JP2016053092A - ドキシラミンおよびピリドキシン、ならびに/またはその代謝物もしくは塩の製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】現行のDiclectin(登録商標)製剤と比較して改善された薬物動態プロファイルを示し、例えば、悪心および嘔吐の症状の緩和のために、例えば、妊娠中の悪心および嘔吐(NVP)の症例において有用な二段階放出経口投与システム/剤形を提供すること。【解決手段】即時放出成分/組成物と遅延放出成分/組成物とを含む二段階放出経口投与システム/剤形について記載する。即時放出成分/組成物および遅延放出成分/組成物の各々は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/または塩のうちの1つ以上と、ピリドキシン、その塩、その代謝物、および/または代謝物の塩のうちの1つ以上とを含む。【選択図】図12
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2012年2月22日に出願された米国仮特許出願第61/601,754号の利益を主張するものであり、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2012年2月22日に出願された米国仮特許出願第61/601,754号の利益を主張するものであり、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、例えば、悪心および嘔吐の管理のため、例えば、妊娠中の悪心および嘔吐(NVP)の予防および/または治療のための、投与システムおよび剤形ならびにその使用およびキットに関する。
「つわり」とも称される妊娠中の悪心および嘔吐(NVP)は非常に一般的である。妊娠中の女性の50%〜80%が、様々な重症度のつわりに悩まされる。
一般的に、妊娠の最初の4〜16週間以内に発生し、約20%の女性が、より長い期間NVPを経験し続ける。中には、妊娠が終了するまでNVPに苦しむ女性もある。悪心および嘔吐は、深刻な有害作用を有し得る。あまりにも重症である場合、NVPは、関連する塩およびビタミン不均衡とともに、脱水症状を引き起こす可能性がある。これらおよび他の影響は、女性および赤ちゃんの健康にとって有害であり得る。その最も重度の形態において、NVPは、妊娠の0.5%〜2%に発症する潜在的に生命を脅かす状態であり、遷延性嘔吐、吐気、重度の脱水症状、および入院を要する体重減少によって特徴付けられる、妊娠悪阻として現れ得る。
カナダでDiclectin(登録商標)の商品名で市販されている遅延放出配合剤であるコハク酸ドキシラミン/ピリドキシンHCI(各々10mg)は、NVPの治療のためにカナダで承認されている唯一の薬物である。NVPの治療に関するその安全性および有効性は、医学界で認識されており、妊娠期間を通したその安全性は長年にわたって確立されてきた。
それにもかかわらず、例えば、NVP等の悪心および嘔吐の予防および治療に関する改善された薬物動態プロファイルを有するもの等の、新規薬学的投与システムおよび剤形の開発の必要性が存在する。
本発明の記載は多数の文書に言及するが、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、概して、投与システムおよび剤形ならびにその使用およびキットに関する。
第1の態様において、本発明は、(a)ドキシラミン成分、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)ピリドキシン成分、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、を含む二段階放出経口投与システムを提供し、前記二段階放出経口投与システムは、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
即時放出成分は、消化管内において、遅延放出成分からの(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出を引き起こすためのものである。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
即時放出成分は、消化管内において、遅延放出成分からの(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出を引き起こすためのものである。
一実施形態において、上述の即時放出成分は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである。
一実施形態において、上述の遅延放出成分は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない。
一実施形態において、上述のシステムは、約60mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の最大1日投与量を提供する。さらなる実施形態において、上述のシステムは、約20mg〜約60mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、最大約250ng/mlのドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の平均Cmaxを提供する。さらなる実施形態において、上述のシステムは、約70ng/ml〜約250ng/mlのドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の平均Cmaxを提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約100mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の最大1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約1mg〜約100mgの(i)ピリドキシン、および(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、ならびに/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、最大約300ng/mlの(i)ピリドキシンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)ピリドキシンの代謝物および/もしくは代謝物の薬学的に許容される塩、または(iii)(i)および(ii)の両方の平均Cmaxを提供する。さらなる実施形態において、上述のシステムは、約10ng/ml〜約300ng/mlの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の平均Cmaxを提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形を含み、経口剤形の各々は、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む遅延放出組成物と、を含む。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む遅延放出組成物と、を含む。
一実施形態において、上述のシステムは、二段階放出経口投与剤形のうちの2つ〜4つからなる。さらなる実施形態において、上述のシステムは、二段階放出経口投与剤形のうちの2つからなる。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも2つは同じである。別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形の全てが同じである。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも2つは異なる。別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形の全てが異なる。
一実施形態において、上述の異なる二段階放出経口投与剤形の各々は、異なる二段階放出経口投与剤形が互いに区別され得るように識別特徴を有する。さらなる実施形態において、上述の識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに積層された構成で二段階放出経口投与剤形に含まれる。
別の実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに隣接して二段階放出経口投与剤形に含まれる。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、(a)遅延放出組成物を含むコアと、(b)コアを実質的に取り囲む1つ以上の被膜とを含み、1つ以上の被膜は、即時放出組成物を含む。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、(a)遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、(b)即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む。
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触している。
別の実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触していない。
一実施形態において、上述の即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤(例えば、妊娠中の女性への投与に許容される少なくとも1つの担体または賦形剤)をさらに含む。
一実施形態において、上述の即時放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、またはピリドキシンリン酸である。
一実施形態において、上述の即時放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
さらなる実施形態において、上述の2つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの2つ以上の任意の組み合わせである。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である。
別の態様において、本発明は、(a)ドキシラミン成分、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)ピリドキシン成分、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む二段階放出経口投与剤形を提供し、前記二段階放出経口投与剤形は、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
即時放出組成物は、消化管内において、遅延放出成分からの(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出を引き起こすためのものである。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
即時放出組成物は、消化管内において、遅延放出成分からの(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出を引き起こすためのものである。
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである。
一実施形態において、上述の遅延放出組成物は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない。
一実施形態において、上述の剤形は、約40mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約30mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約20mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約10mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、少なくとも約5mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約40mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約30mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約20mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約10mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、約10mg〜約20mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約20mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、約80mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約50mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約25mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約20mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約10mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、少なくとも約5mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約80mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約50mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約5mg〜約25mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約10mg〜約25mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約10mg〜約20mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。さらなる実施形態において、上述の剤形は、約20mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の剤形は、投与計画におけるその投与との相関のための識別特徴を有する。さらなる実施形態において、上述の識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに積層された構成で二段階放出経口投与剤形に含まれる。
別の実施形態において、上述の即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに隣接して二段階放出経口投与剤形に含まれる。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、(a)遅延放出組成物を含むコアと、(b)コアを実質的に取り囲む1つ以上の被膜とを含み、1つ以上の被膜は、即時放出組成物を含む。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、(a)遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、(b)即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む。
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触している。
別の実施形態において、上述の即時放出組成物は、二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触していない。
一実施形態において、上述の即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の即時放出組成物は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
一実施形態において、上述の遅延放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
さらなる実施形態において、上述の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、またはピリドキシンリン酸である。
さらなる実施形態において、上述の2つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの2つ以上の任意の組み合わせである。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である。
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも少ない。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも多い。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量と実質的に等しい。
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも少ない。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも多い。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量と実質的に等しい。
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、即時放出成分または組成物中の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約5:0〜約0:5である。さらなる実施形態において、比率は、約4:0〜約0:4、約3:0〜約0:3、または約2:0〜約0:2である。さらなる実施形態において、比率は、約4:1〜約1:4、約3:1〜約1:3、または約2:1〜約1:2である。
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約5:0〜約0:5である。さらなる実施形態において、比率は、約4:0〜約0:4、約3:0〜約0:3、または約2:0〜約0:2である。さらなる実施形態において、比率は、約4:1〜約1:4、約3:1〜約1:3、または約2:1〜約1:2である。
別の態様において、本発明は、薬物としての上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、薬物の調製のための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状(NVP)を緩和するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、薬物として使用するための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、薬物の調製において使用するための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下の投与のためである。
別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下の投与のためである。
一態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一態様において、本発明は、ヒトの妊娠中の悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする妊娠中のヒト女性に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下で投与される。
別の実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下で投与される。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットを提供し、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。
一実施形態において、上述のキットはさらに、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示を含む。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットを含み、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。
一実施形態において、上述のキットはさらに、ヒトの妊娠における悪心および嘔吐の症状を緩和するための二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示を含む。
一実施形態において、上述のキットはさらに、絶食条件下での二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示を含む。
別の実施形態において、上述のキットはさらに、摂食条件下での二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示を含む。
一実施形態において、上述の哺乳動物はヒトである。一実施形態において、哺乳動物は女性である。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒト女性であり、さらなる実施形態において、妊娠中のヒト女性である。
以下は、添付の図面を参照して例として提供される、特定の実施形態の非限定的な説明である。
添付の図面において、
Diclectin(登録商標)の試験で認められたCmax直線性を示す。データは、健常ボランティアにおける生物学的利用能試験から得た。5mg:12人の健常男性、20mg:42人の健常女性、25mg:12人の健常女性、40mg:18人の健常女性
Diclectin(登録商標)を単回投与および反復投与した場合の、絶食状態および摂食状態におけるドキシラミン(Doxy)、ピリドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサール5−リン酸(PLP)の薬物動態パラメータを示す。データは、42人の健常女性における生物学的利用能試験から得た。
健常女性におけるDiclectin(登録商標)投与後の、摂食条件下および絶食条件下でのドキシラミン(図3A)およびピリドキシン(図3B)に関する特定の薬物動態パラメータの比較を示す。
健常女性における現行製剤Diclectin(登録商標)の投与量の蓄積を示す:蓄積係数(AI)は、1/(1−e−kel*24)として計算した。次の投与スケジュールに従って、18人の健常な女性対象において反復投与試験を行った:1日目:20mg(単回投与)、2〜17日目:20mg+10mg+10mg(反復投与、10pm、8am、および4pm)、ならびに18日目:20mg(最終投与)。Doxy:ドキシラミン、PYR:ピリドキシン、PYL:ピリドキサール、PLP:ピリドキサール5−リン酸、PYM:ピリドキサミン、PMP:ピリドキサミン5−リン酸。
健常女性における現行製剤Diclectin(登録商標)のいくつかの生物学的利用能(BA)試験において得られたドキシラミンおよびピリドキシンの薬物動態データを示す。
現行製剤Diclectin(登録商標)の生物学的利用能試験(単回20mg経口投与、42人の対象)に基づくピリドキシンおよびピリドキシン代謝物のモデル化した血漿濃度を示す。
Diclectin(登録商標)の生物学的利用能(BA)試験に由来するドキシラミン(図7A)およびPLP(図7B)のモデル化した(シミュレーションアルゴリズムにより決定)および測定された(反復投与定常状態試験)血漿濃度を示す。現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤に基づく、ドキシラミンおよびPLPのモデル化した(シミュレーションアルゴリズムにより決定)血漿濃度を示す(図7C)。
現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤(PLP)と製剤NPD−101(PLP NPD−101)との間のPLPのモデル化した(シミュレーションアルゴリズムにより決定)血漿濃度の比較を示す。
現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤(現行品)と製剤NPD−102との間のドキシラミンのモデル化した(シミュレーションアルゴリズムにより決定)血漿濃度の比較を示す。
現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤、NPD−102の第1の投与計画(就寝時に錠剤2個、8amに1個、および4pmに1個);NPD−102およびNPD−102の第2の投与計画(10pmに錠剤2個、および10amに錠剤2個;NPD−102の新薬量学または102の新薬量学)の間の、ドキシラミン(図10A)およびPLP(図10B)のモデル化した(シミュレーションアルゴリズムにより決定)血漿濃度の比較を示す。
現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤(現行品)、製剤NPD−102、および製剤NPD−105の間の、ドキシラミン(図11A)およびPLP(図11B)のモデル化した(シミュレーションアルゴリズムにより決定)血漿濃度の比較を示す。現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤(現行品)、製剤NPD−105の第1の投与計画(就寝時に錠剤2個、8amに1個、および4pmに1個;NPD−105)、および製剤NPD−105の第2の投与計画(10pmに錠剤2個、および10amに錠剤2個;105*2/日またはNPD−105*2/日)の間の、ドキシラミン(図11C)およびPLP(図11D)の予想(シミュレーションアルゴリズムにより決定)血漿濃度の比較を示す。
現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤(現行のドキシラミン/PLP)または10mg/10mgドキシラミン/ピリドキシン(遅延放出)+10mg/10mgドキシラミン/ピリドキサール(即時放出)を含む新しい製剤の投与後の、ドキシラミンおよびPLPのin vivo血漿濃度を示す。
本明細書に記載される試験は、即時放出組成物および遅延放出組成物を含む、ドキシラミンおよび/またはドキシラミン塩のうちの1つ以上と、ピリドキシンおよび/またはピリドキシン塩および/またはピリドキシン代謝物および/またはピリドキシン代謝物の塩のうちの1つ以上との二段階放出経口投与剤形が、現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤(現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤は、10mgのコハク酸ドキシラミンおよび10mgのピリドキシンHCIを含有する遅延放出製剤である)と比較して改善された薬物動態プロファイルを呈することを示す。
一態様において、本発明は、(a)ドキシラミン成分(または化合物)、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)ピリドキシン成分(または化合物)、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む二段階放出経口投与システムを提供し、前記二段階放出経口投与システムは、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、前記遅延放出成分からの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を引き起こすためのものである。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、前記遅延放出成分からの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を引き起こすためのものである。
本明細書で使用される「ドキシラミン成分」(または「ドキシラミン化合物」)という用語は、ドキシラミン、ドキシラミンの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、および/または塩を指す。本明細書で使用される「ピリドキシン成分」(または「ピリドキシン化合物」)という用語は、ピリドキシン、ピリドキシンの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、および/または塩を指す。
本明細書で使用される「類似体」または「誘導体」という用語は、「親」化合物(例えば、ドキシラミンまたはピリドキシン)のものと類似するが、構造において親化合物とは異なる(例えば、異なる元素の原子による1つ以上の原子の置換、特定の基の有無等)構造を有する異なる化合物を指す。類似体/誘導体は、典型的には、「親」化合物のものと類似した全体的な生物学的作用を示すが、1つ以上の物理化学特性および/または薬物動態特性(効力、安定性、溶解度、吸収、in vivo半減期、in vivo分布等)において異なり得る。
本明細書で使用される「プロドラッグ」は、投与後に、代謝プロセスによる化学変換を受け、所望の薬理学的活性を生じる(例えば、活性な、またはさらに活性な薬理学的物質になる)化合物に変換される形態の、投与のための(例えば、不活性または著しく活性の低い形態の)化合物を指す。
本明細書で使用される「代謝物」は、in vivoでの代謝プロセス/経路による第1の化合物の生化学的変換から生じる化合物を指す。代謝物は、第1の化合物(プロドラッグまたは活性薬剤であり得る)と比較して1つ以上の物理化学特性および/または薬物動態特性(効力、安定性、溶解度、吸収、in vivo半減期、in vivo分布等)において異なり得る。その構造が分かっている場合、そのような代謝物をin vitroで調製し、対象に直接投与して生物学的作用を発揮させることができる。所与の代謝物は、それ自体が代謝プロセス/経路を通して代謝されてもよく、したがって、「第1の」代謝物と比較した場合に1つ以上の物理化学特性および/または薬物動態特性において異なり得る1つ以上のさらなる代謝物を生じる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ生物学的にまたは別様に望ましい化合物(活性成分)の塩を指し、すなわち、対象に毒性を示さない量で使用される塩の一種および/または対象に毒性を示さない量で使用するためのものである。妊娠中のヒト女性対象の場合、薬学的に許容される塩は、胚または胎児に毒性を示さない濃度であり(すなわち、妊娠中の女性への投与に許容される薬学的な塩)、ヒトの妊娠における使用に禁忌となる濃度ではない。したがって、妊娠中の対象への投与のための剤形において、催奇形性を有する薬学的に許容される塩は除外される。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。代表的な酸付加塩は、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオネート)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩(palmitoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸を含む。一実施形態において、ドキシラミンの薬学的に許容される塩は、コハク酸ドキシラミンである。
一実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、同じドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩(または同じ組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。別の実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、異なるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩(または異なる組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。一実施形態において、即時放出成分および/または遅延放出成分は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩のうちの1つのみを含む。一実施形態において、即時放出成分および/または遅延放出成分は、コハク酸ドキシラミンを含む。一実施形態において、即時放出成分のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩を含む。別の実施形態において、遅延放出成分のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ,その代謝物、および/またはその塩を含む。
一実施形態において、上述の即時放出成分および/または遅延放出成分は、ピリドキシン(PYR)および/またはさらなる医薬成分、例えば、PYR、例えば、ピリドキシンリン酸(PYP)、ピリドキサール(PYL)、ピリドキサール5−リン酸(PLP)、ピリドキサミン(PYM)、ピリドキサミン5−リン酸(PMP)の1つ以上の代謝物、ならびに/またはPYR、PYP、PYL、PLP、PYMおよび/もしくはPMPの1つ以上の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、即時放出成分および/または遅延放出成分は、((i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上に加えて)ピリドキサールを含む。ピリドキシン類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、および塩は、例えば、ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキシンリン酸、ピリドキサール、ピリドキサールリン酸、ピリドキサールカルシウムリン酸、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサミン、またはピリドキサミン塩酸塩の薬学的に許容されるエステルまたはアミンを含む。一実施形態において、ピリドキシンの薬学的に許容される塩は、ピリドキシン塩酸塩である。一実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、同じピリドキシン、その代謝物、もしくはその塩(または同じ組み合わせのピリドキシン、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。別の実施形態において、即時放出成分および遅延放出成分は、異なるピリドキシン、プロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩(または異なる組み合わせのピリドキシン、そのプロドラッグおよび/もしくはその代謝物および/もしくはその塩)を含む。一実施形態において、即時放出成分のみが、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。別の実施形態において、遅延放出成分のみが、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
例えば、即時放出成分および/または遅延放出成分は、PYR、PYL、PLP、PYMもしくはPMP、またはPYP、あるいはそれらの任意の組み合わせ(例えば、PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYR+PYP、PYL+PLP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PYL+PYP、PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PLP+PYP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PYP等)を含んでもよい。即時放出成分および/または遅延放出成分はさらに、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含んでもよい。
一実施形態において、即時放出成分(A)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出成分(B)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む。
別の実施形態において、即時放出成分(A)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出成分(B)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
別の実施形態において、即時放出成分(A)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出成分(B)は、(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
別の実施形態において、即時放出成分(A)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出成分(B)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む。
別の実施形態において、即時放出成分(A)は、(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出成分(B)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む。
別の実施形態において、即時放出成分(A)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出成分(B)は、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
一実施形態において、即時放出成分(A)は、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出成分(B)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
一実施形態において、即時放出成分(A)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出成分(B)は、コハク酸ドキシラミンおよびピリドキシン−HClを含む。さらなる実施形態において、即時放出成分(A)は、コハク酸ドキシラミンおよびピリドキサールを含み、遅延放出成分(B)は、コハク酸ドキシラミンおよびピリドキシン−HClを含む。
本発明はまた、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、前記遅延放出成分からの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与システムも提供する。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、前記遅延放出成分からの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与システムも提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約40〜約80mg、例えば、約50〜約70mg、さらなる実施形態では約60mgのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の最大1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約10mg〜約40mg、さらなる実施形態では約20〜約40mg、例えば、約20、25、30、35、または40mgのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の1日投与量を提供する。一実施形態において、上述のシステムは、約40mgのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、最大約250ng/mlのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の平均Cmaxを提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約70ng/ml〜約250ng/ml、例えば、約70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、または160〜約170、180、190、200、210、220、230、240、もしくは250ng/mlのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の平均Cmaxを提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約90〜約110mg、例えば、約100mgのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の最大1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約1mg〜約100mg、例えば、約5、10、15、20、25〜約30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、または95mgのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の1日投与量を提供する。一実施形態において、上述のシステムは、約60mgのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の1日投与量を提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、最大約300ng/mlのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の平均Cmaxを提供する。
一実施形態において、上述のシステムは、約5ng/ml〜約300ng/ml、さらなる実施形態では約10〜約250ng/ml、例えば、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80〜約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、210、220、230、240、または250ng/mlのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩(例えば、PYR、PYL、PLP、PYM、PYP、および/またはPMP)の平均Cmaxを提供する。一実施形態において、上述のシステムは、約40〜約130ng/ml、さらなる実施形態では約44〜約128ng/ml、例えば、約85ng/mlのピリドキシン、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の平均Cmaxを提供する。一実施形態において、ピリドキシン代謝物は、PLPである。
一実施形態において、上述の二段階放出経口投与システムは、少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形を含み、前記経口剤形の各々は、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含む。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含む。
別の態様において、本発明は、(a)ドキシラミン成分、すなわち、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)ピリドキシン成分、すなわち、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む二段階放出経口投与剤形を提供し、前記二段階放出経口投与剤形は、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
前記即時放出組成物は、消化管内において、前記遅延放出組成物からの(a)および/または(b)の放出の前に開始する(a)および/または(b)の放出を引き起こすためのものである。
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
前記即時放出組成物は、消化管内において、前記遅延放出組成物からの(a)および/または(b)の放出の前に開始する(a)および/または(b)の放出を引き起こすためのものである。
「経口剤形」、「単位投与形態」等の用語は同義で使用され、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有するものとする(すなわち、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、ジェルタブ、丸剤、流動性粉末等の形態の薬学的組成物を指す)。
一実施形態において、上述の組成物は、ドキシラミン、さらなる実施形態ではコハク酸ドキシラミンの、薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、同じドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩(または同じ組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。別の実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、異なるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、もしくはその塩(または異なる組み合わせのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。一実施形態において、即時放出組成物および/または遅延放出組成物は、唯一のドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物またはその塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩を含む。別の実施形態において、遅延放出組成物のみが、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物および/または遅延放出組成物は、コハク酸ドキシラミンを含む。
一実施形態において、上述の即時放出組成物および/または遅延放出組成物は、ピリドキシン(PYR)および/またはさらなる医薬成分、例えば、PYR、例えば、ピリドキシンリン酸(PYP)、ピリドキサール(PYL)、ピリドキサール5−リン酸(PLP)、ピリドキサミン(PYM)、ピリドキサミン5−リン酸(PMP)の1つ以上の代謝物、ならびに/またはPYR、PYP、PYL、PLP、PYMおよび/もしくはPMPの1つ以上の薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、同じピリドキシン、その代謝物、もしくはその塩(または同じ組み合わせのピリドキシン、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。別の実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、異なるピリドキシン、その代謝物、もしくはその塩(または異なる組み合わせのピリドキシン、その代謝物、および/もしくはその塩)を含む。一実施形態において、即時放出組成物のみが、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。別の実施形態において、遅延放出組成物のみが、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む。
例えば、即時放出組成物および/または遅延放出組成物は、((i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩に加えて)PYR、PYL、PLP、PYM、PYP、もしくはPMP、またはそれらの任意の組み合わせ(例えば、PYR+PYL、PYR+PLP、PYR+PYM、PYR+PMP、PYL+PLP、PYL+PYP、PYL+PYM、PYL+PMP、PLP+PYM、PLP+PMP、PLP+PYP PYR+PYL+PLP、PYR+PYL+PYM、PYR+PYL+PMP、PYL+PLP+PYM、PYR+PYL+PYP、PYR+PLP+PMP、PYR+PYM+PMP、PLP+PYM+PMP等)を独立して含んでもよい。即時放出成分および/または遅延放出成分はさらに、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含んでもよい。
一実施形態において、即時放出組成物(A)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出組成物(B)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む。
別の実施形態において、即時放出組成物(A)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出組成物(B)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
別の実施形態において、即時放出組成物(A)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含み、遅延放出組成物(B)は、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
別の実施形態において、即時放出組成物(A)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出組成物(B)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む。
別の実施形態において、即時放出組成物(A)は、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出組成物(B)は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む。
別の実施形態において、即時放出組成物(A)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つを含み、遅延放出組成物(B)は、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
一実施形態において、即時放出組成物(A)は、(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含み、遅延放出組成物(B)は、(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む。
一実施形態において、上述のシステムは、2つ、3つ、または4つの二段階放出経口投与剤形からなる。さらなる実施形態において、上述のシステムは、2つの二段階放出経口投与剤形からなる。別の実施形態において、上述のシステムは、3つの二段階放出経口投与剤形からなる。さらに別の実施形態において、上述のシステムは、4つの二段階放出経口投与剤形からなる。
一実施形態において、二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも2つは同じである、すなわち、同じ活性成分、同じ投与量、同じ賦形剤、同じ単位形態(例えば、錠剤)である。別の実施形態において、二段階放出経口投与剤形の全てが同じである。
別の実施形態において、二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも2つは異なる、すなわち、活性成分が異なり(ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩、ならびに/またはピリドキシン、その代謝物、および/もしくはその塩が異なる)、活性成分のうちの1つ以上の量が異なり(例えば、総投与量、即時放出製剤の投与量、および/または遅延放出製剤の投与量)、賦形剤が異なり、かつ/または単位形態が異なる(例えば、錠剤対カプセル剤)。別の実施形態において、二段階放出経口投与剤形の全てが異なる。例えば、2つの二段階放出経口投与剤形からなるシステムにおいて、第1の経口剤形は、ドキシラミン塩(例えば、コハク酸ドキシラミン)およびPYRを含んでもよく、第2の経口剤形は、同じドキシラミン塩(例えば、コハク酸ドキシラミン)を含んでもよいが、ピリドキシン代謝物(例えば、PLP)またはピリドキシンとピリドキシン代謝物の組み合わせ(例えば、PYR+PLP)を含む。別の例において、第1および第2の経口剤形の即時放出組成物中のドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、それぞれ、5mgおよび2.5mgであってもよい。
一実施形態において、異なる二段階放出経口投与剤形の各々が、前記異なる二段階放出経口投与剤形が互いに区別され得るように識別特徴(例えば、形状、サイズ、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせ)を有する。
即時放出
即時放出
本明細書において使用される「即時放出組成物」という用語は、放出効果を増強、遅延、また延長することなく、投与されると比較的短期間で実質的に全ての活性成分(複数可)を放出するように製剤化される剤形の組成物を指す。いくつかの実施形態において、比較的短期間とは、例えば、約0.1〜約2時間、例えば、約10、15、20、30、40、60、90、または120分であってもよい。いくつかの実施形態において、即時放出成分は、そのような投与後の比較的短期間内に、剤形中の活性成分(複数可)のほとんど、例えば、活性成分(複数可)の少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、または99%を放出する。例えば、本明細書に記載されるもの等の標準的な溶出測定法によって測定した場合、投与後約30または40分以内に薬物の約80%が放出され得る。一実施形態において、即時放出組成物は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである(少なくとも約90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%が放出される)。
遅延放出
遅延放出
本明細書において使用される「遅延放出組成物」という用語は、対象への投与後の期間の間に、活性成分(複数可)のゼロまたは比較的少ない放出を有するように製剤化される剤形の組成物を指す。期間は、典型的には、約0.5〜12時間の範囲内、例えば約1または2時間〜約6、7、8、または9時間の範囲内、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、または9時間である。実施形態において、遅延放出は、投与後約2時間〜約3時間、または約3時間〜約4時間、または約4時間〜約5時間、または約5時間〜約6時間の期間後に開始する。一実施形態において、遅延放出組成物は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、すなわち、胃内での放出は実質的に存在しない(約10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%未満)。
一実施形態において、単位投与形態からの遅延放出成分は、即時放出成分よりも後の時点で溶出を開始するが、一旦放出が始まると、遅延放出成分の放出パターンは、上述の即時放出成分の放出パターンに類似する。例えば、比較的短いバースト継続時間、例えば、60分未満、例えば、約50、40、30、20、15、10、または5分未満が、即時放出および遅延バースト放出の両方の特徴であり得る。遅延バースト放出は、一旦放出が始まると、実質的に無妨害なかつ/または比較的迅速な様式で起こり得る。拡散、膨脹、浸透圧による破裂、または侵食(例えば、薬剤および組み込まれた賦形剤に固有の溶出に基づく)による等の、遅延バースト放出を提供するための多くの方法が当該技術分野で既知であり、特定の方法については後に記載する。
放出の調整
放出の調整
即時放出組成物および遅延放出組成物は、活性成分の2回の連続的な放出をもたらす:第1の放出は、投与後比較的間もなく起こり、第2の放出はさらに後で起こる。活性成分の第1の即時放出と、それに続く活性成分の遅延放出との間の期間は、「放出間隔」と称することができる。本発明の単位投与形態において、放出間隔は、一般的に、約0.5〜12時間の範囲内、例えば、約1または2時間〜約6、7、8、または9時間の範囲内、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、または9時間であってもよい。実施形態において、遅延放出は、約2時間〜約3時間、または約3時間〜約4時間、または約4時間〜約5時間、または約5時間〜約6時間の期間後に開始する。任意選択的に、絶食および/または摂食した対象の小腸に剤形が認められる時に起こるように、遅延放出のタイミングが合わせられる。活性成分の即時放出は、例えば、投与後約1時間以内、例えば、約30分以内、または約15分以内に起こってもよい。一実施形態において、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の放出速度は、(即時放出組成物および遅延放出組成物の一方または両方のいずれかにおける)ピリドキシン、その代謝物、および/またはその塩の放出速度に実質的に類似する(すなわち、その差は10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%未満である)。一実施形態において、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の放出速度は、(即時放出組成物および遅延放出組成物の一方または両方のいずれかにおける)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の放出速度とは異なる。
放出間隔は、in vitroまたはin vivoで決定されてもよい。薬物の血漿濃度は、消化管における実際の放出の時間よりも遅くなる可能性はあるが、放出間隔は、即時放出成分によって達成される活性成分のCmax(すなわち、最大血漿濃度)と、遅延放出成分によって達成される活性成分のCmaxとの間の時間間隔として、in vivoでほぼ決定することができる。代替として、放出間隔は、即時放出に続く遅延放出によって引き起こされる活性成分の血漿濃度の増加を、活性成分の即時放出のみによって達成されるものと比較することによって監視することができる。
放出はまた、一般的に用いられるin vitro溶出測定法を使用して評価することもできる。一般的に、in vitro溶出測定法は、好適な撹拌デバイスを有する容器内の既知の体積の溶出溶媒中に剤形(複数可)(例えば、錠剤(複数可))を入れることによって実行される。種々の時点で溶媒のアリコートを取り出し、溶出した活性物質について分析して溶出の速度を決定する。1つのアプローチにおいて、37℃の溶出溶媒900mlを収容する米国薬局方記載の溶出装置II(パドル法)の容器に剤形(例えば、錠剤)が配置される。パドル速度は、50、75、または100RPMである。少なくとも3個の錠剤、例えば、6個の錠剤について、独立した測定が行われる。溶出溶媒は、50mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.2)(「中性条件」)もしくは水等の中性の溶出溶媒、または50mM酢酸カリウム(もしくはナトリウム)緩衝液(pH4.5)等の酸性溶媒であってもよい。典型的には、単位投与形態が容器に加えられ、溶出を開始させる。指定された時間、例えば、5、10、15、20、30、45、または60分に、溶媒のアリコート(例えば、2ml)を取り出し、日常的な分析方法(例えば、HPLC)を使用して活性成分の溶液中の量が決定される。
例として、単位剤形からの薬物の即時放出および/または遅延放出は、米国薬局方に記載されるような装置II(パドル法)を使用して監視することができ、37℃の温度および100rpmの速度で900mlの放出溶媒を収容する6つの容器の各々に1個の錠剤を入れることによって溶出が行われる。任意選択的に、0.1N塩酸(pH1.2または4.5)の放出溶媒が第1段階に2時間使用され、pH6.8に調整された0.2M三塩基リン酸ナトリウム緩衝液が、第2段階(緩衝段階)に5、10、15、20、30、45、60、90、および120分間使用され、HPLCにより薬物含有量について測定が行われる。さらに、in vitro溶出測定法のための種々の溶媒(例えば、摂食状態または絶食状態をシミュレートするための種類である人工胃液(SGF)、人工腸液(SIF)(摂食状態のためのFeSSGFもしくはFeSSIF、絶食状態のためのFaSSGFもしくはFaSSIF)等)が、当該技術分野で既知である。
賦形剤
賦形剤
活性成分は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化される。本明細書で使用される「賦形剤」は、当該技術分野におけるその通常の意味を有し、活性成分(薬物)自体ではない経口剤形の任意の成分である。賦形剤は、例えば、結合剤、滑沢剤、稀釈剤、増量剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、障壁層製剤、滑沢剤、安定剤、放出遅延剤、および他の成分を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、対象に毒性を示さない任意の賦形剤を指し、すなわち、対象に毒性を示さない量での使用される賦形剤の一種および/または対象に毒性を示さない量での使用するためのものである。妊娠中のヒト女性対象の場合、薬学的に許容される賦形剤は、胚または胎児にも毒性を示さない、すなわち、妊娠中の女性への投与に好適な薬学的賦形剤である。よって、妊娠中の対象への投与のための剤形において、催奇形性を有する、および/または妊娠における使用に禁忌となる薬学的に許容される賦形剤は除外される。賦形剤は、当該技術分野で周知であり、本発明のシステムは上記の点に関して限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,A.Gennaro,Ed.,Mack Pub.Co.(Easton,Pa.,1990),Chapters88−91を参照されたい。特定の実施形態において、剤形の1つ以上の製剤は、例えば、限定されないが、1つ以上の結合剤(結合性物質)、増粘剤、界面活性剤、稀釈剤、放出遅延剤、着色剤、増量剤、崩壊剤/溶出促進剤、滑沢剤、可塑剤、シリカ流動調整剤、流動促進剤、固化防止剤、防着剤、安定剤、静電気防止剤、膨脹剤、およびそれらの任意の組み合わせを含む賦形剤を含む。当業者は理解するように、単一の賦形剤が2つより多くの機能を同時に果たすことができ、例えば、結合性物質および増粘剤の両方として作用することができる。当業者は理解するように、これらの用語は、必ずしも相互に排他的ではない。
そのような製剤に利用可能な有用な稀釈剤、例えば、増量剤は、例えば、限定されないが、リン酸二カルシウム、二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、粉砂糖、コロイド状二酸化ケイ素、酸化チタン、アルミナ、タルク、コロイド状シリカ、結晶セルロース、ケイ化血漿セルロース、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。適切なサイズおよび重量の錠剤を生成するように最小限の薬物投与量で錠剤のかさを増やすことのできる増量剤は、クロスカルメロースナトリウムNF/EP(例えば、Ac−Di−SoI);無水乳糖NF/EP(例えば、Pharmatose(商標)DCL 21);および/またはポビドンUSP/EPを含む。一実施形態において、稀釈剤または増量剤は、結晶セルロースである。
そのような製剤に利用可能な結合剤材料は、例えば、限定されないが、デンプン(トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む)、ゼラチン、糖類(ショ糖、グルコース、デキストロース、および乳糖を含む)、ポリエチレングリコール、ポビドン、ワックス、ならびに天然および合成ゴム、例えばアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素NF/EP(例えば、Cab−O−Sil(商標)M5P)、ケイ化結晶セルロース(SMCC)、例えば、ケイ化結晶セルロースNF/EP(例えば、Prosolv(商標)SMCC 90)、および二酸化ケイ素、それらの混合物等)、Veegum、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。
そのような製剤に利用可能な有用な滑沢剤は、例えば、カノーラ油、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油(I型)、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、および、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル(glyceryl behapate)、ラウリル硫酸マグネシウム、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム/酢酸ナトリウム(組み合わせ)、DLロイシン、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、それらの組み合わせ等を含んでもよい。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
これらの組成物に利用可能な充填剤は、例えば、結晶セルロース、例えば、結合剤特性も有するAVICEL(登録商標)(FMC Corp.)またはEMCOCEL(登録商標)(Mendell Inc.);リン酸二カルシウム、例えば、EMCOMPRESS(登録商標)(Mendell Inc.);硫酸カルシウム、例えば、COMPACTROL(登録商標)(Mendell Inc.);およびデンプン、例えば、Starch 1500;ならびにポリエチレングリコール(CARBOWAX(登録商標))を含んでもよい。
そのような製剤に利用可能な好適な崩壊剤または溶出促進剤は、限定されないが、デンプン、粘土、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋ポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、オスモゲン、それらの混合物等、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(AC−DI−SOL(登録商標))、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(EXPLOTAB(登録商標)、PRIMO JEL(登録商標))、架橋ポリビニルポリピロリドン(PLASONE−XL(登録商標))、塩化ナトリウム、ショ糖、乳糖、およびマンニトールを含んでもよい。一実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
そのような製剤に利用可能な抗接着剤および流動促進剤は、とりわけ、タルク、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、セルロース、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化シリカ、およびステアリン酸金属塩を含んでもよい。
シリカ流動調整剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびグアーガムを含む。一実施形態において、シリカ流動調整剤は、二酸化ケイ素である。
そのような製剤に利用可能な好適な界面活性剤は、薬学的に許容される非イオン性、イオン性、およびアニオン性の界面活性剤を含む。界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。所望の場合、投与される薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等の微量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を含有してもよい。所望の場合、香味剤、着色剤、および/または甘味剤も加えることができる。
安定剤の例は、アカシア、アルブミン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、ベントナイト、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルナウバロウ、キサンタンガム、デンプン、ステアリン酸塩(複数可)、ステアリン酸、ステアリン酸モノグリセリド、およびステアリルアルコールを含む。一実施形態において、安定剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
任意選択的に、正確にタイミングを合わせた分解挙動を有する剤形(例えば、錠剤)を提供するために、増粘剤を加えることができる。剤形は、任意選択的に、容易に嚥下できるほど十分緩徐であるが、60秒以内に水中に良好な懸濁液を提供するのに十分迅速な速度で崩壊する。増粘剤は、例えば、タルクUSP/EP、天然ガム、例えば、グアーガムもしくはアラビアゴム、またはセルロース誘導体、例えば、結晶セルロースNF/EP(例えば、Avicel(商標)PH 102)、メチルセルロース、エチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースであってもよい。有用な増粘剤は、種々の粘度グレードで入手可能なアジュバントであるヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
同様に、そのような製剤に利用可能な好適な可塑剤は、アセチル化モノグリセリド;これらは食品添加剤として使用することができる;食品包装、医薬品、化粧品、および子供の玩具に使用されるクエン酸アルキル;クエン酸トリエチル(TEC);クエン酸アセチルトリエチル(ATEC)(TECよりも沸点が高く、揮発性が低い);クエン酸トリブチル(TBC);クエン酸アセチルトリブチル(ATBC)(PVCおよび塩化ビニルコポリマーと適合性がある);クエン酸トリオクチル(TOC)(ガムおよび徐放薬にも使用される);クエン酸アセチルトリオクチル(ATOC)(印刷用インクにも使用される);クエン酸トリヘキシル(THC)(PVCと適合性があり、徐放薬にも使用される);クエン酸アセチルトリヘキシル(ATHC)(PVCと適合性がある);クエン酸ブチリルトリへキシル(BTHC、o−ブチリルクエン酸トリヘキシル)(PVCと適合性がある);クエン酸トリメチル(TMC)(PVCと適合性がある);アルキルスルホン酸フェニルエステル、ポリエチレングリコール(PEG)、またはそれらの任意の組み合わせを含む。任意選択的に、可塑剤は、クエン酸トリエチルNF/EPを含むことができる。
実施形態において、上述の即時放出組成物および/または遅延放出組成物は、増量剤または結合剤、崩壊剤または分解促進剤、滑沢剤、シリカ流動調整剤、および安定剤を含む。一実施形態において、増量剤または結合剤は、結晶セルロースである。一実施形態において、崩壊剤または分解促進剤は、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態において、シリカ流動調整剤は、二酸化ケイ素である。一実施形態において、安定剤は、三ケイ酸マグネシウムである。
遅延放出を引き起こすための方法および物質
遅延放出を引き起こすための方法および物質
遅延放出は、1つ以上の放出遅延剤の使用によって引き起こすことができる。本明細書に記載されるものを含む任意の組み合わせの放出遅延剤が剤形中に使用されてもよい。放出遅延剤は、剤形からの放出が開始する前の期間を延長するように作用する。遅延放出が起こる前の遅延期間の長さは、当業者に既知の方法を使用して、例えば、放出遅延剤(複数可)の選択、組み合わせ、形態、形状、および/または量を変化させることによって、制御することができる。
遅延放出製剤は、例えば、活性成分または活性成分を含有する組成物を1つ以上の放出遅延剤で被覆することによって調製することができる。他の場合において、放出遅延剤(複数可)は、活性成分と混合するか、または活性成分を含む共溶液中に混合することができる。例えば、浸透圧による破裂による遅延放出は、半透性コーティング中に活性成分と一緒に含有される1つ以上の膨脹剤を含む剤形によって達成することができる。単位剤形が体液に曝露された時の膨脹剤の体積の増加は、半透性コーティングの破裂を引き起こす。そのような薬剤では、膨脹剤および半透性コーティングの両方を放出遅延剤であると見なすことができる。よって、各放出遅延剤が必ずしも単独で放出を遅延させるわけではない場合、放出遅延剤の組み合わせによって遅延放出を達成することができる。
遅延放出は、溶出、拡散、侵食(例えば、薬剤および組み込まれた賦形剤に固有の溶出に基づく)、および/または破裂(例えば、膨脹による)等の種々のプロセスによって達成することができる。一般的な機構は、薬物の拡散を制限するポリマーのバルク侵食、(例えば、積層された薬物の)表面侵食、または破裂を含む。破裂は、例えば、水分の浸透圧注入に起因する膨脹によって、浸透圧的に制御することができる。また、破裂は、発泡剤、例えば、クエン酸/炭酸水素ナトリウムと、剤形に浸透する水または他の流体との反応にも起因し得る。単位剤形からの遅延放出を含む放出は、1つより多くの機構によって達成することができる。例えば、放出は、例えば、同時に起こる膨脹および拡散、同時に起こる拡散および侵食、ならびに同時に起こる膨脹、拡散、および侵食によって起こり得る。
遅延バースト放出製剤を作製する方法は、通常の技術の範囲内である。その例は本明細書に提示され、また米国特許第4,865,849号、第4,871,549号、第4,897,270号、第5,017,381号、第5,110,597号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,387,421号、第5,472,708号、第5,508,040号、第5,593,697号、第5,840,329号、第6,500,457号、第6,531,152号、第6,555,136号、第6,627,223号、第6,632,451号、および7,048,945号を含む数多くの刊行物にも見出すことができる。
代替として、遅延放出は、温度の変動または電磁パルス等の引き金となる信号によって開始することができる。例えば、米国特許公開第2001/6251365号、第2006/997863号、第2003/6514481号、第2006/0057737号、第2006/0178655号、第2006/0121486号、および第2006/0100608号を参照されたい。
2つの一般的な放出遅延剤のクラスは、「腸溶性」(特定の消化管環境内での放出を可能にする)および「一定時間型」(消化管環境にかかわらず、投与後の「所定」または「一定」期間の後に放出を可能にする)であり、後に、それぞれについてより詳細に記載する。腸溶性放出遅延剤は、例えば、特定のpHでの放出、または放出が所望される消化管の特定の位置に特徴的に存在する分解酵素の存在下における放出を可能にする。単位剤形は、腸溶性放出遅延剤と一定時間放出遅延剤の組み合わせ等、任意のクラスから1つより多くの放出遅延剤を含むことができる。別の実施形態において、放出遅延剤は、組成物が体液に接触した後の所定期間の後に薬物の放出を可能にする(「一定時間遅延放出」)。腸溶放出とは異なり、一定時間放出は、環境のpHまたは酵素による影響を特に受けない。
数多くの一定時間放出遅延剤が当業者に知られている。本発明の徐放性コーティングを作製するために有用な例示的材料は、例としてであって、限定されないが、水溶性多糖類ガム、例えば、カラゲナン、フコイダン、ガティガム、トラガカント、アラビノガラクタン、ペクチン、およびキサンタン;多糖類ガムの水溶性塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、トラガカントナトリウム(sodium tragacanthin)、およびガティガムナトリウム(sodium gum ghattate);アルキルメンバーが直鎖もしくは分枝鎖の1〜7個の炭素である水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、たとえばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース;合成水溶性セルロース系ラミナ形成材、例えば、メチルセルロースおよびそのヒドロキシアルキルメチルセルロースセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるメンバー;他のセルロースポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、およびエチルセルロース;ならびに当業者に既知の他の材料を含む。この目的のために使用することができる他の膜形成材料は、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンの混合物、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン、ポリ(ビニルピロリドン)−ポリ(酢酸ビニル)コポリマーを含む。徐放性コーティングに使用することができる他の材料として、Acryl−EZE(登録商標)、Eudragit(登録商標)NE、RL、およびRS、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース(MCC、FMC Corp.のAvicel(商標))、ポリ(エチレン−酢酸ビニル)(60:40)コポリマー(Aldrich Chemical Co.のEVAC)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、MMA、ならびにペクチン酸カルシウムが含まれてもよい。医薬品産業において賦形剤として使用される物質も、放出遅延剤として作用することができる。
一般的な種類の一定時間放出剤形は、侵食性の製剤、浸透圧による破裂を受ける製剤、または任意の組み合わせの遅延放出機構を用いる単位剤形を含む。
一定時間放出遅延剤は、任意選択的に、浸透圧による破裂によって遅延バースト放出を達成することができる。そのようなRDAの例は、膨脹剤、オスモゲン、結合剤、滑沢剤、膜形成剤、ポア形成剤、コーティングポリマー、および/または可塑剤を含む。
浸透圧による破裂は、半透性コーティング(例えば、エチルセルロース)内に薬物および膨脹剤を含有する被覆単位剤形を含む遅延放出成分によって達成される。半透性コーティングのコーティング重量(厚さ)は、所望の期間、浸透圧による破裂による放出を遅延させるように選択することができる。特定の遅延に適正なコーティング重量を特定するために、ある範囲のコーティング重量の単位剤形をin vitro溶出により検査して、バースト時間を決定することができる。これらの結果に基づいて、所望の遅延期間を達成するコーティング重量が選択される。さらに、コーティング中のコーティング強度調整剤(例えば、タルク)の量および/または比率も調節することができる。浸透圧による破裂によって所望の放出を得るように調節することもできる他の製剤変数は、製剤中の膨脹剤層ならびに膨脹剤および/または増量剤の量を含む。破裂する錠剤の場合、膨脹剤の量は、標的放出を達成する一方で、十分な圧縮性および製造可能であるために許容できる低さの破砕性を錠剤に提供するように選択される。
一実施形態において、単位剤形は、薬物を含有するコア内への体液の透過を制御する1つ以上の「拡散調節剤」を含むことができる。例示的な拡散調節剤は、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、および薬学分野の当業者に既知である他の調節剤を含む。一例において、一定時間放出遅延剤は、一定期間の後に活性成分の放出を可能にするコーティングを含む。コーティングの厚さは、流体が製剤内に透過するのに必要な時間に影響を及ぼし得る。例えば、限定されないが、約0.5〜2.5時間の固定遅延期間の後に放出を提供する拡散制御型の徐放性コーティングは、約200〜1000ミクロンの厚さであり得、約2.5〜5.0時間の固定遅延期間の後に放出を提供する徐放性コーティングは、約1000〜3000ミクロンの厚さであり得る。
侵食性の製剤は、別の一定時間放出製剤の例を提供する。侵食性の被覆錠剤からの放出遅延は、侵食性の層のコーティング重量を調節することにより、当業者によって調節され得る。適正なコーティング重量を特定するために、ある範囲のコーティング重量にわたる錠剤をin vitro溶出(および/または侵食)により検査して、バースト時間を決定することができる。性能に影響を及ぼし得る他の製剤変数は、コーティング層のポリマーの種類および粘度の選択を含む。一実施形態において、単位剤形は、コーティングの侵食速度を制御する1つ以上の「侵食調節剤」を含むことができる。任意の材料または材料の組み合わせが、侵食調節剤としての役割を果たすことができる。例示的な侵食および/または拡散調節剤は、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、および薬学分野の当業者に既知である他の調節剤を含む。コーティングの厚さは、コーティングの侵食に必要な時間に影響を及ぼし得る。例えば、限定されないが、約0.5〜2.5時間の固定期間の後に放出を提供する侵食性の徐放性コーティングは、100〜2000ミクロンの厚さであり得、約2.5〜5.0時間の固定遅延期間の後に放出を提供する徐放性コーティングは、約2000〜5000ミクロンの厚さであり得る。
放出遅延剤は、消化管の特徴的な態様に曝露された時に放出を可能にするように設計される「腸溶性」材料を含んでもよい。一実施形態において、腸溶性材料は、pH感受性であり、消化管内で遭遇するpHの変化による影響を受ける(pH感受性放出)。腸溶性材料は、典型的には、胃のpHでは不溶性のままであり、次いで、下流の消化管(例えば、しばしば十二指腸、または時には結腸)のより高いpH環境において活性成分の放出を可能にする。別の実施形態において、腸溶性材料は、より下部の消化管、特に結腸に存在する細菌酵素によって分解される酵素分解可能なポリマーを含む。任意選択的に、単位剤形は、特定のpH以上で約0〜2時間以内に放出をもたらすように設計されるpH感受性の腸溶性材料を用いて製剤化される。種々の実施形態において、特定のpHは、例えば、約4〜約7、例えば、約4.5、5、5.5、6、6.5、または7であってもよい。
例えば、コーティング剤のように、腸溶放出製剤に使用される材料は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム;好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび/またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにAcryl−EZE(登録商標)(Colorcon、USA)、Eudragit(登録商標)(Rohm Pharma;Westerstadt、Germany)(Eudragit(登録商標)L30D−55およびL100−55(pH5.5以上で溶解)、Eudragit(登録商標)L−IOO(pH6.0以上で溶解)、Eudragit(登録商標)S(より高度なエステル化の結果としてpH7.0以上で溶解)、ならびにEudragits(登録商標)NE、RL、およびRS(異なる程度の透過性および拡張性を有する水溶性ポリマー)を含む)の商標で市販されている他のメタクリル酸樹脂;ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー;酵素分解可能なポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロース、およびグアーガム;ゼインおよびセラックを含む。また、異なる腸溶性材料の組み合わせが用いられてもよい。異なるポリマーを使用した複数層コーティングも適用される。腸溶送達系の特性、製造、および設計は、当業者に周知である。例えば、Bontempo(出版社:Informa Healthcare(July25,1997)によるDevelopment of Biopharmaceutical Parenteral Dosage Forms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)を参照されたい。
当業者は、腸溶性層のコーティング重量および組成を変化させることによって、腸溶性コーティングを施した多粒子からの遅延放出前の期間を調節することができる。例えば、胃に留まる時間が4時間未満であり、剤形が胃を出た後に特定の量の保護(1〜3時間)が所望される場合、投与と薬物放出との間に最長4時間の保護を提供する適切なレベルのコーティングが調製されてもよい。
単位剤形
単位剤形
モノリシック剤形。一実施形態において、単位剤形は、本質的にモノリシックであり、例えば、錠剤またはカプセル剤またはカプレット(カプセル剤型錠剤)の形態である。モノリシック単位剤形は、異なる形状であってもよく、例えば、円形、卵形、長方形、円筒形(例えば、円盤状)、または任意の他の幾何学的形状、例えば、直線的であってもよい。例えば、単位剤形は、ディスク形状もしくは卵形形状、またはつぶれた円盤もしくは魚雷のような形状を有することができる。端部は、斜角がついているかまたは丸みを帯びていてもよい。単位剤形自体は、2つまたは3つの別々のサブユニットを含み、例えば、活性成分の即時放出のために設計される組成物と、活性成分の遅延放出のために設計される第2の組成物の2つの組成物を含む。単位剤形は、特定の実施形態(例えば、非モノリシック実施形態)において別々の構成要素を含むキットとして提供されてもよい。
多粒子形態。単位剤形は、モノリシックな実体であり得るが、単位剤形に含有される活性成分はモノリシック形態である必要はない。例えば、1つ以上の活性成分が多粒子の形態であってもよい。多粒子形態の活性成分は、例えば、複数の薬物含有ビーズ、粒子、または顆粒を含む。そのような多粒子形態は、例えば、錠剤またはカプセル剤である単位剤形に組み込まれる。
錠剤/カプセル剤を組み合わせた製剤―コーティングを施したコア錠剤。1つ以上の活性成分が、錠剤またはカプセル剤の形態で単位剤形中に存在することができる。錠剤形態の活性成分をカプセル剤である単位剤形に組み込むことができる。代替として、錠剤型の活性成分が、「コーティングを施したコア」錠剤型の単位剤形における内部コアとして使用されてもよい。そのような1つの例において、単位剤形は、遅延放出のための活性成分の内部コアと、即時放出のための活性成分を含む1つ以上の外部層とを有する、複数層状の錠剤を含む。一実施形態において、遅延放出を提供するために腸溶性コーティングを施した錠剤を含む単位剤形は、即時放出製剤を含有するより大きな錠剤内に含有される。
カプセル剤形における錠剤の遅延放出。別の例において、遅延放出成分が錠剤またはカプセル剤の形態である一方で、即時放出成分は流動性粉末の形態である。活性成分は、独立して、または組み合わせて製剤化されてもよい。最終的な単位剤形は、カプセル剤の形態であってもよく、そのような場合、遅延放出成分は、即時放出成分の包含も可能にする一方で、カプセル剤中に容易に含有されるようにサイズ決定および成形することができる。当業者には理解されるように、錠剤またはカプセル剤構成の遅延放出製剤は、そのような目的のために特にサイズ決定および成形することができる。投与されると、単位剤形カプセル剤は、流動性粉末(複数可)中に存在する即時放出活性成分を放出し、遅延放出錠剤またはカプセル剤は、より遅い時点で活性成分を放出する。
一実施形態において、単位剤形は、1つより多くの個別の分離可能な製剤を含むことができ、各製剤は、単位剤形の少なくとも1つの活性成分を含む。そのような場合、製剤を別個に調製し、次いで最終的な単位剤形に組み合わせることができる。別の実施形態において、活性成分は、物理的に分離不可能であるように共製剤化することができる。一実施形態において、(1)ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩と、(2)ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の両方の即時放出製剤は粉末であり、単位剤形は、ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩を含有する粒子が、ピリドキシン、その類似体、その誘導体、その代謝物、および/またはその塩を含有する粒子と混合された粉末混合物を含む。別の実施形態において、(1)ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩と、(2)ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩との共溶液が、例えば、噴霧乾燥または凍結乾燥により即時放出粉末に処理され、(1)ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩と、(2)ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の両方が、粉末の単一粒子内に一緒に見出され得る。任意選択的に、(1)ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩と、(2)ピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩とは、そのような粒子中の固溶体であってもよく、かつ/または単一の連続相を形成することができる。
一実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、互いに積層された構成で二段階放出経口投与剤形に含まれる。別の実施形態において、即時放出組成物および遅延放出組成物は、は、互いに隣接して二段階放出経口投与剤形に含まれる。
一実施形態において、二段階放出経口投与剤形は、(a)前記遅延放出組成物を含むコアと、(b)コアを実質的に取り囲む1つ以上の被膜とを含み、前記1つ以上の被膜は、即時放出組成物を含む。
一実施形態において、二段階放出経口投与剤形は、(a)遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、(b)即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む。
一実施形態において、即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触している。別の実施形態において、即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で遅延放出組成物と接触していない(すなわち、離間されている)。
剤形の製造
剤形の製造
活性成分は、単位剤形中に都合よく存在してもよく、薬学の分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。技術および処方は、一般的に、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.,Easton,PA)に見出される。そのような方法は、1つ以上の活性成分を任意のさらなる賦形剤と会合させるステップを含む。一般に、剤形は、活性成分を、液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形するか、またはカプセル剤を充填することによって調製される。
一実施形態において、単位剤形および/または1つ以上の製剤は、錠剤の形態である。種々の錠剤調製方法が当業者に周知である。例えば、Larry L.Augsburger and Stephen W.Hoag(出版社:Informa Healthcare;December 15,2007)のPharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Third Editionを参照されたい。これらの方法は、直接圧縮および造粒(例えば、湿式または乾式または流動床)を含む。
ペレットは、例えば、湿式造粒または乾式造粒等の単純な造粒に続く篩過;押し出しおよびマルメライゼ―ション(球形化);回転造粒;または妥当なサイズおよびロバスト性のペレットをもたらす凝集プロセスにより作製することができる。押し出しおよびマルメライゼーションの場合、薬物および他の添加剤は、結合剤溶液を加えることによって造粒される。特定のサイズのふるいを備えた押出機に湿塊を通し、マルメライザーで押出成形物を球形化する。結果として得られたペレットを乾燥させ、さらなる適用のために篩過する。また、高剪断造粒を用いてもよく、その場合、薬物および他の添加剤を乾燥混合し、次いで、高剪断造粒機/混合機に結合剤溶液を加えることにより混合物を湿潤させる。混合および粉砕の複合作用によって湿潤させた後、顆粒を混練する。結果として得られた顆粒またはペレットを乾燥させ、さらなる適用のために篩過する。代替として、即時放出ビードレットまたはペレットが溶液または懸濁液積層により調製され、それによって活性成分の溶液または分散液が、結合剤、および任意選択的にタルク等の抗接着剤を用いてまたは用いずに、動床プロセッサーまたは他の好適な機器において、コアまたは出発シード(調製されたものかまたは市販の製品のいずれか)上に噴霧される。コアまたは出発シードは、例えば、糖球または結晶セルロースからできた球体であってもよい。このように、活性成分は、出発シードの表面に被覆される。活性成分はまた、必要に応じて、上述の活性成分を含有するペレット上に積層されてもよい。薬物の積層後、結果として得られた活性成分を充填したペレットをさらなる適用のために乾燥する。保護層またはオーバーコートは、処理中または保存時に活性成分を充填したペレットが凝集しないことを確実にするために所望されるかもしれない。保護被覆層は、水もしくは好適な有機溶媒中のポリマーの溶液を使用して、または水性ポリマー分散液を使用することにより、パンコーティングまたは流動床コーティング等の従来のコーティング技術によって、活性成分含有コアまたは活性成分積層コアのいずれかであるコアのすぐ外側に適用されてもよい。ペレットが粘着性を帯びないよう保護し、生成物に色を提供するために、OPADRY(登録商標)、OPADRY II(登録商標)(Colorcon)、ならびに対応するColorcon製の着色および無色グレードが使用されてもよい。異なる無水物系ポリマー(例えば、Spherics,Inc.製のSpheromer(商標)IまたはSpheromer(商標)II等のセバシン酸/フマル酸コポリマー)も保護層として使用され得る。特定の実施形態において、多くの成分は、例えば、より迅速な即時放出を提供するために、可塑剤:クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル;セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびその他;滑沢剤:タルク、コロイド状二酸化シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、二酸化チタン、ケイ酸マグネシウム等のオーバーコート配合物に組み込むことができる。
特定の実施形態において、水溶性薬物またはプロドラッグは、高速錠剤打錠操作(錠剤を充填するまでの全てのステップと、錠剤を容器に充填することを含む)の間に課せられる機械適応力に起因する破壊および/または摩擦に抵抗することができるように特定の最低硬度を有する必要があるため、即時放出組成物は、マトリックスとして作用するデンプンおよび親水性ポリマーを含む、非被覆錠剤または被覆前の錠剤コアとして調製されてもよい。
さらに他の実施形態において、単位剤形は、カプセル剤の形態である。多様なカプセル剤の製造および設計方法が、当業者に周知である。例えば、Mark Gibson(出版社:Informa Healthcare,August 1,2001)によるPharmaceutical Preformulation and Formulation:A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Formを参照されたい。単位投与形態がカプセル剤である場合、本方法は、製剤を、例えば、錠剤、カプセル剤、および/または散剤として、充填および/または送達のための形態に調製することと、薬学的単位投与量を形成するためのカプセル剤に充填することとをさらに含む。
投与量
投与量
投与計画は、予防的にまたは治療的に有効な量の活性薬剤(複数可)の投与を介して最適な予防/治療応答を提供するように調節することができる。予防的または治療的に有効な量とは、予防的または治療的有効作用が、活性薬剤(ドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩;ならびに/またはピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/もしくはその塩)のいずれの毒作用または有害作用も上回る有効量である。妊娠中のヒト女性対象への投与の場合、活性薬剤の有効量は、胚または胎児に毒性を示さない。
一実施形態において、剤形は、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15〜約16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30mgの実施形態において、約30mg以下(例えば、約25、20、15mg以下)のドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩を含む。一実施形態において、経口剤形は、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15mgのドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩(例えば、コハク酸ドキシラミン)を含む。一実施形態において、約70〜約250ng/ml、さらなる実施形態では約75〜約235ng/ml、約80〜約200ng/ml、約100〜約160ng/ml、または約120〜約140ng/ml(例えば、約125、130、135、もしくは140ng/ml)のドキシラミンの平均血漿レベルを得るように、経口剤形が調節される。
一実施形態において、経口剤形は、約0.5、1、5、10、15、20、25、30mg〜約35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80mgの実施形態において、約80mg以下(例えば、約75、70、65、60、55、50mg以下)のピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩を含む。一実施形態において、剤形は、約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20mgのピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩(例えば、ピリドキシン、PYL、PYP、PLP、PYM、および/またはPMP)を含む。一実施形態において、約90〜約160ng/ml、さらなる実施形態では約100〜約150ng/ml、約105〜約145ng/ml、または約110〜約140ng/ml(例えば、約110、115、120、125、130、135、もしくは140ng/ml)のピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩(例えば、PLP)の平均血漿レベルを得るように、投与量が調節される。一実施形態において、約90〜約160ng/ml、さらなる実施形態では約100〜約150ng/ml、約105〜約145ng/ml、または約110〜約140ng/ml(例えば、約110、115、120、125、130、135、もしくは140ng/ml)のピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩(例えば、PLP)の平均Cmaxを得るように投与量が調節される。
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量よりも少ない。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量よりも多い。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量と実質的に等しい(すなわち、量の差は、約10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0%以下である)。
一実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシンその類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量よりも少ない。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量よりも多い。
別の実施形態において、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量は、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩と実質的に等しい(すなわち、量の差は、約10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%以下である)。
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量に対する、即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、その類似体、その誘導体、そのプロドラッグ、その代謝物、および/またはその塩の量の重量比は、約5:0〜0:5であり、さらなる実施形態では約4:0〜約0:4、さらなる実施形態では約3:0〜約0:3、さらなる実施形態では約2:0〜約0:2、さらなる実施形態では約1.5:0〜約0:1.5である。さらなる実施形態において、比率は、約5:1〜約1:5であり、さらなる実施形態では約4:1〜約1:4、さらなる実施形態では約3:1〜約1:3、さらなる実施形態では約2:1〜約1:2、さらなる実施形態では約1.5:1〜約1:1.5である。
一実施形態において、遅延放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その塩、その代謝物、および/または代謝物の塩の量に対する、即時放出成分または組成物に含まれるピリドキシン、その塩、その代謝物、および/または代謝物の塩の量の重量比は、約5:0〜0:5であり、さらなる実施形態では約4:0〜約0:4、さらなる実施形態では約3:0〜約0:3、さらなる実施形態では約2:0〜約0:2、さらなる実施形態では約1.5:0〜約0:1.5である。さらなる実施形態において、比率は、約5:1〜約1:5、さらなる実施形態では約4:1〜約1:4、さらなる実施形態では約3:1〜約1:3、さらなる実施形態では約2:1〜約1:2、さらなる実施形態では約1.5:1〜約1:1.5である。
悪心および嘔吐の症状の治療または緩和
悪心および嘔吐の症状の治療または緩和
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、有効量の上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状(NVP)を緩和するための方法であって、有効量の上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする妊娠中のヒト女性に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、NVPの症状を緩和するための上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、NVPの症状を緩和するための薬物の調製のための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、NVPの症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、NVPの症状を緩和する際に使用するための、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を提供する。
一実施形態において、上述の少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形は、1日(すなわち、24時間の期間内)に2回〜4回の投与のためである。一実施形態において、投与は次のスケジュールに従う:夜(例えば、約10PM)に第1の二段階放出経口投与剤形、朝(例えば、約8AM)に第2の二段階放出経口投与剤形、および午後(例えば、例えば、4PM)に第3の二段階放出経口投与剤形。実施形態において、第1、第2、および/または第3の二段階放出経口投与剤形は、同一であり得るかまたは異なり得る。一実施形態において、第1、第2、および/または第3の二段階放出経口投与剤形は、同一である。
別の実施形態において、投与は次のスケジュールに従う:夜(例えば、約10PM)に第1の二段階放出経口投与剤形、および朝(例えば、約10AM)に第2の二段階経口放出投与剤形。第1および第2の二段階放出経口投与剤形は、同じであり得るかまたは異なり得る。一実施形態において、第1および第2の二段階放出経口投与剤形は、同一である。
一実施形態において、上述の少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下(例えば、食事中、もしくは食前2時間以内、もしくは食後2時間以内)または絶食条件下(例えば、食前少なくとも2時間または食後少なくとも2時間)の投与のためである。
別の態様において、本発明は、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するためのキットを提供し、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。一実施形態において、キットはさらに、哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するために二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を使用するための指示を含む。
別の態様において、本発明は、ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状(NVP)を緩和するためのキットを提供し、キットは、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を含む。一実施形態において、キットはさらに、NVPの症状を緩和するために二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を使用するための指示を含む。キットはさらに、1つ以上の容器を含んでもよい。
一実施形態において、キットは、1日の異なる時間に服用されるように特定された少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形を含む。例えば、キットは、1日の特定の時間に(例えば、夜に、例えば、約10PMに)服用されなければならないという指標(形状、色、マーク等)を含む第1の二段階放出経口投与剤形と、1日の別の時間に(例えば、朝に、例えば、約10AMに)服用されなければならないという指標(形状、色、マーク等)を含む第2の二段階放出経口投与剤形とを含んでもよい。少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形は、同一であり得るかまたは異なり得る。
別の実施形態において、キットは、次のスケジュールに従って二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形を使用するための指示を含む:夜(例えば、約10PM)に第1の二段階放出経口投与剤形、および朝(例えば、約10AM)に第2の二段階放出経口投与剤形。第1および第2の二段階放出経口投与剤形は、同じであり得るかまたは異なり得る。一実施形態において、第1および第2の二段階放出経口投与剤形は、同一である。
一実施形態において、キットはさらに、上述の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形が梱包された容器を含む。
一実施形態において、キットは、前記剤形の非催奇形性の態様を図形で確認するために、妊婦向けであることを示す目印を携帯する薬学的剤形を含む。そのような妊婦向けの目印の例は、PCT特許公報WO/2004/004694号に記載されている。一実施形態において、目印は、剤形自体または容器/パッケージに適用された妊婦の図解の形態である。
本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、温血動物、例えば、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトを意味するものと解釈されたい。一実施形態において、対象は哺乳動物であり、より具体的にはメスである。さらなる実施形態において、上述の対象はヒトである。さらなる実施形態において、対象は、ヒト女性であり、より具体的には、妊娠中のヒト女性である。
以下の非限定的な実施例によって本発明をさらに詳細に例示する。
実施例1:非線形性薬物動態(PK)
実施例1:非線形性薬物動態(PK)
図1に示す結果は、推奨されるDiclectin(登録商標)投与計画において非線形性(すなわち、投与量に比例して変化しない)の薬物動態を呈する血漿濃度を示す。投与量対Cmaxの関係は、ミカエリスメンテン速度式によって説明されるような能力に限界のある代謝に基づいて、Cmaxが、投与量の増加後に予想よりも多く増加または減少することを示している。また、図1に示すヒト血漿濃度データ(Cmax)は、ピリドキシンおよびその代謝物を用いて、複雑な非線形性の投与量依存性薬物動態も示している。ピリドキシンの場合、Cmaxは予想よりも増加が少なく、血漿タンパク質結合部位の飽和および/または自己誘導(薬物がそれ自体の代謝速度を増加させる場合)のいずれかを示唆している可能性がある。複数の生体内変換および酵素反応に関わることが分かっているピリドキサールおよびPLPの場合、データは、複数の投与量レベルで、これらの代謝物のレベルが予想よりも多く増加することを示唆し、ここでも同様に非線形性薬物動態を示した。
実施例2:健常女性における種々の条件下のドキシラミン、ピリドキシン、およびピリドキシン代謝物の薬物動態
実施例2:健常女性における種々の条件下のドキシラミン、ピリドキシン、およびピリドキシン代謝物の薬物動態
図2、3A、および3Bに示すデータは、食物が、ドキシラミン、ピリドキシン、およびピリドキサールの濃度を減少させることを示している。さらに、単回投与対反復投与後のPKパラメータの比較は、ピリドキシンおよびピリドキシン代謝物の投与量の蓄積が存在することを示している(図2、右列)。ドキシラミンおよびピリドキシン代謝物のうちのいくつか(特にPYL、PLP、およびPMP)の投与量の蓄積も図4に示される。例えば、CmaxおよびAUCに著しい増加が見られ、ピリドキサールに著しいT1/2の延長が見られる(図2)。最後に、種々の生物学的利用能試験の分析が、ドキシラミンと比べてピリドキシンの個体間変動および試験間変動が著しく高いことを示している(図5)。
よって、全体として、この結果は、プロドラッグとしてのピリドキシンは急速に代謝され、血中で変化しなかった量は約1%であることを示す。投与量を増加した時に利用能が増加しなかったことから、飽和が示唆される。ピリドキサールは、定常状態で予想をはるかに超える著しい生物学的利用能の増加を示し、その動態は線形性を示さない。PLPは、最も利用可能な活性代謝物であり、最も長く全身循環系に残ると考えられる(図2)。食物、投薬期間、反復投与、および酵素の能力は、ピリドキシンの代謝およびその代謝物に影響を及ぼす要因のうちのいくつかである。
実施例3:現在推奨されるDiclectin(登録商標)の投与計画(10pmに2×10mg、8amに10mg、および4pmに10mg)の下におけるドキシラミンおよびPLPの薬物動態
実施例3:現在推奨されるDiclectin(登録商標)の投与計画(10pmに2×10mg、8amに10mg、および4pmに10mg)の下におけるドキシラミンおよびPLPの薬物動態
図6に示すデータは、ピリドキシンおよびその代謝物の動態が有意な差を示すことを示している。PLPは、最も高い全身性生物学的利用能を示すが、その一方で、PLPは、出現までに最も長い時間を示す(図7A)。Brocks D.and Mehvar R.によって当該技術分野において以前に記載された、非線形排出プロセス、および飽和プロセスが薬物蓄積の動態に及ぼす影響について方法(「Rate and Extent of Drug Accumulation after Multiple Dosing Revisited」、Clin Pharmacokinet 2010;49(7):421−438)に従って、健常女性において絶食条件下で行われた生物学的利用能試験からの薬物動態データ(Cmax、Tmax、T1/2、およびKel)に基づいてシミュレーションを計算した。ドキシラミンの場合、健常女性における反復投与定常状態試験からの結果をシミュレーションアルゴリズムに重ねる。PLPの場合、健常女性における反復投与定常状態試験からの結果が、吸収および排除相のシミュレーションアルゴリズムと合致する(図7B)。分布および代謝については、当該技術分野で以前に公開されたデータを用いて、シミュレーションアルゴリズムにより、絶食条件下で行われる生物学的利用能試験によって提供されるデータに適合するようにピリドキシンおよびその代謝物の補正治療濃度を計算した。
図7Cに示すように、ドキシラミンの場合、約82時間(3.4日)後に平均最大レベル(180ng/ml)に達し、約96時間(4日)後に最低レベル(80ng/ml)が維持される。PLPの場合、約104時間(4日)後に最大レベル(140ng/ml)に達し、同じ期間後に最低レベル(120ng/ml)が維持される。よって、ドキシラミンとPLPの間には、最大レベルに達するまでに約24時間の差が存在し、ドキシラミンのレベルは、24時間の遅延時間内に半分以上減少するのに対し、PLPレベルは、わずかに減少するのみである。
遅延放出は、全身循環系におけるドキシラミンが約4AMに最大レベルに達することを可能にするため、現行の製剤(Diclectin(登録商標))は夜の投与(10PMに20mg)に非常に好適である。ドキシラミンの半減期は約12時間であるため、8AMまでは全身循環系に比較的高いレベルが存在する。よって、そのように10PM頃に服用されたドキシラミンは、朝のNVPに作用するのに有効である。
ピリドキシン(PYR)の場合、夜の投与量が約2AMに最大レベルに達し、約3AMまでにピリドキサール(PYL)に変換され、次いで、ピリドキサール5−リン酸レベル(PLP)に変換されて、約9AMには最大PLP濃度に達する。急速な半減期に起因して、8AMまでにはPYRはもはや循環系に存在せず、ごく少量のピリドキサールが存在するのみであるため、PYRおよびPYLが朝のNVPに作用する成分である可能性は低い。したがって、PLPは、9AM頃にピークレベルに達し、朝のNVPに対する最も活性な成分であると考えられる。
ドキシラミンの場合、朝(8AM)の投与量(10mg)を服用すると、約2PMに最大全身平均に達し、PLPレベルは8PM頃に最大となる。さらに、午後の中頃(4PM)の投与量(10mg)は、約10pmに最大平均ドキシラミンレベルに達し、約4AMに最大平均PLPレベルに達する。したがって、午後の中頃(4PM)の投与量は、1日のNVPに著しく作用しない。投薬時間、遅延放出のTmax、t1/2、食物、および/または反復投与の複合効果に基づいて、ドキシラミンの半減期が12時間であり、PLPは60時間であることに基づいて、定常状態でのレベルは4日後に初めて達成される。
薬量学は、さらなる変形例も許容する:1日投与量は、特定の時間に処方されるのではなく、朝および午後の中頃に処方される。さらに、日中の投与量は、食物と一緒にまたは食物なしで服用されてもよく、動態にさらなる変動をもたらし、それと同時に定常状態レベルに達することの有効性に影響を及ぼすことも考えられる。
実施例4:製剤NPD−101:現行のDiclectin(登録商標)製剤に5mgピリドキサールを含有する即時放出コアを添加(10mgのドキシラミン/10mgのピリドキシンの速やかな発現、遅延放出)
実施例4:製剤NPD−101:現行のDiclectin(登録商標)製剤に5mgピリドキサールを含有する即時放出コアを添加(10mgのドキシラミン/10mgのピリドキシンの速やかな発現、遅延放出)
NPD−101は、より高く、かつより迅速なレベルの活性部分を産生し、患者における有効性の変動に寄与すると考えられる代謝の変動を減少させるために、親(ピリドキシン)ではなく、むしろ生体内変換中間成分に重点をおいて設計された。ピリドキサールは、ピリドキシン(プロドラッグ)とPLP(活性部分)との間の中間ステップである代謝物であり、したがって、PYRの代わりにPYLを投与することは、1つの生体内変換ステップが省略される。
NPD−101に関するPKシミュレーションの結果を図8に示す。PLPの計算されたシミュレーションによる治療域は120〜140ng/mlであり、NPD−101は、(現行のDiclectin(登録商標)製剤の場合は約78時間であるのに対して)約45時間後にPLPのより低い治療濃度域に達し、(現行のDiclectin(登録商標)製剤の場合は約100時間であるのに対して)約60時間後に最大治療レベルに達する。
ピリドキシンの最大治療レベルは約2AMに達成され、約3AMまでにはピリドキサールに変換され、次いでPLPに変換されて、約9AMに最大PLPレベルに達する。即時放出としてピリドキサールを加えることにより、PYLは、約11PMにピークレベルに達し、次いでPLPに変換され、約5AMに最大PLPレベルとなる:これは、早朝のNVPを治療するのにより適したタイミングである。
即時放出コアに5mgのピリドキサールを加えることによっても、8AMの投与量が約4PMに最大平均PLPレベルに達し、次いで4PMの投与量が約10PMに最大平均PLPレベルに達することを可能にし、よって、約36時間または1.5日にPLPの最低定常状態レベルに達する時間を短縮する。
実施例5:製剤NPD−102:現行のDiclectin(登録商標)製剤に5mgピリドキサール/5mgドキシラミンを含有する即時放出コアを添加
実施例5:製剤NPD−102:現行のDiclectin(登録商標)製剤に5mgピリドキサール/5mgドキシラミンを含有する即時放出コアを添加
即時放出成分にピリドキサールを使用することにより、NPD−101のようにPLPに達する生体内変換ステップの数が削減され、ドキシラミンを即時放出コアに含めることにより、ドキシラミンのレベルをより迅速に提供し、それによって投与間のギャップを減少させる。現行のDiclectin(登録商標)製剤は、夜の投与(10PM)に非常に良好に作用し、遅延放出は、全身循環系中のドキシラミンの最大レベルが約4AMに達することを可能にし、朝のNVP発現に作用するのに間に合う。即時放出コアに5mgを加えることにより、最初の投与から(24時間ではなく)8時間後に、推定最低治療レベルに達することを可能にする。ドキシラミンの場合、8AMの即時放出投与量は10AMに最大レベルに達し、4PMの投与量は6PMに最大レベルに達する。10mgの遅延放出投与量は、約5AM、6PM、および真夜中(それぞれ、10PM、8PM、および4PMの投与の場合)に最大レベルに達し、5mgという少ない即時放出投与量は、2AM、10AM、および8PM(それぞれ、10PM、8AM、および4PMの投与の場合)にピークに達する。また、推定最大治療レベルは、58時間ではなく30時間後に達成される。
図9に示すように、治療域は80〜180ng/mlであり、ドキシラミンは、(元のDiclectin(登録商標)製剤の場合は約24時間であるのに対して)約8時間以内に最大平均レベルに達し、(現行のDiclectin(登録商標)製剤の場合は約58時間であるのに対して)30時間後に最大平均レベルに達する。PLPのプロファイルは、NPD−101のものと同一である。
実施例6:異なる投与計画におけるNPD−102
実施例6:異なる投与計画におけるNPD−102
NPD−102について2つの異なる投与計画を比較した。第1の計画(図10Aおよび10Bの「現行品」)は、現行のDiclectin(登録商標)製剤に現在使用されているものと同一であり(10PMに2×10mg、8AMに10mg、および4PMに10mg)、第2の計画(図10Aおよび10Bの「新薬量学」)は次の通りである:10PMに2×10mg、および10AMに2×10mg。PKシミュレーションの結果を図10A(ドキシラミン)および10B(PLP)に示す。1日2回、2×10mg錠剤の投与量(第2の計画)は、血漿ピークレベルに達する時間を、ドキシラミンでは24時間から10時間に、またPLPでは36時間から20時間に削減し、それによって定常状態におけるドキシラミンおよびPLPの濃度の変動を著しく減少させる。このように、投与計画を変更することは、ドキシラミンおよびPLPの間のピーク血漿濃度の期間または遅延を削減する。
実施例7:製剤NPD−105:遅延放出コアに7.5mgのドキシラミンおよび7.5mgのピリドキシン、即時放出コアに2.5mgのドキシラミンおよび2.5mgのピリドキサール
実施例7:製剤NPD−105:遅延放出コアに7.5mgのドキシラミンおよび7.5mgのピリドキシン、即時放出コアに2.5mgのドキシラミンおよび2.5mgのピリドキサール
NPD−105において、活性成分の総濃度は、現行のDiclectin(登録商標)製剤に対して相対的に維持されるが、合計10mgの各活性成分が即時放出コアと遅延放出コアとの間で分割される。
ドキシラミンの治療域は80〜180ng/mlであるため、この製剤は推定治療域内に留まる。ドキシラミンおよびPLPの治療レベル達成における改善は、製剤NPD−102と比較してそれほど著しくない(図11Aおよび11B)。しかしながら、NPD−105製剤を「1日2回」の投与計画(10PMに2×10mg、および10AMに2×10mg)の下で使用することは、ドキシラミンおよびPLPのレベルを推定治療域内に維持し、NPD−102製剤と比較してより迅速にこの範囲に到達する(図11Cおよび11D)。「1日2回」服用される製剤NPD−105も、現行製剤Diclectin(登録商標)に観察される食物作用および投与量の蓄積を軽減することができる。
実施例7:現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤、および10mg/10mgドキシラミン/ピリドキシン(遅延放出)+10mg/10mgドキシラミン/ピリドキサール(即時放出)を含む新規製剤の投与後の、ドキシラミンとPLPの血漿濃度の比較
実施例7:現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤、および10mg/10mgドキシラミン/ピリドキシン(遅延放出)+10mg/10mgドキシラミン/ピリドキサール(即時放出)を含む新規製剤の投与後の、ドキシラミンとPLPの血漿濃度の比較
この試験の目的は、ドキシラミンおよびピリドキシン代謝物(ピリドキサール)を含有する即時放出製剤が、絶食条件下でコハク酸ドキシラミン/ピリドキシン−HCl10mg/10mg遅延放出錠剤(Diclectin(登録商標))と共投与された場合に、ピリドキサール−5’−リン酸の薬物動態に与える影響を決定することであった。肥満度指数19〜30kg/m2を有する18〜45歳の健常な女性参加者(n=12)に、Diclectin(登録商標)、または即時放出(再構成用粉末からの10mgコハク酸ドキシラミン+10mgピリドキサール−HClの経口溶液)と遅延放出の組み合わせを2錠、絶食条件下にて投与した。投与前1時間から投与後24時間まで広範囲に採血を行った。21日の休薬期間後、投与量の投与および採血を上述の通りに再び行った。以前に記載されたように(Nulman and Koren,Can J Clin Pharmacol Vol16(3):e400−e406,2009)、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を使用して、ドキシラミン、ならびにピリドキシンおよびその代謝物を測定した。図12に示すように、即時放出(10mg/10mgのドキシラミン/ピリドキサール)と遅延放出(10mg/10mgのコハク酸ドキシラミン/ピリドキシン−HCl)の組み合わせの投与は、現在使用されているDiclectin(登録商標)製剤の投与と比較して、ドキシラミンおよびPLPの両方の血漿レベルのより迅速な、かつより高い増加をもたらす。
本発明をその特定の実施形態によってこれまで記載してきたが、特許請求の範囲に定義されるような主題の発明の主旨および性質から逸脱することなく、変更を行うことができる。特許請求の範囲において、「〜を含む」という単語は、非制限的な用語として使用され、実質的に「限定されないが、〜を含む」という句と等しい。単数形の「1つ」、および「その」は、文脈上そうではないと指示のない限り、対応する複数の指示対象を含む。
Claims (115)
- (a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、を含む二段階放出経口投与システムであって、前記二段階放出経口投与システムは、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出成分と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出成分と、を含み、
前記即時放出成分は、消化管内において、遅延放出成分からの(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与システム。 - 前記即時放出成分は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである、請求項1に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記遅延放出成分は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では前記遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない、請求項1に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、約60mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の最大1日投与量を提供する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、約20mg〜約60mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1日投与量を提供する、請求項4に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、最大約250ng/mlのドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の平均Cmaxを提供する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、約70ng/ml〜約250ng/mlのドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の平均Cmaxを提供する、請求項6に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、約100mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の最大1日投与量を提供する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、約1mg〜約100mgの(i)ピリドキシン、および(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、ならびに/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の1日投与量を提供する、請求項8に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、最大約300ng/mlの(i)ピリドキシンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)ピリドキシンの代謝物および/もしくは前記代謝物の薬学的に許容される塩、または(iii)(i)および(ii)の両方の平均Cmaxを提供する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、約10ng/ml〜約300ng/mlの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の平均Cmaxを提供する、請求項10に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、少なくとも2つの二段階放出経口投与剤形を含み、前記経口剤形の各々は、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。 - 前記システムは、前記二段階放出経口投与剤形のうちの2つ〜4つからなる、請求項12に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記システムは、前記二段階放出経口投与剤形のうちの2つからなる、請求項12または13に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも2つは同じである、請求項12〜14のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形の全てが同じである、請求項12または13に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形のうちの少なくとも2つは異なる、請求項12〜14のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形の全てが異なる、請求項12または13に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記異なる二段階放出経口投与剤形の各々は、前記異なる二段階放出経口投与剤形が互いに区別され得るように識別特徴を有する、請求項17または18に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項19に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに積層された構成で前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項12〜20のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに隣接して前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項12〜20のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形は、(a)前記遅延放出組成物を含むコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む1つ以上の被膜とを含み、前記1つ以上の被膜は、前記即時放出組成物を含む、請求項12〜20のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形は、(a)前記遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、(b)前記即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む、請求項12〜20のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触している、請求項12〜24のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触していない、請求項12〜24のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項12〜26のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、またはピリドキシンリン酸である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記即時放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記2つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの2つ以上の任意の組み合わせである、請求項30に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記遅延放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記遅延放出成分または組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記2つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの2つ以上の任意の組み合わせである、請求項33に記載の二段階放出経口投与システム。
- 前記二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である、請求項12〜34のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム。
- (a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上と、(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上とを含む二段階放出経口投与剤形であって、前記二段階放出経口投与剤形は、
(A)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、即時放出組成物と、
(B)
(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または
(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上を含む、遅延放出組成物と、を含み、
前記即時放出組成物は、消化管内において、遅延放出成分からの(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出の前に開始する、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩のうちの1つ以上の放出を引き起こすためのものである、二段階放出経口投与剤形。 - 前記即時放出組成物は、実質的に胃内で放出を引き起こすためのものである、請求項36に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出組成物は、実質的に腸内で放出を引き起こすためのものであり、胃内では前記遅延放出組成物からの放出は実質的に存在しない、請求項36または37に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約40mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜38のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約30mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項39に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約20mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項40に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約10mg以下の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項41に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、少なくとも約5mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜42のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約40mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜39のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約30mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項44に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約20mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項45に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約10mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項46に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約10mg〜約20mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項46に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約20mgの(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項48に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約80mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜49のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約50mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項50に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約25mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項51に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約20mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項52に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約10mg以下の(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項53に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、少なくとも約5mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜54のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約80mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜50のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約50mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項56に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約5mg〜約25mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項57に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約10mg〜約25mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項58に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約10mg〜約20mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項59に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、約20mgの(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項60に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記剤形は、投与計画におけるその投与との相関のための識別特徴を有する、請求項36〜61のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記識別特徴は、形状、色、識別マーク、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項62に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに積層された構成で前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項36〜63のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物および前記遅延放出組成物は、互いに隣接して前記二段階放出経口投与剤形に含まれる、請求項36〜63のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記二段階放出経口投与剤形は、(a)前記遅延放出組成物を含むコアと、(b)前記コアを実質的に取り囲む1つ以上の被膜とを含み、前記1つ以上の被膜は、前記即時放出組成物を含む、請求項36〜63のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記二段階放出経口投与剤形は、(a)前記遅延放出組成物を含む遅延放出顆粒または微粒子と、(b)前記即時放出組成物を含む即時放出顆粒または微粒子とを含む、請求項36〜63のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触している、請求項36〜67のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物は、前記二段階放出経口投与剤形中で前記遅延放出組成物と接触していない、請求項36〜67のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物、遅延放出組成物、またはその両方は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項36〜69のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜70のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、またはピリドキシンリン酸である、請求項36〜71のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出組成物は、(a)(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)ピリドキシンの2つ以上の代謝物、または(iii)その類似体、(iv)その誘導体、(v)そのプロドラッグ、(vi)その代謝物、および/もしくは(vii)(i)〜(vi)のいずれかの塩を含む、請求項36〜70のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記2つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの2つ以上の任意の組み合わせである、請求項73に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/または(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/もしくは(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜70のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、またはピリドキシンリン酸である、請求項75に記載の二段階放出経口投与剤形
- 前記遅延放出組成物は、(a)ドキシラミンおよび/もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに/あるいは(b)(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その1つの代謝物もしくは2つ以上の代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩を含む、請求項36〜70のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記2つ以上の代謝物は、ピリドキサール、ピリドキサール−5−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサミン−5−リン酸、およびピリドキシンリン酸のうちの2つ以上の任意の組み合わせである、請求項77に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記二段階放出経口投与剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、または流動性粉末である、請求項36〜78のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜79のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも多い、請求項1〜35のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜79のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量と実質的に等しい、請求項1〜35のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜79のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも少ない、請求項1〜35のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜79のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量よりも多い、請求項1〜35のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜79のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量は、前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量と実質的に等しい、請求項1〜35のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜79のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物中の(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約5:1〜約1:5である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約4:1〜約1:4である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約3:1〜約1:3である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれるドキシラミン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約2:1〜約1:2である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約5:1〜約1:5である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約4:1〜約1:4である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約3:1〜約1:3である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 前記遅延放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量に対する、前記即時放出成分または組成物に含まれる(i)ピリドキシン、(ii)その類似体、(iii)その誘導体、(iv)そのプロドラッグ、(v)その代謝物、および/または(vi)(i)〜(v)のいずれかの塩の量の重量比は、約2:1〜約1:2である、請求項1〜35および80〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜85のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
- ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
- ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製のための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形の使用。
- 前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下の投与のためである、請求項94〜97のいずれか1項に記載の使用。
- 前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下の投与のためである、請求項94〜97のいずれか1項に記載の使用。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和するための薬物の調製において使用するための、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形。
- 絶食条件下の投与のための、請求項100〜103のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形。
- 摂食条件下の投与のための、請求項100〜103のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
- ヒトの妊娠中の悪心および嘔吐の症状を緩和するための方法であって、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形を、それを必要とする妊娠中のヒト女性に投与することを含む、方法。
- 前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、絶食条件下で投与される、請求項106または107に記載の方法。
- 前記二段階放出経口投与システムまたは二段階放出経口投与剤形は、摂食条件下で投与される、請求項106または107に記載の方法。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットであって、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形を含む、キット。
- 哺乳動物における悪心および嘔吐の症状を緩和するための前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示をさらに含む、請求項110に記載のキット。
- ヒトの妊娠の悪心および嘔吐の症状を緩和する際に使用するためのキットであって、請求項1〜35および80〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与システム、または請求項36〜93のいずれか1項に記載の二段階放出経口投与剤形を含む、キット。
- ヒトの妊娠における悪心および嘔吐の症状を緩和するための前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の使用に関する指示をさらに含む、請求項112に記載のキット。
- 絶食条件下での前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示をさらに含む、請求項110〜113のいずれか1項に記載のキット。
- 摂食条件下での前記二段階放出経口投与システムまたは前記二段階放出経口投与剤形の投与に関する指示をさらに含む、請求項110〜113のいずれか1項に記載のキット。
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