ES2658047T3 - Composiciones farmacéuticas con actividad hidratante y lubricante - Google Patents

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ES2658047T3
ES2658047T3 ES14806555.0T ES14806555T ES2658047T3 ES 2658047 T3 ES2658047 T3 ES 2658047T3 ES 14806555 T ES14806555 T ES 14806555T ES 2658047 T3 ES2658047 T3 ES 2658047T3
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vaginal
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Laura PILOTTO
Giovanni Gennari
Anna Maria Zanellato
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Abstract

Composiciones farmacéuticas en forma de gel, óvulos, duchas vaginales, espuma, mousse, que comprenden ácido hialurónico, en donde el 50% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico están esterificados con alcohol bencílico, para usar en el tratamiento local de la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmacéuticas con actividad hidratante y lubricante Campo de la invención
La presente invención divulga composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de éster de ácido hialurónico para usar como un tratamiento tópico en trastornos de la mucosa vaginal caracterizados por la pérdida de elasticidad e hidratación, tales como la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica, y como lubricantes para la mucosa genital.
Antecedentes de la invención
La mucosa vaginal es la superficie de la vagina que mira hacia el lumen. Consiste en un epitelio grueso de revestimiento multicapa sin queratina pero protegido por moco, que es rico en mucopolisacáridos secretados por células mucíparas. Las células de la mucosa vaginal, especialmente las de las capas más externas, tienen correlación hormonal yjuegan un papel importante en el mantenimiento del equilibrio metabólico del entorno vaginal. Por lo tanto, las células son estimuladas por los estrógenos para sintetizar y almacenar grandes cantidades de glucógeno (reserva de azúcar), que se introduce en el lumen vaginal cuando se desprenden dichas células. El glucógeno liberado se metaboliza por la flora bacteriana normalmente presente en la vagina, con la formación de ácido láctico responsable del pH local ácido, especialmente hacia la mitad del ciclo menstrual. Los lactobacilos forman una biopelícula que recubre la mucosa vaginal y, junto con el pH bajo, protege el medio ambiente contra la agresión por microorganismos patógenos y oportunistas y contra el crecimiento excesivo de bacterias que son inofensivas en sí mismas y normalmente se presentan en pequeñas cantidades en la vagina como flora microbiana "residente" normal.
La capa más interna de la mucosa, la lámina propia, consiste en tejido conectivo fibroelástico y sus partes más profundas están ricamente vascularizadas. Aunque la mucosa vaginal no contiene glándulas, la estimulación, la excitación y las relaciones sexuales aumentan la secreción, que sirve para lubricar su superficie. Esta secreción en realidad se origina en las glándulas del cuello uterino, junto con el trasudado que se origina en la lámina propia.
De esta compleja visión, se deducirá fácilmente que cualquier variación en el equilibrio vaginal conduce a alteraciones de la mucosa, que tiende a perder su hidratación y turgencia, dando lugar a la sequedad vaginal. La hidratación y lubricación, el grosor, la estructura y la funcionalidad de la mucosa vulvovaginal cambian desde el nacimiento hasta la menopausia, a lo largo de la vida fértil de la mujer, pero los principales cambios tienen lugar durante y después de la menopausia, cuando la estimulación estrogénica se reduce drásticamente. Otras causas de sequedad vaginal son el período posparto, la lactancia, el uso crónico de algunos medicamentos (como antitumorales, antidepresivos y antihistamínicos), operaciones quirúrgicas (extirpación de los ovarios) y trastornos concomitantes como la obesidad o la diabetes. También hay causas físicas y mentales como el estrés, dietas especialmente restrictivas, actividad física intensa y problemas sociales graves.
Finalmente, la sequedad puede ser causada por problemas mentales o de relación que impiden la producción regular de moco durante las etapas de la excitación sexual.
La sequedad vaginal, independientemente de la causa, afecta aproximadamente al 50% de las mujeres, y se manifiesta por una sensación de sequedad, picazón vaginal, malestar, dolor durante las relaciones sexuales y, en las formas más obstinadas, inflamación y problemas urinarios. El trofismo alterado de la mucosa vaginal allana el camino para infecciones oportunistas por hongos o bacterias; en estas situaciones, el trastorno se conoce más específicamente como atrofia vaginal o vaginitis atrófica.
El tratamiento de la sequedad vaginal y la vaginitis atrófica, además del tratamiento farmacológico de la infección bacteriana o fúngica o el tratamiento de reemplazo hormonal (que no siempre es aplicable), comprende principalmente el uso de lubricantes con una acción calmante y emoliente, caracterizada por el portador de que están compuestos. Los lubricantes pueden ser:
a base de aceite: generalmente geles poliméricos derivados del petróleo. Tienen un efecto de larga duración, ya que no se secan al contacto con el aire y no interactúan desfavorablemente con los fluidos corporales, pero no son muy lubricantes (producen fricción) y, sobre todo, disuelven el látex, lo que significa que no se pueden usar con un condón, ya que reducirían su eficacia anticonceptiva y su eficacia contra las enfermedades de transmisión sexual; a base de silicona: la última generación, que se parecen a los hidrogeles. Se extienden fácilmente y se secan lentamente, pero pueden atacar a los productos a base de silicona;
a base de agua: geles con un alto contenido de agua que se pueden untar fácilmente, son compatibles con fluidos biológicos y no tienen ningún efecto sobre el látex del que se fabrican los condones; sin embargo, aunque dan una excelente sensación de bienestar después de la aplicación, se secan muy fácilmente y, en consecuencia, requieren una aplicación frecuente.
Los productos a base de agua son sin duda los más usados cuando no solo se requiere lubricación extemporánea, sino también un efecto protector, emoliente y lubricante de larga duración.
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Uno de los ingredientes más ampliamente usado en estas preparaciones es el ácido hialurónico (HA), un polímero ubicuo presente en el cuerpo humano que posee múltiples propiedades; en particular, para aplicación tópica, actúa como un agente hidratante, emoliente, mucoadhesivo, cicatrizante y regenerador de tejidos. Absorbe una gran cantidad de agua (hasta 1000 veces su propio peso) y da lugar a geles solubles en agua que se extienden fácilmente y son cómodos de aplicar. Sin embargo, el alto contenido de agua hace que se sequen bastante rápido.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que algunos derivados de ácido hialurónico, obtenidos por esterificación del HA, pueden usarse con éxito en estas aplicaciones, superando todos los problemas existentes en el estado de la técnica.
Algunos derivados de los ésteres del HA ya se han usado con éxito en otros campos, como la ingeniería de tejidos; como se describe en EP618817, por ejemplo, 75 o 100% de derivados se pueden reducir a fibras que, cuando se procesan en forma de telas no tejidas, constituyen una matriz tridimensional utilizable en el campo dermatológico.
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención comprenden éster de ácido hialurónico con alcohol bencílico, en donde el 50% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico están esterificados con los grupos hidroxilo correspondientes del alcohol bencílico (Hyaff11p50); el éster así obtenido absorbe menos agua que el HA "tal cual", es menos soluble en agua y más compacto pero, sorprendentemente, también realiza un efecto hidratante de mayor duración y más efectivo que las preparaciones conocidas que contienen sal sódica de HA.
Las composiciones para usar de acuerdo con la invención contribuyen por lo tanto significativamente a mejorar el trofismo y la hidratación de la mucosa vaginal sujeta a sequedad.
Descripción detallada de la invención
La presente invención describe composiciones farmacéuticas en forma de gel, óvulos, duchas vaginales, espuma, mousse, que comprenden éster bencílico de ácido hialurónico, en donde 50% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico están esterificados con los grupos hidroxilo correspondientes del alcohol bencílico (ácido hialurónico 50% esterificado con alcohol bencílico; Hyaff11p50), para usar en el tratamiento tópico local de trastornos de la mucosa vaginal caracterizados por la pérdida de elasticidad e hidratación, tales como sequedad vaginal y vaginitis atrófica, posiblemente acompañados por inflamaciones concomitantes o infecciones bacterianas o fúngicas; dichas composiciones también se pueden usar con éxito como lubricantes de la mucosa genital, incluso en condiciones fisiológicas.
El ácido hialurónico de partida usado en la presente invención se puede derivar de cualquier fuente, tal como la extracción a partir de crestas de gallos (EP138572), de la fermentación, como se conoce, o de la biosíntesis (de Bacillus, WO2012032154), y tienen un peso molecular promedio que oscila entre 100.000 y 250.000 Da, en particular entre 180,000 y 230,000 Da. Debe observarse que el peso molecular promedio aquí significa peso molecular promedio en peso, calculado mediante el método de "viscosidad intrínseca" (Terbojevich y otros., Carbohydr Res, 1986, 363-377).
El derivado de éster usado en la presente descripción se obtiene como se describe en EP216453, y específicamente como se detalla en el Ejemplo 1:
Ejemplo 1: preparación de éster bencílico de ácido hialurónico en donde el 50% de los grupos carboxilo del HA están esterificados con alcohol bencílico (Hyaff1p50).
10,6 g de sal tetrabutilamónica de HA (peso molecular promedio en peso 200000 Da), correspondientes a 17 miliequivalentes de unidades monoméricas, se solubilizan en 530 ml de dimetilsulfóxido a 25 °C, se añaden 7,8 miliequivalentes de bromuro de bencilo y la solución resultante se mantiene a 30 °C durante 12 horas. Después se añade una solución de 62 ml de agua que contiene 9 g de cloruro de sodio, y la mezcla resultante se vierte lentamente en 3000 ml de acetona bajo agitación constante. El precipitado que se forma se filtra, se lava tres veces con 500 ml de acetona/agua 5:1, y finalmente se seca al vacío a 30 °C durante ocho horas. La etapa de precipitación se repite; el precipitado se lava dos veces con acetona/agua 5:1 y luego tres veces con acetona sola, seguido de secado al vacío a 30 °C durante 24 horas.
El producto final así obtenido es ácido hialurónico en donde el 50% de sus grupos carboxilo están esterificados con los hidroxilos correspondientes de alcohol bencílico (Hyaff11p50). La cuantificación de los grupos éster se realiza de acuerdo con Cundiff and Markunas, Anal Chem, 1961, 33, 1028-1030.
El derivado de éster así obtenido absorbe agua en menor medida que la molécula de partida. El reemplazo del 50% de los carboxilos con los grupos aromáticos de alcohol bencílico reduce la hidrofilicidad de la molécula de partida por razones químicas obvias y también por razones estéricas; sin embargo, como se describe más abajo, Hyaff11p50 resultó ser inesperadamente:
• muy superior al HA "tal cual" en la hidratación de la mucosa, manteniendo un efecto duradero de frescura y bienestar, aunque contiene un porcentaje menor de agua;
• capaz de ejercer una acción bacteriostática que es útil en caso de infecciones oportunistas;
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• más duradero, debido a su menor solubilidad en agua;
• inofensivo para el látex, porque tiene una base completamente acuosa, y por lo tanto puede usarse con condones;
• mucoadhesivo y biocompatible;
y por lo tanto representa una mejora definitiva en la gama de productos hidratantes y lubricantes vaginales actualmente disponibles. Se puede usar para los fines descritos en la presente descripción en concentraciones en el intervalo entre 0,1 y 1%, preferentemente entre 0,2 y 5%, y lo más preferentemente a la concentración de 0,2% (p/p).
Ejemplo 2: evaluación del efecto hidratante de una preparación de HA (Formulación A) y una preparación de Hyaff11p50 (Formulación B) en donde el PM promedio del HA es de 180000-230000 Da.
Las formulaciones se prepararon simplemente mediante la hidratación de los polvos de HA "tal cual" o Hyaff11p50 con una solución salina isotónica (NaCl al 0,9% p/v en agua) para obtener una concentración final del 0,2%.
El estudio se realizó ex-vivo en la mucosa vaginal porcina obtenida por extracción quirúrgica y desprovista de enfermedades patológicas.
Se colocaron muestras de mucosa vaginal con un área de 2 cm2 sobre placas de Petri y se trataron con 1 ml de la Formulación A o de la Formulación B, o con un volumen igual de solución salina (Control).
Las muestras se humedecieron después con 1 ml de solución salina para simular el entorno vaginal y se almacenaron en una incubadora a 37 °C con humedad constante. Después de una hora, las tiras de mucosa se transfirieron a placas de Petri secas y, tomando esto como Tiempo 0 y el nivel máximo de hidratación, se evaluó su grado de hidratación, y se estableció el valor de control en 100. El grado de hidratación de la mucosa se midió a tiempos preestablecidos (1, 3, 6 y 24 horas, correspondientes a T1, T2, T3 y T4), las muestras se mantuvieron en la incubadora entre una medición y la siguiente. La medición se realizó con un corneómetro; la potencia dieléctrica del agua contenida en la superficie, que obviamente varía con el contenido de agua, se mide aplicando un sensor a la superficie de prueba.
Los resultados obtenidos, que se exponen en la Tabla 1 más abajo, demuestran inequívocamente que la Formulación B (Hyaff11p50) tiene un efecto hidratante mucho mejor que la Formulación A (HA); después de 24 horas, el nivel de hidratación residual de las muestras tratadas con Hyaff11p50 fue más del doble que el de las muestras tratadas con HA. Esto significa que la Formulación B proporciona más agua a la mucosa que la Formulación A.
Tabla 1: Evaluación del grado de hidratación de las muestras de mucosa vaginal porcina
Producto
T1 T2 T3 T4
Control
41,5 28,3 13,4 2,2
Formulación A (HA)
54,7 37,6 19,7 5,3
Formulación B (Hyaff11p50)
93,5 71,7 30,1 11,5
Este resultado es sorprendente, y sobre todo totalmente inesperado, ya que el HA absorbe mucha más agua que el Hyaff11p50 probado.
Además de sus propiedades hidratantes probadas, el Hyaff11p50 usado aquí también ejerce un efecto bacteriostático leve pero importante debido al alcohol bencílico liberado por las moléculas mediante hidrólisis simple en un entorno acuoso, en ausencia de enzimas específicas (según el Ejemplo 3). Como ya se dijo, la sequedad vaginal y la atrofia a menudo van acompañadas de infecciones oportunistas; un producto que mantenga este aspecto bajo control, eliminando así la necesidad de tratamientos farmacológicos específicos, sería, por lo tanto, muy útil. Estos tratamientos generalmente se administran localmente y, por lo tanto, tienen un efecto adverso sobre una mucosa ya frágil. La liberación del alcohol bencílico de los productos reivindicados en la presente descripción puede, sin embargo, inhibir la proliferación de patógenos oportunistas, ya que el alcohol bencílico posee propiedades bacteriostáticas (Merck Index, 14a Edición, §1124), pero sin interactuar adversamente con las células de la mucosa vaginal.
Ejemplo 3: evaluación de la liberación de alcohol bencílico de Hyaff11p50 en un entorno acuoso.
Hyaff11p50 se disolvió en agua y se incubó en solución salina isotónica (NaCl al 0,9% p/v en agua) a la concentración de 1 mg/ml a 37 ° durante 3 días. La presencia de alcohol bencílico en el medio de incubación se detectó por HPLC usando una columna C18 y un detector de UV, y se midió después de 24, 48 y 72 horas (T1, T2 y T3, respectivamente). Los resultados, calculados como el porcentaje de alcohol bencílico en comparación con el contenido inicial, se exponen en la Tabla 2 más abajo. La liberación de alcohol bencílico, en ausencia total de enzimas, es claramente sustancial, consistente y lineal.
Tabla 2: Evaluación de la liberación de alcohol bencílico en el medio
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T1 T2 T3
Alcohol bencílico en el medio (% de contenido incial)
34% 57% 79%
Esto significa que después de la aplicación a la mucosa vaginal, el alcohol bencílico liberado puede combatir cualquier bacteria y hongos presentes, que encuentran un medio fértil en la mucosa vaginal alterada por la sequedad.
En vista de este descubrimiento, el solicitante ha ideado algunas composiciones farmacéuticas que comprenden Hyaff11p50 que son adecuadas para la aplicación intravaginal u otra aplicación al aparato genital, incluso libre de conservantes clásicos (parabenos), que a menudo son una fuente de incomodidad y escozor cuando se aplican a una mucosa inflamada, o de alergias locales en individuos particularmente sensibles. El solicitante ha descubierto sorprendentemente que la sustitución de parabenos con excipientes de glicol precisos no altera las características de hidratación y lubricación del producto ni modifica su capacidad de almacenamiento.
Como se indicó, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar en las formas farmacéuticas clásicas adecuadas para uso vaginal, concretamente óvulos, duchas vaginales y productos aplicados por dispersión (cremas o geles).
Generalmente, los óvulos vaginales en el mercado se formulan en vehículos aceitosos que pueden ser insatisfactorios en muchos aspectos; por ejemplo, el óvulo tiende a deslizarse a medida que los excipientes oleosos se disuelven por el calor corporal, creando así una incomodidad significativa. En el caso de la invención, debido a las características especiales de Hyaff 11p50, los óvulos pueden formularse con excipientes hidrófilos y gelificarse con gelatina. De esta forma, como el derivado de ácido hialurónico es mucoadhesivo, el óvulo se adhiere perfectamente a la mucosa vaginal después de la inserción y permanece in situ durante un tiempo considerable sin causar molestias. Para facilitar su aplicación a las membranas mucosas atróficas muy secas, se pueden incluir polímeros que aumenten la mucoadhesión del producto final en la formulación de los óvulos. Algunos ejemplos son derivados de ácido acrílico, celulosa (hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa) u otros polímeros conocidos.
Durante su residencia en el canal vaginal, la masa de óvulo de tipo hidrogel libera gradualmente agua y ejerce a lo largo del tiempo su acción hidratante, lubricante y refrescante y también su acción antibacteriana, debido al alcohol bencílico que, como se demostró, se libera por hidrólisis en el ambiente acuoso. Los óvulos descritos en la presente descripción son particularmente útiles en el tratamiento continuo de la sequedad vaginal o la atrofia acompañada de infecciones bacterianas menores o micosis oportunista.
Por otro lado, las duchas vaginales son más útiles como un tratamiento hidratante, refrescante, calmante y opcionalmente limpiador, que se puede usar solo o junto con otros tratamientos farmacológicos locales.
Entre las formas farmacéuticas que se pueden aplicar por extensión directa, la forma preferida es el gel, en donde la solución de Hyaff11p50 se gelifica con polímeros de ácido acrílico que pertenecen a la familia carbómero; de los diversos carbómeros, se seleccionará preferentemente Carbomer 974P (Carbopol®974P, Lubrizol®), ya que posee propiedades mucoadhesivas que son particularmente útiles en este tipo de formulación.
Otras formas adecuadas para administración vaginal incluyen espumas o espumas formuladas con o sin propelentes tales como hidrofluorocarburos, butano u otros gases inertes.
Las composiciones se describen en la presente descripción únicamente con fines de demostración, dejando la elección de los excipientes más adecuados a la persona experta.
Ejemplo 4: preparación de una composición farmacéutica en forma de un gel que comprende 0,2% de Hyaff11p50 (%p/p).
Hyaff11p50
0,2
Propilenglicol
10
Parahidroxibenzoato de metilo
0,2
Parahidroxibenzoato de propilo
0,03
Carbopol®974P
1
NaOH
csp para pH 5,5-6,5
Agua purificada
csp para 100
El parahidroxibenzoato de metilo y el parahidroxibenzoato de propilo se disuelven, bajo agitación, en aproximadamente el 98% del agua total, se calientan a 80°C. La solución se enfría lentamente a 35-40° y se añade Hyaff11p50, mezclándose durante aproximadamente 30 minutos. Cuando se completa la disolución, se añade propilenglicol, seguido de Carbopol
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974P, al vacío. El NaOH se disuelve en la cantidad restante de agua y se añade al gel homogéneo obtenido en las etapas anteriores, ajustando el pH a valores en el intervalo entre 5,5 y 6,5.
Ejemplo 5: preparación de una composición farmacéutica en forma de gel que comprende Hyaff11p50 al 0,2% sin conservantes de parabeno (% p/p).
Hyaff11p50
0,2
Propilenglicol
5,767
MP-Diol® glicol
3,750
Symdiol 68
0,9
Carbopol®974P
1
NaOH
csp para pH 5,5-6,5
Agua purificada
csp para 100
Hyaff11p50 se añade con agitación hasta aproximadamente el 98% del agua total, se calienta a 40 °C y se mezcla hasta que se disuelva. Luego se añaden propilenglicol y MPDiol® Glicol bajo agitación y se mezclan hasta que se disuelven. El Carbopol 974P se dispersa bajo agitación, evitando la formación de grumos.
El NaOH se solubiliza por separado en la cantidad restante de agua; dicha solución se añade después a la anterior bajo agitación, y la agitación continúa durante 10 minutos, hasta que se obtiene un gel homogéneo; el gel se enfría después a temperatura ambiente, mezclándose lentamente. Finalmente, se añade Symdiol 68 bajo agitación y se mezcla hasta que el gel es homogéneo.
Ejemplo 6: preparación de una composición farmacéutica en forma de óvulos vaginales que comprende Hyaff11p50 0,2% sin la adición de polímeros mucoadhesivos (% p/p)
Hyaff11p50
0,2
Glicerol 98% Ph, Eur,
48,35
MP-Diol® glicol
3,750
Symdiol 68
0,9
gelatina 220 Bloom
13,50
Ácido láctico
csp para pH 4,7-5,00
Agua purificada
csp para 100
88% del agua purificada se calienta a 70 °C, y se añade gelatina lentamente bajo agitación. La agitación continúa hasta la disolución completa, obteniéndose así una fase clara y homogénea, que se mantiene en agitación suave y calentamiento para promover la desaireación de la fase.
Se mezcla el Glicerol, MP-Diol® Glicol y Symdiol 68 hasta que se obtiene una fase clara y homogénea. Hyaff11p50 se añade bajo agitación, y se deja bajo agitación hasta la dispersión completa. El resto del agua purificada se añade bajo agitación. La mezcla se calienta a 70-72 °C, siempre bajo agitación, hasta que se forma una fase homogénea clara.
Las dos fases obtenidas previamente se combinan bajo agitación a 70 °C, y se dejan bajo agitación durante al menos 30 minutos.
Se añade ácido láctico bajo agitación para ajustar el pH a valores en el intervalo entre 4,70 y 5,00.
La mezcla se enfría a 50 +/- 5 °C y se vierte en moldes para obtener óvulos que pesen 2200 mg cada uno.
Ejemplo 7: preparación de una composición farmacéutica en forma de óvulos vaginales que comprende Hyaff11p50 0,2% con la adición de polímero mucoadhesivo (Carbopol® 974P) (% p/p)
Hyaff11p50
0,2
Glicerol 98% Ph, Eur,
48,35
MP-Diol® glicol
3,750
5
10
15
20
25
30
Symdiol 68
0,9
gelatina 220 Bloom
13,50
Ácido láctico
csp para pH 4,7-5,00
Carbopol® 974P
0,1
Agua purificada
csp para 100
Preparación: 88% del agua purificada se calienta a 70 °C, y la gelatina se añade lentamente bajo agitación. La agitación continúa hasta la disolución completa, obteniéndose de ese modo una fase clara y homogénea que se mantiene bajo agitación suave y calentamiento para promover la desaireación de la fase.
Se mezcla el Glicerol, MP-Diol® Glicol y Symdiol 68 hasta que se obtiene una fase clara y homogénea. Carbopol® 974P se añade bajo agitación, y se deja bajo agitación hasta la dispersión completa. Hyaff11 p50 se añade bajo agitación, y se mantiene en agitación hasta la dispersión completa. El resto del agua purificada se añade bajo agitación. La mezcla se calienta a 70-72 °C, siempre bajo agitación, hasta que se forma una fase homogénea clara.
Las dos fases obtenidas previamente se combinan bajo agitación a 70 °C, y se mantienen bajo agitación durante al menos 30 minutos.
Se añade ácido láctico bajo agitación para ajustar el pH a valores en el intervalo entre 4,70 y 5,00.
La mezcla se enfría a 50 +/- 5 °C y se vierte en moldes para obtener óvulos que pesen 2200 mg cada uno.
Ejemplo 8: preparación de una composición farmacéutica en forma de óvulos vaginales que comprende Hyaff11p50 0,2% con la adición de polímero mucoadhesivo (Hidroxietilcelulosa) (% p/p)
Hyaff11p50
0,2
Glicerol 98% Ph, Eur,
48,35
MP-Diol® glicol
3,750
Symdiol 68
0,9
gelatina 220 Bloom
13,50
Ácido láctico
csp para pH 4,7-5,00
Hidroxietilcelulosa (Natrosol HHX)
0,2
Agua purificada
csp para 100
Preparación: ver Ejemplo 7
Ejemplo 9: preparación de una composición farmacéutica en forma de óvulos vaginales que comprende Hyaff11p50 0,2% con la adición de polímero mucoadhesivo (Carboximetilcelulosa sódica) (% p/p)
Hyaff11p50
0,2
Glicerol 98% Ph, Eur,
48,35
MP-Diol® glicol
3,750
Symdiol 68
0,9
gelatina 220 Bloom
13,50
Ácido láctico
csp para pH 4,7-5,00
Carboximetilcelulosa sódica (Blanose 7MF)
0,2
Agua purificada
csp para 100
Preparación: ver Ejemplo 8
Ejemplo 10: preparación de una composición farmacéutica en forma de una ducha vaginal que comprende Hyaff11p50
0,2% (% p/p).
Hyaff11p50
0,2
Benzoato sódico
0,3
Sorbato potásico
0,2
Ácido láctico
csp para pH 4,5
Agua purificada
csp para 100
Hyaff11p50 se añade a la cantidad de agua requerida por la fórmula y se agita hasta la disolución completa. Después se añade benzoato de sodio y sorbato de potasio, y se agita hasta la disolución completa. Finalmente, se añade ácido láctico bajo agitación hasta pH 4,5, y la agitación continúa hasta que se obtiene una solución homogénea.
5
Ejemplo 11: preparación de una composición farmacéutica en forma de una ducha vaginal que comprende Hyaff11p50 0,2% que contiene un detergente (% p/p).
Hyaff11p50
0,2
Benzoato sódico
0,3
Sorbato potásico
0,2
Ácido láctico
csp para pH 4,5
Cocamidopropil betaina (detergente)
0,5
Agua purificada
csp para 100
10 Hyaff11p50 se añade a la cantidad de agua requerida por la fórmula y se agita hasta que se disuelva por completo, Después se añade benzoato de sodio y sorbato de potasio, y se agita hasta la disolución completa, Finalmente, se añade el detergente, y la mezcla continúa hasta la disolución completa, Finalmente, se añade ácido láctico bajo agitación hasta pH 4,5, y la agitación continúa hasta la homogeneidad.
15

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Reivindicaciones
    1. Composiciones farmacéuticas en forma de gel, óvulos, duchas vaginales, espuma, mousse, que comprenden ácido hialurónico, en donde el 50% de los grupos carboxilo del ácido hialurónico están esterificados con alcohol bencílico, para usar en el tratamiento local de la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica.
  2. 2. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio en el intervalo entre 100000 y 250000 Da, preferentemente entre 180000 y 230000 Da.
  3. 3. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el ácido hialurónico esterificado al 50% con alcohol bencílico tiene una concentración en el intervalo entre 0,1 y 1%, preferentemente entre 0,2 y 5%, lo más preferentemente de 0,2% p/p.
  4. 4. Composiciones farmacéuticas como se reivindica en las reivindicaciones 1-3, para usar en el tratamiento de infecciones vaginales bacterianas o fúngicas concomitantes con sequedad vaginal y/o vaginitis atrófica,
  5. 5. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de gel para usar en el tratamiento local de la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica, que comprende ácido hialurónico esterificado al 50% con alcohol bencílico a la concentración de 0,2% p/p, en donde el ácido hialurónico de partida tiene una peso molecular promedio en peso en el intervalo entre 180000 y 230000 Da y que comprende, además, Carbómero 974P como agente gelificante y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. Composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la reivindicación 5, libres de conservantes de parabeno,
  7. 7. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de óvulos vaginales hidrófilos para usar en el tratamiento local de la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica, que comprenden ácido hialurónico esterificado al 50% con alcohol bencílico a la concentración de 0,2% p/p, en donde el ácido hialurónico de partida tiene un peso molecular promedio en peso en el intervalo entre 180000 y 230000 Da, y contiene opcionalmente polímeros gelificantes y mucoadhesivos y contiene, además, excipientes farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de ducha vaginal para usar en el tratamiento local de la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica, que comprende ácido hialurónico esterificado al 50% con alcohol bencílico a la concentración de 0,2% p/p, en donde el ácido hialurónico de partida tiene un peso molecular promedio en peso en el intervalo entre 180000 y 230000 Da, y que opcionalmente contiene detergentes.
  9. 9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de espumas o mousses para usar en el tratamiento local de la sequedad vaginal y/o la vaginitis atrófica, que comprenden ácido hialurónico esterificado al 50% con alcohol bencílico a la concentración de 0,2% p/p, en donde el ácido hialurónico de partida tiene un peso molecular promedio en peso en el intervalo entre 180000 y 230000 Da, y opcionalmente contiene propelentes.
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