EA031959B1 - Фармацевтические композиции с гидратирующим и смазывающим действием - Google Patents

Abstract

В изобретении раскрыта фармацевтическая композиция для вагинального увлажнения в форме геля, состоящая из 0,2% мас./мас. Hyaff11p50, 10% мас./мас пропиленгликоля, 0,2% мас./мас. метилпарагидроксибензоата, 0,03% мас./мас. пропилпарагидроксибензоата, 1% мас./мас. Carbopol®974P, NaOH в количестве, достаточном для доведения до pH 5,5-6,5 и воды, в количестве достаточном до 100%, или фармацевтическая композиция для вагинального увлажнения в форме геля, состоящая из 0,2% мас./мас. Hyaff11p50, 5,767% мас./мас. пропиленгликоля, 3,750% мас./мас. гликоля MP-Diol®, 0,9% мас./мас. Symdiol 68, 1,% мас./мас. Carbopol®974P, NaOH в количестве, достаточном для доведения до pH 5,5-6,5 фармацевтической композиции и воды, в количестве, достаточном до 100%. Также настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции для увлажнения влагалища в форме геля, суппозиториев, спринцеваний, пены, мусса.

Description

В настоящем изобретении раскрыты фармацевтические композиции, которые содержат сложноэфирные производные гиалуроновой кислоты, для применения в качестве местного лечения при нарушениях в слизистой влагалища, которые отличаются утратой эластичности и гидратации, таких как сухость влагалища и/или атрофический вагинит, и в качестве смазывающих средств для слизистой половых органов.

Предпосылки изобретения

Слизистая влагалища представляет собой поверхность влагалища, обращенную в просвет. Она состоит из толстого многослойного выстилающего эпителия без кератина, но защищенный слизью, которая богата мукополисахаридами, секретируемыми слизистыми клетками. Клетки слизистой влагалища, в частности, из самых наружных слоев, зависят от гормонов и играют важную роль в поддержании метаболического баланса среды влагалища. Следовательно, указанные клетки подвержены стимуляции эстрогенами для того, чтобы синтезировать и накапливать большие количества гликогена (запаса Сахаров), который вводят в просвет влагалища, когда указанные клетки отшелушиваются. Высвобождаемый гликоген подвергается метаболизму бактериальной флорой, обычно присутствующей во влагалище, с образованием молочной кислоты, отвечающей за кислый локальный рН, в частности, к середине менструального цикла. Лактобациллы образуют биопленку, которая покрывает слизистую влагалища и, вместе с низким рН, защищает среду от агрессии со стороны патогенных и оппортунистических микроорганизмов и от чрезмерного роста бактерий, которые безвредны сами по себе и обычно присутствуют в небольших количествах во влагалище в качестве нормальной резидентной микрофлоры.

Самый внутренний слой слизистой, собственная пластинка, состоит из фиброэластической соединительной ткани, и ее самые глубокие части богато васкуляризированы. Несмотря на то, что слизистая влагалища не содержит желез, стимуляция, половое возбуждение и сношение увеличивают секрецию, которая служит для смазывания ее поверхности. Эта секреция фактически происходит из желез шейки матки, вместе с транссудатом, происходящим из собственной пластинки.

Судя по этой сложной картине, легко прийти к заключению о том, что какие-либо вариации в вагинальном равновесии ведут к изменениям слизистой, которая склонна утрачивать свою гидратацию и набухание, давая начало сухости влагалища. Гидратация и смазывание, толщина, структура и функциональность вульвовагинальной слизистой меняются от рождения до менопаузы, на всем протяжении фертильного периода жизни женщины, но основные изменения имеют место во время и после менопаузы, когда эстрогенная стимуляция существенно снижена. Другие причины сухости влагалища представляют собой послеродовой период, лактацию, хроническое использование некоторых лекарственных средств (таких как противоопухолевые средства, антидепрессанты и антигистаминные средства), хирургические операции (удаление яичников) и сопутствующие нарушения, такие как ожирение или диабет. Также имеют место ментальные и физические причины, такие как стресс, в частности, ограничительные диеты, высокая физическая активность и серьезные социальные проблемы.

Наконец, сухость может быть обусловлена ментальными проблемами или проблемами в отношениях, которые препятствуют регулярному образованию слизи во время этапов полового возбуждения.

Сухость влагалища независимо от причины поражает приблизительно 50% женщин, и ее проявление представлено ощущением сухости, вагинальным зудом, дискомфортом, болью во время полового сношения и, в более невосприимчивых формах, воспалением и проблемами с мочеполовой системой. Измененная трофика слизистой влагалища создает условия для оппортунистических грибковых или бактериальных инфекций; в этих ситуациях нарушение более точно называют вагинальной атрофией или атрофическим вагинитом.

Лечение сухости влагалища и атрофического вагинита, помимо фармакологического лечения бактериальной или грибковой инфекции или гормональной заместительной терапии (которая не всегда применима), преимущественно включает использование смазывающих средств с облегчающим и смягчающим действием, которые отличаются носителем, из которого они состоят. Смазывающие средства могут быть на масляной основе: в целом полимерные гели, полученные из нефти. Они обладают длительным эффектом, поскольку они не высыхают при контакте с воздухом и не имеют неблагоприятного взаимодействия с текучими веществами организма, но не являются истинными смазывающими средствами (они создают трение) и, самое главное, растворяют латекс, что обозначает, что их нельзя использовать с презервативом, поскольку они будут снижать его контрацептивную эффективность и его эффективность против заболеваний, передаваемых половым путем;

на основе силикона: самое последнее поколение, которое напоминает гидрогели. Они легко наносятся и медленно сохнут, но могут атаковать продукты на основе силикона;

на водной основе: гели с высоким содержанием воды, которые легко наносятся, совместимы с биологическими жидкостями и не оказывают эффекта на латекс, из которого изготавливают презервативы; однако несмотря на то, что они дают превосходное ощущение здоровья после нанесения, они очень легко высыхают и, следовательно, требуют частого нанесения.

Продукты на водной основе определенно используются наиболее широко, когда требуется не толь- 1 031959 ко временное смазывание, но также длительный смазывающий, смягчающий, защитный эффект.

Одним из ингредиентов, наиболее широко используемых в этих препаратах, является гиалуроновая кислота (ГК), полимер, повсеместно присутствующий в организме человека, который обладает множеством свойств; в частности, при топическом нанесении она выполняет функцию гидратирующего, смягчающего, мукоадгезивного, заживляющего и тканерегенерирующего средства. Она поглощает большое количество воды (до 1000 раз больше своей собственной массы) и образует водорастворимые гели, которые легко распределяются и комфортны в нанесении. Однако высокое содержание воды является причиной их достаточно быстрого высыхания.

Теперь, к удивлению, обнаружено, что некоторые производные гиалуроновой кислоты, полученные с помощью этерификации ГК, можно успешно использовать в этих применениях, преодолевая все проблемы, существующие на современном уровне техники.

Некоторые сложноэфирные производные ГК уже успешно используются в других областях, таких как технологии культивирования тканей; как описано в ЕР618817, например 75 или 100% производные можно восстанавливать до волокон, которые при обработке в форме нетканых материалов образуют трехмерную матрицу, которую можно использовать в области дерматологии.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для вагинального увлажнения в форме геля, которая состоит из 0,2% мас./мас. Hyaff11p50, 10% мас./мас. пропиленгликоля, 0,2% мас./мас. метилпарагидроксибензоата, 0,03% мас./мас. пропилпарагидроксибензоата, 1% мас./мас. Carbopol®974P, NaOH в количестве, достаточном для доведения до рН 5,5-5,6 и воды, в количестве достаточном до 100%.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиция для вагинального увлажнения в форме геля, состоящей из 0,2% мас./мас. Hyaff11p50, 5,767% мас./мас. пропиленгликоля, 3,750% мас./мас. гликоля MP-Diol®, 0,9% мас./мас. Symdiol 68, 1% мас./мас. Carbopol®974P, NaOH в количестве, достаточном для доведения до рН 5,5-5,6 и воды, в количестве достаточном до 100%.

Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для увлажнения влагалища в форме геля, суппозиториев, спринцеваний, пены, мусса, содержащей гиалуроновую кислоту, где 50% карбоксильных групп гиалуроновой кислоты этерифицированы бензиловым спиртом, где гиалуроновая кислота имеет усредненную молекулярную массу в диапазоне от 100000 до 250000 Да, и где гиалуроновая кислота, где 50% карбоксильных групп гиалуроновой кислоты этерифицированы бензиловым спиртом, имеет концентрацию в диапазоне от 0,1 до 1%.

В одном из вариантов применяют фармацевтическую композицию, где гиалуроновая кислота имеет усредненную молекулярную массу в диапазоне от 180000 до 230000 Да, и где гиалуроновая кислота на 50% этерифицированная бензиловым спиртом, имеет концентрацию 0,2% мас./мас.

В другом варианте применяют фармацевтическую композицию в форме геля, где композиция содержит гиалуроновую кислоту, на 50% этерифицированную бензиловым спиртом, в концентрации 0,2% мас./мас., где исходная гиалуроновая кислота имеет средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 180000 до 230000 Да, и дополнительно содержит карбомер 974Р в качестве гелеобразующего средства и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

В другом варианте применяют фармацевтическую композицию, которая не содержит парабеновые консерванты.

В еще одном варианте применяют фармацевтическую композицию в форме гидрофильных вагинальных суппозиториев, которая дополнительно содержит гелеобразующие и мукоадгезивные полимеры и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

В одном из вариантов применяют фармацевтическую композицию в форме вагинальных спринцеваний, которая дополнительно содержит детергенты.

В еще одном из вариантов применяют фармацевтическую композицию в форме пены или мусса, которая дополнительно содержит пропелленты.

Следовательно, композиции по изобретению вносят значительный вклад в усовершенствование трофики и гидратации слизистой влагалища, подверженной сухости.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении раскрыты фармацевтические композиции, которые содержат сложный бензиловый эфир гиалуроновой кислоты, где 50% карбоксильных групп гиалуроновой кислоты представляют собой сложноэфирные группы, образованные с соответствующими гидроксильными группами бензилового спирта (гиалуроновая кислота, на 50% этерифицированная бензиловым спиртом; Hyaff11p50), для применения в качестве местного лечения нарушений слизистой влагалища, отличающихся утратой эластичности и гидратации, таких как сухость влагалища и атрофический вагинит, возможно, сопровождаемых сопутствующими воспалениями или бактериальными или грибковыми инфекциями; указанные композиции также можно успешно использовать в качестве смазывающих средств для слизистой половых органов, даже в физиологических условиях.

Исходную гиалуроновую кислоту, используемую в настоящем изобретении, можно получать из любого источника, такого как экстрагирование из петушиных гребней (ЕР138572), ферментация, как из- 2 031959 вестно, или биосинтез (в Bacillus, WO 2012032154), и она имеет усредненную молекулярную массу в диапазоне между 100000 и 250000 Да, в частности между 180000 и 230000 Да. Следует отметить, что усредненная молекулярная масса здесь обозначает средневесовую молекулярную массу, вычисленную с помощью способа собственной вязкости (Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377).

Сложноэфирное производное, используемое в настоящем документе, получают, как описано в ЕР216453 и, в частности, как детально изложено в примере 1.

Пример 1. Получение сложного бензилового эфира гиалуроновой кислоты, где 50% карбоксильных групп ГК этерифицированы бензиловым спиртом (Hyaff1p50).

10,6 г тетрабутиламмониевой соли ГК (средневесовая молекулярная масса 200000 Да), соответствующие 17 мэкв. мономерных звеньев, солюбилизируют в 530 мл диметилсульфоксида при 25°С, добавляют 7,8 мэкв. бензилбромида и получаемый раствор поддерживают при 30°С в течение 12 ч. Затем добавляют раствор из 62 мл воды, содержащей 9 г хлорида натрия, и получаемую смесь выливают медленно в 3000 мл ацетона при постоянном перемешивании. Образуемый осадок фильтруют, промывают три раза 500 мл смеси ацетон/вода 5:1 и, наконец, сушат под вакуумом при 30°С в течение 8 ч. Этап осаждения повторяют; осадок промывают два раза смесью ацетон/вода 5:1 и затем три раза только ацетоном, после чего следует сушка под вакуумом при 30°С в течение 24 ч.

Конечный продукт, полученный таким образом, представляет собой гиалуроновую кислоту, в которой 50% ее карбоксильных групп этерифицированы соответствующими гидроксилами бензилового спирта (Hyaff11p50). Количественное определение сложноэфирных групп осуществляют согласно Cundiff and Markunas, Anal Chem, 1961, 33, 1028-1030.

Сложноэфирное производное, полученное таким образом, абсорбирует воду в меньшей степени, чем исходная молекула. Замена 50% карбоксилов на ароматические группы бензилового спирта снижает гидрофильность исходной молекулы по очевидным химическим причинам и также по стерическим причинам; однако, как описано ниже, неожиданно подтвердилось, что Hyaff11p50 превосходит ГК как она есть в гидратации слизистой, сохраняя длительный эффект свежести и здоровья, хотя содержит меньшую процентную долю воды;

способен оказывать бактериостатическое действие, которое можно использовать в случае оппортунистических инфекций;

длительно действует из-за его более низкой растворимости в воде;

безвреден для латекса, поскольку он имеет полностью водное основание, и, следовательно, его можно использовать с презервативами;

мукоадгезивен и биологически совместим;

И, следовательно, представляет определенное усовершенствование относительно спектра продуктов для гидратации и смазывания влагалища, доступных в настоящее время. Его можно использовать в целях, описанных в настоящем документе, в концентрациях в диапазоне между 0,1 и 1%, предпочтительно между 0,2 и 5% и наиболее предпочтительно в концентрации 0,2% (мас./мас.).

Пример 2. Оценка гидратирующего эффекта препарата ГК (состав А) и препарата Hyaff11p50 (состав В), в котором усредненная молекулярная масса ГК составляет 180000-230000 Да.

Составы получали просто посредством гидратации порошков ГК как она есть или Hyaff11p50 изотоническим физиологическим раствором (NaCl 0,9% мас./об. в воде), чтобы достигать конечной концентрации 0,2%.

Исследование проводили ex vivo на слизистой влагалища свиньи, полученной посредством хирургического удаления и не имеющей патологических заболеваний.

Образцы слизистой влагалища площадью 2 см² помещали на чашки Петри и обрабатывали 1 мл состава А или состава В или равным объемом физиологического раствора (контроль).

Затем образцы увлажняли с использованием 1 мл физиологического раствора, чтобы имитировать среду влагалища, и хранили в инкубаторе при 37°С и постоянной влажности. После одного часа полоски слизистой переносили на сухие чашки Петри и, приняв это за время 0 и максимальный уровень гидратации, оценивали их степень гидратации, задав контрольное значение равным 100. Степень гидратации слизистой измеряли в предварительно установленные моменты времени (1, 3, 6 и 24 ч, соответствующие T1, T2, Т3 и Т4), образцы держали в инкубаторе между одним измерением и следующим. Измерение проводили с использованием корнеометра; диэлектрическую прочность воды, содержащейся на поверхности, которая очевидно меняется вместе с содержанием воды, измеряют посредством наложения датчика на тестируемую поверхность.

Полученные результаты, которые приведены далее в табл. 1, недвусмысленно показывают, что состав В (Hyaff11p50) имеет гораздо лучший увлажняющий эффект, чем состав А (ГК); после 24 ч остаточный уровень гидратации образцов, обработанных Hyaff11p50, больше чем два раза превышал таковой у образцов, обработанных ГК. Это означает, что состав В дает больше воды слизистой, чем состав А.

- 3 031959

Таблица 1. Оценка степени гидратации образцов слизистой влагалища свиньи

Продукт	Т1	Т2	ТЗ	Т4
Контроль	41,5	28,3	13,4	2,2
Состав А (ГК)	54,7	37, 6	19,7	5, 3
Состав В (HyaffllpbO)	93, 5	71,7	30,1	11, 5

Этот результат является удивительным, и, самое главное, полностью неожиданным, поскольку ГК абсорбирует значительно больше воды, чем тестированный Hyaff11p50.

В дополнение к этим доказанным гидратирующим свойствам, использованный здесь Hyaff11p50 также оказывает небольшой, но важный бактериостатический эффект благодаря бензиловому спирту, высвобождаемому молекулами посредством простого гидролиза в водной среде, в отсутствие специальных ферментов (согласно примеру 3). Как уже установлено, сухость влагалища и атрофия часто сопровождаются оппортунистическими инфекциями; продукт, который держит этот аспект под контролем, тем самым устраняя необходимость в специфичном фармакологическом лечении, следовательно, будет очень эффективным. Это лечение обычно осуществляют локально и, следовательно, оно оказывает нежелательный эффект на уже слабую слизистую. Высвобождение бензилового спирта из продуктов, заявленных в настоящем документе, может, однако, ингибировать пролиферацию оппортунистических патогенов, поскольку бензиловый спирт обладает бактериостатическими свойствами (Merck Index, 14-e издание, 1124), но не оказывает нежелательного влияния на клетки слизистой влагалища.

Пример 3. Оценка высвобождения бензилового спирта из Hyaff11p50 в водной среде.

Hyaff11p50 растворяли в воде и инкубировали в изотоническом физиологическом растворе (NaCl 0,9% мас./об. в воде) в концентрации 1 мг/мл при 37° в течение 3 суток. Присутствие бензилового спирта в инкубационной среде обнаруживали с помощью ВЭЖХ, используя колонку С18 и УФ-детектор, и измеряли после 24, 48 и 72 ч (T1, T2 и Т3 соответственно) . Результаты, вычисленные в виде процентной доли бензилового спирта по сравнению с начальным содержанием, приведены далее в табл. 2. Высвобождение бензилового спирта при полном отсутствии ферментов очевидно является значимым, закономерным и линейным.

Таблица 2. Оценка высвобождения бензилового спирта в среду

	Т1	Т2	ТЗ
Бензиловый спирт в среде (% начального содержания)	34%	57%	79%

Это означает, что после нанесения на слизистую влагалища высвобождаемый бензиловый спирт может бороться с любыми присутствующими бактериями и грибами, которые находят питательную среду в слизистой влагалища, измененной сухостью.

Ввиду этого открытия заявитель разработал определенные фармацевтические композиции, содержащие Hyaff11p50, которые подходят для интравагинального применения или другого применения в половой системе и даже не содержат классические консерванты (парабены), которые часто служат источником дискомфорта и жжения, когда нанесены на воспаленную слизистую, или местных аллергических реакций у особенно чувствительных индивидуумов. Заявитель к удивлению обнаружил, что замена парабенов на конкретные гликолевые эксципиенты не изменяет гидратирующие и смазывающие характеристики продукта или не изменяет его пригодность для хранения.

Как установлено, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением можно получать в классических фармацевтических формах, подходящих для вагинального использования, а именно в суппозиториях, спринцеваниях и продуктах, наносимых посредством размазывания (кремы или гели).

Вагинальные суппозитории на рынке в целом формулируют в масляных носителях, которые могут быть неудовлетворительными во многих отношениях; например, суппозиторий склонен скользить, поскольку масляные эксципиенты растворяются посредством тепла тела, таким образом создавая значительный дискомфорт. В случае по изобретению, из-за особых характеристик Hyaff11p50, суппозитории можно формулировать с использованием гидрофильных эксципиентов и желатинизировать с использованием желатина. Таким образом, поскольку производное гиалуроновой кислоты является мукоадгезивным, суппозиторий превосходно прилипает к слизистой влагалища после введения и остается in situ в течение значительного времени, не вызывая дискомфорта. Для того чтобы содействовать его применению на очень сухой, атрофической слизистой оболочке, в состав суппозитория можно включать полимеры, которые увеличивают мукоадгезию конечного продукта. Некоторыми примерами являются производные акриловой кислоты, целлюлозы (гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза) или другие известные полимеры.

Во время присутствия в вагинальном канале, гидрогелеобразная масса суппозитория постепенно высвобождает воду и оказывает с течением времени свое гидратирующее, смазывающее и освежающее действие, а также свое антибактериальное действие благодаря бензиловому спирту, высвобождение ко- 4 031959 торого в водную среду, как продемонстрировано, происходит за счет гидролиза. Суппозитории, описанные в настоящем документе, особенно эффективны при длительном лечении сухости влагалища или атрофии, сопровождаемых минорными бактериальными инфекциями или оппортунистическим микозом.

С другой стороны, вагинальное спринцевание более эффективно в качестве непредвиденного гидратирующего, освежающего, облегчающего и необязательно очищающего лечения, подлежащего использованию отдельно или вместе с другим местным фармакологическим лечением.

Среди фармацевтических форм, которые можно применять путем непосредственного смазывания, предпочтительной формой является гель, в котором раствор Hyaff11p50 загущают с использованием полимеров акриловой кислоты, относящихся к семейству карбомеров; среди различных карбомеров предпочтительно выбирать карбомер 974Р (Carbopol®974P, Lubrizol®), поскольку она обладает мукоадгезивными свойствами, которые особенно эффективны в составе этого типа.

Другие формы, подходящие для вагинального введения, включают пены или муссы, сформулированные с или без пропеллентов, таких как гидрофторуглероды, бутан или другие инертные газы.

Композиции описаны в настоящем документе лишь в демонстрационных целях, выбор наиболее подходящих эксципиентов остается за специалистом.

Пример 4. получение фармацевтической композиции в форме геля, содержащего 0,2% Hyaff11p50 (% мас./мас.).

Hyaff11р50	0,2
Пропиленгликоль	10
МетилпарагидроксиОензоат	0,2
Пропилпарагидроксибензоат	0, 03
Carbopol®974P	1
NaOH	в количестве, достаточном до pH 5,5-6,5
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат растворяют при перемешивании в приблизительно 98% всей воды, нагретой до 80°С. Раствор медленно охлаждают до 35-40° и добавляют Hyaff11p50, перемешивая в течение приблизительно 30 мин. Когда растворение закончено, добавляют пропиленгликоль, после чего следует Carbopol 974P, под вакуумом. NaOH растворяют в оставшемся количестве воды и добавляют в гомогенный гель, полученный на предыдущих стадиях, корректируя рН до значений в диапазоне между 5,5 и 6,5.

Пример 5. Получение фармацевтической композиции в гелевой форме, которая содержит 0,2% Hyaff11p50, без парабеновых консервантов (% мас./мас.).

Hyaff11р50	0, 2
Пропиленгликоль	5, 767
Гликоль MP-Diol®	3, 750
Symdiol 68	0, 9
Carbopol®974P	1
NaOH	ε количестве, достаточном до pH 5,5-6,5
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Hyaff11p50 добавляют при перемешивании приблизительно в 98% всей воды, нагревают до 40°С и перемешивают до растворения. Затем добавляют пропиленгликоль и гликоль MPDiol® при перемешивании и смешивают до растворения. Carbopol 974P диспергируют при перемешивании, избегая образования комков.

NaOH солюбилизируют отдельно в оставшемся количестве воды; указанный раствор после этого добавляют в предшествующий при перемешивании и перемешивание продолжают в течение 10 мин до тех пор, пока не получат гомогенный гель; затем гель охлаждают до температуры окружающей среды, медленно перемешивая. Наконец, при перемешивании добавляют Symdiol 68 и смешивают до тех пор, пока гель не станет гомогенным.

- 5 031959

Пример 6. Получение фармацевтической композиции в форме вагинальных суппозиториев, которая содержит Hyaff11p50 0,2%, без добавления мукоадгезивных полимеров (% мас./мас.)

Hyaffl1р50	0,2
Глицерин 98% Ф.	48,35
евр.
Гликоль MP-Diol®	3, 750
Symdiol 68	0,9
220 набухший	13,50
желатин
Молочная кислота	в количестве, достаточном до pH 4,7-5,00
Очищенная вода	е количестве, достаточном до 100

88% очищенной воды нагревают до 70°С и медленно при перемешивании добавляют желатин. Перемешивание продолжают до полного растворения, тем самым получая прозрачную гомогенную фазу, которую оставляют при аккуратном перемешивании и нагреве, чтобы содействовать деаэрации фазы.

Глицерин, гликоль MP-Diol® и Symdiol 68 смешивают до тех пор, пока не получают прозрачную гомогенную фазу. Hyaff11p50 добавляют при перемешивании и оставляют при перемешивании до полного диспергирования. Остальную часть очищенной воды добавляют при перемешивании. Смесь нагревают до 70-72°С, всегда при перемешивании, до образования прозрачной гомогенной фазы.

Две фазы, полученные предварительно, комбинируют при перемешивании и 70°С и оставляют при перемешивании в течение по меньшей мере 30 мин.

Молочную кислоту добавляют при перемешивании для того, чтобы довести рН до значений в диапазоне между 4,70 и 5,00.

Смесь охлаждают до 50+/-5°С и выливают в формы, чтобы получить суппозитории массой 2200 мг каждый.

Пример 7. Получение фармацевтической композиции в форме вагинальных суппозиториев, которая содержит Hyaffllp50 0,2% с добавлением мукоадгезивного полимера (Carbopol® 974P) (% мас./мас.)

Hyaff11р50	0,2
Глицерин 98 S Ф.	48,35
евр.
MP-Diol® гликоль	3,750
Symdiol 68	0, 9
220 набухший	13, 50
желатин
Молочная кислота	в количестве, достаточном до pH 4,7-5,00
Carbopol® 974Р	0, 1
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Получение: 88% очищенной воды нагревают до 70°С и медленно добавляют желатин при перемешивании. Перемешивание продолжают до полного растворения, тем самым получая прозрачную гомогенную фазу, которую оставляют при мягком перемешивании и нагреве, чтобы содействовать деаэрации фазы.

Глицерин, гликоль MP-Diol® и Symdiol 68 смешивают до тех пор, пока не получают прозрачную гомогенную фазу. Carbopol® 974P добавляют при перемешивании и оставляют при перемешивании до полного диспергирования. Hyaff11 p50 добавляют при перемешивании, и оставляют при перемешивании до полного диспергирования. Остальную часть очищенной воды добавляют при перемешивании. Смесь нагревают до 70-72°С, всегда при перемешивании, до образования прозрачной гомогенной фазы.

Две предварительно полученные фазы комбинируют при перемешивании при 70°С и оставляют при перемешивании в течение по меньшей мере 30 мин.

Молочную кислоту добавляют при перемешивании для того, чтобы довести рН до значений в диапазоне между 4,70 и 5,00.

Смесь охлаждают до 50+/-5°С и выливают в формы для получения суппозиториев массой 2200 мг каждый.

Пример 8. Получение фармацевтической композиции в форме вагинальных суппозиториев, которая содержит Hyaff11p50 0,2% с добавлением мукоадгезивного полимера (гидроксиэтилцеллюлоза)(% мас./мас.)

- 6 031959

Hyaff11р50	0,2
Глицерин 98'· Ф. евр.	48,35
Гликоль MP-Diol®	3,750
Symdiol 68	0,9
220 набухший желатин	13,50
Молочная кислота	в количестве, достаточном до pH 4,7- 5, 00
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol НИХ)	0,2
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Получение: см. пример 7

Пример 9. Получение фармацевтической композиции в форме вагинальных суппозиториев, которая содержит Hyaff11p50 0,2% с добавлением мукоадгезивного полимера (карбоксиметилцеллюлоза натрия) (% мас./мас.)

Hyaff11р50	0, 2
Глицерин 98% Ф. евр.	48, 35
Гликоль MP-Diol®	3,750
Symdiol 68	0, 9
220 набухший желатин	13, 50
Молочная кислота	в количестве, достаточном до pH 4,7- 5, 00
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (Blanose 7MF)	0, 2
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Получение: см. пример 8

Пример 10. Получение фармацевтической композиции в форме вагинального спринцевания, которая содержит Hyaff11p50 0,2% (% мас./мас.)

Hyaffllp50	0, 2
Бензоат натрия	0, 3
Сорбат калия	0, 2
Молочная кислота	в количестве, достаточном до pH 4,5
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Hyaff11p50 добавляют в количество воды, требуемое формулой, и перемешивают до полного растворения. Затем добавляют бензоат натрия и сорбат калия и перемешивают до полного растворения. Наконец, молочную кислоту добавляют при перемешивании до рН 4,5 и продолжают перемешивание до тех пор, пока не получат гомогенный раствор.

Пример 11. Получение фармацевтической композиции в форме вагинального спринцевания, которая содержит Hyaff11p50 0,2% и детергент (% мас./мас.)

Hyaff11р50	0,2
Бензоат натрия	0,3
Сорбат калия	0,2
Молочная кислота	в количестве, достаточном до pH 4,5
Кокамидопропил бетаин (детергент)	0,5
Очищенная вода	в количестве, достаточном до 100

Hyaff11p50 добавляют в количество воды, требуемое формулой, и перемешивают до полного растворения. Затем добавляют бензоат натрия и сорбат калия и перемешивают до полного растворения. Наконец, добавляют детергент и продолжают перемешивание до полного растворения. Наконец, молочную кислоту добавляют при перемешивании до рН 4,5 и продолжают перемешивание до гомогенности.

Claims (9)

1. Применение фармацевтической композиции для увлажнения влагалища в форме геля, суппозиториев, спринцеваний, пены, мусса, содержащей гиалуроновую кислоту, где 50% карбоксильных групп гиалуроновой кислоты этерифицированы бензиловым спиртом, где гиалуроновая кислота имеет усредненную молекулярную массу в диапазоне от 100000 до 250000 Да и где гиалуроновая кислота, где 50% карбоксильных групп гиалуроновой кислоты этерифицированы бензиловым спиртом, имеет концентрацию в диапазоне от 0,1 до 1%.

2. Применение по п.1, где гиалуроновая кислота имеет усредненную молекулярную массу в диапазоне от 180000 до 230000 Да и где гиалуроновая кислота, на 50% этерифицированная бензиловым спиртом, имеет концентрацию 0,2% мас./мас.

3. Применение фармацевтической композиции по п.2 в форме геля, где композиция содержит гиалуроновую кислоту, на 50% этерифицированную бензиловым спиртом, в концентрации 0,2% мас./мас., где исходная гиалуроновая кислота имеет средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 180000 до 230000 Да, и дополнительно содержит карбомер 974Р в качестве гелеобразующего средства и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

4. Применение по п.3, где фармацевтическая композиция не содержит парабеновые консерванты.

5. Применение фармацевтической композиции по п.2 в форме гидрофильных вагинальных суппозиториев, где композиция дополнительно содержит гелеобразующие и мукоадгезивные полимеры и дополнительно содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты.

6. Применение фармацевтической композиции по п.2 в форме вагинальных спринцеваний, где композиция дополнительно содержит детергенты.

7. Применение фармацевтической композиции по п.2 в форме пены или мусса, где композиция дополнительно содержит пропелленты.

8. Фармацевтическая композиция для вагинального увлажнения в форме геля, состоящая из 0,2% мас./мас. Hyaff11p50, 10% мас./мас. пропиленгликоля, 0,2% мас./мас. метилпарагидроксибензоата, 0,03% мас./мас. пропилпарагидроксибензоата, 1% мас./мас. Carbopol®974P, NaOH в количестве, достаточном для доведения до рН 5,5-5,6, и воды, в количестве достаточном до 100%.

9. Фармацевтическая композиция для вагинального увлажнения в форме геля, состоящая из 0,2% мас./мас. Hyaff11p50, 5,767% мас./мас. пропиленгликоля, 3,750% мас./мас. гликоля MP-Diol®, 0,9% мас./мас. Symdiol 68, 1,% мас./мас. Carbopol®974P, NaOH в количестве, достаточном для доведения до рН 5,5-6,5, и воды в количестве, достаточном до 100%.