CN101005877A

CN101005877A - 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的稠合三唑衍生物

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Publication number: CN101005877A
Application number: CNA200580028653XA
Authority: CN
Inventors: A·E·韦伯; W·T·阿什顿
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-08-23
Filing date: 2005-08-19
Publication date: 2007-07-25
Also published as: CA2576465A1; AU2005277283A1; US7625888B2; DE602005022320D1; WO2006023750A2; US20070208010A1; JP2008510810A; ATE473742T1; EP1784188A2; EP1784188A4; WO2006023750A3; EP1784188B1

Abstract

本发明涉及新稠合三唑衍生物，其是二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DPP－IV抑制剂”)，并且其可有效用于治疗或预防其中涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病中的用途。

Description

作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的稠合三唑衍生物

发明领域

本发明涉及新稠合三唑衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，并且其可用于治疗或预防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病中的用途。

发明背景

糖尿病是由许多病因因素引起的疾病，其特征是在禁食状态中或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持久性或无控制的高血糖症与发病率增加和早期发病率和致死率有关。通常，异常葡糖动态平衡与脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化及其它代谢性和血液动力学疾病直接和间接地有关。因此，患有II型糖尿病的患者特别容易增加大血管和微血管并发症的危险，包括冠心病，中风，周围性血管疾病，高血压症，肾病，神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床控制和治疗中，治疗性控制葡糖动态平衡、脂类代谢和高血压症是极其重要的。

通常有两种糖尿病的识别形式。在I型糖尿病或胰岛素-依赖性糖尿病(IDDM)中，患者几乎不产生胰岛素，胰岛素是调节葡糖应用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，与非糖尿病患者相比，患者常常具有相同、甚至增加的血浆胰岛素水平；然而，这些患者已经对胰岛素刺激主要胰岛素-敏感组织(肌肉，肝脏和脂肪组织)中的葡糖和脂类代谢效果形成抗性，并且尽管血浆胰岛素水平增加，仍不足以克服所形成的胰岛素抗性。

胰岛素抗性不是主要由于胰岛素受体的数量减少造成的，而是由于尚末了解的胰岛素受体结合后的缺陷造成的。对于胰岛素响应的这种抗性，导致胰岛素活化葡萄糖吸收、氧化和肌肉贮存不充分，并且导致胰岛素抑制脂肪组织中的脂解不充分，以及在肝脏中抑制葡萄糖产生和分泌不充分。

人们已经认识到，对于II型糖尿病的可供治疗具有许多限制，这种治疗在许多年中没有明显的变化。尽管体育锻炼和减少饮食摄入的卡路里将显著地改善糖尿病，但这种治疗的顺应性很差，这是由于根深蒂固的固定生活方式和过量食物消耗，特别是含有高饱和脂肪数量的食品。通过给予磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈(其可以刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素)、和/或当磺酰脲类或美格列奈无效时通过注入胰岛素而增加的血浆胰岛素水平，可以产生足够高的胰岛素浓度，以刺激胰岛素-抗性组织。然而，危险的低水平血浆葡糖，可以由给予胰岛素或胰岛素促泌剂(磺酰脲类或美格列奈)引起，并且增加胰岛素抗性水平，这是由于可以出现更高的血浆胰岛素水平。双胍类可以增加胰岛素灵敏度，引起高血糖症一些的矫正。然而，两种双胍类(苯乙双胍和二甲双胍)可以导致乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍具有更小的副作用，并且常常是治疗II型糖尿病的处方药。

近年来，描述了格列酮类(即5-苄基四氢噻唑-2，4-二酮)是最近描述的具有改善II型糖尿病的许多症状的潜力的一类化合物。在一些II型糖尿病的动物模型中，这些药剂在肌肉、肝脏和脂肪组织中明显地增加了胰岛素灵敏度，导致增加的葡糖血浆水平的部分或全部矫正，并且没有出现低血糖。目前销售的格列酮类是过氧物酶体增生活化受体(PPAR)的激动剂，主要是PPAR-γ亚型的激动剂。通常认为PPAR-γ激动作用决定着用格列酮类治疗所观察到的胰岛素敏感性的改善。试验用于治疗II型糖尿病的更新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型的激动剂，或这些的组合，并且在很多情况下，其在化学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷二酮类)。对于一些格列酮类例如曲格列酮，已经出现了严重的副作用(例如肝脏毒性)。

其它治疗该疾病的方法还在研究中。最近已经引入或还在研制中的新生物化学方法，包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂进行治疗。

作为二肽基肽酶-IV(“DPP-PV”)酶的抑制剂的化合物也在研究作为药物，其可以用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。参见例如WO97/40832，WO 98/19998，美国专利No.5,939,560， Bioorg.Med.Chem. Lett..6：1163-1166(1996)；和 Bioorg.Med.Chem.L ett.，6：2745-2748(1996)。DPP-IV抑制剂在治疗II型糖尿病中的用途，是基于DPP-IV容易使胰高血糖素例如肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GP)体内失活的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，并且当消耗食物时产生。肠降血糖素刺激胰岛素的产生。DPP-IV的抑制引起肠降血糖素的失活降低，并且其反过来导致肠降血糖素刺激胰腺产生胰岛素的升高的效应。因此，DPP-IV抑制导致血清胰岛素的水平升高。有利的是，由于只有当消耗食物时才通过身体产生肠降血糖素，DPP-IV抑制不能在不适当的时机升高胰岛素水平，例如在进餐之间，其可以引起非常低的血糖(血糖过低症)。因此希望DPP-IV的抑制可以升高胰岛素，同时不会增加血糖过低症的危险，血糖过低症是与使用胰岛素促泌剂有关的危险副作用。

DPP-TV抑制剂还具有其它治疗学作用，正如本文所讨论的。迄今为止，没有广泛地研究DPP-IV抑制剂，特别是用于除糖尿病以外的用途。需要新化合物，以便可以发现改进的DPP-IV抑制剂，用于治疗糖尿病和潜在的其它疾病和病症。DPP-IV抑制剂用于治疗II型糖尿病的治疗学潜力，在下列中进行了讨论：DJ.Drucker，Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)和K.Augustyns，等人，Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)。

发明概述

本发明涉及新的稠合三唑衍生物，其是二肽基肽酶-IV酶的抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)，并且其可有效用于治疗或预防其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是II型糖尿病。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病中的用途。

本发明的详细说明

本发明涉及用作二肽基肽酶-IV抑制剂的稠合三唑衍生物。本发明的化合物通过结构式I进行描述：

和其药学可接受的盐；其中

“a”和“b”表示单或双键；

Ar是苯基，其是未取代的或被一至五个R³取代基取代；

每个R³独立地选自：

(1)卤素，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(3)C_1-6烷氧基，其是未取代的或被1-5个卤素取代，

(4)CN，和

(5)羟基；

A是CH₂，O，S，或单键；

当A是单键时，D-E一起是-CH₂CH₂-或-CH＝CH-；或当A是CH₂、O或S时，D-E一起是-CH₂CH₂-；

L-M一起表示选自下列的稠环：

R¹和R²各自独立地选自：

(1)氢，

(2)C_1-10烷基，其是未取代的或被下列取代：

(a)一至五个卤素或

(b)苯基，其是未取代的或被一至五个独立选自下列的取代基取代：卤素，CN，OH，R⁴，OR⁴，NHSO₂R⁴，N(C_1-6烷基)SO₂R⁴，SO₂R⁴，SO₂NR⁵R⁶，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶，CO₂H，和CO₂C_1-6烷基，

(3)苯基，其是未取代的或被一至五个独立选自下列的取代基取代：卤素，CN，OH，R⁴，OR⁴，NHSO₂R⁴，N(C_1-6烷基)SO₂R⁴，SO₂R⁴，SO₂NR⁵R⁶，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶，CO₂H，和CO₂C_1-6烷基，

(4)5-或6-元杂环，其可以是饱和或不饱和的、含有一至四个独立选自N、S和O的杂原子，所述杂环是未取代的或被一至三个独立选自下列的取代基取代：氧代，卤素，NO₂，CN，OH，R⁴，OR⁴，NHSO₂R⁴，N(C_1-6烷基)SO₂R⁴，SO₂R⁴，SO₂NR⁵R⁶，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶，CO₂H，和CO₂C_1-6烷基，

(5)C_3-6环烷基，其是未取代的或被一至三个独立选自卤素、OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基任选被一至五个卤素取代，

(6)OH，

(7)OR⁴，

(8)SR⁴，

(9)SO₂R⁴，

(10)SO₂NR⁵R⁶，

(11)NR⁵R⁶，

(12)CN，

(13)CO₂H，

(14)CO₂C_1-6烷基，

(15)CONR⁵R⁶，和

(16)卤素；

R⁴是C_1-6烷基，其是未取代的或被一至五个独立选自卤素、CO₂H和CO₂C_1-6烷基的取代基取代；

R⁵和R⁶各自独立地选自：

(1)氢，

(2)苯基，其是未取代的或被一至三个独立选自卤素、OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基任选被一至五个卤素取代，

(3)C_3-6环烷基，其是未取代的或被一至三个独立选自卤素、OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基任选被一至五个卤素取代，和

(4)C_1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的取代基取代：

(a)一至五个卤素，

(b)OH，

(c)C_1-6烷氧基，和

(d)苯基，其是未取代的或被一至五个独立选自卤素、OH、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基任选被一至五个卤素取代；

或R⁵和R⁶与它们相连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环是未取代的或被一至五个独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基是未取代的或被一至五个卤素取代；和

R⁷是氢或C_1-4烷基。

本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物：

其中用*标记的立构碳原子具有R立体化学构型其中Ar、A、D-E和L-M如上所述。

本发明的第二个实施方案包括式Ib的化合物：

其中Ar和L-M如如上所述。

第二个实施方案的一类包括式Ib1的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第二个实施方案的另一类包括式Ib2的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

本发明的第三个实施方案包括式Ic的化合物：

其中Ar和L-M如上所述。

第三个实施方案的一类包括式Ic1的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

本发明的第四个实施方案包括式Id的化合物：

其中Ar和L-M如上所述。

第四个实施方案的一类包括式Id1的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

本发明的第五个实施方案包括式Ie的化合物：

其中Ar和L-M如上所述。

第五个实施方案的一类包括式Ie1的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第五个实施方案的第二类包括式Ie2的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第五个实施方案的第三类包括式Ie3的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

第五个实施方案的第四类包括式Ie4的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

第五个实施方案的第五类包括式Ie5的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第五个实施方案的第六类包括式Ie6的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

第五个实施方案的第七类包括式Ie7的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

第五个实施方案的第八类包括式Ie8的化合物：

其中Ar如以上所定义。

第五个实施方案的第九类包括式Ie9的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

本发明的第六个实施方案包括式If的化合物：

其中Ar和L-M如上所述。

第六个实施方案的一类包括式If1的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第六个实施方案的第二类包括式If2的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

第六个实施方案的第三类包括式IF₃的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第六个实施方案的第四类包括式If4的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第六个实施方案的第五类包括式If5的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

第六个实施方案的第六类包括式If6的化合物：

其中Ar，R¹和R²如以上所定义。

第七个实施方案的第七类包括式If7的化合物：

其中Ar和R¹如以上所定义。

在第七个实施方案中，Ar是苯基，其是未取代的或被一至五个独立选自下列的R³取代基取代：

(1)氟，

(2)氯，

(3)溴，

(4)甲基，

(5)CF₃，和

(6)OH。

在第七个实施方案的一类中，Ar选自：

(1)苯基，

(2)2-氟苯基，

(3)3，4-二氟苯基，

(4)2，5-二氟苯基，和

(5)2，4，5-三氟苯基。

在第八个实施方案中，A是单键或CH₂。

在第九个实施方案中，D-E-A一起是-CH₂CH₂-，-CH₂CH₂CH₂-，或-CH＝CH-。

在第十个实施方案中，L-M一起表示选自下列的稠环：

和

在第十一个实施方案中，R¹和R²各自独立地选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其是未取代的或被苯基或1-5个氟取代，

(3)苯基，其是未取代的或被一至五个独立选自下列的取代基取代：卤素，R⁴，OR⁴，SR⁴，SO₂R⁴，SO₂NR⁵R⁶，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶，CO₂H，和CO₂C_1-6烷基，

(4)5-或6-元杂环，其可以是饱和或不饱和的、包括一至四个独立选自N、S和O的杂原子，该杂环是未取代的或被1-3个独立选自下列的取代基取代：氧代，卤素，OH，R⁴，OR⁴，SR⁴，SO₂R⁴，SO₂NR⁵R⁶，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶，CO₂H，和CO₂C_1-6烷基，

(5)C_3-6环烷基，

(6)OR⁴，

(7)SR⁴，

(8)SO₂R⁴，

(9)SO₂NR⁵R⁶，

(10)NR⁵R⁶，

(11)CO₂C_1-6烷基，

(12)CONR⁵R⁶，和

(13)卤素。

在第十一个实施方案的一类中，R¹和R²各自独立地选自：

(1)氢，

(2)甲基，

(3)CF₃，

(4)苯基，其是未取代的或被一至三个独立选自下列的取代基取代：F，Cl，CH₃，CF₃，OMe，OCF₃，SMe，SO₂Me，SO₂NMe₂，NMe₂，和CONMe₂，

(5)吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩或噻唑，其是未取代的或被1至2个独立选自下列的取代基取代：Me，OMe，和CF₃，

(6)环丙基，

(7)OMe，

(8)SMe，

(9)SO₂Me，

(10)SO₂NMe₂，

(11)NR⁵R⁶，

(12)CO₂C_1-4烷基，

(13)CONR⁵R⁶，和

(14)卤素。

在该类的一个亚类中，R¹和R²各自独立地选自：

(1)氢，

(2)甲基，

(3)CF₃，

(4)苯基，其是未取代的或被一至三个氟取代，

(5)CO₂C_1-4烷基，

(6)CONR⁵R⁶，

(7)氟，和

(8)氯。

在第十二个实施方案中，R⁵和R⁶各自独立地选自：

(1)氢，

(2)苯基，其是未取代的或被一至三个独立选自下列的取代基取代：F，Cl，Me，CF₃，OMe，和OCF₃，

(3)C_3-6环烷基，

(4)C_1-6烷基，其是直链或支链的，且其是未取代的或被下列取代：

(a)卤素，

(b)OH，

(c)C_1-4烷氧基，和

(d)苯基，其是未取代的或被一至五个氟取代；

或其中R⁵和R⁶与它们相连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环是未取代的或被一或两个独立选自氟、羟基、Me和OMe的取代基取代。

在第十二个实施方案的一类中，R⁵和R⁶各自独立地选自：

(1)氢，

(2)环丙基，和

(3)C_1-4烷基，其是直链或支链的，且其是未取代的或被氟、OH、C_1-4烷氧基取代；

下列是用作DPP-IV抑制剂的本发明化合物的说明性但非限制性的例子：

(2R)-1-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4’，3’：1，2]吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[3，4-c：4’，3’-a]吡嗪-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-a：3’，4’-c]吡嗪-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a][1，2，4]三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

3-[(2R)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]二氮杂_-10-羧酸甲酯：

(2R)-1-[9-(三氟甲基)双[1，2，4]三唑并[1，5-a：3’，4’-c]吡嗪-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[10-(吡咯烷-1-基羰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]二氮杂_-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-(8-甲基-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基)-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[8-(三氟甲基)双[1，2，4]三唑并[3，4-c：4’，3’-a]吡嗪-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[10-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]二氮杂_-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢吡唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

(2R)-1-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]-3-(2，4，5-三氟苯基)丙-2-胺：

和其药学可接受的盐。

下列是用作DPP-IV抑制剂的本发明化合物的进一步例子：

和其药学可接受的盐。

本文使用的下列定义是合适的。

“烷基”，以及具有前缀“烷(alk)”的其他基团，例如烷氧基和烷酰基，是指可以是直链或支链和其组合的碳链，除非另外定义碳链。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，等等。如果规定具体的碳原子数目，例如从C3-10，术语烷基还包括环烷基、和与环烷基结构相结合的直链或支链烷基链的组合。当没有具体的碳原子数目时，意指C_1-6。

“环烷基”是烷基的子集，并是指具有具体数目碳原子的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，等等。环烷基通常是单环的，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另外定义。

术语“烷氧基”是指具体数目碳原子(例如C_1-10烷氧基)或在该范围之内的任何数目碳原子的直链或支链烃氧化物[即，甲氧基(MeO-)，乙氧基，异丙氧基等等]。

术语“烷硫基”是指具体数目碳原子(例如C_1-10烷硫基)或在该范围之内的任何数目碳原子的直链或支链烷基硫[即，甲硫基(MeS-)，乙硫基，异丙硫基等等]。

术语“烷基氨基”是指具体数目碳原子(例如C_1-6烷基氨基)或在该范围之内的任何数目碳原子的直链或支链烷基胺[即，甲基氨基，乙氨基，异丙氨基，叔丁氨基等等]。

术语“烷基磺酰基”是指具体数目碳原子(例如C_1-6烷基磺酰基)或在该范围之内的任何数目碳原子的直链或支链烷基磺酰[即，甲基磺酰基(MeSO₂-)，乙磺酰基，异丙磺酰基等等]。

术语“烷氧羰基”是指具体碳原子数目(例如C_1-6烷氧羰基)或在该范围之内的任何数目碳原子的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯[即，甲氧基羰基(MeOCO-)，乙氧基羰基或丁氧羰基]。

“芳基”是指含有碳环原子的单或多环的芳香环系。优选的芳基是单环的或双环的6-10元芳香环系统。优选的芳基是苯基和萘基。最优选的芳基是苯基。

术语“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N杂原子的饱和或不饱和的非芳香环或环系，进一步包括硫的氧化形式，也就是SO和SO₂。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)，二氢呋喃，1，4-二_烷，吗啉，1，4-二噻烷，哌嗪，哌啶，1，3-二氧戊烷，咪唑烷，咪唑啉，吡咯啉，吡咯烷，四氢吡喃，二氢吡喃，氧硫杂环戊烷(oxathiolane)，二硫戊环，1，3-二_烷，1，3-二噻烷，氧硫杂环己烷，硫吗啉，吡咯烷酮，_唑烷-2-酮，咪唑烷-2-酮，吡啶酮，等等。

“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香或部分芳香杂环。杂芳基还包括与其它种类环例如芳基、环烷基和非芳香杂环稠合的杂芳基。杂芳基的例子包括吡咯基，异_唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)，_唑基，1，2，4-_二唑基，1，3，4-_二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，吡嗪基，苯并异_唑基，苯并_唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，二氢苯并呋喃基，二氢吲哚基，哒嗪基，吲唑基，异氮茚基，二氢苯并噻吩基，吲嗪基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，萘啶基，咔唑基，苯并二氧杂戊环基(benzodioxolyl)，喹喔啉基，嘌呤基，呋咱基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基，二苯并呋喃基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基，2-氧代-1，3-苯并_唑基，4-氧代-3H-喹唑啉基，3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]-2H-吡啶基，5-氧代-[1，2，4]-4H-_二唑基，2-氧代-[1，3，4]-3H-_二唑基，2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基，3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基，等等。对于杂环基和杂芳基，包括含有从3-15个原子的环和环系，形成1-3个环。

“卤素”是指氟，氯，溴和碘。通常优选氯和氟。当卤素在烷基或烷氧基上取代时，最优选的是氟(例如CF₃O和CF₃CH₂O)。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。尤其是，本发明的化合物在用式Ia中的*标记的立构碳原子处具有不对称中心。可以存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

本文描述的一些化合物含有烯双键，除非另外详细说明，其意味着包括E和Z两种几何异构体。

本文描述的一些化合物可以以互变异构体形式存在，其具有伴有一个或多个双键移位的不同的氢联结点。例如，酮和其烯醇型是酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体以及其混合物包括在本发明化合物范围内。

式I显示了不具有优选立体化学的化合物结构。式Ia显示了在NH₂基团相连接的立构碳原子处的优选立体化学。

这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以按照本领域已知的、通过本文公开方法的合适的改进方法来完成。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或衍生的结晶中间体的X-射线晶体衍射法确定，如果需要的话，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。

如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以分离单一对映体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物进行偶合，形成非对映体混合物，而后通过标准方法例如分级结晶或色谱来分离单一非对映体。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后可以通过将所加入的手性残基解离，将非对映体的衍生物转变为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法来直接分离，该方法在本领域为大家所熟知。

或者，化合物的任何对映体可以通过本领域众所周知方法、使用已知构型的旋光纯的起始原料、通过立体选择性合成来获得。

应当理解，本文中使用的结构式I化合物的参考意味着还包括药学可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或其药学可接受盐或在其它合成操作中的前体物时，还包括非药学可接受的盐。

可以以药学可接受盐的形式给予本发明的化合物。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包括在术语“药学可接受盐”内的碱性化合物的盐，指的是本发明化合物的无毒盐，通常利用游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括但不局限于下列：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，右旋樟脑磺酸盐(camsylate)，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，estolate，esylate，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，己基间苯二酚盐，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，异硫代硫酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-葡甲胺铵盐，油酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，硫酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，teoclate，甲苯磺酸盐，三乙基碘和戊酸盐。而且，如果本发明化合物带有酸性部分，其合适的药学可接受的盐包括但不局限于：衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡糖胺(glucosamine)，组氨酸，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。

同样，在羧酸(-COOH)或醇基存在于本发明化合物中的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学可接受的酯，例如醇的甲基、乙基或新戊酰氧基甲基或酰基衍生物，例如乙酸盐或马来酸盐。还包括本领域已知的那些酯和酰基基团，用于改进用作缓释或前体药物制剂的溶解度或水解特征。

溶剂化物，尤其是结构式I化合物的水合物，也包括在本发明中。

作为本发明的例子是实施例和本文公开的化合物的用途。

目标化合物可在需要抑制二肽基肽酶-IV酶的患者例如哺乳动物中有效用于抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性的抑制剂的用途。

除了灵长类例如人类之外，可以按照本发明方法治疗各种其它哺乳动物。例如，可以治疗哺乳动物，哺乳动物包括但不限于：牛，羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，大鼠或其它牛、羊、马属、犬科、猫科、啮齿动物例如小鼠物种。然而，该方法还可以在其它物种中实践，例如鸟类物种(例如，小鸡)。

本发明进一步涉及制备用于抑制人类和动物中的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药学可接受的载体或稀释剂进行混合。更尤其是，本发明涉及结构式I化合物在制备用于在哺乳动物中治疗选自高血糖症、II型糖尿病、肥胖症、和脂类紊乱(lipiddisorder)的药物中的用途，其中脂类病症选自血脂异常，高血脂症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL和高LDL。

在本方法中治疗的患者一般是哺乳动物，优选人，男性或女性，这些患者需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性。术语“治疗有效量”是指可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的目标化合物的量，这种响应由研究人员、兽医、医学医生或其它临床医生探寻。

本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的产品。涉及药物组合物的这种术语是指包括包含活性组分和组成载体的惰性成份的产品、以及由任何两种或多种组分的组合、络合或聚集、或由一或多种组分的分解、或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用而直接或间接地得到的产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学可接受的载体混合制成的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。

应该理解，术语“给予(administration of)”和/或“给予(administering a)”化合物是指给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。

按照本发明化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的应用性，可以通过本领域已知的方法说明。如下测定抑制常数。用基质Gly-Pro-AMC进行连续荧光测定，通过DPP-IV断裂基质Gly-Pro-AMC，以释放荧光AMC离去基团。描述该反应的动力学参数如下：K_m＝50μM；k_cat＝75 s^-1；k_cat/K_m＝1.5×10⁶M^-1s^-1。典型的反应含有大约50pM酶，50μM Gly-Pro-AMC，和缓冲液(100mM HEPES，pH值7.5，0.1mg/ml BSA)，总反应体积100μl。使用360nm的激发波长和460nm的发射波长、在96孔平板荧光计中连续监测AMC的释放。在此条件下，在30分钟内、在25℃产生大约0.8μM AMC。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中产生的可溶性的(跨膜结构域和胞质附加物除外)人类蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1水解的动力学常数与天然酶的文献值一致。为了测定化合物的溶解常数，将抑制剂的DMSO溶液加入到含有酶和基质的反应中(最终DMSO浓度是1％)。使用如上所述的标准反应条件、在室温下进行所有的实验。为了测定溶解常数(K_i)，通过用于竞争性抑制的Michaelis-Menton方程的非线性回归来拟合反应速率。再现溶解常数的误差典型地小于两倍。

尤其是，在上述试验中，下列实施例的化合物在抑制二肽基肽酶-IV酶中具有活性，通常小于约1μM的IC₅₀值。这种结果表现出化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的固有活性。

二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是涉及许多生物学功能的细胞表面蛋白，其具有很广泛的组织分布(肠，肾脏，肝脏，胰腺，胎盘，胸腺，脾，上皮细胞，血管内皮，淋巴和骨髓细胞，血清)，和独特的组织和细胞-类型表达水平。DPP-IV与T细胞活性标志CD26相同，并且它可以体外断裂许多免疫调节、内分泌、和神经病学肽。这表示这种肽酶在人类或其它物种中的各种疾病过程中的潜在作用。

因此，目标化合物可有效用于预防或治疗下列疾病、障碍和病症的方法。

II型糖尿病和相关障碍：非常确实的是，肠降血糖素GLP-1和GIP通过DPP-IV而快速地体内失活。对DPP^(-/-)-IV-缺乏的小鼠的研究和初步的临床试验表示，DPP-IV抑制可以提高GLP-1和GIP的稳态浓度，导致改进的葡糖耐量。通过模拟GLP-1和GIP，很可能涉及葡糖调节的其它胰高血糖素家族肽也通过DPP-IV(例如PACAP)失活。这些肽通过DPP-IV的失活，也可以在葡糖动态平衡中起一定作用。因此，本发明的DPP-IV抑制剂在治疗II型糖尿病和在治疗和预防II型糖尿病所常常伴随的许多病症(包括综合症X(又称为代谢性综合症)，反应性低血糖和糖尿病性血脂异常)中具有应用性。在下面讨论的肥胖症，是另一种病症，常常发现其具有II型糖尿病，并可以对本发明化合物的治疗作出反应。

下列疾病、障碍和病症与II型糖尿病有关，因此可以用本发明的化合物治疗、控制或在某些情况下治疗性预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂类紊乱，(6)血脂异常，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合症，(15)炎症性肠病，包括Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症性的病症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性的卵巢综合症)，及胰岛素抗性是组成部分的其它障碍。在综合症X中(又名代谢性综合症)，认为肥胖症可以促进胰岛素抗性、糖尿病、血脂异常、高血压症和增加的心血管危险。因此，DPP-IV抑制剂也可以用于治疗与这种病症有关的高血压症。

肥胖症：DPP-IV抑制剂可以用于治疗肥胖症。这基于所观测到的对于GLP-1和GLP-2的食物摄入和胃排空的抑制效果。在人类中，外源性给予GLP-1可以显著地降低食物摄入和减缓胃排空( Am.J. Physiol.，277：R910-R916(1999))。在大鼠和小鼠中ICV给予GLP-1也对食物摄入具有深刻的影响( Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中没有观测到这种采食的抑制，表明这些效果是通过脑GLP-1受体介导的。通过模拟GLP-1，很可能GLP-2也是通过DPP-IV调节的。ICV给予GLP-2也可以抑制食物摄入，类似于所观测到的GLP-1的效果( Nature Medicine，6：802-807(2000))。此外，对于缺乏DPP-IV的小鼠的研究，认为这些动物对于饮食诱导的肥胖症和有关病变(例如高胰岛素血症)具有抗性。

心血管疾病：当在急性心肌梗塞之后给予患者GLP-1时，已经显示其是有益的，可以在初步血管成形术之后提高左心室功能并降低致死率(Circulation，109：962-965(2004))。给予GLP-1也可在患有扩张性心肌病和缺血性诱发左心室机能障碍的狗中用于治疗左心室的心脏收缩机能障碍，并由此可以证明其可用于治疗患有心力衰竭的患者(US2004/0097411)。期望DPP-IV抑制剂可以通过其稳定内源性GLP-1的能力来显示类似的效果。

生长激素缺乏：基于生长-激素释放因子(GRF)可以通过DPP-IV酶进行体内断裂的假说，DPP-IV抑制可用于治疗生长激素缺乏，生长-激素释放因子(GRF)是刺激生长激素从垂体前叶释放的肽(WO00/56297)。下列数据提供了GRF是内源性基质的证据：(1)GRF可有效地体外断裂，以产生非活性的产物GRF[3-44]( BBA 1122：147-153(1992))；(2)GRF可在血浆中快速地降解为GRF[3-44]；这可以通过DPP-IV抑制剂diprotin A来防止；和(3)在人类GRF转基因的猪中发现了GRF[3-44]( J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。由此，DPP-IV抑制剂可用于与生长激素促泌剂所考虑的相同范围的适应症。

肠损伤：研究结果表明，DPP-IV的可能的内源性基质胰高血糖素样肽-2(GLP-2)可以对于肠的上皮组织显现营养效果，由此提出了使用DPP-IV抑制剂来治疗肠损伤的可能性( Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。给予GLP-2可以在啮齿类中增加小肠质量，并在大肠炎和肠炎的啮齿动物模型中减少肠的损伤。

免疫抑制：基于DPP-IV酶涉及T细胞活性和趋化因子程序的研究和DPP-IV抑制剂在疾病的体内模型中的效果，DPP-IV抑制可用于调节免疫反应。已经显示DPP-IV相同于CD26，CD26是活化免疫细胞的细胞表面标志。CD26的表达是通过免疫细胞的分化和活性状态来调节的。普遍接受的是，CD26在T细胞活化的体外模型中起共同激励分子的作用。许多趋化因子在倒数第二的位置含有脯氨酸，大概可以保护它们免于被非特异性氨肽酶降解。已经显示这些中的许多可以通过DPP-IV进行体外加工。在一些例子中(RANTES，LD78-β，MDC，eotaxin，SDF-1α)，裂解导致趋化作用和信号试验中的活性改变。受体选择性似乎可以在某些情况下改进(RANTES)。在体外细胞培养物系统中，已经确定了许多趋化因子的多数N-末端截断形式，包括DPP-IV水解的预期产物。

已经显示，DPP-IV抑制剂在移植和关节炎的动物模型中是有效的免疫抑制剂。Prodipine(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，其是DPP-IV的不可逆转的抑制剂，显示其可以使大鼠中的心脏异源移植存活加倍，可以在从第7天至第14天存活( Transplantation，63：1495-1500(1997))。已经在大鼠中的胶原和烷基二胺-诱发的关节炎中试验了DPP-IV抑制剂，并且在这种模型中显示了后爪肿胀的统计上显著的减弱[ Int.J. Immunonharmacology.19：15-24(1997)和 Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DPP-IV在许多自身免疫疾病中是向上调节的，自身免疫疾病包括类风湿性关节炎，多发性脑硬化，Graves’疾病和Hashimoto’s甲状腺炎( Immunology Today，20：367-375(1999))。

HIV感染：DPP-IV抑制可用于治疗或预防HIV感染或AIDS，这是因为可以抑制HIV细胞通道的许多趋化因子是DPP-IV的潜在基质( Immunology Today 20：367-375(1999))。就SDF-1α来说，裂解可以降低抗病毒活性( PNAS，95：6331-6(1998))。由此，期待通过抑制DPP-IV而获得的SDF-1α的稳定化，可以降低HIV传染性。

血细胞生成：DPP-IV抑制可用于治疗或预防血细胞生成，这是因为DPP-IV与血细胞生成有关。DPP-IV抑制剂(Val-Boro-Pro)可以在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中刺激血细胞生成(WO 99/56753)。

神经元的障碍：DPP-IV抑制可用于治疗或预防各种神经元或精神疾病，这是因为在各种神经元加工中所涉及的许多肽是通过DPP-IV体外断裂的。由此DPP-IV抑制剂可以在神经元障碍的治疗中具有治疗学益处。已经显示，内吗啡肽(endomorphin)-2、β-酪啡肽(Casomorphin)和P物质都是DPP-IV的体外底物。就所有情况而论，体外裂解效率很高，具有约10⁶M^-1s^-1或更大的k_cat/K_m。在大鼠的痛觉丧失的电休克跳跃试验模型中，DPP-IV抑制剂显示了独立于所存在的外源性内吗啡肽(endomorphin)-的显著效果( Brain Research，815：278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生效果，也可以通过抑制剂的保护运动原神经细胞免于兴奋毒素细胞死亡的能力、当与MPTP同时给予时的保护多巴胺能神经元的纹状体的神经分布能力、和当MPTP治疗之后以治疗学方式给予时的促进纹状体的神经分布密度的回收能力来证明[参见Yong-Q.Wu，等人“Neuroprotective Effects of Inhibitors ofDipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo，” Int.Conf.On Dipeptidyl Aminopeptidases：Basic Science and Clinical Applications，September26-29，2002(Berlin，Germany)]。

焦虑：天生缺乏DPP-IV的大鼠具有抗焦虑的表型(WO 02/34243；Karl等人 Physiol.Behav.2003)。使用porsolt和照明/黑暗模型，DPP＝IV缺乏的小鼠也具有抗焦虑表型。由此，可以证明DPP-IV抑制剂可用于治疗焦虑和相关障碍。

记忆和认知：GLP-1激动剂在学习(被动式逃避，Morris水迷宫)和神经元损伤(红藻胺酸酯诱发的神经元的凋亡)的模型中具有活性，正如During等人所说明的那样(Nature Med.9：1173-1179(2003))。该结果表示了GLP-1在学习和神经保护中的生理学作用。期望通过DPP-IV抑制剂的稳定作用可以显示类似的效果。

心肌梗塞：已经显示，当在急性心肌梗塞之后给予患者GLP-1时，其是有益的(Circulation，109：962-965(2004))。期望DPP-IV抑制剂可以通过其稳定内源性GLP-1的能力来显示类似的效果。

肿瘤侵入和转移病变：DPP-IV抑制可用于治疗或预防肿瘤侵入和转移病变，这是因为已经在正常细胞转化为恶性表型期间观测到了包括DPP-IV的一些外肽酶(ectopeptidases)的表达的增加或减少( J.Exp. Med.，190：301-305(1999))。这些蛋白质的向上或向下调节似乎具有组织和细胞类型的特异性。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、细胞衍生的甲状腺癌、皮肤基底细胞癌和乳房恶性肿瘤上观测到了CD26/DPP-IV的表达增加。由此，DPP-IV抑制剂可以在这种恶性肿瘤的治疗中具有应用性。

良性前列腺肥大：DPP-IV抑制可用于治疗良性前列腺肥大，这是因为在患有BPH的患者的前列腺组织中表明了DPP-IV活性增加( Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。

精子活力/男性避孕：DPP-IV抑制可用于改变精子活力和男性避孕，这是因为在对于精子活力重要的精液、前列腺体(prostatosomes)、前列腺衍生的细胞器官中，具有很高水平的DPP-IV活性( Eur.J.Clin. Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。

牙龈炎：DPP-IV抑制可用于治疗牙龈炎，这是因为，在牙龈缝流体中和在与牙周病严重程度有关的一些研究中发现了DPP-IV活性( Arch.Oral Biol.，37：167-173(1992))。

骨质疏松症：DPP-IV抑制可用于治疗或预防骨质疏松症，这是因为GIP受体存在于成骨细胞中。

干细胞移植：已经显示，抑制供体干细胞上的DPP-IV，可以引起它们的骨髓复位效果和植入期的提高、和增加小鼠的存活(Christopherson，等人 Science，305：1000-1003(2004))。由此，DPP-IV抑制剂可以用于骨髓移植。

本发明的化合物在治疗或预防一或多种下列病症或疾病中具有应用性：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂类紊乱，(6)血脂异常，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合症，(15)炎症性肠病，包括Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症性的病症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊的卵巢综合症)，(25)II型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)中性白细胞减少，(28)神经元障碍，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙龈炎，(33)高血压症，(34)骨质疏松症，及其它可以通过抑制DPP-IV来治疗或预防的病症。

在与其它药剂的组合中，目标化合物进一步用于预防或治疗上述疾病、障碍和病症的方法。

本发明的化合物可以在治疗、预防、抑制或改善式I化合物或其它药剂具有应用性的疾病或病症过程中与一或多种其它药剂组合使用，其中药剂一起联用比任何一个单独药剂更安全或更有效。这种其它药剂可以通过一定途径、并以通常使用的数量与式I化合物同时或顺序给予。当式I的化合物与一或多种其它药品同时使用时，含有这种其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，组合治疗还可以包括这样的治疗，其中以不同的交迭时间给予式I化合物和一或多种其它药剂。同样包括，当与一或多种其它活性组分组合使用时，本发明的化合物和其它活性组分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。相应地，除了式I的化合物之外，本发明的药物组合物包括那些含有一或多种其它活性组分的药物组合物。

既可以单独又可以在一样药物组合物中给予的、可以与式I化合物组合给予的其它活性组分的例子包括但不局限于：

(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；

(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，MCC-555，罗格列酮，balaglitazone，等等)及其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，例如KRP-297，莫格他唑(Muraglitazar)，naveglitazar，tesaglitazar，TAK-559，PPARα激动剂，例如非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特)，和选择性的PPARγ调节剂(SPPARγM’s)，例如公开在下列中的那些：WO 02/060388，WO02/08188，WO 2004/019869，WO 2004/020409，WO 2004/020408，和WO2004/066963；(ii)双胍类例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；

(c)胰岛素或胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂，例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，和氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；

(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；

(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如公开在下列中的那些：WO97/16442；WO 98/04528，WO 98/21957；WO 98/22108；WO 98/22109；WO 99/01423，WO 00/39088，和WO 00/69810；WO 2004/050039；和W0 2004/069158；

(g)GLP-1、GLP-1类似物或模拟物，和GLP-1受体激动剂，例如exendin-4(exenatide)，liraglutide(NN-2211)，CJC-1131，LY-307161，和在WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；

(h)GIP和GIP模拟物，例如在WO 00/58360中公开的那些，和GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，例如在WO 01/23420中公开的那些；

(j)胆固醇降低药剂，例如：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，阿妥伐他汀，伊伐他汀，和罗苏伐他汀，及其它抑制素)，(ii)多价螯合剂(消胆胺，考来替泊(Colestipol)，和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝丁酯，非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ双重激动剂，例如naveglitazar和莫格他唑(Muraglitazar)，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如avasimibe，和(viii)抗氧化剂，例如普罗布考；

(k)PPARδ激动剂，例如在WO 97/28149中公开的那些；

(l)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y₁或Y₅拮抗剂，CB1受体反向激动剂和拮抗剂，β3肾上腺素能受体激动剂，(促)黑皮质素-受体激动剂，尤其是(促)黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，铃蟾素受体激动剂(例如铃蟾素受体亚型-3激动剂)，缩胆囊素1(CCK-1)受体激动剂，和黑色素-浓集激素(MCH)受体拮抗剂；

(m)回肠胆汁酸运载蛋白抑制剂；

(n)为用于炎症性病症设计的药剂，例如阿斯匹林，非甾体抗炎药(NSAIDs)，糖皮质激素，柳氮磺吡啶和选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；

(o)抗高血压药，例如ACE抑制剂(依那普利，赖诺普利，卡托普利，喹那普利，tandolapril)，A-II受体阻断剂(氯沙坦，坎地沙坦，伊贝沙坦，丙戊沙坦，替米沙坦，和依普沙坦)，β阻断剂和钙通道阻断剂；

(p)葡糖激酶活化剂(GKAs)，例如在WO 03/015774；WO 04/076420；和WO 04/081001中公开的那些；

(q)11β-羟甾醇脱氢酶1型抑制剂，例如在美国专利No.6,730,690、WO 03/104207和WO 04/058741中公开的那些；

(r)胆固醇酯转移蛋白(CETP)的抑制剂，例如torcetrapib；和

(s)果糖1，6-二磷酸酶的抑制剂，例如公开在美国专利Nos.6,054,587、6,110,903、6,284,748、6,399,782和6,489,476中的那些。

可以与结构式I化合物结合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括公开在下列中的那些：美国专利No.6,699,871；WO 02/076450(2002年10月3日)；WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP1 258 476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO03/002530(2009年1月9日)；WO 03/002531(2009年1月9日)；WO03/002553(2009年1月9日)；WO 03/002593(2009年1月9日)；WO03/000180(2003年1月3日)；WO 03/082817(2009年10月9日)；WO03/000181(2003年1月3日)；WO 04/007468(2004年1月22日)；WO04/032836(2004年4月24日)；WO 04/037169(2004年5月6日)；和WO04/043940(2004年5月27日).具体的DPP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷(P32/98)；NVP-DPP-728；vildagliptin(LAF 237)；P93/01；和saxagliptin(BMS 477118)。

可以与结构式I化合物结合的抗肥胖化合物包括芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y₁或Y₅拮抗剂，大麻素CB1受体拮抗剂或反向激动剂，(促)黑皮质素受体激动剂，尤其是，(促)黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，铃蟾素受体激动剂，和黑色素-浓集激素(MCH)受体拮抗剂。对于可以与结构式I化合物结合的抗肥胖症化合物的综述，参见S.Chaki等人“Recent advances in feedingsuppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment ofobesity”， Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs，” Expert Opin. Emerging Drugs，8：217-237(2003)；和J.A.Fernandez-Lopez，等人.，“Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity，” Drugs，62：915-944(2002)。

可以与结构式I化合物结合的神经肽Y5拮抗剂包括在美国专利No.6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中公开的那些；并且将具体化合物确定为GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A。

可以与结构式I化合物结合的大麻素CB1受体拮抗剂包括公开在下列中的那些：PCT出版物WO 03/007887；美国专利No.5,624,941,例如利莫那班；PCT出版物WO 02/076949，例如SLV-319；美国专利No.6,028,084；PCT出版物WO 98/41519；PCT出版物WO 00/10968；PCT出版物WO 99/02499；美国专利No.5,532,237；美国专利No.5,292,736；PCT出版物WO 03/086288；PCT出版物WO 03/087037；PCT出版物WO04/048317；PCT出版物WO 03/007887；PCT出版物WO 03/063781；PCT出版物WO 03/075660；PCT出版物WO 03/077847；PCT出版物WO03/0821 90；PCT出版物WO 03/082191；PCT出版物WO 03/087037；PCT出版物WO 03/086288；PCT出版物WO 04/012671；PCT出版物WO04/029204；PCT出版物WO 04/040040；PCT出版物WO 01/64632；PCT出版物WO 01/64633；和PCT出版物WO 01/64634.

用于本发明中的(促)黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂包括但不局限于公开在下列中的那些：US 6,294,534，US 6,350,760，6,376,509，6,410,548，6,458,790，US 6,472,398，US 5837521，US 6699873，本文引入其全部内容作为参考；美国专利申请出版物Nos.US 2002/0004512，US2002/0019523，US2002/0137664，US2003/0236262，US2003/0225060，US2003/0092732，US2003/109556，US 2002/0177151，US 2002/187932，US 2003/0113263，本文引入其全部内容作为参考；和WO 99/64002，WO 00/74679，WO 02/15909，WO 01/70708，WO 01/70337，WO01/91752，WO 02/068387，WO 02/068388，WO 02/067869，WO03/007949，WO 2004/024720，WO 2004/089307，WO 2004/078716，WO2004/078717，WO 2004/037797，WO 01/58891，WO 02/070511，WO02/079146，WO 03/009847，WO 03/057671，WO 03/068738，WO03/092690，WO 02/059095，WO 02/059107，WO 02/059108，WO02/059117，WO 02/085925，WO 03/004480，WO 03/009850，WO03/013571，WO 03/031410，WO 03/053927，WO 03/061660，WO03/066597，WO 03/094918，WO 03/099818，WO 04/037797，WO04/048345，WO 02/018327，WO 02/080896，WO 02/081443，WO03/066587，WO 03/066597，WO 03/099818，WO 02/062766，WO03/000663，WO 03/000666，WO 03/003977，WO 03/040107，WO03/040117，WO 03/040118，WO 03/013509，WO 03/057671，WO02/079753，WO 02//092566，WO 03/-093234，WO 03/095474，和WO03/104761。

在下列中讨论了治疗糖尿病的葡糖激酶(GKAs)的安全和有效活化剂的潜在效用：J.Grimsby等人“Allosteric Activators of Glucokinase：Potential Role in Diabetes Therapy”， Science，301：370-373(2003)。

当本发明的化合物与一或多种其它药物同时使用时，含有除本发明化合物之外还含有这种其它药物的药物组合物是优选的。相应地，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。

本发明化合物与第二种活性组分的重量比可以变化，并取决于每个组分的有效剂量。通常，可以使用各个有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与其它药剂的重量比一般在约1000∶1至约1∶1000的范围，优选约200∶1至约1∶200。本发明化合物和其它活性组分的联用通常还在上述范围之内，但在各个情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。

在这种组合物中，本发明化合物及其它活性剂可以单独或联合给予。此外，可以在给予其它药剂之前、同时或之后给予一种成份。

本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾剂、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或与常规无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂一起配制成适合于各个给药途径的合适剂量单位制剂。除了治疗恒温动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化合物可有效用于治疗人类。

用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位形式中，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法来制备。所有的方法都包括使活性组分与构成一或多种助剂的载体结合的步骤。一般说来，药物组合物是通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地结合来制备的，而后如果需要的话，将产品做成目标制剂的形状。在药物组合物中，依据疾病的过程或状况，以足够产生预期效果的数量包含目标化合物。本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖包括具体含量的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的结合直接或间接得到的产品。

包含活性组分的药物组合物可以以适合于口服的形式使用，例如，以片剂、锭剂、糖锭剂，水或油状悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳状液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。为口服使用而设计的组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂：甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂。片剂含有与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂混合的活性组分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；结合剂，例如，淀粉，凝胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以在胃肠道中延迟分解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以按照美国专利Nos.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成可以控制释放的渗透性治疗片剂。

用于口服的制剂还可以以硬明胶胶囊的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊的形式，其中将活性组分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水悬浮液含有活性原料与适于制备水悬浮液的赋形剂的混合。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄芪树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一或多种着色剂，一或多种增香剂，和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性的悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和增香剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。

通过加入水而适合于制备水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂混合的活性组分。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，比如液体石蜡，或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪树胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可能含有甜味剂和增香剂。

糖浆和酏剂可以用甜味剂比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。

药物组合物可以是无菌可注射的水或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知的技术、使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油包括合成的单-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。

本发明的化合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性的的赋形剂混合制备，其中赋形剂在普通的温度下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。

对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏、冻胶、溶液或悬浮液等等。(为了这种应用目的，局部施用应该包含漱口药和含漱液)。

本发明的药物组合物和方法可以进一步包括本文指明的其它治疗活性化合物，该活性化合物通常用于治疗上述的病理学病症。

在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的过程中，合适的剂量水平一般大约为每天0.01至500mg/kg患者体重，其可以以单一或多剂量形式给予。优选，剂量水平每天约0.1至约250mg/kg；更优选每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg，每天约0.05至100mg/kg，或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服，优选以片剂的形式给所治疗的患者提供组合物，片剂含有1.0至1000毫克的活性组分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克用于症状调节剂量的活性组分。该化合物可以按照每天1至4次的方案给予，优选每天一次或两次。

当治疗或预防本发明化合物所指明的糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它疾病时，当每天以从约0.1毫克至约100毫克每千克动物体重量的日剂量给予本发明化合物时，优选以单一日剂量或以一天两至六次的分开剂量、或以持续释放形式给予，通常可以获得令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量约为1.0毫克至约1000毫克，优选从约1毫克至约50毫克。在70kg成年人的情况下，总的日剂量一般约为7毫克至约350毫克。可以调节剂量方案以达到最理想的治疗效果。

然而应当理解，对于任何具体患者，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药物组合、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。

在下面方案和实施例中说明了制备本发明化合物的合成方法。起始原料可商购或按照本领域已知的方法或本文说明的方法制备。

可以通过各种途径、由β氨基酸中间体例如式II的那些和取代的杂环中间体例如通式III的那些来制备本发明的化合物，

其中Ar、A、D-E和L-M如上所述；P是合适的氮保护基，例如叔丁氧羰基，苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基；X是NHNH₂或合适的离去基团，例如Cl、OMe、SMe或＝S。下面的方案中描述了这些中间体的制备和其转化为式I化合物。

方案1

式II的化合物是可商业购买的、在文献中是已知的，或可以通过本领域技术人员所熟知的各种方法方便地制备。方案1说明了一种常见途径。将酸1用氯甲酸异丁酯和碱例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺、而后重氮甲烷处理，其中酸1是可商业购买的，或使用例如二-叔丁基-二碳酸酯(P＝Boc)、苄氧羰基氯(P＝Cbz)、或N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(P＝Fmoc)来保护相应的氨基酸而很容易地制备。然后在溶剂例如甲醇或含水二_烷中用苯甲酸银处理得到的二偶氮酮，并可以按照Sewald等人Synthesis，837(1997)的方法进行超声处理，以提供β氨基酸II。如本领域技术人员所理解的那样，为了制备对映体纯度的β氨基酸II，可以使用对映体纯度的α氨基酸1。可以在下面综述中发现这些化合物的其他途径：E.Juaristi，Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids，Ed.，Wiley-VCH，New York：1997，Juaristi等人Aldrichimica Acta， 27，3(1994)，Cole等人Tetrahedron，₃₂，9517(1994)。

方案2

式III的化合物是可商业购买的、在文献中是已知的，或可以通过本领域技术人员所熟知的各种方法方便地制备。一些适宜方法示于方案2中。将内酰胺衍生物2 O-甲基化，例如，在碳酸钠的存在下、在溶剂例如二氯甲烷中用三甲基氧_四氟硼酸盐处理，提供化合物III(X＝OMe)。在溶剂例如二甲苯或甲苯中、在回流温度下用Lawesson’s试剂处理2，提供化合物III(X＝S)。或者，在溶剂例如吡啶中、在回流温度下用五硫化二磷处理2，或在溶剂例如四氢呋喃中、在大约20-60℃用五硫化二磷-碳酸钠复合物[参见例如，D.Brillon，Synth.Commun.，20，3085(1990)]处理2，可以获得这种中间体。可以通过标准方法[例如，在50％氢氧化钠中，用碘代甲烷处理III(X＝S)的溶液或悬浮液，如O.Cherkaoui等人Tetrahedron Lett.，31，5467(1990)所报道]将化合物III(X＝S)甲基化，得到III(X＝SMe)。特别是，如果D-E是CH＝CH、A是单键，可以在约100-150℃的温度下、用脱氧氯化剂例如三氯氧磷或苯基二氯化膦处理2而获得化合物III(X＝Cl)。有时在活性剂例如N，N-二乙苯胺的存在下进行这种反应是有利的。用过量肼进一步处理化合物III(X＝Cl)，可以得到化合物III(X＝NHNH₂)。在某些情况下，典型地在溶剂例如乙醇中、在回流温度下，用过量肼处理III(X＝SMe，S或OMe)，也可以获得式III的化合物(X＝NHNH₂)。

方案3

源于方案2的中间体2本身是可商业购买的、在文献中是已知的，或可以通过本领域技术人员所熟知的各种方法方便地制备。当D-E是CH₂CH₂时，方案3说明了一种这样的方法。在碱例如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下、在溶剂例如二氯甲烷中，通过与二-叔丁基二碳酸酯反应而首先将环状仲胺3进行Boc-保护，得到4。然后在高碘酸钠的存在下、在乙酸乙酯-水中、按照S.Yoshifuji和M.Kaname，Chem.Pharm.Bull.，43，1302(1995)的方法，利用催化剂二氧化钌将活化亚甲基选择性的氧化为羰基，得到 5。在溶剂例如二_烷中，用无水氯化氢或用三氟乙酸(纯的或用溶剂例如二氯甲烷稀释)很容易除去Boc基团，得到2，其可以按照方案2进一步进行加工。同样，如方案3所示，在吡啶中、在回流温度下，如K.I.Ajzert和K.Takács，Ann.Chem.，1061(1987)所描述，某些3与硫反应，得到硫代内酰胺III(X＝S)，其可以按方案2继续进行。除了在方案2和3中说明的一般方法之外，式III的化合物可以通过文献中已知的各种途径来制备，并且在下述的实验部分中描述了具体实施例。

方案4

如方案4所示，在标准肽偶合试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)的存在下、在叔胺碱例如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的存在下、在溶剂例如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，用过量的肼处理，式II的N-保护β氨基酸可以转变为其酰基酰肼衍生物6。类似地，使用U.Boas等人Syn.Comm.，28，1223(1998)的酰基酰肼合成法，该反应可以在叔胺例如三乙胺的存在下、在溶剂例如DMF中与偶合剂2-氟-1，3-二甲基咪唑烷_六氟磷酸盐进行。在溶剂例如2-甲氧基乙醇、正丁醇、甲醇或乙酸中，在约20-130℃温度下，6与式III化合物(X＝OMe，SMe，＝S，或Cl)的反应，得到加合物7，将其在溶剂例如2-甲氧基乙醇或二甲苯中、在大约100-150℃进一步加热，可以环化为稠合的三唑衍生物8。不用总是分离中间体7，有时通过在溶剂例如2-甲氧基乙醇或二甲苯中、在沸点加热III可便于直接由6制备8。通过一步或两步方法获得的稠合三唑衍生物的类似形式，一些研究者已经进行了报道，例如：S.Petersen等人美国专利2,913,454(1959)；D.R.Shridhar等人Indian J.Chem.， 20B，132(1981)；M.Langlois等人J.Heterocycl.Chem.， 19，193(1982)；M.Bonanomi and L.Baiocchi，j.Heterocycl.Chem.， 20，1657(1983)；O.Cherkaoui等人Tetrahedron Lett.，31，5467(1990)；以及G.A.McCort和J.C.Pascal，Tetrahedron Lett.， 33，4443(1992)。8的脱保护是通过标准方法实现的，提供了式I的化合物。例如，如果保护基是叔丁氧羰基(Boc)，在溶剂例如二_烷或甲醇中用无水HCl处理，可以方便地完成脱保护，或在二氯甲烷中用三氟乙酸处理。应当指出，在回流条件下使用乙酸进行7至8的环闭合，可通过N-乙酰基而典型地导致N-Boc保护基的复位。可以在6N HCl水溶液中、在回流温度下，通过加热8来完成N-乙酰基的除去。如果保护基是Boc且X＝Cl，闭环和脱保护实际上可以同时进行。即使在其它X基团(例如OMe)的情况下，在环闭合步骤期间，有时可以出现至少部分伴生的Boc基团的失去。

方案5

方案5说明了制备中间体7的替代途径。在标准肽偶合条件(例如，EDC和HOBT，在叔胺例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如DMF或二氯甲烷中)下，式II的β氨基酸与式III(X＝NHNH₂)的肼基杂环反应，提供7，其可以按方案4所示继续进行。酸衍生物和肼基杂环至酰基肼基杂环、然后至稠合三唑的相关转化，已经在文献中进行了描述[参见，例如，H.K.Reimlinger和J.J.M.Vandewalle，美国专利3,775,416(1973)]。

方案6

就保护的衍生物9来说，相应于其中A是单键且D-E一起是CH＝CH的8，往往通过催化氢化可方便地制备二氢衍生物10，如方案6中的说明。由此，通过在约1-4大气压的氢气压力下，摇动或搅拌9、钯/碳催化剂和溶剂例如2-甲氧基乙醇的混合物，可以获得10。如方案4所述，10的脱保护提供了式I的化合物，其中A是单键，D-E一起是CH₂CH₂。

脱保护之后，如果需要的话，可以通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人J.Org.Chem.，43，2923(1978)所描述的在硅胶上的快速色谱法或HPLC，将式I的胺从不需要的副产物中纯化出来。可以将HPLC纯化的化合物分离为相应的盐。以同样方式实现中间体的纯化。

在某些情况下，如方案4所述获得的中间体8，可以在除去保护基之前进一步修饰，例如，在通过L-M所表示稠环上的R¹和/或R²取代基上的操作。这些操作可能包括，但不局限于还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，其是本领域技术人员通常已知的。

在某些情况下可以改变进行上述方案的顺序，以便于反应或避免不需要的反应产物。提供了下列实施例以使本发明可以更彻底地理解。这些实施例仅仅的为了举例性的，不应该被看作是以任何方式限制本发明。

中间体1

(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸

步骤A：(R，S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氟苯基丙氨酸

向0.5克(2.49毫摩尔)2，5-二氟-DL-苯丙氨酸的5毫升叔丁醇溶液中顺序加入1.5毫升的2N氢氧化钠水溶液和543毫克的二-叔丁基二碳酸酯。将反应在室温搅拌16小时，并用乙酸乙酯稀释。用1N盐酸和盐水顺序洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗品通过快速色谱法(硅胶，97∶2∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)纯化，得到标题化合物。LC/MS 302(M+1)。

步骤B：(R，S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟-苯基)丁- 2-酮

在0℃，向2.23克(7.4毫摩尔)(R，S)-N-(叔丁氧羰基)-2，5-二氟苯基丙氨酸的100毫升乙醚溶液中顺序加入1.37毫升(8.1毫摩尔)三乙胺和0.931毫升(7.5毫摩尔)氯甲酸异丁酯，并在此温度下搅拌该反应15分钟。然后加入冷却的重氮甲烷的醚溶液，直至黄色持久，并进一步继续搅拌16小时。通过逐滴加入乙酸来猝灭过量重氮甲烷，将反应用乙酸乙酯稀释，并用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到二偶氮酮。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃).：δ7.03-6.95(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，5.43(bs，1H)，5.18(bs，1H)，4.45(bs，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.97-2.80(m，1H)，1.38(s，9H)。

步骤C：(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸

在-30℃，向溶于100毫升甲醇的2.14克(6.58毫摩尔)(R，S)-3-[(叔丁氧羰基)-氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟苯基)丁-2-酮溶液中顺序加入3.3毫升(19毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺和302毫克(1.32毫摩尔)苯甲酸银。将反应搅拌90分钟，而后用乙酸乙酯稀释，并用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。用硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，并通过制备手性HPLC(Chiralpak AD柱，5％乙醇/己烷)分离对映体，得到550毫克所要求的(R)-对映体，其首先被洗脱出来。将这种原料溶于50毫升四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂水溶液(3∶1∶1)的混合物中，并在50℃搅拌4小时。将反应冷却，用5％稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物白色泡沫状的固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：.δ7.21(m，1H)，6.98(m，2H)，6.10(bs，1H)，5.05(m，1H)，4.2 1(m，1H)，2.98(m，2H)，2.60(m，2H)，1.38(s，9H)。

中间体2

[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-3-肼基-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯

在避免水份的冰浴中搅拌的条件下，向94.6毫克(0.3毫摩尔)(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸(中间体1)的1.5毫升无水二氯甲烷溶液中加入0.0106毫升(10.8毫摩尔)的无水98％肼。然后加入91.8毫克1-羟基苯并三唑水合物，而后加入63.4毫克(0.33毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，最后加入0.0574毫升(42.6毫克，0.33毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺。15分钟之后，加入额外的0.0574毫升(42.6毫克，0.33毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺。2小时之后，从冰浴上移去混合物，并使其升温至室温，沉淀逐渐地增加。22小时之后，过滤收集沉淀的固体，用少量体积的二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物白色固体，熔点168-169℃。LC-MS 230(M+1-Boc)。

中间体3

(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸

步骤A：(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2，4，5-三氟苄基) 呲嗪

在-70℃，向3.42克(18.5毫摩尔)可商业购买的(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪的100毫升四氢呋喃溶液中加入12毫升(19毫摩尔)1.6M丁基锂的己烷溶液。在此温度搅拌20分钟之后，加入5克(22.3毫摩尔)2，4，5-三氟苄基溴的20毫升四氢呋喃溶液，并继续搅拌3小时，而后将反应温热至室温。用水淬灭反应，真空浓缩，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃).：δ7.01(m，1H)，6.85(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78(m，3H)，3.64(m，3H)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.98(m，1H)，2.20(m，1H)，0.99(d，3H，J＝8Hz)，0.62(d，3H，J＝8Hz)。

步骤B：(R)-N-(叔丁氧羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸甲酯

向3.81克(11.6毫摩尔)(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2，4，5-三氟苄基)吡嗪的20毫升乙腈溶液中加入20毫升的2N盐酸。将反应搅拌72小时，并真空浓缩。将残余物溶于30毫升二氯甲烷中，并加入10毫升(72毫摩尔)三乙胺和9.68克(44.8毫摩尔)二-叔丁基二碳酸酯。将反应搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和盐水顺序洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过快速色谱(硅胶，9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃).：δ6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，5.08(m，1H)，4.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.19(m，1H)，3.01(m，1H)，1.41(s，9H)。

步骤C：(R)-N-(叔丁氧羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸

在50℃，将2.41克(7.5毫摩尔)(R)-N-(叔丁氧羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸甲酯在大约200毫升四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂(3∶1∶1)的混合物中的溶液搅拌4小时。将反应冷却，用5％盐酸(水溶液)酸化，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物。LC-MS 220.9(M+1-BOC)。

步骤D：(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸

在-20℃，向0.37克(1.16毫摩尔)(R)-N-(叔丁氧羰基)-2，4，5-三氟苯基丙氨酸的10毫升乙醚溶液中顺序加入0.193毫升(1.3毫摩尔)的三乙胺和0.18毫升(1.3毫摩尔)的氯甲酸异丁酯，并在此温度下搅拌该反应15分钟。然后加入冷却的重氮甲烷的醚溶液，直至黄色持久，并进一步继续搅拌1小时。通过逐滴加入乙酸来猝灭过量重氮甲烷，将反应用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到0.36克二偶氮酮。向溶于12毫升1，4-二_烷∶水(5∶1)中的0.35克(1.15毫摩尔)该二偶氮酮溶液中加入26毫克(0.113毫摩尔)苯甲酸银。将得到的溶液超声处理2小时，而后用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸和盐水顺序洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，97∶2∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：.δ7.06(m，1H)，6.95(m，1H)，5.06(bs，1H)，4.18(m，1H)，2.98(m，2H)，2.61(m，2H)，1.39(s，9H)。

中间体4

[(1R)-3-联氨基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯

将干燥烧瓶中装入1.00克(3毫摩尔)(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(中间体3)和865毫克(3.3毫摩尔)2-氟-1，3-二甲基咪唑烷_六氟磷酸盐，而后加入7.5毫升无水DMF。将得到的溶液在氮气氛围中搅拌，同时在冰浴中冷却，利用注射管通过隔片加入0.835毫升三乙胺，而后加入0.291毫升(300毫克，6毫摩尔)水合肼。几分钟之后，移去冰浴，并使混合物升温至室温。1小时后，通过注射管逐渐地加入40毫升水，同时伴有强烈搅拌。这导致产物的沉淀。一小时以后，过滤收集固体，用水温和地洗涤，干燥。将粗品溶于二氯甲烷-甲醇中，并蒸发到几克硅胶上，将其加载到硅胶柱的顶部。利用快速色谱法(1-4％甲醇/二氯甲烷)，提供标题化合物白色固体，熔点168-168.5℃。LC-MS 248(M+1-Boc)。

中间体5

8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶

步骤A：7-苄基-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇

在室温，向用3.2克(133毫摩尔)金属钠和200毫升无水乙醇制备的乙醇钠溶液中加入8.3克(74毫摩尔)三氟乙脒，而后用15分钟分几部分加入17.8克(60毫摩尔)1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后回流加热30小时。将混合物真空浓缩。将得到的红色泡沫体在300毫升1N氢氧化钠水溶液和300毫升醚之间分配。将水层用300毫升乙醚洗涤，并将合并的醚相用50毫升1N氢氧化钠水溶液提取。将合并的含水相在冰-水浴中冷却，并用浓盐酸中和至pH值7。收集固体，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物米色固体，其在下面的步骤B中按现状使用。用异丙醇重结晶来制备分析样品，得到标题化合物白色粉末。

LC-MS 310(M+1)。

步骤B：7-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶

将29.6克(95.7毫摩尔)7-苄基-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-醇(基本上如上面步骤A中所述进行制备)和53毫升苯基二氯化膦的混合物在250毫升圆底烧瓶中、在150℃下加热。2小时之后，通过TLC分析，断定反应完成。将混合物冷却至室温，并倒在400克冰上，转移至约500毫升乙酸乙酯中。用固体碳酸氢钠中和水层，并分离各层。将水层用两部分乙酸乙酯提取。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到褐色固体。在2L己烷中用活性炭将固体沸腾，过滤，真空浓缩，得到标题化合物黄色固体。LC-MS 328(M+1)。

步骤C：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶，盐酸盐

将含有23.4克(71.41毫摩尔)7-苄基-4-氯-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶的285毫升乙酸乙酯和530毫升甲醇溶液的烧瓶用氮气吹扫，并加入2克10％Pd/C。将混合物在1大气压氢气下搅拌，直至通过TLC分析断定反应完成(总计约7.5小时)。将混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤硅藻土。将有机物真空浓缩，并将得到的浅黄色油用400毫升醚研磨。形成晶体，并额外加入400毫升醚。将混合物搅拌过夜。通过过滤收集得到的固体，真空干燥，得到类白色晶体，通过TLC分析，其含有杂质。将晶体溶于最低量的甲醇中。加入醚，至浑浊，并将该混合物在蒸汽浴上升温。形成晶体，使混合物冷却至室温，并老化30分钟。然后将它过滤。将收集的固体真空干燥，得到标题化合物白色结晶固体。LC-MS 204(M+1)。

步骤D：2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁基酯

在可以避免水份的冰浴中搅拌的条件下，向600毫克(2.5毫摩尔)2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶盐酸盐和0.883毫升(5毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺的10毫升二氯甲烷溶液中加入676毫克(3毫摩尔)的二-叔丁基二碳酸酯。除去冰浴，将溶液在室温下搅拌2.5小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物通过硅胶快速色谱(10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物无色油。LC-MS 304(M+1)。

步骤E：8-氧代-2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁基酯

向51毫克(0.328毫摩尔)二氧化钌和25.9毫升(11.9毫摩尔)10％高碘酸钠水溶液的混合物中加入766毫克(2.53毫摩尔)2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁基酯的20毫升乙酸乙酯溶液。将混合物大力搅拌4小时，而后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用额外的2部分乙酸乙酯提取。将合并的有机馏份浓缩。利用硅胶快速色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到原料，将其过滤收集，并用乙醚洗涤，得到标题化合物白色固体。LC-MS 318(M+1)。

步骤F：2-(三氟甲基)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮

将大约485毫克(1.53毫摩尔)8-氧代-2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁基酯用10毫升4M HCl/无水二_烷处理，并在室温下搅拌该溶液0.5小时，然后浓缩至干。用乙醚洗涤残余物，干燥，得到标题化合物白色固体。LC-MS 218(M+1)。

步骤G：8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶

向336毫克(1.33毫摩尔)2-(三氟甲基)-6，7-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮和2.94克(27.7毫摩尔)无水碳酸钠在15毫升二氯甲烷的大力搅拌的混合物中加入979毫克(6.6毫摩尔)三甲基氧_四氟硼酸盐。在室温下继续强烈搅拌5.5小时。然后加入15毫升水，并摇动该混合物。分离各相之后，将水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机馏份用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物黄色固体。LC-MS 232(M+1)。

中间体6

3-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8(5H)-硫酮

步骤A：3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪

除了粗品之外，将使用类似于文献[P.J.Nelson and K.T.Potts，J.Org.Chem.，27，3243(1962)]中描述的方法、由2-氯吡嗪和肼制备的2-肼基吡嗪样品提取到10％甲醇/二氯甲烷中，过滤，并浓缩滤液，通过硅胶快速色谱法纯化，用100％乙酸乙酯、而后10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将2-肼基吡嗪(820毫克，7.45毫摩尔)、三氟乙酸(2.55克，22.4毫摩尔)和多聚磷酸(10毫升)的混合物加热至140℃，同时搅拌18小时。将该溶液加入到冰中，并加入氢氧化铵进行中和。将水溶液用乙酸乙酯提取三次，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩，而后利用快速色谱(硅胶，1∶1己烷∶乙酸乙酯，然后100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.17～8.20(m，2H)，9.54(s，1H)；C/MS189(M+1)。

步骤B：3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪

将3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(540毫克，2.87毫摩尔，源于步骤A)在常压氢气下、用10％Pd/C(200毫克)作为催化剂、在乙醇(10毫升)中、在室温下氢化18小时。而后通过硅藻土过滤，浓缩得到深色油。将二氯甲烷加入到上述油中，并滤出不能溶解的黑色沉淀。浓缩滤液，得到标题化合物油。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.21(br，1H)，3.29(t，2H，J＝5.5Hz)，4.09(t，2H，J＝5.5Hz)，4.24(s，2H)；LC-MS 193(M+1)。

步骤C：3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯

利用类似于中间体5的步骤D所使用的方法，由3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪和二-叔丁基二碳酸酯制备标题化合物。LC-MS 293(M+1)。

步骤D：8-氧代-3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)- 羧酸叔丁基酯

利用中间体5的步骤E所使用的方法，由3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯获得标题化合物灰色固体。LC-MS 307(M+1)。

步骤E：3-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8(5H)-酮

按照中间体5的步骤F所使用的方法，由8-氧代-3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯制备标题化合物灰色固体。LC-MS 207(M+1)。

步骤F：3-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8(5H)-硫酮

将173毫克(0.84毫摩尔)3-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8(5H)-酮、703毫克(1.68毫摩尔)Lawesson’s试剂和18毫升二甲苯的混合物回流搅拌4.5小时。冷却至室温之后，倾析出溶剂，并将残余物用乙醚洗涤。将得到的固体干燥，并通过快速色谱法(20-50％丙酮/己烷)纯化，得到标题化合物浅绿黄色固体。LC-MS 223(M+1)。

中间体7

2-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8(5H)-硫酮

步骤A：2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺

在0℃，向氨基吡嗪(22.74克，239毫摩尔)和三乙胺(36.66毫升，263毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升)稍微非均质溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(50.20克，239毫摩尔)。将溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。将得到的白色沉淀过滤，而后用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物白色固体。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ8.44-8.46(m，2H)，9.33(d，1H，J＝1.4Hz)；LC/MS 192(M+1)。

步骤B：2，2，2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺基酰胺

向2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-基乙酰胺(14.56克，76.26毫摩尔，源于步骤A)的二氯乙烷(325毫升)悬浮液中分批加入五氯化磷(421.73克，99.13毫摩尔)。将该混合物回流5小时。二氯乙烷蒸发之后，将残余物悬浮在四氢呋喃(325毫升)中。向上述混合物中逐滴加入50％羟胺水溶液(20毫升)。在室温下搅拌2小时之后，将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩，得到标题化合物黄色固体。

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ 8.04(m，2H)，8.17(s，1H)；LC/MS207(M+1)。

步骤C：2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪

将2，2，2-三氟-N’-羟基-N-吡嗪-2-基乙亚胺基酰胺(10.5克，50.97毫摩尔，源于步骤B)和多聚磷酸(80毫升)的混合物加热至150℃，同时搅拌18小时。将该溶液加入到冰中，并加入氢氧化铵进行中和。将黑色水溶液用乙酸乙酯提取三次，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩，而后利用快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯，然后100％乙酸乙酯)，得到标题化合物黄色固体。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.42(d，1H，J＝4.6Hz)，8.67(dd，1H，J＝1.4 and 4.6Hz)，9.47(d，1H，J＝1.4Hz)；LC/MS 189(M+1)。

步骤D：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪

将2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(340毫克，1.81毫摩尔，源于步骤C)在常压氢气下、用10％钯/碳(60毫克)作为催化剂、在乙醇(10毫升)中、在室温下氢化18小时。而后通过硅藻土过滤，浓缩得到深色油。利用快速色谱(100％乙酸乙酯，然后10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物白色固体。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.80(br，1H)，3.40(t，2H，J＝5.5Hz)，4.22-4.26(m，4H)；LC/MS 193(M+1)。

步骤E：2-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯

利用类似于中间体5的步骤D使用的方法，由2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和二-叔丁基二碳酸酯制备标题化合物。LC/MS 293(M+1)。

步骤F：8-氧代-2-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)- 羧酸叔丁基酯

利用中间体5的步骤E所使用的方法，由2-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯制备标题化合物灰色固体。LC-MS 307(M+1)。

步骤G：2-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8(5H)-酮

利用中间体5的步骤F所使用的方法，由8-氧代-2-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁基酯制备标题化合物浅黄色固体。LC-MS 207(M+1)。

步骤H：2-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8(5H)-硫酮

利用中间体6的步骤F所使用的方法，由2-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8(5H)-酮制备标题化合物黄色固体。LC-MS223(M+1)。

中间体8

1-肼基异喹啉

按照J.Druey，美国专利No.2,719,158(1955)的方法制备标题化合物。LC-MS 160(M+1)。

中间体9

1-甲氧基-3，4-二氢异喹啉

按照中间体5的步骤G的方法，由3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[X.-J.Wang等人，Tetrahedron Lett.，39，6609(1998)]制备标题化合物。LC-MS 162(M+1)。

中间体10

1-甲氧基-4，5-二氢-3H-2-苯并氮杂_

按照中间体5的步骤G的方法，由2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂_-1-酮[A.I.Meyers等人，Tetrahedron，49，1807(1993)]制备标题化合物。

LC-MS 176(M+1)。

中间体11

2-(三氟甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-硫酮

步骤A：2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪

向2-氨基吡嗪(5.25克，55.2毫摩尔)的乙醇(120毫升)溶液中加入1-溴-3，3，3-三氟丙酮(5.73毫升，55.2毫摩尔)。将反应回流搅拌20小时。溶剂蒸发之后，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用快速色谱法(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷，然后100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.02(m，2H)，8.13(m，1H)，9.22(s，1H)；LC-MS 188(M+1)。

步骤B：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪

向2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.0克，10.46毫摩尔，源于步骤A)的甲醇(100毫升)溶液中加入10％钯/碳(400毫克)。将混合物在室温下、在常压氢气下搅拌14小时。将混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤(3x)。浓缩滤液，并通过快速色谱(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯，然后15％甲醇/氯仿(含有1％氢氧化铵水溶液))纯化，得到标题化合物固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ1.93(bs，1H)，3.26(t，2H，J＝5.5Hz)，3.99(t，2H，J＝5.5Hz)，4.10(s，1H)，7.16(s，1H)；LC-MS 192(M+1)。

步骤C：2-(三氟甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-硫酮

将800毫克(4.18毫摩尔)2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、3.36克硫和4毫升吡啶的混合物回流搅拌3天，然后浓缩至干。将残余物用一些氯仿研磨，以除去杂质，然后通过硅胶快速色谱法(98∶2∶0.2二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵，而后97∶3∶0.3二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵)纯化，得到标题化合物橙黄色固体。LC-MS 222(M+1)。

中间体12

5-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并硫杂_

利用中间体5的步骤G的方法，由商用的3，4-二氢-1-苯并硫杂_-5(2H)-酮制备标题化合物。LC-MS 194(M+1)。

中间体13

4-甲氧基-7，8-二氢-6H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯

利用中间体5的步骤G所使用的方法，由商用的4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-2-羧酸甲酯制备标题化合物。LC-MS 224(M+1)。

中间体14

7-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂_

利用中间体5的步骤G所使用的方法，由商用的7-氟-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂_-5(2H)-酮制备标题化合物。LC-MS 196(M+1)。

中间体15

7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂_

利用中间体5的步骤G所使用的方法，由商用的7-氯-3，4-二氢-1，4-苯并氧杂_-5(2H)-酮制备标题化合物。LC-MS 212(M+1)。

中间体16

8-氯咪唑并[1，2-a]吡嗪

利用W.C.Lumma，Jr.，等人J.Med.Chem.，26，357(1983)的方法制备标题化合物。

中间体17

8-氯-3-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

利用T.Huynh-Dinh等人J.Org.Chem.， 44，1028(1979)的方法制备标题化合物。

中间体18

8-氯-3-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

对于中间体17，使用T.Huynh-Dinh等人J.Org.Chem.，44，1028(1979)的一般方法，除了用三甲基邻苯甲酸酯代替邻乙酸酯之外。将沉淀固体用乙醇重结晶，得到标题化合物。LC-MS 231(M+1)。

中间体19

8-氯[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

利用T.Huynh-Dinh等人J.Org.Chem.，44，1028(1979)的方法制备标题化合物。

中间体20

5-肼基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

将155毫克(1毫摩尔)5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶[D.J.Brown和K.Shinozuka，Aust.J.Chem.，33，1147(1980)]的6毫升干燥乙醇溶液逐渐加入到198毫克(204毫克，4毫摩尔)肼一水合物的2毫升干燥乙醇的大力搅拌溶液中。在加入期间，分离白色沉淀。1.5小时后，过滤收集固体。将其悬浮在2毫升浓氢氧化铵中，并摇动几分钟。然后过滤收集固体，用一些额外的浓氢氧化铵洗涤，然后用乙醇洗涤，最后用大量乙醚洗涤。干燥后，获得标题化合物白色固体，熔点245-246℃(分解)。LC-MS 151(M+1)。

中间体21和22

和

5-肼基-2-苯基-3-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪和

5-肼基-3-苯基-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪

步骤A：5-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪和 5-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪

将500毫克(3.48毫摩尔)2-氯吡啶-3，4-二胺[H.Dvorakova等人Collect.Czech.Chem.Commun.，58，629(1993)]、718毫克(3.48毫摩尔)3，3，3-三氟-1-苯丙烷-1，2-二酮水合物和10毫升乙醇的混合物回流搅拌4小时。当冷却时，出现沉淀。过滤收集固体，并用冷乙醇洗涤，得到标题化合物的区域异构体(主要产物)。浓缩滤液至干，并将残余物在硅胶快速色谱上分离(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物的其它区域异构体(副产物)。未确定哪个结构相当于哪种区域异构体。两个区域异构体的LC-MS 310(M+1)。

步骤B：5-肼基-2-苯基-3-1三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪和 5-肼基-3-苯基-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪

5-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪或5-氯-3-苯基-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪的任何一个相应区域异构体的110毫克(0.355毫摩尔)样品的在室温下与4.5毫升水合肼一起搅拌5分钟。然后将反应混合物浓缩至干，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物的一种区域异构体浅绿色固体。可以类似地获得其它区域异构体。未确定哪个结构相当于哪种区域异构体。对于两个区域异构体，LC-MS306(M+1)。

中间体23

8-肼基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪

按照B.Ver

ek等人Tetrahedron Lett.，4539(1974)的方法制备标题化合物。

中间体24和25

和

5-肼基-2-甲基吡啶并[3，4-b]吡嗪和

5-肼基-3-甲基吡啶并[3，4-b]吡嗪

按照中间体21和22所描述的方法制备两个区域异构体的标题化合物。未确定哪个结构相当于哪种区域异构体。对于两个区域异构体，LC-MS 176(M+1)。

中间体26和27

和

5-肼基-2-苯基吡啶并[3，4-b]吡嗪和

5-肼基-3-苯基吡啶并[3，4-b]吡嗪

按照中间体21和22所描述的方法制备两个区域异构体的标题化合物。未确定哪个结构相当于哪种区域异构体。

对于两个区域异构体，LC-MS 238(M+1)。

中间体28

8-肼基-2-(三氟甲基)[，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪

步骤A：5-溴-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪，氢溴酸盐

在0℃，在避免水份的条件下，将500毫克(2.66毫摩尔)2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(中间体7，步骤C)的2.5毫升干燥乙醇溶液用0.151毫升(2.92毫摩尔)溴逐滴处理。在0℃，20分钟之后，浓缩溶液，并干燥，得到标题化合物橙色固体。LC-MS 267，269(M+1)。

步骤B：8-肼基-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪

将400毫克(1.15毫摩尔)5-溴-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪氢溴酸盐的2.5毫升干燥乙醇溶液用0.799毫升(11.5毫摩尔)水合肼逐滴处理，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并将残余物用二氯甲烷、然后用四氢呋喃提取。将有机提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤并浓缩。通过制备HPLC(C18反相柱，10-60％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化残余物，得到标题化合物黄色固体。LC-MS 219(M+1)。

中间体29

4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基羰基)-7，8-二氢-6H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_

步骤A：2-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-4-酮

将200毫克(1.03毫摩尔)商用2-(吡咯烷-1-基羰基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-4-酮、0.258毫升(3.09毫摩尔)吡咯烷、467毫克(1.24毫摩尔)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、212毫克(1.55毫摩尔)1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、0.451毫升(2.58毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺和10毫升无水二氯甲烷的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。对残余物利用硅胶快速色谱(5-30％甲醇/二氯甲烷)，提供标题化合物浅黄色胶质。LC-MS 249(M+1)。

步骤B：4-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基羰基)-7，8-二氢-6H-吡唑并[1，5- a][1，4]二氮杂_

该原料是使用中间体5的步骤G方法获得的。将粗品通过硅胶快速色谱(3-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，而后利用硅胶制备级薄层色谱(93∶7二氯甲烷∶甲醇)，得到标题化合物浅黄色发粘的固体。

LC-MS 263(M+1)。

中间体30

2-甲基-5-(甲硫基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

步骤A：2-甲基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮

在氮气氛围中，在室温下，将1.99克(10毫摩尔)2-(5-甲基-1，2，4-三唑-3-基)乙胺二盐酸盐在13毫升水和7毫升(35毫摩尔)5N氢氧化钠水溶液的混合物中的溶液进行搅拌，同时用约30分钟逐滴加入5.4毫升二硫化碳的30毫升干燥乙醇溶液。5小时之后，通过旋转蒸发除去过量二硫化碳。将得到的溶液在氮气氛围中、在室温下搅拌，同时用约10分钟逐滴加入1.08毫升(1.23克，11毫摩尔)的氯甲酸乙酯。在室温下继续搅拌过夜。将溶液部分浓缩，除去乙醇，产生沉淀。通过加入乙酸使pH值略微呈酸性。然后过滤收集固体，用少量体积的水洗涤，干燥，得到标题化合物固体。LC-MS 169(M+1)。

步骤B：2-甲基-5-(甲硫基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

将505毫克(3毫摩尔)2-甲基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮的12毫升50％氢氧化钠(水溶液)悬浮液用0.187毫升(426毫克，3.3毫摩尔)碘代甲烷处理。将混合物在塞住的烧瓶中、在室温下大力搅拌。2小时之后，将混合物在25毫升二氯甲烷和12毫升水之间分配(警告：加入水时放热)。分离有机相，并将水相用额外的5毫升二氯甲烷再提取。将合并的有机馏份用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。对残余物利用硅胶快速色谱(99∶1二氯甲烷∶甲醇)，得到标题化合物白色晶体，熔点75.5-76.5℃。LC-MS 183(M+1)。

中间体31和32

和

5-肼基-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪和

5-肼基-3-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪

步骤A：5-氯-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪和 5-氯-3-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪

将2.00克(7.41毫摩尔)1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮、2.42克(29.6毫摩尔)乙酸钠和1.5毫升水的混合物回流搅拌30分钟，然后冷却。向其中加入532毫克(3.71毫摩尔)2-氯吡啶-3，4-二胺[H.Dvorakova等人，Collect.Czech.Chem.Commun.，58，629(1993)]的8毫升乙醇溶液，并将得到的混合物额外回流搅拌5小时。将冷却的反应混合物浓缩至干。由于部分水解，将残余物用过量三氯氧磷处理，并将得到的混合物回流搅拌过夜。将冷却的溶液倾倒在冰上。大部分冰熔化之后，小心加入碳酸钠来中和混合物。气体逸出减弱之后，将产物用二氯甲烷提取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。对残余物利用硅胶快速色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)，导致相当于标题化合物的两个区域异构体的分开和分离。未确定哪个结构相当于哪种区域异构体。

对于两个区域异构体，LC-MS 234(M+1)。

步骤B：5-肼基-2-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪和 5-肼基-3-(三氟甲基)吡啶并[3，4-b]吡嗪

利用中间体21和22的步骤B所使用的方法，将源于上面步骤A的两个区域异构氯化合物分别转变为标题化合物。未确定哪个结构相当于哪种区域异构体。对于两个区域异构体，LC-MS 230(M+1)。

中间体33

4-肼基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将200毫克(1.3毫摩尔)4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶[J.A.Montgomery和K.Hewson，J.Med.Chem.，8，708(1965)]、0.253毫升(261毫克，5.2毫摩尔)水合肼和5毫升乙醇的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集固体，用少量体积的乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物固体。LC-MS 150(M+1)。

中间体34

8-氯-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

步骤A：3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪7-氧化物

将250毫克(1.33毫摩尔)3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(中间体6，步骤A)、0.479毫升(4.66毫摩尔)30％过氧化氢水溶液和2毫升冰醋酸的混合物在95℃搅拌。8小时之后，将溶液冷却并浓缩。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。硅胶薄层色谱(90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵溶液)显示，产物在水相中。因此，将水溶液浓缩至干，并将残余物通过制备HPLC(C18反相柱，0-50％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化，提供标题化合物白色固体。LC-MS 205(M+1)。

步骤B：8-氯-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪

将40毫克(0.196毫摩尔)3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪7-氧化物的0.9毫升三氯氧磷悬浮液回流搅拌2.5小时。将冷却的溶液浓缩至干。通过制备HPLC(C18反相柱，10-70％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化残余物，然后利用硅胶快速色谱(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物白色固体。LC-MS 223(M+1)。

中间体35

4-肼基-2-(三氟甲基)-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶

步骤A：4-氯-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将400毫克(2.79毫摩尔)2-氯吡啶-3，4-二胺[H.Dvorakova等人Collect.Czech.Chem.Commun.，58，629(1993)]和几毫升三氟乙酸的混合物回流搅拌过夜。将冷却的溶液浓缩，然后用乙醇再浓缩。利用硅胶快速色谱[0-10％的(9∶1甲醇∶浓氢氧化铵溶液)/二氯甲烷]，得到标题化合物泡沫体。LC-MS 222(M+1)。

步骤B：4-肼基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将132毫克(0.6毫摩尔)4-氯-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、0.0787毫升(2.4毫摩尔)肼和3毫升乙醇的混合物回流搅拌2天。将冷却的滤液浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物。LC-MS 218(M+1)。

中间体36

4-肼基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶

按照T.Talik和B.Brekiesz，Rocz.Chem.，38，887(1964)的方法制备标题化合物。

中间体37

4-肼基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

步骤A：4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将100毫克(0.696毫摩尔)2-氯吡啶-3，4-二胺[H.Dvorakova等人Collect.Czech.Chem.Commun.，58，629(1993)]、0.086毫升(0.835毫摩尔)苯甲醛和2毫升硝基苯的混合物在175℃、在微波照射下加热30分钟。将冷却的溶液用500毫克蒙脱土K10粘土处理，并在175℃再继续微波照射30分钟。将冷却的混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤滤饼。将合并的滤液和洗液浓缩至干。对残余物利用硅胶快速色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物泡沫体。LC-MS 230(M+1)。

步骤B：4-肼基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将130毫克(0.568毫摩尔)4-氯-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、0.110毫升(114毫克，2.4毫摩尔)水合肼和3毫升2-甲氧基乙醇的混合物回流搅拌2天。将冷却的溶液浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到标题化合物。LC-MS226(M+1)。

中间体38

4-肼基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

按照类似于中间体37所使用的方法制备标题化合物。LC-MS 164(M+1)。

中间体39

4-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡嗪

步骤A：N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺

将500毫克(2.78毫摩尔)3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸、0.333毫升(3.05毫摩尔)氨基乙醛二甲基乙缩醛、588毫克(3.05毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、510毫克(3.33毫摩尔)1-羟基苯并三唑(HOBT)、1.92毫升(11.1毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺和20毫升二氯甲烷的混合物在室温下搅拌20小时，然后浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物白色固体。LC-MS 268(M+1)。

步骤B：2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮

将267毫克(1毫摩尔)N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺、1.6毫升三氟乙酸和1.6毫升二氯甲烷的混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物悬浮在多聚磷酸(充分覆盖它)中，并在145℃加热4.5小时。将冷却的混合物用冰处理，并通过加入浓氢氧化铵溶液将pH值调节至8-9。将混合物转入分液漏斗中，并与二氯甲烷一起摇动。分离有机相，将水相用二氯甲烷提取两次以上。将合并的有机馏份用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物固体。

LC-MS 204(M+1)。

步骤C：4-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡嗪

将60毫克(0.295毫摩尔)2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮、0.149毫升(140毫克，0.94毫摩尔)N，N-二乙苯胺和3毫升三氯氧磷的混合物回流搅拌15小时。将冷却溶液在乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间分配。将有机相用额外部分的2N盐酸水溶液洗涤，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物浅黄色固体。

LC-MS 222(M+1)。

中间体40

4-甲氧基-2-(三氟甲基)-7，8-二氢-6H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_

步骤A：N-(3-溴丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺

向500毫克(2.78毫摩尔)3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸、682毫克(3.05毫摩尔)3-溴丙基胺氢溴酸盐和1.4毫升(1.04克，8.04毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺的20毫升二氯甲烷溶液中加入1.2克(3.06毫摩尔)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和459毫克(3.38毫摩尔)1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)。在室温下搅拌45分钟之后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液之间分配。将有机相用5％柠檬酸水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物用含有少量甲醇的二氯甲烷浸提。将有机提取物浓缩，得到标题化合物。LC-MS 300，302(M+1)。

步骤B：2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_-4-酮

将400毫克(1.33毫摩尔)N-(3-溴丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺、350毫升(2毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺和8毫升乙腈的混合物回流搅拌4.5小时。将冷却的反应混合物浓缩，并对残余物利用硅胶快速色谱[0-10％的(9∶1甲醇∶浓氢氧化铵)/二氯甲烷]。通过制备HPLC(C18反相柱，10-50％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))进一步纯化，从主要副产物2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-1，3-_嗪烷(oxazinane)中分离出产物，得到标题化合物。

LC-MS 220(M+1)。

步骤C：4-甲氧基-2-(三氟甲基)-7，8-二氢-6H-吡唑并[1，5-a][1，4]二氮杂_

利用中间体5的步骤G所使用的方法，获得标题化合物油。LC-MS 234(M+1)。

中间体41

4-甲氧基-2-(三氟甲基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪

按照中间体40中所描述的方法制备标题化合物，除了在第一步中用2-(溴)乙胺氢溴酸盐代替3-(溴)丙胺氢溴酸盐之外。LC-MS220(M+1)。

中间体42

5-肼基-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

步骤A：2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-酮

将631毫克(5毫摩尔)4-肼基嘧啶-2(1H)-酮[D.J.Brown和K.Shinozuka，Aust.J.Chem.，33，1147(1980)]和4毫升三氟乙酸的混合物在密封管内、在100℃搅拌40小时。将溶液浓缩，并用乙醚研磨残余物。过滤收集得到的固体，用一些额外的乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物非常淡的、浅灰褐色固体，熔点203-205℃。LC-MS 205(M+1)。

步骤B：5-氯-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

利用中间体39的步骤C的方法，2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-酮转变为标题化合物淡绿晶体，熔点47-48℃。

LC-MS 223(M+1)。

步骤C：5-肼基-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

利用中间体20所使用的方法，5-氯-2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶转变为标题化合物白色晶体，熔点161-162.5℃。

LC-MS 219(M+1)。

中间体43

5-肼基-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶

利用中间体20所使用的方法，将5-氯-2-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶[D.J.Brown和K.Shinozuka，Aust.J.Chem.，33，1147(1980)]转变为标题化合物白色粉末，熔点216-217.5℃。LC-MS 227(M+1)。

实施例1

{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并 [4’，3’：1，2]吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙基}胺，盐酸盐

步骤A：((1R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-{2-[2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基]肼}丙基)氨基甲酸叔丁基酯

将150毫克(0.433毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)、100毫克(0.433毫摩尔)8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶(中间体5)和4毫升无水甲醇的混合物在室温下搅拌5.5小时，然后用乙醚稀释。过滤收集固体，干燥，得到标题化合物。LC-MS 547(M+1)。

步骤B：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4’，3’：1，2]吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯

将63毫克(0.115毫摩尔)((1R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-{2-[2-(三氟甲基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基]肼}丙基)氨基甲酸叔丁基酯和2毫升2-甲氧基乙醇的混合物回流搅拌5.5小时，然后浓缩。通过制备HPLC(C18反相柱，30-80％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化残余物，得到标题化合物白色固体。LC-MS 529(M+1)。

步骤C：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4’，3’：1，2]吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙基}胺，盐酸盐

向47毫克(0.89毫摩尔){(1 R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4’，3’：1，2]吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯中加入1.8毫升的4M HCl/无水二_烷。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。用乙醚洗涤残余物，干燥，得到标题化合物白色固体。LC-MS 429(M+1)。

实施例2

{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[3，4- c：4’，3’-a]吡嗪-3-基]乙基}胺，盐酸盐

步骤A：((1R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-{2-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-基]肼}丙基)氨基甲酸叔丁基酯

将207毫克(0.6毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)、110毫克(0.5毫摩尔)3-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8(5H)-硫酮(中间体6)和5.5毫升甲醇的混合物回流搅拌1天。将醚加入到该冷却溶液中，产生沉淀。过滤除去固体，将滤液浓缩至干。通过制备HPLC(C18反相柱，30-80％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化残余物，得到标题化合物。LC-MS 536(M+1)。

步骤B：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[3，4-c：4’，3’-a]吡嗪-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯

利用实施例1、步骤B的方法，由((1R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-{2-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-基]肼}丙基)氨基甲酸叔丁基酯获得标题化合物。LC-MS 518(M+1)。

步骤C：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4] 三唑并[3，4-c：4’，3’-a]吡嗪-3-基]乙基}胺，盐酸盐

利用实施例1、步骤C的方法，由{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[3，4-c：4’，3’-a]吡嗪-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯获得标题化合物。LC-MS 418(M+1)。

实施例3

{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5- a：3’，4’-c]吡嗪-3-基]乙基}胺，盐酸盐

步骤A：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4] 三唑并[1，5-a：3’，4’-c[吡嗪-3-基]乙基}胺

将208毫克(0.6毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)、100毫克(0.45毫摩尔)2-(三氟甲基)-6，7-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8(5H)-硫酮(中间体7)和5毫升2-甲氧基乙醇的混合物回流搅拌18小时，得到的主要是初始加合物和失去Boc基团的闭环产物。通过制备HPLC(C18反相柱，30-75％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化冷却的液，得到标题化合物。

LC-MS 418(M+1)。

步骤B：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4] 三唑并[1，5-a：3’，4’-c]吡嗪-3-基]乙基}胺，盐酸盐

将源于步骤A的(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-a：3’，4’-c]吡嗪-3-基]乙基}胺(游离碱)用过量的4MHCl/无水二_烷处理，并将混合物在室温下搅拌1小时。将浓缩反应混合物时获得的残余物用醚洗涤，干燥，得到标题化合物白色固体。LC-MS 418(M+1)。

实施例4

[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-[1，2，4]三唑并[3，4-a]异喹啉-3-基乙基]胺，二盐酸盐

步骤A：[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-3-(2-异喹啉-1-基肼基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯

将158毫克(0.5毫摩尔)(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，5-二氟苯基)丁酸(中间体1)、96毫克(0.5毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和89毫克(0.63毫摩尔，基于95％纯度)1-羟基苯并三唑(HOBT)的4毫升无水二氯甲烷溶液在塞住的烧瓶中、在室温下搅拌。15-20分钟之后，将此溶液利用注射管通过隔片逐滴加入到95.5毫克(0.6毫摩尔)1-肼基异喹啉(中间体8)和0.261毫升(194毫克，1.5毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺的2毫升无水二氯甲烷和2毫升无水DMF的第二个溶液中。在氮气氛围中继续搅拌4小时。然后真空浓缩溶液。将残余物在乙酸乙酯和5％水柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用大量5％柠檬酸、然后用水、最后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤并浓缩。残余物含有标题化合物以及已经进行闭环的一些原料。LC-MS 457(M+1，标题化合物)，439(M+1，闭环产物)。

步骤B：[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-[1，2，4]三唑并[3，4-a]异喹啉-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将源于步骤A的粗品残余物用5毫升2-甲氧基乙醇处理，并将该混合物回流搅拌1小时。对浓缩时获得的残余物利用硅胶快速色谱(1-2.5％甲醇/二氯甲烷)，提供标题化合物淡褐色固体，熔点185-187℃(分解)。LC-MS 439(M+1)。

步骤C：[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-[1，2，4]三唑并[3，4-a]异喹啉-3-基乙基]胺，二盐酸盐

将43.9毫克(0.1毫摩尔)[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-[1，2，4]三唑并[3，4-a]异喹啉-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯和2毫升4M HCl/无水二_烷的混合物在室温下、在塞住的烧瓶中搅拌。2小时之后，蒸发溶剂，并将残余物用乙醚搅拌。过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得到化合物类白色粉末。LC-MS 339(M+1)。

实施例5

[(1R)-2-(6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-a][2]苯并氮杂_-3-基)-1-(2，4，5- 三氟苄基)乙基]胺，二盐酸盐

步骤A：[(1R)-2-(6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-a][2]苯并氮杂_-3- 基)-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将90毫克(0.26毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)、45.5毫克(0.26毫摩尔)1-甲氧基-4，5-二氢-3H-2-苯并氮杂_(中间体10)和3.5毫升2-甲氧基乙醇的混合物回流搅拌43小时。将该冷却的溶液浓缩，并将残余物通过制备HPLC(C18反相柱，20-90％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物无色油。LC-MS 473(M+1)。

步骤B：[(1R)-2-(6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[3，4-a][2]苯并氮杂_-3- 基)-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]胺，二盐酸盐

按照实施例1、步骤C的方法制备标题化合物，得到标题化合物浅黄色固体。LC-MS 373(M+1)。

实施例6

{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，2-a][1，2，4] 三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]乙基}胺，盐酸盐

步骤A：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并 [1，2-a][1，2，4]三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯

将129毫克(0.475毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)、129毫克(0.583毫摩尔)2-(三氟甲基)-6，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-8(5H)-硫酮(中间体11)和8.5毫升2-甲氧基乙醇回流搅拌3天。将该冷却的溶液浓缩，并将残余物通过制备HPLC(C18反相柱，20-90％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物油。LC-MS 517(M+1)。

步骤B：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并 [1，2-a][1，2，4]三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]乙基}胺，盐酸盐

按照实施例1、步骤C的方法制备标题化合物，得到标题化合物浅黄色固体。LC-MS 417(M+1)。

实施例7

[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-咪唑并[1，2-a][1，2，4]三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基乙基]胺，双(三氟乙酸)盐

将50毫克(0.15毫摩尔)[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-3-肼基3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体2)、28毫克(0.18毫摩尔)8-氯咪唑并[1，2-a]吡嗪(中间体16)和2.5毫升2-甲氧基乙醇回流搅拌43小时，得到的主要是初始加合物和失去Boc基团的闭环产物。将该冷却的溶液浓缩，并将残余物通过制备HPLC(C18反相柱，0-50％乙腈/水(含有0.05％三氟乙酸))纯化，得到标题化合物黄色固体。LC-MS 329(M+1)。

实施例8

[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]苯并氧杂_- 3-基)乙基]胺，二盐酸盐

步骤A：[(1R)-2-(10-氯-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]苯并氧杂_- 3-基)-1-(2，5-二氟苄基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

利用实施例5、步骤A的方法，由[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-3-肼基3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体2)和7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂_(中间体15)制备标题化合物。LC-MS 491(M+1)。

步骤B：[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]苯并氧杂_-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将20毫克(0.0407毫摩尔)[(1R)-2-(10-氯-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]苯并氧杂_-3-基)-1-(2，5-二氟苄基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯、0.007毫升(5.1毫克，0.05毫摩尔)三乙胺、9.3毫克10％钯/碳和0.5毫升甲醇的混合物与氢气(45psig)一起摇动3小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物。LC-MS 457(M+1)。

步骤C：[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4] 苯并氧杂_-3-基)乙基]胺，二盐酸盐

利用实施例1、步骤C的方法，[(1R)-1-(2，5-二氟苄基)-2-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]苯并氧杂_-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯转变为标题化合物。LC-MS 457(M+1)。

实施例9

[(1R)-2-双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基] 胺

步骤A：[(1R)-3-氧代-3-(2-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基肼基)-1- (2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯

将133毫克(0.4毫摩尔)(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(中间体3)、84.5毫克(0.44毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和71毫克(0.5毫摩尔，基于95％纯度)1-羟基苯并三唑(HOBT)的1.5毫升无水DMF溶液在室温下、在塞住的烧瓶中搅拌。15分钟之后，将此溶液利用注射管通过隔片逐滴加入到72.1毫克(0.48毫摩尔)5-肼基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(中间体20)和0.209毫升(155毫克，1.2毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺的1毫升无水DMF搅拌悬浮液中。在氮气氛围中继续搅拌17小时。然后过滤混合物，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用更多5％柠檬酸、然后用水、最后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤并浓缩，得到标题化合物类白色固体，熔点207.5-209.5℃。LC-MS 488(M+Na)，366(M+1-Boc)。

步骤B：N-[(1R)-2-双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]乙酰胺

将93.1毫克(0.2毫摩尔)[(1R)-3-氧代-3-(2-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基肼基)-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的10毫升冰醋酸溶液在氮气氛围中回流搅拌40小时。将冷却的溶液浓缩，并在5毫升乙酸乙酯和3毫升饱和碳酸钠水溶液之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩至干。通过制备级硅胶薄层色谱(92.5∶7.5二氯甲烷∶甲醇)纯化残余物，得到标题化合物白色固体，熔点233-235℃。LC-MS 390(M+1)。

步骤C：[(1R)-2-双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]胺

将26.1毫克(0.067毫摩尔)N-[(1R)-2-双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]乙酰胺的3毫升6N盐酸溶液在氮气氛围中回流搅拌12小时。将溶液蒸干，并通过制备级硅胶薄层色谱(90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵)纯化残余物，得到标题化合物白色固体。LC-MS 348(M+1)。

实施例10

[(1R)-2-(8-甲基-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基)-1- (2，4，5-三氟苄基)乙基]胺

步骤A：[(1R)-3-[2-(2-甲基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基)肼基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯

将139毫克(0.4毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)和72.9毫克(0.4毫摩尔)2-甲基-5-(甲硫基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(中间体30)的5毫升1-丁醇溶液回流搅拌76小时。将冷却的溶液浓缩，并在下一步中直接使用含有标题化合物的残余物。LC-MS 482(M+1)。

步骤B：N-[(1R)-2-(8-甲基-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶 -3-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]乙酰胺

将源于步骤A的粗品残余物溶于5毫升冰醋酸中，并将得到的溶液回流搅拌60小时。将冷却的溶液浓缩，并在1∶1乙酸乙酯∶四氢呋喃和饱和碳酸钠水溶液之间分配残余物。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩至干。将残余物通过制备级硅胶薄层色谱(在95∶5、92.5∶7.5和90∶10的二氯甲烷∶甲醇中进行三次连续冲洗)纯化，得到标题化合物粘稠泡沫体。LC-MS 406(M+1)。

步骤C：[(1R)-2-(8-甲基-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3- 基)-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]胺

利用实施例9、步骤C的方法(反应时间缩短到6小时)，N-[(1R)-2-(8-甲基-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)乙基]乙酰胺转变为标题化合物。LC-MS 364(M+1)。

实施例11

{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [3，4-c]吡嗪-3-基]乙基}胺，二盐酸盐

步骤A：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)吡唑并[1，5-α][1，2，4] 三唑并[3，4-c]吡嗪3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯

将7.7毫克(0.22毫摩尔)[(1R)-3-肼基3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4)、4.9毫克(0.22毫摩尔)4-氯-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡嗪(中间体39)和0.5毫升二甲苯的混合物回流搅拌19小时。将冷却的溶液浓缩，得到标题化合物，将其充分纯化，用于下一步。LC-MS 515(M+1)。

步骤B：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]乙基}胺，二盐酸盐

利用实施例1、步骤C的方法，由{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[9-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[3，4-c]吡嗪-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯获得标题化合物白色固体。LC-MS 415(M+1)。

实施例12

{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5- c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]乙基}胺

步骤A：((1R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-{2-[2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]肼}丙基)氨基甲酸叔丁基酯

利用实施例9、步骤A的方法，将5-肼基2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(中间体42)用(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(中间体3)酰化。通过硅胶快速色谱(1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物淡褐色固体，熔点159-161℃。LC-MS 534(M+1)。

步骤B：N-{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)双[1，2，4]三唑并 [1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺

将实施例9、步骤B的方法施用于((1R)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-{2-[2-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-基]肼}丙基)氨基甲酸叔丁基酯。通过制备级硅胶薄层色谱(用95∶5二氯甲烷∶甲醇进行三次连续冲洗，而后用94∶6二氨甲烷∶甲醇进行最后冲洗)纯化，得到标题化合物类白色粉末。LC-MS 458(M+1)。

步骤C：N-{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4] 三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺

将52.1毫克(0.114毫摩尔)N-{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺、52毫克10％钯/碳和5毫升2-甲氧基乙醇的混合物与氢气(52 psi)一起摇动26小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩滤液至干。将残余物通过制备级硅胶薄层色谱(用92.5∶7.5二氯甲烷∶甲醇进行三次连续冲洗)纯化，提供标题化合物。LC-MS 460(M+1)。

步骤D：{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4] 三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]乙基}胺

按照实施例9、步骤C的方法，由N-{(1R)-1-(2，4，5-三氟苄基)-2-[8-(三氟甲基)-5，6-二氢双[1，2，4]三唑并[1，5-c：4’，3’-a]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺获得标题化合物。LC-MS 418(M+1)。

基本上按照实施例1-12列出的方法，由本文中描述的中间体制备列于表2和3中的化合物。

表1

药用制剂的例子

对于口服药物组合物的具体实施方案，100毫克有效片剂由下列组成：100毫克实施例1、实施例2或实施例12，268毫克微晶纤维素，20毫克交联羧甲基纤维素钠和4毫克硬脂酸镁。首先将活性的微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合。然后将混合物用硬脂酸镁润滑，并挤压成片剂。

尽管已经描述并参考其某些实施方案来说明了本发明，本领域技术人员将会理解，对于不背离本发明的精神和范围的各种修改、改变、改进、替代、删除或增加，可以进行。例如，由于所治疗哺乳动物对于如上所述本发明化合物的任一适应症的响应性的差异，除本文上面列出的具体剂量以外的有效剂量可以是合适的。所观察到的具体药理学反应可以按照和取决于所选择的具体活性化合物(不管是否存在药学载体)、以及制剂的类型和所采用的给药模式而变化，并且在结果中的这种希望的变化或差别将可按照本发明的目的和实际应用来预期。因此，本发明是由其后的权利要求范围定义的，且合理宽范围地解释这些权利要求。