ES2235834T3 - Matriz directamente comprimible para la liberacion controlada de dosis diarias unicas de claritromicina. - Google Patents
Matriz directamente comprimible para la liberacion controlada de dosis diarias unicas de claritromicina.Info
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Abstract
Una formulación farmacéutica de liberación controlada para administración por vía oral una sola vez al día, caracterizada porque comprende claritromicina y una mezcla de un componente graso y uno hidrófilo.
Description
Matriz directamente comprimible para la
liberación controlada de dosis diarias únicas de
claritromicina.
La presente invención pertenece al campo de la
tecnología farmacéutica y se refiere al antibiótico macrólido
claritromicina.
En sentido estricto, la presente invención se
refiere a una nueva formulación farmacéutica para administración
oral para la liberación controlada de claritromicina, lo que se
hace viable por una matriz combinada que consiste en un componente
graso y un componente hidrófilo, a los que se puede añadir un agente
tensioactivo y un modulador del pH cuando se desea una influencia
adicional al perfil de liberación de la substancia activa.
La claritromicina es un antibiótico macrólido
ligeramente alcalino, prácticamente insoluble en agua y sensible a
ácidos. Su solubilidad decrece al aumentar la temperatura y aumentar
el pH. La necesidad de embeber una dosis diaria de 500 mg en una
matriz relativamente pequeña, al no poder ser la tableta demasiado
grande para poderla ingerir, deja solo un margen relativamente
estrecho para la optimización de las propiedades biofarmacéuticas y
físico-tecnológicas de una formulación. Como
consecuencia, al preparar una tableta de 24 horas, los autores de
la presente invención se han enfrentado con el problema de una dosis
alta de una substancia activa difícilmente soluble y al mismo
tiempo la necesidad de asegurar una liberación repetible e
independiente del pH de claritromicina según un esquema específico
de tiempos seleccionado óptimo.
La formulación de claritromicina para vía oral
con liberación prolongada comercialmente disponible contiene una
matriz de alginato, que es conocido por su alta dependencia del pH
de la liberación de sustancia activa, cuya tecnología de preparación
incluye, entre otras cosas, procesos que consumen tiempo y son caros
tales como la granulación en húmedo, secado y tamizado, y que
frecuentemente presentan también perfiles de disolución que no
pueden repetirse entre diferentes series y lentitud de disolución
debido al envejecimiento.
Según esto, la presente invención se basa en la
necesidad de encontrar una formulación simple, eficaz e
independiente del pH que libere repetidamente claritromicina a lo
largo de 24 horas, para reducir con ello las influencias subjetivas
con cada paciente individual. La velocidad de liberación ha de
asegurar concentraciones óptimas de la substancia activa en la
sangre con el fin de alcanzar los efectos terapéuticos a lo largo de
un período de tiempo más largo.
La claritromicina es un antibiótico
semisintético formado por metilación de eritromicina en la posición
C6 de lactona. Su síntesis se ha descrito en las Patentes
estadounidenses 4.331.803 y 4.672.109. Actúa sobre bacterias
Gram-positivas y se utiliza en clínica debido a su
amplio espectro de actividad antimicrobiana. En el mercado se
encuentra como tabletas laqueadas, como suspensión y como tabletas
de liberación prolongada.
También está descritas varias formulaciones para
administración por vía oral de claritromicina en la siguiente
bibliografía de Patentes.
La Patente JP 85163.823 describe un fármaco oral
que contiene claritromicina y ácido cítrico que incrementa la
absorción del antibiótico en el tracto digestivo, disgregantes,
vehículos y lubricantes.
El extracto de la solicitud de Patente EP No.
277.042 describe una formulación farmacéutica oral con sabor
mejorado con un recubrimiento hecho de polímeros especiales
(especialmente polidietilaminoacetato de
vinilacetal-AEA) solubles en el jugo gástrico y con
diámetros medios de partícula por debajo de 60 \mum.
La Patente estadounidense 4.808.411 describe una
formulación con eritromicina o sus derivados y un carbómero,
opcionalmente, en forma de partículas de un complejo iónico
recubierto con un polímero, cuyas partículas se pueden suspender en
un vehículo líquido.
La Patente JP 89/42.625 describe la preparación
de microgránulos recubiertos con una película de un fármaco con
acción sostenida que, además de claritromicina contiene también AEA
y agua.
El extracto de la solicitud de Patente No.
302.370 y solicitud de Patente WO No. 90/08.537 describe
formulaciones para vía oral mejoradas (solución oleosa, suspensión,
emulsión) de eritromicina y sus derivados para relleno de cápsulas
de gelatina blanda con
N-metil-pirrolidona.
La Patente EP 420.992 describe un procedimiento
de producción de una formulación para vía oral de sabor enmascarado
que comprende la pulverización de una suspensión de un fármaco en
solución acuosa fría de AEA.
La Patente estadounidense 5.017.383 describe un
método de producción de formulación farmacéutica recubierta con capa
fina que consiste en la mezcla de partículas congeladas de un medio
líquido con un fármaco y un recubrimiento en la forma de un polvo
fino que se adhiere a la superficie de las partículas.
Las Patentes estadounidenses 5.599.556 y
5.609.909 describen el enmascaramiento del sabor de partículas de
claritromicina encapsuladas con recubrimientos de prolamina antes de
la preparación de una suspensión.
La solicitud de Patente WO No. 96/34.628 describe
una formulación con el sabor enmascarado para administración oral
(especialmente un jarabe seco) que contiene un fármaco de sabor
desagradable, un polímero muy soluble en el estómago
(preferiblemente AEA o Eudragit E) y un monoglicérido que tiene un
bajo punto de fusión (preferiblemente monoestearato de glicerilo) en
la forma de cristal \beta estable (transferencia desde forma á
estable mediante sacudida a temperatura elevada) y un método para
enmascarar el sabor.
La solicitud de Patente No. 97/16.174 describe un
procedimiento para granulación acuosa de un antibiótico macrólido
con un carbómero (polímero acrílico).
La Patente estadounidense 5.705.190 describe una
formulación farmacéutica oral sólida con liberación controlada que
contiene un fármaco difícilmente soluble en agua, una sal alginato
hidrosoluble, una sal compleja de ácido algínico con un catión metal
y un ácido carboxílico que facilita la disolución del fármaco.
La Patente estadounidense 5.707.646 describe una
formulación para administración oral (especialmente jarabe seco) que
contiene un fármaco de sabor desagradable, un polímero funcional
(preferiblemente AEA y/o Eudragit E) en una sustancia que tiene un
punto de fusión de 40-120ºC, un alcohol azúcar (por
ejemplo sorbita) y un óxido básico (preferiblemente MgO).
La solicitud de Patente WO No. 98/46.239 describe
una formulación farmacéutica con acción prolongada que contiene un
derivado de eritromicina y un polímero hidrosoluble hidrófilo, que
muestra, al ser administrada por vía oral, un perfil de sabor
mejorado y menores efectos secundarios gastrointestinales al
compararlo con la formulación habitual, y la tecnología de
preparación comprende, entre otros, procesos de granulación en
húmedo, secado, tamizado y molido.
La solicitud de Patente WO 95/22.319 describe un
procedimiento que tiene un rendimiento total mejorado para preparar
formulaciones farmacéuticas de partículas finas que presentan
uniformidad mejorada del tamaño de partícula y características de
comportamiento tales como liberación del fármaco.
Según esto, en la bibliografía de patentes y
demás bibliografía de este campo se pueden encontrar numerosas
publicaciones que describen la composición y la preparación de
varias formulaciones con claritromicina, pero no se ha encontrado
fuente bibliográfica que describa un procedimiento sencillo de
preparación de una formulación de claritromicina con liberación
controlada que permita un perfil de liberación seleccionado e
independiente del pH de la substancia activa a lo largo de 24
horas.
El objeto de la invención es una nueva matriz
para liberación controlada de claritromicina, que contiene una
mezcla de componente graso, insoluble enagua, que es el principal
vehículo de liberación sostenida, y de componente hidrófilo que se
hincha, gelifica o espesa en un medio acuoso, y forma con ello una
capa viscosa a través de la cual se difunde la sustancia activa
disuelta, influyendo así en la estructura y consistencia de la
matriz completa.
A esta matriz básica se puede añadir un agente
humectante, un agente tensioactivo que ablanda la matriz y une entre
sí ambos tipos de componentes y contribuye a una solubilización más
fácil de la sustancia activa. El resultado es un sistema de matriz
que, por medio de un mecanismo mixto de erosión de tableta y
difusión, libera la sustancia activa solubilizada y/o disuelta a
través de la capa viscosa.
Con el fin de influir adicionalmente en el perfil
de liberación de la sustancia activa, se puede añadir a la matriz un
modulador de pH, que es una sustancia alcalina, por ejemplo, un
agente tampón fosfato, que influye en la porción de sustancia activa
liberada en el estómago respecto al intestino o reduciendo la
influencia del nivel real de acidez en cualquier porción particular
del tracto digestivo.
Entre los componentes grasos que se utilizan en
los modos de realización de la presente invención, los adecuados son
triglicéridos de ácidos grasos saturados superiores tales como ácido
palmítico, ácido esteárico y ácido behénico, preferiblemente
behenato de glicerilo, aceites hidrogenados (por ejemplo, aceites
vegetales o aceite de ricino), cera de carnauba y similares. El
contenido del componente graso de la matriz es de aproximadamente
10-36% del peso de la tableta.
El behenato de glicerilo es una substancia
lipídica, que es la más frecuentemente utilizada como lubricante,
con una propiedad adicional favorable que a concentraciones mas
altas sostiene la liberación de sustancias activas. Químicamente,
es una mezcla de ésteres glicerílicos de ácido behénico/docozanoico
(C_{22}) con un bajo contenido en mono-behenato y
un punto de fusión de 69-74ºC.
Como componente hidrófilo se seleccionan
sustancias que aumentan la viscosidad del microentorno, son
suspendibles, estabilizan la capa viscosa presente y pueden tener la
capacidad de ablandar los componentes grasos de la matriz.
Sustancias adecuadas son los éteres de celulosa
sustituida con alquilo, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), más preferiblemente HPMC con baja viscosidad, alcoholes
grasos (por ejemplo alcoholes cetílico, estearílico,
cetoestearílico), polisacáridos (por ejemplo, goma de xantano, goma
guar, acacia), adsorbentes con una gran superficie específica (por
ejemplo silicatos de Mg-Al) y similares. El
contenido del componente hidrófilo de la matriz es de
5-18% del peso de una tableta.
HPMC es un éter de celulosa, normalmente
utilizado para incrementar la viscosidad del entorno, pero
simultáneamente influye también en la velocidad de liberación de las
sustancias activas. Se han empleado varios tipos de baja viscosidad
de HPMC que tienen viscosidades (nominalmente para una solución
acuosa al 2% a 20ºC) hasta de aproximadamente 40 cP y M_{n} de
hasta aproximadamente 20000 (determinada por el método de presiones
osmóticas).
Se ha encontrado que, por combinación de behenato
de glicerilo y HPMC se obtiene una matriz excepcionalmente eficaz
para sostener y controlar la liberación de la sustancia activa, ya
que en contacto con un medio acuoso (también en el estómago) se
hincha y por lo tanto se afloja la estructura del lípido (behenato
de glicerilo) y se hace posible la liberación de claritromicina por
difusión a través de la capa viscosa a una erosión simultánea de la
matriz, es decir, la tableta. La relación entre los componentes
lipófilo e hidrófilo puede estar entre 2:1 y 10:1.
Entre los agentes tensioactivos, se pueden
utilizar los aniónicos, por ejemplo docusato de sodio, laurilsulfato
de sodio y los no-iónicos. El contenido de agente
tensioactivo es de aproximadamente 0,5-3% del peso
de la tableta.
El docusato de sodio es un agente tensioactivo
aniónico que, en la combinación dada, contribuye a una humectación
más uniforme de la estructura del lípido y facilita por tanto la
hidratación y el hinchamiento de la matriz y hace posible una
difusión repetible de claritromicina desde la matriz.
Las tabletas de claritromicina se pueden laquear,
por ejemplo, con una suspensión basada en una mezcla de HPMC e
hidroxipropilcelulosa (HPC) según el procedimiento convencional o
puede modularse el perfil de liberación de claritromicina por la
aplicación de un recubrimiento resistente a ácidos tal como ftalato
de HPMC.
Una excelente propiedad de la formulación de la
presente invención en comparación con las técnicas anteriores es su
sencilla tecnología de preparación ya que todos los ingredientes se
mezclan juntos de forma homogénea a temperatura ambiente, se tamizan
y se comprimen directamente para formar tabletas, no necesitándose
por tanto ni agua ni ningún otro disolvente.
Una ventaja tecnológica importante de la
formulación de la presente invención es también el hecho de que no
necesitarse agentes lubricantes adicionales, ya que el propio
behenato de glicerilo, como vehículo de control de la liberación,
tiene buenas propiedades de lubricación.
Se midieron las velocidades de disolución de
claritromicina in vitro de dos muestras de la matriz con
liberación controlada a lo largo de 24 horas a la temperatura de
37ºC, durante la primera hora a pH = 3,0 y durante las 23 horas
subsiguientes a pH 6,6. Se muestran en las Figuras 1 y 2.
| Composición de una tableta | claritromicina | 500 mg |
| behenato de glicerilo (Compritol 888) | 350 mg | |
| HPMC (ESO-LV P) | 150 mg | |
| lactosa | 150 mg | |
| Ensayo de disolución |
El perfil de disolución se muestra en la Figura
1.
La composición era la misma del Ejemplo 1 solo
que en lugar de 34,5 gramos de lactosa, se utilizó igual cantidad de
docusato de Na.
| Composición de una tableta | claritromicina | 500 mg |
| behenato de glicerilo (Compritol 888) | 350 mg | |
| HPMC (E50-LV P) | 150 mg | |
| lactosa | 131.905 mg | |
| NaH_{2}PO_{4} | 49.538 mg | |
| Na_{2}HPO_{4} | 2.607 mg | |
| docusato de Na | 5,95 mg | |
| Ensayo de disolución |
El perfil de disolución se muestra en la Figura
2.
| Composición de una tableta | claritromicina | 500 mg |
| behenato de glicerilo (Compritol 888) | 350 mg | |
| HPMC (E15-LV P) | 150 mg | |
| polivinilpirrolidona (K 25) | 60 mg | |
| celulosa microcristalina | 40 mg | |
| ácido esteárico | 15 mg | |
| SiO_{2}(Aerosil200) | 5 mg | |
| talco | 5 mg | |
| estearato de Ca | 25 mg |
| Composición de una tableta | claritromicina | 500 mg |
| behenato de glicerilo (Compritol 888) | 350 mg | |
| HPMC (E50-LV P) | 150 mg | |
| polivinilpirrolidona (K 25) | 60 mg | |
| celulosa microcristalina | 40 mg | |
| ácido esteárico | 15 mg | |
| SiO_{2}(Aerosil200) | 5 mg | |
| talco | 5 mg | |
| talco | 5 mg | |
| estearato de Ca | 25 mg |
La composición de una tableta era la misma que en
los Ejemplos 1-5 solo que a la tableta se aplicó
también un recubrimiento resistente a ácidos con la siguiente
composición:
| ftalato de HPMC | 28,75 mg |
| citrato de trietilo | 2,875 mg |
| pigmento amarillo (óxido de hierro) | 0,822 mg |
| TiO_{2} | 0,514 mg |
| talco | 4,039 mg |
Claims (15)
1. Una formulación farmacéutica de liberación
controlada para administración por vía oral una sola vez al día,
caracterizada porque comprende claritromicina y una mezcla
de un componente graso y uno hidrófilo.
2. La formulación farmacéutica controlada según
la reivindicación 1, caracterizada porque además de los
componentes dados comprende un agente tensioactivo.
3. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según la reivindicación 1 o la 2, caracterizada
porque además de los componentes dados comprende un modulador de
pH.
4. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque además de los componentes dados
comprende otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
5. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque el componente graso comprende behenato
de glicerilo.
6. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada porque el componente hidrófilo comprende
hidroxipropil metilcelulosa que tiene viscosidades de hasta 40 cP y
M_{n} de hasta 20 000.
7. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según la reivindicación 6, caracterizada porque la
hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente
15 cP.
8. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7,
caracterizada porque el agente tensioactivo comprende
docusato de sodio.
9. La formulación farmacéutica de liberación
controlada según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8,
caracterizada porque el modulador de pH comprende un tampón
fosfato.
10. Una formulación farmacéutica de liberación
controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizada porque está en la forma de una tableta.
11. Una formulación farmacéutica de liberación
controlada según la reivindicación 10, caracterizada porque
la tableta está laqueada.
12. Una formulación farmacéutica de liberación
controlada según la reivindicación 10, caracterizada porque
se aplica a la tableta un recubrimiento resistente a ácidos.
13. Un procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica de liberación controlada según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque
comprende mezclado homogéneo, tamizado y compresión directa en
tabletas sin utilización de disolventes.
14. Una formulación farmacéutica de liberación
controlada para administración por vía oral una vez al día,
caracterizada porque se prepara según el procedimiento de la
reivindicación 13.
15. Una formulación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 12 para su utilización en el tratamiento y
profilaxis de infecciones bacterianas.
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