽及(2)吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽可在該等粒子內之固溶體中，及/或形成單一連續相。
在一個實施例中，即刻釋放組合物及延遲釋放組合物以相對於彼此以層狀排列方式包含於雙重釋放經口劑型中。在另一實施例中，即刻釋放組合物及延遲釋放組合物彼此相鄰包含於雙重釋放經口劑型中。
在一個實施例中，雙重釋放經口劑型包含(a)包含該延遲釋放組合物之核心及(b)實質上圍繞該核心之一或多個塗層，該一或多個塗層包含即刻釋放組合物。
在一個實施例中，雙重釋放經口劑型包含(a)包含延遲釋放組合物之延遲釋放顆粒或微球體及(b)包含即刻釋放組合物之即刻釋放顆粒或微球體。
在一個實施例中，在該雙重釋放經口劑型內，即刻釋放組合物與延遲釋放組合物相接觸。在另一實施例中，在該雙重釋放經口劑型內，即刻釋放組合物不與延遲釋放組合物相接觸(亦即間隔開)。
劑型製造
活性成分宜可以單位劑型提供且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。技術及調配物一般可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。該等方法包括使一或多種活性成分與任何額外賦形劑締合之步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且密切地締合，且必要時接著使產品成型或填充膠囊來製備劑型。
在一個實施例中，單位劑型及/或一或多種調配物呈錠劑形式。一般技藝人士熟知各種製備錠劑之方法。參見 例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第3版，Larry L.Augsburger及Stephen W.Hoag(出版商：Informa Healthcare；2007年12月15日)。該等方法包括直接壓縮及造粒(例如濕式或乾式或流體化體)。
例如可藉由諸如濕式造粒或乾式造粒之簡單造粒，接著篩分；擠壓及一步造粒(marumerization)(滾圓)；旋轉造粒；或產生具有合理尺寸及堅固性之丸粒之任何聚集方法來製備丸粒。對於擠壓及一步造粒，藉由添加黏合劑溶液使藥物及其他添加劑粒化。使濕團塊穿過裝備有某一尺寸篩網之擠壓機，並在球形造粒機中對擠出物進行滾圓。乾燥及篩分所得丸粒以用於進一步應用。亦可使用高剪切力造粒，其中乾式混合藥物與其他添加劑，接著藉由添加黏合劑溶液在高剪切力造粒機/混合器中對混合物進行潤濕。潤濕後藉由混合與研磨之組合作用對顆粒進行揉捏。乾燥及篩分所得顆粒以用於進一步應用。或者，藉由溶液或懸浮液層化製備即刻釋放小珠或丸粒，藉以在流體化床處理器或其他適合儀器中將具有或不具有黏合劑及視情況選用之抗黏劑(諸如滑石)之活性成分之溶液或分散液噴灑至核心或起始種子(為製備產品或購得產品)上。核心或起始種子可為例如糖球體或由微晶纖維素製成之球體。因此，活性成分被塗佈於起始種子之表面上。必要時，亦可將活性成分層化至上述含活性成分之丸粒上。藥物層化後，乾燥所得負載有活性成分之丸粒以用於進一步應用。可能需要保護層或面 塗層以確保負載有活性成分之丸粒在加工期間或在儲存時不聚集。保護性塗層可藉由習知塗佈技術(諸如盤式塗佈或流化床塗佈)使用聚合物於水或適合有機溶劑中之溶液或藉由使用水性聚合物分散液緊鄰核心塗覆於該核心外，該核心可為含有活性成分之核心或有活性成分層之核心。可使用來自Colorcon之OPADRY®、OPADRY II®(Colorcon)及相應有色及無色級來保護丸粒不致黏結且使產品具有顏色。亦可使用不同的基於酐之聚合物(例如癸二酸/反丁烯二酸共聚物，諸如來自Spherics,Inc.之SpheromerTM I或SpheromerTM II)作為保護層。在某些實施例中，多種成分可併入面塗層配方中，例如以提供更快之即刻釋放，諸如塑化劑：檸檬酸乙醯三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯三丁酯；癸二酸二丁酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇及其他塑化劑；潤滑劑：滑石、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化鈦、矽酸鎂及其類似物。
在某些實施例中，即刻釋放組合物可製備為未塗佈錠劑或塗佈前錠劑核心，其包含充當水溶性藥物或前藥的具有某一最小硬度以能夠抵抗由高速製錠操作期間(包括將錠劑填充至容器中之前及包括其在內之所有步驟)施加之機械應力造成之破損及/或磨損所需要之基質的澱粉及親水性聚合物。
在其他實施例中，單位劑型呈膠囊形式。一般技藝人士熟知多種膠囊製造及設計方法。參見例如 Pharmaceutical Preformulation and Formulation：A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form,Mark Gibson(出版商：Informa Healthcare,2001年8月1日)。當單位劑型為膠囊時，該方法進一步包括將調配物製備為用於負載及/或傳遞之形式，例如製備為錠劑、膠囊及/或散劑，且將調配物加載至膠囊中以形成藥物單位劑量。
劑量
可對給藥方案進行調整以經由投與預防或治療有效量之活性劑來提供最佳預防/治療反應。預防或治療有效量為活性劑(多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽；及/或吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽)之預防或治療有益作用勝過其任何毒性或有害作用的量。關於投與妊娠人類女性受試者，活性劑之有效量應使得其對胚胎或胎兒無毒。
在一個實施例中，劑型包含約30 mg或30 mg以下(例如約25 mg、20 mg、15 mg或更少)多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽，在實施例中在約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg至約16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg或30 mg之間。在一個實施例中，經口劑型包含約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg多西拉 敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽(例如琥珀酸多西拉敏)。在一個實施例中，對經口劑型進行調整以獲得約70 ng/ml至約250 ng/ml之平均多西拉敏血漿含量，在其他實施例中為約75 ng/ml至約235 ng/ml、約80 ng/ml至約200 ng/ml、約100 ng/ml至約160 ng/ml或約120 ng/ml至約140 ng/ml(例如約125 ng/ml、130 ng/ml、135 ng/ml或140 ng/ml)
在一個實施例中，經口劑型包含約80 mg或80 mg以下(例如約75 mg、70 mg、65 mg、60 mg、55 mg、50 mg或更少)吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽，在實施例中在約0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg至約35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg或80 mg之間。在一個實施例中，經口劑型包含約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽(例如吡哆醇、PYL、PYP、PLP、PYM及/或PMP)。在一個實施例中，對劑量進行調整以獲得約90 ng/ml至約160 ng/ml之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽(例如PLP)之平均血漿含量，在其他實施例中為約100 ng/ml至約150 ng/ml、約105 ng/ml至約145 ng/ml或約110 ng/ml至約140 ng/ml(例如約110 ng/ml、115 ng/ml、120 ng/ml、125 ng/ml、130 ng/ml、 135 ng/ml或140 ng/ml)。在一個實施例中，對劑量進行調整以獲得約90 ng/ml至約160 ng/ml之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽(例如PLP)之平均Cmax，在其他實施例中為約100 ng/ml至約150 ng/ml、約105 ng/ml至約145 ng/ml，或約110 ng/ml至約140 ng/ml(例如約110 ng/ml、115 ng/ml、120 ng/ml、125 ng/ml、130 ng/ml、135 ng/ml或140 ng/ml)。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量小於包含於延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量大於包含於延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量實質上等於(亦即量之差異小於或等於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0%)包含於延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之 吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量小於包含於延遲釋放組分或組合物中之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量大於包含於延遲釋放組分或組合物中之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量。
在另一實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量實質上等於(亦即量之差異小於或等於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、或1%)包含於延遲釋放組分或組合物中之吡哆醇、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量與包含於延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、其類似物、其衍生物、其前藥、其代謝物及/或其鹽之量的重量比為約5：0至約0：5，在另一實施例中為約4：0至約0：4，在另一實施例中為約3：0至約0：3，在另一實施例中為約2：0至約0：2，在另一實施例中為約1.5：0至約0：1.5。在其他實施例中，該比率為約5：1至約1：5，在另一實施例中為約4：1至約1：4，在另一實施例中為約 3：1至約1：3，在另一實施例中為約2：1至約1：2，在另一實施例中為約1.5：1至約1：1.5。
在一個實施例中，包含於即刻釋放組分或組合物中之吡哆醇、其鹽、其代謝物及/或代謝物之鹽之量與包含於延遲釋放組分或組合物中之吡哆醇、其鹽、其代謝物及/或代謝物之鹽之量的重量比為約5：0至約0：5，在另一實施例中為約4：0至約0：4，在另一實施例中為約3：0至約0：3，在另一實施例中為約2：0至約0：2，在另一實施例中為約1.5：0至約0：1.5。在其他實施例中，該比率為約5：1至約1：5，在另一實施例中為約4：1至約1：4，在另一實施例中為約3：1至約1：3，在另一實施例中為約2：1至約1：2，在另一實施例中為約1.5：1至約1：1.5。
噁心及嘔吐症狀之治療及減輕
在另一態樣中，本發明提供減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之方法，該方法包括向有需要之哺乳動物投與有效量的上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。
在另一態樣中，本發明提供減輕人類妊娠期噁心及嘔吐(NVP)症狀之方法，該方法包括向有需要之妊娠人類女性投與有效量的上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於減輕NVP症狀之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於製備用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型用於製備用於減輕NVP症狀之藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於製備用於減輕NVP症狀之藥物。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於製備用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之藥物。
在另一態樣中，本發明提供上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於減輕NVP症狀。
在一個實施例中，上述至少兩種雙重釋放經口劑型係用於每天(亦即在24小時時期內)投與二至四次。在一個實施例中，投藥係根據以下時程：第一次雙重釋放經口劑型在晚上(例如在約晚上10點)，第二次雙重釋放經口劑型在早上(例如在約上午8點)，且第三次雙重釋放經 口劑型在下午(例如在約下午4點)。在實施例中，第一次、第二次及/或第三次雙重釋放經口劑型可相同或不同。在一個實施例中，第一次、第二次及/或第三次雙重釋放經口劑型為相同的。
在另一實施例中，投藥係根據以下時程：第一次雙重釋放經口劑型在晚上(例如在約晚上10點)且第二次雙重經口釋放劑型在早上(例如在約上午10點)。第一次與第二次雙重釋放經口劑型可相同或不同。在一個實施例中，第一次與第二次雙重釋放經口劑型為相同的。
在一個實施例中，上述至少兩種雙重經口劑型係用於在進食(例如在進餐期間或在進餐前或進餐後少於2小時)或禁食條件(例如進餐前或進餐後至少2小時)下投與。
在另一態樣中，本發明提供用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之套組，該套組包含上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。在一個實施例中，該套組進一步包含使用雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型來減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之說明書。該套組可進一步包含一或多個容器。
在另一態樣中，本發明提供用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐(NVP)症狀之套組，該套組包含上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型。在一個實施例中，該套組進一步包含使用雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型來減輕NVP症狀之說明書。該套組可進一步包含一或多個容器。
在一個實施例中，套組包含至少兩份經鑒別在一天的不同時間服用之雙重釋放經口劑型。舉例而言，套組可包含含有須在一天的某一時間(例如在晚上，例如在約晚上10點)服用之指示物(形狀、顏色、標記等)的第一雙重釋放經口劑型，以及含有須在一天的另一時間(例如在上午，例如在約上午10點)服用之指示(形狀、顏色、標記等)的第二雙重釋放經口劑型。至少兩份雙重釋放經口劑型可相同或不同。
在另一實施例中，套組包含根據以下時程使用雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型之說明書：第一次雙重釋放經口劑型在晚上(例如在約晚上10點)且第二次雙重釋放經口劑型在早上(例如在約上午10點)。第一次與第二次雙重釋放經口劑型可相同或不同。在一個實施例中，第一次與第二次雙重釋放經口劑型為相同的。
在一個實施例中，套組進一步包含包裝上述雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型之容器。
在一個實施例中，套組包含醫藥劑型，該醫藥劑型帶有妊娠期友好標記以便用圖證實該劑型之非致畸態樣。該等妊娠期友好標記之實例描述於PCT公開案第WO/2004/004694號中。在一個實施例中，標記為塗覆於劑型自身或容器/包裝的孕婦之圖形說明形狀。
如本文所用，將術語「受試者」或「患者」理解為意謂溫血動物，諸如哺乳動物，例如貓、狗、小鼠、天竺鼠、馬、牛、母牛、綿羊及人類。在一個實施例中，受 試者為哺乳動物，且更特定言之為雌性。在另一實施例中，上述受試者為人類。在又一實施例中，受試者為人類女性，且更特定言之為妊娠人類女性。
實施本發明之方式
由以下非限制性實例更詳細地說明本發明。
實例1：非線性藥物動力學(PK)
第1圖中所描繪之結果展示，血漿含量濃度在所推薦之Diclectin®給藥方案內展現非線性(亦即改變與劑量不成比例)藥物動力學。劑量相對於Cmax之關係顯示，基於如Michaelis-Menten動力學所述之容量限制性代謝作用，劑量增加後，Cmax之增加或減少小於預期。第1圖中所描繪之人類血漿濃度資料(Cmax)亦顯示使用吡哆醇及其代謝物時之複雜的非線性劑量依賴性藥物動力學。對於吡哆醇，Cmax之增加小於預期，此可指示飽和之血漿蛋白質結合位點及/或自誘導(此時藥物增加其自身之代謝速率)。對於已知參與多種生物轉型及酶促反應中之吡哆醛及PLP，資料指示在多種劑量下，該等代謝物之含量之增加大於預期，再次顯示非線性藥物動力學。
實例2：在健康女性體內之各種條件下多西拉敏、吡哆醇及吡哆醇代謝物之藥物動力學
第2、3A及3B圖中所描繪之資料顯示，食物降低多西拉敏、吡哆醇及吡哆醛之濃度。此外，單次劑量相對於多次劑量後PK參數之比較顯示，吡哆醇及吡哆醇代謝物 存在劑量累積(第2圖，右欄)。多西拉敏及一些吡哆醇代謝物(尤其是PYL、PLP及PMP)之劑量累積亦顯示在第4圖中。舉例而言，對於吡哆醛，Cmax及AUC存在顯著增加，且T1/2存在顯著延長(第2圖)。最後，各種生物可用率研究之分析顯示，吡哆醇之受試者間及研究間變化顯著高於吡哆胺(第5圖)。
因此，總而言之，結果顯示作為前藥之吡哆醇快速代謝，且其在血液中之恆定量為約1%。隨著劑量增加，可用率並未增加，指示飽和。吡哆醛顯示生物可用率以穩態顯著增加，遠大於預期，且動力學並不顯示線性。PLP似乎為最可用之活性代謝物及在全身循環中保留最長之代謝物(第2圖)。食物、給藥時間、多次劑量及酶容量為影響吡哆醇及其代謝物之代謝作用的一些因素。
實例3：在當前推薦之Diclectin ® 給藥方案(下午10點2×10 mg，上午8點10 mg且下午4點10 mg)下多西拉敏及PLP之藥物動力學
第6圖中所描繪之資料展示，吡哆醇及其代謝物之動力學顯示顯著不同。PLP顯示最高全身性生物可用率，但另一方面PLP亦顯示最長之出現時間(第7A圖)。基於來自在健康女性體內在禁食條件下進行之生物可用率研究之藥物動力學資料(Cmax、Tmax、T1/2及Kel)根據此項技術中先前由Brocks D.及Mehvar R.,「Rate and Extent of Drug Accumulation after Multiple Dosing Revisited」,Clin Pharmacokinet 2010；49(7)：421-438針對非線性消除過程及可飽和過程對藥物累積動力學之影響所述的方法計算模擬值。對於多西拉敏，在健康女性體內進行之多劑量穩態研究之結果可疊加在模擬演算法上。對於PLP，在健康女性體內進行之多劑量穩態研究之結果匹配吸收期及消除期之模擬演算法(第7B圖)。對於分佈及代謝作用，使用此項技術中先前公開之資料，模擬演算法計算出吡哆醇及其代謝物之校正治療濃度以擬合由在禁食條件下進行之生物可用率研究提供之資料。
如第7C圖所示，多西拉敏在約82小時(3.4天)後達到平均最大含量(180 ng/ml)且在約96小時(4天)維持最小含量(80 ng/ml)。PLP在約104小時(4天)後達到最大含量(140 ng/ml)且在相同時期後維持最小含量(120 ng/ml)。因此在多西拉敏與PLP之間達到最大含量存在約24小時之差異，且多西拉敏含量在24小時之延長時期內減少一半以上，而PLP含量僅稍微降低。
現行調配物(Diclectin®)非常適合於晚上劑量(下午10點20 mg)，因為延遲釋放允許全身循環中多西拉敏之最大含量在約上午4點達成。在上午8點，全身循環中仍有相對較高之含量，因為多西拉敏之半衰期為約12小時。因此，如此在約下午10點服用之多西拉敏有效作用於早上NVP。
對於吡哆醇(PYR)，在晚上劑量下最大含量在約上午2點達到，且其在約上午3點轉化為吡哆醛(PYL)，吡哆醛 (PYL)接著轉化為吡哆醛5-磷酸含量(PLP)以在約上午9點達到最大PLP濃度。由於吡哆醛之半衰期快且量可忽略，因此在上午8點循環中不再有PYR，所以PYR及PYL不太可能為作用於早上NVP之成分。因此，咸信PLP為抵抗NVP之最具活性之組分，在約上午9點達到峰值含量。
在服用早上(上午8點)劑量(10 mg)時，多西拉敏在約下午2點達到平均全身最大值且PLP含量在約下午8點最大。此外，下午中間時刻(下午4點)劑量(10 mg)將在約下午10點達到平均最大多西拉敏含量且在約上午4點達到平均最大PLP含量。因此，下午中間時刻(下午4點)劑量並不顯著作用於日間NVP。基於多西拉敏之半衰期為12小時且PLP之半衰期為60小時，基於給藥時間、延遲釋放Tmax、t1/2、食物及/或多次給藥之組合作用，穩態含量僅在4天後達到。
劑量學亦允許其他變化：日劑量並未規定在特定時間，而是在早上及下午。此外，亦懷疑日間劑量可能隨食物或未隨食物一起服用，從而引起動力學之其他變化且又影響達到穩態含量之有效性。
實例4：調配物NPD-101：向現行Diclectin ® 調配物(10 mg多西拉敏/10 mg吡哆醇，其快速起效、延遲釋放)中添加含有5 mg吡哆醛之即刻釋放核心
將NPD-101設計成著重於生物轉型中間組分而非親本 (吡哆醇)以產生更高且更快含量之活性部分及減少代謝作用之變化，咸信該變化造成患者體內之有效性發生變化。吡哆醛為作為吡哆醇(前藥)與PLP(活性部分)之間的中間步驟之代謝物，因此投與PYL來替代PYR節省了一個生物轉型步驟。
NPD-101之PK模擬結果說明於第8圖中。計算出的PLP模擬治療範圍係在120 ng/ml與140 ng/ml之間，且NPD-101將在約45小時(相比之下現行Diclectin®調配物為約78小時)後達到PLP之治療濃度範圍下限且在約60小時(相比之下現行Diclectin®調配物為約100小時)後達到最大治療含量。
吡哆醇最大治療含量在約上午2點達到，其中其在約上午3點轉化為吡哆醛，接著轉化為PLP，在約上午9點達到最大PLP含量。添加即刻釋放形式之吡哆醛將使得PYL在約下午11點達到峰值含量，並接著轉化為PLP，從而在約上午5點達到最大PLP含量，此為治療早期早上NVP之較佳時序。
在即刻釋放核心中添加5 mg吡哆醛亦允許上午8點劑量在約下午4點達到平均最大PLP含量，接著下午4點劑量將在約下午10點達到平均最大PLP含量，由此縮短在約36小時或1.5天內達到PLP之最小穩態含量的時間。
實例5：調配物NPD-102：向現行Diclectin ® 調配物中添加含有5 mg吡哆醛/5 mg多西拉敏之即刻釋放核心
在即刻釋放組分中使用吡哆醛將減少NPD-101本身到達PLP的生物轉型步驟，且在即刻釋放核心中納入多西拉敏將更快地提供多西拉敏含量，由此減少劑量之間的空檔。現行Diclectin®調配物對於晚上劑量(下午10點)而言作用極好，延遲釋放允許全身循環中多西拉敏之最大含量及時在約上午4點達到以作用於NVP之早上發作。在即刻釋放核心中添加5 mg允許最小估算治療含量在初始劑量後8小時(而非24小時)達到。對於多西拉敏，上午8點即刻釋放劑量將在上午10點達到最大含量，而下午4點劑量將在下午6點達到最大含量。10 mg之延遲釋放劑量將在約上午5點、下午6點及午夜(分別對於下午10點、下午8點及下午4點劑量)時達到最大含量，而較小的5 mg即刻釋放劑量將在上午2點、上午10點及下午8點(分別對於下午10點、上午8點及下午4點劑量)時達到峰值。此外，估算最大治療含量將在30小時後而非58小時後達到。
治療範圍在80 ng/ml與180 ng/ml之間，且多西拉敏在約8小時(相比之下原始Diclectin®調配物為約24小時)內達到平均最小含量且在30小時(相比之下現行Diclectin®調配物為約58小時)後達到平均最大含量，如第9圖所描繪。PLP之概況與NPD-101之概況相同。
實例6：不同給藥方案下之NPD-102
比較NPD-102之兩種不同給藥方案。第一方案(「現 行」，第10A及10B圖)與當前用於現行Diclectin®調配物之方案相同(下午10點2×10 mg，上午8點10 mg且下午4點10 mg)，且第二方案(第10A圖及第10B圖中之「新劑量學」)如下：下午10點2×10 mg且上午10點2×10 mg。PK模擬之結果描繪於第10A(多西拉敏)及第10B圖(PLP)中。每天兩次2×10 mg錠劑之劑量(第二方案)將多西拉敏到達血漿峰值含量之時間由24小時縮短至10小時，且使PLP之該時間由36小時縮短至20小時，藉此顯著減少穩態時多西拉敏及PLP之濃度變化。因此，改變給藥方案將縮短多西拉敏與PLP之峰值血漿濃度之間的時期或延遲。
實例7：調配物NPD-105：延遲釋放核心中7.5 mg多西拉敏及7.5 mg吡哆醇以及即刻釋放核心中2.5 mg多西拉敏及2.5 mg吡哆醛
在NPD-105中，活性成分之總濃度相對於現行Diclectin®調配物得到維持，但總共10 mg各活性成分分配至即刻釋放核心與延遲釋放核心中。
因為多西拉敏之治療範圍在80 ng/ml與180 ng/ml之間，所以該調配物將保持在估算治療範圍中。多西拉敏及PLP達到治療含量之改良不如調配物NPD-102顯著(第11A圖及第11B圖)。然而，在「每天兩次」給藥方案(下午10點2×10 mg且上午10點2×10 mg)下使用NPD-105調配物將使多西拉敏及PLP之含量維持在估算治療範圍 內且與NPD-102調配物相比更快地達到此範圍(第11C及11D圖)。「每天兩次」服用調配物NPD-105亦可減弱食物影響以及用現行Diclectin®調配物觀察到之劑量累積。
實例7：在投與當前使用之Diclectin ® 調配物及包含10 mg/10 mg多西拉敏/吡哆醇(延遲釋放)+10 mg/10 mg多西拉敏/吡哆醇(即刻釋放)之新調配物後多西拉敏及PLP血漿濃度之比較
本研究之目標在於確定在禁食條件下與琥珀酸多西拉敏/鹽酸吡哆醇(10 mg/10 mg)延遲釋放錠劑(Diclectin®)共投與時，含有多西拉敏及吡哆醇代謝物(吡哆醛)之即刻釋放調配物對吡哆醛-5'-磷酸之藥物動力學的影響。向年齡在18歲與45歲之間且身體質量指數在19 kg/m2與30 kg/m2之間的健康女性(n=12)參與者在空腹條件下投與2片Diclectin®錠劑或即刻(由復原散劑得到之10 mg琥珀酸多西拉敏+10 mg鹽酸吡哆醛之經口溶液)與延遲釋放之組合的錠劑。自投藥前1小時直至投藥後24小時廣泛進行血液採樣。21天洗脫期後，如上所述再進行劑量投與及血液採樣。如先前所述，使用液態層析串聯質譜法來量測多西拉敏及吡哆醇及其代謝物(Nulman及Koren,Can J Clin Pharmacol第16卷(3)：e400-e406,2009)。如第12圖所示，投與即刻(10 mg/10 mg多西拉敏/吡哆醛)與延遲(10 mg/10 mg琥珀酸多西拉敏/鹽酸吡哆醇)釋放之組合使得多西拉敏與PLP之血漿含量相對於投與當前 使用之Diclectin®調配物均增加得更快且更高。
儘管上文已藉助於特定實施例描述了本發明，但可在不脫離隨附申請專利範圍中所界定之本發明之精神及性質的情況下對其進行修改。在申請專利範圍中，措辭「包含」係用作開放式術語，實質上等效於片語「包括(但不限於)」。除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括相應的複數個提及物。

Claims (115)

  1. 一種雙重釋放經口給藥系統，其包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏(doxylamine)、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，該雙重釋放經口給藥系統包含：(A)即刻釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組分，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；其中該即刻釋放組分係用於實現在胃腸道內自該延遲釋放組分釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似 物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽之前開始釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之雙重釋放經口給藥系統，其中該即刻釋放組分係用於實現實質上在胃內釋放。
  3. 如申請專利範圍第1項之雙重釋放經口給藥系統，其中該延遲釋放組分係用於實現實質上在腸內釋放且在胃內實質上未自該延遲釋放組分釋放。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約60 mg之最大日劑量。
  5. 如申請專利範圍第4項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約20 mg至約60 mg之日劑量。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任 一者之鹽的至多約250 ng/ml之平均Cmax。
  7. 如申請專利範圍第6項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約70 ng/ml至約250 ng/ml之平均Cmax。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約100 mg之最大日劑量。
  9. 如申請專利範圍第8項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供(i)吡哆醇及(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約1 mg至約100 mg之日劑量。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供(i)吡哆醇及/或其醫藥學上可接受之鹽、(ii)吡哆醇之代謝物及/或該代謝物之醫藥學上可接受之鹽或(iii)(i)與(ii)兩者的至多約300 ng/ml之平均Cmax。
  11. 如申請專利範圍第10項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統提供(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的約10 ng/ml至約300 ng/ml之平均Cmax。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統包含至少兩種雙重釋放經口劑 型，其中該等經口劑型各自包含：(A)即刻釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  13. 如申請專利範圍第12項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統由該等雙重釋放經口劑型中之兩者至四者組成。
  14. 如申請專利範圍第12或13項之雙重釋放經口給藥系統，其中該系統由該等雙重釋放經口劑型中之兩者組成。
  15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該等雙重釋放經口劑型中之至少兩者為相同的。
  16. 如申請專利範圍第12或13項之雙重釋放經口給藥系統，其中全部該等雙重釋放經口劑型均相同。
  17. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該等雙重釋放經口劑型中之至少兩者為不同的。
  18. 如申請專利範圍第12或13項之雙重釋放經口給藥系統，其中全部該等雙重釋放經口劑型均不同。
  19. 如申請專利範圍第17或18項之雙重釋放經口給藥系統，其中該等不同雙重釋放經口劑型各自包含鑒別特徵，以使得該等不同雙重釋放經口劑型可彼此區分。
  20. 如申請專利範圍第19項之雙重釋放經口給藥系統，其中該鑒別特徵為形狀、顏色、鑒別標記或其任何組合。
  21. 如申請專利範圍第12至20項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該即刻釋放組合物及該延遲釋放組合物相對於彼此以層狀排列方式包含於該雙重釋放經口劑型中。
  22. 如申請專利範圍第12至20項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該即刻釋放組合物及該延遲釋放組合物彼此相鄰包含於該雙重釋放經口劑型中。
  23. 如申請專利範圍第12至20項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該雙重釋放經口劑型包含(a)包含該延遲釋放組合物之核心及(b)實質上圍繞該核心之一或多個塗層，該一或多個塗層包含該即刻釋放組合物。
  24. 如申請專利範圍第12至20項中任一項之雙重釋放 經口給藥系統，其中該雙重釋放經口劑型包含(a)包含該延遲釋放組合物之延遲釋放顆粒或微球體及(b)包含該即刻釋放組合物之即刻釋放顆粒或微球體。
  25. 如申請專利範圍第12至24項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中在該雙重釋放經口劑型內，該即刻釋放組合物與該延遲釋放組合物相接觸。
  26. 如申請專利範圍第12至24項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中在該雙重釋放經口劑型內，該即刻釋放組合物不與該延遲釋放組合物相接觸。
  27. 如申請專利範圍第12至26項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該即刻釋放組合物、延遲釋放組合物或兩者進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該即刻釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸或磷酸吡哆醇。
  30. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該即刻釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、 (ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  31. 如申請專利範圍第30項之雙重釋放經口給藥系統，其中該兩種或兩種以上代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸及磷酸吡哆醇中兩者或兩者以上之任何組合。
  32. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該延遲釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  33. 如申請專利範圍第1至27項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該延遲釋放組分或組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  34. 如申請專利範圍第33項之雙重釋放經口給藥系統，其中該兩種或兩種以上代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸及磷酸吡哆醇中兩者或兩者以上之任何組合。
  35. 如申請專利範圍第12至34項中任一項之雙重釋放經口給藥系統，其中該雙重釋放經口劑型為錠劑、丸劑、膠囊、溶液或可流動散劑。
  36. 一種雙重釋放經口劑型，其包含(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽，該雙重釋放經口劑型包含：(A)即刻釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及(B)延遲釋放組合物，其包含：(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；其中該即刻釋放組合物係用於實現在胃腸道內自該延遲釋放組分釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、 (ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽之前開始釋放(a)以下一或多者：(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽及/或(b)以下一或多者：(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  37. 如申請專利範圍第36項之雙重釋放經口劑型，其中該即刻釋放組合物係用於實現實質上在胃內釋放。
  38. 如申請專利範圍第36或37項之雙重釋放經口劑型，其中該延遲釋放組合物係用於實現實質上在腸內釋放且在胃內實質上未自該延遲釋放組合物釋放。
  39. 如申請專利範圍第36至38項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約40 mg或40 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  40. 如申請專利範圍第39項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約30 mg或30 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  41. 如申請專利範圍第40項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約20 mg或20 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  42. 如申請專利範圍第41項之雙重釋放經口劑型，其中 該劑型包含約10 mg或10 mg以下(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  43. 如申請專利範圍第36至42項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含至少約5 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  44. 如申請專利範圍第36至39項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約40 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  45. 如申請專利範圍第44項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約30 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  46. 如申請專利範圍第45項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約20 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  47. 如申請專利範圍第46項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約10 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  48. 如申請專利範圍第46項之雙重釋放經口劑型，其中 該劑型包含約10 mg至約20 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  49. 如申請專利範圍第48項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約20 mg(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  50. 如申請專利範圍第36至49項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約80 mg或80 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  51. 如申請專利範圍第50項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約50 mg或50 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  52. 如申請專利範圍第51項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約25 mg或25 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  53. 如申請專利範圍第52項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約20 mg或20 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  54. 如申請專利範圍第53項之雙重釋放經口劑型，其中 該劑型包含約10 mg或10 mg以下(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  55. 如申請專利範圍第36至54項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含至少約5 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  56. 如申請專利範圍第36至50項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約80 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  57. 如申請專利範圍第56項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約50 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  58. 如申請專利範圍第57項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約5 mg至約25 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  59. 如申請專利範圍第58項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約10 mg至約25 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  60. 如申請專利範圍第59項之雙重釋放經口劑型，其中 該劑型包含約10 mg至約20 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  61. 如申請專利範圍第60項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含約20 mg(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  62. 如申請專利範圍第36至61項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該劑型包含辨別特徵以便與其在給藥方案中之投與相關。
  63. 如申請專利範圍第62項之雙重釋放經口劑型，其中該鑒別特徵為形狀、顏色、鑒別標記或其任何組合。
  64. 如申請專利範圍第36至63項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該即刻釋放組合物及該延遲釋放組合物相對於彼此以層狀排列方式包含於該雙重釋放經口劑型中。
  65. 如申請專利範圍第36至63項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該即刻釋放組合物及該延遲釋放組合物彼此相鄰包含於該雙重釋放經口劑型中。
  66. 如申請專利範圍第36至63項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該雙重釋放經口劑型包含(a)包含該延遲釋放組合物之核心及(b)實質上圍繞該核心之一或多個塗層，該一或多個塗層包含該即刻釋放組合物。
  67. 如申請專利範圍第36至63項中任一項之雙重釋放 經口劑型，其中該雙重釋放經口劑型包含(a)包含該延遲釋放組合物之延遲釋放顆粒或微球體及(b)包含該即刻釋放組合物之即刻釋放顆粒或微球體。
  68. 如申請專利範圍第36至67項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中在該雙重釋放經口劑型內，該即刻釋放組合物與該延遲釋放組合物相接觸。
  69. 如申請專利範圍第36至67項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中在該雙重釋放經口劑型內，該即刻釋放組合物不與該延遲釋放組合物相接觸。
  70. 如申請專利範圍第36至69項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該即刻釋放組合物、延遲釋放組合物或兩者進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  71. 如申請專利範圍第36至70項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該即刻釋放組合物包含(a)(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  72. 如申請專利範圍第36至71項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸或磷酸吡哆醇。
  73. 如申請專利範圍第36至70項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該即刻釋放組合物包含(a)(i)多西拉敏、 (ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)吡哆醇之兩種或兩種以上代謝物或(iii)其類似物、(iv)其衍生物、(v)其前藥、(vi)其代謝物及/或(vii)(i)-(vi)中任一者之鹽。
  74. 如申請專利範圍第73項之雙重釋放經口劑型，其中該兩種或兩種以上代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸及磷酸吡哆醇中兩者或兩者以上之任何組合。
  75. 如申請專利範圍第36至70項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該延遲釋放組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  76. 如申請專利範圍第75項之雙重釋放經口劑型，其中該代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡哆胺、吡哆胺-5-磷酸或磷酸吡哆醇。
  77. 如申請專利範圍第36至70項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該延遲釋放組合物包含(a)多西拉敏及/或其醫藥學上可接受之鹽；及/或(b)(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其一種代謝物或兩種或兩種以上代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽。
  78. 如申請專利範圍第77項之雙重釋放經口劑型，其中該兩種或兩種以上代謝物為吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸、吡 哆胺、吡哆胺-5-磷酸及磷酸吡哆醇中兩者或兩者以上之任何組合。
  79. 如申請專利範圍第36至78項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中該雙重釋放經口劑型為錠劑、丸劑、膠囊、溶液或可流動散劑。
  80. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至79項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量小於包含於該延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
  81. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至79項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量大於包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
  82. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至79項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合 物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量實質上等於包含於該延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
  83. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至79項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量小於包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
  84. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至79項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量大於包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
  85. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至79項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合 物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量實質上等於包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量。
  86. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中於該即刻釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約5：1至約1：5。
  87. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約4：1至約1：4。
  88. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之 雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約3：1至約1：3。
  89. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之多西拉敏、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約2：1至約1：2。
  90. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝 物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約5：1至約1：5。
  91. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約4：1至約1：4。
  92. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約3：1至約1：3。
  93. 如申請專利範圍第1至35及80至85項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至85項中任一項之雙重釋放經口劑型，其中包含於該即刻釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生 物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量與包含於該延遲釋放組分或組合物中之(i)吡哆醇、(ii)其類似物、(iii)其衍生物、(iv)其前藥、(v)其代謝物及/或(vi)(i)-(v)中任一者之鹽的量的重量比為約2：1至約1：2。
  94. 一種如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型的用途，其係用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀。
  95. 一種如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型的用途，其係用於製備用於減輕哺乳動物之該等噁心及嘔吐症狀的藥物。
  96. 一種如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型的用途，其係用於減輕人類妊娠期之該等噁心及嘔吐症狀。
  97. 一種如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型的用途，其係用於製備用於減輕人類妊娠期之該等噁心及嘔吐症狀的藥物。
  98. 如申請專利範圍第94至97項中任一項之用途，其中該雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係用於在禁食條件下投與。
  99. 如申請專利範圍第94至97項中任一項之用途，其中該雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係用於在進食條件下投與。
  100. 如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型，其係用於減輕哺乳動物之該等噁心及嘔吐症狀。
  101. 如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型，其係用於製備用於減輕哺乳動物之該等噁心及嘔吐症狀的藥物。
  102. 如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型，其係用於減輕人類妊娠期之該等噁心及嘔吐症狀。
  103. 如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型，其係用於製備用於減輕人類妊娠期之該等噁心及嘔吐症狀的藥物。
  104. 如申請專利範圍第100至103項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於在禁食條件下投與。
  105. 如申請專利範圍第100至103項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型，其係用於在進食 條件下投與。
  106. 一種減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之方法，該方法包括向有需要之哺乳動物投與如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型。
  107. 一種減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀之方法，該方法包括向有需要之妊娠人類女性投與如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型。
  108. 如申請專利範圍第106或107項之方法，其中該雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係在禁食條件下投與。
  109. 如申請專利範圍第106或107項之方法，其中該雙重釋放經口給藥系統或雙重釋放經口劑型係在進食條件下投與。
  110. 一種用於減輕哺乳動物之噁心及嘔吐症狀之套組，該套組包含如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型。
  111. 如申請專利範圍第110項之套組，其進一步包含使用該雙重釋放經口給藥系統或該雙重釋放經口劑型來減輕哺乳動物之該等噁心及嘔吐症狀之說明書。
  112. 一種用於減輕人類妊娠期噁心及嘔吐症狀之套組，該套組包含如申請專利範圍第1至35及80至93項中任一項之雙重釋放經口給藥系統或如申請專利範圍第36至93項中任一項之雙重釋放經口劑型。
  113. 如申請專利範圍第112項之套組，其進一步包含使用該雙重釋放經口給藥系統或該雙重釋放經口劑型來減輕人類妊娠期之該等噁心及嘔吐症狀之說明書。
  114. 如申請專利範圍第110至113項中任一項之套組，其進一步包含在禁食條件下投與該雙重釋放經口給藥系統或該雙重釋放經口劑型之說明書。
  115. 如申請專利範圍第110至113項中任一項之套組，其進一步包含在進食條件下投與該雙重釋放經口給藥系統或該雙重釋放經口劑型之說明書。
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