KR0173115B1

KR0173115B1 - 이중-작용 정제

Info

Publication number: KR0173115B1
Application number: KR1019900001989A
Authority: KR
Inventors: 죤 댄저로우 리챠드; 죤 케인 마이클
Original assignee: 리차드 찰스 윗트; 노르위치 이튼 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1989-02-21
Filing date: 1990-02-19
Publication date: 1999-02-01
Also published as: JP2895146B2; EP0384514A3; ES2060923T3; IE900629L; DK0384514T3; DE69004708D1; EP0384514A2; AU4997090A; KR900012606A; JPH03200724A; DE69004708T2; IL93424A0; ATE97571T1; NZ232604A; CA2010037A1; EP0384514B1; ZA901261B; CA2010037C; IL93424A; US5032406A

Abstract

내용 없음.

Description

이중-작용 정제

본 발명은 정제-내-정제[tablet-within-tablet; 이하에서 이중-작용 정제(dual-action tablet)라 칭함] 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이중-작용 정제는 활성 성분의 지속적 용량 제공후 조속적 용량을 제공한다.

활성 물질의 목적하는 투여 경로에 따라, 활성 물질의 방출을 지연시키거나 연장시키는 다양한 용량 형태로 약제학적 정제를 제조할 수 있다. 활성 성분의 약리학적 효과는 전형적으로 유기체의 혈장내 농도와 관련된다. 용량형은 활성 성분의 방출 속도를 결정한다. 또한, 활성 성분의 방출 속도는 이의 혈장 농도에 영향을 미친다. 최적 치료에는 종종 특정의 최소 유효농도 유지가 필요하며, 이 농도에서 활성 성분은 유기체에서 이의 목적하는 약리학적 효과를 발휘한다. 통상의 캡슐 및 정제는 신속하게 활성 성분을 방출하여, 초기에는 혈장내의 농도를 매우 높게 한다. 그러나, 활성 성분이 유기체 시스템으로부터 보다 신속히 제거될수록 최소 유효 농도를 유지시키기 위해서는 활성 성분을 보다 자주 투여해야 한다.

활성 성분의 방출을 연장시키거나 지연시켜 최소 유효 농도를 유지시키도록 다수의 약제학적 조성물이 고안되어 왔다. 지속성 방출 정제(sustained release tablet)는 투여한 시간으로부터 연속적으로 약제를 방출하는 정제이다. 지연성 방출 정제(delayed release tablet)는 활성 성분의 투여시간과 방출시간 사이의 간격을 지연시킨다.

전형적인 지연성 방출 정제 용량형은 장용 피복 중합체 시스템을 사용하여 정제 또는 캡슐을 피복시킨다. 그러나, 이와같이 pH의 영향을 받는 중합체를 장용 피복에 사용하는 용량형의 경우, 위 공복시간 및 위액과 장액의 pH 변화로 인해 인체내에서 불규칙으로 방출된다. 그럼에도 불구하고, 지연성 방출 조성물은 투여용량의 감소, 부작용 감소, 및 활성 성분이 방출될 소화관 부위를 표적한다는 잇점을 제공할 수 있다.

지연성 방출 정제와는 대조적으로, 지속성 방출 정제는 체내에서 약물 수준의 지속 기간을 연장시킨다. 시간이 조절된 방출 및 연장된 방출과 같은, 지속성 방출 제품과 관련된 다수의 이름이 있다. 전형적인 지속성 방출 제제는 활성 성분이 중합체 매트릭스 중에 함유되어 있는 제피정 또는 활성 성분이 캡슐중에 함유되어 있는 제피입제이다. 이들 용량형 중 일부는 위장관내의 상이한 위치에서 활성성분 분획을 방출하도록 고안된다. 기타 지속성 방출 조성물은 서서히 용해되거나 부식되어, 활성 성분이 점진적으로 방출되도록 한다. 지속성 방출 조성물은 부작용 감소, 만성투여로 인한 약제 축적 감소, 및 약물 농도의 변동 감소와 같은 치료상의 잇점을 제공할 수 있다.

다수의 지연성 방출 및 지속성 방출 제제가 약제학적 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 1971년 1월 26일에 허여된 U.S. 특허 제3,558,768호에 지속성 방출 정제가 기술되어 있으며 1959년 5월 19일에 허여된 U.S. 특허 제2.887,438호에는 지연성 방출과 지속성 방출의 특성이 결합된 것으로 주장되는 정제가 기술되어 있다.

일부 지연성 방출 및/ 또는 지속성 방출 제제의 단점은 활성 성분이 수용성이며 반감기가 약 2시간 미만이기 때문에, 투여 후 약 8시간이 초과되면 혈장내 활성성분의 최소 유효 농도를 유지시키기가 어렵다는 것이다(여기서, 용어 반감기는 유기체의 혈장중 약물 농도가 약 1/2로 감소되는데 걸리는 시간을 의미한다). 이것은 활성 물질의 보다 편리한 1일 2회 투여 요법을 방해할 수 있다. 특히 지속성 또는 지연성 방출을 위해 장용 피복에 의거하는 조성물의 경우, 또다른 단점은 활성 성분의 방출이 위장 주변의 pH의 영향을 받을 수 있다는 것이다. 이것은 활성성분의 불규칙적이고 예측할 수 없는 방출을 초래할 수 있다.

본 발명은

(a) pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스에 분산된 활성 성분의 제1용량을 함유하는 외부 정제; 및

(b) 신속하게 붕괴하는 부형제 기제(base)내에 활성 성분의 제2 용량을 함유하는 내부 정제를 함유함을 특징으로 하는 이중-작용 정제 조성물을 제공한다.

이중-작용 정제는 반감기가 2시간 미만이며, 하부측 위장관에서의 흡수 효율이 감소하는 활성 성분의 경우에 특히 효과적이다. 바람직한 이중-작용 정제 조성물은 내부와 외부 정제 모두의 활성 성분이 구아이페네신인 조성물이다.

이러한 이중-작용 정제는 조속적인 용량투여 후 지속적인 용량 투여를 제공하는 반복-작용 정제와 대조된다. 본 발명의 이중-작용 정제는 투여 후 특정한 시간까지 제2용량의 약물의 방출을 지연시키는 지연 방출 특성과 함께 투여시부터 약물의 연속적인 방출을 제공하는 지속 방출 특성을 지닌다.

이는 본 발명의 조성물이 활성 성분 투여 후 12시간동안 활성 성분의 최소 유효 농도를 유지하도록 한다. 또한, 활성 성분의 방출은 이중-작용 정제가 위치되는 위장 주변의 pH의 영향을 받지 않는다. pH의 영향을 받지 않는 방출은 특정한 시간에 위장관내에서 이중-작용 정제의 위치에 무관한 방출을 보장한다.

본 발명의 조성물은 외부 정제에 pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스를 함유하고 내부정제에 신속하게 붕괴하는 코어를 함유하는 이중-작용 정제에 하나 이상의 활성 성분을 함유한다.

또한, 본 발명의 조성물은 이의 물리적 특성 및/또는 치료상의 효과를 변형시킬 수 있는 약제학적으로 허용되는 임의 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 모든 성분은 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 원에서 사용된 것으로서 약제학적으로 허용되는 성분이란 적절한 이익/위험 비율에 비례하는 바람직하지 않은 역부작용(예를 들면, 자극성 및 알레르기 반응성)이 없이 인체 및/또는 기타 동물에 사용하기에 적합한 성분이다.

특히, 본 발명은

(b) 신속하게 붕괴하는 부형제 기제내에 활성 성분의 제2용량을 함유하는 내부정제를 함유함을 특징으로 하는 이중-작용 정제 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 내부 정제 대 외부 정제의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:10이다. 더욱 바람직하게는, 특히 내부 정제의 활성 물질이 외부 정제의 활성물질과 동일한 경우, 내부 정제 대 외부 정제의 비율은 약 1:2 내지 약 1:5이다. 보다 바람직하게는, 특히 내부 및 외부 정제의 활성 성분이 구아이페네신인 경우 내부 정제 대 외부 정제의 비율은 1:3 내지 1:4이다.

본 발명의 조성물은 내부 정제 조성물 및 외부 정제 조성물을 함유하며 내부 정제의 외부는 외부 정제의 내부 표면으로 둘러싸여져 있다. 외부 정제는 pH의 영향을 받지 않는 친수성 매트릭스 중에 활성 성분 제1용량을 함유한다. 외부 정제의 외부 표면이 위액과 직접 접촉시 위액에 매트릭스를 수화시키고, 팽창시켜 겔망상조직을 형성시킨다. 외부 정제에서 활성성분의 제1 용량의 방출은 바람직하게는 약 4시간 내지 약 8시간 동안 지속된다. 외부 정제가 일단 부분적으로 용해되면, 겔 망상조직이 헐거워지며, 위액이 내부 정제를 습윤시킨다. 이는 내부 정제를 팽창시키며, 외부층의 잔여 겔 망상 조직을 붕괴 및 파열시킨다. 결과적으로 투여 후 특정 시간에 내부 정제로부터 활성 성분의 제2 용량이 방출된다.

[필수성분]

[활성성분]

본 발명의 정제 조성물은 단위 용량형으로 내부 정제(제2 용량)와 외부정제(제1용량) 둘 다에 활성 성분을 함유한다. 본원에서 사용된 것으로서, 단위용량형은 우수한 의료 처치에 의해 사람 또는 보다 하등한 동물에게 단일 용량으로 투여하는데 적합한 활성성분 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 본원에서 사용된 것으로서, 활성성분은 화합물이 투여되는 사람 또는 보다 하등한 동물에게 생리학적 효과를 미치는 것으로 고려되는 특정한 화학적 화합물이다. 외부 층내의 활성성분의 제1용량은 내부층의 활성 성분의 제2 용량과 같거나 다를 수 있다.

본 발명은 신속하게 방출되는 제2용량에 의해 활성 성분 농도를 증가시키기 때문에, 본 발명은 반감기가 2시간 미만이며 농도가 특정 농도 구배 이하로 감소할 경우 장내에서 거의 흡수되지 않거나 전혀 흡수되지 않는 활성 성분의 경우에 특히 유리하다. 이와 같이 농도의 영향을 받는 활성 성분은 바람직하게는 제1 용량 활성성분 및 제2 용량 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 제형에서 특히 유용한, 농도의 영향을 받는 활성 성분은, 예를 들면, 구아이페네신, 니트로푸란토일, 비타민 C, 염화칼륨, 구아니딘 설페이트, 구아니딘 글루코네이트, 니코틴산, 프로카인아미드, 알프레놀롤, 프로판올올, 인도메타신, 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린, 수도에페드린, 프라조신, 메페리딘, 아스피린 및 펜디메트라진을 포함한다.

바람직한 활성성분은 구아이페네신이다.

조성물은 내부 또는 외부 정제에 하나 이상의 활성 성분을 임의로 함유할 수 있다. 활성성분이 구아이페네신인 경우, 임의로 추가 활성 성분으로서 페닐프로판올아민이 바람직하다. 특히 바람직한 조성물은 내부와 외부 정제 모두가 구아이페네신과 페닐프로판올아민 모두를 함유하는 것이다.

[pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스]

본 발명의 외부 정제는 pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스. 즉 정제가 투여되는 대상의 위장관내에서 조성물의 특정 위치의 pH에 상관없이, 음식물 섭취 후 약 4 내지 약 8시간 이내에 기계적 교반 및 화학적 붕괴로 인해 용해되거나 부식되는 겔을 형성하는 조성물을 함유한다.

pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스는 바람직하게는, (a)(외부 정제 중량을 기준으로) 약 10%내지 약 50% 수준의 친수성 중합체 물질; 및 (b)(외부 정제 중량을 기준으로) 약 0.1%내지 약 5% 수준의 윤활제를 함유한다. 바람직하게는, 친수성 중합체 매트릭스는 약 20% 내지 약 50% 수준으로 존재한다. 또한 바람직하게는, 윤활제는 약 01%내지 약 2%수준으로 존재한다.

중합체 물질, 윤활제 및 매트릭스에서 특히 유용한 임의의 물질이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Handbook of Pharmacentical Excipients(1986)]에 기술되어 있다. 바람직하게는, 중합체 물질은 셀룰로오스에테르, 폴리비닐피롤리돈, 천연 친수성 검(예를 들면, 구아르검, 카라야 검, 트라칸트 검, 및 잔탄 검)의 혼합물, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스, 카복시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 중에서 선택된 셀룰로오스에테르 둘 이상의 혼합물 이의 혼합물이 바람직하다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 E4MCR(다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)제조) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 K4M과 같은, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 계열의 중합체가 특히 바람직하다.

매트릭스에서 유용한 윤활제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 광물성 오일, 활성 및 이의 혼합물을 포함한다.

활성 성분의 제1용량, 중합체 물질, 및 윤활제 이외에, pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스는 임의의 충전제, 안료 및 염료를 함유할 수 있다. 이러한 충전제는, 예를들면, 락토스, 슈크로스, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 유장(whey). 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황상칼슘 및 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 염료 및 안료는 제약업에서 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다.

[신속하게 붕괴하는 부형제 기제]

본 발명의 내부 정제는 신속하게 붕괴하는 매트릭스, 즉, 위장관의 내부환경에 노출되었을 때 약 5분 내지 약 10분 이내에 붕괴하는 조성물중에 활성 성분의 제2 용량을 함유한다.

신속하게 붕괴하는 부형제 기제는 바람직하게는, (a)(내부정제 중량을 기준으로)약 1% 내지 약 15% 수준의 붕괴제; 및 (b)(내부 정제 중량을 기준으로) 약 0.1% 내지 약 2% 수준의 윤활제를 함유한다.

기제에 유용한 것들 중 붕괴제, 윤활제 및 임의의 물질이, 본원 참조로 인용된, 문헌[참조: Handbook of Pharmacentical Excipients(1986)]에 기술되어 있다.

기제에 유용한 붕괴제는, 바람직하게는 약 2% 내지 약 6% 수준의 나트륨 전분 글리콜레이트; 바람직하게는 약 2% 내지 약 10% 수준의, 크로스카멜로스 나트륨; 바람직하게는 약 2% 내지 약 15% 수준의, 크로스포비돈; 바람직하게는 약 3% 내지 약 30% 수준의, 전분; 바람직하게는 약 5% 내지 20% 수준의, 예비 젤라틴화된 전분; 바람직하게는 약 5% 내지 약 30% 수준의, 미세결정성 셀룰로오스; 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 20% 수준의, 알긴산; 바람직하게는 약 1% 내지 약 6% 수준의, 암버라이트 이온 교환수지; 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% 수준의, 폴리비닐피롤리돈; 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 수준의, 대두 폴리사카라이드; 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% 수준의, 나트륨 카복시 메틸셀룰로오스; 및 이의 혼합물을 포함하며, 이로써 제한되지는 않는다.

기제에 유용한 윤활제는, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화된 식물성 오일, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 광물성 오일, 활석 및 이의 혼합물을 포함한다.

활성성분의 제2 용량, 붕괴제 및 윤활제 이외에, 신속하게 붕괴하는 부형제기제는 충전제 및 결합제를 함유할 수 있다. 이러한 충전제는 락토스, 슈크로스, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 유장, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘 및 황산칼슘을 포함한다.

이러한 임의의 결합제는 바람직하게는 약 1% 내지 약 3% 수준의, 메틸셀룰로오스; 바람직하게는 약 1% 내지 약 6% 수준의, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스; 바람직하게는 약 2% 내지 약 5% 수준의, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스; 바람직하게는 약 1% 내지 약 3% 수준의, 알긴산; 바람직하게는 약 1% 내지 약 3% 수준의, 에틸 셀룰로오스; 및 바람직하게는 약 30% 수준의, 제인을 포함한다. 더욱 바람직한 결합제는 바람직하게는 약 5% 수준의 아카시아; 바람직하게는 약 1% 내지 약 3% 수준의 젤라틴; 바람직하게는 약 5% 내지 약 10% 수준의, 예비젤라틴화된 전분; 바람직하게는 약 3% 내지 약 5% 수준의, 슈크로스 시럽; 바람직하게는 약 1% 내지 약 3% 수준의, 폴리비닐피롤리돈; 바람직하게는 약 1% 내지 약 10% 수준의, 구아르 검을 포함한다.

신속하게 붕괴하는 부형제 기제에 유용한 임의의 결합제 물질중 일부가 이러한 물질이 사용되는 수준 및 활성 성분의 제2용량의 물리적 및 화학적 특성에 의거하여, 붕괴제로서 또한 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 물질 및 이들의 수준은, 활성 성분의 제2 용량의 물리적 및 화학적 특성, 특히 이의 용해도에 의거하여, 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 선택됨으로써, 붕괴제 또는 결합제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 제2 용량이 수용성이고 약 50%를 초과하는 수준으로 존재할 경우, 붕괴 특성을 지닌 결합제는 붕괴제로서 작용하지 않을 것이다.

[방법]

이중-작용 정제는 약제학적 기술분야에서 공지된 정제화 방법에 의해 제조된다. 전형적으로, 이들 정제는 단일-기계(one-machine) 또는 쌍-기계(two-machine) 방법에 의해 제조된다. 쌍-기계 방법에서 외부 정제를 함유하는 성분의 혼합물을 또다른 타정기에서 이미 형성된 내부 정제 둘레에 압축시킨다. 콜톤 모델(Colton Model) 232(벡터 코포레이션(Vector Corporation) 제조)는 외부 정제를 또다른 기계상에서 제형된 내부 정제 둘레에 압축시키는 압축식 제피 정제 압착기의 예이다. 단일 기계 방법에서, 마네스티 드라이코타 모델(Manesty Dry Cota Model) 900(마네스티 제조)과 같은 압축식 제피 정제 압착기는 신속하게 붕괴하는 부형제 기제 물질을 코어 정제로 압축시킨 후 외부 정제를 함유하는 성분을 새로 제형된 코어둘레에 압축시킨다.

이중-작용 정제를 제조하기 위한 조성물 및 방법의 예는 하기와 같으며 이로써 제한되지는 않는다.

[실시예1]

본 발명에 따른 정제 조성물은 하기 성분을 함유한다;

[내부정제]

내부정제는 구아이페네신, 및 폴리비닐피롤리돈 반량을 30메쉬 스크린을 통해 진동시킴으로써 제조한다. 그 다음, 혼합물을 약제학적 혼합기에 이동시키고 균일해질 때까지 혼합한다. 그 다음, 충분한 양의 정제수중에 미리 용해시킨 폴리비닐 피롤리돈을 사용하여 과립화시킴으로써 폴리비닐피롤리돈 함량이 약 8% 내지 약 12%인 용액을 제조한다. 이 혼합물을 방출시키고 물 함량이 1% 미만이 될 때까지 40℃의 가압 오븐 기에서 건조시킨다. 그 다음, 건조된 입제를 12메쉬 스크린을 통해 진동시키고 혼합기로 회수시킨다. 잔여 폴리비닐피롤리돈, 미세결정성 셀룰로오스 및 활석을 이 건조된 입제에 가하고 균일해질 때까지 혼합한다. 최종적으로 아연 스테아레이트를 가하고 균일해질 때까지 혼합물을 혼합한다. 그 다음 표준 타정 압착기를 사용하여 이 혼합물을 내부 정제로 압축시킨다.

외부 정제는 구아이페네신을 30메쉬 스크린이 장치된 진동기에 우선적으로 통과시킴으로써 제조한다. 그 다음, 구아이페네신을 혼합기에 이동시키고 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K4M 및 스테아르산을 여기에 가한다. 이를 균일해질 때까지 혼합한다. 아연 스테아레이트를 가하고 혼합물을 균일해질때까지 혼합한다. 외부 정제를 함유하는 성분의 혼합물을 표준 압축식 제피 정제 압착기에서, 이미 제형된 내부 정제 둘레에 압축시킨다.

상기 조성물을 기침 또는 감기 환자에게 투여하면 이것은 거담제로서 작용한다.

[실시예 II]

본 발명 따른 조성물은 하기 성분을 함유한다.

실시예 1과 실질적으로 유사한 방법을 이용하여 상기 조성물을 제조한다.

조성물을 정맥동염 및/또는 기관지염 환자에게 투여하여 증세를 완화시킨다.

[실시예 III]

본 발명에 따른 조성물은 하기 성분을 함유한다.

실시예 1과 실질적으로 유사한 방법을 이용하여 상기 조성물을 제조한다. 조성물을 칼륨공급원으로서 사람에게 투여한다.

[실시예 IV]

본 발명에 따른 조성물은 하기 성분을 함유한다:

조성물을 심부정맥 치료제로서 사람에게 투여한다.

Claims

(a)pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스에 분산된 구아이페네신 및 페닐프로판올아민 HCl의 제1용량을 함유하는 외부 정제; 및 (b)신속하게 붕괴하는 부형제 기제내에 구아이페네신 및 페닐프로판올아민 HCl의 제2용량을 함유하는 내부 정제를 함유하는 이중-작용 정제 조성물.
제1항에 있어서, pH의 영향을 받지 않는 친수성 중합체 매트릭스가 외부 정제 중량을 기준으로 20% 내지 50% 수준의 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스를 함유하는 이중-작용 정제 조성물.
제2항에 있어서, 내부 정제가 내부 정제 중량을 기준으로 1% 내지 5% 수준의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 이중-작용 정제 조성물.