TW201144323A

TW201144323A - Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as Beta-secretase modulators and methods of use

Info

Publication number: TW201144323A
Application number: TW100108813A
Authority: TW
Inventors: Jian J Chen; Wenge Zhong; Bryant Yang; wen-yuan Qian; Patricia Lopez; Ryan White; Matthew Weiss; Ted Judd; Timothy Powers; Yuan Cheng; Thomas Dineen; Oleg Epstein; Jonathan Low; Isaac Marx; Ana Elena Minatti; Michele Potashman; Nick A Paras
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2010-03-15
Filing date: 2011-03-15
Publication date: 2011-12-16
Also published as: EP2547686A1; CA2791389C; US20110251186A1; ES2450568T3; AU2011227501B9; US8497264B2; AU2011227501A1; AR081154A1; UY33276A; EP2547686B1; JP2013522304A; AU2011227501B2; CA2791389A1; MX2012010657A; US20140045828A1; WO2011115928A1; US9012446B2; JP5584352B2

Description

201144323 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明大體係關於用於治療β·分泌酶介導之疾病及病狀的醫藥活性化合物、醫藥組合物及其使用方法，該等疾病及病狀包括（但不限於）阿茲海默氏症、腦部之斑塊形成及相關病症。本申請案主張2010年3月15曰申請之美國臨時申請案第 61/3 14,024號之權益，該說明書在此以全文引用的方式併入本文中。【先前技術】阿兹海默氏症（AD)在全球影響超過1千2百萬老年人。6〇歲後大多數臨床珍斷之瘋呆由AD引起。AD之特徵通常在於3己憶力、推理能力、判斷力及方位感進行性衰退。隨著疾病發展’運動、感官及發音能力受到影響直至多種認知功能全面受損。認知功能喪失逐漸發生，通常導致對自我、豕庭成員及朋友之認知減弱。患有重度認知障礙及/ 或衫斷為末期AD之患者通常臥床不起、失禁且依賴於照管護理。AD患者最終在初始診斷後平均約9至1 〇年死亡。由於AD使患者喪失行為能力、通常使患者出醜及其最終致死的作用，需要在診斷後有效治療AD。 AD之特徵在於腦中的兩種主要生理變化。第一種變化為β類澱粉斑塊形成’支持「類澱粉級聯假設」，其認為 AD係因在腦中（通常稱為β類澱粉「斑塊」或「斑塊沈積」）及腦血管中（β類澱粉血管病變）形成特徵性β類澱粉肽 154674.doc 201144323 (A-P)或其Α_β片段沈積物引起。大量證據表明β-類澱粉蛋白及伴隨之類澱粉斑塊形成為AD之病理生理學的關鍵且可此在該難以醫治之神經退化性病症的早期起作用。Ad 中之第二種變化為形成由蛋白質1之聚集體形式組成之神經元内纏結。除在AD患者中發現外，亦在其他誘發癡呆之病症中發現神經元内缠結。joachim等人，J/z. 仙.，6:7-34 (1992)。若干條證據表明Α-β之進行性大腦沈積在Ad之發病機制中起基礎作用且可在認知症狀之前數年或甚至數十年。 Selkoe，6:487 (1991) »已證明Α-β自培養物中生長之神經元細胞釋放且正常個體及AD患者之腦脊髓液（CSF) 中均存在 Α-β » Seubert等人 ’ 359:325-327 (1992)。 AD患者之屍檢在人類腦中咸信對記憶及認知重要之區域中發現大量包含該2種因素之病變。在未患臨床AD之大部分老年人之腦中發現呈更侷限解剖學分佈的較少量之該等病變。亦在患有唐氏症候群 (Down’s Syndrome)、出現荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the

Dutch-type ; HCHWA-D)及其他神經退化性病症之個體的腦中發現含有類澱粉蛋白之斑塊及血管類澱粉血管病變。已假設Α-β形成為發展AD之起因性前兆或因素。更特定言之’咸信腦中負責認知因素之區域中Α-β之沈積為發展 AD之主要因素。尽類澱粉斑塊主要由類澱粉蛋白β肽（Α_β 肽）構成。Α-β肽由大跨膜類;殿粉前驅蛋白質（Αρρ)之蛋白 154674.doc 201144323 水解裂解產生且為約39-42個胺基酸殘基範圍内之肽。認為Α-β42(長42個胺基酸）為阿茲海默氏症患者腦中該等斑塊沈積物之主要組分。Citron，7>e油h ^SWewce·?，25(2):92-97 (2004)。路易體癡呆（Lewy body dementia)之一些變體及包涵體肌炎（一種肌肉疾病）中出現類似斑塊。在腦類澱粉血管病變中，Αβ亦形成覆蓋腦血管之聚集體。該等斑塊由規則有序之纖維聚集體（稱為類澱粉纖維）之纏結（一種與其他肽 (諸如與蛋白質錯誤摺疊疾病相關之朊病毒）共享之蛋白質摺疊）構成。對實驗室大鼠之研究表明肽之雙分子可溶性形式為發展阿茲海默氏症之病因且雙分子形式為可溶性類殿粉蛋白β寡聚物之最小突觸毒性物質種類。Shankar, G.M., Nature Medicine (June 22, 2008) online doi 10:1038 nm 1782。認為若干種天冬胺醯蛋白酶與引起形成Α_β肽之app之加工或裂解有關。認為β分泌酶（BACE，通常亦稱為麥普欣（memapsin))首先裂解APP產生兩個片段：⑴第一 N-端片 k(pAPP)及（2)第二C-99片段，其接著由γ分泌酶裂解產生八-0肽。亦發現ΑΡΡ由α-分泌酶裂解產生a_sApp(App之分泌形式），其不引起β-類澱粉斑塊形成。此替代性路徑阻止形成Α-β肽。ΑΡΡ之蛋白水解加工片段之描述見於例如美國專利第5,441，870號、第5,712，130號及第5,942,400號中。 BACE為天冬胺醯蛋白酶，其包含5〇1個胺基酸且負責在 I54674.doc 201144323 β-分泌酶特異性裂解位點處加工APP。B ACE以兩種形式存在，BACE 1及BACE 2，該等名稱係根據APP之特異性裂解位點指定。β分泌酶描述於Sinha等人，402:537-554 (1999) (p510)及 PCT 申請案 WO 2000/17369 中。已提出 Α-β肽累積為由BACE加工APP所造成。此外，認為APP在β 分泌酶裂解位點處活體内加工為Α-β產生中之速率限制步驟。Sabbagh，Μ.等人，J/z. Db. 3:1-19 (1997)。因此，抑制BACE酶活性適用於治療AD。研究表明抑制BACE可與治療AD相關聯。BACE酶為β-類澱粉蛋白或Α-β之產生所必需。BACE基因剔除小鼠不產生β-類澱粉蛋白且不發生阿茲海默氏症相關之病理學，包括神經元損失及某些記憶缺失。Cole，S.L., Vasser，R., Mo/ecw/ar 2:22，2007。當與過表現APP之轉殖基因小鼠雜交時，與對照動物相比，BACE缺乏小鼠之後代顯示腦萃取物中Α-β之量降低（Luo等人， 4:231-232 (2001))。BACE 引起 β-類澱粉蛋白形成之實情及在該疾病中觀測到BACE含量升高提供發展以BACE抑制為目標（並因此降低β-類澱粉蛋白及其相關毒性）之療法的直接且令人信服的理由。為此，抑制β分泌酶活性及相應地使腦中之Α-β減少應提供用於治療AD及其他 β類澱粉蛋白或斑塊相關病症的治療方法。已取得有可能治療AD及斑塊相關病症之若干種方法。已嘗試一種藉由抑制或降低BACE活性來減少腦部斑塊形成之方法。舉例而言，以下各PCT公開案描述適用於治療 154674.doc 201144323

AD及其他β-分泌酶介導之病症的BACE抑制劑：WO

09/091016 、 WO 08/108378 、 WO 09/134617 、WO 05/097767 、 WO 08/092785 、 WO 06/138265 、WO 08/103351 、 WO 06/138230 、 WO 08/200445 、WO 06/111370 ' WO 07/287692 、 WO 05/058311 、ΕΡ 01942105 、 WO 08/133273 、 WO 08/133274 、WO 07/049532 、 US20070027199 、 WO 07/038271 、

US20070072925 ' US20070203116 ' WO 08/118379 ' WO 06/076284、US20070004786、WO 06/083760、WO 07/011810 、WO 07/011833 、W011/009943 及 WO 08/054698 » 【發明内容】本發明提供適用於調節β分泌酶活性之新型類別的化合物。為此，本發明化合物適用於調節或減少Α-β肽形成且因此調節及/或減少腦部的β類澱粉斑塊形成。因此，該等化合物適用於治療阿茲海默氏症及其他β分泌酶及/或斑塊介導之病症。舉例而言，該等化合物適用於預¥及/或治療（短期及/或長期）AD及其他涉及腦部β類澱粉肽之沈積或累積及斑塊形成的疾病或病狀。本發明提供之化合物，包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、衍生物或前藥，通常由式I定義 154674.doc 201144323

R2 其中式 I 之 A、A2、A、A4、A5、a6、r2、r7、χ、γ及 z 描述於下文中。本發明亦提供用於製備其子式之化合物Z 程序以及適用於該等程序中之中間物。本發明進-步提供包含-或多種本發明化合物之醫藥兔合物’使用本發明之化合物及組合物治療p分泌酶介導之疾病（諸如AD)的方法。舉例而言且在_實施例中，本發明提供包含有效劑量之式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑結合的醫藥組合物。前述内容僅概述本發明之某些態樣且不纟或不應將其解釋為以任何方式限制本發明。本文中所引述之所有專利及其他公開案在此以全文引用的方式併入本文中。【實施方式】在本發明之-實施例中，化合物（包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由幻化合物或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽定義： 154674.doc -10-

X X201144323

其中 A1 為 CR6 或 N ; A2 為 CR5 或 N ; A3 為 CR4或 N ; A4 為 CR3 或 N ; A5 為 CR1 或 N ; A6為CR8或N ’其限制條件為Ai、a2、A3、A4、A5及A6 中不超過一者為N ; R、R、R·及 R8 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、〇CF3、Cw烷基、CN、〇H、-OCu烷基、-S(0)〇Ci.6烷基、-NHCi-6烧基或-C(〇)Ci_6烧基，其中匚1-6烧基以及-〇(^1-6 烷基、-SCCOqCu烷基、-NHCw烷基及-C(0)C丨·6烷基之(：卜6 烷基部分視情況經1-3個取代基F、側氧基（oxo)或OH取代； R2及R7各自獨立地為F、CM、Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Cw烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、CN、-OCw烷基、-SCu 烷基、-NHCw烷基、-NCCu烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基、-Si(CH3)3或選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠11井基、三p井基、D塞吩基、。比唾基、咪唾基、1*号°坐 154674.doc • 11 · 201144323 基、異吟°坐基、嗟u坐基、異n塞唾基、二嗤基、三β坐基、四 °坐基、略喃基、二氫略喃基、四氫痕喃基、呋喃基、二氫 0夫喃基、四氫咬喊基、。比咯基、二氫。比ρ各基、„比σ各咬基、。底咬基、派畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜[3,5]-螺壬基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中Cl-6烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、-OCw 烧基、-SC丨-6烷基、烷基、-KKCw烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基及環獨立地視情況經1 _3個取代基R9取代； R3及R6各自獨立地為Η、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、Cw 院基、CN、OH、OCu烷基、8(0)。(：〗.6烷基、NHCw烷基或（^(COCk烷基；各R9獨立地為鹵基、卤烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-c(o)nhch3、侧氧基、CN6烷基、C2.6稀基、C2_6炔基、c3_6環烷基、Cw烷基胺基-、Ci-6二烷基胺基-、CN6烷氧基、C 1 ·6硫烧氧基、嗎琳基、tr比η坐基、異U号唾基、二氫派喃基、吡咯啶基、哌呼基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基’其中（^1-6炫> 基、C2-6稀基、C2-6快基、C3-6環炫· 基、CN6烷基胺基-、Ci.6二烷基胺基-、Cm烷氧基、Cm硫烧氧基、嗎嘛基、°比β坐基、異》号β坐基、二氫D辰喃基、n比洛啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、CM、CN、Ν〇2、ΝΗ2、ΟΗ、侧氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、 154674.doc •12· 201144323 異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Gy 烷基胺基-、C〗.3二烷基胺基、cw硫烷氧基或氧雜環丁烧基取代； X為-CR10R10_、_〇_或4_，其中各R〗〇獨立地為H、鹵基、鹵烷基、cU6烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、C3.6環烷基或選自由嗎啉基、哌啶基、哌畊基、四氫呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠p井基、吡畊基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯基、二氫吡咯基 '四氮°比略基及氧雜環丁烷基組成之群的環； Y為-〇-、-S-或_CH2_，其限制條件為（1)當又為_〇·或-s_ 時，則Y為-CH2-，或⑺當χ為_CRl〇Rlo_時，則γ為_〇_ 或-S-;且 Z為 CH2 CHF、CF2、CH(CH3)、C(CH3)2或 CH(CF3)。在本發明之另-實施例中，化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式II定義

A1 為 CR6 或 N ; A2 為 CR5 或 N ; 154674.doc •13· 201144323 A3為 CR4 或 N ; A4為 CR3 或 N ; A5 為 CR1 或 N ; A6為CR8或N ’其限制條件為a1、A2、A3、A4、A5及A6 中不超過一者為N ;

Rl、R4、R5 及 R8 各自獨立地為 H、F、C1、、〇CF3、Cu 烷基、CN、〇H、-OC丨-6 烷基、-8(0)。(：丨-6 烷基、-NHC丨·6烷基或-C(〇)C丨_6烧基，其中C丨·6烧基以及-OCw 院基、AOhC,·6院基、-NHCw烧基及-(:(0)(^.6烧基之Cu 烧基部分視情況經1-3個取代基F、側氧基或OH取代； R2為 Cl、Br、Cw烷基、c2.4烯基、c2.4炔基、cn、-OC】.6 烷基、-SC〗.6烷基、-NHCu烷基、-N(Ci.3烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基、苯基、n比啶基、嘧啶基、β比畊基、噠畊基、吡唑基、異吟唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫旅喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基-3-氮雜·雙環[3.2.1]辛_3_基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、 2-側氧基-7-氮雜-[3,5]_螺壬-7-基、環戊基、環己基或-Si(CH3)3，其中 Cl.6院基、C2_4歸基、C2 4炔基、_〇Ci.6 烷基、-sew烧基、_NHCl.6烷基、烷基）2、_NH_苯基、-NH-苯甲基、苯基、比啶基、嘧啶基、β比畊基、噠畊基、吡唑基、異α号唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋味基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8側氧 154674.doc • 14- 201144323 基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3_基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、 2-側氧基-7-氮雜-[3，5]-螺壬-7-基、環戊基及環己基獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代； R3及R6各自獨立地為Η、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN6 烷基、CN、OH、OCw烷基、SiOhCu烷基、NHCu烷基或烷基； R7為C〗_6烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、CN、-OCi.6烷基、-SCk ^ 烷基、-NHCi.6烷基、烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基、苯基、"比咬基、嘴咬基、吼Ρ井基、達，井基、。比《坐基 '異号唑基、噻唑基、娘喃基、二氫略喃基、四氩略喃基、吱喃基、二氫咬喃基、四氩吱喊基、》比洛咬基、n底咬基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基或環己基，其中C卜6烷基、C2-4 烯基、c2.4炔基、-ocw烷基、-sc"烷基、-nhc〗.6烷 φ 基、-N(C!·3烷基h、-NH-苯基、-NH-苯甲基、苯基、吡啶基、嘧啶基、啦畊基、噠畊基、吡唑基、異崎唑基、噻唑基、D辰喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喊基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3·氮雜·雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜·雙環[2.21]庚-5·基、2_側氧基·7_氮雜-[3,5]·嫘壬_7·基及環己基獨立地視情況經1 _3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、Ν〇2、ΝΗ2、乙酿基、-C(〇)NHCH3、側氧基、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔 154674.doc -15- 201144323 基、匚3_6環烷基、Cl_6烷基胺基-、Cl.6二烷基胺基-、CN6烷氧基、C I _6硫烧氧基、嗎琳基、β比。坐基、異吟β坐基、二氫旅喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基，其中CN6烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、c3.6環烷基、 C,-6烷基胺基_、Cl.6二烷基胺基-、Cl.6烷氧基、Cl 6硫烷氧基、嗎琳基、吡唑基、異巧唑基 '二氫旅喃基、。比哈咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、a、CN、N02、NH2、OH、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cl.3烷

取代； ’其限制條件為（1)當X為-0-或-S-

X為-CH2-、Ο或 S ;且 Y 為-〇-、-S·或-CH〗·，其時，則Y為- 在本發明之另一實施例中，化合物變異構體、立體異構體及醫鎗签4 154674.doc -16 - 201144323 其中 A1、A3、A4、R1、R2、R5、R7、R8、χ、γ及 z各自如上文關於式I所定義。在本發明之另一實施例中’化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式定義，其中 A1 為 CR6 ; A3 為 CR4 或 N ; A4為CR3或N ’其限制條件為A3及A4中不超過一者為N ; R1、R3、R4、R5、r6及R8各自獨立地為η、f、C卜 CF3、OCF3、甲基、乙基、CN、OH、〇CH3、SCH3、 NHCH3 或 C(0)CH3 ; 尺2及117中之一者獨立地為？、（：1、81'、1、鹵烷基、鹵烷氧基、Cu烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、CN ' -OCk坑基、-SCi-6 烷基、-NHCu烷基、-NCCw烷基）2、_νη·苯基、-NH-苯甲基、-Si(CH3)3或選自由苯基、0比咬基、。密咬基、0比_ 基、噠畊基、三畊基、-塞吩基、吡唑基、咪唑基、P号唑基、異$唑基、噻唑基、異噻嗅基、二唑基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、°比α各基、二氫吡σ各基、吼咯咬基、哌啶基 '哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.丨^庚·％基、2·側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環’其中C^6烷基、c2_4烯基、C2-4炔基、-ocu烷基、-sc"烷基、_NHCi 6烷基、_N(Ci 3烷 154674.doc -17. 201144323 基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R2及R7中之另一者獨立地為(：丨-6烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、CN、-OCu烷基、-SC丨·6烷基、-NHCu烷基、-哪" 烷基）2、-NH-苯基或-NH-苯曱基、苯基、咐啶基、嘧啶基或噻吩基’其中Cw烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、CN、-OCw 烷基、-SCu烷基、-NHCi.6烷基、-N(C丨·3烷基）2、-NH-苯基、-ΝΗ-苯甲基、苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、0Η、Ν〇2、ΝΗ2、乙醢基、-C(0)NHCH3、側氧基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、c3.6環烷基、Ck烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、CN6烷氧基、C 1.6硫烧氧基、嗎你基、0比唾基、異4 β坐基、二氫哌喃基、》比咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基’其中Cl-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C3-6環烧基、 C!-6烧基胺基-、Cl/6二烷基胺基-、cN6烷氧基、Cl_6硫烷氧基、嗎琳基、ο比β坐基、異吟β坐基、二氫旅喃基、„比洛咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、cn、CN、Ν02、ΝΗ2、ΟΗ、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C卜3烷基胺基-、Cw二烷基胺基、Cw硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； 154674.doc 18- 201144323 X為-CH2-、-0_ 或 _s_ ; Y為-Ο-、_s-或-CH2-，其限制條件為（丨）當乂為_〇·或·s_ 時，則Y為-CH2-，或（2)當X為-CH2-時，則γ為·〇_或-s_ ;且 Z為 CH2、CF2或 CH(CH3)。在本發明之另一實施例中，化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式〗_A定義，其中 A1 為 CR6 ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為a3及a4中不超過一者為N ;且 R R、R、R、R及R各自獨立地為Η、ρ、cf3、甲基或CN。在本發明之另一實施例中，化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式Π·Α定義〜丫

ΙΙ-Α 其中Α1為CH或CF ; Α2為 CH或 CF ; Α3 為 CH、CF 或 Ν ; 154674.doc -19- 201144323 A4為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; A6為CH或CF ’其限制條件為a3及A4中不超過一者為 N ； R2及R7各自獨立地為F、C卜Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Cm烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、CN、-OCw烷基、-SCu 烷基、-NHC丨·6烷基、-N(C丨·3烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基、-Si(CH3)3或選自由苯基、。比咬基、嘴0定基、。比p井基、健p井基、二p井基、β塞吩基、。比β坐基、σ米β坐基、P号。坐基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氩。夫喃基、吼各基、二氫β比嘻基、D比咯咬基、哌啶基、哌哨基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜_雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環’其中Cl_6烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、-〇C〗.6 烧基、-SCi.6：^ 基、-NHCu 院基、-NCCu 烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經丨_3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、N〇2、NH2、乙酿基、-c(o)nhch3、側氧基、Cl_6院基、c2 6稀基、c2, 基、c3.6環烷基、Cw烷基胺基-、Ck二烷基胺基_、Ci.6烷氧基、Cl·6硫院氧基、嗎琳基、π比唾基、異p号唾基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環 154674.doc -20· 201144323 戊烯基，其中Cl·6烷基、CM烯基、C2_6炔基、（：3_6環烷基、匸1.6烧基胺基_、（^1-6二烧基胺基-、（^1_6炫1氧基、（2：1-6硫烧氧基、嗎啉基、吡唑基、異呤唑基、二氫哌喃基、吡咯咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、CM、CN、N02、NH2、OH、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基 '異丁基、第二丁基、第三丁基、C丨_3院基胺基_、Cl·3 一炫•基胺基、Cl·3硫院氧基或氧雜環丁烧基取代；且 X為-Ο-或-S-。在本發明之另一實施例中，化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式„_A定義，其中 A1 為 CH或 CF ; A2為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N ’其限制條件為a3及A4中不超過一者為N ; A5 為 CH ; A6 為 CH ; R2為C3-6烧基、C2-4炔基、-OCi-6烧基、-SCu烧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_側氧基_3_氮 154674.doc -21 . 201144323 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中C3_6烷基、C2.4炔基、-OCy 炫•基、-SCi.6烧基、苯基、n比咬基、嘴咬基、井基、嚷畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎琳基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3·基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R為C2·4快基、-OCi-6貌基、苯基、D比咬基、嘴咬基、 °比畊基或噠畊基’其中C：2·4炔基、-ocN6烷基、吡啶基、。密咬基、吡畊基及噠畊基獨立地視情況經1_3個取代基R9 取代；且各R9獨立地為F、CF3、CN、CH3、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、氧雜環丁烷基或C2-3炔基。在本發明之另一實施例中，化合物以及其溶劑合物、互 k異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式I〗· A定義，其中 A1、A2、A5及A6各自獨立地為CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N，為N ; 其限制條件為A3及A4中不超過一者

Cu6燒基、c2_6烯基、c2.6炔基、 C 1 -6燒基、

R 為 F、C1、 CN > -OCj 炔基、3-炔-1-基、3-甲基· 基、2 -氣-2 -甲基-ί 咬基、4 -比咬基、 I54674.doc •22· 201144323 基、四氫哌喃-4-基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、。比咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉基、8-側氧基-3-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基及2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基組成之群的環，其中Cl_6烷基、C2_4烯基、C2-4炔基、-OCu烷基、_SCl 6烷基、3_甲基_3_氧雜環丁烷基-乙炔基、3 -甲基-3-氧雜環丁烷基-甲氧基、3，3_二甲基-丁炔-1-基、3-子基-3-丁炔基、22_二甲基_3_氰基_

丙氧基、2-氟-2-甲基-丙氧基及環獨立地視情況經個取代基R9取代； R7為選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、噠。井基、吡畊基、二畊基及噻吩基組成之群的環，該環獨立地視情況經卜3 個取代基R9取代；且 X為-0-或-S-。在本發明之另一實施例中 τ 化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫鏟風> 诗樂學上可接受之鹽由式II-B定義

其中A1為CH或CF ; A2 為 CH或 CF ; A3 為 CH、CF 或 N ; 154674.doc •23· 201144323 A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; A6為CH或CF，其限制條件為A3及A4中不超過一者為 N ； R2及R7各自獨立地為F、CM、Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Ck烷基、C2.6稀基、C2.6炔基、CN、-OCk烧基、-SCu 烷基、-NHCu烷基、-ΝΑ·〗烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基、-Si(CH3)3或選自由苯基、n比咬基、响咬基、D比畊基、達11井基、三p井基、嗟吩基、。比。坐基、咪n坐基、，号。坐基、異呤唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四 °坐基、娘鳴基、二氫娘鳴基、四氫n底畴基、吱喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、二氫吡咯基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜·雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中Cw烷基、C2.4烯基、C2-4炔基、-〇C!-6 烧基、_SCi_6 烧基、-NHCi-6 烧基 ' _N(Ci-3 烧基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、Cw烷基、C2_6烯基、（：2_6炔基、C3.6環烷基、Ck烷基胺基·、CN6二烷基胺基-、C〗_6烷氧基、Cw硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噚唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環 154674.doc -24· 201144323 戊烯基，其中Cl_6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、 Ci_6烧基胺基_、C][_6二炫》基胺基-、Cl·6院氧基、C!-6硫烧氧基、嗎琳基、π比β坐基、異I»号β坐基、二氫π底β南基、n比洛咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、cn、CN、Ν02、ΝΗ2、ΟΗ、側氧基、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C丨.3烷基胺基-、Cu二烷基胺基、C〖_3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代；且 Y為-0-或-S-。在本發明之另一實施例中，化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式„_B定義，其中 A1 為 CH或 CF ; A2為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及a4中不超過一者為N ; A5 為 CH ; A6 為 CH ; r2為C3_6烷基、C2-4炔基、-〇c1-6烷基、-scu烷基、苯基、°比啶基、嘧啶基、°比畊基、噠畊基、二氫哌鳴基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_側氧基_3_氮 154674.doc •25· 201144323 雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中C3.6烷基、C2.4炔基、-OCK6 烧基、-SC i_6院基、苯基、。比咬基、β密t»定基、吼p井基、建 11井基 '二氫°底喊基、四氫旅喃基、°比°各η定基、派咬基、嗎啉基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基獨立地視情況經1_3個取代基R9取代； R7為C2·4快基、-OCi·6烧基、苯基、d比咬基、癌β定基、 »比畊基或噠啩基，其中C2·4炔基、_〇c丨_6烷基、啦咬基、嘧啶基、吡畊基及噠畊基獨立地視情況經1·3個取代基尺9 取代；且各R9獨立地為F、CF3、CN、CH3、-〇CH3、-SCH3、-NHCH3、氧雜環丁烷基或C2.3炔基。在本發明之另一實施例中’化合物以及其溶劑合物、互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽由式n_BS 義，其中 A!、A2、A5及A6各自獨立地為CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N,其限制條件為a3及Μ中不超過一者為N ; R2為F、α、Br、卜Cl.6烷基、C26烯基、炔基、 CN、-OC丨-6烷基、-SCl-6烷基、3·甲基-3·氧雜環丁烷基炔基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基-甲氧基、基、2-氟-2-甲基-丙氧基或選自由苯基、2_吡啶基、％吡咳基、4-«比咬基、l娘喘+基、二氣、 154674.doc .26· 201144323 四氫哌喃-4-基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉基、8_側氧基_3_氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基、氮雜-雙環l；2·2」]庚_5基及2_側氧基_7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基組成之群的環，其中Ci6烷基、CM烯基、C2-4炔基、-〇CU6烷基、_SCi 6烷基、3_甲基_3•氧雜環丁烷基-乙炔基、3-甲基_3_氧雜環丁烷基-甲氧基、3,3_二甲基-丁炔-1-基、3-甲基_3·丁炔基、2,2_二曱基_3_氰基_ φ 丙氧基、2_氟_2_甲基-丙氧基及環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R為選自由笨基、η比咬基、β密咬基、達畊基、^比^井基、三畊基及噻吩基組成之群的環，該環獨立地視情況經^3 個取代基R9取代；且 Υ為-Ο-或-S-。在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常鲁由式Ι-Α-1定義，其中

R、R5及R8各自獨立地為Η ; 154674.doc • 11 ·

S 201144323 A1 為 CH、CF 或 N ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為a 1、a3及A4中不超過一者為N ; R2為C3_6烷基、C2-4炔基、·〇(：ι 6烷基、_SCi 6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氩哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中C3 6烷基、C2 4炔基、ο。6 烷基、-SC丨·6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3 ·2·辛_3_基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R為C2·4炔基、-OC丨·6烧基、苯基、η比咬基、嘴咬基、。比畊基或健畊基’其中C：2.4炔基、_〇c〗6烷基、吡啶基、嘧啶基、吼畊基及噠畊基獨立地視情況經1_3個取代基R9 取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、〇H、N〇2、NH2、乙醯基、-c(o)nhch3、側氧基、Cl-6烧基、C2 6稀基、c2 6炔基、C3-6環烧基、Cu院基胺基-、cN6二烷基胺基_、c!.6院氧基、Cl·6硫烧氧基、嗎琳基、η比β坐基、異坐基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基’其中Cu烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、c3_6環烷基、 C】.6院基胺基-、C,-6二烷基胺基…c】.6烷氧基、cN6硫烷氧基、嗎淋基、α比唑基、異噚唑基、二氫哌喃基、吡咯啶 154674.doc • 28 - 201144323 基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基f、C卜CN、N02、NH2、OH、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cl3烷基胺基_、C!.3二烷基胺基、C!.3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH2-、-0-或-S-;且 Y為_0_、_s-或-CH2-，其限制條件為（1)當x為_〇_或_s_ 時’則Y為-CH2-，或（2)當X為-CH2-時，則Y為_〇_或_s_e 在本發明之另一實施例中’化合物（包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式I-A-1定義，其中 R1、R5及R8各自獨立地為Η ; Α1 為 CH ; A3 為 CH、CF或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為a3及A4中不超過一者為N ; R2為2-氟-4-吡啶基、2-曱基-4-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、4-吡啶基、2-氟-2-曱基丙氧基、3-氟·吡咯啶基、 4’4-二氟-1-哌啶基、3_曱基_3_氧雜環丁烷基-乙炔-丨―基、 3,3-二甲基-丁炔基、4_甲基苯基、4氟笨基、5,6_二氫-2H-哌喃_3·基、3,6_二氫_2H_哌喃_4_基、3,4_二氟苯基、2,2-二曱基丙氧基、22_二甲基_2_氰基_丙氧基、3,3· 154674.doc -29· 201144323 二氟-1-吡咯啶基或4·嗎啉基； R7為2备3，咬基、3_β比咬基、5备、2,5乂氟苯基或3-氟苯基； X為-ch2-、-〇-或-S-;且其限制條件為（1)當X為-Ο-或-S、 Y 為-0-、-S·或-CH2- 則Y為-0-或-S-。時，則Υ為-CH2-，或（2)當X為_CH2-時，本發明之另—實施例中’化合物（包括立體異構體及醫藥學上可接受之鹽）通常由式^八-丨定義，其中 R1、R5及R8各自獨立地為η ; Α1 為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及a4中不超過一者為N ; R為選自由対、㈣咬、錢、笨基、二氫旅喃及嗎啉組成之群的環或R2為_〇_Cl·6烷基、Ci6炔基，其中環、-0-C!·6烷基及Cl·6炔基獨立地視情況經卜5個取代基尺9 取代； R7為選自由吡啶及苯基組成之群的環，其中環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代；各R9獨立地為F、Cl、Br、Cl.6烷基、Gy烯基、〇：丨-6炔基、-〇Ci-6烷基、CN、Cf3、_〇CF3或螺氧雜環丁烷基； X為-CH〗-、-0-或-S-;且 Y為-Ο-、-S-或-CH2-，其限制條件為（1)當又為_〇·或_s-時’則Y為-CH2-，或⑺當X為_ch2_時，則¥為_0_或各。 154674.doc •30· 201144323 在本發明之另一實施例中，化合物（包括立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式 I-A-2定義

I-A-2 其中R1、R5、R6及R8各自獨立地為Η ; Α3 為 CH 或 CF ; R為C3-6烧基、C；2-4快基、-OCi.6烧基、-SC〗_6烧基、笨基、°比咬基、嘴咬基、°比畊基、連哨·基、二氫。底喃基、四氫°底喃基、β比略咬基、旅咬基、嗎啦基或8 _側氧基_ 3 _氮 φ 雜雙環[3.2.1]辛-3-基’其中C3_6烷基、C2-4炔基、-〇Cb6 院基、-SC丨_6烧基、苯基、《•比咬基、喊咬基、n比畊基、嗔井基、一氫α底喊基、四氫'南基、各咬基、派咬基、嗎琳基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R為C2·4炔基、-〇c!·6烧基、苯基、》比咬基、喊咬基、 °比ρ井基或噠畊基’其中c2_4炔基、-0Cl_6烷基、吡啶基、喷咬基、吡畊基及噠畊基獨立地視情況經1_3個取代基R9 取代； 154674.doc -31 - 201144323 各R9獨立地為齒基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-C(〇)NHCH3、側氧基、Ck烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、Cl.6烷基胺基-、d.6二烷基胺基-、CN6烷氧基、CN6硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異哼唑基、二氫 °底喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基’其中(^_6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3_6環烷基、 C,·6烷基胺基_、Cl_6二烷基胺基_、Cl.6烷氧基、Cl.6硫烷氧基、嗎琳基、η比η坐基、異号β坐基、二氩η底喃基、η比洛咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、Cl、CN、Ν〇2、ΝΗ2、ΟΗ、側氧基、曱基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C丨-3烷基胺基-、C】·3二烧基胺基、C!.3硫烧氧基或氧雜環丁烧基取代； X為- CH〗-、·0 -或-S-，且 Y為_〇-、-S -或-CH2-，其限制條件為（1)當X為_〇_或時’則Y為-CH2- ’或（2)當X為-CH2-時，則γ為咬_s 。在本發明之另一實施例中’化合物（包括立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式 I-A-3定義 154674.doc 32· 201144323

I-A-3 其中R1、R5、R6及R8各自獨立地為Η ; A4 為 CH 或 CF ; r2為C3_6烷基、C2-4炔基、-OCw烷基、-SCk烷基、笨基、°比啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_侧氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3·基’其中C3.6烷基、C2.4炔基、-OCu 烷基、-SCu烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、建 p井基、二氫旅喃基、四氫„底喃基、吼D各。定基、σ底咬基、嗎淋基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R為〇2·4炔基、-OCw烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 °比p井基或噠畊基’其中c2_4炔基、-OCu烷基、《•比啶基、。密咬基、吡畊基及噠畊基獨立地視情況經1_3個取代基R9 取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙酿基、-c(o)nhch3、側氧基、Cl.6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、c3.6環烷基、Cl 6&基胺基-、Cl-6二烷基胺基-、Cw烷氧基、C! _6硫烧氧基、嗎琳基、D比嗤基、異α号嗤基、二氫 154674.doc •33- 201144323 哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基’其中CN6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、c3_6環烷基、匸1.6烧基胺基-、（31_6二炫*基胺基-、匚1-6院氧基、（31.6硫烧氧基、嗎琳基、π比β坐基、異p号β圭基、二氮派喘基、。比洛。定基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、cn、CN、Ν02、ΝΗ2 ' ΟΗ、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基' 環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基 '異丁基、第二丁基、第三丁基、Cl_3烷基胺基-、Cw二烧基胺基、C!·3硫烧氧基或氧雜環丁烧基取代； X為-CH2-、-〇-或-S-;且 Y為-0-、_S_或-ch2-，其限制條件為（1)fx為_0_或_8_ 時’則Y為_CH2•，或（2)當X為-CH2·時，則γ為_〇或各。在本發明之另一實施例中，化合物（包括立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式 I-A-4定義，其中

I-A-4 154674.doc •34- 201144323 其中R1、R5及R8各自獨立地為Η ; Α1 為 CH或 CF ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中不超過一者為N ; R為C3-6炫基、C2-4快基、-OC1-6烧基、-SCk烧基、苯基、°比。定基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四鲁氫°底喃基、。比°各°定基、D底咬基、嗎嚇基或8-側氧基_3_氮雜_雙％[3.2.1]辛-3-基，其中C3_6烧基、C2.4块基、-oCu 院基、-SC〗·6烧基、苯基、η比啶基、嘧啶基、井基、健 11井基、二氫娘喃基、四氫娘喃基、D比略D定基、β底咬基、嗎琳基及8-側氧基_3_氮雜-雙環[^。辛-3_基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； 7 R為匚2·4炔基、-oc^·6烧基、苯基、η比咬基、喊唆基、 °比井基或噠畊基’其中C2_4炔基、-OC丨.6烷基、η比啶基、 Φ ’咬基、吼畊基及噠畊基獨立地視情況經1 -3個取代基R9 取代；且各R9獨立地為_基、鹵烧基、CN、〇Η、Ν〇2、ΝΗ2、乙酿基、-C(0)NHCH3、側氧基、CU6烷基、c2_6烯基、C2.6炔基、。3-6環烧基、C〗.6烧基胺基-、Ck二烧基胺基-、Ci-6炫氡基、Ci·6硫烧氧基、嗎琳基、咐1嗤基、異ρ号吐基、二氫 0底喃基、吡咯啶基、哌叫基、氡雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基’其中C〗·6烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、C3-6環烷基、 Cl·6炫基胺基_、C!·6二烷基胺基·、Cw烷氧基、Ci-6硫烷氧 154674.doc -35- 201144323 基、嗎嘛基、°比°坐基、異崎°坐基、二氫°底喃基、。比<»各咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、cn、CN、Ν〇2、ΝΗ2、ΟΗ、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基'環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cl.3烷基胺基_、C!·3二烷基胺基、C〗·3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代。在本發明之另一實施例中’化合物（包括立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式 I-A-5定義，其中

I-A-5 其中R1、R5及R8各自獨立地為Η ; Α1 為 CH或 CF ; A3 為 CH、CF或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中不超過一者為N ; R2為C3.6烷基、C2-4炔基、_0Cl_6烷基、_SCi 6烷基、苯 I54674.doc • 36 - 201144323 基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中c3.6烷基、C2-4炔基、-OCu 烧基、-SC丨·6烧基、笨基、吼咬基、嘴咬基、β比畊基、健畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代；鲁 r7為C2_4炔基、-〇Ci_6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、。比畊基或噠畊基’其中C2.4炔基、-OCu烷基、啦啶基、嘧啶基、吼畊基及噠畊基獨立地視情況經1_3個取代基R9 取代；且各R9獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、Cl.6烷基、C2_6稀基、C2-6炔基、C3-6環烷基、Cu烷基胺基-、CN6二烷基胺基-、Ck烷氧基、Cl.6硫烧氧基、嗎琳基、！I比吐基、異α号唾基、二氫 • °底°南基、吼咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基’其中CN6烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、c3.6環烷基、 Cl-6烷基胺基_、Cw二烷基胺基_、CN6烷氧基、（:K硫烷氧基、嗎琳基、η比嗤基、異号峻基、二氫派喃基、吼嘻咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、Cl、CN、Ν02、ΝΗ2、oh、側氧基、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cw烷 154674.doc -37- 201144323 基胺基-、Cm二烷基胺基取代。在本發明之另一實施例中互變異構體、溶劑合物、醫 I-A-6定義，其中 C!·3硫烧氧基或氧雜環丁烷基 ’化合物（包括立體異構體、藥學上可接受之鹽）通常由式

I-A-6 其中R1、R5及R8各自獨立地為Η ; Α1 為 CH或 CF ; A 為 CH、CF或 N ; A4為CH、CF或N，其限制條件為A3及A4中不超過一者為N ; R為。3.6烧基、C2_4炔基、-OCu烧基、-SCu烧基、苯基、°比啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基，其中C3-6烷基、（：2·4炔基、-0Ck6 院基、-SCμ炫基、苯基、吼。定基、定基、井基、健 11井基、二氫底喃基、四氫娘嗔基、η比洛β定基、β底咬基、嗎啉基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛·3-基獨立地視情況 154674.doc 38· 201144323 經1-3個取代基r9取代； R7為c2_4炔基、-oCw烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 °比畊基或噠啡基，其中C2.4炔基、-OCu烷基、"比啶基、嘧啶基、吡啡基及噠畊基獨立地視情況經1-3個取代基R9 取代；且各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、Cb6烷基、C2.6烯基、C2.6炔 _ 基、C3-6環烷基、Cl_6烷基胺基_、Cl.6二烷基胺基-、Cw烷氧基' Ci·6硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異咩唑基、二氫派喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基，其中Cl-6烷基、（：2_6烯基、C26炔基、（^環烷基、 Ci-6院基胺基-、Ck二烧基胺基-、Ci·6烧氧基、（^_6硫院氧基、嗎琳基、β比β坐基、異1T号。坐基、二氫旅喃基、。比B各咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、C卜CN、N02、NH2、OH、側氧基、甲 • 基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C】-3烧基胺基-、Cm二烷基胺基、Cw硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代。在本發明之另一實施例中，化合物（包括立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式 I-A-7定義，其中 154674.doc -39- 201144323

R2 其中R、R5及R8各自獨立地為Η ; Α1 為 CH或 CF ; A3 為 CH、CF 或 N ; A為CH、CF或N ’其限制條件為a3及A4中不超過一者為N ; R2為C3-6烷基、C2.4炔基、-0(:,.6烷基、-SCu烷基、苯基、°比。定基、嘴°定基、D比畊基、健畊基、二氫β底喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8-側氧基-3 -氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基’其中（：3-6烷基、（：2-4炔基、-〇〇：1.6 院基、-SCl·6烧基、苯基、β比咬基、嘴咬基、η比u井基、健 »井基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎琳基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R7為C2-4炔基、-〇Ci-6烧基、苯基、°比咬基、啦咬基、 0比11井基或喊P井基’其中C2·4炔基、-OCi.6院基、0比咬基、嘧啶基、吡畊基及噠畊基獨立地視情況經1-3個獨立地取代基R9取代；且各R9獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、NO2、NH2、乙 154674.doc -40· 201144323 醯基、-c(o)nhch3、側氧基、Cl_6烧基、C2-6稀基、c2 6块基、（：3-6環烧基、（：1_6炫基胺基-、C!.6二烧基胺基-、CU6坑氧基、Cl _6硫烧氧基、嗎淋基、D比唾基、異号。坐基、_气哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基’其中Cw烧基、C2.6烯基、C2-6炔基、c3-6環烷基、 C!·6烧基胺基-、C〗·6二院基胺基-、C,·6院氧基、C,·6硫燒氧基、嗎琳基、β比唾基、異，号。坐基、二氫η底喃基、吧哈嘴 Φ 基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、C卜CN、Ν〇2、ΝΗ2、ΟΗ、側氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C丨·3烧基胺基-、C!-3二院基胺基、Ci·3硫烧氧基或氧雜環丁烧基取代。在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構 • 體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式I-B化合物定義：

154674.doc •41 · 201144323 其中 A4 為 CH、CF 或 N ; R4為H或F ; R2及R7中之一者獨立地為F'C卜Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Cb6院基、C2_6烯基、c2.6炔基、CN、-OCk烷基、-sc"烷基、-nhCi.6烷基、_N(Ci 3烷基）2…NH_苯基、-NH-苯曱基、-Si(CH3)3或選自由笨基、。比„定基、嘧啶基、吡畊基、達p井基、三畊基、嗔吩基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異哼唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫派喃基、呋喃基、二氫吱喃基、四氫°夫喃基、〇比洛基、二氫β比洛基、。比咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_侧氧基-3-氮雜·雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜_雙環[2·2·1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中Cl6烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、-OCw烷基、-SC"烷基、-NHCw烷基、-WCw 烧基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經j _3 個取代基R9取代； R2及R7中之另一者獨立地為CN6烷基、c2-4烯基、C2-4炔基、CN、-OCu烧基、-SC〗-6烧基、-NHC丨.6烧基、-NCCu 烧基）2、·ΝΗ-苯基或-NH-苯曱基、苯基、u比β定基、响π定基或噻吩基，其中Cw烷基、C2_4烯基、C2.4炔基、CN、-OCk 烷基、-SCu烷基、-NHCu烷基、-N(C丨.3烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基、苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基獨立地 154674.doc •42- 201144323 視情況經1-3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、C〗-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、匚3.6環烷基、Cw烷基胺基-、CN6二烷基胺基-、CK6燒氧基、C!·6硫炫氧基、嗎琳基、比嗤基、異β号β坐基、二氣哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基’其中Ci·6炫基、〇2_6稀基、C2.6炔基、c3_6環烧基、 Ci·6烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、Cw烷氧基、Cw硫烷氧基、嗎琳基、》比η坐基、異I»号tr坐基、二氫略„南基、吼B各咬基、氧雜丨衣丁烧基或間·一氧雜環戍稀基各自獨立地視情況經1-5個取代基F、C卜CN、N02、NH2、OH、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C1-3烷基胺基-、CN3二烷基胺基、C!·3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH2-、-0-或-S-; Y為-〇_、-S-或-CH2-，其限制條件為（1)當X為或_s· 時’則Y為-CH2-，或（2)當X為-CH2·時，則γ為_〇_或_S-;且 z為 CH2、cf2或 CH(CH3)。在本發明之另一實施例中’化合物（包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽）通常由式I-B化合物定義，其中 A4為 CH、CF 或N ; 154674.doc •43- 201144323 R4為Η或F ; R為2-氟-4-〇比咬基、2-曱基-4_ 〇比咬基、5_氟_3_ 〇比交基、4-°比咬基、2-氟-2-曱基丙氧基、3 -氟-β比p各咬-1-基、 4,4-二氟-1-哌啶基、3-曱基-3-氧雜環丁烷基-乙炔·基、 3,3-二甲基-丁炔-i_基、4_曱基笨基、4·氟苯基、5,6_二氫-2H-哌喃_3·基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氟笨基、2,2-二曱基丙氧基、2,2-二甲基_2_氰基-丙氧基、3,3- 二氟-1-吡咯啶基或4-嗎啉基； R7為2-氟-3-吡啶基、3-吡啶基、5_氟-3-吡啶基、2,5·二氟苯基或3-氟苯基； X為-CH2-、-0·或-S-; Y為-Ο-、-S-或-CH2·，其限制條件為（1)當\為_〇_或_8 時，則Y為-CH2-，或（2)當X為-CH2-時，則γ為_〇_或_s_ :且 Z為 ch2或 ch(ch3)。在本發明之另一實施例中，化合物（包括其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽)通常由式I-B化合物定義，其中 A 為 CH、CF 或 N ; R4為Η或F ; R2為選自由^、料咬、㈣、苯基、二氫㈣及嗎讲組成之群的環或院基、Ci6块基，其中環、心“炫基及c,.6炔基獨立地視情況經卜5個取代基尺9 取代；中環獨立地視 R7為選自由吡啶及苯基組成之群的環，其 J54674.doc 201144323 情況經1-3個取代基R9取代；各1^9 獨立地為 F、ChBr、Cl.6^、Ci6^、Ci^ 基、-OCw烷基、CN、CF3、-0CF3或螺·氧雜環丁烷基； X為-CH2-、-〇-或-S-; Y為-〇·、-S-或-CH2-，其限制條件為〇)當又為_〇·或_s_ 時’則Y為-CH2-，或⑺當X為-CH2-時，則#·〇_或·s_ ;且 z為 ch2或 CH(CH3)。 Φ 在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，當γ及z各自為-CH2-時X為0或S。在本發明之另一實施例中’本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，當x及z各自為-CH2-時γ為〇或S。在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物.其中結合任何以上或以下實施例，X為〇且γ及Z各自為 CH2。在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，X為S且丫及2各自為 CH2 0 在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，X及Z各自為_Ch2_ 且Y為〇。在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，X及ζ各自為 154674.doc -45- 201144323 且γ為s。在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，Z為CH2 ' CHF、 CF2、CH(CH3)、C(CH3)2 或 ch(cf3)。在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，Z為CH2、CF2或 c(hch3) 〇在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，z為CH2或 C(CH3) 〇在本發明之另一實施例中，本發明化合物包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，Z為ch2。本發明涵蓋如下文所述之各變數A1、a2、A3、A4、A5、 A6、R2、R7、X、γ及z之以下各種不同實施例可「與任何其他{以上或以下}實施例結合」使用以產生上文所述通式 I及通式II及其各子式的本文中未以文字描述之各種實施例。 :其中結合任 :其中結合任在另一實施例中，本發明包括以下化合物何以上或以下實施例’ A丨為Ch、cf或N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物何以上或以下實施例，A1為Ch。在另-實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，A丨為CF。在另-實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任 154674.doc 201144323 何以上或以下實施例，A1為N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A2為CH、CF或N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A2為CH。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A2為CF。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A2為N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A3為CH、CF或N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A3為CH。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A3為CF。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A3為N » 在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例，A4為CH、CF或N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例’ A4為CH。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：何以上或以下實施例’ A4為CF。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任其中結合任其中結合任其中結合任其t結合任其中結合任其中結合任其中結合任其中結合任其中結合任其中結合任其中結合任 154674.doc -47- 201144323 何以上或以下實施例，A4為N。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，A5為CH、CR1(其中R丨為F ' Br或

vh)或A5為N 在另一貫施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，A5為CH。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任，以上或以下實施例，A5為CRi(其中Ri為F、或在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結合任何以上或以下實施例，A5為N。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結人任何以上或以下實施例，A6為CH、CF或N » 在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中妗人任何以上或以下實施例，A6為cH。。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結人任何以上或以下實施例，A6為cf。 σ 在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結人任何以上或以下實施例，Α6為Ν。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結人任何以上及以下實施例，r2為C1、Br、Cm烷基、Cw烯二、 C2.4炔基、CN、_0Cl 6烷基、_SCi 6烷基、^批1 6烷基、_N(C丨.3烷基h、-NH-苯基、-NH-苯甲基、笨基、〇比咬 154674.doc •48· 201144323 基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、吡唑基、異啰唑基、嗔唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌β井基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3·2.丨]辛_3_ 基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜_[3,5]_螺壬-7-基' 環戊基、環己基或-Si(CH3)3，其tCV6烷基、C2.4 稀基、C2.4炔基、-〇Ci.6院基、-SCi.6院基、_NHCi-6烧基、-NCCw烷基）2、-NH-苯基、-NH-笨甲基、笨基、吡啶基、α密咬基、。比井基、噠畊基、°比β坐基、異号唾基、嘆。坐基、旅喃基、二氫°底喃基、四氫D底喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫。夫喃基、°比略咬基、旅咬基、旅畊基、嗎你基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3·氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-侧氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環戊基及環己基獨立地視情況經1-3個取代基R9 取代。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R2為F、CU、Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、-OCw烷基、-SCu烷基、-NHCu烷基、-Νγυ烷基）2、-NH-笨基、·ΝΗ_苯甲基、-Si(CH3) 3或選自由苯基、吡啶基、嘧 °定基、°比畊基、達畊基、三畊基、噻吩基、D比唑基、咪唑基、哼唑基、異哼唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三 0坐基、四唑基、痕喃基、二氫略喃基、四氫。底喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、二氫吡咯基、吡 154674.doc -49- 201144323 咯啶基、哌啶基、哌畊&、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜·雙環[3.2.1]辛.3-基、氮雜_雙環[2.2.im-5- 基、2-側氧基-7-兔雜-[3,5]_螺壬_7_基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群之環，其申Ci·成基、C2_4稀基、 c2-4炔基、-ocw烷基、_SCi 6烷基、_NHCw烷基、_N(Ci 3 烷基h、-NH-苯基、_NH-苯曱基及環獨立地視情況經卜3 個取代基R9取代。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R2為C3 6烷基、C2 *炔基、_〇(：丨6烷基、-SC,·6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.”辛」-基，其中c3_6烷基' C2.4块基、-〇Ci·6烧基、-SC|.6烧基、苯基、D比咬基、嘴咬基、吡畊基、噠畊基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例’ R2為C2·4炔基、-0(：丨.6烷基、吡啶基、喷咬基、二氫派喃基、四氫派喃基、°比略咬基或派咬基’其中C2·4快基、-OC〗·6烧基、〇比σ定基、喷。定基、二氫 0底喃基、四氫D底喃基、°比略0定基及旅β定基獨立地視情況經 1-3個取代基R9取代。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R2為F、a、Br、I、c丨·6烷基、c2.6 154674.doc -50· 201144323 烯基、C2.6炔基、CN、-〇Cl.6烷基、_SCi6烷基、％曱基_3_ 氧雜環丁烷基-乙炔基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基_甲氧基、 3.3- 二甲基-丁炔-1-基、3·甲基-3-丁炔_卜基、2,2_二甲基-3-氰基-丙氧基、2-氟-2-甲基-丙氧基或選自由苯基、2_ 。比啶基、3-»比咬基、4-。比啶基、二氫_2H_哌喃-4_基、二氫-2H-哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉基、8_側氧基_3-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基、氮雜-雙環[221]庚_5_基及2_側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基組成之群的環，其中Ci6烷基、 C2.4烯基、C2-4快基、-OCu烷基、_SCi 6烷基、3甲基_3· 氧雜環丁烷基-乙炔基、3 -甲基-3-氧雜環丁烷基_甲氧基、 3.3- 二曱基-丁炔_1_基、3_甲基·3_ 丁炔q基、2,2_二甲基-3-氰基-丙氧基、2_氟_2_曱基_丙氧基及環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，r2為2_氟_4_吡啶基、2_甲基_4_吡啶基、5-氟-3-吡啶基、4_吡啶基、2_氟·2_甲基丙氧基、3_ 氟H定-1·基、4,4_二氟· j哌啶基、3_甲基_3_氧雜環丁烧基-乙块小基、3,3·二曱基-丁炔-1-基、4-曱基苯基、4-氟苯基、5,6-二氫-2HH3-基、3,6·二氫-2H-哌喃-4-基—氟苯基、2,2-二甲基丙氧基、2,2_二曱基_2_氰基-丙氧基、3,3-二氟比咯啶基或4_嗎啉基。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何、上及以下實施例，R2為選自由吼咬、。比略咬、旅咬、 154674.doc •51 · 201144323 苯基、二氫哌喃及嗎啉組成之群的環或R2為-O-Cw烷基、 C!·6炔基’其中環、-0-C,·6烷基及cN6炔基獨立地視情況經1-5個取代基R9取代。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例’ R7為F、a、Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Cw烷基、C2-6烯基、c2.6炔基、CN、-OCw烷基、-SCi-6 烷基、-ΝΗ(ν6 烷基、_N(Ci 3 烷基）2、_2^_苯基、-NH-苯曱基、-Si(CH3)3或選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、咐井基、噠畊基、三畊基、噻吩基、β比唑基、咪唑基、号*»坐基、異吟°坐基、。塞嗤基、異β塞嗤基、二嗤基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、二氫吡咯基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛·3_基、氮雜·雙環[22.1]庚_5_ 基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其_ Cw烷基、C2.4烯基、 C2-4炔基、-OCu烷基、-SCK6烷基、-NHC丨.6烷基、-NKw 烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經卜3 個取代基R9取代。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R7為C2 4炔基、_〇Ci 6烷基、苯基、 0比啶基、嘧啶基、。比畊基或噠畊基，其中C24炔基、_〇c；]_6 烷基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基及噠畊基獨立地視情況經 1-3個取代基R9取代。 154674.doc •52· 201144323 在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R7為C：2·4炔基、-0q 4烷基、苯基、3-吡啶基、5-嘧咬基、吡畊基或2-達畊基，其中& *炔基、-OC!·6烷基、3-吡啶基、5-嘧啶基、吡畊基及2-違崎基獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代。在另一實施例中’本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R7為選自由苯基、吡啶基、嘧啶 φ 基、。比畊基、噠畊基、°比唑基、異崎唑基、噻唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌p井基及嗎啉基組成之群的環，該環獨立地視情況經個取代基尺取代。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R7為選自苯基、3•吡啶基、5_嘧啶基或2-噠畊基之環，該環獨立地視情況經丨_5個取代基R9取代。鲁在另一實施例中，本發明包括以下化合物：纟中結合任何以上及以下實施例，R7為苯基、3_吡啶基、5_嘧啶基或 2_噠畊基，其各自視情況經1-5個取代基ρ、cl、Br、I、 CF3 C2F5、鹵烷氧基、q 6烷基、CN、〇H、6 烷基、SCl·6炫基、氧雜環丁烧基或C2.3炔基取代。在另實知例中，本發明包括以下化合物：纟中結合往可及以下實施例’ R7為3“比咬基、氟比。定基、，氟笨基、3,3-二甲基-1-丁炔基、3-氰基苯基、5-氟_3-°比啶基、3,4-二氟苯基。 154674.doc •53· 201144323 在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例’ R7為2-氟-3-吡啶基、3_吡。定基、5_ 氟-3-。比啶基、2,5-二氟苯基或3-氟苯基。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，R7為選自由吡啶及苯基組成之群的環，其中環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中 R2為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、C,-6烷基、c2_6烯基、 C2_6炔基、CN、-OCk烷基、-SCw烷基，其中cN6烷基、 C2·4稀基、C2.4炔基及（：3·8·環烧基獨立地視情況經u個取代基R9取代； R、R4、R5及R8各自獨立地為Η、F、甲基、CN或OH ; 尺及尺各自獨立地為^^、卩、（1；1、〇卩3、曱基、01^、 ΟΗ、OCH3、SCH3 或 NHCH3 ; R7為選自由苯基、。比啶基、嘧啶基、噠呼基、扯畊基、三畊基及噻吩基組成之群的環，該環獨立地視情況經1-3 取代基R9取代；各R獨立地為鹵基、鹵炫基、Cn、〇H、N〇2、NH2、乙醯基、-c(o)nhch3、側氧基、cK6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、c3.6環烷基、Cw烷基胺基·、Ci 6二烷基胺基…6烷氧基、C! _6硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異咩唑基、二氫哌喃基、吼咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基，其中C,-6烷基、C2.6烯基、c2 6炔基、c36環烷基、 C,·6烷基胺基-、Cl·6二烷基胺基…Ci_6烷氧基、Ci-6硫烷氧 154674.doc • 54- 201144323 基、嗎淋基、吡唑基、異吟唑基、二氩α辰喃基、D比洛咬基、氧雜環丁烷基、螺-氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1_5個取代基f、ci、CN、N02、 NH2、OH、侧氧基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第一丁基、第二丁基、Ci_3烧基胺基-、c〗-3二烧基胺基、Cu 硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH2-、-〇·或-S-; Y為-0-、-S-或-CH2- ’其限制條件為（1)當χ為_〇_或_s· 時，則Y為-CH2-，或（2)當X為-CH2-時，則γ為·〇_或_s·;且 Z為 CH2。 •其中結合任 CF3、ocf3、氧雜環丁烷基在另一實施例中’本發明包括以下化合物何以上及以下實施例，各R8獨立地為F、〇卜曱基、CN、OH、OCH3、SCH3、NHCH3、

或C2.3快基。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，各R9獨立地為F、甲基、CN、〇H、螺-氧雜環丁烷基或C2_3炔基。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任何以上及以下實施例，各R9獨立地為F、CF3、CN、 ch3、-och3、-sch3、-nhch3、螺-氧雜環丁烧基或 C2.: 炔基。在另一實施例中，本發明包括以下化合物：其中結合任 154674.doc •55· 201144323 何以上及以下實施例，各R9獨立地為F、Cl、Br、C丨_6烷基、烯基、Cu炔基、_〇c〗.6烷基、CN、cf3、-〇CF3 或螺·氧雜環丁烷基。在另一實施例中，本發明提供式Ϊ化合物戒其醫藥學上可接受之鹽，其選自本文表1中描述個別化合物之清單。在另一實施例中’本發明提供式;[化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自 (5S)-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-(2-氟-4-"比啶基）-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，_[1，4]嘮喷]_5,_胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3·基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-6Ή-螺[咬稀并[2,3-c]°比咬-5,3'-[1，4p号井]-5'-胺； (5S)-3-(3,4-二氟苯基比啶基）_6Ή-螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,3，_n，4]w号畊]_5，_胺； (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）_7_(2_ 氟-3-吡啶基）-6Ή-螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]嘮畊]-5，-胺； (53)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基）_7_(2_氟_3_吡啶基）_6111_螺[咣烯并[2,3<]吡啶_5,3，-[1，4]呤畊]_5，_胺； (5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基）_7_(2_氟_3_0比啶基）·6Ή_螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]”号畊]-5，-胺； (3S)-4’-氟-7’-(2-氟-3-吼啶基）-2，-(2-氟-4-吡啶基）-6H-螺 [1,4-今'•井-3,9'-二笨并派喃]_5•胺； (3S)-4’-氟-2·-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7，-(2-氟-3-"比啶基）-6Η-螺[Μ_噚呼_39··二笨并哌喃]5-胺； (3R)-4’-氟·7’-(2-氟-3-吡啶基）_2，-((3R)-3-氟-1-吡咯啶 154674.doc 201144323 基)-6H-螺[1，4十井·3 9，_二苯并哌喃]_5·胺； (3R)-2’-(4’4-二氟小派啶基）_4’_氟·7,_(2_氟比啶基卜 6Η-螺[1，4·十井_3,9，_二苯并派喃]·5_胺； ()3 (3,3-—曱基-1-丁炔-ΐ_ 基）-7-(2-氟 _3_。比咬基）_6Ή_ 螺卜克稀并[2,3-b]°比咬-5,3，-[1，4]十井]-5，-胺； ()7(2氟-3-'>比啶基）_3_(4-曱基苯基）_6，11_螺[咣烯并 [2,3 b]比咬 _5,3’-[ι，4]α号 p井]_5，_胺； # ( S) 3 (4·氟苯基）-7-(2-氟-3-。比啶基）-6Ή-螺[咣烯并[2,3_ b]吡啶-5,3’-[1，4卜咢畊]_51_胺； )敦 7-(2-敦-3-0比。定基）-3-(2-氣-4-°比咬基）_5'，6，·二氮螺卜克稀并[2,3-c]°比咬_5,4，-[1，3]十井]_2，_胺；，（^·3-(5,6-二氫·2Η_°辰喃 _3_基）+1-7-(2-氟-3-吼啶基）· 5 ’6 ·—氫螺卜克烯并[2,3-小比啶-5,4，-[1，3]<^井]_2，_胺； t ) 3 (3,6-—氫-2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）_5，，6、一氯螺卜克稀并[2,3_c]。比咬-5,441,3]^井]-2··胺；鲁（）3(3,4-—氟苯基）_7_(5_氟_3“比咬基）_6Ή螺[咬稀并 [2,3 C]比啶-W-tM]11 号。井]-5'-胺； (S) 3-(3,4-二氟苯基）-7-(3-<»比啶基）-6Ή-螺[咣烯并[2,3_ C]比啶号畊]-5·-胺； (5S)'3-(2,2·二甲基丙氧基）-7-(3-°比啶基）-6Ή-螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,3，_[14]咩畊]_5··胺； (S) 3·(2,2-二甲基丙氧基）-7-(5-氟-3-吡啶基）_6'Η-螺[咣稀并[2,3-c]°比啶-5,3，-[1，4]噚畊]-5，-胺； ()3-(3,3-二氟-I-»比咯啶基）-7-(5-氟-3-°比啶基^^一螺 154674.doc •57· 201144323 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,3’-[l，4]哼畊]-5’-胺； 3-(((5S)-5’-胺基-7-(3-氟苯基）-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,3·-[1，4]哼畊]-3-基）氧基）-2,2-二甲基丙腈； (3R)-2’-(2 -氣-3 -α比咬基）-7Ι-(2 -氣-4 - π比 π定基）-6Η -螺[1,4-崎畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺； (31〇-2，-(3,6-二氫-2：«-哌喃-4-基）-7'-(2-氟-3-吡啶基）-611-螺[1，4-噚畊-3，ST-二苯并哌喃]-5-胺； (3S)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4'-氟-7，-(2-氟-3-。比啶基）-6H-螺[1，4-哼p井-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺； (3S)-4·-氟-7'-(2-氟-3-°比啶基）-2’-((3·甲基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-6H-螺[1，4-噚畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺； (3 8)-2，-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-4'-氟_7’-(2-氟-3-吡啶基）-6H-螺[1,4-嘮畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺； (3S)-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4'-氟-7'-(3-。比啶基）-6Η-螺[1，4-哼畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺； (5S)-3-(2-氟-4-»比啶基）-7-(5-氟-3-吡啶基）-5’，6·-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4，-[1，3]吟畊]-2’-胺； (5 3)-3-(5,6-二氫-2只-哌喃-3-基）-7-(5-氟-3-吡啶基）-5'，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-c]〇比啶-5,4i-[l，3]。号畊]-2’-胺； (5S)-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-(2-氟-4-吡啶基）-5’，6·-二氫螺 [咣烯并[2,3-cp比啶-5,4’-[1，3]噚畊]-2·-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃3-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-5'，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]嘮畊]-2'-胺； (5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基）-7-(2-氟-3-。比啶基）- 154674.doc -58- 201144323 5|，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[l，3]嘮畊]-2’-胺； (5 8)-7-(2-氟-3-。比啶基）-3-(5-氟-3-。比啶基）-5',6’-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4'-[1，3]嘮畊]-2，-胺； (4S)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4，-氟-7'-(3-吡啶基） 5.6- 二氫螺[1，3-噚畊-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺； (4S)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-氟-7i-(2-氟-3-吡啶基）-5,6-二氫螺[1，3-哼畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4·-氟-7·-(3-吡啶基）- 5.6- 二氫螺[1，3-噚畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’_氟-7i-(2-氟-3-吡啶基）-2’-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-5,6-二氫螺[1,3-哼畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’_ 氟-7’-(2-氟-3-吡啶基）-2’-(4-吡啶基）-5,6-二氫螺 [1,3-哼畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-7·-(2-氟-3-。比啶基）-2'-(3-吼啶基）-5,6-二氫螺 [1,3-嘮畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2'-(5,6-二氩-2Η-哌喃-3-基）-4·-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基）-5,6-二氩螺[1，3-哼畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-2·-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7·-(3-。比啶基）-5,6-二氫螺[1，3-噚啩-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-7·-(2-氟-3-吼啶基）-2'-((3R)-3-氟-1-»比咯啶基）-5,6-二氫螺[1,3-哼畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-2’-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7’-(2-氟-3-»比啶基）- 5.6- 二氫螺[1，3-呤畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2'-(4,4-二氟-1-哌啶基）-4’-氟-7^-(2-氟-3-。比啶基）- 154674.doc -59- 201144323 5=氫螺[1，3-”-4,9，-二苯并锒喃]-2-胺； (4S)-2'.r5 Λ ^ 基）_56·_ ，·—虱·2Η·哌喃·3_ 基）-4，-氟-7、2-氟 _3·吡啶

Os)#气螺D’3·11 塞Ρ井_4,9'_二苯并娘痛]-2_胺； ,./ 1-2’_(2·貌-2·甲基丙氧基）-71-(2-氟-3-»比啶基）_ ，風螺[1，3令井·”，_二苯并派朴2-胺； (5S)-7-(2 5- - ^ f23hl t，__氣苯基）-3·(2·氟·4·°比n定基）_6Ή.螺卜克稀并 [2’3外4·5,3，·Π，4㈣]_5，_胺； (5S)-3*(2 2- - m 婦# ， — 土丙氧基）-7_(2·氟_3_吡啶基）_6Ή_螺卜克席并[2,3计㈣_53，_[μ]啊]_5,_胺； )氟·3-(2-氟-4-吡啶基）-7-(5-氟-3-吡啶某）5W 氨螺[物U，⑽㈣叫㈣心録）-5,6-二 [咬(=氟基>7似竭_5，，6'-二氨螺 [克烯并[2,3_c]吡啶^⑽十咐-胺； (58)-1-氟-7-(2-氟 _3_。比啶基 [咣烯#丨？ 1 Ί •呀暴>5，6’-二氫螺，3外比咬-5,4，_π，3Μ_]_2，^，· (5S)〗-氟-7-(2·氣_3-。比咬基）_3_(2甲螺卜克烯( f基_4'°比啶基）-6Ή_ 1兑席并[2,3咖心，3，仏4〗十外5，_胺，· (5S)-3-(5,6-二氫 _2Η_0辰喃 _3 基）小氣- 6Ή-螺[咣烯#f2 q 1 (2-氟-3-吡啶基）_ W克烯开[2,3♦比心，十井]_ 叫3-(2,2-二f基丙氧基)]•氟，叫7-(2·氟_3十定基）_3·(2_氟n定基 [咬烯并[2,3帅比^Μ.-Π，3]十井]·2，.胺’/，二氫 (5S) 7-(2-氟_3’基)_3_((3_甲基_3_氧雜環丁院基) 螺[切并[叫叫5,3，·叫^基）魯 f5S、-7-〇_ 钰〇 ...... 154674.doc 201144323 ’、土）5 ,6 - _氫螺[p克烯并[2,3_b] 〇比咬_5,4丨以，口号畊匕胺；及 ,(:S)-3-(3,3·二甲基小丁炔」·基)7 (2·氟·3·吡啶基)_ 5,6 —氫螺卜克烯并[2,3_b]吡啶-5,4，-[1，3]呤畊]-2'-胺。適田夺本文中關於式1化合物之各種R基團所描述之所有可此實施例可應用於式π、式m及式〗乂以及其任何子式之化合物。 # 在另實施例中，本發明提供本文中所描述之各例示性化口物及其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、醫藥學上可接文之鹽、衍生物或前藥以及相關中間物。在另一實施例中，本發明提供本文中所描述之例示性化合物及其各自之醫藥學上可接受之鹽形式。定義以下定義應幫助理解本文中所描述之本發明。術包含」意欲為開端的，亦即包涵所有且為非限制 • 性。其在本文中可與「具有」同義使用。包含意欲包括各個及每一個所指示或所引述之組分或要素而不排除任何其他組分或要素。當單獨使用或於諸如「函烷基」及「烷基胺基」之其他術語中使用時，術語「Ca.p烷基」涵蓋具有01至|3個碳原子 (諸如C〗-C10、C^CeSC^-C4)之直鏈或分支鏈基團。除非另有說明，否則「烷基」基團之一或多個碳原子可經取代，諸如經環烷基部分取代。「烷基」基團之實例包括甲基、環丙基甲基、環丁基曱基、環戊基曱基、乙基、環丙基乙 154674.doc -61 - 201144323 基環丁基乙基、環戊基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丙基丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。當單獨使用或組合使用時，術語「ca_p烯基」涵蓋於具有a至β範圍内之數目個碳原子之部分中具有至少一個碳_ 碳雙鍵之直鏈或分支鏈基團。烯基基團包括具有2至約6個碳原子之「低碳烯基」基團，及例如具有2個至約4個碳原子者°烯基之實例包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。術語「烯基」及「低碳烯基」涵蓋具有如一般技術者所瞭解之「順式」及「反式」定向或者「Ε」及「Ζ」定向的基團。當單獨使用或組合使用，術語「Ca-p炔基」表示於具有 a至β範圍内之數目個碳原子之部分中具有至少一個碳_碳參鍵之直鍵或分支鍵基團。炔基之實例包括具有2個至約6 個碳原子之「低碳炔基」，及例如具有2個至約4個碳原子之低碳炔基》該等基團之實例包括（但不限於）乙炔基、丙炔基（炔丙基）、丁炔基及其類似基團。當術語「Ca-β院基」、「Ca.p烯基」及「Ca.p炔基」與諸如其中該Ca.p院基、Ca.p稀基或(Ι：2α·β快基之1、2或3個碳原子視情況經選自0、S、S(O)、S(O)2及Ν之雜原子置換」之其他術語一起使用時，其涵蓋其中一或多個碳原子可經雜原子置換之直鏈或分支鏈基團。該等「烷基」基團之實例包括-0-甲基、-0-乙基、-CH2-o-CH3、-CH2CH2-〇-CH3、 -nh-ch2、-ch2ch2-n(ch3)-ch3、-s-(ch2)3ch2、-ch2ch2-s-ch3 154674.doc • 62- 201144323 及其類似基團。因此，該等基團亦包括由_〇R7涵蓋之基團，其中R7可如Ca_p烷基所定義。該等「烯基」基團之實例包括-NH-CH2CH=CH2、-S-CH2CH2CH=CHCH3及其類似基團。如熟習此項技術者所瞭解，亦存在關於該等「炔基J基團之類似實例。當單獨使用或組合使用時，術語「Ca-P烷氧基」涵蓋各自具有a至β個碳原子（諸如c]_CiG)之直鏈或分支鏈含氧烷 φ 基。當單獨使用或組合使用時，術語「烷氧基」涵蓋各自具有一或多個碳原子之烷基及經取代烷基部分的直鏈或分支鏈含氧基團。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。院氧基可進一步經_或多個函原子（諸如氟、氯或漠）取代以提供「齒烷氧基」基團或具有其他取代。該等基團之實例包括氟甲氧基、氣甲氧基、三氣甲氧基（.〇CF3)、三氣乙氧基、說乙氧基、氣丙氧基及環丙基甲氧基。 • 術浯「芳基」在單獨使用或組合使用時意謂含有1、2或甚至3個環之碳環芳族部分，其中該等環可以稍合方式連接在-起。「芳基」多環系統中之每一環無需均為芳族，且與芳族環拥合之環可部分或完全不飽和且包括-或多個，自氮:氧及硫之雜原子。因此，術語「芳基」涵蓋諸如苯基、萘基、節基、四氮蔡基、二氣苯并咬喃基、葱基、二氣節基、苯并二十井基及其類似基團之芳族基團。「芳基」可經取代’諸如經1至5個取代基取代，該等取代基包括低碳烧基、經基'函基、函烧基、硝基、氰基、院氧基 154674.doc •63- 201144323 o- 及低碳烷基胺基及其類似基團。經取代之笨基形成芳基苯并間二氧雜環戊稀基取代基。當單獨使用或組合使用時，術語「碳環」（本文中亦稱為「環烷基」）意謂含有1個（「單環」）、2個（「雙環」）或甚至3個（「二環」）環之部分或完全飽和環部分，其中該等環可以稠合方式連接在一起且由碳原子形成。術語「。㈠環烧基」意謂各自具有〇^β個碳原子之環烧基。飽和碳環基團之實例包括飽和3至6員單環基團，諸如環丙烧、環丁烧、環戊烧及環己烧。碳環可如本文中所述經取代。㈣「環」及「環系統」係指包含所述數目個原子的環，該等原子為碳或（若指示）雜原子（諸如氣、氧或硫）。在未描述原子數目之情況下’諸如「單環系統」或「雙環系統」，原子數目對於單環而言為3_8且對於雙環而言為環自身以及其上❹何取代基可在允許形成穩定化原子處連接。術語「非芳族」環或環系統係指 ϋ 環環系統中至少—個（但未必全部）環為非芳族之「=::環：術語「部分或完全飽和或不飽和」及飽和)、v?5戈元全不飽和」係指環為完全芳族(完全不 #} 分芳族（或部分飽和或參鍵）。L 厂飞凡全飽和（其中不含雙鍵之各環:二則涵蓋環系統(若雙環或三環)中況經至多51 B70全U、部分芳族或完全飽和且視情環及雜二代基取代。該環系統包括碳環、雜環、芳 154674.doc • 64 - 201144323 因此，術語「3-8員單環或6_12員雙環系統，由碳原子形成之該環系統視情況包括丨_3個雜原子（若為單環）或\_6 個雜原子（若為雙環）’該等雜原子選自Ο、N或s，其中該環系統視情況經取代」係指包含所述數目個原子的具有 3、4、5、6、7或8個原子成員之單環或具有6、7、8、 1〇、11或12個原子成員之雙環系統，該等原子為碳或（若說明）諸如氮（N)、氧（0)或硫（s)之雜原子。

數目之情況下，諸*「單環系統」或「雙環系未:= 數目對於單環而言為3-8且對於雙環而言為6_12。環或環系統上可含有取代基，料取代基連接於任何允許形成穩定化合物之原子處。雙環意欲包括稠合環系統及螺-稍合 %。該短語涵蓋碳環、雜環、芳環及雜芳環。當用於3-8員單環或6·12員雙環系統時，短語「飽和或部分或完全不飽和」意欲包括芳族環及非芳族環兩者。非芳族環在性質上可為部分或完全飽和。術語「環烯基」在單獨使用或組合使用時意謂在結構中具有至少一個碳-碳雙鍵的結構中含有丨、2或甚至3個環之部分或完全飽和環烷基。環烯基之實例包括C3_c^t，諸如包括（但不限於）環丙烯、環丁烯、環戊烯及環己烯之化口物°亥術5吾亦包括具有兩個或兩個以上碳·碳雙鍵之碳環基，諸如「環烷二烯基」化合物。環烷二烯基之實例包括（但不限於）環戊二烯基及環庚二烯基。當單獨使用或組合使用時，術語「齒基」意謂諸如氟 (F)、氣（C1)、溴（Br)或碘⑴原子之_素。 154674.doc -65- 201144323 術語「_烧基」在單獨使用或組合使用時涵蓋其中任一或多個炫基碳原子經如上文所定義之齒基取代的基團。舉例而言，該術語包括單_烷基、二函烷基及多函烷基，諸如全函烷基。舉例而言，單ii烷基在該基團内可具有破、溴、氯或II原子。二鹵烧基及多鹵烧基可具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同齒基之組合。齒院基之實例包括氟曱基、二氟曱基、三氟曱基（-CF3)、氣甲基、二氣曱基、二氣曱基、五氟1乙基、七氟丙基 '二氟氣甲基、二氯I曱基、一氟乙基、一I丙基、二氣乙基及二氯丙基。如本文所用之「全氣烧基」係指所有氫原子均經I原子置換之烧基。實例包括三氟甲基及五氟乙基。如本文單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂由碳原子形成且具有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的完全不飽和（•族）環部分。環部分或環系統可含有1個（「單環」）、 2個（「雙環」）或甚至3個環（「三環」），其中該等環以稠合方式連接在一起。「雜芳基」環系統中之每一環無需均為芳族，且與其（與雜芳族環）稠合之環可部分或完全飽和且視情況包括一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。術語「雜芳基」不包括具有-〇·〇_、-〇_S·或-s_s-之環成員之環。不飽和雜芳基之實例包括：含有丨至4個氮原子之不飽和 5至6員雜單環基，包括（例如）吡咯基、咪唑基、吡唑基、 2-吡啶基、3-吡啶基、4·吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、三唑基[例如，4H-1，2,4-三唑基、1H-1，2,3-三唑基、 154674.doc -66 - 201144323 2H-1，2,3-三唑基]及四唑基；含有工至斗個氮原子之不飽和7 至10員雜雙環基，包括（例如）喹琳基、異喹琳基、喹唑琳基、異喹唑啉基、氮雜喹唑啉基及其類似基團；含有氧原子之不飽和5至6員雜單環基，例如哌喃基、2_呋喃基、3· 呋喃基、苯并呋喃基等；含有硫原子之不飽和5至6員雜單環基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、苯并噻吩基等；含有1至 2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例 φ 如咩唑基、異噚唑基、咩二唑基[例如，1，2,4-呤二唑基、 1’3,4-访一唑基、u，〗-，号二唑基];含有1至2個硫原子及1 至3個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基[例如，12，^噻二唑基、^，扣噻二唑基、1，2,5-嗟二唑基]。當單獨使用或組合使用時，術語「雜環」意謂含有丨、2 或甚至3個環之部分或完全飽和環部分，其中該等環可以稠合方式連接在一起、由碳原子形成且包括一或多個選自 • N、〇或S之雜原子。飽和雜環基之實例包括··含有1至4個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、哌畊基];含有丨至2個氧原子及工至3個氮原子之3至6員雜單環基團[例如嗎啉基];含有i至2 個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基團[例如噻唑啶基]。部分飽和雜環基之實例包括二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基。術語「雜環」亦涵蓋其中雜環基與芳基稠合/縮合之基團：含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基團，例如吲哚 154674.doc •67- 201144323 基、異°弓卜朵基"引°朵”并基、苯并咪唾基、喧琳基、異嗤咐基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠畊基[例如四唑并 H，5-b]噠畊基];含有1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團[例如苯并哼唑基、苯并嘮二唑基];含有1至2個硫原子及丨至3個氮原子之不飽和縮合雜環基團 [例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基];及含有丨至2個氧^硫原子之飽和、部分不飽和及不飽和縮合雜環基團[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3_二氫-苯并π，4]二氧雜環己烯基及二氫苯并呋喃基]。雜環基之實例包括5至1〇員稠合或非稠合基團。部分飽和及完全飽和雜環基之實例包括（但不限於）吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、哌畊基、嗎琳基、四氫派喃基、嗟β坐咬基、二氫嘆吩基、二氫·苯并[1，4]二噚烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并嗔吩基、二氫苯并呋喃基、異吭烷基、咣烷基、H 二氫喹啉基、1，2,3,4-四氫-異喹啉基、ι，2,3,4·四氫-喹琳基、2,3,4,4a，9,9a-六氫-1Η-3·氮雜-苐基、5,6,7-三氫-1，2,4_ 三唑并[3,4-a]異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]，号味基、苯并[1，4]二11号烷基、2,3-二氫-IH-Ιλ，-苯并[d]異噻唑-6- 基、二氫哌喃基、二氫呋喃基及二氫噻唑基及其類似基團。術語「烧基胺基」包括「N-烧基胺基」，其中胺基獨立地經1個烷基取代。較佳烷基胺基為具有1至6個碳原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有1至3個碳原子之低碳 154674.doc •68· 201144323 烷基胺基。該等低碳烷基胺基之實例包括N-甲基胺基及乙基胺基、Ν-丙基胺基、Ν-異丙基胺基及其類似基團。術語「二烷基胺基」包括「Ν，Ν-二烷基胺基」，其中胺基獨立地經兩個烷基取代。較佳烷基胺基為具有1至6個碳原子之「低碳烷基胺基」。甚至更佳為具有1至3個碳原子之低碳烧基胺基。該等低碳院基胺基之實例包括Ν,Ν-二甲基胺基、Ν，Ν-二乙基胺基及其類似基團。 φ 無論單獨使用或與其他術語一起使用（諸如「胺基幾基」），術語「羰基」表示-(c=0)-。本文中「羰基」亦與術§吾「側氧基」同義使用。術語「胺基幾基」表示式-C(=〇)NH2之醯胺基。術語「烷硫基」或「硫烷氧基」涵蓋含有1至1〇個碳原子之直鏈或分支鏈烷基連接至二價硫原子的基團。「烷硫基」或「硫烷氧基」之實例為甲硫基（CH3S-)。術語「本發明化合物」意欲涵蓋式J化合物，其又涵蓋 φ 式11化合物以及其任何子式（諸如式I-A、I-A-l、I-A-2、 I-A-3、I-A-4、I-A-5、I-A-6、I-A-7、I-B、II-A及 Π·Β)之化合物。 §關於式Ι-ΙΙ及其子式之化合物使用時，術語「醫藥學上可接受」意欲指可安全投與之化合物形式。舉例而言，由主管團體或管理機構（諸如美國食品及藥物管理局（化^ Food and Drug Administration ’ FDA))批准經由經口攝取或其他投藥途徑用於哺乳動物之式化合物之鹽形式、溶劑合物、水合物、前藥或衍生物形式為醫藥學上可接 154674.doc -69- 201144323 受0 ★式1-11、式Ι·Π及其子式之化合物包括游離驗化合物之醫藥學上可接受之鹽形式。術言吾「醫藥學±可接受之鹽」涵蓋常用於形成驗金屬鹽及形成游離酸或游離驗之加成鹽的鹽。如一般技術者所瞭解’鹽可由離子性締合、電荷7電荷相互作用、共價鍵結、錯合、配位作用等形成。鹽之性質並不關鍵，其限制條件為其為醫藥學上可接受。可自無機酸或有機酸製備式Ι-ΙΙ及其子式之化合物之適合醫藥學上可接受之酸加成鹽。該等無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氩氟酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自：脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括（但不限於）甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯曱酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、爲桃酸、恩波酸（embonic acid)(雙經萘酸 (pamoic acid))、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、雙葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡糖庚酸（glucoheptanoic acid)、甘油膦酸（glycerophosphonic acid)、庚酸、己酸、2-經基- 乙烷磺酸、菸驗酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠醋酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二 154674.doc • 70· 201144323 酸、硫氰酸、十一烷酸、硬脂酸、褐藻酸、β_羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。式ΜΙ化合物之適合醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括金屬鹽，諸如自鋁、鈣、鐘、鎮、卸、鈉及鋅製備之鹽，或自包括（但不限於）以下之有機鹼製備之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺’包括環胺，諸如咖啡驗、精胺酸、二乙胺、N_乙基0底咬、組胺酸、葡糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N_乙基嗎琳、派呼、哌啶、三乙胺、二異丙基乙胺及三曱胺。可藉由使例如適當酸或鹼與式Mv化合物反應自相應本發明化合物藉由習知方式製備所有該等鹽。此外’鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烧基鹵化物，諸如曱基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及蛾化物；硫酸二院基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙醋、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷基之氣化物、溴化物及碘化物；芳烧基函化物，如笨曱基及苯乙基之溴化物；及其他試劑。藉此獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。該等鹽之其他實例可見於Berge等人，j. pharm. Sci.， 66:1 (1977)中。可使用習知方法來形成該等鹽。舉例而言，本發明化合物之磷酸鹽可藉由在所需溶劑或溶劑組合中使所需化合物游離鹼與所需化學計量之量的磷酸在所需溫度下、通常在加熱下（視溶劑沸點而定）組合來製備。如一般技術者所瞭解，鹽可在冷卻時沈澱（緩慢或快速）且可結晶（亦即若性質上為結晶）。許多相對離子可形成本發明 154674.doc -71· 201144323 化合物之鹽。此外，本文亦涵蓋本發明化合物之半鹽、單鹽、一鹽、二鹽及多鹽形式。舉例而言，鹽可為單離子鹽、雙離子鹽或三離子鹽，諸如翠鹽酸鹽或雙鹽酸鹽、雙甲烧續酸鹽、或單反丁稀二酸鹽。類似地，本文亦涵蓋化合物、其鹽及衍生物之半水合、單水合、二水合、三水合及多水合形式。術語「衍生物」意欲涵蓋本發明化合物之任何鹽、本發明化合物之任何酯或在投與患者時能夠提供（直接或間接）本發月化。物之任何其他化合物或其代謝物或殘餘物，其特徵在於能夠調節酶之能力。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之衍生物」表示在醫藥學上可接受之衍生物。如本文中所用之術語「前藥」表示在投與個體或患者時能夠提供（直接或間接）本發明化合物之化合物。前藥之實例將包括醋化或經基化化合物，纟中醋基或經基將在活體内（諸如在腸道中）裂解以產生式⑻之化合物。如本文所用之「醫藥學上可接受之前藥」表示在醫藥學上可接受之前藥。對式I化合物進行的醫藥學上可接受之改質易於為一般技術者所瞭解。式Ι-ΙΙ及其子式之化合物可藉由以醫藥組合物形式投鱼來用於治療個體。為此，化合物可與一或多種賦形劑括（但不限於）載劑、稀釋劑或佐劑）組合以形成適合組合物’其更詳細地描述於本文中。如本文所用之術語「賦形劑」表示除活性醫藥成分 154674.doc •72· 201144323 U他：：上可接受之添加劑、載劑、佐劑或，、他適5成分，其通常出於調配及/或投藥入。「稀釋劑」及「佐劑」於下文中定義。、’ 如本文所用之術語「治療」及「療法」係指包括（作不限於）含愈性療法、預防性療法及防治性療法的療法防性治療-般由完全預防病症發作或延緩個財病症之臨床前明顯階段之發作構成。

短語冑效劑量」意欲定量各藥劑之量，其將在利用各藥劑本身治療時達成改善病症嚴重程度及發病頻率之目標’同時避免通常與替代性療法有關之不良副作用。因此，該術語不限於單一劑4，而是可包含在個體中引起治療性或預防性反應所需之多重劑量。舉例而言，「有效= 量」不限於單一膠囊或錠劑，而是可包括一個以上膠囊或錠劑，其為合格醫師或醫療護理提供者對個體所開出之處方劑量。術語「脫離基」（亦稱為「LG」）通常指可由親核試劑置換之基團。該等脫離基在此項技術中已知。脫離基之實例包括（但不限於）鹵基（例如I、Br、F、C1)、磺酸酯基（例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基）、硫醚（例如SCH3)、N-羥基丁二醯亞胺、N-經基苯并三唾及其類似物。親核試劑為能夠在脫離基連接點處攻擊分子從而引起脫離基被置換之物質。親核試劑在此項技術中已知。親核基團之實例包括 (但不限於）胺、硫醇、醇、格林納試劑（Grignard reagent)、陰離子物質（例如醇鹽、醯胺、碳陰離子）及其類 154674.doc -73· 201144323 似物。一般合成程序本發明進一步包含用於製備式MI及其子式之化合物之程序。可根據以下流程1及2中描述之程序合成式之化合物，其中除非另有說明，否則取代基如上文關於式所定義。如一般技術者所瞭解，以下描述之合成方法僅為例示性的’且亦可利用替代合成策略藉由替代途徑合發明化合物。 &本本說明書中所用縮理解本發明：寫之以下清單表示以下含義且應幫助

ACN，MeCN ' 乙腈 Aq.，aq. ' 水性 Ar ' 氬（氣體） BOP BuLi '六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基醋、丁基鋰 Cs2C03 - 碳酸絶 CHC13 ' 氣仿 CH2C12，DCM ' 二氣甲烷 Cu(l)I - 碘化銅（1) DCC ' 二環己基碳化二亞胺 DCE 一氣乙院 DIBAL 、氫化二異丁基鋁 DIC 1，3 - —異丙基碳化二亞胺 DIEA，DIPEA 一異丙基乙胺 154674.doc

•74· 201144323 DIPA - 二異丙胺 DME - 二曱氧基乙烷 DMF - 二甲基曱醯胺 DMAP -4-二甲胺基吡啶 DMS - 二曱硫醚 DMSO - 二曱亞颯 EDC，EDCI -1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 Et20 - 乙 w EtOAc - 乙酸乙酯 FBS - 胎牛血清 G，gm - 公克 h，hr - 小時 h2 - 氫氣 h2o - 水 HATU - 六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基） • -Ν，Ν,Ν·,Ν·-四曱錁 HBr - 氫溴酸 HC1 - 鹽酸 HOBt -1-羥基苯并三唑水合物 HOAc - 乙酸 HPLC - 高壓液相層析 IPA，IpOH - 異丙醇 K2C03 - 碳酸斜 KI - 破化鉀 154674.doc -75- 201144323 LG - 脫離基 LDA - 二異丙胺基鋰 LiOH - 氩氧化鋰 MgS04 - 硫酸鎮 MS - 質譜 MeOH - 甲醇 n2 - 氮氣 NaCNBH3 - 氰基硼氫化鈉 Ν^2^〇3 - 碳酸納 NaHC03 - 碳酸氫鈉 NaH - 氫化納 Nal - 破化鈉 NaBH4 - 棚氫化納 NaOH - 氫氧化納 N3-2 S 〇4 - 硫酸納 NH4C1 - 氣化銨 NH4OH - 氮氧化敍 P(i-bu)3 - 三（第三丁基）膦 PBS - 磷酸鹽緩衝鹽水 Pd/C - 彼叙碳 Pd(PPh3)4 - 肆三苯基膦鈀（0) Pd(dppf)Cl2 -(1，1-雙（二苯基膦基）二茂鐵）氣化鈀 (II) Pd(PhCN)2Cl2 - 二-氰基苯基二氣化鈀

154674.doc -76- 201144323

Pd(OAc)2 - 乙酸鈀

Pd2(dba)3 - 參（二苯亞曱基丙酮）二le

PyBop - 六氟填酸苯并三。坐-1-基-氧基-三。比σ各。定基-鱗 RT，rt -室溫 RBF，rbf - 圓底燒瓶 TLC，tic - 薄層層析

TBAF - 氟化四丁銨 TBTU - 四氟硼酸0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν,Ν1- 四甲錄 TEA，Et3N - 三乙胺 TFA - 三氟乙酸 THF - 四氫吱喃 UV - 紫外光流程1

1. 氯化乙烯基錤 2. 硫脲.Ηα

154674.doc •77- 201144323 流程1描述用於製備式Μν之化合物6之例示性方法，其中X為S，Y為CH2，A丨為CR6且R丨、R4、R5、R6&R8分別各自為Η。如所示，可在適合條件下使用銅試劑聯合適合鹼 (諸如碳酸鉋）使漠·苯甲酸1與溴_酚2偶合。接著可用酸（諸如硫酸）處理偶合之醚3以實現環閉合從而得到相應溴-二苯并哌喃4。如所示，可在適合條件下，諸如在酸（諸如存在下使用氣化乙烯基鎂及硫脲，使二苯并哌喃4之酮轉化為相應螺胺基-噻畊5。可經由在溴基位點處偶合，諸如藉由鈴木（Suzuki)或類鈴木芳族__素交換（該反應通常使用S朋酸部分、鈀催化劑試劑及鹼）使溴_中間物5(其中…為所需基團，諸如甲氧基）轉化為所需化合物或者，如本文中進一步論述，可用所需R7基團經由鈴木或類鈐木偶合反應使酮中間物4官能基化，得到令間物 5 A。接著，可使用上文論述之條件使中間物a之酮轉化為相應胺基二氮嗟啡產物6。可藉由以下參考文獻中描述之方法製備_酸酯中間物 7 : (1)名稱為「Preparation 〇f fused heter〇aryl derivaUves as p38 kinase inhibitors」之PCT國際專利申請案第w〇 2005073189 號或（2)名稱為「preparati〇n 〇fphthalazine， aza-and diaza-phthalazine compounds as protein kinase, especially p38 kinase, inhibitors for treating inflammation and related conditions」之PCT國際專利申請案第w〇 2006094187號。此外，所需I朋酸可按目錄購得或由供應商或熟習此項技術者特別製備。 154674.doc •78- 201144323 鈐木方法為使用硼烷試劑（諸如目朋酸7)或酯（諸如二氧硼咪（未圖示））及含有適合脫離基之試劑（諸如Br-二苯并哌峰 5(Br為適合鹵素脫離基「LG」））之反應。如一般技術者所瞭解，鈴木反應亦利用把催化劑。適合叙催化劑包括（但不限於）Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2 或 Pd(dppf)Cl2。當 LG 為鹵基時’該鹵基可為蛾基、漠基或甚至氣基。氣比咬基環（其中Α^Ν)在Pd催化劑存在下經歷鈐木反應。其他lg亦適籲用。舉例而言，已知使用磺酸酯基（諸如三氟曱烷磺酸酯基）作為脫離基進行鈴木偶合。鈴木反應條件可變化。舉例而言，通常在諸如曱苯、乙腈、DMF之適合溶劑或水性有機溶劑組合或雙相溶劑系統中在適合驗（諸如碳酸鹽鹼、碳酸氫鹽或乙酸鹽鹼）存在下進行鈴木反應。此外’如熟習此項技術者所瞭解，視特定溴化物5及/或蝴酸或酯7而定，反應可能需要加熱。此外’當溴化物為芳族部分（諸如苯基）時，反應可在加熱下 φ 在短時間内完成。已知其他偶合方法。舉例而言，金屬催化偶合化學（諸如施蒂勒偶合方法（Stille coupling method)、熊田偶合方法 (Kumada coupling method)、根岸偶合方法（Negishi coupling method)及其類似方法）可用於二苯并哌。南核心5以製備所需環狀產物6»此外，如一般技術者所瞭解，對於其中X為S之化合物，可能需要保護游離胺基以便進行有效偶合反應來安裝R2或R7基團，且稍後脫除保護基以得到最終所需化合物6。 154674.doc •79- 201144323 流程2

可如流程2之大體描述製備式ί及子式n、^丨及以之所需化合物13,其中R2基團為_〇R8。如所示’可使用已知試劑 (諸如三溴化硼）使溴-甲氧基中間物9經〇_d•甲基化，得到醇產物10。可如以上流程丨中所述醇1〇之溴化物偶合以提供所需R7基團中間物li。可視需要使中間物u之醇經官能基化，諸如藉由所示烷基化作用，藉由在適合溶劑中在適合鹼（諸如所示碳酸铯）存在下與烷基_化物反應，得到最終所需產物13。此實例中「LG」為「脫離基」’其可為鹵基，諸如碘基、溴基、氣基或氟基。LG亦可為非鹵基部分，諸如烷基磺酸酯基或通常形成親電子物質（E+)之其他已知基團。 154674.doc • 80 · 201144323 偶合反應通常在一種溶劑或溶劑組合及鹼中更易於發生β 適合溶劑包括（但不限於）一般非親核性的無水溶劑，諸如曱笨、CH2C12、THF、DMF、Ν，Ν-二曱基乙醯胺及其類似物。如熟習此項技術者所瞭解，溶劑可為極性溶劑。適合驗包括（例如）三級胺驗（諸如DIEA、TEA)、碳酸鹽鹼（諸如 Na2C03、K2C03、Cs2C03)、氫化物（諸如NaH、KH及其類似物）、醇鹽（諸如NaOCH3)及其類似物。鹼自身亦可用作 φ 溶劑。該等偶合反應通常較快速且轉化通常在環境條件下發生。然而，如熟習此項技術者所瞭解，視特定受質而定’該等反應可能需要加熱。實例下文中描述之實例表示各種例示性起始物質、中間物及式Ι-Π之化合物，其應幫助更好地理解及瞭解本發明之範疇及可用於合成式Ι-Π之化合物的各種方法。本文實例中所用之起始物質及中間物亦可使用同在申請中之2〇〇9年9 • 月11日申請之美國專利申請案第12/558,426號中描述之程序製備，其說明書及揭示内容在此以全文引用的方式併入本文中。應瞭解，以上一般方法及以下特定實例僅出於幫助及理解本發明之目的而為說明性的，且不應以任何方式解釋為限制本發明之範疇。層析.除非另有說明，否則藉由使粗物質通過ISC〇品牌矽膠&柱（經Si〇2預填充或個別地填充）或經由其濃縮且用所示溶劑梯度自管柱溶離產物來純化含有粗產物之殘餘物。舉例而。，（330 g Si〇2，0-40% EtOAc/己烷）之描述意謂藉 154674.doc -81 - 201144323 由利用適合溶劑梯度（諸如含0%至40% EtOAc之己烷）自填充有330 gm二氧化矽之管柱溶離來獲得產物。製備型HPLC方法：除非另有說明，否則使用以下器具中之一者：Shimadzu、 varian、Gilson ;利用以下兩種HPLC管柱中之一者：（a) Phenomenex Luna 或（b) Gemini 管柱（5 微米或 1 0 微米， C18，150x50 mm)經由逆相HPLC來純化本文中所描述之化合物。經由該器具進行之典型操作包括：經1 〇分鐘利用含 10%(v/v)至 100% MeCN(0.1°/〇 v/v TFA)之水（0.1% TFA)之線性梯度以45 ml/min溶離；條件可變化以獲得最佳分離。質子NMR譜：除非另有說明，否則使用Bruker系列300 MHz器具或 Bruker系列400 MHz器具獲得所有4 NMR譜。如此表徵時，所有觀測到之質子報導為磁場自四曱基矽烷（TMS)或所示適當溶劑中之其他内部參考下降的百萬分率（ppm)。質譜（MS) 除非另有說明，否則起始物質、中間物及/或例示性化合物之所有質譜資料均報導為質量/電荷（m/z)，具有（M+H+) 分子態離子。利用PE SCIEX API 150EX MS器具或Agilent 1100系列LC/MSD系統藉由電喷霧偵測方法（通常稱為ESI MS)獲得所報導之分子態離子。如熟習此項技術者所瞭解，通常根據所偵測到之同位素型態報導具有同位素原子 154674.doc -82- 201144323 (諸如溴及其類似物）之化合物β 使用⑴由Chem-Draw Ultra 8.0軟體（可於Chem⑽心中獲得）提供之命名規範，或（2)ISIS資料庫軟體（Advanced Chemistry Design Labs或ACD軟體）對本文中所揭示及描述之化合物進行命名。實例1(程序A)

I.CuOTf-甲笨，4-溴笨酚 Cs2C03， 2. H2S04

合成中間物1 步驟1 :向配備有回流冷凝器之RBF中裝入2·溴-5-甲氧基苯甲酸（430 g，1.8614 mol)、4-溴苯酚（322 g，1.8614 mol)、碳酸鉀（514.5§，3_7228 «1〇1)及(：11〇丁£>-曱苯錯合物（24.08 g，0.04653 mol)。小心地逐份添加 Et〇Ac(9.0 ml，0.09679 mol ’ 0.052)及甲苯（1.3 L)。在室溫下攪拌1〇分鐘後，加熱籲混合物至50°c保持30分鐘且接著加熱至ll〇°C保持20小時。冷卻反應混合物至室溫且用水稀釋並用2 n HC1酸化。用EtOAc(3.〇x2 L)萃取反應混合物且經矽簾土塾過渡。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮得到590 g標色固體，其不經進一步純化即使用。步琢2:在室溫下向2-(4-溴苯氧基）_5_曱氧基苯曱酸（5 3 〇 g，1.6401 mol)中添加硫酸（1，6 L)。加熱所得黑色混合物至60°C保持1小時。冷卻棕色溶液至室溫且在授拌下傾入 154674.doc -83 - 201144323 冰中。藉由過濾收集所得棕褐色沈澱物，相繼用水（2 L)、 1 N NaOH(2.0 L)及乙醇（800 mL)洗滌。使所產生之固體懸浮於2 L丙酮中且劇烈攪拌1小時。過濾混合物且在真空下乾燥，得到1.3 kg呈白色固體狀之2-溴-7-曱氧基-9H-二苯并β底**南-9-酮。實例2(程序Β)

Br

1_CuOTf-f 苯 _Cs2C03, 6·氣吡啶·3-醇

2. EDCI, HOBt, DIPEA Et2NH, DCM

3. LDA, THF 合成中間物2 步驟1 :在氮氣氛圍下攪拌2,5-二溴苯曱酸（1244 g，4.44 mol)、5·羥基-2-氯吡啶（663.3 g，5.12 mol)及碳酸鉋 (2893.3 g，8.88 mol)之混合物20分鐘。向此漿料中添加三氟曱烷磺酸銅（I)甲苯錯合物（59.7 g，0.115 mol)、甲苯（9 L)及EtOAc(39 mL)。加熱所得懸浮液至i〇5°c且攪拌2小時’接著冷卻至室溫。傾析甲苯且添加水（8 L)及Et〇Ac(8 · L)。攪拌所得混合物直至固體完全溶解。分離Et〇Ac層且用6 N HC1將水層之pH值調整至pH 2-3。用EtOAc(3x5 L) 萃取水層。合併之有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到1.28 Kg呈棕色固體狀之5_溴_2_(6_氣吡啶_3_基氧基）笨曱酸。s亥物質不經進一步純化即用於下一步驟。步驟2 :冷卻化合物5_溴_2_(6_氣吡啶_3基氧基）苯甲酸

(1.28 Kg，4.44 mol)、DEA(461 mL , 4.44 mol)、HOBT 154674.doc • 84 - 201144323

(600 g ’ 4.44 mol)、DIPEA(1.547 L，8.88 m〇l)於無水DCM (8 L)中之混合物至〇〇C且添加EDCI(85 i 2 g，4 44 m〇1，i 當量）。在0 C下撥拌混合物3 〇分鐘且接著在室溫下撥拌隔夜。用NaHC〇3飽和水溶液、鹽水及水洗務反應混合物。分離有機相’經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（含5至20〇/〇乙酸乙酯之己烷）純化所得粗混合物，得到 950 g呈黃色油狀之5-溴_2-(6-氣吡啶-3-基氧基）-N,N-二乙 | 基苯甲醯胺。步驟3 :使5-溴-2-(6-氣吡啶-3-基氧基）-N，N-二乙基苯甲醯胺（4 57.5 g，1.23 mol，1當量）溶解於無水丁册^ L)中且冷卻至-78°C。向該溶液中添加LDA之溶液（2 Μ於庚烷/THF/ 乙苯中，2.25 L，4.5 mol，3.65當量）同時保持溫度低於-70°C。添加完成後，再在-78t下攪拌溶液3〇分鐘❶移除丙酮-乾冰浴且用ΝΗβΙ飽和水溶液（i l)淬滅反應物同時保持溫度低於10°C。使用相同方案處理另一批5_溴_2_(6_ φ 氣°比啶_3_基氧基）_N，N-二乙基苯甲醯胺（457.5 g)。合併來自兩個反應之粗反應混合物且分離各層。用乙酸乙酯（3χ5 L)萃取水層。乾燥合併之有機層且使其通過矽膠墊。蒸發濾液且用DCM濕磨殘餘物，得到7〇g7-溴-3·氣-5H-咬烯并 [2,3-c]吡啶-5-酮。蒸發母液且使用DCM/&烷藉由再結晶純化如此獲得之固體’得到180 g 7-溴-3-氣-5H-咣稀并 [2,3-(；]°比°定-5-酮。 154674.doc -85- 201144323 實例3(程序C> Ο Br

1. NaH, 4-碘苯酚，DMF 2. PPA

中間物3 合成中間物3 步驟1:向配備有頂置式攪拌器、溫度計、冷凝器及氮氣入口之3頸 12 L燒瓶中裝入NaH(186.1 g，4.653 mol)及DMF (1500 mL)。冷卻漿料至〇°C且添加4-碘苯酚（488.6 g， 2.221 mol)於DMF(1500 mL)中之溶液。在此添加期間保持反應混合物之溫度低於25-30°C。添加完成後，迅速移除冷卻浴且繼續在室溫下攪拌混合物1小時。接著向漿料中逐份添加5 -漠-2 -氣於驗酸（500 g，2.115 mol)。加熱反應混合物至115°C隔夜。冷卻深褐色反應混合物至2〇t且用水 (2 L)稀釋。使用HOAc(845 ml)酸化反應混合物。在室溫丁攪拌黑色均質溶液（pH=5)l小時且緩慢傾至冰·水（2〇 L) 上。在室溫下過濾漿料，用水（2x2 L)洗滌且在空氣中乾燥’得到765 g呈淺橙色固體狀之5-溴-2-(4-碘苯氧基）-終驗酸。步禅2:向配備有頂置式槐拌器、溫度計及氮氣入口之5 l 3頸燒瓶中裝入PPA(4 Kg，1942 mL)(115% H3P〇4)且加熱至115-120。(：。向熱PPA中逐份添加5-溴-2-(4-碘苯氧基）菸驗酸（400 g，952 mmol)。接著在us-120T：下攪拌黏性混合物隔夜（16-1 8小時）。冷卻深色黏性混合物至6〇_65。(：且 154674.doc -86 - 201144323 在機械攪拌下緩慢傾至冰（3000 g)與水（2000 mL)之混合物上。攪拌淺棕色漿料隔夜且在室溫下過濾。相繼用水 (2x1000 mL)、IPA(1500 mL)及己烷（2x1000 mL)洗滌濕濾餅。乾燥固體得到326.4 g呈灰色固體狀之3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-1)]°比11定-5-_。實例4(程序D)

U 1 · CuOTf-甲本，Cs^CO；} H 0H 2-氟·4-甲氧基笨酚

Br 2. BF3-〇Et2, TFA, TFAA 合成中間物4 步驟1 :向配備有加料漏斗、回流冷凝器、固體添加系統及溫度探針之乾燥100 L玻璃夾套反應器中裝入2,5-二溴苯曱酸（2685 g ’ 9.6 mol)及三氟甲磺酸銅（I)甲苯錯合物 (2:1 ’ 50.0 g，0.2 mol)。接著裝入甲苯（30 L)及 EtOAc(20 φ mL) ’隨後再裝入2-甲氧基-4-氟苯酚（1500 g，10.6 mol)。在劇烈攪拌下逐份添加碳酸铯（6258 g，19.2 mol)。加熱混合物至9(TC保持4小時。冷卻混合物至35°C且添加水（15 L)。攪拌15分鐘後，分離各相且用曱苯（7 5 L)洗滌水相。在攪拌下，相繼向水相中添加EtOAc(15.0 L)及6 M HC1 (5.6 L)同時保持内部溫度低於3〇«c。分離各層且有機物經硫酸鎂乾燥。經矽藻土墊過濾且濃縮得到固體，使該固體在915 mL EtAOc及9.2 L庚烷中再漿化。繼續攪拌i小時，接著過濾固體且用庚烷洗滌。乾燥得到256〇 g呈乳白色固 154674.doc -87- 201144323 體狀之5-溴-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基）苯甲酸。步驟2 :向配備有加料漏斗、回流冷凝器及溫度探針之乾燥100 L玻璃夾套反應器中裝入5_溴_2_(2-氟-4-曱氧基苯氧基）苯甲酸（2340 g ’ 6.9 mol)。小心添加TFA(11.7 L)，接著添加TFAA(1144 mL)。接著小心添加三氟化硼合二乙醚（85 mL，0.68 mol)。繼續攪拌4小時，此時將反應物轉移至含有3 5.1 L冷卻至0°C之水的另一個1〇〇 l玻璃反應器中。使所得漿料升溫至室溫且攪拌丨小時。過濾固體且相繼用水 (4.7 L)及3 N NaOH(2x3.5 L)及水（7 L)洗滌。將固體轉移至22 L反應器中且添加丙酮（4.7 L)。使固體漿化1.5小時且過濾’用丙酮（4.7 L)充分洗滌。再用丙酮（6 4 l，45°C )漿化得到1310 g呈灰白色固體狀之7_溴_4_氟_2_甲氧基_911_二苯弁旅喃-9 -嗣。實例5(程序E) 1. LDA, THF; B(OiPr)3;

NaOH, H2〇2 3

F

O

2. MOMCI，K2C03,丙酮 3_ LDA ’ 5·溪·2·氟苯甲醛

4. NaCIO, KBr, TEMPO, DCM

5. HCI.THF 6. CS2C03,二P号炫合成中間物5 步驟 1 :冷卻i-Pr2NH(828 mL ’ 5.85 mol)於無水THF(1.3 L) 中之溶液至-10°C。添加n-BuLi(1.6 M於己烧中，3660 mL，5.85 mol)且在〇°C下攪拌溶液10分鐘。冷卻反應混合物至-78 C且緩慢添加2-氣-6-氟《•比咬（7〇〇 g，5.32 mol)於無 154674.doc • 88 - 201144323 水THF(1.3 L)中之溶液同時保持内部溫度低於_6〇〇c。添加元成後’再授拌反應現合物1小時且接著逐滴添加刪酸三異丙酯（1221 mL，5.32 mol)於無水THF(620 mL)中之溶液同時保持内部溫度低於_6〇。(：。添加後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水（3 L)且劇烈攪拌混合物，在減壓下濃縮反應混合物。用冷NaOH水溶液（1〇 Μ，1610 mL，16_0 mol)及 50% H202(392 mL· ’ 6.92 mol)處理殘餘物 φ 且攪拌隔夜（注意：内部溫度自5°C緩慢增加至60°C )。用冰及4 N HC1淬滅反應混合物直至混合物之pH值為約5。添加

EtOAc(5 L)且充分攪拌。分離各相後，用Et〇Ac(i.5 Lx2) 萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2s〇4乾燥且在減壓下濃縮’得到呈灰白色固體狀之6_氣_2-氟吡啶-3-醇。步驟2 :使6-氯-2-氟吡啶-3-醇（1.4 Kg，9.49 mol)之溶液溶解於丙酮（13 L)中且用 K2C03(1574 g，11.39 mol，1.2 當 # 量）&M〇MC1(840 g，10.44 mo卜 1.1 當量）處理。在6〇。。下加熱混合物2小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物以移除無機鹽。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟管柱層析（〇_丨〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈無色油狀之6_氯_2_氟_3_ (甲氧基甲氧基）°比°定（1496经）’產率經個兩步驟為8〇%。步称3 .冷卻 i-Pr2NH(1100 mL，7.72 mol)於無水THF(3.5 L)中之浴液至-l〇C。逐滴添加n_BuLi(2.5 Μ於己炫中， 3087 mL，7.72 mol)且在(TC下攪拌溶液1〇分鐘。冷卻反應混合物至-78t且缓慢添加6-氯_2_氟_3·(甲氧基甲氧基）吡 154674.doc •89. 201144323 啶（1344 g，7.02 mol)於無水THF(2 L)中之溶液同時保持内部溫度低於-60°C。在-75°C下攪拌所得溶液1小時。逐滴添加5-溴-2-氟苯曱醛（1430 g，7.02 mol)於THF(1.7 L)中之溶液。添加完成後，在-75°C下攪拌反應混合物3〇分鐘。使反應混合物升溫至室溫且用NHUCl飽和水溶液（3 L)泮滅。添加EtOAc(5 L)且劇烈攪拌混合物。分離各相後，用 EtOAc(3 Lx2)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物且經無水NaaSCU乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析（〇_1〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到2128 g呈淺黃色固體狀之 (5-溴-2-氟苯基）(6-氣-2-氟-3-(曱氧基曱氧基比啶_4_基）甲醇。步琢4 :向（5-溴-2-氟苯基）(6-氣-2-氟-3-(甲氧基曱氧基）。比咬-4-基）曱醇（2157 g’ 5.47 mol)於DCM(5.9 L)中之溶液中添加KBr(65.1 g ’ 0.5 5 mol)於水（5.9 L)中之溶液。冷卻所得雙相混合物至5°C。添加TEMPO(8.6 g，0.055 mol)且授拌反應混合物5分鐘。緩慢添加NaHCO3(106 g，1.26 mo卜0.23當量）於漂白劑（6170 mL，6·01 m〇l，i.i當量;)中之溶液同時保持内部溫度低於1CTC。添加完成後，分離有機相。用00\4(4 1^><2)萃取水層。用5%偏亞硫酸氫鈉水溶液（6 Lx 1)、鹽水（3 Lx 1)洗務合併之有機層且經無水 Na2S〇4乾燥。在減壓下濃縮溶液’得到2200 g呈黃色固體狀之（5-溴-2-氟苯基）(6-氣-2-氟-3-(曱氧基甲氧基）n比啶_4_ 基）曱酮。步驟5 :向（5-溴-2-氟苯基）(6-氯-2-氟-3-(甲氧基甲氧基）°比 154674.doc -90· 201144323 啶-4-基）甲酮（1200 g，3.06 mol)於THF(4.8 L)中之溶液中添加6 N鹽酸水溶液（1600 mL，9.17 mol)且加熱反應混合物至60勺保持5小時。冷卻反應混合物至室溫且接著添加水（3 L)及EtOAc(3 L)。分離各相後，用EtOAc(3 Lx2)萃取水層。用鹽水（2 Lxl)洗滌合併之有機層且經Na2S04乾燥。在減壓下濃縮溶液。使殘餘物溶解於熱MTBE(約700 mL) 中。用己烷濕磨溶液直至固體開始沈澱。冷卻漿料至室溫 φ 隔夜。過濾固體，用己烷（500 mLx2)洗滌且乾燥，得到 821 g呈黃色固體狀之（5-溴-2-氟苯基）（6-氣-2-氟-3-羥基吡 °定-4-基）甲酮。步称 6 :用 Cs2CO3(1024 g，3.14 mol)處理（5-漠-2-氣苯基）（6-氯-2-氟-3-羥基吡啶-4-基）曱酮（730 g，2.10 m〇l)於二号烷（6 L)中之溶液。加熱反應混合物至1 〇〇〇c保持5小時且接著冷卻至室溫。添加水（9 L)且劇烈攪拌混合物。過濾所得固體，用水（1 L><2)、己烷（1 Lxl)及EtOAc(700 mL)洗 • 滌’得到602 g呈淺黃色固體狀之7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]n比咬-5-綱。實例6(程序F)

合成中間物6 步驟1 ··向配備有回流冷凝器之RBF中裝入4_溴苯酚（15 154674.doc -91 - 201144323 g，89.4 mmol)、2,5-二碘苯曱酸（25.700 g，68.7 mmol)、 EtOAc(0.337 ml ’ 3.44 mmol)及甲苯（100 mL)。小心逐份添加Cs2C03(44.8 g ’ 137 mmol) »在室溫下攪拌1分鐘後，加熱混合物至50°C保持40分鐘且接著加熱至1 〇〇。(3保持20 小時。使反應混合物冷卻至室溫。混合物經由石夕蒸土過濾且用EtOAc洗滌固體。用水（200 mL)稀釋濾液，用2 N HC1 (3 00 mL)酸化且用EtOAc(4x500 mL)萃取。用鹽水洗蘇有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機部分，得到呈標褐色油狀之粗2-(4-漠苯氧基）-5-埃苯曱酸（31.1 g)，其在靜置時固化。步驟2 :在室溫下向2-(4-溴苯氧基）-5-礙苯甲酸（28.800 g， 68.7 mmol)中添加H2S04(73.3 ml ’ 1375 mmol)。加熱所得深色混合物至60°C保持45分鐘。在攪拌下將棕色溶液緩慢傾至冰-水（1 L)上。藉由過濾收集所得棕褐色沈澱物，相繼用水、1 N NaOH溶液及水洗;條，且在減壓下乾燥，得到呈栋褐色固體狀之2->臭-7-破-911-二苯并11底11南_9_酮（23.4 g) ’其不經進一步純化即使用。實例7(程序G) 2,2,6,6·四甲基哌啶， n-BuLi, C02, THF;

K2C03,4-漠·3-氟苯紛，DMF; 伊賴試劑（Eaton'sreagent) 合成中間物7 冷卻正丁基鋰（2.7 N於庚烷中；165 mL，445 mmol)於 154674.doc -92- 201144323 THF(300 mL)中之溶液至-78°C且用2,2,6,6-四曱基哌啶（77 mL，456 mmol)處理。授拌反應混合物30分鐘。經30分鐘逐滴添加 5-氯-2 -氟 °比咬（50.0 g，380 mmol)於 THF (200 mL) 中之溶液。再攪拌30分鐘後，藉由使C02鼓泡通過反應混合物10分鐘來淬滅反應混合物。使反應混合物升溫至室溫且再用C02鼓泡30分鐘。接著在減壓下濃縮反應混合物且溶解於DMF(400 mL)中。相繼添加4-溴-3-氟苯酚（72.6 g， 3 80 mmol)及破酸钟（68.3 g，494 mmol)。加熱反應混合物至120°C隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物且用4 N HC1洗滌。分離有機層，用水洗滌且經MgS04乾燥。在減壓下移除溶劑。使粗殘餘物溶解於伊頓試劑（Eaton's Reagent)(700 mL，54.0 g，380 mmol)中且加熱反應混合物至120°C隔夜。將反應混合物傾入冰與MeOH之混合物中。濾出所得固體且用水洗滌。使固體懸浮於MeOH( 100 mL)與環丙基曱醚（200 mL)之混合物中且濾出。用己烷洗滌灰色固體且乾燥，得到呈異構體之約4:1混合物形式之7-溴-3-氣-8-氟-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-酮（53.76 g，164 mmol，產率 43.0%) 〇實例8(程序Η)

Br

Br OH 1. MOMCI, K2C03,丙酮 2. 草酸二乙酯，Et20

3. (CH3)3CCH2Znl, (S)-i-BuS(0)NH2, THF

C; 154674.doc -93- 201144323 合成中間物8 步驟1 :向燒瓶中裝入2,4-二溴苯酚（50.4 g，200 mmol)、碳酸鉀（69.1 g，500 mmol)及丙酮（500 mL)。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘且接著用氣曱基乙醚（19 mL，213 mmol)逐滴處理。在室溫下3小時後，過濾混合物且將濾液分配於 EtOAc與水之間。分離有機相，用水、NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經MgS04乾燥且在減壓下移除溶劑，得到54.2 g 2,4-二溴-1-(甲氧基甲氧基）苯，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟2:冷卻2,4-二溴-1-(甲氧基曱氧基）苯（4〇_5 g，137 mmol)於Et2O(140 mL)中之溶液至-78°C且在氮氣氛圍下用 n-BuLi(2.5 Μ於己烷中；60.2 mL，151 mmol)處理。30分鐘後，逐滴添加草酸二乙酯（27.9 mL，205 mmol)於 Et2〇(20 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌反應混合物45分鐘，接著用飽和氣化銨溶液淬滅。將混合物分配於Et2〇與水之間。分離有機相’用水、鹽水洗滌，接著經]^§8〇4乾燥。在減壓下移除溶劑’得到49 g 2-(5-溴-2-(甲氧基曱氧基）本基）-2 -側氧基乙酸乙醋’其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟3:向燒瓶中裝入（s)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.764 g ’ 6.31 mmol)且在氮氣氛圍下添加碘化新戊基鋅（π)(〇 5 Μ於THF中，10.0 mL ’ 5.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物 15分鐘且以單份添加2-(5-溴-2-(曱氧基甲氧基）笨基）·2·側氧基乙酸乙酯（1.00 g，3.15 mmol) » 8小時後用氯化銨飽和 154674.doc • 94· 201144323 水溶液淬滅反應混合物。將反應物分配於EtOAc與水之間。分離有機相，用NH4C1、水及鹽水洗滌。有機相經 MgS04乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析（10-30% EtOAc/己烷）純化粗物質，得到0.675 g (5)-2-(5-溴-2-(甲氧基曱氧基）苯基）-2-(第三丁基亞磺醯亞胺基）乙酸乙酯。實例9(程序I) 1. KOtBu. Me3Silf TMSN3, DMSO；

H2Nn^o y ? 對掌性 ΒΓΧ5Χία^ 中間物10

合成中間物9、中間物10、中間物10A及中間物10B 步驟1 :向500 mL RBF中裝入7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c] 吡啶-5-酮（12.3789 g，39.9 mmol)、碘化三甲基錡（8.95 • g，43.9 mmol)及DMSO(199 mL)。劇烈攪拌所得漿料5分鐘產生棕褐色漿料，接著以單份添加2-甲基丙-2-醇鉀 (4.92 g，43.9 mmol)。使所得紅橙色溶液保持在室溫下2小時，此時以單份添加疊氮基三曱基矽烷（10.49 mL，80 mmol)。2-3小時後，異質混合物變得均質。使溶液保持在室溫下隔夜，接著用EtOAc稀釋且轉移至含有飽和 NaHC03(500 mL)之分液漏斗中。分離各層且用EtOAc (3x250 mL)萃取水層。相繼用水及鹽水洗滌合併之有機層 154674.doc -95- 201144323 且經硫酸鈉乾燥《在真空中濃縮溶液得到橙色油狀物自 DCM(3x250 mL)蒸發得到5·疊氮基_7•溴_3•氣·5 ((三曱基矽烷氧基）甲基）-5H-咣烯并[2,3-c]吼啶，其不經進一步純化即使用。冷卻所產生泡沫體於THF(250 mL)中之溶液至〇°C 且添加LAH(2 Μ 於 THF中）（39.9 mL，80 mmol)。使反應物保持在0°C下2小時，接著使其升溫至室溫保持3〇分鐘。用150 mL THF稀釋反應物且藉由添加十水合硫酸鈉 (38·5 g，120 mmol)淬滅。添加完成後，在室溫下授拌漿料1.5小時’接著經矽藻土墊過濾。用thf洗滌濾墊。在真二中濃縮渡液付到棕色泡沫體。自DCM濃縮泡沐體2次且保持在真空下隔夜。使固體溶解於DCM(75 mL)中且加熱至/弗點保持1分鐘。冷卻混合物至室溫，且接著置放於冰箱中1小時。過濾固體，用DCM(50 mL)洗滌且乾燥，得到呈淺橙色固體狀之（5-胺基-7-溴-3-氣-5H·咬烯并[2,3-c]吡啶-5-基）甲醇（8.94 g)。步琢2 :向具有機械攪拌器之4頸3000 mL RBF中裝入（5-胺基-7-溴-3-氣-5H-咬稀并[2,3-c] °比唆-5-基）曱醇（29.43 g， 86 mmol)、硫酸氫四丁録（585 g，i723 mmol)、THF(43 1 mL)及〉臭乙腈（30.0 mL，43 1 mmol)得到透明、標色溶液。劇烈授拌所得溶液5分鐘，接著以單份添加2 n NaOH水溶液（43 1 mL ’ 862 mmol) »攪拌混合物隔夜且在真空下濃縮。將剩餘物質分配於EtOAc(500 mL)與水（500 mL)之間。分離各層且用Et〇Ac(2x250 mL)萃取水層。用鹽水洗蘇合併之有機層且經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑。使 154674.doc • 96- 201144323 殘餘物溶解於DCM中且經短矽膠墊過濾。濃縮濾液且藉由石夕膠層析（0.5% MeOH/DCM)純化，得到2-((5-胺基-7-溴-3-氯-5H-咣烯并[2,3-c]»比啶-5-基）甲氧基）乙腈。步驟3:在氮氣氛圍下向燒瓶中裝入2·((5-胺基-7-溴-3-氣- 5H-咣烯并[2,3-c]。比啶-5-基）曱氧基）乙腈（21 g，55.2 mmol)、二噚烷（460 mL)及HC1(4 Μ於二呤烧中）（55.2 mL， 221. mmol)。加熱反應混合物至1 〇〇°c隔夜。冷卻混合物至 φ 室溫且過濾。相繼用二崎烷及乙醚洗滌濾餅。乾燥所收集之物質得到15_72 g乳白色固體，使其溶解於DCM(1〇〇 mL) 及碳酸氫鈉飽和水溶液（750 mL)中。用DCM(2x250 mL)及

EtOAc(2x250 mL)萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸納乾燥且濃縮’得到呈灰白色固體狀之7_溴_3_氣·2,，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶_5,3，-[1，4]噚畊]-5'-胺（中間物i， 14.63 g) 〇步驟4 :利用 Chiralpak AD-H管柱（50x150 mm，5 μΓη)使用 • 超臨界C〇2(添加劑：具有0.2¼ DEA之25。/。MeOH)以300 mL/min之流動速率溶離（1〇〇巴壓力，4(rc管柱溫度）對7_ 溴-3-氯-2，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3_C]D比啶_5,3l_n，4卜号呼]-5·_ 胺進行層析。第一峰（滯留時間=1 6分鐘）提供（尺)_7_溴_3_ 氣-2’，6’-二氫螺卜克烯并[2,3_小比咬-5,3’-[1，4]十井]_5,_胺（實例9Β;中間物i〇A; >99% ee)，且第二峰（滞留時間=24分鐘）提供（S)-7-溴-3-氯_2，，6ι_二氮螺[咬料[2,3寸比咬_5,3、 [1’4]十井]-5，-胺（實例 9A;中間物 1〇B; >99%ee)。 ’ 154674.doc •97· 201144323 實例ιο(程序j)

1. UOtBu, (Me)3SI, TMSNg, DMSO LAH, THF

2. LiOtBu, BrCH2CN, THF

3. AIMe3, 2-MeTHF

對掌性分離

合成中間物11、中間物11A及中間物11B 步驟1 :在氮氣氛圍下經40分鐘向3-溴-7-碘-5H-咣烯并 [2,3-b] 0比0定-5-酮（20.00 g，49.8 mmol)及块化三甲基鈒 (11.17 g，54.7 mmol)於25 0 mL DMSO中之懸浮液中添加第三丁醇鋰[1 N於庚烷中（54.7 mL，54.7 mmol)]。再攪拌 30分鐘後，添加三甲基矽烷基疊氮化物（13.21 mL，100 mmol)。再攪拌1小時後，在減壓下濃縮反應混合物。用水稀釋剩餘溶液。濾出所得固體且用水洗滌。使固體溶解於 2-MeTHF中，經MgS04乾燥且濃縮。使粗殘餘物溶解於 200 mL THF 中，冷卻至 0°C 且用 LAH(1.888 g，49.8 mmol) 處理。攪拌30分鐘後，移除冷卻浴且再攪拌反應混合物30 分鐘。接著冷卻反應混合物至〇°C且用十水合硫酸鈉（32.1 g，100 mmol)淬滅。劇烈揽拌反應混合物1小時，經石夕藻土塞過濾且濃縮。藉由管柱層析[〇-80%(95:5 EtOAc/MeOH)/DCM] 154674.doc -98- 201144323 純化粗殘餘物得到（5-胺基-3-溴-7-碘-5H-吭烯并[2,3-b]吡 0定·5-基）曱醇（8 8〇 g，20.32 mmol，產率 40.8%)。步驟2 :加熱（5-胺基-3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）甲醇（10.00 g，23.09 mmol)及溴乙腈（12.06 mL，173 mmol)於25 mL THF中之溶液至40°C。經5小時經由加料漏斗逐滴添加第三丁醇鋰N於THF中（173 mL，173 mmol)]。添加完成後，濃縮反應混合物。藉由管柱層析[〇_ $ 80%(95:5 EtOAc/MeOH)/庚烷]純化殘餘物得到2-((5-胺基· 3-漠-7-峨-;5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）曱氧基）乙腈（5.58 g，11.82 mmol，產率 51.2%)。步称3:在氮氣氛圍下用三甲基鋁[2 n於庚烷中（7.98 mL， 15.96 mmol)]處理 2-((5-胺基-3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b] 0比咬-5-基）甲氧基）乙腈（5 μ g，u.82 mmol)於100 mL 2-MeTHF中之溶液。在室溫下攪拌1〇分鐘後，加熱反應混合物至80°C保持9Ό分鐘。冷卻反應混合物至室溫且用Me〇H φ 淬滅。用飽和洛歇爾鹽溶液（Rochelle's salt solution)處理反應混合物且再劇烈攪拌1小時。分離有機層，用鹽水洗務’經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析[〇_8〇% (90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM]純化粗殘餘物得到 3-溴-7-蛾-2’，6·-二氫螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,3'-[1，4]呤畊]-5’-胺（中間物2，2.97 g)。步雜4 :使用與本文中關於中間物丨〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋3-溴-7-蛾-2，，6'-二氫螺[咬烯并[2,3-b]吡咬-5,3’-[1，4]>1号畊]-5'-胺獲得中間物（尺)_3-溴-7-碘-2，，6'-二 154674.doc •99- 201144323 氫螺卜克烯并[2,3-b]咐《啶-5,3·-[1，4]哼畊]-5·-胺（11A)及（S)-3-溴-7-蛾-2’，6’-二氫螺[咬稀并[2,3-b]0比咬-5,3，-[1，4]»号口井]-5，-胺（11B)。實例11(程序K)

中間物12

1 · LiOtBu, (Me)#, TMSN3, DMSO LAH, THF

2. LiOtBu, Br-CH2CN,THF 3. AIMPn _„ 合成中間物12 步驟1 :在室溫下在氬氣氛圍下用第三丁醇鉀（3.76 g， 33.5 mmol)處理7-溴-3-氣-8-氟-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮 (10.00 g，30.4 mmol)及碘化三曱基鎳（6.83 g，33.5 mmol) 於150 mL DMSO中之溶液。75分鐘後，添加三甲基矽烷基疊氮化物（8.08 mL，60.9 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。接著用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。過濾懸浮液且濾液經MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。使粗殘餘物溶解於 100 mL THF 中且冷卻至〇。〇。添加 LAH(1.155 g，30.4 mmol)且攪拌反應混合物30分鐘。移除冰浴且再搜拌反應混合物30分鐘。接著再冷卻反應混合物至〇。〇且用十水合硫酸鈉（9.81 g，30.4 mmol)淬滅。攪拌1小時後，經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由管柱層析[〇_8〇% (95:5 EtOAc/MeOH)/DCM]純化粗殘餘物得到（5-胺基-7-溴_ 3-氯-8-氟-5H-p克稀并[2,3-b]0 比咬-5-基）甲醇（2.83 g，7.87 mmol，產率 25.9%)。 154674.doc •100- 201144323 步驟2 :加熱（5-胺基-7-溴-3-氣-8-氟-5H-咣烯并[2,3-b] °比啶-5-基）甲醇（2.83 g ’ 7.87 mmol)及溴乙腈（5.48 mL ’ 79 mmol)於16 mL THF中之溶液至40°C且經4小時時段用第三丁醇鋰[1 N於THF中（79 mL，79 mmol)]逐滴處理。添加完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析[0-40% (95:5 EtOAc/MeOH)/DCM]純化粗殘餘物得到2-((5-胺基-7-溴-3-氣-8-氟-5H-咣烯并[2,3-b]»比啶-5-基）甲氧基）乙腈

(1.3 62 g，3.42 mmol，產率 43.4%)。步驟3:在氮氣氛圍下向2-((5-胺基-7-溴-3-氯-8-氟-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）甲氧基）乙腈（1.363 g，3.42 mmol)於 10 mL 2-MeTHF中之溶液添加三曱基鋁[2 N於庚烷中（3.42 mL，6.84 mmol)]。搜拌10分鐘後，加熱反應混合物至 80°C隔夜。接著冷卻反應混合物至室溫且用MeOH淬滅。添加飽和洛歇爾鹽溶液且再劇烈攪拌反應混合物1小時。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析[0-80%(90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM]純化粗殘餘物得到7-溴-3-氣-8-氟-2'，6'-二氫螺[咣烯并[2,3-b] 口比0定-5,3’-[1，4]11号11井]-5'-胺（0.422 昆，1_059 111111〇1，產率 31.0%)。實例12(程序L)

OMe

1. Me3SI,t-BuOK, TMSN3,DMSO,THF; UAIHx.THF_ 2. BrCHzCN, LiOt-Bu, THF 3. MeaAl, DCE

154674.doc -101- 201144323

合成中間物13、t間物13A及中間物13B 步驟1 :向7-溴-4-氟-2-曱氧基-9H-二苯并哌喃_9_酮（25.〇〇 g，77 mmol)及碘化三曱基疏（23·68 g，116 mm〇1)KDMSO (130 mL)/THF(130 mL)中之懸浮液逐滴添加第三丁醇鉀（i Μ於THF中）（116 mL，116 mmol)。室溫下15分鐘後，添加二甲基石夕院基疊氮化物（20.54 mL，155 mmol)。再搜拌反應混合物40分鐘且接著藉由添加1 〇〇 mi碳酸氫納飽和水溶液泮滅。稅拌10分鐘後，添加EtOAc(l00 ml)及水（100 ml) 且分離各層《用水（3x100 ml)、鹽水（100 ml)洗滌有機層且經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑得到黃色殘餘物，使其溶解於250 ml THF中。冷卻溶液至0〇c且逐滴添加LAH(1 Μ於THF中，108 mL ’ 108 mmol)。在（TC下5分鐘後，使反應混合物升溫至室溫^再冷卻反應混合物至〇它且逐份添加十水合硫酸鈉（21.98 g’ 155 mmol)。攪拌混合物5分鐘且用100 mL EtOAc稀釋。經矽藻土墊過濾反應混合物且用 EtOAc(100 ml)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液得到黃色泡沫體，使其自DCM再結晶得到呈白色固體狀之（9_胺基_7· >臭-4-氟-2-曱氧基-9H-二苯并〇辰味_9_基）甲醇。步驟2 :在室溫下相繼用第三丁醇鋰（1 M於thF中）（3〇 5 mL，30.5 mmol)及 2_溴乙腈（2.9〇 mL，41 6 麗〇1)處理（9- 154674.doc .102, 201144323 胺基-7 -漠-4-敗-2-曱氧基-9H-二苯并η辰喃_9-基）曱醇（9·83 g，27.8 mmol)於THF(46.3 mL)中之溶液。2.5小時反應時間後，再添加0.5當量第三丁醇鋰及2·溴乙腈（1.5 mL)。4 小時反應時間後’再添加0.25當量第三丁醇鐘及漠乙腈 (0.75 mL)。5小時反應時間後’再向混合物中添加〇 25當量第三丁醇鋰及溴乙腈（0.75 mL)。添加水（1〇〇 ml)且在減壓下移除溶劑。過濾含水殘餘物，用水洗條固體2次，在 φ 減壓下乾燥且再懸浮於乙醇中。濾出固體，用乙醇洗滌且在減壓下乾燥得到2-((9-胺基-7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-基）曱氧基）乙腈。步驟3 :在室溫下向2-((9-胺基_7_溴_4_氟_2·甲氧基_911_二苯并派喃-9·基）甲氧基）乙腈（7 72 g，19 63咖〇1)於 DCE(115 mL)中之溶液添加三曱基鋁（2 曱苯中）（1963 mL，39·3 mm〇i)。在室溫下攪拌反應混合物1〇分鐘且接著加熱至75°C保持1小時。冷卻反應混合物至室溫且用十水鲁合硫酸鈉淬滅。劇烈槐拌反應混合物30分鐘，用Et0Ac稀釋且擾拌隔夜。經m塾過濾混合物且用Et〇Ae洗蘇滤餅。在減壓下移除溶劑得到油性殘餘物，使其結晶得到呈乳白色+固體狀之HU-甲氧基-2,6-二氫螺[[M]十井_ 笨并底喃]·5-胺（7.49 g，19.05 mmol，產率 97%)。 ,驟冑用與本文中關於中間物1 〇所描述類似之對掌性分離條件自外消絲g7 广肩杈產物7，·溴_4，-氟-2，-曱氧基-2,6-二氫螺 [Π，4]喝畊-3 9，--焚 I & 丄、，一本并0辰喃]-5-胺（中間物13)獲得中間物 (R)-7'-演-4’-氟 _2，_ 甲备复 1 ^ 规甲軋基-2,6-二氫螺[[1，4]吟畊·3,9，_二苯 154674.doc •103- 201144323 并哌喃]·5-胺（13A)及（S)-7，-溴-4，-氟-2，-曱氧基-2,6-二氫螺 [[1，4]'»号啩-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺（13丑）。實例13(程序M)

合成中間物14 步驟1 :在-78°C下在氮氣氛圍下向氣化乙烯基鎂之溶液 (6.86 mL，10.97 mmol)申逐滴添加2-溴-7-峨-9H-二笨并派喃-9-酮（2.00 g ’ 4.99 mmol)於 THF(30 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至-10 C ’接著用飽和NH4CI淬滅反應物。相繼用EtOAc及CHCl3:i-PrOH之溶劑混合物（3:1)萃取混合物。合併之有機層經NazSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由經石夕膠過遽（10% EtOAc/己烧）純化粗物質，得到2.14 g 呈白色固體狀之2-溴-7-碘-9-乙烯基_9H-二苯并哌喃_9· 步驟2:向2-漠-7-峨-9-乙稀基-9Η-二苯并略。南·9_醇（0.50 g，1 · 16 mmol)及硫脲（0.18 g，2_33 mmol)於乙酸（2.00 mL·) 中之溶液中添加TFA(4.00 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且相繼用EtOAc及 CHCl3:i-PrOH之溶劑混合物（3:1)萃取。合併之有機層經 Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由層析（i〇〇/〇_1〇〇% EtOAc/ 己烧）純化殘餘物得到0，3 6 g呈淺黃色固體狀之2 · _漠_ 7'-峨_ 154674.doc •104· 201144323 5,6-二虱螺[[1，3]°塞'1井-4,9’-二苯并娘喃]_2_胺。實例14(程序N)

1. Ti(OEt)4 W·2· ¥基·2·丙烧亞項酿胺

合成中間物15、中間物15A及中間物15B 步驟1 :加熱7-溴-3-氣-1-氟-5H-说烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（20 g ’ 60.9 mmol)、（R)-2-曱基-2-丙烷亞磺醯胺（14.76 g，122 mmol)及乙醇鈦（IV)(25.2 mL，122 mmol)於 THF(250 mL) 中之懸浮液至70°C保持24小時。再添加（R)-2-曱基-2-丙烷亞磺醯胺（1.0當量）及乙醇鈦（IV)(l.〇當量）且再加熱反應混合物24小時》再添加（R)-2-曱基-2-丙烷亞磺醯胺（1.〇當量）及乙醇鈦（IV)( 1.0當量）且再加熱反應混合物8小時。用鹽水（150 mL)淬滅反應混合物。經矽藻土過濾所得懸浮液且用EtOAc洗滌濾餅。用鹽水洗滌濾液，經NajO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析（100%己烷）純化殘餘物，得到呈撥色固體狀之外消旋N-(7-溴-3-氣-1-氟-5H-吭稀并[2 3 c]。比啶-5-亞基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（15 g，34 7 n·^ , .,mni〇i，產率 57.1%)。 154674.doc -105- 201144323 步驟2 :冷卻氣化（2-第三丁氧基_2_側氧基乙基）鋅（II)之溶液（0.5 Μ於Et20 中；116 mL ’ 57.9 mmol)至〇°C 且逐滴添加 (Z)-N-(7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-亞基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1〇 g，23.16 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液。在0°C下攪拌所得混合物1小時。用Et〇Ac稀釋反應混合物且相繼用ΝΗβΙ飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na^SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析（〇_2〇% EtOAc/ 己烷）純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2_(7_溴_3_氯_ 5-(1，1-二曱基乙基亞續醯胺基）-1_氟_511-咬烯并[2,3-〇]°比咬 _5-基）乙酸第二丁醋（7.5 g ’ 13.69 mmol，產率59.1%)。步驟3 :冷卻2-(7-溴-3-氣-5-(1，1-二曱基乙基亞磺醯胺基）_ 1-氟-5H-*1克烯并[2,3-c] °比咬-5 -基）乙酸第三丁酯（7.5 g， 13.69 mmol)於無水THF(25 mL)中之溶液至-78°C且逐滴添加氫化一異丁基銘（54.8 mL，54.8 mmol)。使混合物升溫至0°C且保持在此溫度下1小時。用洛歇爾鹽飽和水溶液淬滅反應混合物且劇烈授拌15小時。分離有機層且用Et〇Ac 萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2s〇4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由層析（〇·3〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(7-溴^-氯-丨-氟·5_(2_羥基乙基）-5Η-咣烯并[2,3-c]。比啶-5-基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (5.8 g，產率 89%)。步驟4 :在-20°C下向N-(7-溴·3-氣-1-氟-5-(2-羥基乙基）-5H-咣烯并[2,3-c]。比啶-5-基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（5.8 g，12.14 mmol)於無水MeOH(100 mL)中之溶液中添加 154674.doc •106· 201144323

MeOH(80 mL)/乙醢氯（20 ml)之混合物。在-20°C下搜拌所得反應混合物30分鐘且接著用1〇% NazCO3水溶液淬滅。添加DCM ’分離有機相且經NaAO4乾燥。在減壓下濃縮溶液且藉由層析（0-50% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈淺黃色固體-泡沫狀之2-(5-胺基-7-溴-3-氣-1 -氟-5H-咣烯并[2,3-c] °比啶·5-基）乙醇（4.0 g，10.71 mmol，產率 88%)。步驟5 :向2-(5-胺基_7·溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡修咬基）乙醇（4.2 g ’ 11.24 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液中添加乙酸鉀（2.207 g，22.48 mmol) ’接著逐滴添加溴化氰（3.0 m DCM溶液；4.50 mL ’ 13_49 mmol)。在室溫下授拌所得反應混合物17小時。在減壓下濃縮反應混合物，接著添加4.0 M HC1之二号烧溶液（15 mL)。在室溫下搜拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於DCM中，用NaHC〇3飽和水溶液及鹽水洗滌。溶液經 NhSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析（〇_1〇〇%扮〇八“己 # 烷）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-氯-1-氟-5，，6,-二氫螺[咣烯并[2,3-c]"比啶-5,4·-[1，3]嘮啩]-2，-胺（中間物 11 ’ 13 g’ 3.26 mmol，產率 29.0%)。步称6 :使用與本文中關於中間物1〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋7-溴-3-氯·1-氟-5，,6，·二氫螺[咣烯并[2,3-c] 吡啶-5,4’-[l，3]哼畊]_2’_胺獲得中間物（R)_7·溴_3_氣氟_ 5，6 ·二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4,-[1，3]哼_]-2，-胺（15八) 及（8)-7->臭-3-氣-1-氟-5'，6’-二氫螺[咬烯并[2,3-(1]吡啶-5,4'- [1，3]5畊]-2，·胺（15B)。 154674.doc •107· 201144323 實例15(程序Ο)

/0 中間物16 1. Ti(OEt)4 (R)-2-甲基-2-丙烧亞磺醯胺

π 2.氯化(2·第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(Π)

3. DIBALH 4. 異硫氛酸4-確基笨甲醯軋室溫 DCC, Et3N;

MeOH, K2C03,室溫合成中間物16 步驟1 :加熱7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（20 g，60.9 mmol)、（R)-2-曱基-2-丙烷亞磺醯胺（14.76 g，122 mmol)及乙醇鈦（IV)(25.2 mL，122 mmol)於 THF(250 mL) 中之懸浮液至7〇°C保持24小時。再添加（R)-2-甲基-2·丙烷亞磺醯胺（1.0當量）及乙醇鈦（IV)(1.0當量）且再加熱反應混合物24小時。再添加（R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（1.0當量）及乙醇鈦（IV)( 1.0當量）且再加熱反應混合物8小時。用鹽水（150 mL)淬滅反應混合物。經石夕藻土過攄所得懸浮液且用EtOAc洗滌濾餅。用鹽水洗滌濾液，經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析（100%己烷）純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之外消旋N-(7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡。定-5-亞基）-2 -曱基丙烧-2-亞項酿胺（15 g，34.7 mmol，產率 57.1%)。步驟2 :冷卻氣化（2-第三丁氧基-2-側氧基乙基）鋅（Π)之溶液（0.5 Μ於 Et2〇中；116 mL ’ 57.9 mmol)至〇。(3 且逐滴添加 (Z)-N-(7-漠-3 -氣-1-氣- 511-7克烯并[2,3-c]0比〇定-5-亞基）_2_ 甲基丙烷-2-亞磺醯胺（10 g，23.16 mmol)於 THF(l〇〇 mL)中之溶液。在0°C下攪拌所得混合物i小時。用Et0Ac稀釋反 154674.doc .108· 201144323 應混合物且相繼用NH4C1飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2S〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析（0-20% EtOAc/ 己烷）純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(7-溴-3-氣-5-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基）-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯（7.5 g，13.69 mmol，產率 59.1%)。步驟3 :冷卻2-(7-溴-3-氯-5-(1,1-二曱基乙基亞磺醯胺基）-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯（7.5 g， 13.69 mmol)於無水THF(25 mL)中之溶液至-78°C且逐滴添加氫化二異丁基铭（54·8 mL，54.8 mmol)。使混合物升溫至0°C且保持在此溫度下1小時。用洛歇爾鹽飽和水溶液淬滅反應混合物且劇烈攪拌15小時。分離有機層且用EtOAc 萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2s〇4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由層析（0-30% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-(7-溴-3-氣-1-氟-5-(2-羥基乙基）-5H-咣烯并[2,3-c]。比啶-5-基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯胺 (5.8 g，產率 89%)。步驟4 :向2-(5-胺基-7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）乙醇（0.50 g ’ 1.3 3 8 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加異硫氰酸4-硝基苯甲醢酯（〇 3〇6 g，1 472 mm〇丨）且在室溫下攪拌反應混合物25分鐘。添加TEA(0.019 mL， 0.134 mmol)及 1，3-二環己基碳化二亞胺（〇3〇4 g, 1472 mmol)且在70°C下加熱反應混合物15小時。使反應混合物升溫至室溫且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於Me〇H(i5 mL)中且添加碳酸鉀（0.555 g，4.〇1 mm〇1)。在室溫下攪拌 154674.doc •109- 201144323 所得混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，用水洗滌且用DCM萃取。合併之有機層經Na2S04乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由層析（0-40% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-3-氣-1-甲氧基-5，，6*-二氫螺[咬烯并[2,3-c] 吡啶-5,4’_[1，3]噚畊]-2'-胺（0.45 g，1.096 mmol，產率 82%) ° 實例16(程序P) 1. 氣化(2-第三丁氧基I側氧基乙基)鋅(Π)

2. DIBAL-H

3. TMSN3i BF3

4. LAH

5. CNBr, NaOAc, TFA

合成中間物15、中間物15A及中間物15B之替代性方法步驟1 :在0°C下向氣化（2·第三丁氧基-2-側氧基乙基）鋅籲 (II)之溶液（0.5 Μ於 Et2〇中；670 ml，335 mmol)中逐滴添加7·溴-3-氣-1-氟-5H-吮烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（55 g，167 mmol)於THF(30 mL)中之溶液。在0°C下攪拌所得反應混合物1小時。用NH4C1飽和水溶液淬滅反應混合物且用 EtOAc萃取》有機萃取物經Na2S04乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(7-溴-3-氣-1-氟-5-羥基-5H-咣烯并 [2,3-c]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯（66.0 g，148 mmol，產率 154674.doc -110- 201144323 89%) 〇步驟2 :冷卻2-(7-溴-3-氣-1-氟-5-羥基-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯（66 g，148 mmol)於THF(200 mL)中之溶液至-78°C，接著逐滴添加氫化二異丁基鋁（1.0MTHF 溶液；180 ml ’ 180 mmol)。冷卻所得反應混合物至〇°c且攪拌2小時。用ΝΗπΐ飽和水溶液淬滅反應混合物且用 EtOAc萃取。合併之有機物經Na2S04乾燥且在減壓下激縮。藉由層析（0-50% EtOAc/己院）純化所得殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之溴-3-氯-1-氟-5-(2-經基乙基）-5H-咬烯并[2,3-c]«*比咬-5-醇（48 g，128 mmol，產率 86%)。步驟3 :向7->臭-3-氣-1-氟-5-(2-經基乙基克稀并[2,3_ c]吡啶-5-醇（48 g，128 mmol)於THF(58 mL)中之溶液中添加疊氮基三甲基石夕烧（34.0 ml’ 256 mmol)及三氣化棚合二乙醚（31.6 ml ’ 25 6 mmol)。加熱反應混合物至6〇°c保持15 小時。再添加疊氮基三甲基矽烷（34.0 ml，256 mmol)及三氟化删合二乙醚（3 1.6 ml ’ 256 mmol)且繼續加熱3小時。用NaHC〇3飽和水溶液淬滅反應混合物且用Et〇Ac萃取。分離有機相’經NaJO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析 (0-3 0% EtOAc/己烧）純化殘餘物，得到呈淡黃色固體-泡沫狀之2-(5-疊氮基-7-溴-3-氣-1-氟_5H_吭烯并[2,3_c]吡啶_5· 基）乙醇（41 g，103 mmol，產率 8〇。/0)。步驟4 :在室溫下向LAH(l.〇 Μ四氫呋喃溶液；9〇…，9〇 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加2_(5疊氮基_7_ 溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3.c]吡啶_5_基）乙醇（24 g，6〇1 154674.doc -111- 201144323 mmol)於THF( 150 mL)中之溶液。在室溫下授拌所得混合物1小時。用十水合硫酸納淬滅反應混合物且搜拌3 〇分鐘。過濾混合物，在減壓下濃縮濾液且藉由層析（〇_5〇0/。 EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈無色油狀之2·(5·胺基_7_ 溴-3 -氣-1-氟-5H-咬稀并[2,3-c] °比啶-5-基）乙醇（16.5 g， 44.2 mmol) 〇步驟5 .向2-(5-胺基-7-溴-3-氣_1·氟-5H-·1克稀并[2,3-c]»比啶-5-基）乙醇（13 g ’ 34.8 mmol)於EtOH(5 0 mL)中之溶液十添加乙酸鈉（5·71 g ’ 69.6 mmol) ’接著逐滴添加溴化氰 (3.0 M DCM溶液，13.92 ml, 41.8 mmol)。在室溫下搜掉所得混合物5天。在減壓下濃縮反應混合物，用水洗務且用DCM萃取。合併之有機層經Na2S〇4乾燥，在減壓下濃縮且與甲笨一起共沸乾燥。使所得殘餘物溶解於Dcm中且向溶液中添加TFA(40 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。用NaHC〇3飽和水溶液小心淬滅混合物且用DCM萃取。合併之有機物經NkSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析（0-3°/。MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之溴-3-氣-1 -氟·5·，6’_二氫螺[咣烯并[2,3_c]吡啶·M,· [l，3p号畊]-2'-胺（6·2 g，15.55 mmo卜產率 44.7。/〇) » 步驟6 .使用與本文中關於中間物丨〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋7-漠-3_氣小氟_5·，6,_二氮螺[咬稀并[2,3叫。比啶汔以以忾畊卜广胺獲得中間物⑻^漠冬氣小款-5，6 -一氫螺[咣烯并[2,3_c]e比啶-以^⑴小号畊卜广胺⑴八）及（S)-7-溴-3·氯小氟_5,，6，_二氫螺[咬稀并[2 3 c]。比啶Μ·· 154674.doc •112· 201144323 [1，3]噚畊]-2’-胺（15B)。實例17(程序Q)

1) MeMgBr,THF 2) HCI/二哼烷，K2C03，THF 3) H20, l2, AgjO接著THF

合成中間物17、中間物17A及中間物17B 步驟1 :在氮氣氛圍下冷卻7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]0 比0定-5-酮（35 g，107 mmol)於無水 THF(210 mL)中之懸浮液至0°C且經10分鐘經由加料漏斗添加溴化曱基鎂（3.0 Μ乙醚溶液；107 mL，320 mmol)於無水THF(70 mL)中之溶液。添加完成後，向授拌之反應混合物中緩慢添加 NH4C1飽和水溶液（125 mL)，同時保持内部溫度低於 30°C。添加水且用EtOAc萃取混合物2次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮得到7-溴-3-氯-1-氟-5-甲基-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-醇（34.33 g，100 mmol)。步驟2 :向7-溴-3-氣-1-氟-5-甲基-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-醇（50 g，145 mmol)於THF(300 mL)中之溶液中添加HC1之二α号院溶液（4M，19.95 mL，80 mmol)。加熱反應物至 154674.doc -113 - 201144323 50°C保持16小時》冷卻反應物至室溫且添加K2CO3(30.1 g，2 1 8 mmol)。揽拌反應混合物30分鐘，接著過濾。在減壓下濃縮濾液且用DCM洗滌所得粗物質。藉由過濾收集固體得到7-溴-3-氣-1-氟-5-亞甲基-5H-吭烯并[2,3-c]吡啶 (33.0 g，1〇1 mmol，產率 69.6%)。步驟3 :在室溫下向7-溴-3-氯-1-氟-5-亞甲基-5H-咣烯并 [2,3-c]° 比咬（33 g , 101 mmol)於 THF(450 mL)中之溶液中相繼添加水（69.2 mL)、峡（5 1.3 g ’ 202 mmol)及氧化銀（II) (46_8 g，202 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1〇分鐘，接著添加 Κ2〇〇3(41.9 g，303 mmol)。30分鐘後，用 EtOAc 稀釋反應混合物且經矽藻土墊過濾。再用EtOAc洗條滤餅。在減壓下濃縮合併之濾液，此時白色固體沈澱。渡出固體。再在減壓下濃縮濾液得到殘餘物，用乙醚濕磨該殘餘物得到白色沈澱物。濾出固體，與第一固體合併且在減壓下乾燥’得到7-溴_3-氣-1-氟螺[咣烯并[2,3-c]吡啶_5,2i_ 環氧乙院](23·56 g，68.8 mmol)。步驟4 .向7-溴-3-氣-1-氟螺[p克稀并[2,3-c]>U咬-5,2'-環氧乙烧](23.5 g，68.6 mmol)於DMF(600 mL)中之溶液中添加疊氮基二甲基石夕烧（54.6 mL，412 mmol)。在室溫下授拌反應混合物6小時。再添加疊氮基三曱基矽烷（546 mL，412 mm〇l)且在室溫下攪拌反應物18小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離有機層，相繼用Lia飽和水溶液及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶液得到（5-疊氮基-7-溴-3-氯-1·氟·5Η_咣烯并[2,3_c]吡啶_5_基）曱醇 154674.doc • 114· 201144323 g，67.7 mmol，產率 99%)。步驟5 :冷卻（5-疊氮基-7-溴-3-氣_1_氟_5仏咣烯并[2,3_^〇比啶-5-基）曱醇（25.1 g，65.1 mmol)於 THF(500 mL)中之溶液至-10°C且經1.5小時時段經由加料漏斗逐滴添加lah之溶液（1.0 Μ於 THF 中；65.1 mL，65.1 mmol)。添加完成後，再在-10°C下授拌反應現合物20分鐘。藉由逐滴添加酒石酸鉀鈉飽和水溶液（60 mL)來淬滅反應混合物。用水及 φ EtOAc稀釋反應物。分離有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑得到（5·胺基_7_溴_3氣丨氟_5h_ 咣烯并[2,3-C]吡啶-5-基）甲醇（21.74 g，6〇5瓜瓜“，產率 93%) ° 步禅6 :向3頸RBF中裝入（5_胺基•咬烯并[2,3-C]吼咬-5-基）甲醇（2〇·7 g，57 6 _〇1)及而（1〇 mL)。向燒瓶配備分別裝有第三丁醇鋰溶液（ι 〇 m於thf 中；98 mL，98随〇1)及漠乙腈（6_82社，％随〇1)於τΗρ • 〇〇 mL)中之溶液的兩個加料漏斗。在環境溫度下經3小時時段向授拌之溶液中同時添加該兩種溶液。添加完成後，再向加料漏斗t分別裝人i.g M第三丁醇鐘之THF溶液（98 mL 98 mmol)及溴乙腈（6 82 mL，98 _〇1)於机）中之溶液。在環境溫度下經3小時時段向授摔之溶液中同時添加該兩種溶液。用氯化録飽和水溶液浮滅反應物且撥拌16小時。用水及Et〇Ae稀釋反應物。分離有機層且用 EtOAc卒取水層2次。合併之有機層用鹽水洗務且經硫酸納乾燥在減壓下濃縮溶液且用乙趟濕磨所得黑色固體並過 154674.doc -115- 201144323 濾，得到棕色沈澱物。進一步濃縮濾液且藉由層析（50-100% EtOAc/己烷）純化。合併經濕磨獲得及藉由層析純化之固體得到2-((5-胺基-7-溴-3-氣-1 -氟-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）甲氧基）乙腈（17.9 g，44.9 mmol)。步驟7:在室溫下在氮氣氛圍下向2-((5-胺基-7-溴-3-氣-1-氟-5H-咣烯并[2,3-c]°比啶-5-基）甲氧基）乙腈（3.89 g，9.76 mmol)於DCE( 14.00 ml)中之懸浮液中逐滴添加三曱基鋁溶液之溶液（2.0 Μ於曱苯中；7·32 m卜14.64 mmol)。添加完成後’加熱反應混合物至70°C保持10分鐘。冷卻反應混合物至室溫，用酒石酸鉀鈉飽和水溶液淬滅。劇烈攪拌反應混合物1小時’接著用EtO Ac及水稀釋。分離有機層且再用 EtOAc洗滌水層2次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。向殘餘物中添加DCM及EtOAc且過濾所得溶液。在減壓下濃縮瀘、液且藉由層析（2〇_7〇% EtOAc/己炫>)純化’付到7- >臭-3-氣-1 -氣-2’，6’-二氫螺[p克稀并[2,3-c]吡啶-5,3’-[1，4]噚畊]-5’-胺（中間物7，1.539 g， 3.86 mmol，37%) 〇步称8 :使用與本文中關於中間物1 〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋7-溴-3-氣-1-氟-2'，6，_二氫螺[咬稀并[2,3_ 〇]吡啶-5,3'-[1，4]噚畊]-5，-胺獲得中間物（及)_7_漠3_氣_1· 氟-2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶_5,3，-[1，4]吟啩]_5，_胺 (17B)及（5>7-溴-3-氣-1-氟·2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3_e] 〇比啶-5,3·-[1，4]"号畊]-5·-胺（17A)。 154674.doc •116· 201144323 實例18(程序R)

φ 合成中間物18、中間物18Α及中間物18Β 步麻1 .向配備有加料漏斗及回流冷凝器之3頸rb F中裝入鋅粉（37.9 g，580 mmol)及乙醚（300 ml) »在室溫下向搜拌之懸浮液中逐滴添加溴（1.544 m卜29.0 mmol)。5分鐘後，經1小時時段經由加料漏斗逐滴添加2·溴乙酸乙醋（32 3 ml，290 mmol)。加熱反應混合物至回流保持！小時。以單份添加7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶·5·酮（3〇 g，97 mmol)，接著添加THF(200 ml)。在4〇。(：下攪拌1〇分鐘後，籲冷卻反應混合物至室溫且用氣化銨飽和水溶液（250 mL)淬滅。攪拌反應混合物1小時，接著用£1〇八〇稀釋且經矽藻土墊過濾。分離有機層，用鹽水洗滌且經MgS〇4乾燥。在減壓下濃縮溶液得到2_(7·溴_3_氯_5_羥基_5H_咣烯并[2,3_c] 吡啶-5-基）乙酸乙酯（4〇.3 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步琢2 :在氮氣氛圍下向2_(7_溴_3_氯-5_經基-5H_味稀并 [2’3々比°定-5-基）乙酸乙酯（38,5 g，97 mm〇1)於甲苯（4〇〇 ml)中之岭液中相繼添加疊氮基三甲基矽烷4爪丨，29〇 154674.doc •117· 201144323 mmol)及（二乙基氫經基）三氟硼酸酯（24 48⑹，i93 mm〇1)。在至溫下攪拌反應混合物16小時。用Me〇H(2〇〇 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到2-(5-疊氮基-7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c]n比啶-5- 基）乙酸乙酯（40.82 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟3 :在氮氣氛圍下冷卻2_(5_疊氮基_7_溴_3•氯_5H•咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）乙酸乙酯（4〇 82 g，％ mm〇1)於 THF(400 ml)中之溶液至。在〇〇c下經9〇分鐘時段逐滴添加 LAH 之溶液（1.0 M THF 溶液；116 w，116 _〇1)。添加完成後，使反應混合物升溫至室溫且再攪拌丨〇分鐘。用十水合硫酸納（5〇 g)淬滅反應混合物且在室溫下揽拌2〇分鐘。向反應混合物中添加矽藻土且過濾懸浮液。在減壓下濃縮濾液且藉由層析[1—2%(含2 Μ氨之MeOH)/DCM]純化粗殘餘物，得到2-(5-胺基-7-溴-3-氯-5H-咣烯并[2,3-c]吡咬-5-基）乙醇（17.3 g，48.6 mmol，產率 50.5%)。步驟4 :在室溫下向2-(5-胺基-7-溴-3-氣·5Η-咣烯并[2,3-c] 0 比唆-5-基）乙醇（0.782 g，2.199 mmol)於 THF(15.27 ml)中之〉谷液中添加異硫氰酸苯甲醯酯（〇 325 ml，2.4 19 mmol) β 搜拌反應混合物30分鐘，接著在減壓下濃縮反應物至乾燥。使殘餘物溶解於ACN(15.27 ml)中且相繼添加三乙胺 (0.031 ml，0.220 mmol)及二環己基碳化二亞胺（〇 476 g， 2.3 09 mmol)。加熱反應混合物至80°c保持2小時。冷卻反 154674.doc •118· 201144323 應混合物至室溫且在減壓下濃縮至乾燥。使所得殘餘物懸浮於 Me〇H(l5.27 ml)及 THF(3.05 ml)中。添加 Na〇H 之溶液 (1.〇]\4於水中；10_671111，11.〇111111〇1)且加熱反應混合物至 70 C保持3小時。冷卻反應混合物至室溫且在減壓下濃縮。使所得殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由層析以巧％(含2 Μ氨之Me〇H)/DCM]純化殘餘物得到7-溴-3-氣-5，，6，-二氫螺 φ [咣烯并[2,3_c]°比啶-5,4，-[1，3]嘮畊]-2，-胺（中間物10，〇.492 g，1.293 mmol，產率 58.8%)。步驟5 :使用與本文中關於中間物1〇所描述類似之對掌性刀離條件自外消旋7-溴-3-氣-5'，6·-二氫螺[咬烯并[2,3_c]n比咬-5,4’-[i，3p号畊]_2，·胺獲得中間物（7?)_7_溴_3氣·5,，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4·-[1，3]哼喷]-2·-胺（l8A)及（iS)_7_ 溴_3-氣-5'，6，-二氫螺[咣烯并[2,3_c]。比啶-my吟畊]·2，_ 胺（18Β)。

實例19(程序S)

丫

1. MgBr ,THF,-30C 2. BH3j THF;

NaOH,H2〇2_

3. BF3*Et20, TMSN33 60 C, THF

4. LiAIH4, THF 5. BrCN，NaOAc; TFA, CH2CI2 合成中間物19 步驟1 :在氮氣氛圍下冷卻7·溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3_c]。比咬-5__(3000 mg ’ 9.66 mmol)於 THF(70 mL)中之溶液至 154674.doc -119- 201144323 •3〇°c。逐滴添加漠化異丙烯基鎮（〇5 m thf溶液；483 mL，24·15 mmo〇。在_3(^下攪拌反應混合物3〇分鐘。相繼添加氣化録飽和水溶液及⑽Ae。分離有機相且經 MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑得到呈淺黃色固體狀之產物（3.2 g)。產物不經進一步純化即用於下一反應步驟。步驟2 :在室溫下在氮氣氛圍下向7溴_3_氣_5_(丙小婦-2_ 基）-5H-咬烯并[2,3_c] β比啶 _5 醇（3 2 g，9 〇8 於 THF(80 mL)中之溶液中添加硼烷_THF錯合物之溶液〇 μ 於THF中；72.6 mL，72.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。相繼添加水（1〇 mL)及2 M NaOH(15 mL)。接著緩慢添加過氧化氫（於H2〇t之35重量％溶液；22.25 mL， 726 mmol)。相繼添加玢2〇及水。分離有機相，用鹽水洗務且經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析 (5-30% EtOAc/己院）純化殘餘物。所需產物7_溴_3_氣_5_ (1-羥基丙-2-基）-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶·5-醇（2.53 g，6.83 mmol，產率75%)分離為白色固體（非對映異構體之ι:1混合物）。步驟3 :向7 -漠-3 -氣- 5-(1-經基丙-2 -基）-511-11克稀并[2,3-c] 0 比啶-5-醇（2000 mg ’ 5.40 mmol)於 THF(50 mL)中之溶液中相繼添加疊氮基二甲基石夕烧（1.432 mL，10.79 mmol)及趟合三氟化硼（1.368 mL，10.79 mmol)。加熱反應混合物至 66°C。12小時反應時間後，再添加疊氮基三曱基;ε夕院 (1.432 mL，10.79 mmol)及醚合三氟化硼（1.368 mL，10.79 mmol)且繼續加熱反應混合物至65°C。24小時反應時間 154674.doc • 120- 201144323 後，再添加疊氮基三甲基石夕烧（1.43 2 mL，1 0.79 mmol)及醚合三氟化棚（1.368 mL，10.79 mmol)且繼續加熱反應混合物至65°C * 32小時反應時間後，冷卻反應混合物至室溫且小心添加碳酸氩鹽飽和水溶液，接著添加EtOAc。分離有機相且經MgS04乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析（10-55% EtOAc/己烷）純化殘餘物。2-(5-疊氮基-7-溴-3-氯-5 H-17克稀并[2,3-c]0比0定-5-基）丙-1-醇（1.32 g，純度85%) 分離為白色固體且不經進一步純化即用於下一步驟。步驟4:在氮氣氛圍下冷卻2-(5-疊氮基-7-溴-3-氣克烯并[2,3-〇]°比咬-5-基）丙-1-醇（1300 mg，3.29 mmol，純度 85%)於THF(10 mL)中之溶液至〇°C。逐滴添加LAH(1.0 Μ THF溶液；3.61 mL，3.61 mmol)。添加矽藻土與 Na2SO4*10H2〇之混合物。過濾反應混合物，在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析（10-50% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物2-(5 -胺基-7-溴-3-氣-5H-咬烯并[2,3-c] 咬_ 5-基）丙-1-醇（0.85 g ’ 2.300 mmol，產率 70.0%)。步驟5 :向2-(5-胺基-7-溴-3-氣-5H-咬烯并[2,3-c]吡啶-5-基）丙-1-醇（0.85 g，2.300 mmol)於EtOH(l〇 mL)中之懸浮液中添加無水乙酸納（0.377 g，4·60 mmol)，接著逐滴添加溴化氰（3.0 Μ於 CH2C12 中，0.920 mL，2.76 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液48小時。再添加溴化氰（〇8 mL，〇 6當量）及NaOAc(180 mg，1.0當量）。在室溫下攪拌反應混合物3 天。在減壓下》辰縮反應混合物，用水洗條且用Dcm萃取。合併之有機層經MgS〇4乾燥且與曱苯一起共沸乾燥。獲得 154674.doc • 121 - 201144323 白色固體，使其懸浮於DCM(15 mL)中。逐滴添加tfa(2 mL)後，反應混合物變為透明及黃色。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。在減壓下移除溶劑且添加NaHc〇3飽和水溶液及CH2CI2。過濾懸浮液且獲得呈白色固體狀之'溴氣-5，-甲基-5，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3_c]n比啶号朴 2’-胺(305 mg)。將濾液轉移至分液漏斗中。分離有機相且經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析純化殘餘物，再得到7-溴-3-氣-5·-甲基_5·，6·_二氫螺[吭烯并[2,3c] ° 比咬-5,4'-Π，3]ρ号畊]-2'-胺（300 mg)。實例20(程序T)

合成中間物20、中間物20A及中間物20B 步驟1 ··在室溫下向7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二苯并哌喃·9_ 酮（20 g，61.9 mmol)於2-甲基-THFOOO mL)中之懸浮液中添加氣化（2·第三丁氧基_2_側氧基乙基）鋅（11)之溶液（〇 5 m 於扮2〇中；186 mL，93 mm〇1)。在室溫下攪拌混合物⑺分鐘且接著加熱至45t保持1小時。冷卻反應混合物至室溫 154674.doc -122· 201144323 且用NH4C1飽和水溶液（150 mL)及水（100 mL)淬滅。分離有機層，用鹽水洗滌且經矽藻土墊過濾。在減壓下移除溶劑得到淺黃色固體，使其溶解於苯（200 mL)中。添加疊氮基二甲基矽烷（12.30 mL，93 mmol)且冷卻反應混合物至 5 C。逐滴添加醚合三氟化硼（7 84 mL，61.9 mmol)。藉由添加MeOH(5 mL)及NaHC03飽和水溶液（1〇〇 ml)淬滅反應混合物。分離有機層’用鹽水洗滌，經矽藻土過濾且在減 φ 壓下濃縮得到黃色殘餘物，使其溶解於THF(300 mL)*。冷卻溶液至〇t且在此溫度下逐滴添加laH(1 Μ於THF中； 93 mL ’ 93 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且藉由添加十水合硫酸鈉（20 g)淬滅。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著經矽藻土過濾。用Et0Ac洗滌濾餅2次。在減壓下濃縮濾液且藉由在DCM中層析[5-50〇/〇 DCM/Me〇H/NH4OH (90:10:1)]純化殘餘物，得到2_(9_胺基_7_溴_4_氟_2-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-基）乙醇（10.99 g，29.8 mmol)。 • 步驟2 :向2-(9-胺基-7-溴-4-氟-2-甲氧基-9H-二笨并哌喃_ 9-基）乙醇（7.17 g ’ 19.47 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液中添加異硫氰酸4-硝基苯曱醯酯（4.26 g，20.45 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。相繼添加EDC(5.60 g，29.2 mmol)及ΤΕΑ(0.543 ml，3.89 mmol)且加熱反應混合物至 70 C保持1小時。冷卻反應混合物至室溫且添加水（5〇 ml)。攪拌反應混合物1小時’此時形成沈澱物，濾出沈澱物且用水及MeOH洗蘇。乾燥固體得到n-(7'-溴-4、氟_2'-甲氧基-5,6-二氫螺[[1，3]噚畊-4,9·-二苯并哌喃]_2_基）_4硝基 154674.doc •123- 201144323 苯曱醯胺（6.0 g，11.06 mmol ’ 產率 56.8%)。步驟3 :加熱Ν-(7·-溴-4·-氟-2'-甲氧基-5,6-二氫螺[[1，3]嘮畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-基）-4-硝基苯甲醯胺（6.0 g，11.06 mmol)於甲醇（60 mL)中之懸浮液至65°C。添加NaOH(2 Μ 溶液）(48.7 nd，97 mmol)且加熱所得混合物至65乞保持4 小時。在減壓下濃縮反應混合物，濾出沈澱物，用水洗滌 2次且乾燥，得到呈白色固體狀之7'-漠_4’_氟_2，-甲氧基-5,6-一氫螺[[l，3]ff号口井-4,9’-二苯并〇底喃]-2-胺（3.90 g，9.92 mmol，產率 50.9%)。步称4 :使用與本文中關於中間物10所描述類似之對掌性分離條件自外消旋7’->臭-4'-說-2'-曱氧基-5,6-二氫螺[[1，3]t»号*»井_ 4,9'-二苯并哌喃]_2·胺獲得中間物^)_7，_溴_4，_氟_2，_曱氧基-5,6-二氫螺[[1,3]嘮啡-4,9，_二苯并哌喃]_2_胺（2〇A)及 (S)-7’_ 溴-4’-氟-2’-甲氧基 _5,6_ 二氫螺[[13^号畊 _4,9,_ 二苯并哌喃]-2-胺（20B)。實例21(程序U)

中間物21 合成中間物21 向小瓶中裝入（S)-7-填

-3 ^ -·

154674.doc 201144323 熱反應混合物至崎保持2·5小時。冷卻反錢合物至室溫且用氯化銨飽和水溶液淬滅。添加水及以〇心且分離有機層並用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。經由管柱層析（〇_ι〇〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之（8)_7_溴-> 曱氧基-2'，6'-二氫螺[咣烯并[2,3_匀吡啶_5,3，_[1,4]11号11井卜5,_ 胺（貫例 21A ; 0.611 g，1.624 mmol，產率 61.8%)。

實例22(程序V)

又H臭乙酸乙輯，Zn, Br2,THF 2. 疊氮基三甲基矽烷.阳3.(0印2，甲笨 3. LiAlH^ η-ιρ _ f· f麥氰酸4·确基苯甲酿醋,THF; 5. 1-氯-N，N，2-三曱基丙-1-稀-1·胺 6. NaOH, MeOH

合成中間物22 步称1:在室溫下向鋅粉（丨41 g，21.57 mmol)於乙醚（25 ml)中之懸浮液中添加溴（〇〇72 m卜1.4 mmol)。5分鐘後，經10分鐘時段逐滴添加2-溴乙酸乙酯（1.202 ml，10.8 mmol)且加熱反應混合物至回流保持2小時。以單份添加7-溴-3-氣-5H-咬烯并[2,3-c]吡啶-5-酮（2 g，6.44 mmol) ’ 接著添加THF(25.00 ml)且加熱反應混合物至回流保持30分鐘。用NH4C1飽和水溶液（20 mL)及水（20 mL)淬滅反應混合物且在室溫下攪拌3〇分鐘。過濾溶液且分離有機相《在減壓下移除溶劑得到2_(7·溴_3_氣-5-羥基-5H-咣烯并[2,3-c] 0比0定-5-基）乙酸乙酯（2 5 g，6.27 mmol，產率97%)。步琢2 :向2-(7 -溴_3 -氣-5-經基- 5H-P克稀并[2,3-c] ctb σ定-5- 154674.doc •125- 201144323 基）乙酸乙酯（20 g，50.2 mmol)於曱苯（300 ml)中之溶液中相繼添加疊氮基三曱基矽烷（19.93 m卜151 mmol)及（二乙基風經基）二氟删酸醋（12.72 ml’ 1〇〇 mmol)。在室溫下搜拌混合物隔夜。用MeOH(200 mL)淬滅反應混合物且用 EtOAc稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌β有機層經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃綿，得到2_(5_疊氮基-7-溴-3-氣-5Η-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-基）乙酸乙酯（21 g ’ 49.6 mmol，產率 99%)。步驟3 :在氮氣氛圍下冷卻2_(5_疊氮基_7_溴_3_氣_5]9_咣烯并[2,3-c]e 比咬-5-基）乙酸乙酯（47 g，111 mmol)於 THF(600 ml)中之溶液至〇°c。在〇。〇下逐滴添加LAH之溶液（1.0 μ於 THF中；133 m卜133 mmol)。添加完成後，使反應混合物升/JSL至至溫且再撥拌1 0分鐘。用十水合硫酸納（5 〇 g)淬滅反應混合物且在室溫下攪拌1小時。經矽藻土過濾懸浮液。在減壓下濃縮濾液且藉由自含庚烷之冷DCM中再結晶來純化粗殘餘物’得到2-(5-胺基-7-溴-3-氣-5H-咬稀并 [2,3-c]。比唆-5-基）乙醇（I6g，45_0 mmol，產率 40.6%)。步驟4 :在室溫下攪拌2-(5-胺基-7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c]«比啶-5-基）乙醇（2.8 g’ 7.87 mmol)及異硫氰酸4-硝基苯曱醢醋（1.639 g’ 7.87 mmol)於THF( 100 mL)中之反應混合物1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物得到Ν-(7·演-3-氣-5-(2-羥基乙基）-511-咣烯并[2,3-(；]吡啶-5-基胺曱醯硫醯基）-4-硝基苯甲醯胺（5 g，8.87 mmol)。步驟5 :向Ν·((7-溴-3-氣-5-(2-羥基乙基）-5H-咣烯并[2,3-c] 154674.doc •126- 201144323 吡啶-5-基）胺甲醯硫醯基）·4_硝基苯曱醯胺（12 g，2i 28 mmol)於DCM(200 ml)中之溶液中添加三曱基丙-1·烯-1-胺（2.84 ml，21.28 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8小時且接著在減壓下濃縮至約5〇%其初始體積。冷卻時形成沈殿物，濾出沈澱物，用DCM洗務且接著在減壓下乾燥，得到呈灰白色固體狀之]^(7_溴_3_氣_5,，6,二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吼啶_5,4，-[1，3]噻畊]_2，-基）-4-硝基苯甲醯胺籲鹽酸鹽（10.5 g，18.03 mmol，產率85%)。步驟6 :向N-(7-溴_3_氣_5，，6，_二氫螺[咣烯并[2,3_c]吡啶_ 5,4'-[1，3]噻》井]-2’-基）-4-硝基苯曱醯胺鹽酸鹽（9 5 g，16 32 mmol)於MeOH(250 ml)中之溶液中添加2 n NaOH溶液 (24.47 m卜48.9 mmol)。加熱反應混合物至65t保持3小時。用水（3 00 mL)稀釋反應混合物，授拌1 〇分鐘且接著過濾。用水洗滌固體且在減壓下乾燥，得到7_溴_3_氣_5,，6·· 二氫螺[咬烯并[2,3-c] «比啶-5,4'-[1，3]噻畊]-2'-胺（3.9 g，鲁 9.83 mmol ’ 產率 60.3%) » 實例23(程序W)

Br

1' Br2.THF 疊氮基三甲基矽烷,BF3.(〇Et>2,甲笨 3. UAIH,. THF__ 2 酸苯甲醖酯,ΤΗθ- 5. 1-氣-Ν，Ν,2-三甲基丙·1·缔小胺 6· UOH, MeOH

〇、合成中間物23 步驟1 :在室溫下向辞粉（8〇9 g，124 mm〇l)於乙醚（15〇 ml)中之懸洋液中添加溴（〇 797 ml，15 47 mm〇i)。5分鐘 154674.doc •127- 201144323 後，經20分鐘時段逐滴添加2-溴乙酸乙酯（6 86 mi，6 i 9 mmol)且加熱反應混合物至回流保持2小時。以單份添加7_ 漠-4-氟-2-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9_酮（1() g，3〇 9 mmol) ’接著添加THF( 1〇〇 mi)且加熱反應混合物至回流保持3小時。用见14(：1飽和水溶液（1〇〇 mL)&Et〇Ac(1〇〇 mL) 淬滅反應混合物且在室溫下攪拌2小時。過濾溶液且分離有機相。在減壓下移除溶劑得到2_(7_溴_4_氟-9-羥基-2-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-基）乙酸乙酯（12 7 g，3〇 9 mm〇卜產率100%)。步驟2 :向2-(7-溴-4-氟-9-羥基-2-甲氧基-9H-二苯并哌喃-9-基）乙酸乙酯（1.0 g，2.432 mmol)於曱苯（25 ml)中之溶液中添加疊氮基二曱基石夕烧（0.560 g，4.86 mmol)。冷卻溶液至〇°C且逐滴添加（二乙基氫羥基）三氟硼酸酯（〇 3〇8 m卜 2.432 mmol)»在室溫下攪拌混合物隔夜。ffiMe〇H(l〇 ml) 泮滅溶液且用EtOAc稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌且接著濃縮得到粗2_(9_疊氮基溴_4_ 氣-2-甲氧基-9H- 一苯并0底喃-9-基）乙酸乙自旨（1 g，2.292 mmol，產率 94%)。步驟3 :在氮氣氛圍下冷卻2-(5-疊氮基_7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-c]。比啶-5-基）乙酸乙酯（13 5 g，30·9 mmol)於 THF(200 ml)中之溶液至〇°C ^在〇〇c下逐滴添加lAh之溶液（1.0 Μ於 THF 中；37.1 ml，37.1 mmol)。10分鐘後，用十水合硫酸鈉（20 g)淬滅反應混合物且在室溫下攪拌5分鐘。過濾懸浮液。在減壓下濃縮濾液且藉由管柱層析[含 154674.doc •128- 201144323 10_100°/e 90/10/i(DCM/Me〇H/氨）之 DCM]純化粗殘餘物，得到2-(9-胺基_7_溴_4•氟_2_甲氧基_9H_二苯并哌喃_9基）乙醇（8.8 g，23.90 mmol)。步稱4 :在室溫下攪拌2_(9胺基·7_溴·4_氟_2•甲氧基·9H_二苯并派喃-9-基）乙醇（8 8 g，23 9〇 mmol)及異硫氰酸苯甲酿酿（3.22 nU，23.90 mm〇i)於THF(200 ml)中之反應混合物 1小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，得到Ν·((7_溴_4_ φ 氟-9-(2-羥基乙基）-2-甲氧基-9Η-二苯并哌喃-9-基）胺甲醯硫酿基）本甲酿胺（12.7 g，23.90 mmol)。步驟5 :向N-((7-溴-4-氟-9-(2-羥基乙基）-2-甲氧基-9H-二苯并派喃-9-基）胺甲醯硫醯基苯甲醯胺（8 g，15 mm〇1) 於DCM(3 ml)中之溶液中添加丨·氯·N，N，2_三甲基丙-卜烯」· 胺（2.012 nd’ 15.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物8小時。用碳酸鈉飽和水溶液淬滅反應混合物且攪拌1〇分鐘。分離有機層且在減壓下濃縮，得到粗义（7|_溴_4，_氟_2，·甲 φ 氧基-5,6-二氫螺[[丨，3]噻畊_4,9，-二苯并哌喃]_2_基）苯甲醯胺（7.7 g，15.00 mmol，產率 1〇〇%)。步驟6 :向N-(7’-溴-4·-氟-2’·甲氧基-5,6-二氫螺[[ι，3]噻畊_ 4,9·-二苯并娘喃]-2-基）苯曱醯胺（7·7 g，15〇〇 mm〇i)於 MeOH(250 ml)中之溶液中添加2 N氫氧化鋰溶液（22 5〇 ml ’ 45.0 mmol)。加熱反應混合物至65。〇保持3小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取》在減壓下濃縮合併之有機萃取物。經由管柱層析[含0-70% 90/10/1丨DcM/Me〇H/ 氨）之DCM]純化殘餘物得到呈外消旋混合物形式之7,_漠_ 154674.doc •129· 201144323 4·-氟-2’-曱氧基·5,6-二氫螺[[1，3]噻畊·4,9，_二苯并哌喃]-2-胺（2 g ’ 2.443 mmol，產率 32%)。實例24(程序X) r Ο,

Br

1. CIZnCH2C02Et. Ti(OEt)4, THF

ZTMSN3，BF3 〇Et2,甲笨

3. LiAIH4t THF 4. 4-NO?CRHaCONCS, THF: 5.1-氛-ΠΛ2·三甲基-1-丙烯基胺

6. UOH, MeOH 7. BOCp 合成中間物24 步驟 1:向四乙氧基鈦（3.40 g，14.93 mmol)於 THF(16.58 ml)中之懸浮液中添加3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮（2.00 g，4.98 mmol)。冷卻懸浮液至〇°c且逐滴添加溴化 (2-乙氧基-2-側氧基乙基）鋅（11)(149 ml，14.93 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用NaHC03半飽和水溶液（20 mL)淬滅反應混合物且檀拌30分鐘。經石夕藻土塾過濾溶液且用EtOAc沖洗濾餅。分離有機層且在減壓下濃縮’得到呈淺黃色固體狀之2-(3-溴-5-羥基-7-碟-5H-咬烯并[2,3-b]吡啶-5-基）乙酸乙酯。步驟2 :向2-(3-溴-5-羥基_7_碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）乙酸乙酯（2.33 g，4.75 mmol)於甲苯（31.7 ml)中之懸浮液中添加疊氮基三曱基矽烷（1.102 ml，8.32 mmol)。冷卻反應混合物至〇eC且緩慢添加（二乙基氫羥基）三氟硼酸酯 (〇·753 ml ’ 5.94 mmol)。使反應混合物升溫至室溫。30分鐘後’相繼用MeOH(5 mL)及NaHC03飽和水溶液（1〇 mL) 154674.doc -130· 201144323 淬滅反應混合物。用EtOAc萃取反應混合物2次。合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑得至,！

呈黃色固體狀之2-(5-疊氮基-3-溴-7-碘-5H-吭烯并[2,3-bJ 吡啶-5-基）乙酸乙酯。步驟3 :向2-(5-疊氮基-3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b]吼啶-5-基）乙酸乙酉旨（2.10 g，4.08 mmol)於 THF(40.8 ml)中之-78 冷卻溶液中緩慢添加LAH(1 Μ於THF中；6.12 ml，6.12 mmol)。在-78°C下攪拌反應混合物15分鐘且使反應混合物升溫至室溫並再攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至0°C，用十水合硫酸鈉（2.90 g，20.38 mmol)淬滅且攪拌20分鐘。經矽藻土墊過濾溶液，用10% MeOH/DCM溶離濾餅且濃縮濾液。經由急驟層析（0-25% EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(5-胺基-3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b] 。比0定· 5 -基）乙醇。步驟4 :添加2-(5-胺基-3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）乙醇（0.930 g，2.080 mmol)於 THF(20.80 ml 中之溶液，冷卻至0°C且添加固體異硫氰酸4-硝基苯曱醯酯（0.442 g， 2.122 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之N-((3-溴-5-(2-羥基乙基）·7·碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）胺甲醯硫醯基）-4-硝基苯甲醯胺。步驟5 :在0°C下向N-((3-溴-5-(2-羥基乙基）-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）胺甲醯硫醯基）-4-硝基苯曱醯胺（1.363 g，2.080 mmol)於CH2Cl2(7 ml)中之溶液中添加卜氯-n，n，2- 154674.doc -131 - 201144323 二甲基-1-丙烯基胺（0.556 ml ’ 4.16 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用NaHC〇3飽和水溶液（5 mL)淬滅反應混合物且用10% MeOH/DCM及5 mL水進一步稀釋，且收集到呈粉紅色固體狀之N-(3-溴-7，-5',6，-二氮螺 [咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4i-[l，3]噻啼]-2，-基）-4-硝基苯甲醯胺。步琢6 :加熱N-(3-溴-7-峨-5’，6’-二氫螺[p克烯并[2,3-b]nt。定_ 5,4|-[1,3]噻畊]-2’-基）-4-硝基苯甲醯胺（〇.9〇6§，1.422 mmol)及水合氫氧化裡（0.179 g，4.27 mmol)於 MeOH(28 4 ml)中之懸浮液至回流保持3小時。在減壓下移除溶劑得到呈粉紅色固體狀之3-溴-7-碘·5'，6'_二氫螺[咣烯并[2,3-b；h比啶-5，V-[1，3]噻畊]-2匕胺。步稱7 :向3 -漠-7-峨- 5'，6·-二氫螺[咬稀并[2,3-b] °比咬- 5,4，· [l，3]°ip井]-2’-胺（694 mg ’ 1.422 mmol)於二口号烧（7 mi)中之經攪拌懸浮液中添加NaHC03飽和水溶液（7.6 ml，7.11 mmol)及boc酐（3.3 ml，14.22 mmol) β在室溫下授拌反應混合物16小時。將反應混合物分配於EtOAc(50 mL)與水 (20 ml)之間。分離水層且用EtOAc(lxlO mL)窣取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經NazSO4乾燥且在減壓下濃縮。經由急驟層析（0-25% EtOAc/CHzCl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之（3-溴-7-碘-5·，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]噻畊]-2，-基）胺基甲酸第三丁酯。 154674.doc •132· 201144323 實例25(程序Υ) Ο

1 Ti(OEt)4l CIZnCH2COOtBu, THF 2. BFrOEt2, TMSN3, Tol 3 liAIH„ THF__ 4. BzNCS, THF； DCC, Et3N, ACN 5. NaOH, MeOH, THF

Br 中間物25 合成中間物25 步驟1 :使3-溴-7·碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-酮（6.0 g， 14.93 mmol)溶解於THF(150 mL)中。添加純四乙氧基鈦 (9.29 mL，44.8 mmol)。經由套管添加氣化（2-第三丁氧基_ 2-側氧基乙基）鋅（π)之乙醚溶液（〇.5 μ，62.7 mL，31.3 mmol)。在〇°C下攪拌反應物30分鐘，接著升溫至室溫且授拌30分鐘。在〇°c下用250 mL半飽和鹽水淬滅過量有機辞試劑。經矽藻土過濾混合物，用EtOAc(700 mL)沖洗固體。分離所得遽液之有機層且用飽和鹽水（50 mL)進一步萃取，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗2-(3-溴-5-羥基-7-蛾-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯（7.8 g)不經進_ 步純化即用於下一步驟。步驟2 :在1-L燒瓶中，使2-(3-溴-5-羥基-7-碘-5H-吭稀并 [2,3-b]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯（7.8 g，15.05 mmol)懸浮於甲苯（100 mL)中。添加純疊氮基三曱基矽烷（2.99 mL， 22.58 mmol)。冷卻反應混合物至〇°C且添加BF3-醚合物 (2.098 mL，16.56 mmol)。使混合物在冰浴中自然溫熱。兩小時後，相繼用MeOH(3 mL)及NaHC03半飽和水溶液 (100 mL)淬滅混合物。用 10% MeOH-EtOAc(3x200 mL)萃 154674.doc -133· 201144323 取殘餘物。合併有機物，用飽和鹽水（50 mL)洗務，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗2-(5-疊氮基-3-溴-7-碘-5H-咣稀并 [2,3-b]吡啶-5-基）乙酸第三丁酯不經進一步純化即用於下一步驟（7.27 g)。步驟3 :在1-L燒瓶中，使2-(5-疊氮基-3-溴-7-碘-5H-吮稀并[2,3-b]°比咬-5-基）乙酸第三丁醋（7.27 g，13.38 mmol)懸浮於THF(100 mL)中且冷卻懸浮液至0°C。添加LAH之THF 溶液（1 Μ，20.08 mL，20.08 mmol)。30分鐘後，藉由相繼小心添加水（0.75 mL)、4 M NaOH水溶液（2.2 mL)及水 (0.75 mL)來淬滅反應混合物。經$夕藻土過滤混合物，相繼用THF(60 mL)及EtOAc(150 mL)沖洗。濃縮合併之濾液。經由矽膠（400 mL ’其已用Et3N(40 mL)鈍化）使用 100:100:1 EtOAc_己烷-Et3N純化殘餘物，得到2-(5-胺基-3-溴-7-碘-5H-咣烯并[2,3-b]吡啶-5-基）乙醇（2.24 g)。步驟4:在250-mL燒瓶中’使2-(5-胺基-3-溴-7-碘-5H-吭烯并[2,3-b] °比咬-5-基）乙醇（2.24 g，5.01 mmol)溶解於 THF(30 mL)中。添加異硫氰酸苯甲醯酯（0.607 mL，4.51 mmol)。1小時後，濃縮混合物。使殘餘物溶解於acn(30 mL)中且相繼添加催化性TEA(0_069 mL，0.501 mmol)及 DCC(1-137 g ’ 5·51 mmol)。附接水冷式冷凝器且在8〇°c油洛中攪拌溶液2小時。接著濃縮反應物。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟5 :在150-mL可再密封容器中，使來自以上程序之粗 N-(3-溴-7-碘 _5，，6，_ 二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶 _5,4，_ 154674.doc -134· 201144323

[1,3]哼啡]-2'-基）苯曱醯胺溶解於1:]1 THF-MeOH(12 mL) 中。添加NaOH水溶液（12.04 mL，30.1 mmol)。密封容器且在90°C油浴中加熱。2小時後，濃縮反應物以移除大部分THF及MeOH。用水（35 mL)稀釋含水殘餘物且用5% MeOH-dcm(3><100 mL)萃取水層。合併有機物，用稀鹽水 (3 5 mL)洗滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠（300 mL)使用3% MeOH-dcm純化殘餘物，得到中間物25(3-溴-7-埃-5'，6’-二氫螺[咬稀并[2,3-1)]°比咬-5,4’-[1，3]崎11井]-2，-胺）（1.99 g)。MS (w/z) 472/474 (M+H)+。實例26(程序Z)

2-氟吡啶-3-基棚酸， K2CO3, PdCI2-dppf-dcm 二嘮烷-h2o

合成中間物26、中間物26A及中間物26B 步驟1 :在l5〇-mL可再密封燒瓶中，使碳酸鉀（丨557 g， 11.27 mmol)、3-溴-7-磁-5’，6丨-二氫螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]>?号11井]-2’-胺（中間物25，1.97§，4.17 111111〇1)、2-氟吡啶-3-基_酸（0.441 g’ 3.13 mmol)及 PdCl2-dppf-4cm (0.225 g，0.275 mmol)懸浮於二噚烷（is mL)及水（6 mL) 中。吹送氬氣通過容器，密封容器且在85°C油浴中加熱2 154674.doc 135- 201144323 小時。濃縮反應物以移除大部分二噚烷。用稀鹽水（5〇 mL)進一步稀釋含水殘餘物且用1〇0/。Me〇H_DCM(3xl00 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（3〇 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮《藉由層析（4% Me〇H/DCM)純化殘餘物得到（3-溴-7·(2-氟吼啶_3·基）_5，，6,_二氫螺[咣烯并[2,3氺]ιι比 ^-5,4’-[l，3]«^]H)(1.03g)〇MS〇/z) 441/443 (M+H)+。步驟2 :使用與本文中關於中間物1〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋（3·溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5，，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1，3]呤畊]-2，-胺）獲得中間物（(s)-3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5’，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4'-[1，3]崎畊]-2·-胺）（中間物26A，350 mg)及其對映異構體 ((R)-3-漠-7-(2-|L »比啶-3-基）-5'，6，-二氫螺卜克烯并[2,3-b]。比口定-5,4-[1，3]吟11井]-2|-胺（中間物268，50〇111§)。^^(»1/之） 441/443 (M+H)+ 〇實例27(程序ZZ)

Π2ΙΝ

1. AcOH, H2〇 2. KOH，二呵烷，MeOH，H20 3. CICH2COCI, Et3N, THF Br 4. KOtBu,第三戊醇_^ 5. 勞森試劑（Lawesson’sreagent)

Tol 6. NH3, HgCb ’ 二号炫；中間物27 Boc2〇

7. TFA, DCM 合成中間物27 步驟1 :在350-mL可再密封容器中，使（S)-2·-溴-7·-碘-5H-螺[4β坐·4,9'-二苯并 η底喃]-2-胺（11.5 g，25.2 mmol)溶解於 AcOH(125 mL)及水（31 mL)中。密封容器且在140°C油浴中 154674.doc • 136- 201144323 加熱14小時。濃縮反應物以移除大部分AcOH。用1 Μ Na2C〇3水溶液（25 0 mL)中和反應殘餘物。經矽藻土過濾殘餘物，用5% MeOH-DCM(800 mL)沖洗。分離濾液之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗（S)-2’-溴_7'-碘螺[哼唑啶-4,9'-二苯并哌喃]-2-酮不經進一步純化即用於下一步驟。步驟2 :在350-mL可再密封容器中，使（S)-2·-溴-7，-碘螺 [哼唑啶-4,9’-二苯并哌喃]-2-酮（11 g，24.02 mmol)溶解於 φ 1:1 MeOH-二嘮烷（160 mL)中。添加 KOH 水溶液（5 Μ， 48 · 0 mL，240 mmol)。密封容器且置放於105 °C油浴中。 24小時後，濃縮反應物以移除MeOH及大部分二嘮烷。用水（200 mL)稀釋殘餘物且用5% MeOH-DCM(4x200 mL)萃取水相。合併有機物’用稀鹽水（35 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（1.5% MeOH/DCM)純化殘餘物得到 (S)-(9-胺基-2-溴-7-破-9H-二苯并哌喃-9-基）甲醇（3.84 g， 8.89 mmol)。 φ 步驟3 :使（S)-(9-胺基-2-溴-7-碘-9H-二苯并哌喃-9-基）甲醇（3.84 g，8.89 mmol)溶解於THF(200 mL)中。冷卻溶液至0 C且添加TEA( 1.425 mL，10.22 mmol)及2-氣乙醢氣 (0.707 mL ’ 9·07 mmol)。使反應物自然升溫至室溫。14小時後’濃縮反應物。使殘餘物溶解於1 M Na2C03水溶液 (50 mL)中且用 7.5% MeOH-DCM(3xl33 mL)萃取水相。合併有機物’用1 M Na2C03水溶液（30 mL)洗務，經硫酸納乾燥且濃縮。使殘餘物溶解於THF(100 mL)中且添加1 M Na2C〇3水溶液（15 mL)。濃縮反應物。使殘餘物溶解於5〇/0 154674.doc -137- 201144323

MeOH-dcm(400 mL)中且用稀鹽水（40 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到（S)-N-(2-溴-9-(羥基曱基）_7_蛾_ 9H-.一本并派°南-9 -基）-2 -氣乙酿胺，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟4 :在500-mL燒瓶中，使（S)-N-(2-溴-9-(羥基甲基）·7_ 碘-9Η-二苯并哌喃-9-基）-2·氣乙醯胺（4.52 g，8.89 mmol) 溶解於第三戊醇（125 mL)中。添加第三丁醇鉀（2.244 g， 20·00 mmol)。14小時後，濃縮反應物。使殘餘物溶解於稀 NH4C1 水溶液（50 mL)中且用 5% MeOH-DCM(3xl33 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠（5〇〇 mL)使用30% EtOAc-己烷純化物質得到（S)-2，-溴-7，-碘螺[嗎啉-3,9，-二苯并哌喃]-5-酮 (1.92 g，4.07 mmol)。步驟5 :在250-mL燒瓶中，使（S)-2'-溴-7·-碘螺[嗎啉-3,9'-二苯并哌喃]-5-酮（1.483 g，3.14 mmol)懸浮於甲苯（30 mL) 中。添加勞森試劑（Lawesson's reagent)(0.794 g，1.963 mmol)。附接氣冷式冷凝器且將反應容器置放於9〇〇c油浴中。7小時後，濃縮反應物。不對其進行處理，藉由層析 (15°/。£1〇八£；/己烷）純化殘餘物得到（8)_2，_溴_7，_礎螺[嗎琳_ 3,9’-二苯并哌喃]_5_硫酮〇 25 g，2 56 mm〇1)。步驟ό :在350-mL可再密封容器中，使（8)_2，_溴_7，_碘螺 [嗎啉-3,9'-二苯并哌喃]·5_硫酮（丨25 g，2 56 mm〇1)溶解於氨之一 W号炫溶液（〇·5 Μ，61.5 mL，30.7 mmol)中。固體溶解後’添加氣化汞（Π)( 1.043 g，3.84 mmol)。密封容器且 154674.doc -138- 201144323 置放於55°C油浴中隔夜。經矽藻土過濾反應物，用 DCM(50 mL)沖洗。濃縮混合物以移除DCM，且添加 Boc2O(0,84 g，3.84 mmol)及 Et3N(0.535 mL，3.84 mmol)。1·5小時後，濃縮混合物且藉由層析（15% EtOAc/ 己烷）純化殘餘物，得到不純的2·-溴-7'-碘-2,6-二氫螺 [[1，4]哼畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-基胺基甲酸（S)-第三丁酯。步驟7 :在150-mL可再密封容器中，使2’-溴-7·-峨-2,6-二氫螺[[M]。号畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-基胺基曱酸（S)-第三丁酯（1.475 g，2.58 mmol)溶解於 dcm(10 mL)中，且添加 2,2,2-三氟乙酸（1.989 mL，25.8 mmol)。密封容器且置放於50°C油浴中。2小時後，濃縮反應物且用0.5 M Na2C03 水溶液（15 mL)中和混合物且用5% MeOH-dcm(3><33 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（5.5% MeOH/DCM)純化殘餘物得到 (S)-2’-溴-7'-碘 _2,6_二氫螺[[1，4]吟畊-3,9，-二苯并哌喃]-5-胺（151 mg，0.321 mmol)。MS (m/z) 471/473 (M+H)+。實例28

1Ac0H- H2〇 MeO Br 2. KOH ’ 二0号坑，Meotl· H20, 3.dCH2COCI,Et3N,THF 4_KOtBu,第三戊醇

中間物28

Br 154674.doc .139- 201144323 合成中間物28及中間物29 步驟1 :使用與程序ZZ之步驟1 -4中相同的試劑及反應條件使（S)-2'-溴_4，_氟_7，_曱氧基-5H-螺卜号唑_4,9，-二苯并哌喃]-2-胺轉化為（s)-2，-溴-41-氟-7、甲氧基螺[嗎啉-3,9·-二苯并哌喃]-5-酮。MS (讲/2) 394/396 (Μ+Η)+ 〇步驟2 :使用與程序ζζ之步驟5_7中相同的試劑及反應條件使⑻-2’-漠氟_r·曱氧基螺[嗎啉_3,9，_二苯并哌喃]_5_酮轉化為（S)-2’_溴-4，-氟-7，-曱氧基_2,6·二氫螺[uj]哼畊-3,9 -一笨并 η底。南]_5_胺。MS (m/z) 393/395 (M+H)+。實例29

合成中間物30及中間物31 步驟1 :使用與程序ZZ中步驟K4中 (S)-2’-溴_7'-曱氧基-5Η-螺卜号唑_4 9 化為（S)-2，-溴-7'-甲氧基螺[嗎啉、3,9, (S)-2’_溴-71-曱氧基_ 相同的試劑及條件使唤_4,9’-二苯并哌喃]_2_胺轉步驟2 : :使用與程序ZZ之步驟5 3,9’-二苯并哌喃]-5-酮。 (S)-2·-溴-7’-曱氧基螺[嗎啉·3,9 (S)-2’·溴-7’-甲氧基 _2,6_二箭 # @ 5-7中相同的試劑及條件使沐· 3、9 ’ - 4 ,’ 一本并哌喃]-5-酮轉化為一氣螺[[1，4]，号畊-3,9，-二苯并哌 154674.doc •140- 201144323 喃]-5-胺。MS (w/z) 375/377 (M+H)+。實例30(方法Al)

F H2N^^n 1.2-氟吡啶-3-基醐酸，Κ3Ρ04，

Pd(AmPhos)2Cl2，二*号烧-水， CI μ波，90t： __

2.2-氟吡啶-4-基《8酸’！^04’ Pd(AmPhos)2Cl2，二呤烷-水，中間物10B μ波’ll〇°C 合成（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(2-氟吡啶-4-基）-2，，6，·二氫螺【咣烯并[2,3-c】吡啶-5,3，-[1，4】嘮畊】-5’-胺步驟1 :向小瓶中裝入（S)-7-溴-3-氣-2·，6’-二氩螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,3·-[1，4]哼畊]_5·-胺（546.36 mg， 1.435 mmol)、2-氣 0比咬-3-基麵酸（303 mg，2.153 mmol)、磷酸鉀（914 mg，4.31 mmol)及雙[二-第三丁基（4-二甲胺基苯基）膦]二氯纪（11)(5 0.8 mg，0.072 mmol)。用氬氣吹拂小瓶且接著添加二嘮烷（5383 μΙ〇及水（1794 pL)。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在90°C下加熱20分鐘。用水稀釋反應混合物且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。藉由層析（0-100% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之（S)-3-氯-7-(2-氟吡啶-3-基）-2，,6，-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]噚畊]-5，-胺（510.4 mg，純度 95%)。步驟2 :向小瓶中裝入（S)-3-氯-7-(2-氟吡啶-3-基）·2·，6'_二氫螺[咣烯并[2,3-小比啶-5,3'-[1，4]°号畊]-5'-胺（1〇4.721!^， 0.264 mmol)、2-氟吡啶-4-基晒酸（74.4 mg，0.528 mmol)、磷酸鉀（168 mg，0.792 mmol)及雙[二-第三丁基（4-二甲胺 154674.doc -141 - 201144323 基苯基）膦]二氣鈀（11)(9.34 mg ’ 0.013 mmol)。用氬氣吹拂小瓶’接著添加二咩烷（990 μΙ〇及水（330 μίρ密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在i10°C下加熱3〇分鐘。用EtOAc(3x)萃取混合物且在減壓下濃縮合併之有機萃取物。藉由層析（含30-60% DCM/MeOH/NH4〇H之 90:10:1混合物之DCM)純化殘餘物得到呈淺黃色固體狀之 (S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(2-氟吼啶-4-基）-2，，6·-二氫螺卜克烯并[2,3-c]。比啶-5,3，-[1，4]呤畊]-5'-胺（90 mg)。MS w/z=458.2 [M+H]+ 〇 _ 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.72 (s, 1Η), 8.38 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 8.26 (td, J=1.4, 3.2 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J—2.0, 7.7, 10.1 Hz, 1H), 8.00-7.87 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (td, 7=1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 2H)S 4.45-4.20 (m, 2H), 3.68-3.47 (m，2H)。實例31(方法A2)

J.2-氟吡咬-3·基蝴酸 Pd(dppf)Cl2 » DCM, K2C03 「二哼坑/水基Μ環丁炫-3-基)乙块舰

合成（S)-O-氟11比咬-3-基）-M(3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-2，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3-b】《lt啶_5,3，-【1，4】呤畊]-5，-胺步驟1:用2.5 mL二喝烷及1 mL水處理裝有2·氟吡啶-3-基酉朋酸（0.078 g，0.556 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.022 154674.doc •142· 201144323 g，0.026 mmol)、（S)-3-溴-7-碘·2’，6’-二氫螺[咬烯并[2,3_b] 吡啶-5,3，-[l，4]呤畊]-5·-胺及碳酸鉀（0.293 g，2.U8 mmol) 之小瓶。接著用氬氣吹拂小瓶’密封且加熱至8 〇保持1 小時。用EtOAc稀釋反應混合物，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮得到3-漠-7-(2-氟°比咬-3-基）-21，6'-二氫螺[p克稀并 [2,3-b]吡啶-5,3'-[1，4]呤畊]-5'-胺（0.309 g，0.700 mmol，產率132%)。此物質不經進一步純化即使用。 φ 步驟 2 :用 3 mL DMF處理裝有 Pd(PPh3)4(〇.〇79 g，0.068 mmol)、礙化銅（1)(0.013 g，0.068 mmol)、18-冠-6(0.045 g，0.170 mmol)、氟化鉀（0.118 g，2.040 mmol)、三曱基 ((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）矽烷（0.229 g，1.360 mmol)及3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-2'，6，-二氫螺[咣烯并p，3-b] 吡啶-5,3’-[l，4]嘮畊]-5，-胺（0.300 g，0.680 mmol)之小瓶，在氬氣下密封且加熱至11 0隔夜。接著將反應混合物傾至水（10 mL)上且用EtOAc(3xlO mL)萃取。合併之有機層經 φ Mgs〇4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析[0-50%(9:1 DCM/MeOH)/DCM]純化粗殘餘物得到（s)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷·3_基）乙炔基）_2'，6，_二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3，-[1，4]喝畊]-5，-胺（0_079 g，0.094 mmol，產率 25.46%)。實例32(方法A3)

154674.doc -143- 201144323

X-Phos預催化劑合成（S)-3-(4,4 -二氣旅咬-1-基）-7-(2 -氣咬-3 -基）-2，，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,3’-[1，4】呤畊]-5’-胺步驟1 :向小瓶中裝入（S)-7-溴-3-氯-2’，6’-二氫螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,3·-[1，4]哼畊]-5·-胺（546.36 mg，1.435 mmol)、2 -氟 °比 °定-3-基醐酸（3 03 mg，2.1 53 mmol)、峨酸鉀（914 mg，4.31 mmol)及雙[二第三丁基（4-二甲胺基苯基）膦]二氣妃（11)(50.8 mg，0.072 mmol)。用 Ar(g)吹拂小瓶，接著相繼添加二吟烷（5383 μΙ〇及水（1794 μ!〇。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在90°C下加熱20分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（0-100% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之（s)-3-氯-7-(2-氟"比啶-3-基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,3，-[1，4]嘮畊]-5·-胺（510.4 mg，純度 95%)。步驟2 :向小瓶中裝入（s)-3-氣-7-(2-氟吡啶-3-基）-2，，6，-二氫螺卜克烯并[2,3-(：]°比啶-5,3，-[1，4]呤畊]-5，-胺（60.4 1^， 0.152 mmol)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（27.7 mg，0.228 mmol) 及 X-Phos預催化劑（25.2 mg，0.030 mmol)。用 Ar(g)吹拂小瓶’接著用隔膜封蓋。在室溫下以單份添加雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（1 Μ於THF 中）（533 μί，0.533 mmol)。30分鐘 154674.doc -144- 201144323 後，用氣化銨飽和水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc(3x) 萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（含30% DCM/MeOH/NH4OH之90:10:1混合物之 DCM)純化殘餘物得到43 mg油狀物。藉由逆相HPLC(含 0.1% TFA之15-90% CH3CN/H20)進一步純化油狀物。合併含有產物之溶離份且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。用 DCM(3x)萃取混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮得到呈白色固體狀之（S)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基）-7-(2-氟吡啶-3-基）-2，,6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]哼畊]-5'-胺。MS m/z=482.1 [M+H]+。 !H NMR (400MHz ,DMSO-d6) 5=8.23 (td, 7=1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.07 (ddd, /=1.9, 7.5, 10.3 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.51-7.43 (m5 2H), 7.29 (d, J=8.5

Hz, 1H), 6.72 (s5 1H)} 6.14 (br. s., 2H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.60 (t, J=5.7 Hz, 4H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H)。實例33(方法A4)

1.NaH (60%於礦物油中），新戊醇， DMSO, 100 °C ' 2· 2-—氟吡咳>3-基，Κ3Ρ04， L Pd(AmPhos)2Cl2，二4烧-水 ’ μ波，ί 中間物10Β 合成（S)-7-(2-氟咕啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,3’-[1，4]噚畊卜5，-胺步驟1 :向小瓶中裝入2,2-二甲基丙-1-醇（1〇〇 mg，ι.130 mmol)及DMSO(1130 μ!〇。添加氫化鈉（60%於礦物油中； 154674.doc -145· 201144323 45.2 mg，1.130 mmol)。將小瓶置放於1〇〇〇c油浴中5分鐘。冷卻反應混合物至室溫且以單份添加（s)_7溴_3氯_ 2'，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶·5,3，-[ΐ，4]喝畊]·5，-胺（86 mg，0.226 mmol)。密封小瓶且在1〇〇〇c油浴中加熱2小時。冷卻混合物至室溫，接著用水及Et〇Ac稀釋。添加鹽水且分離各層。用EtOAc(2x)萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（〇_丨〇〇% Et〇Ac/己烷）純化殘餘物得到呈淺黃色固體狀之（8)_7_溴_3_(新戊氧基）_ 2|，6'-二虱螺[咬烯并[2,3-。]°比咬-5,3'-[1，4]11号'1井]-5'-胺。步驟2 :向小瓶中裝入（s)-7-溴-3-(新戊氧基）_2'，6，-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶 _5,3，-[1，4]喝。井]-5·-胺（51 mg，0.118 mmol)、2-氟吡啶-3-基晒酸（33.2 mg，0.236 mmol)、鱗酸鉀（75 mg，0.354 mmol)及雙[二-第三丁基（4_二甲胺基苯基）膦]一氣把（11)(4.18 mg，5.90 μηιοί)。用 Ar(g)吹拂小瓶，接著相繼添加二，号烷（442 μί)及水（147 μ!〇。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在9〇°c下加熱20分鐘。用EtOAc(3x)萃取混合物且濃縮合併之有機萃取物。藉由層析（含30% DCM/MeOH/NH4OH之90:10:1混合物之 DCM)純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之（s)_7_(2-氟》比咬-3-基）-3-(新戊氧基）-2，，6，-二氫螺[吭烯并[2,3-c] 〇比啶-5,3，-[l，4]ff号°井]-5'-胺（46·23mg)。MSm/z=449.2 [M+H]+。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ=8·23 (td，《/=1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.14-8.01 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.16 (br. s., 2H), 154674.doc •146· 201144323 4.33-4.13 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 2H), 1.02 (br. s.，9H)。實例34(方法A5)

1· 2-氟吡咬-3-基醐酸，Κ3Ρ04 ’ 。

Cl Pd(AmPhos)2Cl2，二哼烷-水 1 μ波，90°c 2. 3,6·二氣-2H-略喃-4-基_ 酸，Κ3Ρ04 ’

Pd(AmPhos)2Cl2，二0号炫-水，μ波，n〇°C 中間物 10B 3· H2 (g>. 10% Pd/C, MeOH,室溫合成（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(四氫-2H·哌喃_4_基）-2’，6，·二 φ 氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,3，-[1，4】哼畊】-5’-胺步驟1 :向小瓶中裝入（S)-7-溴-3-氯-2·，6'·二氫螺[咣烯并 [2,3_c]〇比啶-5,3，-[1，4]哼畊]-5，-胺（546.36 mg ， 1.435 mmol)、2 -氟》比咬-3-基 i朋酸（3 03 mg，2.1 53 mmol)、鱗酸鉀（914 mg，4.31 mmol)及雙[二-第三丁基（4·二甲胺基苯基）膦]二氯纪（11)(50.8 mg，0.072 mmol)。用 Ar(g)吹拂小瓶，接著相繼添加二噚烷（5383 μΙ〇及水（1794 μΙ〇。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在90°C下加熱20分 φ 鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠層析（〇_1〇〇0/〇 EtOAc/己烧）純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之（s)_3_氣_7· (2·氟°比咬-3-基）-2’，6'-二氫螺[咬烯并[2,3_c]吡。定_5,3'_ [1，4]呤畊]-5’-胺（5 10.4 mg)，其含有約5%雙偶合副產物。步驟2 :向小瓶中裝入（S)-3-氣-7-(2-氟吡啶_3_基）·2,，6，•二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]呤畊]·5，·胺（79·05 mg， 0.199 mmol)、3,6·二氫-2H-哌喃-4-基_酸（76 mg，〇 598 mmol)、雙[二·第三丁基（4·二甲胺基笨基）膦]二氣鈀（ιι) 154674.doc -147- 201144323 (7.05 mg，9.96 μπιοί)及璘酸斜（127 mg，0.598 mmol)。添加二崎烧（747 μί)及水（249 pL)，且密封小瓶並在Biotage Initiator微波反應器中在110°C下加熱30分鐘。用 EtOAc(3x)萃取混合物且濃縮合併之有機萃取物》藉由矽膠層析（0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物得到呈黃色固體狀之（S)-3-(3,6-二氫 _2H-哌喃-4-基）-7-(2-氟吡啶-3-基）-2·，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-(^]吼啶-5,3，-[1，4]哼畊]-5，-胺（82.18 mg)。步驟3 :向10-mL圓底燒瓶中裝入（S)-3-(3,6-二氫-2H-旅喃-4 -基）-7-(2-1^ 比。定-3-基）-2'，6'-二氫螺[p克浠并[2,3-(：]°比咬-5,3'·[1，4]Β号 p井]-51-胺（82.8 mg ’ 0.186 mmol)及 MeOH(2.5 mL)。用Ar(g)吹拂燒瓶，接著添加10% pd/C(約35 mg)。使H2(g)鼓泡通過混合物1分鐘，接著在H2(g)氛圍下授拌反應混合物隔夜。再添加一份10% Pd/C(21 mg)且用H2(g)鼓泡1分鐘。攪拌隔夜後’經矽藻土過濾混合物且用甲醇洗蘇濾餅。濃縮濾液且藉由層析（含10-40% DCM/MeOH/ ΝΙ14Οίί之90:10:1混合物之DCM)純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之（S)-7-(2-氟吼啶-3-基）-3-(四氫_2札哌喃基）_ 2·，6·-二氩螺[咬烯并[2,3-Cp比啶（72 mg) 0 [Μ+Η]+=447·2 〇實例35Α(方法Α6)

154674.doc •148· 201144323 合成（S)-4’_氟-7·-(2-氟吡啶-3-基）-2，-(N-嗎啉基）-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺步驟1:向250 ml RBF中裝入7’-溴-4，-氟-2，-甲氧基-2,6-二氫螺[[l，4]w号啡-3,9'-二笨并哌喃]-5-胺（2.73 g，6.94 mmol)、雙（二-第三丁基（4-二甲胺基苯基）膦）二氣鈀 (11)(0.492 g，0.694 mmol)及 2-氟吡啶-3-基蝴酸（1.467 g， 10.41 mmol)。添加二噚烷（40 mL)及碳酸鉀（1 Μ於水中； φ 20.83 mL ’ 20·83 mmol)且用氬氣吹拂混合物並在85°C下加熱30分鐘。冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋且分離有機層，且在真空中濃縮得到黃色殘餘物。用丨〇 m丨乙醇濕磨後，濾出固體，用EtOH(2 xl ml)洗滌且風乾隔夜，得到4，-氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-2，-甲氧基-2,6-二氫螺[[1，4]咩畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺（2.11 g，5.15 mmol)。步驟2 :在〇°C下向4·-氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-2'-甲氧基-2,6· 二氫螺[[1，4]嘮畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺（i.668 g，4.07 鲁 mm〇l)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加三溴化棚（〇 963 mL，10.19 mmol^在〇°C下攪拌反應混合物45小時。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌2小時。冷卻反應混合物至〇 C且藉由添加NaHC〇3飽和水溶液（約丨〇 mL)淬滅。在真空中移除溶劑，用水稀釋混合物且過濾。用水洗滌固體且在減壓下乾燥得到5-胺基-41-氟-7，-(2-氟吡啶_3_基）-2,6-二虱螺[[l，4]p亏 p井-3,9'-二苯并〇底味]_2'-醇（1.53 g，3.87 mmol，產率 95%)。步雜3 .向5-胺基-4’-氟-7’-(2-氟吡啶_3-基）-2,6-二氫螺 154674.doc •149- 201144323 [[1，4]呤畊-3,9，-二苯并哌喃]_2，_醇（1.〇1 g，2 55 mm〇丨）於 DCM( 12.77 mL)中之懸浮液中添加 τΕΑ(1.424 mL，10.22 mmol)及N-(5-氯吡啶-2-基-三氟_N_(三氟甲基磺醯基）甲烧確醯胺（1.103 g，2·81 mmol)。搜拌2小時後，相繼用2 N NaOH溶液及鹽水洗滌反應混合物3次。接著濃縮溶液。用DCM(5 ml)稀釋黃色殘餘物且過滤白色沈殺物，用 DCM洗務且在空氣流下乾燥得到355 mg(26%)純產物。藉由層析（含5-40% DCM/MeOH/NH4OH之DCM)純化濾液得到呈白色泡沫狀之三氟曱烷磺酸5-胺基-5，-氟-2'-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]〃号畊-3,9，-二苯并哌喃]-7，-基酯 (880 mg，1.668 mmol，產率65.3%)。總共分離之三氟甲烷續酸5-胺基-5'-氟_2'-(2·氟吡咬-3-基）-2,6-二氫螺 [[l，4p号畊-3,9'-二苯并哌喃]-7，-基 g旨（1235 mg，2.342 mmol，產率 92°/〇)。步驟4 :向可再密封小瓶中裝入三氟甲烷磺酸5_胺基巧，_氟_ 2’-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1,4]，号畊-3,9，-二苯并哌喃]-7'-基酯（200 mg，0.379 mmol)、氣（2-二環己基膦基· 2，6 - — _異丙氧基·1，1'_聯苯）[2-(2-胺基乙基苯基）]|£(π) 1(27.6 mg，0.038 mmol)及 0.5 ml THF。在室溫下攪拌混合物直至所有固體溶解。添加嗎啉（66.1 μί，0.758 mmol)及 LiHMDS(l Μ 於 THF 中）（1138 pL，1.138 mmol)且密封小瓶並在室溫下撥拌20分鐘》藉由添加水（1 ml)淬滅反應物且用EtOAc(2 ml)稀釋。分離有機層且用EtOAc(2x2 ml)萃取水層。濃縮合併之有機部分且藉由層析（含10-80°/。DCM/ 154674.doc •150· 201144323

MeOH/NH4OH之DCM)純化，得到外消旋4·-氟-7·-(2-氟吡啶-3-基）-2·-(Ν-嗎啉基）-2,6-二氫螺[[1，4]崎畊-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺（97 mg，0.209 mmol，產率 55.1%)。步驟S :使用與本文中關於中間物10所描述類似之對掌性分離條件自外消旋4·-氟-7Ύ2-氟-比啶-3-基）-2'-(N-嗎啉基）_ 2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺獲得最終化合物（S)-4·-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2'-(N-嗎啉基）-2,6-二氫螺 Φ [n，4]p号畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺。實例36A(方法A7)

合成（S)-4’_ 氣-7’-(2·氣0Λ 咬-3-基）-2’-(2 -氣®Λ» 咬-4-基）-2，6-二氫螺[[1，4】嘮畊-3,9’-二苯并哌喃】-5-胺 φ 步驟1 :向250 ml RBF中裝入7，-溴-4，-氟-2，-曱氧基-2,6-二氫螺[[1,4]噚喷-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺（2.73 g，6.94 mmol)、雙（二-第三丁基（4_二曱胺基苯基）膦）二氯把（π)

(0.492 g，0.694 mmol)及 2-氟吡啶-3-基蝴酸（1.467 g， 10.41 mmol)❶添加二号烧（40 mL)及碳酸鉀（1 Μ溶液）(20.83 mL，20.83 mmol)且用氬氣吹拂混合物並在85°C 下加熱30分鐘。冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋且分離有機層，且在真空中濃縮得到黃色半固體。用1〇 ml Et〇H 濕磨後’過濾固體’用EtOH(2xl ml)洗滌且風乾隔夜，得 154674.doc -151 - 201144323 到4·-氟-7·-(2-氟吼啶_3_基）_2，_甲氧基_2,6二氫螺 [[1，4]十井-3,9，·：苯并派喃卜5_ 胺（2 u g，5 ΐ5 _〇ι)。步驟2 :肖4、氟-7’-(2-氟吡啶_3-基)_2、甲氧基_2,6_二氫螺 [[1，4]十井·3’9·_二苯并娘喃]_5•胺（1⑽g，4 〇7随叫於 DCM(12 ml)中之懸浮液中添加三演化删（〇 963虹，ι〇ΐ9 mm〇1)。在〇t下繼續攪拌45小時，此時自浴槽移除混合且在室溫下攪拌2小時。再冷卻反應混合物至〇t且藉由小心添加NaHC〇3飽和水溶液（約1〇 mL)淬滅。混合物 • 7 色且具有白色沈;殿物。在真空中移除溶劑，用水稀釋混合物且過濾。用水洗滌固體且風乾2小時，接著在高真空中在室溫下乾燥2小時得到5-胺基-41-氟_7，_(2_氟吡啶_3_基）_ 2,6-二氫螺[[1，4]十井-3,9，-二苯并哌喃]_2，_醇（1 53 g，3 mmol，產率 95°/。）。步驟3 :向5-胺基-4，-氟-7，·(2_氟吡啶_3_基）_2,6_二氫螺 [[1，4]十井-3,9·-二苯并哌喃]·2·，（1〇1 g，2 55 随〇1)於 DCM(12.77 mL)中之懸浮液中添加 ΤΕΑ(1.424 mL，10.22 mmol)及N-(5-氣吡啶-2-基-三氟_N_(三氟曱基磺酿基）甲烧確醢胺（1.103 g，2.81 mmol) »搜拌2小時後，相繼用2 N NaOH溶液及鹽水洗滌反應混合物3次。接著濃縮溶液。用DCM(5 ml)稀釋黃色殘餘物且過濾白色沈殿物，用 DCM洗滌且在空氣流下乾燥得到355 mg(26°/〇)純產物。藉由層析（含5-40% DCM/Me〇H/NH4OH之DCM)純化濾液得到呈白色泡沫狀之三氟甲烷磺酸5-胺基-5，-氟-2，-(2-氟吡咬-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]«号畊-3,9’-二苯并旅喃]-7，-基酯 154674.doc -152- 201144323 (880 mg，1.668 mmol，產率65 3%)。總共分離之三氟曱烷續酸胺基-5，-氟-2，-(2-氟吡啶_3-基）-2,6-二氫螺 [[1，4]$畊-3,9，-二苯并哌喃]·7，_ 基酯（1235 mg，2.342 mmol ’ 產率 92%)。步琢4 :向1〇 mi可再密封管中裝入三氟甲烷磺酸5_胺基_5，_ 氟-2'-(2-氟D比啶·3-基）_2,6-二氫螺[[14]哼畊-3,9，-二苯并哌喃]-7'-基酯（385 mg，0.730 mmol)、2-氟吡啶-4-基賴酸鲁（165 mg，1.168 mmol)、PdCl2(dppf)-DCM 加合物（59.6 mg，0·073 mmol)、二呵烷（3650 μ!〇及碳酸鉀（1 Μ 溶液）（2190 pL，2.190 mmol)。用氬氣吹拂混合物’密封且在85°C下加熱1小時。用EtOAc稀釋混合物，經矽藻土過濾有機層且濃縮。藉由層析（含10-80% DCM/MeOH/NH4OH 之DCM)純化棕色殘餘物得到呈灰白色固體狀之4，_氟 (2-氟吡啶-3-基）-2’-(2-氟吡啶-4-基）-2,6-二氫螺[[Μ]。号畊-3,9'-二苯并 α辰喃]-5-胺（294 mg，產率 85%)。 φ 步驟5 :使用與本文中關於中間物10所描述類似之對掌性分離條件自外消旋4'-氟-7’-(2·氟吡啶-3-基）-2，-(2-氟吡啶-4-基）-2,6-二氫螺[[1，4]〃号畊-3,9'-二苯并哌喃]_5胃胺獲得最終化合物（S)-4'_氣·7'-(2-氟°比咬-3-基）-2，-(2-氟《比咬-4-基）-2,6-二氫螺[[1，4]ρ号哨· - 3,9'-二苯并派 η南]_5_胺（36Α)。 MS m/z=475.0 [Μ+Η]+。C26H17F3N4〇2i計算值：474.13 'H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 4.24 (d, /=15.7 Hz, 1H), 4.30 (d, /=15.7 Hz, 1H), 6.15 (br. s.5 1H), 7.41 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.90 154674.doc •153· 201144323 (dd, 7=11.7, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (ddd, 7=9.9, 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.33 (d, 7=5.2 Hz, 1H) 實例37A(方法A8)

1.2·氟·3-吡啶δ明Si , rwuia K2CO3 ’ PdCl2(Cy2PC6H4NMe2)2 ’ UMe二嘮烷

2. BBra DCM

3. TfOCH2〇FMe2l Cs2C03l DMF 合成（S)-4’-氟-2*-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺丨丨1，4】哼啡-3,9’-二苯并哌喃】-5-胺（37A)

步驟1 :向250 ml RB燒瓶中裝入7，-溴-4·-氟-2，-甲氧基-2,6-二氫螺[[1，4]崎》井-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺（2.73 g，6.94 mmol)、雙（二-第三丁基（4-二甲胺基苯基）膦）二氣鈀 (11)(0.492 g，0.694 mmol)及 2-氟吼咬-3-基_酸（1.467 g， 10.41 mmol)。添加二呤烷（40 mL)及碳酸鉀（1 Μ溶液）（20.83 mL ’ 20.83 mmol)且用氬氣吹拂混合物並在85°C 下加熱30分鐘◎冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋且分離有機層，且在真空中濃縮得到黃色半固體。用1〇 ml EtOH 濕磨後’過濾固體’用EtOH(2x 1 ml)洗蘇且風乾隔夜，得到4 -敗-7 -(2-敦0比咬-3-基）-2’-甲氧基-2,6-二氫螺 [[1，4]噚畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺（2.11 g，5·15 mmol)。步驟2 :向4’-氟-7，-(2-氟吡啶-3·基）-2，-甲氧基-2,6-二氫螺 [[M]崎畊-3,9，-二苯并哌喃]-5-胺（1.668 g，4.07 mm〇i)於 DCM(12 ml)中之懸浮液中添加三溴化硼（0 963 mL，i〇.19 mmol)。在〇°C下繼續攪拌45小時，此時自浴槽移除混合物 154674.doc -154- 201144323 且在室溫下攪拌2小時。再冷卻反應混合物至〇。〇且藉由小心添加NaHC〇3飽和水溶液（約1〇 mL)淬滅。混合物變為無色且具有白色沈澱物。在真空中移除溶劑，用水稀釋混合物且過濾。用水洗滌固體且風乾2小時，接著在高真空中在室溫下乾燥2小時得到5-胺基-4，-氟-7·-(2-氟吡啶_3·基）· 2,6-二氫螺[[1，4]〃号啩·3,9，-二苯并哌喃]-2，-醇（1.53 g，3.87 mmol，產率 95°/〇)。 φ 步驟3 :向5-胺基氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺 [Π，4]呤畊-3,9·- 二苯并哌喃]-2，-醇（200 mg，0.506 mmol)於 DMF(25 29 pL)中之溶液中相繼添加碳酸鉋（33〇 i mmol)、ΚΙ(25·2 mg，0,152 職〇1)及三氟甲烧續酸 2 氣 _2_ 甲基丙酯（125 mg，0.5 5 6 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用5 ml水稀釋混合物且攪拌5分鐘。自沈澱之膠 1口 10 ml水且在室溫下攪拌混合物1小

154674.doc 狀固體傾析溶劑。添加1 0 時，此時形成精細沈;殿物 -155- 201144323 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 1_40 (s 3m 、’ JH)，1.45 (s， 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.90-4.09 (m5 2H), 4.14.zl〇 "^•25 (m, 2H), 6.01-6.18 (m, 2H), 6.66 (dd, 7=2.9, 1.6 Hz , Z’ 旧)，7.04 7·57 (ddd, •5，1-9 Hz， (dd，《7=12.5，2.9 Hz，1H)，7.44-7.51 (m，2H)， ^=8.5, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (ddd, 7=10.4, Ί 1H)，8.20-8.27 (m, 1H)

實例38(方法A9)

合成（S)_7-(2_氟吡啶基）·3_甲氧基·2，，6，_二氫螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶·5,3，_[1，4】吟畊】_5，_胺步驟1 .向微波小瓶中裝入（S)-7-溴-3-氣-2，,6，-_氣π .Γ9 , Ί ，一氫螺[咣烯并 L2,3-c]吡啶-5,3'-[1，4]嘮畊]-5'-胺（1.2557 g 3 3〇 _0l)、2,2-二甲基丙-1-醇（0.914 g ’ 10.37 mm〇1)、18_冠_ 6(0.087 g，〇.330 mm〇1)及氫氧化鉀（〇 925 轻，μ 5〇 mmol)(新近研磨）。用Ar(g)吹拂小瓶，接著添加二噚烷 (6·60 mLp密封小瓶且置放於12〇它油浴中並攪拌μ小時用水及少量鹽水稀釋反應混合物。接著用Et〇Ac(3x) 萃取水性混合物。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（0_ 1 〇〇% EtOAc/己炫> )純化殘餘物得到〇·657 g呈黃色固體狀之（S)_7-溴·3-甲氧基-2'，6'-二氫螺[咣稀并[2,31]°比°定-5,3，-[1,4]«»号_]_5，-胺。 154674.doc -156- 201144323 步驟2 :向微波小瓶中裝入（S)-7-溴-3-曱氧基-2，，6，-二氫螺卜克婦并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]呤畊]-5'-胺（〇.〇65§，〇.173 mmol)、2-氟吼咬 _3_ 基晒酸（0 049 g，0.346 mmol)、構酸鉀（0.110 g，0.518 mmol)及雙（二-第三丁基（4-二曱胺基苯基）膦）二氣紐（Π)(6.12 mg，8.64 μηιοί)。用 Ar(g)吹拂小瓶，相繼添加二噚烷（0.648 mL)及水（0.216 mL)。密封小瓶且在Biotage 11!出以01*微波反應器中在i〇〇°C下加熱3〇分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由管柱層析（0_10% MeOH/EtOAc)純化物質得到65 mg呈淺黃色固體狀之（S)_7-(2-氟"比啶-3-基）-3-甲氧基-2'，6'-二氫螺[咣烯并[2,3_cp比啶實例39(方法A10)

3. KOAc, PdCI2(AmPhos)2, 2·氟吡啶_4-基_酸， ACN/二吟炫/H20

1. BBr3, DCM 2. Βο〇2〇, Et3N,. HO

合成（S)-5-胺基·4’·氣-2’-(2-敗d比咬-4-基）-2,6_二氮螺【[1，4】呤畊-3,9，-二苯并哌喃]-7，-醇步驟1 :在500-mL燒瓶中，使（S)-2’_溴-4·-氟-71-甲氧基· 2,6·二氫螺[[1,4]咩畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺（0.676 g， 1.719 mmol)懸浮於DCM(50 mL)中。冷卻懸浮液至〇°C且添加三溴化硼（1.0 Μ於 DCM 中；5.16 mL，5.16 mmol)。1.5 小時後，用NH4C1飽和水溶液（18 mL)及NH4OH水溶液（2 154674.doc -157- 201144323 mL)淨滅過量三溴化棚。分離水相且用5% Me〇H-DCM(3x50 mL)進一步萃取。合併有機物，用鹽水（15 mL) 洗務’經硫酸鈉乾燥且濃縮得到6〇4 mg (S)-5-胺基-2'-溴-4’-氟-2,6-二氫螺[[1，4]呤畊_3,9·-二苯并哌喃]_7，_醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟2 :向燒瓶中裝入（s)-5_胺基_2，_溴_4,_氟_2,6_二氫螺 [Π，4]吟p井-3,9·-二苯并派喃]-7'-醇（10 mg，0.026 mmol)及二巧烧（0.6 mL)。添加三乙胺（10.5 ，0.076 mm〇i)及二碳酸二-第二丁醋（0.017 g，0.076 mmol)且在室溫下攪拌溶液14小時。使物質溶解於丨M鹽酸水溶液（1〇 mL)中且用 DCM(3 X20 mL)卒取水相。合併有機物，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（30%乙酸乙酯/己烷）純化物質得到12 mg (S)-2'_ 溴-4'-氟-7'-羥基-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-基胺基曱酸第三丁酯。步驟3 :向微波小瓶中裝入乙酸鉀（6.14 mg，0.063 mmol)、雙（二-第三丁基（4-二曱胺基苯基）膦）二氣鈀（n)(1.77 mg， 2.504 μπιοί)及 2-氟吡啶-4-基蝴酸（4.23 mg，0.030 mmol)。添加（S)-2·-溴-4·-氟-7’-羥基-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9，-二苯并哌喃]-5-基胺基曱酸第三丁酯（0.012 g，0.025 mmol) 於1:1乙腈/二p号烷（1 mL)中之溶液。添加水（o.i mL)。吹送氬氣通過容器，接著密封容器且在1〇〇。(：油浴中加熱6小時。冷卻混合物，用鹽水（10 mL)稀釋且用10% MeOH-DCM (3x20 mL)萃取水層。合併有機物，用稀鹽水（5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC(含20% MeOH之 154674.doc -158- 201144323 DCM)純化殘餘物得到3.8 mg (S)-5-胺基-4，-氟-2，-(2-氟吡啶_4_基）-2,6-二氫螺[[14]哼喷_39ι_二苯并哌喃]-7，-醇。實例40(方法All)

MeO.

.勞森試劑，甲苯 NH3, HgCb 二-号烷 ΒΒΓ3, DCM K3P04) PdCl2(AmPhos)2l 2W，6-二氩-2H-略喃斗基>4,4,5,5· 四甲基-U，2-二氡硼呔中間物28

Boc2〇, Et3N, THF

• 1，1，1·三氣·Ν·装基-N-(三It甲基項酿基) 7 醢胺，Et3N，DCM 7.啪25<^ 2-氟吡啶-3·基爾敢，

Pd(PPh3)4, DMF/Hp； TFA, DCM

合成（S)-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺【【1，4]哼畊-3,9，-二苯并哌喃】-5-胺步驟1 :在250-mL燒瓶中，使勞森試劑（0.577 g，1.427 mmol)及（S)-2’_溴-4'-氟-7，-甲氧基螺[嗎啉-3,9，-二苯并哌喃]-5-酮（0.978 g，2_481 mmol)懸浮於曱苯（25 mL)中。附接氣冷式冷凝器且在90。(：油浴中加熱燒瓶3小時。接著冷卻混合物且濃縮得到（S)-2，-溴-4，-氟-7，-甲氧基螺[嗎啉_ 3,9'-二苯并哌喃]_5_硫酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟2 :在15〇-mL可再密封容器中，使粗（s)-2，-溴-4，-氟· 7'-甲氧基螺[嗎啉-3，9，-二苯并哌喃]-5-硫酮（1.0 g，2.437 mmol)溶解於氨之二，号烷溶液（〇 5 μ，58.5 mL，29.2 mmQl) 中。添加氣化汞（11)(0.993 g’ 3.66 mmol)且密封容器並在 55°C油浴中加熱隔夜。接著冷卻且濃縮混合物。經發藻土過濾殘餘物，用10% MeOH-DCM(400 mL)沖洗。濃縮濾液且經由矽膠（150 mL)使用7.5% MeOH-DCM純化殘餘物得 154674.doc -159- 201144323 到 131 mg (S)-2'-溴-4'-氟-7'-甲氧基-2,6-二氫螺[Π，4]11 号畊· 3,9’-二苯并娘喃]-5-胺。步驟3 :在100-mL燒瓶中，使（S)-2’-溴-4’-氟-7'-曱氧基-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9，-二苯并哌喃]_5-胺（0·233 g ’ 0.593 mmol)溶解於DCM(7.5 mL)中。冷卻溶液至〇°C且添加三溴化硼之DCM溶液（1 M，1.78 mL，1.78 mmol)。在〇°C下攪拌混合物1小時，接著用NH4C1飽和水溶液（18 mL) 及 NH4OH水溶液（2 mL)淬滅。用 5% MeOH-DCM(3x40 mL) 萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（15 mL)洗滌，經硫酸納乾综且濃縮得到187 mg (S)-5-胺基-21-溴-4’-氟-2,6-二氫螺[Π，4]呤畊-3,9’-二苯并哌喃]-7’-醇》步驟4 :在微波小瓶中，使磷酸鉀（〇·3 〇7 g，1.448 mmol)、 PdCl2(AmPhos)2(0.026 g，0.036 mmol)、（S)-5-胺基-2'-溴-4·-氟-2,6-二氩螺[[i，4]喝畊 _3,9，_ 二苯并哌喃]_7··醇（0183 g’ 0.483 mmol)及 2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪（0.147 g，0.700 mmol)懸浮於二巧烧（4 mL)及水（1.6 mL)中。吹送氬氣通過容器，密封容器且藉由微波在120°C下加熱30分鐘。濃縮反應物且用NH4C1之 1/3飽和水溶液（15 mL)中和並用5% MeOH-DCM(3x25 mL) 萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（7 mL)洗滌且濃縮得到 (S)-5-胺基-2’-(3,6-二氫-2H-哌喃 _4·基）-4，-氟-2,6-二氫螺 [[1,4]11号p井-3,9-一笨并η底鳴]_7’·醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟5 :在100-mL燒瓶中，使粗（s)_5_胺基·2·_(3,6二氫· 154674.doc •160· 201144323 2H-派喃-4-基）-4·-氟-2,6-二氫螺[[1,4]17号〇井-3,9'-二苯并。底喃]-7’-醇（0.185 g，0.484 mmol)懸浮於 THF(12 mL)中。相繼添加Boc2O(0.132 g，0.605 mmol)及 ΤΕΑ(0.088 mL， 0.629 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物得到 (S)-2，-(3,6-二氫-2H·哌喃-4-基）-4，-氟-7，-羥基-2,6-二氫螺 [[1,4]哼畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-基胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。 _ 步驟6:在100-mL燒瓶中，使粗（S)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喊_ 4-基）-4'-氟-7'-羥基-2,6·二氫螺[[l，4p号畊-3,9'-二苯并〇底喃]-5-基胺基曱酸第三丁酯（0.233 g，0.483 mmol)溶解於 DCM(10 mL)中。冷卻溶液至〇°C且相繼添加tea(〇.i57 mL，1.14 mmol)及1，1，1-三氟-Ν-苯基-Ν-(三氟甲基磺醯基）甲烧續醯胺（0.362 g，1.01 mm〇i)。2小時後，用碳酸氫鈉水溶液（5 mL)淬滅反應物。用水（1 〇 mL)稀釋混合物且用 3¾ MeOH-DCM(3 x20 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽 φ 水（7 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠（50 mL)使用含30% EtOAc之己烷純化殘餘物得到166 mg三氟曱烷磺酸（S)-5-(第三丁氧基羰基胺基）-2'·(3,6-二氫-2H-哌味-4-基）-4·-氟-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊_3,9，-二苯并哌鳴]_7，_基醋。步称7 :在微波小瓶中，使2-氟吼咬_3 -基蝴酸（0.048 g， 0.338 mmol)、三氟甲烷磺酸（S)_5-(第三丁氧基羰基胺基）_ 2’-(3,6-二氫-211-«底喃-4-基）-4’-氟_2,6-二氩螺[[1,4]哼畊-3,9’·二苯并哌喃]-7’-基酯（0.166 g, 0.270 mmol)及Pd(PPh3)4 154674.doc -161 - 201144323 (0.031 g，0.027 mmol)懸浮於DMF(3 mL)中。添加碳酸鈉水溶液（1 Μ，0.810 mL，0.810 mm〇i)。吹送氬氣通過容器’密封容器且在85 C油浴中加熱2.5小時。冷卻且濃縮反應物。使殘餘物溶解於水（15 mL)中且用3% MeOH-DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（7 mL) 洗務，經硫酸鈉乾燥且;農縮。將殘餘物轉移至微波小瓶中之 DCM(3 mL)中且添加 TFA(0.520 mL，6.75 mmol)。密封小瓶且在65°C油浴中加熱1.5小時。冷卻混合物且濃縮，且用0.5 M Na2C03水溶液（15 mL)中和殘餘物並用5% MeOH-DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水 (7 mL)洗蘇’經硫酸納乾燥且濃縮。經由石夕膠（5〇 mL)使用 8% MeOH-DCM純化殘餘物得到 72 mg (S)-2，-(3,6-二氮-2H-0底喃-4-基）-4'-|L-7'-(2-|t°比咬-3-基）-2,6-二氫螺[[ι，4]崎口井· 3,9’-二苯并哌喃]-5-胺。w/z=462.0[M+H]+。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; 8.18 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H, 7=11.7, 2.0 Hz), 7.10 (s} 1H), 6.10 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 3.93 (t, 2H, 7=5.5 Hz), 3.59 (d, 2H, «7=5.7 Hz)，2.50 (m，2H)。實例41(方法A12) 1. 勞森試劑，甲笨 2. Nh HgClj .二"号烷

3. ΒΒΓ3, DCM 4. TBAF, Pd(PPh3)4,Cul,

三甲基((3-甲基氧雜環丁烷 -3-基)乙炔基)矽炫.THF

5. Boc,0, Et,N, THF 6.1，1,1-三氩·Ν·苯基-N-(三氟甲基磺醯基) 7爾愛4¾¾¾

Pd(PPh3)4. DMF/H20; TFA, DCM 154674.doc •162- 201144323 合成（S)-4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2’-((3_甲基氧雜環丁烷_ 3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺[【l，4】《*fp井-3,9，-二苯并派鳴】_5_胺步驟1 :在1-L燒瓶中，使（S)-2，-溴-4'-氟_7，_曱氧基螺[嗎啉-3,9··二苯并哌喃]-5-酮（3.16 g，8.02 mmol)懸浮於甲苯 (75 mL)中。添加勞森試劑（1.864 g，4.61 mmol)。附接氣冷式冷凝器且在9 0 C油浴中加熱混合物2小時。冷卻混合物且濃縮得到粗（S)-2’-溴-4’-氟-7’-甲氧基螺[嗎啉_3,9'_二 ^ 苯并略喃]_ 5 -硫酮’其不經進一步純化即用於下一步驟。步称2 :在350-mL可再密封容器中’使（s)_2，漠_4,敗_7，_ 甲氧基螺[嗎琳-3,9'-二苯并派β南]_5_硫酮（3.〇 g，7.31 mmol)溶解於氨之二嘮烷溶液（0.5 μ，175 mL，88 mmol> 中。添加氣化汞（Π)(2.98 g’ 10·97 mmol)且密封容器並在 5 5 C油浴中加熱隔夜。冷卻反應物且接著經石夕藻土過濾，用10% MeOH-DCM沖洗。濃縮濾液且將殘餘物轉移至具有 50 mL二嘮烷之可再密封容器中。相繼添加氨於二p号院中 Φ 之溶液（0.5 M ’ 1〇〇 mL，50 mmol)及氯化汞（n)(2.〇 g， 7·36 mmol)»密封容器且在60°C油浴中加熱14小時。冷卻混合物且經矽藻土過濾，用10% MeOH-DCM沖洗。濃縮渡液且經由矽膠（3〇〇 mL)使用7.5% MeOH-DCM純化殘餘物付到1.33经（8)-2’-漠-4'-乱-7|-甲氧基-2,6-二氫螺 [Π，4]噚啩_3,9，-二苯并哌喃]-5-胺。步驟3 :在5〇-mL燒瓶中，使⑻·2'_溴-4，-氟-7，-甲氧基·2,6_ 二氫螺[[1，4]σ号畊 _3,9·_ 二苯并哌喃]_5-胺（0.340 g，〇 864 mmol)溶解於〇(：Μ(15 mL)中。冷卻懸浮液至0°C且添加三 154674.doc -163- 201144323 溴化棚之DCM溶液（2.59 mL，2.59 mmol)。1小時後，用18 mL NhCl飽和水溶液及2 mL NH4OH水溶液淬滅反應物。用水（10 mL)進一步稀釋混合物且用5% MeOH-DCM(3x5〇 mL)萃取水相。合併有機物’用稀鹽水（丨5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮得到241 mg (S)-5-胺基-2'-溴-4'-氟-2,6-二氫螺[[1，4]呤啫-3,9’-二苯并哌喃]_7，_醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟4 :向微波小瓶中裝入三水合氟化四丁錢（〇 3〇丨g， 0.952 mmol)、Pd(PPh3)4(0.073 g，0.063 mmol)及碘化銅 (1)(12.3 mg’ 0.065 mmol)。添加（s)-5-胺基-2'-溴-4'-氟-2,6·二氩螺[[1，4]，号畊-3,9’-二苯并哌喃]_7，-醇（0.241 g , 〇·64 mmol)於THF(2.7 mL)中之溶液。吹送氬氣通過容器且添加三甲基（(3-甲基氧雜環丁烷-3_基）乙炔基）矽烷（〇.161 g，0.951 mmol)。密封容器且在80°C油浴中加熱15小時。冷卻混合物且濃縮，用水（15 mL)稀釋且用5% MeOH-DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（7 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮得到（S)_5_胺基_4,_氟_2，_((3_曱基氧雜環丁烧-3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺[[1，4]号《•井-3,9'-二苯并哌喃]-7’-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟5 :在50-mL燒瓶中，使粗（S)-5-胺基-41-氟-2，-((3-甲基氧雜環丁院-3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺[[1，4]>»号畊-3,9·-二苯并0辰喃]-7'-醇（0.251 g，0.636 mmol)溶解於 THF(12 mL) 中。添加 Boc20(0.303 g，1 ·39 mmol)及三乙胺（〇·2〇4 mL， L47 mmol)。14小時後，濃縮反應混合物得到（8)_4，_氟_7，_ 154674.doc -164· 201144323 經基-2’-((3-甲基氧雜環丁烷_3-基）乙炔基）_2,6-二氫螺 [Π，4]噚畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-基胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟6 :在50-mL燒瓶中，使粗（S)-4'_氟-7'-羥基-2'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺[[1，4]呤畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-基胺基甲酸第三丁酯（0.315 g，0.637 mmol) 溶解於DCM(12 mL)中。冷卻溶液至〇。(：且添加三乙胺 (0.175 mL’ 1.26 mmol)及 1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟曱基磺醯基）甲烷磺醯胺（0.400 g，1.12 mmol)。2.5小時後，用稀NaHC03水溶液（15 mL)淬滅反應物且用3% MeOH-DCM(3><20 mL)萃取水相。合併有機物，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠（60 mL)使用含25%乙酸乙酯之己烷純化殘餘物得到230 mg三氟甲烷磺酸（S)-5-(第三丁氧基羰基胺基）-4·-氟-2·-((3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺 [[1，4]噚畊-3,9^二苯并哌喃]-7·-基酯。步驟7 :在微波小瓶中，使2-氟吡啶-3-基g朋酸（0.065 g， 0.459 mmol)、Pd(PPh3)4(0.042 g ’ 0.037 mmol)及三氟曱烷磺酸（S)-5-(第三丁氧基羰基胺基）-4，-氟-2，-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺[[1，4]呤畊-3,9，-二苯并哌喃]-7’-基酯（0.230 g，0.367 mmol)溶解於 DMF(3 mL)中。添加碳酸納水溶液（1.0 Μ ’ 1.10 mL，1.10 mmol)。吹送氬氣通過容器，接著密封容器且在85 °C油浴中加熱4小時》冷卻反應物且濃縮，且用水（15 mL)稀釋殘餘物並用3% MeOH-DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水 154674.doc •165· 201144323 (7 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠（33 mL)(其已經ΕηΝ(3.3 mL)鈍化）使用含33% EtOAc之己烷純化殘餘物。將所得殘餘物轉移至微波容器中之DCM(3 mL)中且添加TFA(0.283 mL ’ 3.67 mmol)。密封容器且在60。(：油浴中加熱1.5小時。冷卻反應物且濃縮，且用〇.5 μ Na2C03水溶液（15 mL)中和殘餘物。用5% MeOH-DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（7 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。經由矽膠（33 mL)使用7.5% MeOH-DCM純化殘餘物得到27 mg (S)-4，-氟-7，·(2-氟吡啶-3-基）-2'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9，-二苯并哌喃]· 5-胺。m/z=474.0[M+H] + 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; 8.19 (d, 1H, 7=4.9 Hz) 7.89 (m，2H), 7.52 (m，2H)，7.34 (d，1H，*7=8.4 Hz)，7.28

(m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.92 (d, 2H, /=5.3 Hz), 4.48 (d, 2H •7=5.3 Hz)，4.33 (d，2H, «7=2.5 Hz)，3.57 (d, 2H，《/=2.7 Hz)， 1.71 (s，3H)。實例42(方法A13)

合成（S)-4，-氟-7，-(2-氟咐<啶-3-基）-2，-(四氫-2H-哌喃基） 2,6-二氫螺丨【1，4】哼，井-3,9·-二苯并哌喃]胺在微波小瓶中，使（S)-2'-(3,6-二氫-2Η-0底喃-4-基）_4，·敗_7, 154674.doc • 166 - 201144323 (2-氟。比啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1,4]哼畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺（0.040 g，0.087 mmol)及 Pd/C(10%，0.055 g，〇.〇52 mmol)懸浮於EtOH(1.5 mL)中。經由針排氣使充滿氫氣（約 1 L)之氣球排空至容器中且密封容器。2天後，經矽藻土過濾混合物，用5% MeOH-DCM沖洗。濃縮濾液且藉由層析（7.5%MeOH/DCM)純化殘餘物，得到 29mg(S)-4，-氟-7·· (2·氟吡啶-3-基）-2，-(四氫-2H-哌喃-4-基）-2,6-二氫螺 φ [Π，4]噚畊-3,9，-二苯并哌喃]-5-胺。實例43(方法A14)

1. NaH,新戊醇 DMF, 100 "C 2. 2·氟吡啶醐酸 Pd(AmPhos)2Cl2, K3P04 二吒烷，Η20, 100 °C

合成（S)-N-(7-(2-氟吼啶-3-基）-3-(新戊氧基）_2，，6，-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-【1，4]嘮畊】-5，-基）甲醯胺步驟1 :向小瓶中裝入新戍醇（0 579 g，6 57 mm〇l)及 DMF(6.57 mL)。添加氩化鈉（6〇%於礦物油中；〇 263 g， 6.57 mmol)且在室溫下攪拌反應物1〇分鐘。加熱小瓶至 l〇〇°C保持5分鐘。冷卻小瓶至室溫。以單份添加（3)_7_溴_ 3-氯_2 ’6’-二氫螺[咣烯并[2,3_c]吡啶·噚畊]^，-胺 (〇·5〇〇 g，1‘314 mmol)。密封小瓶且加熱至1〇〇它保持3小時用乙§文乙酯及水稀釋混合物。添加少量鹽水且分離各層。用乙酸乙醋萃取水層2次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（〇·1〇〇% Et〇Ac/己炫）純化 154674.doc •167· 201144323 殘餘物得到175 mg呈淺黃色固體狀之（S)_N(7_溴·3•(新戊氧基）_2’，6'-二氫螺[P克烯并[2,3-c] °比啶-5,3，-[l,4]<*号畊]-5'· 基）甲酿胺。步驟2 :向微波小瓶中裝入（§)_；^_(7_溴_3_(新戍氧基）_2·，6，_ 二氫螺[咬烯并[2,3-〇]'>比啶_5,3，-[1,4]噚畊]-5'-基）甲醯胺 (0.075 g，0.163 mmol)、2-氟吡啶-3-基醐酸（0.046 g， 0·326 mmol)、磷酸鉀（0.104 g，0.489 mmol)及雙（二-第三丁基（4-二曱胺基丙基）膦）二氣鈀77 mg，8.15 μιηοΐ)。用Ar(g)吹拂小瓶，接著相繼添加二p号烧（0 611 mL)及水（0.204 mL)。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在100°C下加熱30分鐘。用EtOAc稀釋反應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由管柱層析（0-10% MeOH:DCM w/1% NH4OH)純化物質得到32 mg呈灰白色固體狀之（S)-N-(7-(2 -氟n比咬-3-基）-3-(新戊氧基二氮螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3·-[1，4]呤啩]-5·-基）甲醯胺。實例44(方法Α15)

2. 4,4-二氟哌啶鹽酸鹽， LHMDS, XPh〇S預催化劑. THF,室溫

i.NaH (60%於礦物油中）新戊醇， DMSO, 100 °C

合成（S)-7-(4,4-二氟旅咬-1-基）-3-(新戍氧基）-2’,6’-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3’-丨1,4】嘮畊】-5，-胺步驟1 :向小瓶中裝入2,2-二甲基丙-1-醇（1〇〇 mg，1.130 mmol)及DMSO(1130 μΧ>)得到澄清溶液。添加氫化鈉（60% 154674.doc -168 - 201144323 於礦物油中；45.2 mg，1.130 mmol)且將小瓶置放於lOOt 油浴中5分鐘，接著停止加熱且冷卻至室溫。添加（s)_7_ /臭_3-氣-2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3_c]„比啶·5,3414]噚畊卜5，_ 胺（中間物1B ’ 86 mg，0.226 mmol)得到橙色溶液。密封小瓶且在1 〇〇°C油浴中加熱2小時。冷卻混合物至室溫，接著用水及EtOAc稀釋。添加鹽水且分離各層。用Et〇Ac(2x) 萃取水層。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 φ 縮。藉由矽膠層析（〇-1 〇〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到呈淺黃色固體狀之（S)-7-溴-3-(新戊氧基）-2|，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c]°比啶-5,3，-[1，4]呤畊]-5'-胺。步驟2 :向小瓶中裝入0)_7_溴_3_(新戊氧基）_21，61_二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3·-[1，4]噚畊]-5，-胺（74.0 mg，0.171 mmol)、4,4-二氟派咬鹽酸鹽（3 1.1 mg，0.257 mmol)及氣 (2-二環己基膦基-2’,4’，6’-三-異丙基-1，1，-聯苯）[2-(2-胺基乙基）苯基]鈀（II)曱基-第三丁醚加合物（12.02 mg，0.017 • mmol)。用氬氣吹拂小瓶且密封。以單份添加雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（1 Μ於THF中）(599 μί，0.599 mmol)。音波處理所得混合物1分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。用氣化銨飽和水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（Ο-ΐ 0% MeOH/DCM)純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之（S)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基）-3-(新戊氧基）-2·，6’-二氫螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]嘮畊]-5，-胺。[Μ+Η]+=473·2。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=8.01 (d, /=0.5 Hz, 1H), 154674.doc • 169- 201144323 7.10-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, 7=2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=0.4 Hz, 1H), 6.16 (br. s., 2H)} 4.28-4.11 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.47-3.27 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 4H), 0.99 (s, 9H) 實例45(方法A16)

4,4-二氟哌啶鹽酸鹽. LHMDS.Ru-Ph〇S預催化劑,THF, 23 -C

合成（S)-7，-(4,4-二氟哌啶_1_基）_4’_氟-2，-甲氧基-2,6-二氫螺【丨1,4]«»号井-3,9，-二苯并哌喃]-5-胺向小瓶中裝入（S)-7，-溴-4，-氟-2，-曱氧基-2,6-二氫螺 [[1，4]p 可 p井-3,9'-二苯并派 b南]-5_ 胺（200 mg，0.509 mmol)、氣（2-二環己基膦基_2’，6，_二-異丙氧基-1，1，-聯苯）[2-(2-胺基乙基）苯基]鈀（II)曱基-第三丁醚加合物（18.53 mg，0.025 mmol)、4,4-二氟略咬鹽酸鹽（160 mg，1.017 mmol)及 1 ml THF。冷卻混合物至〇°c且添加LHMDS(1 Μ於THF中； 2035 μι，2.03 5 mmol)。密封小瓶且在室溫下攪拌2小時。此時再相繼添加氣（2-二環己基膦基-2，，6，-二-異丙氧基· 1，Γ-聯苯）[2-(2-胺基乙基）苯基]纪（Π)曱基-第三丁醚加合物（18.53 mg，0.025 mmol)及 LHMDS 溶液（1 ml)且再繼續授拌1小時。藉由添加2 ml水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。濃縮合併之有機層且藉由層析（5-50% DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1))純化得到呈淺黃色泡沫狀之（5;)_71_(4,4_二氟哌 154674.doc -170- 201144323 0定_1 -基）-4’-氟-2’-曱氧基-2,6-二氫螺[[1,4]«»号〇井-3,9，-二苯并 0底喃]-5-胺（130 mg，0.300 mmol，產率 59.0%)。實例46(方法A17)

中間物13B

1.4,4-二氟哌啶鹽酸鹽， LHMDS,Ru-Ph〇S預催化劑,THF, 23 «C 2. BBr' DCM__ 厂3·备曱基_3:甲一基氧雜環丁烷，『 CSsCOa, DMF

合成（S)-7’-(4,4-二I哌啶-1-基）·4，_氟-2，-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲氧基）-2,6-二氫螺[【1，4】呤畊-3,9，-二苯并哌喃】-5-胺步驟1 :向小瓶中裝入（S)-7，-溴-4，-氟-2'-曱氧基-2,6-二氫螺 [[1，4]p亏 p井-3，9'-二苯弁派 η南]·5 -胺（200 mg，0.509 mmol)、氯（2-二環己基膦基·2，，6，-二-異丙氧基-ΐ，ι·_聯苯）[2-(2-胺基乙基）苯基]鈀（II)甲基-第三丁醚加合物（1853 mg，0.025 mmol)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（16〇 mg，1.017 mmol)及 1 ml THF。冷卻混合物至〇°c且添加LHMDS(1 Μ於THF中）（2035 μί ’ 2.03 5 mmol) ’且密封小瓶並在室溫下攪拌2小時。此時再相繼添加氣（2-二環己基膦基二-異丙氧基-1，1·-聯苯）[2_(2·胺基乙基）苯基]鈀（II)曱基-第三丁醚加合物 (18.53 mg’ 0.025 mmol)及 LHMDS 溶液（1 ml)且再繼續攪拌1小時。藉由添加2 ml水淬滅混合物且用EtOAc萃取。濃

縮合併之有機部分且藉由層析[5-50% DCM/MeOH/NH4OH (90:10:1)]純化得到淺黃色泡沫狀之（S)-7'-(4,4-二氟哌啶- 1-基）-4’-氟-2，-甲氧基_2,6_二氫螺[[M]呤畊_3,9，_二苯并哌喃]-5 ·胺。 154674.doc -171 - 201144323 步驟2 :在室溫下向（S)-7，-(4,4-二氟哌啶_丨·基）_4，_氟_2，_甲氧基-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9，-二苯并哌喃]·5_胺（13〇 mg，0.300 mm〇l)於DCM(3 ml)中之溶液逐滴添加三溴化硼 (0.085 ml，0.900 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。藉由添加MeOH(約1 ml)淬滅反應物，攪拌10分鐘接著藉由添加25% NH4〇H中和。在真空中濃縮均質混合物且用Et〇Ac 萃取。用鹽水洗滌有機層且在真空中濃縮，在用dcm濕磨後得到灰白色固體。使固體再溶解於3 ml DMF中，添加碳酸铯（195 mg，0.600 mmol)及碘化鉀（14.94 mg，0.090 mmol)且接著逐滴添加3-溴曱基·3-曱基氧雜環丁烷（〇〇54 ml，0.330 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。用水（1〇 ml)稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌合併之有機層2 次’接著用鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉由層析[含1〇_ 80°/。DCM/MeOH/NH4OH(90:10:l)之 DCM]純化殘餘物得到 (S)-7'-(4,4-二氟哌啶-1-基）-4，-氟-2，-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）甲氧基）·2,6-二氫螺[[1，4]嘮畊-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺。實例47(方法Α18)

合成（R)-4，-氟-7，-(2-氟吼啶-3-基）-2，-((3-甲基氧雜環丁烷· 154674.doc •172- 201144323 3-基）乙炔基）-5,6-二氫螺【丨1>3】噚畊_4 9，_二笨并哌喃】·2胺 (實例47Β)及（S)-4’_氟-7，-(2-氟吡啶_3_基）·2，_((3_甲基氧雜環丁烷基）乙炔基）-5,6-二氫螺[丨j，3】噚畊_4 9，_二苯并哌喃】-2-胺（實例47A) 步驟1 :向50 ml RB燒瓶中裝入71_溴_41_氟_2，_甲氧基_5,6_ 二氫螺[[1，3]哼畊-4,9·-二笨并哌喃]_2_ 胺（8〇6 ，2.050 mmol)、2_ 氟吡啶-3-基 g明酸（433 mg，3.07 mmol)、 φ PdCl2(Cy2PC6H4NMe2)2(72.6 mg ’ 0.102 mmol)，接著裝入二4烧（10 ml)及碳酸鉀（1 M水溶液；6.15 ml，6.15 mmol)。在85°C下攪拌混合物1小時。冷卻反應混合物至室溫’用EtOAc稀釋且分離有機層並在真空中濃縮。用3 ml EtOH處理殘餘物且濾出沈澱之固體，用乙醇洗滌且風乾得到514 mg(61%)純的所需產物。濃縮濾液且藉由層析[含 5-80% DCM/MeOH/NH4OH(90:10:l)之 DCM]純化再得到 300 mg(35%)產物。 φ 步驟2 :在室溫下向4'-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）-2'-甲氧基-5,6-二氫螺[[1，3]〃号畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（2.178 g，5.32 mmol)於DCM(43 mL)中之懸浮液中逐滴添加三溴化硼 (1.509 mL ’ 15.96 mmol) »在室溫下攪拌混合物2小時，冷卻混合物至0°C且藉由逐滴添加5 ml甲醇淬滅。在〇下授拌所得白色懸浮液20分鐘，接著添加NaHC03飽和水溶液 (約5 ml) ’且接著添加25%氨水（約15 ml)。攪拌混合物30 分鐘，接著在氮氣流中移除DCM。用水（1 〇 ml)及25%氨 (10 ml)稀釋混合物且過濾。用水洗滌白色固體2次，接著 154674.doc -173- 201144323 風乾3小時’接著在真空中乾燥隔夜得到2_胺基_4，_氟_7，_ (2-氟η比啶-3-基）_5,6-二氫螺[[1，3]，号畊-4,9，-二苯并哌喃]-2 -醇（2.08 g，5.26 mmol，產率 99%)。步驟3:在室溫下向2-胺基_4，-氟-7，-(2-氟吡啶-3-基）·5,6-二氫螺[[1，3]呤畊-4,9'-二苯并哌喃]-2'-醇（1·91 g，4.83 mmol) 於 DCM(24.16 ml)中之懸浮液添加 TEa(1.347 ml，9.66 mmol)及Ν-(5·氣吡啶-2-基）-1，1，1-三氟_N-((三氟f基）磺醯基）甲烧續醯胺（2.087 g，5.31 mmol)。在室溫下授拌混合物1小時且混合物變為均質。用2 N NaOH溶液、鹽水洗滌反應混合物2次’經矽藻土墊過濾且濃縮得到呈奶油色固體狀之二氟曱烧績酸2-胺基- 5’-氟-2’-(2-氟°比咬-3-基）-5,6_ 二氫螺[[1，3]嘮畊-4,9’-二苯并哌喃卜71-基酯（2.04 g，3.87 mmo卜產率80%)，其不經進一步純化即使用。步驟4:向可密封管中裝入三氟甲烷磺酸2_胺基_5，_氟_2，_ (2-氟吡啶-3-基）-5,6-二氫螺[[1，3]哼畊_4,9'-二苯并哌喃]_ 7’-基酯（500 mg ’ 0.948 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(219 mg，0.190 mmol)、碘化銅（1)(72.2 mg，0.379 mm〇i)、 DMF(4.5 mL)、三甲基（（3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）矽烷（479 mg，2.84 mmol)及 DIPA(1.3 m卜 9.48 mmol)。密封小瓶且在90°C下授拌18小時。用Et〇Ac(10 mL)稀釋混合物且用水（5 ml)及鹽水洗蘇2次。濃縮有機層且藉由層析（含 30-50% DCM/MeOH/NH4OH之DCM)純化得到外消旋4，_氟_ 7·-(2-氟《比啶-3-基）-2·-((3-曱基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基 5,6- 一氫螺[[1，3]ρ号《•井-4,9’-二笨并哌喃]_2胺（丨17呵， 154674.doc •174· 201144323 0.247 mmol，產率 26.1%)。步驟5 :使用與本文中關於中間物1 〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋4·-氟-7匕(2-氟吼啶-3-基）-2'-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5,6-二氫螺[[1，3]哼畊-4,9'-二笨并哌喃]-2-胺獲得最終化合物（R)-4’-氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-2’-((3-曱基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5,6-二氫螺[[1，3p号畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺及（S)-4'_氟-7·-(2-氟吡啶-3-基）-2'-$ ((3-甲基氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）-5,6-二氫螺[[1，3]呤啩- 4,9'-二苯并娘'1南]_2-胺。實例48(方法A19) 1. 2-氟-3·吡啶8明酸，

K2COa Pda2(Cy2PCeH4NMe2>2 ，二'号烷合成（S)-4’_氟-7，-(2-氟啦啶-3-基）-2，-甲氧基-2,6-二氫螺 φ [[1，4]噚畊·3,9’_二苯并哌喃]-5-胺向250 ml RB燒瓶中裝入（S)-7’_溴-4’-氟-2，-曱氧基-2,6-二氫螺[[Mp 号畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺（1·〇 g，2_54 mmol)、 PdCl2(Cy2C6H4NMe2)2(〇.126 g，0.178 mmol)及 2-氟° 比咬-3-基蝴酸（0.538 g，3.81 mmol)。添加二噚烷（12.72 mL)及碳酸鉀（1 Μ溶液）（7.63 mL，7.63 mmol)且用氬氣吹拂混合物並加熱至85°C保持30分鐘。冷卻混合物至室溫且用EtOAc 稀釋。分離有機層且在減壓下濃縮得到黃色泡沫體。藉由層析（含 5-50% EtOAc/MeOH/NH4〇H 90:10:1 之 EtOAc)純化 154674.doc •175- 201144323 殘餘物得到（S)-4，-氟-7，-(2-氟》比啶-3-基）·2，_曱氧基_2 6_ _ ，^ ，I 丨__ 氫螺[Π，4]ρ号畊-3,9’-二苯并派喃]-5-胺（0.82 g，2.003 mmol，產率 79°/〇)。實例49(方法A20)

ΗζΝγ^ο 醯基)乙酸三曱基矽烧酿 Βγν^Ι!χ^^〇 CsF.乙精，23。0_► > 3.2-氟。比啶-4-基賴酸’1<^04， 0 Pd(AmPhos)2Cl2，二哼炫/水，， ί

中間物21 100〇C 合成（S)-3_(二氟甲氧基）-7_(2_氟吡啶-3-基）-2，，6’-二氫螺 [咣烯并[2,3_c]吡啶-5,3，-[1，4]噚畊]-5，-胺步驟1 :使（S)-7-溴-3-甲氧基-2，，6'-二氫螺[咣烯并[2,3_c]n比咬-5,3 -[1，4]p号 11 井]-5’-胺（0.611 g ’ 1.624 mmol)溶解於 HOAc(6.14 mL ’ 107 mmol)中。添加氫溴酸（48%水溶液； 6.06 mL ’ 53.6 mmol)且在100°C下攪拌反應物2小時。用水稀釋反應物，用6N NaOH緩慢中和至pH 7且撥拌隔夜，在此期間溶液中析出淺粉紅色固體《過濾溶液且風乾固體得到呈灰白色固體狀之（S)-5·-胺基-7-溴·2，，6，-二氫螺[咣婦并 [2,3-c]吡啶-5,3’-[1，4]噚畊]-3-醇（0.554 g，1.530 mmo 卜產率 94%)。[M+H]+=363.9 步驟2 :向燒瓶中裝入（S)-5’_胺基-7-溴-2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,3··[1，4]哼畊]-3-醇（0.250 g，0.690 mmol)、敦化铯（9.17 mg，0.069 mmol)及乙腈（6.90 mL)。緩慢添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基）乙酸三曱基矽烷酯（0.272 mL，1.381 mmol)且攪拌反應物15分鐘。用EtOAc稀釋反應物且用水洗滌。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌合併之 154674.doc .176- 201144323 有機層，用硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮。經由管柱層析（Οι 0% MeOH/D CM) 純化物質得到呈淺黃色固體狀之（s)_7->臭-3-( —·氣甲氧基）-2，6 - 一·氮螺[咬稀并[2,3-c]。比淀-5，3’- [l，4]p号口井]-5'-胺（0.056 g，0.136 mmol，產率 19.68%) 〇 [M+H]+=411.9 步驟3 :向微波小瓶中裝入（S)-7-溴-3-(二氟甲氧基）-2，，6，- 二氫螺卜克烯并[2,3-〇]吡啶-5,3，-[1，4]噚"井]-5,-胺（0.056呂，

0.136 mmol)。添加 2-氟吡啶-3-基賴酸（0.038 g，0.272 mmol)、填酸鉀（0.087 g，0.408 mmol)及雙（二第三丁基 (4_ 一甲胺基丙基）鱗）一氣把（11)(4.81 mg，6·79 μπιοί)。用

Ar(g)吹拂小瓶’接著相繼添加二嘮烷（〇·5〇9 mL)及水 (0.170 mL)。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在100°C下加熱30分鐘。用EtOAc稀釋反應物且用水洗蘇。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由管柱層析（0-10% MeOH/DCM)純化物質得到呈淺黃色固體狀之（S)-3-(二氟曱氧基）-7-(2-氟吡啶-3-基）·2，，6，_二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,3，· [1，4]嘮畊]-5'-胺（0.042 g，0.098 mmol)。[Μ+Η]+=429.0 實例50(方法Α21)

中間物21

njIN

3,4-二氟苯基_酸，Κ3Ρ04，

Pd(AmPhos)2Cl2，二-号烷/水，μψ，

100°C ---->· 合成（S)-7-(3,4-二氟笨基）-3-甲氧基-2’，6’-二氫螺[咣烯并 [2,3-c】吡啶-5,3，-[1，4】噚哜】-5，-胺 154674.doc •177- 201144323 向微波小瓶中裝入（S)-7-溴-3-曱氧基-2’，6’-二氫螺[咣烯并 [2,3-c]。比咬-5,3'-[1，4]崎井]-5’-胺（0.075 g，0.199 mmol)。添加3,4-二氟苯基酬酸（0.063 g，0.399 mmol)、磷酸卸 (0.127 g，0.598 mmol)及雙（二-第三丁基（4-二曱胺基丙基）膦）二氣鈀（11)(7.06 mg，9.97 μιτιοί)。用 Ar(g)吹拂小瓶，接著相繼添加二噚烷（0.748 mL)及水（0.249 mL)。密封小瓶且在Biotage Initiator微波反應器中在100°C下加熱3〇分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且籲濃縮》經由管柱層析（〇· 100% EtOAc/己烷）純化物質得到呈灰白色固體狀之（S)-7-(3,4-二氟笨基）-3-甲氧基-2，，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1,4]呤畊]-5，-胺（0.073 g，0.178 mmo卜產率 89%)。[M+H]+=410.4 實例51(方法A22)

Pd(dppf)Cl2.CH2a2加合物，Κ3Ρ04 2,5-二氟笨基蝴酸，二呵烷/水· Pd(AmPhos)2Cl2. J 2·氟吡啶-4-蝴酸

合成（S)-7-(2,5_二氟苯基）-3-(2-氟咕啶-4-基）-2，，6，-二氫螺 [咬烯并[2,3-b】《比啶-5,3，-[1，4]呤畊】-5，-胺向小瓶中裝入2,5-二氟苯基晒酸（0.035 g，0.222 mmol)、 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（8.65 mg，10.59 μιηοΐ)、（S)-3-演-7-磁-2’，6’-二氫螺[咬烯并[2,3_b]吡啶胺（〇.100 g，0.212 mmol)及磷酸鉀（0.450 g，2.118 mmol)。添加二噚烷（2 mL)及水（1 mL)，用氬氣吹拂小 154674.doc -178 - 201144323 升瓦，密封且加熱至8〇〇C保持1小時。冷卻反應混合物至室溫且相繼添加雙（二·第三丁基（4_二甲胺基丙基）膦）二氣鈀 (11)(7.50 mg’ ΐ〇·59 μιη〇1)及 2-氟吡啶-4-‘蝴酸（0.045 g，〇·318 mmo1)。再在氬氣下蓋上反應混合物且再加熱至80°C 保持1小時。接著用2_MeTHF稀釋反應混合物，經燥且濃縮。藉由管柱層析[〇_100%(95:5EtOAc/MeOH)/DCM] 純化粗殘餘物得到呈淺黃色固體狀之（s)_7_(2,5-二氟苯 φ 基）-3-(2·氟吡啶-4-基）-2'，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-b]咬啶- 5,3’-[1，4]咩畊]-5’-胺（0.028 g，0.059 mmol，產率27.9%)。 [M+H]+=475.〇實例52(方法A23)

合成（S)-3-(3,3-二甲基丁-1-炔基）·7·(吼啶-3·基）-2，，6丨-二氫螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,3’-[1，4】噚畊】-5，-胺步驟1 :向小瓶中裝入吡啶-3-基i明酸（〇_〇27 g，0.222 111111〇1)、？(1(：12((1卩？〇-(：142<：12加合物（8.65 11^’10.59卩〇1〇1)、 (S)-3-溴-7-碘-2'，6，-二氫螺[咣·烯并[2,3-b] «比啶-5,3，-[1，4]口号》»井]-5，-胺（0.100 g，0.212 mmol)及碳酸卸（0.117 g， 154674.doc -179- 201144323 0.847 mmol)。添加二号炫（5 mL)及水（0.5 mL)。用氬氣吹拂小瓶且加熱至1001：保持1小時。再添加1份吡啶-3-基酉明酸（0.027 g，0.222 mmol)且再加熱反應混合物至l〇〇°C保持 1小時。用2-MeTHF稀釋反應混合物，經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。粗殘餘物未經純化即使用。步驟2:使來自步驟1之粗殘餘物溶解於2 mL DMF中，用 3,3-二甲基-1-丁炔（0.130 mL，1.059 mmol)、碳酸鉋（0.345 g，1.059 mmol)及 tBu-XPhos 環鈀（7.27 mg，10.59 μηιοί)處理。再在氬氣下蓋上反應混合物且加熱至90°C保持2小時。接著用2-MeTHF稀釋反應混合物且用水洗滌。有機物經MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析[〇-1〇〇%(95:5 EtOAc/MeOH)/DCM]純化粗殘餘物得到呈灰色固體狀之 (S)-3-(3,3-二曱基丁-1-炔基）_7-(吡啶-3-基）-2’，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3，-[1，4]哼畊]-5，-胺（0.018§，0.042 mmol，產率 20.02%)。[Μ+Η]+=425·0 實例53(方法Α24)

中間物11

Br Pd(PPh3)4,3,3-_=·甲基小丁炔，一異丙胺,DMF ^ 合成（S)-3,7-雙（3,3-二甲基丁-1-炔基）_2’，6，_二氫螺[咣烯并 [2,3-b】吡啶-5,3，-丨1，4】噚畊】-5，-胺步驟1 :向小瓶中裝入（S)-3-溴-7-碘-2，，6，-二氩螺[咣烯并 [2,3-b]0 比咬-5,3'-[1，4]«»号》井]-5·-胺（0.520 g，1.102 mmol)、 DIPA(0.785 mL ’ 5.51 mmol)、Pd(PPh3)4(0.127 g，0.110 J54674.doc -180- 201144323 mmol)、碘化銅⑴（0.021 g，〇 11〇 mm〇1)及 33•二甲基丁炔（0.203 mL，1.652 mmol)，添加 DMF(3 ml)，在氬氣下岔封小瓶且加熱至90°C保持60分鐘。用2-MeTHF稀釋反應混合物，接著用水洗滌。有機物經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物得到呈白色固體狀之（8)_3,7_雙 (3,3-二曱基丁 -1-炔基）_2，，6，_二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶_ 5,3’-[1,4]号畊]-5’-胺（0.180 g，〇 421 mmol)。[M+H]+=

428.0 實例54(方法A25)

1. Pd(PPh3)4,3,3-二甲基小丁炔二異丙胺,DMF___' 2. Pd(Amphos)2CI2, Κ3Ρ04, 2-氟。比啶-4-_酸，二炫/水

合成（S)-7-(3,3-二甲基丁 _1_炔基）_3_(2_氟11 比啶·4_基）_2，，6，_ 二氫螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,3，-【1，4]哼畊】-5，-胺步驟1 :向小瓶中裝入〇3_溴_7_碘_2，，6，_二氫螺[咣烯并 # [2,3_13]°比°定-5,3,-[1，4]'1号畊]-5，-胺、二異丙胺（〇_785 1111^， 5.51 mmol)、Pd(PPh3)4(0.127 g，0.110 mmol)、块化銅 (1)(0.021 g，O.iio mm〇i)及 33_二曱基小丁炔（〇 203 mL， 1.652 mmol)。添加DMF(3 mL)，在氬氣下密封小瓶且加熱至90°C保持60分鐘。用2-MeTHF稀釋反應混合物，接著用水洗務。有機物經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化粗殘餘物得到呈白色固體狀之〇3_溴_7_(3,3_二甲基丁· 炔基）-2’，6’-二氫螺[咬烯并[2,3_13](1比啶_5,3，-[1，4]呤畊]-5，-胺（0.120 g，0.281 mmo卜產率 25.6%)。 154674.doc • 181 · 201144323 步驟2 :向小瓶中裝入（S)-3-溴-7-(3,3-二甲基丁-1-炔基）_ 2·，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3'-[1，4]'1号畊]-5'-胺（〇.〇6〇 g，0.141 mmol)、2-氟吡啶-4-基酬酸（0.050 g，0.352 mmol)、峨酸鉀（0.299 g，1.407 mmol)及雙（二-第三丁基 (4-二甲胺基丙基）膦）二氣鈀（n)(4.98 mg，7.04 μιηοΐ)。添加二17号烧（2 mL)及水（0.5 mL)，在氬氣下密封小瓶且加熱至8(TC保持1小時。接著用2-MeTHF稀釋反應混合物，經 MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析[〇_i〇〇%(95:5 EtOAc/ MeOH)/DCM]純化粗殘餘物得到呈黃色固體狀之（s)-7-(3,3-二甲基丁-炔基）_3·(2_氟吡啶_4_基）_2，，6，_二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3'-[1，4]呤畊]-5'-胺（0.029 g，0.066 mmol，產率46.6%)。[M+H]+=443.0 實例55(方法A26)

合成（S)-7-(2-氟吡啶_3_基）·3_(新戊氧基）_2，，6，·二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶_5,3，-丨1，4]呤畊】-5，-胺步锁1 :向小瓶中裝入（S)_3-溴-7-碘-2，，6，-二氫螺[咣烯并 [2,3-b]吡啶-5,3，-[l，4p 号畊]-5··胺（0.880 g，1.864 mmol)、 154674.doc -182· 201144323 2-1° 比咬-3-基晒酸（0.276 g，1.957 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2C12 加合物（0_038 g，〇〇47 mmol)及碳酸鉀（1.031 g， 7.46 mmol)之溶液。添加二呤烷（1〇 mL)及水（5 mL)，用氬氣吹拂小瓶且加熱至l〇(TC保持9〇分鐘。向反應混合物中添加 Pd2(dba)3(0.171 g，0.186 mmol)、二-第三丁基 (2·，4'，6’_三異丙基_3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基）膦（0.224 g， 0.466 mmol)及氫氧化飾（ι·〇46 g，18.64 mmol)。密封小瓶 _ 且再加熱至120°C保持3小時。接著用1 N HC1中和反應混合物至pH 7且用2-MeTHF稀釋。有機物經MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析[0-100〇/〇(90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM] 純化粗殘餘物得到（S)-5，-胺基-7-(2-氟吡啶-3-基）-2'，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-b]。比啶-5,3·-[1，4]咩〃井]-3-醇（0.133 g， 0.352 mmol)。步驟2 .加熱（S)-5’_胺基- 7- (2-^°比°定-3 -基）-2'，6’ -二氮螺[口克烯并[2,3-b]吡啶-5,3，·[1，4]噚。井]-3-醇（0.133 g，0.352 • mmol)、碳酸斜（0.194 g，1.406 mmol)及新戍基蛾（0.093 mL ’ 0.703 mmol)於1.5 mL DMF中之溶液至115°C隔夜。接著用2-MeTHF稀釋反應混合物且用水洗滌。有機物經 MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析[0-100%(9:1 EtOAc/ MeOH)/DCM]純化粗殘餘物得到（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）_3-(新戊氧基）-2'，6匕二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶_5,3·- [1，4]ρ号畊]-5’-胺（0.025 g，0.056 mmol，產率 15.86%)。MS m/z=449.20 [M+H]+。C25H25FN403之計算值：448.49。 *H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 1.05 (s, 9H) 3.48 (s, 2H) 154674.doc -183- 201144323 3.72 (s, 2H) 4.21-4.31 2H) 7.26-7.30 (m, 2H) 7.35-7.39 (m, 1H) 7.48-7.50 (m, lH) 7-55-7.58 (m, 1H) 7.91 (d, 7=4.0

Hz, 1H) 7.96-8.01 (m, lH) 8.16-8.19 (m, 1H) 實例56(方法A27)

合成（3，R，6，S)-3-氯-6，-環己基-7-(2-氟吡啶-3-基）-2’，6’-二氫螺卜克烯并[2,3-c】咐《啶-5,3’-[l，4]噚畊】-5，-胺（實例56B)及外消旋（3，S，6，S)-3-氮-6，-環己基-7-(2-氟吡啶-3-基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并【2,3-c】《tb啶-5,3’-【1，4]噚啡】-5’-胺（實例56A) o2n-

-OH ΜθΝ〇2, 10 MNaOH EtOH, 0°C ‘ 步驟1

步驟2 MsCI, Et3N

5%二氫醌 DCM, 0 °C ·〇步驟1及步驟2 :合成（E)_(2-硝基乙烯基）環己烷步琢1 :在〇°C下在劇烈攪拌下經由加料漏斗向硝基甲烷 (4.46 mL，83 mmol)及環己烷甲醛（1〇 mL，83 mm〇1)於 £1〇叫2〇1]11〇中之溶液中逐滴添加1〇]^他011水溶液（8.31 mL，83 mm〇l)。攪拌所得白色漿料1〇分鐘且變為白色固體。添加乙酸（4_76 mL，83 mmol)且將反應物分配於乙醚 154674.doc • 184 - 201144323 與水n離各層且^料取水層1水、氣化納飽和水溶液絲合併之有機萃取物且料⑽㈣。過遽溶液且在真空中濃縮並在真空中乾燥，得到卜環己基_2_石肖基乙醇。產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。步称2KTCT經由注射器向（E)_(2_硝基乙稀基）環己烧及氫酿（G.2GG g ’ 1.819 mmol)於DCM(35 mL)中之溶液中添加曱烧績醯氣（2.83 mL，36.4 mmol)e接著，逐滴添加三 72.7 mm〇i)且攪拌溶液2〇分鐘（形成沈澱

乙胺（10.14 mL，物），接著轉移至具有DCM及水之分液漏4中。分離各層且用水、1 Ν Ηα、氣化納飽和水溶液洗蘇有機物且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮得到^)_(2_硝基乙烯基）環己烷。產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟3 :在-78°c下向（5-胺基·7·溴·3_氯_5Η•咣烯并[2 3 c] 吼咬-5-基）甲醇（中間物x ’ i 5 g，4 39 mm〇丨）於thf(3〇 mL)中之溶液中以單份添加第三丁醇鉀517呂，4 6i mmol)。攪拌45分鐘後，經由注射器緩慢添加含（eM2•硝基乙烯基）環己烧（0.716 g，4.61 mmol)之 THF( 15.00 mL)。在-78 C下攪拌反應物20分鐘且在_78°c下用乙酸（〇 5〇2 mL，8.78 mmol)淬滅，用氯化銨飽和水溶液、水及Et〇Ac 稀釋。升溫至室溫後，分離各層且用£1〇心萃取水層。用水、氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮得到粗物質。藉由用i :6 至1:4含EtOAc之己烷溶離藉由矽膠層析純化粗物質得到呈黃色油狀之7-溴-3-氣-5·((1-環己基_2_硝基乙氧基）曱基）_ 154674.doc -185- 201144323 5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-胺。[Μ+Η]+=496·1。步驟4 ··在〇t下向含7-溴-3-氣-5-((1-環己基_2_硝基乙氧基）甲基）-5H-咣烯并[2,3-c]吡啶-5-胺（1.5 g，3.02 mmol)之 DCM(30.2 ml)中添加 TEA(I.263 m】’ 9.06 mmol)及三蛾膦 (1.243 g，3.02 mmol)。攪拌反應物10分鐘，接著移除冰水浴且使反應物達到室溫。1.5小時後，冷卻溶液至〇〇c且用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取。用五 N NaOH、水、NaCl飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過渡溶液且在真空中濃縮得到粗物質。藉由用1:4含EtOAc之己烷溶離藉由矽膠層析純化粗物質得到 2-((5-胺基-7-溴-3-氣-5H-咣烯并[2,3-ch比啶_5_基）甲氧基）_ 2-環己基乙腈，[Μ+Η]=462·0。步驟5 :在室溫下經由注射器向2_((5_胺基_7漠_3氣·5η_ 咣烯并[2,3-c] »比啶-5-基）甲氧基）-2-環己基乙腈（〇 563 g， 1.217 mmol)於DCE(12 ml)中之溶液中逐滴添加2 M三曱基紹之甲苯溶液（0.973 nd，1947 mmol)。撥拌14小時後，冷卻反應物至(Tca經由注射器逐滴添加i N鹽酸水溶液（12 ml 12 mmol)( 一開始緩慢添加直至劇烈反應平息）且在〇。〇下擾拌混合物1G分鐘且接著在室溫下欖拌1()分鐘接著用 DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取水層1丨N Na〇H水溶液' 氣化納飽和水溶液絲合併之有機萃取物且經硫酸納乾燥。過濾m在真空中濃縮得到粗物質。藉由用 1:20含MeOH之DCM溶離藉由碎膠層#純化粗物f得到呈外消旋非對映異構體之混合物形式的7-漠-3-氣-6,-環己基-154674.doc 201144323 2'，6'-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,3’-[l，4]嘮畊]-5，-胺。 [M+H]=462.0 〇步驟6:向玻璃微波反應容器中裝入7_溴_3_氣_6，_環己基_ 2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-cp比啶-5,3，-[1，4]嘮畊]-5，-胺（0.075 g ’ 0.162 mmol)、2 Μ碳酸鈉水溶液（0.8 mL，1.600 mmol) 及二巧烧（1.6 mL)。蓋上容器且藉由使氮氣鼓泡通過溶液 ίο分鐘來使溶液脫氣。接著，添加Pd(PPh3)4(7 49 mg， φ 6·48 Pmo1)及（2-氟吡啶-3-基）蝴酸（0.027 g，0.194 mmol)且密封容器。攪拌反應混合物且在Initiat〇r微波反應器 (Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden)中在120 C下加熱20分鐘》將反應物傾入水中且用Et〇Ac萃取混合物。用水、氯化鈉飽和水溶液洗滌合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥。過濾溶液且在真空中濃縮得到粗物質。藉由用1:20含MeOH之DCM溶離藉由矽膠層析純化粗物質得到呈非對映異構體之外消旋混合物形式的產物。藉由逆 9 相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱，1〇微米， C18，1〇〇 A，150x30 mm，含 0.1。/。TFA之 CH3CN/H2〇，梯度20分鐘内1〇%至70°/。分離非對映異構體得到外消旋 (3'R，6'S)-3-氣-6'-環己基-7-(2-氟吡啶-3-基）·2·，6·-二氫螺卜克烯并[2,3-c] »比啶-5,3’-[1，4]，号喷]-5，-胺及外消旋 (3'S，6’S)-3-氯-6·-環己基-7-(2-氟吡啶-3·基）_2·，6·_ 二氣螺 [吭烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]呤畊]-5，-胺，該等化合物在藉由分配於DCM與1 N NaOH之間分離游離鹼後各自呈白色固體狀。對於各外消旋非對映異構體對，[M+h]+= 154674.doc •187- 201144323 479.1。實例57(方法A28)

〇 1.5-(三丁基錫烷基)嘧啶

中間物1 0Me Pd,dba,. XPhos,二啐烷 > N、、 2. 氯化乙烯基錤

3. 硫脲，HCI 合成2’-甲氧基_(峨咬-5-基）-5,6-二氫螺[[1，3]嗟啡-4，9’-二苯并哌喃]-2-胺步驟 1 :向小瓶中裝入 Pd2(dba)3(0.150 g，0.164 mmol)、 XPhos(0.391 g，0.819 mmol)、5-(三丁基錫烧基）喊咬（1.81 g，4.92 mmol)、2-漠-7-曱氧基-9H-二苯并0底喃-9_ 酮（1.000 g，3.28 mmol)及二ρ号烧（10 mL)。抽空反應混合物且回填 II氣。加熱反應混合物至l〇〇°C隔夜。冷卻反應混合物至室溫且用水及EtOAc稀釋。沈澱出灰色固體，濾出該灰色固體。用EtOAc及水洗滌固體。在減壓下乾燥灰色固體得到2-甲氧基-7-(嘧啶-5-基）-9H-二苯并哌喃-9-酮（0.600 g，產率 60.2%)。步驟2 :在-78°C下向2-曱氧基-7-(嘧啶-5-基）·9Η-二苯并哌喃-9-酮（200 mg，0.65 7 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中逐滴添加氣化乙烯基鎂之溶液（16 M THF溶液；0.82 mL， 1·314 mmol)。30分鐘後，使反應混合物升溫至_1〇〇c且接著用氣化銨飽和水溶液淬滅。用EtOAc萃取反應物且有機相經硫酸納乾燥並在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘物得到呈浹黃色膠狀之2_甲氧基_7_(嘧啶_5_基）_9_乙烯基_9札二苯并0底喊-9 -醇。 154674.doc 201144323

步驟3 :向2·甲氧基-7-(嘧啶-5-基）-9-乙烯基-9H-二苯并哌喃-9-醇（50 mg ’ 0.150 mmol)及硫脲（9.25 pL，0.171 mmol) 於HOAc(5 mL)中之溶液中添加2 n HC1(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且在減壓下濃縮。用TFA(4 mL)處理殘餘物。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且用碳酸氫鈉半飽和水溶液處理殘餘物，用 EtOAc萃取且在減壓下濃縮。藉由層析（DcM/MeOH 20:1 至5:1)純化殘餘物得到呈灰白色固體狀之2，_曱氧基_7，_(嘧啶-5-基）-5,6-二氫螺[[1，3]噻畊-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺。實例58(方法A29) 1. 嗎琳，Cs2C03 ch3cn

2. NCS, CH3CN

3· nBuLi，TMP，溴-2< 甲氧基甲氧基)苯基)-2-(第三丁基亞磺醯亞胺基）乙酸乙酯，IHF

4. DIBALH, THF

5. LiOH，BrCH2CN，THF N

6. HCIJPrOH, THF 7. AIMe3,曱笨，二。号烷 8. CuCI，2,2,6,6-四甲基·3,5_庚二闕， ΝΜΡ ^AmPhos^KsPO4,二0号烷，水 2·氟吡啶-3-|S明酸

合成（S)-l -氟-7-(2-氟"Λ 咬-3-基）-3-(N-嗎琳基）_2，，6，_ 二氫螺[咬稀并[2,3-c】《比咬-5,3’-[1，4]号喷]-5，-胺.TFA 步驟1 :在密封容器中加熱碳酸鉋（41.1 g，126 、 2,6-二氟吡啶（ii.oi mL，121 mmol)及嗎啉（1〇〇〇 mL，115 mmol)於ACN(100 mL)中之懸浮液至7(rc保持ι2小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾。在減壓下濃縮所得渡液。藉由矽膠層析（5-25% EtOAc/己烷）純化粗物質得到137 g 4_ 154674.doc -189- 201144323 (6 ·氣°比咬-2 -基）嗎琳。步驟2 :向4_(6_氟吡啶-2-基）嗎啉〇1 7 g ’ 64 2 於 A CN( 15 mL)中之》谷液中添加氯丁二酿亞胺（ι〇29 g ’ / / mmol)。加熱反應混合物至7(TC保持30分鐘。添加水及 DCM。分離有機相，用NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌且接著經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析（5_2〇% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到3.n g 4_(5_氯_6_氟吡啶_2基）嗎嚇^ 步驟3 :冷卻2,2,6,6_四曱基哌啶（1.897 mL，u 24 mm〇1)於 THF(45 mL)中之溶液至-78°C且在氮氣氛圍下用n_BuU〇 6 Μ於己貌中）（6.77 mL，10.83 mmol)處理。使溶液升溫至 0C且在该溫度下搜摔25分鐘。再冷卻溶液至且在氣氣氛圍下用4-(5 -氯-6-氟0比咬-2-基）嗎琳（2.165 g，9.99 mmol)於THF(11.25 mL)中之溶液處理。在該溫度下攪拌溶液40分鐘且接著在氮氣氛圍下經由套管逐滴添加至亦冷卻至-78°C之（S)-2-(5-溴-2-(曱氧基曱氧基）苯基）-2-(第三丁基亞項醯亞胺基）乙酸乙S旨（3.5 g，8.33 mmol)於THF( 11.25 mL)中之溶液。再在-78°C下攪拌反應混合物2小時且接著用乙酸（0.715 mL ’ 12.49 mmol)淬滅。使反應混合物升溫至室溫隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析（10-60% EtOAc/己烷）純化粗物質得到3.56 g (S)-2-(5-溴-2-(甲氧基曱氧基）苯基）-2-(3 -氣-2-氟-6-(N-嗎嚇基）n比。定-4 -基）-2_ ((S)-l,l-二曱基乙基亞磺醯胺）乙酸乙酯。步驟4 :冷卻（S)-2-(5-溴-2-(甲氧基曱氧基）苯基）-2-(3-氣- 154674.doc • 190- 201144323 2-氟-6-(N-嗎啉基）吡啶-4-基）-2-((S)-l，l-二甲基乙基亞磺酿胺）乙酸乙酉旨（3.56 g，5.59 mmol)於THF(60 mL)中之溶液至〇°(：且在氮氣氛圍下用〇18八1^(1]\4於1^?中）（22.36 111[， 22.36 mmol)逐滴處理。1小時後，在室溫下再添加1〇 mL DIBAL溶液。12小時後，在室溫下再添加1〇 niL DIBAL溶液。3 0分鐘後，相繼添加酒石酸鉀鈉飽和水溶液及 EtOAc。劇烈搜拌反應混合物！小時。分離有機相，用酒石酸鉀鈉飽和水溶液洗滌且經MgS04乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析（20-100% EtOAc/己烷）純化粗物質，得到（S)-N-((S)-l-(5-溴-2-(曱氧基甲氧基）苯基）-1-(3-氯-2-氟-6-(N-嗎啉基）吡啶_4-基）_2_羥基乙基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯胺。步驟5:在室溫下向曱氧基甲氧基）苯基）-1-(3-氯-2-氟-6-(N-嗎琳基）°比咬-4-基）-2-經基乙基）_ 2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.9 g，3.19 mmol)於 THF(25 mL) 中之溶液中相繼添加水合氫氧化鋰（0.402 g，9.58 mmol)及溴乙腈（0.445 mL，6.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 12小時。用氣化銨飽和水溶液處理反應混合物且用Et〇Ac 萃取混合物。用水、鹽水洗滌有機相，經MgS04乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（50-100% EtOAc/己烷）純化剩餘殘餘物得到1·51 g 溴-2-(甲氧基甲氧基）苯基）-1-(3-氣-2-1-6·(Ν-嗎啉基V比啶-4-基）-2-(氰基甲氧基）乙基）-2-曱基丙烷-2-亞磺醯胺。步驟6-7:在氮氣氛圍下向（S)-N-((S)-l-(5-溴-2-(曱氧基甲 154674.doc .191 - 201144323 氧基）本基）-1-(3-氣-2-氟-6-(N-嗎淋基）β比咬-4-基）-2-(氰基曱氧基）乙基）-2-甲基丙烷_2_亞磺醯胺（1083 mg，1.708 mmol)於THF(4 mL)中之溶液中添加氯化敷溶液（5_6 n於 iPrOH中；1.025 mL，5.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。在減壓下移除溶劑且使殘餘物溶解於DCE(2 mL)中。逐滴添加AlMe3溶液（2 Μ於甲苯中；2.56 mL， 5.12 mmol)且在70°C下攪拌反應混合物3小時。冷卻反應混合物至室溫且相繼添加酒石酸納卸飽和水溶液及EtOAc。劇烈攪拌反應混合物1小時。分離有機相，用鹽水洗滌且經MgSCU乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析（1 〇〇〇/〇 EtOAc)純化殘餘物’得到390 mg (S)-2-(5-胺基-3-(3-氣-2-氟-6-(N-嗎啉基）吡啶-4-基）-3,6-二氫-2H-1,4-呤畊-3-基）-4-溴苯酚。步驟8 :向可密封小瓶中裝入（S)-2-(5-胺基-3-(3-氣-2-氟-6-(N-嗎啉基）吡啶-4-基）-3,6-二氫-2H-1,4-噚畊-3-基）-4-溴苯盼（234 mg ’ 0.482 mmol)、碳酸铯（471 mg，1.445 mmol)及氯化銅（9.54 mg，0.096 mmol)。抽空小瓶且回填氮氣。添加NMP(1.5 mL)且抽空小瓶並回填氮氣。添加2,2,6,6-四曱基·3,5-庚二酮（0.080 mL ’ 0.385 mmol)且加熱反應混合物至120°C保持1小時。冷卻反應混合物至室溫，用EtAOc稀釋且經矽膠墊過濾。在減壓下移除溶劑且藉由製備型逆相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱，10微米’ C18，100 A，1〇〇χ50 mm，含0.1% TFA之CH3CN/H20 ’ 梯度20分鐘内10%至1〇〇%純化殘餘物，得到68 mg (S)-7-溴- 154674.doc •192· 201144323 1 -氟-3-(N-嗎琳基）_2'，6’-二氫螺[p克稀并[2,3-c] °比〇定 _5,3，-[1，4]呤畊]·5，-胺.TFA。步驟9 :向可密封小瓶中裝入嗎啉基）_ 2'，6·-二氫螺[咣烯并[2,3_c]0比啶号畊]·5,胺（5〇 mg，0.111 mmol)、2-氟吡啶-3-基自朋酸（3 1.4 mg，0.223 mmol)、雙[二-第三丁基（4_二甲胺基丙基）膦]二氣鈀 (11)(7.88 mg ’ 0_011 mm〇i)及鱗酸卸（0 028 mL，0.334 φ mm〇1)。抽空小瓶且回填氮氣（重複該程序2次）。添加二α号烧（1.3 mL)及水（0.433 mL)且用氮氣淨化反應混合物1分鐘。首先將小瓶置放於預加熱油浴（l〇(TC )中2_5小時。冷卻反應混合物至室溫且在減壓下移除溶劑。藉由製備型逆相製備型HPLC使用Phenomenex Gemini管柱，1〇微米， C18，100 A，100x50 mm，含 0.1% TFA之 CH3CN/H2〇，梯度20分鐘内10%至100%純化殘餘物，得到39 mg呈淺黃色粉末狀之（S)-l-^L - 7- (2 -氟吼咬-3 -基）-3-(N -嗎琳基）-2，’6，- -φ 氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶·5,3，-[1，4]哼畊]-5，-胺2,2,2-三氟乙酸鹽。MS w/z=466.0 [M+H]+。C24H21F2N503.C2HF3〇2之計算值：579.48 (TFA鹽）。 154674.doc 193- 201144323 實例59(方法A30)

(R)對映異構體

1. 新戊醇，MaH, DMSO

2. NBS, CH3CN 3· zvBuLi, B(Oi-Pr)3; H2〇2, NaOH; MOMCI, K2C03,丙酮 4.5-溴-2-氟苯甲醛，1_丨丁1\^,1>^;

TPAP, NMO, DCM 5. BBr3, DCM;

CS2C03, CH3CN

6. ((三甲基矽烷基）甲基)鋰，THF, TFA 7. l2(Ag2〇, THF/H20, K2CO3 8. TMSN3 DMF;

LiAIH4:THF

9. BrCH2CNt LiOtBu.THF 10. AIMe3.甲苯 11· AmPhos, K3PO4.，二p号坑，水 2·氟吡啶_3·8明酸 12.對掌性分離合成（R)-l -氣-7-(2_氣”比咬-3 -基）-3-(新戍氧基）-2’，6匕二氮螺[咣烯并[2,3-c]吡啶·5,3，-[1，4]噚畊】-5’-胺及（8)-1-氟-7-(2-氟"比啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c】"比啶-5,3’-[1，4】噚畊]-5’·胺步驟 1 :冷卻新戊醇（1.065 mL，9.81 mmol)於 DMSO(82 mL)中之溶液至0°C。以單份添加NaH(60%於礦物油中； 0.490 g，12.26 mmol)，使反應混合物升溫至室溫且攪拌 20分鐘。添加2,6-二氟吼11定（0.941 mL，8.175 mmol)且授拌反應混合物隔夜。用氣化銨飽和水溶液淬滅反應混合物，用水及EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑得到呈無色液體狀之2-氟-6-(新戊氧基）0比。定（1.48 g，8.08 mmol)。步驟2:在室溫下向2-氟-6-(新戊氧基）吡啶（7.11 g，38.8 mmol)於乙腈（80 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺（8.29 g，46.6 mmol)。加熱反應混合物至70°C隔夜。冷卻反應混 154674.doc -194- 201144323 合物至室溫且在減壓下移除溶劑。使殘餘物溶解於〇(：：]^中且用水洗滌。分離有機層’經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析（100%己烷）純化殘餘物得到呈白色固體狀之3-漠-2-氟- 6-(新戊氧基）°比咬（5.27 g，20.li 。步称3 ·冷卻3-漠-2-氟-6-(新戊氧基）。比。定（5 6 g，2i % mmol)於THF(50 mL)中之溶液至-loot且逐滴添加正丁基經溶液（1.6 Μ 於己烧中；14_69 mL，23.50 mmol)。 φ 在·100 c下攪拌反應混合物10分鐘。添加硼酸三異丙醋 (7.3 5 mL，32.0 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。相繼添加NaOH水溶液（5 Μ ; 29.9 mL，150 mm〇i)及過氧化氮 (30% ; 15.28 mL·，150 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 3 0分鐘。用2 N HC1酸化反應混合物且用Et〇Ac萃取。分離有機相且經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑，使殘餘物溶解於丙酮（50 mL)中且冷卻溶液至〇。〇。相繼添加 K2C03(3.25 g，23.50 mmol)及氣曱基曱醚（1 785 mL， • 23.50 mm〇l)。30 分鐘後，再添加 K2C03(3.25 g，23.50 mmol)及氣甲基甲醚（1.785 mL ’ 23.50 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。2小時後’添加鹽水及二乙醚。分離有機物且經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析 (0-20% EtOAc/己烧）純化殘餘物得到2_氟_3_(甲氧基甲氧基）-6-(新戊氧基）吡啶（2.88 g，11.84 mmol)。步驟4:在-78C下在氮氣氛圍下向2,2,6,6-四曱基哌啶 (1.897 mL，11.24 mmol)於 THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰溶液（1.6 Μ於己烷中；6.52 mL，10.44 154674.doc •195· 201144323 mmol)。使反應混合物升溫至〇°C且攪拌25分鐘。再冷卻反應混合物至-78°C且逐滴添加2-氟-3-(甲氧基曱氧基）-6-(新戊氧基）0比咬（2.149呂，8.83 111111〇1)於1'1^(5 1111^)中之溶液。使反應混合物保持在-78t下1小時，接著添加5-溴-2-氟苯曱酿（1.63 g，8.03 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫。相繼添加NH4C1飽和水溶液及 EtOAc。分離有機相且經]yigS04乾燥。在減壓下移除溶劑且使殘餘物溶解於DCM(75 mL)中。相繼添加4-曱基嗎淋4-氧化物（1.176 g’ 10.04 mmol)及過釕酸四丙敍（0.141 g， 0.401 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。經由石夕議土塾過渡反應混合物且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析 (5-20°/。EtOAc/己烷）純化殘餘物得到呈白色固體狀之（5_ /臭-2 -氣本基）(2 -敗- 3- (甲氧基曱氧基）-6-(新戊氧基）„比0定_4_ 基）曱酮。步驟5 :在氮氣氛圍下冷卻（5-溴-2-氟苯基）（2-氟·3_(曱氧基曱氧基）-6-(新戊氧基）吡啶-4-基）甲酮（1.89 g，4.25 mm〇l) 於DCM(20 mL)中之溶液至-78t：。逐滴添加三漠化侧（1 〇 Μ於CH2C12中；4.25 mL，4.25 mmol)且在室溫下授掉反廣混合物5分鐘。添加氯化銨飽和水溶液，接著添加水及 DCM。分離有機相且經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑得到黃色固體，使其溶解於ACN(20.00 mL)f。以單份添加碳酸鉋（1.386 g’ 4.25 mmol)且揽拌反應混合物5分鐘。添加水且濾出剩餘淺黃色固體並乾燥，得到'溴-丨·敦_3_(新戊氧基）-5H-咣烯并[2,3-c]»比啶-5-酮（1.27 g)。 154674.doc •196· 201144323 步驟6 :在-40°C下向7-溴-1-氟-3-(新戊氧基）-5H-咣烯并 [2,3-c]0 比0定-5-酮（1000 mg，2.63 mmol)於 THF(25 mL)中之懸浮液中逐滴添加（（三曱基矽烷基）曱基）鋰（1.0 Μ戊烷溶液；3.95 mL，3.95 mmol)。10分鐘後，逐滴添加 TFA(0.3 04 mL，3.95 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。再添加1 ml TFA且在室温下攪拌反應混合物1小時。相繼添加K2C03飽和水溶液及EtOAc。分離有機相且經Na2S04 φ 乾燥。在減壓下移除溶劑得到呈黃色固體狀之7-溴-l-氟-5-亞甲基·3-(新戊氧基）-5H-咣烯并[2,3-c]"比啶（995 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟7 :向7-溴-1-氟-5-亞曱基-3-(新戊氧基）-5H-咣烯并 [2,3-c]吡啶（995 mg，2.63 mmol)於 THF(60 mL)/水（10 mL) 中之溶液中添加碘（1335 mg，5.26 mmol)及氧化銀（1219 mg ’ 5.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘。以單份添加K2C03(545 mg，3.95 mmol)且攪拌反應混合物30分 # 鐘。經矽藻土墊過濾反應混合物。將反應混合物分配於水與EtOAc之間。分離有機相，經Na2S〇4乾燥。在減壓下移除溶劑得到呈黃色固體狀之7·溴-1_氟-3-(新戊氧基）螺[咣稀并[2,3-c]吡啶-5,2，-環氧乙烷](1000 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟8 :使7·溴-1-氟-3·(新戊氧基）螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,2’-環氧乙烷](1000 mg，2.54 mmol)溶解於DMF(16 mL) 中且逐滴添加疊氮基三甲基矽烷（2.020 mL，15.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加水及 154674.doc •197- 201144323

EtOAc，分離有機層且經MgS04乾燥。在減壓下移除溶劑得到油狀物，使其溶解於THF(20 mL)中且冷卻至〇。(：。逐滴添加氫化鋰鋁（1.0 Μ於THF中；3.27 mL，3.27 mmol)。1 小時後’再添加1.5 mL UAIH4溶液且在〇°C下再攪拌反應混合物10分鐘。用洛歇爾鹽飽和水溶液淬滅反應混合物。添加水及EtOAc ^分離有機相且經Na2S04乾燥》在減壓下移除溶劑且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。步驟9 :在室溫下向（5-胺基-7-溴-3-氯-1-氟-5H-咣烯并 [2,3-c] 口比啶-5-基）曱醇（1 g，2.78 mmol)於 THF(2 mL)中之溶液中同時且逐滴添加第三丁醇經（1·〇 Μ於THF中；4.73 mL ’ 4_73 mmol)及溴乙腈（0.329 mL，4.73 mmol)於 THF(2 mL)中之浴液。分別在1小時、2小時及3小時反應時間後再添加第三丁醇鋰（1.0 Μ於THF中；4.73 mL，4,73 mmol)及溴乙腈（0.3 29 111[’4.73 111111〇1)於7'1^(2 1111〇中之溶液。用 ΝΗβΙ飽和水溶液及2 M HC1淬滅反應混合物。添加EtOAc 且分離有機相並經MgS〇4乾燥。在減壓下移除溶劑且殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。步驟10 :使2-((5-胺基-7-溴-1-氟_3_(新戊氧基）·5Η_咣烯并 [2,3-c]吡啶-5-基）曱氧基）·乙腈（1〇〇〇 mg , 2 221 mm〇1)溶解於DCE(4 mL)中且逐滴添加三曱基鋁溶液（2 M於曱苯中；2.221 mL，4.44 mmol)。加熱反應混合物至7〇〇c保持 15分鐘《冷卻反應混合物至室溫。相繼添加洛歇爾鹽飽和水溶液及EtOAc。分離有機相，用鹽水洗滌且經^^“…乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由急驟層析（1〇_1〇〇% Et〇Ac/ 154674.doc •198- 201144323 己烧）純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之mm(新戊氧基）-2，6 ·一氫螺卜克烯并[2,3 c]。比啶·5,3, ^，糾^井]-^-胺。步驟11 :向可密封小瓶中裝入7_漠_丨_氟_3_(新戊氧基）_ 2’，6’-一氫螺[>克烯并[2,3-(；]>»比啶_5,3，-[1，4]噚畊]-5，-胺（200 mg，0.444 mmol)、2_ 氟吡啶 _3_基自明酸（125 mg，〇 888 mmol)、雙[二·第三丁基（4_二甲胺基丙基）膦]二氣鈀鲁（Π)(31.4 mg ’ 0.044 mmol)及鱗酸钟（283 mg，1.332 mmol)。抽空小瓶且回填氮氣（重複該程序2次）》添加二0号院（3 mL)及水（1 mL)且用氮氣淨化反應混合物1分鐘。首先將小瓶置放於預加熱油浴（1〇〇。匚）中1.5小時❶冷卻反應混合物至室溫且向反應混合物中添加水及EtOAc。分離有機相且經MgSCU乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析 (含1-10% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之1-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2，，6，-二氫螺[咣烯 φ 并[2,3-c]吡啶-5,3'-[1，4]嘮畊]-5'-胺（185 11^)。步驟12 :使用與本文中關於中間物1 〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋1-氟-7-(2-氟。比啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2’，6'-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,3|-[1，4]喝哜]-5、胺獲得化合物（R)-l-氟-7·(2-氟吡啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2',6'-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]〇比啶-5,3，-[1，4]噚畊]-5，-胺（實例 59B)及（S)-l-氟-7-(2-氟°比啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2'，6'-二氫螺[咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,341,4]^1 号畊]-5’-胺（實例 59A)。兩個峰之質量 w/z=467.0 [M+H]+。C25H24F2N4O3 之計算 154674.doc -199- 201144323 值：466.18 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ PPm 1.03 (s，9H) 3.53-3.61 (m, 1H) 3.62-3.69 (m, 1H) 3.86-3.92 (m, 1H) 3.92-3.98 (m, 1H) 4.28-4.41 (m, 2H) 6.58 (s, 1H) 7.28-7.31 (m, 1H) 7.33 (d, 7=8.41 Hz, 1H) 7.47-7.57 (m, 2H) 7.88 (t, /=9.39 Hz, 1H) 8.19 (d，·7=4·50 Hz, 1H)。實例60(方法Α31)

Κ3Ρ〇4ι PdCl2(AmPhos)2) Br 2-氟吡啶-4-基S明酸

合成（S)-7-(2-氟"比咬-3-基）-3-(2-氟"比咬-4_基）·5，，6，-二氫螺 [咣烯并[2,3-b】吼啶-5,4，-[1，3】呤畊】-2，-胺在微波小瓶中，裝入磷酸鉀（0.084 g，0.394 mmol)、 PdCl2(AmPhos)2(8.38 mg，0.012 mmol)及 2-氟。比咬-4-基酉明酸（0.024 g，0.171 mmol)。添加（S)-3-溴-7-(2-氟。比0定-3-基）-5’，6’-二氩螺[咬烯并[2,3-13]。比啶-5,4，-[1，3；^号畊]-2'-胺 (0.058 g ’ 0.131 mmol)於二呤烧（2.5 mL)中之溶液。添加水 (1 mL)且吹送氬氣通過容器，密封容器且在9〇。〇油浴中加熱1.5小時。使殘餘物溶解於5% MeOH/DCM(60 mL)中且用稀鹽水（2 X 6 mL)萃取有機層，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮°藉由層析（4.5-5.5°/。]^011/0€]^)純化殘餘物得到〇 7-(2-氟。比啶-3-基）-3-(2- It °比啶-4-基）-5，，6'-二氫螺[咬烯并 [2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]噚畊]-2，-胺（實例60八；44!1^)。]^3 (m/z) 458 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm: 8.57 I54674.doc •200· 201144323 (d, 1H, j=2.5 Hz), 8.32 (d, 1H, /=5.3 Hz), 8.22 (d, 1H, */=4.7 Hz), 8.07 (d，1H，*/=2.3 Hz), 7.88 (m，1H)，7.55 (m， 2H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.39 (br, 2H)，4.18 (m，2H)，2·02 (m，1H)，1.90 (m, 1H)。實例61(方法A32)

合成（S)-7-(2-氟吼啶-3-基）-3-((3-甲基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）-5’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-b]«tb啶-5,4，-丨1，3】呤畊]-2，-胺在微波小瓶中，使三水合氟化四丁銨（〇〇59 g，〇 187 mmol)、三甲基（（3-曱基氧雜環丁烷_3_基）乙炔基）矽烷 (0.031 g，0.187 mmol)、碘化銅⑴（2.374 mg，0.012 mmol)、Pd(PPh3)4(0.014 g，〇·〇ΐ2 mmol)及（S)-3-溴-7-(2- 氟°比咬-3-基）-5’，6’-二氫螺[p克烯并[2,3_b] »比咬_5,4，· Π’3]^ρ井]-2'-胺（0.055 g，0.125 mmol)懸浮於 THF(1.25 niL)中。吹送氬氣通過容器，密封容器且在⑽它油浴中加熱1.5小時。使混合物溶解於1〇0/〇 Me〇H-EtOAc(60 mL)中且相繼用稀鹽水（8 mL)及飽和鹽水（8 mL)萃取有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（5% Me〇H/DCM)純化殘餘物得到（S)-7-(2-氟。比啶_3_基）_3·((3_甲基氧雜環丁烷_3基）乙炔基）-5'，6'-二氫螺[咬稀并[2,3-b]"比咬- 5,4'-[l ,3^号口井]-2'·

胺（41 mg，0.09 mmol)。MS (m/z) 457 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.32 (d, 1H, J=2.〇 Hz), 8.20 (d, 154674.doc -201 - 201144323 1H, J=4.9 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.27 (m, 1H), 4.94 (d, 2H, J=5.3

Hz), 4.50 (d, 2H, 7=5.5 Hz), 4.44 (br, 2H), 4.28 (m, 2H), 1·95 (m，1H)，1.85 (m, 1H)，1.74 (s，3H)。實例62(方法A33)

1.DMF二甲基缩链 2.4,4.4Ά5Λ5·,5··八甲基-2,2’-雙 Br 二(1，3,2·二氣硼味）.PdCIrdppNdcm， KOAc HoO'. NaOH. THF _ 3.新戊基块,CS2CO3. DMF; HCI,二，咢坑合成（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(新戊氧基）-5，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3-b】吡啶·5,4，_[1，3]噚畊】-2，-胺步驟1 :在25-mL燒瓶中，使（R)-3-溴-7_(2-氟吡啶_3_基）_ 5|，6’-二氫螺[咣烯并[2,3_13]„比啶_5,4，_[1，3]11号啩]_21_胺（〇35〇 §’0.793 111111〇1)懸浮於1，1-二甲氧基-队：^-二曱基曱胺（5.29 mL ’ 3 9_7 mmol)中。加熱反應混合物至l〇〇°C保持1小時。濃縮反應物且使殘餘物溶解於5% MeOH/DCM(60 mL)中並用稀鹽水（2x8 mL)萃取有機相，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（3.5% MeOH/DCM)純化殘餘物得到（R，E)-N'-(3-溴-7-(2-氟吼啶-3-基）-5'，6'-二氫螺[咣烯并[2,3-b]°比啶· 5,4’-[1，3]喝畊]-2，-基）-N，N-二甲基曱脒（394 mg，0.793 mmol) ° 步驟2 :在100-mL可再密封容器中，使乙酸鉀（0.234 g， 2.381 mmol)、PdCl2-dppf-DCM(0.065 g，0.079 mmol)、 4,4,4，，4，，5,5,5'，5'-八曱基-2,2，-雙（1，3,2-二氧硼咮）（0.242 g，0.953 mmol)、（R，E)-N，-(3-溴-7-(2-氟吡啶-3-基）-5'，6，- 154674.doc -202· 201144323 二氫螺[咬烯并[2,3-1»]°比啶-5,4’-[1，3]嘮畊]-2'-基）_^：^_二甲基甲脒（0.394 g，0.794 mmol)懸浮於THF(8 mL)中。吹送氬氣通過容器，接著密封容器且在85。(：油浴中加熱14小時。自油浴移除容器且冷卻至〇°C，且相繼添加NaOH水溶液（2.5 Μ，1.905 mL，4.76 mmol)及30°/◦過氧化氫水溶液 (0.811 mL，7.94 mmol)。移除冰浴且攪拌混合物45分鐘。濃縮混合物以移除大部分THF。使殘餘物溶解於1〇0/〇 φ MeOH/DCM(600 mL)中且用稀鹽水（2xi5 mL)萃取有機層。用硫酸鎂乾燥有機層’過濾且濃縮。粗（r，E)-n'-(7-(2-氟吡啶-3-基）-3-羥基_5’，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4|-[1，3]«^井]-2'-基）-N，N-二甲基甲脒不經進一步純化即用於1下一步驟。步驟3 :在35-mL可再密封容器中，使碳酸铯（〇 621 g， 1.905 mmol)、1-碘-2,2-二甲基丙烷（0.211 mL，up mmol)及粗（S，E)_Ni-(7-(2-氟吡啶-3·基）·3_ 羥基 _5，，6，_ 二氫 • 螺[咣烯并[2,3-b]"比啶-5,4，-[1，3]嘮啡]-2，-基）·Ν，Ν-二甲基甲脒（0.344 g，0.794 mmol)溶解於DMF(8 mL)中。密封容器且在100°C油浴中加熱^ 6小時後，濃縮反應物。使殘餘物溶解於10% MeOH/DCM(120 mL)中且用水（2x10 mL)萃取有機層。有機層經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於二吟院（8 mL)中且添加hci之二呤烷溶液（4 μ，2 mL)。密封容器且在6〇它油浴中加熱。i小時後，濃縮反應物。用水（30 mL)稀釋殘餘物且用1〇0/〇 Me〇H/DCM(3><50 mL)萃取水相。有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由 I54674.doc -203. 201144323 層析使用65:35:0.5:1 EtOAc-己烷-MeOH-EtjN純化物質得到（S)-7-(2-氟。比啶-3-基）-3-(新戊氧基二氫螺[咬烯并 [2,3-13]吡啶-5,4，-[1，3]咩畊]-2，-胺（4.5〇^，0.010 111111〇1)。 MS (m/z) 449 (Μ+Η)+。實例63(方法A34)

1. 勞森試劑，甲笨 2. NH3, HgCl2，二吒烷

3. BBr3, DCM 4. K3P04, PdCl2 (AmPhos)2 Γ l .2-(5,6-二氫_2H-派喃_3·基)·4,4,5,5·四甲基· Ny 合成（S)-2，-(S，6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4，-氟-7，-(吡啶·3-基）-2,6-二氫螺【[1，4】呤畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺步驟1 :在250-mL燒瓶中，使勞森試劑（0.577 g，1.427 mmol)及（S)-2'_溴-4·-氟-7·-曱氧基螺[嗎啉-3,9·-二苯并哌喃]-5-酮（0.978 g，2.481 mmol)懸浮於曱苯（25 mL)中。連接氣冷式冷凝器且在90°C油浴中加熱燒瓶3小時。接著冷卻混合物且濃縮得到（S)-2L溴-4’-氟-7’-甲氧基螺[嗎啉-3，9'-二苯并哌喃]-5-硫酮，其不經進一步純化即用於下一步驟》步驟2 :在150-mL可再密封容器中，使粗（S)-2’_溴-4'-氟-7'-曱氧基螺[嗎啉-3,9'-二苯并哌喃]-5-硫酮（1.0 g，2.437 mmol)溶解於氨之二β号烷溶液（〇·5 Μ，58.5 mL，29.2 mmol)中。添加氣化采（il)(〇.993 g，3.66 mmol)且密封容器並在55°C油浴中加熱隔夜。接著冷卻混合物且濃縮。經矽藻土過濾殘餘物，用10% MeOH-DCM(400 mL)沖洗。濃 154674.doc -204· 201144323 縮濾液且經由矽膠（150 mL)使用7.5% MeOH-DCM純化殘餘物得到131 mg (S)-2'_溴-4’-氟-7·-甲氧基-2,6-二氫螺 [[1，4]哼啩-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺。步驟3 :在500-mL燒瓶中，使（S)-2’_溴-4·-氟-7·-曱氧基-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺（0.595 g， 1.513 mmol)溶解於DCM(45 mL)中。冷卻橙色溶液至〇°c且添加三溴化硼之DCM溶液（1.0 Μ，4.54 mL，4.54 mmol)。 I 2小時後，用20 mL 9:1 NH4C1/NH40H淬滅反應混合物。用水（10 mL)進一步稀釋混合物且用5% MeOH-dcm(3><60 mL) 萃取水相。合併有機物，用鹽水（20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮得到粗（S)-5-胺基-2'-溴·4'·氟-2,6·二氫螺 [Π,4]噚畊-3,9·-二苯并哌喃]-7'-醇（0.574 g，1.21 mmol)，其直接用於下一步驟。步称4 :在微波小瓶中，裝入填酸卸（0.771 g，3.63 mmol)、PdCl2(AmPhos)2(0.064 g，0.091 mmol)及 2-(5,6-二 φ 氫-2士哌喃-3-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味（〇.356 g，1.695 mmol)。添加（S)-5-胺基-2，-溴·4’-氟-2,6-二氫螺 [[1，4]哼畊-3,9·-二苯并哌喃]-7·-醇（0.459 g，1.211 mmol)於二11号烧（6 mL)中之溶液。添加水（2.4 mL)且吹送氬氣通過容器’密封容器且在藉由微波在1201：下加熱30分鐘。使殘餘物溶解於NEUC1半飽和水溶液（3〇 mL)中且用5% MeOH/DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水 (7 mL)洗務’經硫酸納乾燥且濃縮得到粗（§)·5_胺基_2，_ (5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4’-氟-2,6-二氫螺[[ι，4]呤哨：_3,9'- 154674.doc -205- 201144323 二苯并哌喃]-7··醇，其直接用於下一步驟。步驟5 :使粗（S)-5-胺基-2，-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4，-敦-2,6-二氫螺[[1，4]呤畊-3,9'·二苯并哌喃]-7，-醇（0.463 g， 1.211 mmol)溶解於DCM(35 mL)中。冷卻溶液至〇°C且相繼添加 TEA(0.175 mL，1.27 mmol)及 N-(5-氣吡啶-2-基）-1，1，1-三氟-N-(三氟曱基磺醯基）甲烷磺醯胺（0.427 g，1.09 mmol)。使溶液物自然升溫。9小時後，用1 M NaOH水溶液（15 mL)淬滅反應物。分離水層且用5% MeOH-DCM(3x20 mL)進一步萃取。合併有機物，用鹽水（7 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（5% MeOH/DCM) 部分純化殘餘物得到三氟甲烷磺酸（S)-5-胺基-2·-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4，-氟-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9，-二苯并派0南]-7·-基酉旨（393 mg，0.764 mmol)。步驟6 :在微波小瓶中，使吡啶-3-基_酸（0.061 g，0.495 mmol)、三氟曱烧續酸（S)-5-胺基-2，-(5,6-二氫-2H-旅喃-3-基）-4’-氟-2,6-二氫螺[[1，4]咩啡·3,9，_二苯并哌喃]-7，-基酯 (0.196 g，0.381 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇44 g，0.038 mmol) 懸浮於dmf(4.1 mL)中。添加碳酸鈉水溶液（1.0 Μ，1.143 mL，1.143 mmol)。吹送氬氣通過容器’密封容器且在 85 °C油浴中加熱（11:40)。1.5小時後，濃縮反應物。使殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中且用水（15 mL)、鹽水萃取有機層，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（7.5% MeOH/DCM)純化殘餘物得到（S)-2’-(5,6-二氩-2H-哌喃-3-基）-4'-氟-7'-(吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]"号畊-3,9·-二笨并 154674.doc •206· 201144323 0辰味]-5-胺（99 mg，0.22 mmol)。MS (m/z) 444 (M+H)+。 ’H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm; 8.85 (s，1H)，8.57 (d， 1H, /=4.5 Hz), 7.86 (d, 1H, /=8.0 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H, /=11.7, 2.0 Hz), 6.99 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.85 (t, 2H, ./=5.7 Hz), 3.57 (m, 2H)，2.33 (m，2H)。實例64(方法A35)

1. BBr3, DCM

.OMe CT 中間物31

2. K3PO4, PdCl2 (AmPhos)2 2-氟吡咬-3-基醐酸，二呤炫H20

3. Βο〇2〇, Et3N, THF 4· 1，1，1·三氟·Ν·苯基·Ν-(三氟曱基

績酿基）甲燒項酿胺，DCM_ F

& Pd(pph3)4_ Na2〇〇3,2-(3,6-二氣底1基)~4，i，5,5· 四甲基-1，3,2·二氧硼味，DMF，H20, TFA，DCM 合成（R)-2 _(3,6-.一氮-211-旅味-4，基）-7’-(2-乳*|比咬-3-基）· 2,6-二氫螺[[1，4】啐畊_3,9，_二苯并哌喃】_5-胺步驟1 :在250-mL燒瓶中，使（R)-2，-溴-7，-曱氧基-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9，-二苯并哌喃]-5-胺（0.393 g，1.047 mmol) 溶解於dcm(l〇 mL)中。冷卻溶液至Ot：。添加三溴化硼之 DCM溶液（1.〇 μ，3_14 mL，3_14 mmol)。1_5 小時後，用 9:1 NH4Cl/NH4〇H飽和水溶液（10 mL)淬滅混合物。用水 (10 mL)進一步稀釋混合物且用5% MeO/DCM(3x50 mL)萃取水相°合併有機物，用稀鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮得到粗（R)-5-胺基-2，-溴-2,6-二氫螺[[1，4]哼4-3,9- 一本并娘喃]_7’_ 醇（349 mg，0.966 mmol)，其直接用於下一步驟。步称2 :在微波小瓶中，使磷酸鉀（〇 615 g，2.90 mm〇1)、雙[二·第三丁基（4_二曱胺基丙基）膦]二氣鈀（II)(〇〇68 g， 154674.doc • 207· 201144323 0.097 mmol)、2-氟吡啶-3-基國酸（0.170 g，1.208 mmol)及 (R)-5-胺基-2’-溴·2,6-二氫螺[[1，4]咩畊-3,9，-二苯并哌喃]-7'-醇（0.349 g’ 0.966 mmol)懸浮於二号烧（8 mL)中。添加水（2 mL)且吹送氬氣通過容器，接著密封容器且在100°c& 浴中加熱3小時。濃縮反應物以移除二嘮烷。用NH4C1水溶液（15 mL)稀釋殘餘物且用5% MeOH/DCM(3x33 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（8 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮付到粗（S)-5 -胺基-2’-(2-氣吼。定-3 -基）-2,6-二氮螺 [[1，4]β号畊-3,9'-二苯并哌喃]-7’-醇，其直接用於下一步驟。步驟3:在250-mL燒瓶中，使粗（S)-5-胺基-2，-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9'-二笨并哌喃]-7，-醇（0.365 §， 0.967 mmol)懸浮於 THF(10 mL)中。相繼添加Boc2o(0.232 g ’ 1·06 mmol)及 TEA(0.148 mL，1.06 mmol)。1小時後，濃縮反應物得到粗（S)-2’-(2-氟吡啶-3-基）-7，-羥基-2,6-二氩螺[Π，4]嘮畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-基胺基曱酸第三丁酯，其直接用於下一步驟。步驟4:在ΙΟΟ-mL燒瓶中，使粗（S)-2，-(2-氟吡啶-3-基）-7，-羥基-2,6·二氫螺[[1，4]啰畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-基胺基曱酸第三丁酯（0.462 g，0.968 mmol)溶解於DCM( 10 mL)中。冷卻溶液至0°C且添加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基）甲烷磺醯胺（0.513 g，1.43 mmol)及三乙胺（0.243 mL， 1.74 mmol)。3小時後，濃縮反應物且藉由層析（33% EtOAc/己烷）純化物質，得到三氟曱烷磺酸（s)-5-(第三丁 154674.doc •208· 201144323 氧基羰基胺基）-2'-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]，号畊-3,9·-二苯并哌喃]-7'-基酯（0.293 g，0.481 mmol)。步驟5 :在微波小瓶中，使2-(3,6-二氫-2H- »底喃-4-基）- 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味（0.062 g，0.297 mmol)、三氟曱烷磺酸（S)-5-(第三丁氧基羰基胺基）_2，·(2_氟β比啶·3_ 基）-2,6-二氫螺[[1，4]»号畊-3,9’-二苯并π底喃]_7'_基酯（0.145 g，0.238 mmol)及肆（三苯基膦）鈀⑼（0 〇27 g，〇.〇24 φ mmo1)溶解於DMF(3 mL)中。添加碳酸鈉水溶液（1 〇 M， 0.714 mL，0.714 mmol)。吹送氬氣通過容器，密封容器且置放於85°C油浴中。3小時後濃縮反應物。用水（15 mL)稀釋殘餘物且用3。/。MeOH/DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物’用鹽水（7 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物轉移至具有3 mL DCM之微波小瓶中且添加tfa(〇.275 mL，3.57 mmol)。密封小瓶且在65°C油浴中攪拌反應物2 小時。濃縮反應物。用0.5 M Na2C〇3(13 mL)中和殘餘物。 φ 用5% Me〇H/DCM(3x25 mL}萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（8 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（7%_8%

MeOH/DCM)純化殘餘物得到（R)-2，-(3,6-二氫-2H-派喃-4-基）-7’-(2 -氟°比唆-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]»号p井_3,9'-二苯并0底 D南]-5-胺（65 mg，0.146 mmol)。 MS 〇/z) 444 (M+H)+。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm; 8.17 (d, 1H，J=4 5 Hz) 7.89 (m，1H)，7.52 (m，2H)，7.34 (m, 2H)，7.27 (m，2H)， 7.15 (d，1H，J=8.4 Hz), 6.08 (s，1H)，4.40 (s，2H)，4.33 (m 154674.doc -209- 201144323 2H), 3.94 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.64 (d, 1H, 7=11.5 Hz), 3.59 (d，1H，^/=11.5 Hz)，2.53 (m，2H)。實例65(方法A36)

中間物27 1_Pd(PPh3)4，Na2C〇3,2-氟0比咬》4·基 g明酸， dme,h2o I 2. Pdq^AmPhosh, Κ3Ρ〇4, 2·氟。比啶·3-基自明酸二哼烷.Η20_ 合成（R)-2’-(2-氟 β比咬-3-基）-7’-(2 -氟0Λ 咬-4-基）-2,6·二氮螺 [[1，4]吟畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺步驟1 :在微波小瓶中，使碳酸鈉（0.094 g，0.885 mmol)、 2-氟 °比咬-4-基自朋酸（0.048 g，0.339 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.034 g，0.030 mmol)及（S)-2'_ 漠-7’-埃-2,6-二氫螺 [[1，4]噚畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺（0.139 g，0.295 mmol)懸浮於DME(2.5 mL)及水（0.5 mL)中。吹送氬氣通過容器，密封容器且在80°C油浴中加熱。6小時後，用鹽水（1〇 mL) 稀釋反應混合物且用7.5% MeOH-dcm(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由矽膠（33 1111〇使用3.5至4.5至7%^^011-00^純化物質得到（R)-2'-溴-7·-(2-氟吡啶-4-基）-2,6-二氫螺 [[1，4]哼畊-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺。步称2 :在微波小瓶中，使填酸钟（〇.〇71 g，0.334 mmol)、 PdCl2(AmPhos)2(7.88 mg，0.011 mmol)、2-氟°比咬-3-基酉朋酸（0.020 g，0.139 mmol)及（R)-2，-溴-7’-(2-氟吡啶-4-基）-2,6-二氫螺[[1,4]«»号畊-3，9’-二苯并哌喃]-5-胺（0.049 g， 0.111 mmol)懸浮於二呤烷（2 mL)及水（0.5 mL)中。吹送氬 154674.doc •210- 201144323 氣通過容器，密封容器且藉由微波在120°C下加熱30分鐘。濃縮混合物且用鹽水（15 mL)稀釋殘餘物並用5% MeOH-dcm(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（3.5%-4.5°/〇 MeOH/DCM)純化殘餘物得到（R)-2’-(2-氟吡啶-3-基）-7'-(2-氟吡啶-4-基）-2,6-二氩螺 [Π，4]4Ρ井-3,9’-二苯并 0底喃]-5-胺（35 mg，0.076 mmol)。 MS (m/z) 457 (M+H)+。 !H NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm; 8.25 (d, 1H, /=5.3 Hz), 8.19 (d, 1H, /=8.2 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, 7=5.1 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.34 (s，2H)，3_59 (m，2H)。實例66(方法A37)

1. BBr3, dcm

2. Κ3Ρ〇4. PdCl2(AmPhos)2 2·(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基ΜΑ5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼味，二呤烷Η20

3. Boc，0. EUN.THF 4. Et3N, ι，ι，1-!ξΓ氟·Ν·苯基·ΐ4-(三氣申基

磺醯碁）曱院遗醯胺，DCM

5. PcKPpFi3)* Ν32<ίδ3_5彳丙·1·炔基户比咬-3·基S明酸二異丙酯,DMF, HP; TFA, DCM 合成（S)-2’-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4’-氟·7，-(5-(丙-1-炔基）吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4】噚畊-3,9，-二苯并哌喃】-5-胺步驟1 :在500-mL燒瓶中，使（S)-2，-溴-4，-氟-7，-甲氧基-2,6-二氫螺[[1，4]»»号畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺（0.676 g， 1.719 mmol)懸浮於dcm(50 mL)中。冷卻懸浮液至〇。〇且添加二、/臭爛院之 DCM溶液（1.0 M，5.16 mL ’ 5.16 mmol)。 1.5小時後，用9:1 NH4C1/NH40H水溶液（20 mL)淬滅反應物。用5% MeOH/DCM(3x50 mL)萃取水相。合併有機物， 154674.doc •211 - 201144323 用鹽水（15 mL)洗滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮得到粗（s)_5_胺基-2’-’;臭-4'-氣-2,6-二氫螺[[1，4]>»号'1井-3,9'-二苯并17底喃]-7'-醇（604 mg ’ 1.593 mmol) ’其直接用於下一步驟。步驟2 :在微波小瓶中，使磷酸鉀（1.014 g，4.78 mmol)、 PdCl2(AmPhos)2(0.085 g，0.119 mmol)、（S)-5-胺基-2’-漠-4’-敗-2,6-二氫螺[[1，4]11 号井-3,9’-二苯并。底喃]_7'_醇（0.604 g’ 1.593 mmol)及 2-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）·4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚咮（0.485 g，2.310 mmol)懸浮於二 n号烧（6.5 mL)及水（2.5 mL)中。吹送氬氣通過容器，密封容器且藉由微波在120°C下加熱3 0分鐘。濃縮混合物。用NH4C1飽和水溶液（35 mL)中和殘餘物。用5% MeOH/DCM(3><35 mL) 萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮得到粗（S)-5-胺基-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4'-氟-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9'-二苯并哌喃]-7’-醇，其直接用於下一步驟。步驟3 :在250-mL燒瓶中，使粗（S)-5-胺基-2·-(5,6-二氫-211-哌喃-3-基）-4'-氟-2,6-二氫螺[[1，4]哼畊-3,9'-二苯并哌喃]-7'-醇（0.609 g，1.593 mmol)懸浮於 THF(30 mL)中。相繼添加Boc2O(0.564 g，2.58 mmol)及三乙胺（0.373 mL， 2.69 mmol)。在室溫下攪拌混合物。1.5小時後，濃縮反應物得到粗（S)-2'-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4·-氟-7·-羥基-2,6-二氫螺[[1，4]»号畊-3,9·-二苯并哌喃]-5-基胺基甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟。步驟4 :在250-mL燒瓶中，（S)-使2’-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3- 154674.doc •212- 201144323 基）-4'-氟-7'-羥基-2,6-二氫螺[[1,4]哼畊-3，9’-二苯并哌喃]-5-基胺基甲酸第三丁酯（0.768 g，1.592 mmol)溶解於 DCM(25 mL)中。冷卻溶液至0°C。相繼添加ΤΕΑ(0·533 mL，3.85 mmol)及三氟-Ν-苯基-Ν-(三氟曱基磺醯基）曱烧確醯胺（1.25 g，3.50 mmol)。2小時後，濃縮反應物。在未經處理下，藉由層析（25% EtOAc/己烷）純化殘餘物得到三氟甲烷磺酸（S)-5-(第三丁氧基羰基胺基）-2'-(5,6-二氫-φ 2H-哌喃-3-基）-4，-氟-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9，-二苯并哌 °南]-71-基醋（436 mg，0.709 mmol)。步驟5 :在微波小瓶中，使5-(丙-1-炔基）吡啶-3-基_酸二異丙酯（0· 1 09 g，0.443 mmol)、三氟甲烧項酸（S )-5-(第三丁氧基羰基胺基）-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4，-氟-2,6-二氫螺[[1，4]噚畊-3,9匕二苯并哌喃]-7'-基酯（0.218 g，0.355 mmol)及 Pd(PPh3)4(〇.〇41 g’ 0.035 mmol)溶解於 DMF(3.7 mL)中。添加碳酸納水溶液（1.0 Μ，1.064 mL，1.064 • mmol)。吹送氬氣通過容器，密封容器且在85。(：油浴中加熱1.5小時。濃縮反應物。使殘餘物溶解於水（1 〇 mL)中且用5% MeOH/DCM(3x20 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水（5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物轉移至微波小瓶中之DCM(2 mL)中且添加TFA(0.683 mL，8.87 mmol)。密封容器且在50°C油浴中加熱15小時。濃縮反應物且用0·5 M Na2C03水溶液（15 mL)中和殘餘物。用5% MeOH/DCM(3x2〇 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水 (6 mL)洗滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析 154674.doc -213· 201144323

MeOH/DCM)純化殘餘物得到⑻-2’-(5,6-二氫-2H-旅喃-3-基）_4，-氟-7·-(5-(丙-卜炔基）°比啶-3-基）-2,6-二氫螺 [[1，4]哼畊_3,9，_二笨并哌喃]-5-胺（98 mg，0.203 mmol)。 MS (m/z) 482 (M+H)+。實例67(方法A38)

1. ΒΒΓ3 2. 2,2-二甲基填丙炫 CS2CO3 〇Me 3答焱試_ 4. HgCI2, NH3

合成（3*S)-2*-(2,2-二甲基丙氧基）-7·-(2-氟-3-吼啶基）-6H-螺【1，4-嘮畊-3,9’-二苯并哌喃】-5-胺步驟1 :在25-mL燒瓶中，使2’-溴-7·-曱氧基螺[嗎啉-3,9'· 二苯并 <»底喃]-5-酮（0.094 g，0.250 mmol)溶解於 DCM(5 mL)中》冷卻溶液至-78°C且添加三溴化硼於DCM中之溶液 (1·0 Μ ’ 0.750 mL ’ 0.750 mmol)。使混合物升溫至且保持在該溫度下2小時。用水（20 mL)稀釋反應物且用3% MeOH/DCM(3x25 mL)萃取水相。合併有機物，用稀鹽水 (5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由層析（70^0」 EtOAc/己烷/MeOH)純化殘餘物得到（尺)_2，_溴_7，_羥基螺[嗎啉-3,9'-二苯并哌喃]-5-酮。步驟2 :在25-ml燒瓶中，使2，_溴_7，_羥基螺[嗎啉_3,9,_二苯 154674.doc •214· 201144323 并旅 °南]-5-酮（0.020 g，Ό.055 mmol)溶解於DMF(1 mL)中。相繼添加碳酸絶（〇·〇43 g，0.133 mmol)及1-蛾-2,2-二曱基丙院（0.022 g，0.110 mmol)。在115°C油浴中加熱反應物1〇小時。冷卻反應物至環境溫度且濃縮。使殘餘物溶解於 0.3 Μ鹽酸水溶液（15 mL)中且用EtOAc(3x20 mL)萃取水層。合併有機層’用飽和鹽水（5 mL)洗條，經硫酸納乾燥且濃縮。藉由層析（25% EtOAc/己烧）純化殘餘物得到（Λ)_ 鲁2'-漠-7'-(新戍氧基）螺[嗎琳-3,9'-二苯并娘1>南]_5__。步驟3及步驟4 :使用與方法Α12(實例67a)中步驟1及步驟2 中所描述類似之程序使β)-2ΐ-溴-7，_(新戊氧基）螺[嗎琳_ 3,9-<一本并派喃]_5·嗣（0.0068 g’ 0.016 mmol)轉化為（3 及）_ 2'-溴-7'-(2,2-二曱基丙氧基）_6H-螺[1，4-»号畊-3,9'-二苯并派喊]-5-胺。步驟5:在微波容器中，裝入固體狀磷酸鉀（〇〇i2 g， 0.056 mmol)、雙[二-第三丁基（4_二甲胺基丙基）膦]二氣鈀 • (Π)(〇.985 mg，L391 ㈣〇1)及 2-氟吡啶-3-基蝴酸（5.23 mg，0.037 mmol)，且經由套管添加（3r) 2,溴 _7，（2 2_ 二曱基丙氧基）-6H-螺[1，4-崎〇井-39’-- ^ _4£ λ + , _本开哌喃胺（〇〇〇8 g，0.019 mmol)於二嘮烷（i mL)中之 .^ ^ 又办液。向容器中添加水（0.25 mL)且用氮氣淨化混合物’接著密封容器且在微波輕射中在135。(：下加熱3〇分鐘。使物f溶解以（iQ叫中且用DCM(3x20 mL)萃取水相。合併右 Q併有機物，用稀鹽水（5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。精由製備型TLC(13% MeOH/DCM)純化物質得到（3s)_2，-〇。二甲基丙氧基）_7，_ 154674.doc •215- 201144323 (2-氟-3·吡啶基）-6H-螺[1,4-嘮畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺。實例68(方法A39)

合成（S)-7-(2-氟吼咬-3-基）-3-((R)-3-氟洛咬-1-基）_2，，6，_ 二氫螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,3，-[1，4]噚畊】-5，-胺步驟1 :向小瓶中裝入2-氟吡啶-3-基晒酸（0.094 g，0.667 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物（0.026 g g，0.032 mmol)、（S)-3-溴-7-埃 _2’，6，-二氫螺[P克烯并[2,3-b]吡啶-5,3'-[1，4]>» 号畊]-5’-胺（0.300 g，0.635 mmol)及碳酸鉀（0.351 g，2.54 mmol)。添加二 α号烷（3 5 mL)及水〇 5 mL)。用氬氣吹拂小瓶’密封且加熱至80°C保持1小時。接著用EtOAc 稀釋反應混合物，經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析[〇_ 80%(90:10:1 DCM/MeOH/NH4〇H)/DCM]純化粗殘餘物得到 (S)-3-溴-7-(2-氟《比啶·3·基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并[2,3_b]〇比啶-5,3’-[1，4]噚畊]-5，-胺（0.202 g，0.458 mmol)。步驟2 ·向小瓶中裝入（R)-3-氟ι。比π各咬鹽酸鹽（0.021 g， 0.170 mmol)、(S)-3-溴-7·(2-氟吡啶 _3·基）·2·，6，_ 二氫螺[咣烯并[2,3-b]吼啶 _5,3，_[Μ]ΙΙ号畊]_5，_ 胺（〇〇5〇 g，〇 113 154674.doc •216· 201144323 mmol)及 RuPhos 環纪（9.05 mg，0.011 mmol)。添加 THF(1 mL)及LiHMDS(l N於THF 中；0.567 mL，0.567 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加RuPhos環鈀（9.05 mg，0.011 mmol)及 LiHMDS 溶液（0.567 mL，0.567 mmol) 且加熱反應混合物至45°C保持2小時。接著用MeOH淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。藉由管柱層析[0-100%(90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM]純化粗殘餘物得到（S)-7-(2-氟 φ 吡啶-3-基）-3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基）-2，,6，-二氫螺[咣烯并 [2,3-b]°比0定-5,3'-[l，4]ff号p井]-5’-胺（0.018 g，0.040 mmol，產率 35.3%)。以下表I中之化合物為由本發明提供之式I、I-A、I-A-1 至I-A-7、I-B、II、II-A及II-B之化合物之其他代表性實例。表中亦包括用於製備各化合物之方法及中間物以及質量實驗值及可獲得之生物學資料（酶及細胞檢定之平均nM IC50)。使用ChemDraw Ultra軟體，第11版及更高版本之命 Φ 名規範產生化合物名稱。當實例為外消旋混合物時，該實例之名稱包括兩種對映異構體，實例之個別對映異構體如名稱中所指示。

表I 實例編號化合物名稱質量觀測值方法所用中間物 BACE1 FRET 檢定 (μΜ) ΗΕΚ 細胞檢定 (μΜ) 9 巧-^3-氣-6Ή_標'[俩并[2，坤比咬-5,3-[1，4]十井]-5’-胺’（聲7 漠·3_ 氯-6Η-螺卜克稀并[2,3_C]D比咬_5 3' [M]今井]-5，-胺 ’ ---~~~~-_一 380 程序I 中間物2 4.1333 10 154674.doc -217· 201144323 69 (5R)-7-(2·氟-3-吡啶暴氟-4·吡啶基)-6Ή·螺[咬烯并[2,3-c]°比咬·5,3’-[1，4]"号井]-5，-胺，（5S)_7-(2·氟-3-°比啶基)-3-(2-氟-4-"比啶基)·6Ή螺[咬烯并 [2,3-c]·«比咬·5,34!，4]命井]_5，-胺 458.1 Α1 中間物 10 0.0009 0.0055 9B (5R)-7-溴-3-氣-6，Η-螺["克烯并[2,3-c]« 比啶-5,3·-[1，41 哼 4]*5’-胺 380 程序I 中間物2 23.128 10 9A (5S)-7-溴-3-氣-6，Η-嫘 Κ 烯并[2,3-c]吡咬-5,3.-[1，4]今井]-5，-胺 380 程序I 中間物2 4.1525 10 70 (5R)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]吡咬-5,3，-[1，4]哼喷]-5’-胺 458.2 Α1 中間物 10Α 0.0524 0.2676 30 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-〇]°比咬-5,3，- 458.2 Α1 中間物 10 A 0.0003 0.0017 71 (5S)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)-6Ή-嫘K烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]十井]-5，-胺 445.2 Α1 中間物 10B 0.0004 0.0012 72 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-β比咬基)-6Ή-螺[**克婦并[2,3 -c]〇比咬-5,3，·[1，4]命井]-5，-胺 445.2 Α1 中間物 10B 0.0004 0.0006 31 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基 _3_ 氧雜環丁烷基)乙炔基)-6Ή-螺[咣烯并 [2,3-c]吡咬-5,3，-[1，4]十井]-5，-胺 457.2 Α2 中間物 10B 0.0007 0.0015 73 (5S)-3-(3,4-二氣苯基)-7-(2-敗-3-β 比咬基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3-<:]。比咬-5,3，-井]-5’-胺 475.2 Α1 中間物 10b 0.0003 0.0027 74 (5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基)-7-(2·氧-3-0比咬基)·6’Η-螺[<»克稀并[2,3-c]°比咬-5,341，4]令井]-5·-胺 468.2 A3 中間物 10b 0.0004 0.0008 32 (5 S)-3 -(4,4-二氟-1 -哌啶基)-7-(2-氟-3--比啶基)-6·Η-螺[咬烯并[2,3-c]〇比。定-5,3，-[l，4]p号崎]-5·-胺 482.1 A3 中間物 10B 0.0006 0.0012 33 (5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基)-7-(2-氟-3-"比啶基)·6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]°比咬-5,3，-[1，4]十井]-5’-胺 449.2 Α4 中間物 10B 0.0004 0.0011 75 (5S)-3-(2-氟氺吡啶基)-7-(5.(1 ·丙快小基)-3-°比啶基)_6Ή-螺[咬烯并[2,3-Φ比咬-5,3'-Π，4]命并]-5，-胺__ 478.2 Α1 中間物 10B 0.0005 0.0028 I54674.doc .218- 201144323

76 (5S)-3-(6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氣-3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,3'-[1,4]呤畊]-5’-胺 474.2 A1 中間物 10B 0.0006 0.0007 77 (5S)-3-(2,2-二甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-°比啶基)·6Ή-螺[咬烯并[2,3-十比啶 474.2 A1 中間物 10b 0.0007 0.0005 34 (5S)-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,341,4]哼畊]-5’-胺 447.2 A5 中間物 10B 0.0007 0.0009 78 (5S)-3-(2-乳-4-° 比咬基)-7-(5-0¾ 咬基)-6Ή-螺卜克烯并p，3-c]吡啶-5,3·-[1，4]呤畊]-5’-胺 441.2 A1 中間物 10B 0.0005 0.0011 79 (58)-3-(3,4-二氟苯基)_7-(5-嘧啶基)-6Ή-螺 Κ烯并[2,3-φ 比啶 _5,3，-[1，4]>^井]-5’-胺 458.2 A1 中間物 10B 0.0003 0.0008 80 (5S)-7-(2-氣-3-D比咬基)-3-((3R)-四氮-2H-哌喃-3-基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]^比啶-5,3·-[1,4]噚畊]-5'-胺 447.2 A5 中間物 10B 0.0039 0.0058 81 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3S)-四氫-2H-哌喃-3-基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3 -c]吡咬-5,3，-[1，4]噚》井]-5，-胺 447.2 A5 中間物 10B 0.0037 0.0041 36B (3R)-4，-氟-7，-(2-氟-3-。比啶基)-2，-(2-氣-4-吡啶基)-6H-螺[1,4-啐畊-3,9'-二苯并略喊]-5-胺 475 A7 中間物 13A 0.1403 0.628 36A (3S)-4’-氟-7’-(2-氟-3-。比啶基)-2，-(2-氣-4-。比啶基)-6H-螺[1,4-哼畊-3,9'-二苯并派畴]-5-胺 475 A7 中間物 13A 0.0004 0.0029 35A (3S)-4’_ 氟-7’-(2-氟-3-吼啶基)-2·-(4-嗎啉基)-6Η-螺[1，4-吟畊-3,9'-二苯并哌喃]·5-胺 465 A6 中間物 13B 0.0005 0.0019 35B (3R)-々-氟-7Η2-氟-3-吡啶基y-(4-嗎啉基)-6H-螺[1,4-咩畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺 465 A6 中間物 13A 0.211 0.0862 82 (3R)-4i- υ-(2-氟-3-。比啶基)-2’-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)曱氧基)-6H-螺 [1,4-呤畊-3,9’-二苯并哌啥]-5-胺 480 A8 中間物 13A 0.043 0.1212 83 (3S)-4'_ 說-7’-(2-氟-3-吼啶基)-2'-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)曱氧基)-6H-螺 [1,4-今畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺 480 A8 中間物 13B 0.0004 0.0004 154674.doc -219- 201144323 37A (3S)-4，-氣-2·-(2-氟-2-甲基丙氧基)-7·-(2-氟-3-吡啶基)-6Η-螺[1，4』号畊-3,9·-二笨并哌喃]-5-胺 470 A8 中間物 13B 0.0002 0.0013 37B (3R)-4，-氣IL-2-甲基丙氧基)-7’-(2-氟-3-*·比啶基)_6Η·螺t1，4』号畊_3,9·-二苯并咏喃l·5-胺 470 A8 中間物 13A 0.1096 0.0641 84 (311)-4，-氣-7’-(2-氟-3-吡啶基)-2'-((311)-3-氟小吡咯啶基)-6H-螺[1，4-"号畊-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺 467 A6 中間物 13A 0.0004 0.0022 85 (3S)-4·-氟-7，_(2-氟-3-吡啶基)-2，-((3R)-3-氟-1-吡咯啶基)-6H-螺[1，4-噚畊-3,9，-二苯并哌喃]-5-胺 467 A6 中間物 13B 0.0397 0.1008 86 (3R)-2'-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4'-氟-7匕 (2-氟-3-°比啶基)-6H-螺[1,4』号11井-3,9，-二苯并娘鳴]-5-胺 499 A6 中間物 13A 0.0005 0.0026 87 (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-6Ή-螺[咬烯并 [2,3七]-比咬-5,3’-[1，4]呤"井]-5，-胺 457 A2 中間物 11B 0.002 0.0013 88 (5R)-7-(2-氟-3-。比啶基)-3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-6Ή-螺卜克烯并 [2,3-b]吼咬-5,3'·[1，4Η"井]-5'-胺 457 A2 中間物 11A 0.3318 0.1975 89 (5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)·7_(2. 氟-3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3七]〇比咬·5,3，-[1，4]十井]-5，-胺 443 A2 中間物 11B 0.0007 0.0004 90 (5S)-7-(2-氣-3-»比咬基)-3-(4-曱基笨基)-6Ή-螺[ρ克稀并 453 A22 中間物 11B 0.0006 0.0012 91 (5S)-3-(4-氣苯基)-7-(2-氟·3-° 比咬基)_ 6Ή-螺 Κ 烯并[2,3-b]吡咬-5,3，-[1，4]哼°井]-5'-胺 457 A22 中間物 11B 0.0005 0.0007 68 °tb咯啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡咬_ 5,3，-[1，4]命井]-5，·胺 450 A39 中間物 11B 0.0014 0.0012 92 (5 S)-7-(5-氣-2-氟笨基)_3-((3R)-3-氟_ 吡咯啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡咬_ 5,3·-[1，4]十井]-5，-胺 483 A39 中間物 11B 0.0006 0.0019 93 (5 S)-7-(5-氣_2_ 氟笨基)_3 _(4-嗎琳基)_ 6Ή-螺[”克稀并[2,3-bH 咬-5,3，-[1，4]咩〃井]-5·-胺 ’ 481 A39 中間物 11B 0.0007 0.0039 154674.doc •220· 94201144323 (5S)-7-(5-氣-2-氣苯基)-3-(8-氧雜·3 氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基)·6·Η-螺卜克稀| [2,3-b]。比咬-5,3’-[1，4]十井]-5，-胺 507 A39

中間物 11B 0.0013 0.0013 95 (5S)-7-(5-氣-2-氟笨基)·3_((3_ 曱基氧雜環丁坑基)乙快基)-6Ή-螺[Ρ克稀并 [2,3-b]° 比咬-5,3··[1，4]»号井]-5·-胺 490 Α2 中間物 11Β 0.0005 0.0012 96 97

13 (5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔·ι·基)_8_ 氣· |7_(5_嘯咬基)-6Ή-螺[η克稀并[2,3_bi。比咬-5,3'-[1，4]命井]-5，-胺 (511)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔小基)_8•氣-7-(5-0¾咬基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3七|0比咬-5,3·-[1，4]今井]-5·-胺 (4R)-2'_ 漠-7'-碘·5,6-二氫螺[1，3_ 嗟 „井_ 4,9·-二苯并哌味]-2-胺，（4S)-2，-演-7，- 破-5,6-二氣螺[1，3·嗟畊_4,9，-二笨'并略味]-2-胺 444 444 487 > 489 A2 A2 程序 Μ 中間物 12 中間物 12 0.0012 0.4186 9.9592 0.0006 0.273 10 98 2’，7'-二-5-咳啶基-5,6-二氫螺[n嗟畊 4，少-二苯并哌喃]-2-胺 2，，7，-二-3-» 比啶基-5,6-二氫螺[丨 4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 ν (5R)-3,7-雙(2-氟-3-° 比咬基).5’，6’·二氮螺K烯并[2,3<]吡咬 2'-胺 ’（5S)-3,7·雙(2-氟-3-»比啶基)_ 5·，6·-二氫螺[咬稀并[2,3-〇]°比咬-5 41 [1，3]命井]-2，-胺 ’ ~ (5R)-1-氟-3,7-雙(2·氟-3-»比咬基).5, 二氣螺[咬烤并[2,3-c] °比咬·5,4·_ [1，3]十井]-2，-胺，（5S)-l-t^，7:雙(2_ 氟-3-吡啶基)-5，，6'-二氫螺卜克烯并丨2 3 c]吡咬-5,4'-[1，3]呤》井]-2，-胺，· (5R)-7-(2-乾·3比咬基)_3·(2_氟如比基)·5，6-一氫螺[p克缔并[2,3-(:]°¾^ 吡啶基)-3-(2-氣_4·吡啶基)_5，，6，_二氮螺[咬烯并 2，-胺 J' 100 101 154674.doc 439 437 458.1 476.1 Α1 Α1 中間物 14 中間物 14 0.2572 0.0818 0.6346 0.1184 Α1 Α1 457.9 Α1 中間物 18 中間物 15 中間物 18 0.0496 0.0146 0.025 0.184 0.0459 0.0366 .221· 201144323 103 (5R)-1-氣-7-(2-氣-3-°比咬基)-3-(2-故-4-吼啶基)-5·,6·-二氫螺[咬烯并[2,3-c]。比咬-5,4’-[1,3]口号喇-21-胺，（5S)-1-氣-7-(2-氣-3-β比咬基)-3-(2-氣-4-°比°定基)-5·，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-c]» 比啶-5,4·-[1，3]咩〃井]-2’-胺 475.9 A1 中間物 15 0.0022 0.0069 104 (5R)-1-氟-3,7-雙(2-氟-3^ 比啶基)-5’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]»比啶-5,4’-[1，3]哼-井]-2·-胺 475.9 A1 中間物 15A 1.7445 1.9035 105 (5S)-1-氟-3,7-雙(2·氟-3-0 比啶基)-5’，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-φ比咬-5,4’-[1，3]咩畊]-2·-胺 475.9 A1 中間物 15B 0.0206 0.0242 106 (5R)-1 -氣-7-(2-敗-3-0 比咬基)-3-(2-氣-4-吡啶基)-5’，6'-二氫螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4丨-[1，3]哼畊]-2，-胺 475.9 A1 中間物 15A 1.7387 2.639 107 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-» 比啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-5’，6'-二氫螺[咣烯并[2,3-十比啶-5,4，-[1，3]哼畊]-2，-胺 475.9 A1 中間物 15B 0.0005 0.0018 108 (58)-3-(3,6-二氮-211』底喃-4-基)-1-氣-7-(2-氟-3-«比啶基)-5’，-二氫螺[咣烯并 [2,3-中比啶-5,441,3]咩畊]-2，-胺 463 A1 中間物 15B 0.0006 0.0006 109 氟-3-。比啶基)-5^-二氫螺K烯并[2,3-c] 口比啶-5,4'-[1，3]今井]-2，-胺 445.1 A1 中間物 18A 2.8157 0.5792 110 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-5',6'-二氫螺K烯并 [2,3-c]° 比啶-5,4，-[1，3]咩啼]-2，-胺 463 A1 中間物 15B 0.0005 0.0005 111 (58)-3-(3,6-二氮-211-略喃-4-基)-7-(2-氟-3-吼啶基)-5’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4’-[1，3]嘮畊]-2’-胺 445.1 A1 中間物 18B 0.0018 0.0021 112 (5S)-3,7-雙(5-氟-3-吼啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]° 比啶-5,341，4]呤》井]-5，-胺 458.4 A1 中間物 10B 0.0005 0.0015 113 (5S)-3-(2-說-4-11 比咬基)-7-(5-氣-3-° 比咬基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]»比咬-5,3’-井]-义胺 458.4 A1 中間物 10B 0.0005 0.001 114 (5S)-3-(3,4-二氟苯基)-7-(5-氟-3-« 比啶基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]。比咬-5,3'-[1，4]·^井]-5^ 胺 475.2 A1 中間物 10B 0.0004 0.0023 154674.doc •222- 201144323 115 (5S)-3-(3,4-二氟苯基)-7-(3^比啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]»比咬_5,3’-[1，4]咩畊]-5·-胺 457.2 A1 中間物 10B 0.0004 0.0016 116 (5S)-3-(2-氟_4_吡啶基H-(3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,3，-[1，4]咩畊]-5·-胺 440.4 A1 中間物 10B 0.0006 0.0008 117 (5S)-3-(3,4-一氣本基)-7-(4-氣-3-° 比咬基)-6’H-螺(V克烯并[2,3-c]"tb 咬-5,3·- 475.2 A1 中間物 10B 0.0003 0.0016 118 (5S)-3-(2-氣-4-β 比咬基)-7-(4-氟-3-° 比咬基)·6’Η·螺卜克稀并[2,3-c] °比咬-5,3·-[1，4]吟畊]_5*·胺 458.4 A1 中間物 10B 0.0004 0.0006 43 N-((5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基)_7_(2_氣_ 3-»比啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]-比咬_ 5,3·-[1，4]十井]-5’-基)曱醯胺 477.3 A14 中間物 10B 0.0174 0.0012 119 (5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基)-7-(3-°比咬基)-6’H-螺卜克烯并[2,3_c]吼咬-5,3·-[1，4]呤畊]-5’-胺 431.4 A4 中間物 10B 0.0006 0.0004 120 (5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基)_7_(5·氟 _3_ °比啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡α¾-5,3，-[1，4]中井]-5，-胺 449.4 A4 中間物 10B 0.0006 0.0007 121 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-味奋 3·基)-7-(5-氟-3-"比啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,3’-[1，4]»号〇井]-5，-胺 445.2 A1 中間物 10B 0.0005 0.0002 122 (5S)-3-(3,3-二氟-1 ·口比哈咬基)·'(5_ 氟_ 3-"比啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]。比咬_ 5,3，-[1，4]« 号喷]-5·-胺 468.3 A3 中間物 10B 0.0006 0.0003 123 (5S)-7-(2·氟-3气啶基)_3_甲氧基_6Ή_ 螺[咬烯并[2,3-φ比啶-5,3'-[1，4]今井]-51-胺 393.3 A21 中間物 21 0.0022 0.0033 124 (5S)-3-曱氧基-7-(3-吡啶基)·6Ή_螺[咣烯并[2,3-c]吡咬-5,3，-[1，4]今井]-5，-胺 375.2 A21 中間物 21 0.0068 0.0051 125 (5S)-7-(2-氣-5-氟苯基)_3_甲氧基_6Ή_ 螺[咬烯并[2,3-c]"比咬_5,3'-[1，4]十井]-5'-胺 426.3 A21 中間物 21 0.0022 0.0124 126 3-(((5S)-5、胺基-7·(3-氟苯基)-6Ή-螺 Κ 烯并[2,3-c]。比咬，4]命井]_3_ 基)氧基)-2,2-二甲基丙腈 459.3 A4 中間物 10B 0.0004 0.0015 154674.doc -223- 201144323 127 3-(((5S)-5'-胺基-7-(5-氣-2-氟苯基) 6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]n比咬-5,3，-[1，4]十井]-3-基)氧基)-2,2-二甲基丙腈 493.2 A4 中間物 10B 0.0003 0.0014 128 (5S)·7·漠-3·(4,4·二氟-1·°底啶基)-1-氟-6Ή-螺〇克稀并[2,3-十比咬-5,3，-[1，4]十井]-5·-胺 482.9 A29 0.0173 0.1094 129 (5S)-3-(4,4-二氟-1-哌啶基)」_ 氟-7.(2· 氟-3-。比啶基)·6'Η·螺[咬烯并[2,3_c]〇比咬-5,3，-[1，4]。号味]-5'-胺 500 A29 0.0009 0.0049 39 (3S)-5-胺基-5’-氟-7*·(2·氟-4·η 比咬基)-6Η-螺[1，4』号十3,9'-二苯并哌喃]-2*-醇 396 A10 中間物 29 0.3682 2.5925 65 (3R)-2'-(2-氟-3-» 比啶基)-7·-(2-氟-4-0 比啶基)-6Η-螺[1,4-号畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺 457 A36 中間物 27 0.0016 0.0182 64 (3R)-2’-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-7，-(2-氟-3-° 比咬基)-6H-螺[1，4-»号喑-3,9，-二笨并派鳴]-5-胺 444 A35 中間物 31 0.0006 0.0052 40 (3S)-2，-(3,6-二氫·2Η·哌喃-4-基)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)-6Η-螺[1，4-« 号》井-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺 462 All 中間物 28 0.0003 0.003 130 (3R)-2，-(5，6-二氫-2Η-派喃-3-基)-7，-(2-氣-3-"比咬基)_6H-螺号 p井-3,9'-二苯并娘喊]·5-胺 444 A35 中間物 31 0.0007 0.0122 41 基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)_6Η·螺 [1,4-崎崎-3,9’-二笨并哌喃]-5-胺 474 A12 中間物 28 0.0005 0.0019 131 卿2，-(3,6_ 二鉍 Η·齡 4·基) 7，-(5·(1-两快-1·基)·3·'^气蚊、 482 A37 中間物 29 0.0007 0.0025 [1，4-气崎，y — 本开一----- 中間物 29 66 (3S)-2、(5,6-二 482 A37 0.0005 0.0015 [1，4-崎畊 _3,9-一本并 ^ 中間物 29 132 (3S)-2，-(5,6-二氫 7-.(2-氟-3-吡啶基)搭嫘"， 3,9，-二苯并哌喃]_5_胺 ^^-一*~7~ 462 A37 0.0003 0.0013 42 (3 S)-4，-氟-7，-(2_ 氟 _3_ 吡 f JG-3,9，-二 2H-哌喃-4-基)-6H-螺[ΙΑ%开苯并哌喃]-5-胺 ^—-J 464 A13 0.0004 0.0024 154674.doc .224- 201144323 (3S)-2'-(5,6-二氫-2H-哌喃-3_ 基)_4，·氟. 63 7··(3-β比啶基)-6H-螺[1，4-»号》井·3,9，_二苯并略痛]-5-胺 444 A34 中間物 28 0.0003 0.0005 133 (3S)-2，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)_4，.氟. 7，-(5-峨啶基)-6H-螺[1，4-» 号〇井·3,9，_ 二笨并哌別-5-胺 445 A34 中間物 28 0.0003 0.0004 134 (3R)-2·-漠-7'-曱氧基-6Η-螺[1,4·^+ 3,9'-二苯并哌鳴]-5-胺 375/377

程序 ZZ 7.1087 135 (3R)-2·-漠-7f-(2,2-二甲基丙氧基)_6Η· 螺[1,4_崎畊-3,9’-二苯并哌喃]-5·胺 (3S)-2，-(2,2-二曱基丙氧基)_7，-(2·氟-3-'7 0比咬基)-6H-螺[1，4-崎°井-3,9'-二笨并π底喃]-5-胺 136 (4R/S)-2，-漠-7，-曱氧基-5,6-二氫螺噻畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺、’ 431/433 A3 8 中間物 30 0.1017 0.5873 448 A38 中間物 30 0.002 0.0155 390.9/392.9 28 中間物1 23.658 137 (4R/S)-2'-甲氧基-7'-(5-嘧啶基)_56_二氫螺[1，3-B塞p井-4,9'-二苯并呢每]_2_胺 391 28 中間物1 1.1333 1.1404 138 (5S)-7-(2-氟-3-° 比咬基)-3-苯基 _5’,6’_二氫螺[咬稀并[2,3-c]°比咬-5,4'-[U]»”井]_2·_ 胺 439.1 A1

18B 0.0041 140 141 142 fS)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔巧-基)_7==¾克稀并[2,3- ^^(5-氟·^t 啶基小比嘴W-tU“;]氩^卜克稀并[2,3 154674.doc 443 440 473.9 458 445.1 447 A2 A1 A1 A1 A5

18B

18B 0.0128 0.0069 0.0108 0.0034 0.0095 0.0225 0.0062 0.0042 0.0057 0.0132 0.0037 0.0354 •225- 201144323 145 (5S)-3-(2-氟-4-吡啶基)-7-(5-氟-3-吡啶基)-5',6·-二氫螺K烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]嘮口井]-2，-胺 458 A1 18B 0.005 0.004 146 (58)-3-(5,6-二氫-21^-哌喃-3-基)-7-(5-氟-3-吡啶基)-5',6·-二氫螺[咬烯并[Με]。比啶-5,4，-[1，3] 哼畊]-2，-胺 445.1 A1 18B 0.0022 0.0015 147 (5R)-7-(2-氣-3-π比 °定基)-3-(3-I^比咬基)- 5·，6l-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡¾-5,4l- [l，3]>^号畊]-2l-胺 440 A1 18B 0.132 0.132 148 (5S)-7-(2-氟-3-η 比啶基)-3-(3-» 比啶基)-5’，6·-二氫螺 Κ 烯并 [1,3]呤畊]-2'-胺 440 A1 18B 0.0046 0.0041 149 (5S)-7-(2-氣-3-β 比。定基)-3-(2-氣-4-° 比咬基)-5’，6'-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,441，3]<* 号畊]胺 458 A1 18B 0.0048 0.0038 150 3,7-二-3-吡啶基-5'，6|-二氫螺[咬烯并 [2,3-c]。比咬-5,4，-[1，3] 口号口井]-2·-胺 422 A1 18B 0.013 0.0103 151 3-(3，6-二氮味-4-基)-7-(3-β比1^ 基)-5|,6’-二氫螺Κ烯并[2,3-c]。比啶· 5,4’-[1，3]» 咢畊]-2’-胺 427.1 A1 18B 0.0073 0.0034 152 (5R)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-5\6'-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]哼畊]-2，-胺 458 A1 18B 0.2384 0.1081 153 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)-5·，6’-二氫螺[咬烯并[2,3-c] 口比咬-5,4·-[1,3]哼-井]-2，-胺 445.1 A1 18B 0.002 0.0026 154 (5S)-3-(3,3-二曱基-1-丁炔小基)-7-(2-氟-3-。比啶基)-5W-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1，3]崎嗜]-2’-胺 443 A2 18B 0.0058 0.005 155 (5S)-7-(2-氟-3-吼啶基)-3-(5-氟-3-0 比啶基)-5，,6·-二氫螺K烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]命井]-2’·胺 458 A1 18B 0.0038 0.0062 44 (53)-7-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3-(2,2-二曱基丙氧基)-6Ή-螺K烯并[2,3-c]。比 473.2 A15 10B 0.0105 0.0193 48 (3S)-4’-氟-7’-(2-氟-3』比啶基)-2·-曱氧基-6H-螺[1,4-呤畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺 410 A19 13B 0.0015 0.0156 154674.doc •226- 201144323

I 45 (3 S)-7，-(4,4-二氟-1 ·0底咬基)-4’·氟-2'-甲氧基-6H-螺[1，4_崎°并-3,9'_二笨并哌 σ南]-5-胺 434.2 A16

13B 0.1578 0.4203 156 (4S)-2'-(3,6-二氣-2Η_ 哌喃_4_ 基)-4，-氟. 7'-(3-°比啶基)-5,6_二敷螺Π，3-»号畊· 4,9'-二苯并哌喃]_2·胺 443.8 A7

20B 0.0048 0.0042 157 (4R)-2，-(3,6-二氫_2Η-哌喃_4'基 Μ·-氟. 7'-(3-° 比啶基)-5,6-二氫樹1，3-°号'•井. 4,9，-二苯并哌喃]_2_胺 443.8 A7

20A 0.7839 0.0781 158 (4R)-4'_ 氟-2'-(2-氟-2-甲基丙氧基)-7，-(3』比啶基”介工氫螺叩-命井·4，％二苯并娘喃]-2-胺 452 A8

20A 0.9406 0.393

159 (4R)-2，-(5,6-二氫 _2Η·哌喃_3·基)-4’·氟. 7'-(3-°比咬基)-5,6_二氫螺[1，3-°号畊· 4,9'-二苯并娘痛]_2_胺 444.2 A7

20A 0.6156 0.0713 160 (4S)-4，-lt-2，-((3-甲基-3'氧雜環丁烷基)曱氧基)-7匕(3-°比咬基)_5,6，二氫螺 [1,3-哼畊-4,9'-二苯并咏咕]_2'胺 461.9 A8

20A 0.0063 0.0059 20 (4R)-7，-漠-4，-氟-2'·甲氧基 _5,6·二氫螺 [1,3-4 哨·-4,9，-二苯并略喊]-2-胺，，(4S)-7'-漠-4'-氟 _2·-甲氧基-5,6·二氫螺 [1，3-〇号'井_4,9，-二·苯并0底嗔]_2-胺 (4R)-4，-氟-2·-((3-曱基·3_氧雜環丁烷 161基)甲氧基)-7，-(3-°比咬基)·5,6-二氫螺 [1,3-"号1*井-4,9'-";:*苯并旅喝]-2-胺 162 (411)-2，-(4,4-二氟-1_°辰啶基)-4’-氟-7·-(2-氟-3-°比咬甚)·5,6·二氫螺Π，3-°号》井-4,9，-二苯并略咬l·2·胺 394.2

程序 T 15.44 461.9 Α8 20Α 2.782 0.3329 498.9 Α6 20Α 0.9582 3.0182 163 (43)-2，-(3,6-二氫-2凡哌喃-4-基)-4'-氣-7’-(2-氟-3-吡啶基)_5,6-二氫螺[1，3-咢畊·4,9，-二苯并哌喃]-2-胺 461.8 Α7 20Β 0.0026 0.006 164 (4S)-2'-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)-4，-氣_ 7，-(3』比啶基)-5,6-二氫螺[1，3-«号畊· 4,9'-二苯并0底咕]-2-胺 444.2 A7

20B 0.0028 0.0027

17A (4S)-4，-氟·7，-(2-氟-3-。比啶基)-2'-((3-甲基_3·氧雜環丁烷基)乙炔基)·5,6-二氫螺[1,3-今井二苯并哌喝]-2-胺 473.8 Α18 20Β 0.0033 0.0026 154674.doc -227· 201144323 17B ____-____一 (4R)-4·-氟-7X2-氟-3-吡啶基)-2·-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)乙炔基)-5,6-二氫螺[1，3』？ρ井-4,9·-二苯并哌喊]-2-胺 473.8 Α18 20Α 0.2243 0.4702 165 (4R)-4，-氟-7·-(2-氟-3-吡啶基)-2'-(4-吡啶基)-5,6-二氫螺[1,3-»号啡-4,9，-二苯并娘1胺 456.8 Α7 20Α 0.5533 0.248 166 (4S)-4，- H-7'-(2-氟-3-° 比啶基)-2'-(4-0比啶基)-5,6-二氫螺[1，3』号啩-4,9，-二苯并略0胺 456.8 Α7 20Β 0.006 0.0082 167 (4R)-4·-氟-7’-(2-氟-3-吡啶基)-2'-(3-吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3-«号-井-4,9，-二苯并派喊]-2-胺 456.8 Α7 20Α 0.1473 0.1095 168 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)-2，-(3 -吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3-»号畊-4,9，-二苯并派喊]-2-胺 456.8 Α7 20Β 0.0035 0.0063 169 (4R)-2'-(3,6-二氮-2H-°辰味-4-基)-4_ 氣-7--(2-氟-3-吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3-哼井·4,9'_二苯并哌喃]-2-胺 461.8 Α7 20Α 3.0734 3.4016 170 (4R)-4，-氟-7，-(2-氟-3-° 比啶基)-2·-甲氧基-5,6-二氣螺[1，3-*^井-4,9，-二苯并娘喃]-2-胺，，(4S)-4，-氟-7Η2-氟-3-吡啶基)-2'-曱氧基-5,6-二氫螺[1,3-哼畊· 4,9'-二苯并哌喊]-2-胺 410 Α19 20 0.1016 0.2721 171 (4R)-4，-氣-7，-(2-氟-3-。比啶基)-2，-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-5,6-二1 螺[1，3-吟畊-4,9，-二苯并哌喊]-2-胺__ 479.8 Α8 20Α 0.5247 0.2451 172 (4R)-2H5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-+-1 7’-(2-氟-3-吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3-噚畊-4，-二苯并哌喃]-2-胺 _一 461.8 Α7 20Α 1.1938 1.0675 173 (48)-2，-(5,6-二氫-2沁哌喃-3-基)-4'-氣_ 7·-(2-氟-3-n 比啶基)-5,6-二氫螺[1，3-哼嗜-4,9·-二苯并哌喊]-2·胺___ 461.8 Α7 20Β 0.0011 0.0029 174 (4R)-4，-氣-7'-(2-氟-3-。比啶基)_2'-甲氧基-5,6-二氫螺[1，3-十井-4,9·-二苯并旅喃]·2·胺 409.9 Α19 20Α 4.2221 10 175 (4S)-4，-氟氟-3-吡啶基)_2'·甲氧基-5,6·二氫螺[1，3-崎喷-4,9·-二笨并°底味]-2-胺 409.9 Α19 20Β 0.0383 0.093 154674.doc -228- 201144323

176 (4S)-4'_氟-2H2-氟-2-甲基丙氧基)-7·-(3--比啶基)-5,6·二氫螺[1,3-哼畊-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 452 Α8 20Β 0.0061 0.0085 177 (4R)-4'-氟-7Η2-氟-3-吡啶基)-2'-((3R)-3-氟-1-吡咯啶基)-5,6-二氫螺[1，3-噚p井-4,9'-二笨并哌味]-2-胺 466.8 Α6 20Α 0.8922 2.5323 178 (4S)，4’-氟-7H2-氟-3-吼咬基)-2’-((3R)- 3-氟-l-吡咯啶基)-5,6-二氫螺[l，3- ^号畊-4,9’-二苯并哌喊]-2-胺 466.8 Α6 20Β 0.004 0.0101 179 (4R)-4’-氟-7H2-氟-3-吡啶基)-2'-(4-嗎啉基)-5,6-二氫螺[1，3->^井-4,9’-二苯并 0底喃]-2-胺 464.8 Α6 20Α 5.1872 2.8172 46 (3S)-7，-(4,4-二氣-1-哌啶基)-4’-氟-2，-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基)甲氧基)-6H-螺[1,4-哼畊-3,9'-二苯并哌喃]-5-胺 503.8 Α17 20Β 0.0094 0.0321 180 (4S)-4，-氟-7H2-氟-3』比啶基)-2，·((3-甲基-3-氧雜環丁烷基)曱氧基)-5,6-二氫螺[1，3-哼嗜-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 479.8 Α8 20Β 0.0023 0.0032 181 (4R)-4，-氣-2'-(2-氟-2-甲基丙氧基)-7，-(2-氟-3-。比啶基)-5,6-二氫螺[1,3-哼畊-4,9’-二苯并哌'南]-2-胺 469.8 Α8 20Α 1.3711 1.1607 182 (4S)-m-(2-氟-2-甲基丙氧基)-7’-(2-氟-3-。比啶基)-5,6-二氫螺[1，3-哼畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 469.8 Α8 20Β 0.0025 0.0041 183 (4R)-4，-氟-7’-(2-氟-3-"比啶基)-2，-(2-亂-4-° 比啶基)-5,6-二氫螺[1,3-·^井-4,9·-二苯并哌咕]-2-胺，'(4S)-4'_ 氟-7’-(2-氟-3-°比咬基)_2’-(2-敗-4-1°比咬基)·5,6-二氮螺[1，3-呤畊-4,9’-二苯并哌喃]·2·胺 474.9 Α7 20 0.007 0.0154 184 (4S)-4’_ 氟-7'-(2-氟-3-吨咬基)-2·-(4-嗎啉基)-5,6-二氫螺[1，3-嘮啼-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺，’(4S)-4’-氟-7’-(2-氟-3·吡啶基)-2'-(4-嗎啉基)-5,6-二氫螺[1，3-口亏p井-4，少-二苯并派°南]-2-胺 464.8 Α6 20 0.0048 0.0069 185 (4S)-2，-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4，-氣-7，-(2-氟-3-吼啶基)-5,6-二氫螺[1，3-呤畊-4，少-二苯并哌喃]-2-胺 498.8 Α6 20Β 0.0044 0.0096 186 (収)-4’-說-7'-(2·氟-3-吡啶基)-2’-曱氧基-5,6-二氫螺[1,3-隹畊-4,9’-二苯并哌 σ南]-2-胺 425.8 Α19 23 9.5873 10 154674.doc -229- 201144323 187 (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-° 比咬基)-2，-甲氧基-5,6-二氣螺[Μ-嗔'•井-4,9，-二苯并旅喊]-2-胺 425.8 A19 23 0.0299 0.159 188 (5S)-7-(2-氟-3-0 比咬基)-3-(2-氟-4-0 比咬基)-5，，6，-二氫螺[B克烯并[2,3_c]吡歧· 5,4，-[1，3]噻4]-2，-胺 473.8 A1 22 0.0026 0.0111 189 (5R)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-5，，6'-二氫螺[p克烯并[2,3-c]吡咬-5,4，-[1，3]噻p井]-2，-胺 473.8 A1 22 2.3918 3.2804 190 (4R)-2，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4'-氣_ 7-(2-氟-3·吡啶基)-5,6-二氩螺[1，3-噻呼-4,9'-二苯并派喊]-2·胺 477.8 A7 23 0.4616 0.434 191 (4R)-4，·氟-7，-(2-氟 _3·吡啶基)-2·-甲氧基-5,6-二氫螺[1,3-噻畊_4,9，-二苯并略味]-2-胺，，(4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-吡啶基)-2'-甲氧基-5,6-二氣螺[1，3·嗔p井_ 4,9·-二苯并娘喊]-2-胺 425.8 A19 23 0.0873 0.3745 192 (5R)-3-氯-7-(2-氟-3-吡啶基)-5丨，6，-二氫螺 K 烯并[2,3-c]。比咬-5,4’·[1，3]噻"井]_ 2·-胺 412.8 A1 22 3.3485 5.6113 193 (5S)-3-(3,6-二氮-21^-°底°^-4-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)-5’，6'-二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4.-[1，3]噻畊]-2，-胺 461.2 A1 22 0.0033 0.0047 194 (5R)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7-(2-氟-3-。比啶基)-5’，6'-二氫螺[吭烯并[2,3· c]吡啶-5,4，-[1,3]噻喷]·2，-胺 461.2 A1 22 0.4734 0.9372 195 (5^_)-3-(5,6-二氮-211-娘喃-3-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)-5'，6匕二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]噻ρ井]-2·-胺 461.2 A1 22 0.9218 1.9675 196 (4R)-2'-(3,6-二氣-2Η-略喃-4-基)-4'-敗_ 7·-(2-氟-3-吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3-噻啩-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺 478.2 A7 23 2.5309 0.0831 197 (4S)-4，-敗-7Η2-氟-3·吡啶基)-2’-((3_ 甲基-3-氧雜環丁烧基)甲氧基)-5,6-二氫螺[1,3-售畊-4，·二笨并哌喃]-2-胺 495.8 A8 23 0.0025 0.0048 198 (4R)-4’_ |L-7’-(2-氟-3-0比咬基)-2’-((3-甲基_3_氧雜環丁烷基)甲氧基)-5,6-二氫螺[1，3-嗟呼-4,9’-二苯并哌喊]-2-胺 495.8 A8 23 0.5633 0.6337 154674.doc •230· 201144323 199 (5S)-3-氯-7-(2-氟-3-° 比咬基)-5’，6··二氫. 螺[咬烯并[2,3-c]"比啶-5，4，-[ 1，3 ]噻'•井1 -2*·胺 412.8 Α1 22 0.0908 0.3922 200 (4S)-2H3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)·4，·氟. 7’-(2-氟-3-吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3_噻畊-4,9'-二苯并哌喊]-2·胺 478.2 Α7 23 0.0027 0.0123 201 7,-(2-氟-3-吡啶基)-5,6-二氫螺[1，3-噻喷-4,9’-二苯并哌喝]-2_胺 477.8 Α7 23 0.0014 0.0097 202 (4R)-4·-氟-2'-(2-氟-2-甲基丙氧基)·7，· (2-氟-3-°比啶基)-5,6-二氫螺[1,3-嗟呼_ 4,9·-二苯并哌喃]-2-胺 485.8 Α8 23 0.8631 2.4276 204 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2- 氟·3-。比啶基)-5，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3_ c]吡啶-5,4，-[1,3]噻畊]-2，-胺 461.2 Α1 22 0.0016 0.0027 204 (4S)-4’- |L-2'-(2- H-2-甲基丙氧基)·7，_ Ο氟-3-0比啶基)-5,6-二氫螺[1,3-噻呼-4,9’_二苯并哌喃-胺 485.8 Α8 23 0.0028 0.0112 56A (5R，6’R)-3-氯-6，-環己基-7-(2-氟-3-。比啶基)-6，H-螺卜克烯并[2,3-c]吡咬_5,3，_ [1，4]十井]-5，·胺，，(5S，6，S)-3-氣-6，-環己基-7-(2·氟-3-。比啶基)-6Ή-螺卜克締并 [2,3-c]"比啶-5,3，-[1,4]吟畊]-5·-胺 479.1 Α27 9 0.0307 0.1383 205 (5S，6，S)-7-漠氣-6·-(三氟甲基)_6Ή- 一螺卜克烯并[2,3-c]«比啶·5,3，-[1，4]噚喷]_ 5’-胺，’(5R，6，R)-7-溴-3-氣-6，-(三氟甲基)-6Ή-螺卜克稀并[2,3-c]"比咬井]-5，-胺，，(5R，6，S)-7-，;m_ (三氟曱基)-6，H-螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,3·-[1，4]十井]-5'-胺，’(5S，6'R)-7-溴-3-氣-6’-(三氟甲基)-6Ή-螺[咬烯并 [2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]呤畊]-5，-胺 450.0 Α27 9 19.967 10 206 (5S，6’R)-3·氣-7-(2-氟-Ptb 啶基)_6·_(四氫-2Η-哌喃-4-基)-6Ή-螺Κ烯并[2,3-c]吡咬-5,3，-[1,4]噚〇井]-5，-胺，'(5R^S)_ 3-氣-7-(2-氟-3-α比啶基)-6'-(四氫-2只-。辰喃·4-基)-6Ή-螺[咬稀并[2,3-(；]%咬_ 5,3'-[1，4>号喷]_5，-胺 481.2 Α27 9 0.3333 0.0687

154674.doc •231 · 201144323 207 (5R，6'R)-3·氯-7-(2-氟-3-。比啶基)-6’-(四氫-2H-哌喃_4_基)·6'Η-螺[p克烯并[2,3-c]0 比咬-5,3’-[l，4]0l_]-5’#’'(5S，6’S)-3-氣-7-(2-氟-3·吡啶基)-6’-(四 IL-2H·»底喃-4-基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]吡啶· 5,3，-[1，4]哼-井]-5，-胺 481.2 A27 9 0.0115 0.0213 208 (5S，6，R)-3-氯-7-(2-氟-3-吡啶基)-6'·苯基-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]»比咬氟-3-吡啶基苯基-6·Η-螺卜克烯并 [2,3-c]» 比咬-5,3，-[1，4]崎〇井]-5，-胺，，(5R，6，R)-3-氣-7-(2-氟-3-"比啶基)-6·-苯基-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]»比咬-5,3’-[1，4]十井]-5，-胺’’(53,6,3)-3-氣-7-(2-氟-3-吡啶基)-6·-苯基-6Ή-螺[咬烯并 [2,3-c]吡咬-5,3·-[1，4]呤呼]-5'-胺 473.2 A27 9 0.0883 0.1344 56B (5R，6'S)-3-氣-6·-環己基-7-(2-氟-3-吡啶基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,3·-[1，4]哼畊]-5，-胺，^(58,611)-3-氣-6’-環己基-7-(2-氟-3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并 [2,3-c]。比咬-5,3'-[1，4]»号喷]-5，-胺 479.1 A27 9 1.2766 0.4516 209 (5S，6'R)-3-氣-7-(2-說-3-0 比咬基)-6丨-(3-吡啶基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3|-[1，4]<^井]-5'-胺，|(511，6,3)-3-氣-7-(2-氟-3·°比啶基)-6’-(3-<·比啶基)-6Ή-螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4] 口咢畊]-5，-胺，’(5S，6'S)-3-氣-7-(2-氟-3-。比啶基)-6·-(3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]哼啡]-5’-胺，’(5ΙΙ，6ΊΙ)-3-氣-7-(2-氟-3-"比啶基)-6'-(3-〇比啶基)-6，H-螺[咬烯并[2,3-c]。比咬-5,3，- 474.0 A27 9 0.1044 0.6644 210 (5R，6’S)-3-氯·7-(2-氟-3·吡啶基)-6’-甲基-6Ή-螺[吭烯并[2,3 -c]。比啶-5,3·-[1，4]哼 4]-5，-胺，，(5R，6，R)-3·氣-7-(2-氟-3-吡啶基)-6’-甲基-6Ή-螺[咬烯并 [2,3-c]。比咬-5,341，4]0 咢11 井]·5，-胺， '(5S，6’R)-3-氣-7-(2-氟-3-吡啶基)·6，_ 甲基-6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]»比啶-5,3·-[1,4]呤畊]-5'-胺，'(5民6|8)-3-氣-7-(2· 氟-3-0比啶基)-6’-曱基-6Ή-螺Κ烯并 [2,3-c]吡咬-5,3，-[1，4]十井]-5，-胺 411.1 A27 9 0.0908 0.2053 154674.doc • 232· 201144323

211 (5yR)-7-溴-3·氣 _6，-(四氫·2Η-哌喃-4_基)·6Ή·螺Κ烯并[2,3-φ比啶-5 3'-^ 4]=井]-5·-胺，i(5R 6，s)_7々_3 氣_ 6 -(四氫-2H-娘喃斗基)_6，H-螺[咬烯并 [2,3-c]° 比咬-5,3'-[l，4]n号 n井]·5'_ 胺， '(5R，6’R)-7-漠-3-氣_6’-(四氫_211-哌。南_ 4-基)·6Ή_螺卜克烯并[2,3-φ比啶-5 3，-[1，4]巧°井]·5’_ 胺，，(5S，6，S)-7-漠-3:氣. 二-(四氫-识-輕_4_基卜纽哪咬稀并 [2,3-c]°比咬-5,3’-[1，4]<»号喷]_5'_胺 466.0 Α27 9 2.55 2.4526 212 213 (5S,6R)-3-氣-7-(2-氟-3-0比 $基)_6'.(四氫-Μ-派喃-4·基)·6·Η-螺[咬烯并[23_ c]=咬_5,3’-[1，4]»号ρ井]_5._胺，,(5R，6,S)_ 3·氣_7_(2H0比啶基)-6，-(四氫-2H-娘喃-4-基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3_c]吡咬· 5,3:[1，4]»号"井]-5’-胺’|(511，6111)3氣_7· (2_ 氟-3-°比啶基)-6'-(四 Il-2H-哌喃-4-基)_6Ή·螺卜克烯并[2,3_c]吡咬-5 3·-[1,4]^^]-5·-® . '(5S,6'S)-3-|L-7-(2- 氟-3-°比啶基)_6’-(四氫-2乩哌喃-4-基V 6Ή-螺卜克稀并[2,3-e]。比咬-5 31-[1，4]十井]·5’_ 胺 ’ (5S)-7-(2-氟甲基小7 炔-1 -基)_6’H-螺[咬烯并[23七]β比务 5,3，-[1，4]十井]-5··胺心 481.2 Α27 9 0.0241 0.0327 429 Α23 11Β 0.0006 0.001 52 (5«)-；3-(3,3-二甲基丁炔小基)3_ 。比咬基)-6，Η-螺[咬烯并阳七] 5,3'-[1，4]命井]-5，-胺 425 Α23 11Β 0.0004 0.0003 53 (5S)-3,7-雙(3,3-二甲基小丁块]_基)_ 6Ή-螺[咬烯并[2,3姊比啶·5 [1，4]今井]-5’-胺 ’ 428 Α24 11Β 0.0054 0.0251 214 ps)-：S-(；3,6-二氫-2Η-<»底喃-4-基)-7-(3 3_ 二曱基小丁炔小基ΗΉ-螺[咬烯并’ [2,3七]°比咬_5,3'-[1，4]今井]-5，-胺 430 Α25 11Β 0.0032 0.0061 215 (巧^(、2’5二氣苯基»(四氫-肌哌喃_4_基)-6’H-螺[咬烯并[2 3仲比 5,3'-[1，4]呤喇·5，_ 胺 ^ 464 Α2及 Α13 11Β 0.0037 0.0032 216 (5S)-7-(2,5-一氟笨基)_3_(3·„ 比咬基)_ 611-螺[|1克稀并[2,3-15]'>比咬_5 3,-[1，4]令井]_5，_ 胺 ’ ------. 457 Α22 11Β 0.0023 0.0028 154674.doc -233 - 201144323 217 (5S)-7-(2,5·二氟苯基)-3·(4-。比啶基)_ 6Ή-螺[咬烯并[2,3-b]吡咬-5,3·-[1，4]呤〇井]-5，-胺 457 A22 11B 0.0036 0.0043 218 (5S)-7-(2,5-二氟苯基)-3-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-b]e比咬_ 5,3·-[1，4]〇,井]-5·-胺 462 A22 11B 0.0013 0.0026 219 (5S)-7-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-6Ή-螺卜克烯并P，3-b]0比啶-5,3·-[1，4]·^井]-5’-胺 ___ 443 A25 11B 0.0059 0.0248 220 (5S)-7-(2,5-二氟苯基)-3-(2-氟-4-0 比'•定基)-6Ή-螺 K 烯并[2,3-b]» 比啶-5,3·-[1，4]哼4]-5'-胺 475 A22 11B 0.002 0.0044 55 (5S)-3-(2,2-二曱基丙氧基)-7-(2-氣-3· °比啶基)·6Ή-螺[咬烯并[2,3-b]咕啶_ 5,341，4]十井]-5'-胺 449.2 A26 11B 0.0008 0.0004 221 (5R)-7-(2-氟-3-"比啶基)-1-甲氧基-3-P-"比啶基)-5·,6·-二氫螺K烯并[2,3-c]°* 啶-5,4，-[l，3]»号"井]-2，-胺，’(5S)-7-(2-氟_ 3-吡啶基)-1-甲氧基-3-(3-吡啶基>5'，6'-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]^ρ井]-21-胺 470 A1 中間物 16 0.0498 0.1186 222 3-((5R)-2’-胺基-1-氟-3-(2-說比咬基)-5，，6，·二氫螺[»克烯并[2,3-c]吡啶_ 5,4·-[1，3]»号-井]-7-基)苯甲腈 482 A1 中間物 15B 0.1704 1.5776 223 3-((5S)-2，-胺基-3-(5,6-二氫-2Η-哌喃·3· 基)-1·氣-5，，6，-二氫螺[咬烯并[2,3-c]〇比啶-5,4’-[1，3]呤畊]-7-基)苯甲腈 469.1 A1 中間物 15B 0.0008 0.0014 224 3-((5R)-2*-胺基-3-(5,6-二氮-2H-娘喃_ 3-基)-1 -氣-5*，6’-二氣螺卜克稀并[2,3-c] nb啶-5,4’-[l，3]呤啡]·7·基)苯甲腈 469.1 A1 中間物 15B 0.5412 0.9816 225 3-((5S)-2’-胺基-1-氟-3-(2-氟-4-° 比咬基)-5'，6'-二氫螺K烯并[2,3-c]吡啶· 5,441，3]>^井]-7-基)苯曱腈 482 A1 中間物 15B 0.0007 0.003 226 (5 S)-1 -氟各(2-氟比咬基)-7-(5 *氧-3 -0比咬基)-5·，6·-二氫螺[咬稀并[2,3-c]。比咬-5,4，-[1，3]，味]·2·-胺 476 A1 中間物 15B 0.0014 0.0016 227 (5R)-1·氟_7·(2-氟-3-。比咬基)-3-(3-» 比咬基)-5·,6·-二氫螺[咬烯并[2,3-(〇»比咬· 5,4·-[1，3]«^井]-2·-胺 458 A1 中間物 15B 0.4894 0.1006 154674.doc .234· 201144323

228 (5S)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-氟-7-(5-氟-3』比啶基)-5’,6’-二氫螺K烯并 [2,3-十比啶-5,441,3]嘮畊]-2’-胺 463.1 A1 中間物 15B 0.0003 0.0007 229 (5R)-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1 -氟-7-(5-氟-3』比啶基)-5，,6’-二氫螺[咬烯并 [2,3-c]〇比啶-5,4’-[1，3]·^井]-2'-胺 463.1 A1 中間物 15B 0.1489 0.1268 230 (5S)-1-氣-7-(2-氣-3-° 比咬基)-3-苯基· 5W-二氫螺[咣烯并[2,3-c]»比啶-5,4'-[1，3]喝呼]胺 457.1 A1 中間物 15B 0.002 231 (5S)-1-氟-3-(5-1-3-° 比啶基)-7-(3-。比啶基)-5^-二氫螺[咣烯并P，3-c]。比啶-5,4’-[1,3]崎畊]-2·-胺 458 A1 中間物 15B 0.0008 0.0003 232 (5R)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-氟-7-(5-氟-3-吡啶基)-5·,6'-二氫螺[咬烯并 [2,3-c]-比啶-5,4，-[1,3]哼畊]-21-胺 463.1 A1 中間物 15A 0.7925 0.1641 233 3- ((5尺)-2|-胺基-3-(3,6-二鼠-211-'1底味- 4- 基)-1 -氟-5·，6·-二氫螺卜克烯并[2,3-c] 吡咬-5,441,3]哼喷]-7-基)苯曱腈 469.1 A1 中間物 15A 1.5787 0.1085 234 3-((5S)-2·-胺基-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-l-氟-5l,6l-二氫螺[咬烯并[2,3-φ比。定-5,441,3]噚-井]-7-基)苯曱腈 469 A1 中間物 15B 0.0007 0.0007 235 (5R)-1-氟-7-(2-氟-3』比啶基)-3-苯基-5^-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4'-[1，3]呤畊]-2·-胺 457 A1 中間物 15A 0.1755 236 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1 -氟-7-(5-氟-3-吼啶基)-5’,6'-二氫螺[咬烯并 [2,3-十比咬-5,4·-[1，3]哼喷]-2，-胺 463.1 A1 中間物 15B 0.0008 0.0005 237 (5R)-3,7-二-3-吼啶基-5’，6’-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,4|-[l,3]'^号畊]-2丨-胺，，(5S)-3,7-二-3-吡啶基-5l,6|-二氫螺 K 烯并[2,3-c]。比啶-5,4，-[l,3]哼畊]-2，-胺 422 A1 中間物 18A 0.0616 0.0342 238 (5R)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-1-氟-7-(2-氟-3_。比啶基)-5',6’-二氫螺[咬烯并 [2,3-φ 比咬-5,4，_[1，3]十井]-21-胺 463.1 A1 中間物 15A 0.2931 0.1714 239 (5S)-1-氟-3-(2-氟-4-吡啶基)-7-(3-吡啶基)-5|，6·-二氫螺[咬烯并[2,3-c]。比啶-5,4'-[1，3]噚4]-2|-胺 458 A1 中間物 15B 0.035 0.0161 154674.doc -235 - 201144323 240 (5R)-1-氟-3-(2-氣.4.吡咬基)-7-(3-吡啶基)·5'，6'-二氫螺K烯并[2,3-c]e比啶-5,4’-[1，3】今井].2·_ 胺 458 Α1 中間物 15Α 0.1525 0.2065 241 基)-5'，6'-二氫螺卜克稀并[2,3-c] °比咬-5,441，3]命井]-2’-胺 458 Α1 中間物 15Β 0.0006 0.0009 242 (5S)-3-氯-1-氟-7-(2-氟-3-» 比唆基)-6Ή-螺[咬稀并[2,3-c]〇比咬 _5,3，.[l，4]pf4]-5，-胺 415 Α1 中間物 17Β 0.0012 0.016 243 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-» 比咬基)-3-(3-0 比咬基)-6Ή-螺[0克稀并[2,3 -c]0比咬-5，3 [1，4]命井]-5·-胺 458 Α1 中間物 17Β 0.0003 0.0005 244 (5R)-3-氣-1 -氟-7-(2-氟-3-β比咬基)_6Ή-螺[咬稀并[2,3-c]«比咬-5,3·-[1，4]-号0井]-5'-胺 415 Α1 中間物 17Β 0.4812 3.1458 245 (5S)-1-氟-7-(2-氟-3-» 比啶基)-3-(5-氟-3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶_ 5,3，-[1，4]呤°井]-5·-胺 476 Α1 中間物 17Β 0.0003 0.0003 246 (5S)-3-(5,6-二氫-3·基)-1_ 氣_ 7-(3-吡啶基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]吡咬-5,341,4^^-51^ 445.1 Α1 中間物 17Β 0.0004 0.0001 247 (5S)-3-(3,6·二氣-2Η-^°^ -4·基)小氣· 7-(2-氟-3-吡啶基)-6Ή·螺[咣烯并[2,3-c]吡咬-5,3·-[1，4]"号11 井]-5·-胺 463.1 Α1 中間物 17Β 0.0006 0.0008 248 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,3，-[1，4]十井]-5，-胺 472.1 Α1 中間物 17Β 0.0006 0.0007 249 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-卜氟_ 7-(2-氟-3-吡啶基)-6'Η·螺[»克烯并[2,3_ c]0比唆 _5，3 ·- [ 1，4] w ρ井]-5 ·-胺 463.1 Α1 中間物 17Β 0.0004 0.0004 250 (55)-3-(2,2-二甲基丙氧基)-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶基)·6Ή-螺[咬烯并[2,3-十比咬-5,3，-[1，4]呤胺 467 Α30 0.0006 0.0028 50 (5S)-7-(3,4·二氟苯基)-3-甲氧基-6Ή-螺 [咬烯并[2,3-c]"比咬-5,3，-[1，4Η4]·5’-胺 410.4 Α21 中間物 21 0.0309 0.1065 49 (58)-3-(二氟甲氧基)·7-(2-氟-3-β比咬基)-6Ή-螺[口克烯并[2,3-c]吡咬_5,3’-Π，4Η4]_5·-胺 429 Α20 中間物 21 0.0067 0.0115 154674.doc • 236· 201144323

251 (53)-7-溴-3-(2,2-二甲基丙氧基)-6况-螺 [咣烯并[2,3-c]"比啶-5,3·-[1，4]喝畊]-5'-胺 432.3 Α4 中間物 10Β 0.0196 0.0625 252 (5S)-7-(3-氟笨基)-3-曱氧基-6Ή-螺Κ 烯并Ρ，3-φ比咬-5,3’·[1,4]呤啡]-5·-胺 392.4 Α21 中間物 21 0.0106 0.05 253 (5S)-7-(5-氣-3-吡啶基)-3-乙氧基-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]°比咬-5,3’-[1，4]吟喷]-5，-胺 423.3 Α4 中間物 10Β 0.001 0.0015 254 (5S)-7-(5-^-3-° 比啶基)-3-(2-甲基丙氧基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]»比啶-5,3’-[1,4]1^井]-5'-胺 435.3 Α4 中間物 10Β 0.0005 0.0009 255 (5S)-7-(2-氟-3-°比啶基)-3-(2-曱基丙氧基)-6Ή-螺卜克烯并[2,3-c]〇比啶-5,3’-[1,4]呤喷]-5，-胺 435.3 Α4 中間物 10Β 0.0005 0.001 256 (5S)-3_乙氧基-7-(3-氟苯基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,3’-[1,4]噚畊]-5，-胺 406.5 Α4 中間物 10Β 0.0043 0.0255 257 (5S)-3-氣-7-(5-氟-3-吡啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]° 比啶-5,3'-[1，4]哼啩]-5’-胺 397.2 Α1 中間物 10Β 0.0328 0.042 258 (5S)-3-(l-曱基乙氧基)-7-(3-0比咬基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1,4]喝畊]-5·-胺 403.5 Α4 中間物1 0.0027 0.0042 259 (5S)-7-(2-氟-3-n比啶基)-3-(1-曱基乙氧基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3’-[1，4]吟-井]-5’-胺 421.5 Α4 中間物1 0.0012 0.004 260 (5S)-3-乙氧基-7-(2-氟-3』比啶基)-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,3’-[1，4]噚嗜]-5'-胺 407.4 Α4 中間物 10Β 0.0016 0.0021 261 (5R)-3-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-吡啶基)-5·-曱基-5·，6’-二氫螺[咬烯并[2,3-c]吼啶-5,4·-[1，3]呤畊]-2’-胺 459 Α1 19 0.8895 262 (4'S，5，S)-3-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)-7-(2-氟吡咬-3-基)-5'-曱基-5',6'-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3]十井]-2--胺 459 Α1 19 0.0041 263 (4’11，5|11)-3-(5,6-二氫-2沁哌喃-3-基)-7-(2-氟吼啶-3-基)-51.甲基-5^-二氫螺 [咬烯并[2,3-φ 比啶-5,4，-[1，3]呤畊]-2，-胺 459 Α1 19 0.4495 154674.doc -237 - 201144323 59B (5R)-3-(2,2-二曱基丙氧基)-1-氟-7·(2-氟-3-»比啶基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]»比咬-5,341,4]11 号p井]-5·-胺 467 A30 0.0849 0.3696 264 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-略喃-3-基)-7-(2-氟-3-"比啶基)-5'·曱基_5'，6，_二氫螺[咬烯并胺 459 A1 19 0.0037 17A (5S)-7-演-3-氣-1-氟-6Ή-螺[>»克烯并 [2,3-c]« 比咬_5,3，-[1，4]<^井]-5，-胺 399.8 程序 Q 0.5711 1.5917 17B (5R)-7-溴-3-氯-1 -氟-6Ή-螺p克烯并 [2,3-c]。比咬-5,341，4]<^井]-5，-胺 399.8 程序 Q 5.9968 10 58 (5S)-1 -氟-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(4-嗎啉基)-6Ή-螺[咬烯并[2,3-c]吡咬-5,3·-[1，4]崎啼]-5’-胺 466 A29 0.0005 0.0007 265 (3R)-2·-漠-7’-曱氧基-6H-螺[1，4-<*号啩-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺 375/377 程序 ZZ 7.1087 10 67 (3S)-2H2,2-二甲基丙氧基)-7’-(2-氟-3-吡啶基)-6H-螺[1，4-<«号哨-3,9'_二苯并哌喃]-5-胺 448 A3 8 30 0.0007 0.0131 266 (5R)-7-(2-氣-3-° 比咬基)-3-(2-氣-4-。比咬基)-5\6’-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]»号〇井]-2'-胺，，(58)-7-(2-氟-3-吡啶基)-3-(2-氟-4-吡啶基)-5',6’-二氫螺卜克烯并[2,3-b]。比啶-5,4’-[1，3]»号喑]· 2，-胺 458 A31 26B 0.0199 0.017 267 (5R)-7-(2-氟-3-0 比咬基)-3-(2-氣-4-口比咬基)-5·，6·-二氫螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,441，3]嘮〇井]-2|-胺 458 A31 26B 6.6658 3.5589 268 (5S)-3-(5,6-二氮-2H-略。南-3-基)-7-(2_ 氟·3·吡啶基)-5·，6，-二氫螺卜克烯并[2,3-b]吡啶-5,441,3]11 号'•井]-2，-胺 445 A31 26B 0.0116 0.0217 60 (5S)-7-(2-氟-3-° 比咬基)-3-(2-氣-4-° 比咬基)-5·，6·-二氫螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4’-[1，3]·»号》井]-2'-胺 458 A31 26B 0.0122 0.011 67a (3R)-2U-(2,2-二甲基丙氧基)-6Η· 螺Π，4-十井-3,9·-二苯并哌喃]-5-胺 431/433 A38 30 0.1017 0.5873 62 (5S)-3-(2,2-二曱基丙氧基)-7-(2-敗-3- 吡啶基)-5，，6，-二氫螺[V克烯并[2,3七]吡咬-5,4，-[1，3]吟〇井]-2，-胺 449 A33 26B 0.0025 0.0048 154674.doc •238- 201144323 61 (5S)-7-(2-氟-3-° 比 0¾ 基)-3-((3-甲基 _3· 氧雜環丁烷基)乙炔基)-5^-二氫螺卜克烯并[2,3-b]吡咬-5,4，-[1，3]十井]_2，_胺 457 A32 26B 0.0028 0.0024 269 (S)-3-(3,6·二氫-211-派°南-4-基)-7-(2-氟 11比啶-3-基)-5'，6’-二氫螺[咬烯并[2,3-b] 吡啶-5,4'-[l，3]哼-井]-21-胺 445 A31 26B 0.012 0.0056 25 (5R)-3 -漠-7-蛾-5 '，6'-二氫螺[>»克烯并 [2,3-b]吡啶-5,4，-[1，3]呤畊]-2'-胺， ’(5S)-3-溴-7-蛾-5'，6·-二氫螺[咬烯并 [2,3-b]吡咬-5,4，-[1，3]喝喷]-2，-胺 472/474 程序 Y 15.959 10 270 (5S)-3-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)-7-(2-氟-3_吡啶基)-5，，6·-二氫螺[咬烯并[2,3-b]吡啶-5,4·-[1，3]»号畊]-2’-胺 443 A32 26B 0.0031 0.0049 271 (5R)-3-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基)-7-(2-氟_3_吡啶基)-5，,6，-二氫螺卜克烯并[2,3-b] 口比咬-5,4，-[1，3]噻畊]-2，·胺 461 A22 24 1.040 2.540 272 (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7-(2-氟-3-»比啶基)·5，，6'_二氫螺[咬烯并[2,3- 461 A22 24 0.004 0.011

以上表1中之各種化合物製備及表徵如下：實例107

合成（s)-l-氟-7-(2-氟0Λ 咬-3-基）-3-(2-氟〇* 咬·4-基）-5，，6，- 二氫螺[咣烯并[2,3-cl吡啶-5,4·-[1，3]噚啩卜2，_胺0 藉由與以上方法Α1中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物15Β、2-氟°比咬-3-基蝴酸及2·氟β比咬_4_ 基園酸。MS m/z=476.0 [Μ+Η]+。C25H16F3N5〇3之計算值： 475.13 154674.doc 239- 201144323 'η NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 2.33-2.49 (m, 2H) 4.51. 4.60 (m, 2H) 7.33-7.40 (m, 1H) 7.49 (d, /=9.21 Hz, 1H) 7.68-7.74 (m, 3H) 7.94 (td, J=3.22, 1.50 Hz, 1H) 8.05 (ddd, 7=10.01, 7.53, 2.00 Hz, 1H) 8.13-8.16 (m, 1H) 8.15 (br. s, 1H) 8.23 (d，《7=5.41 Hz, 1H)。實例110

合成（S)-3-(5,6-二氫-2H-略味-3-基）-1- I _7_(2_ 氟 *比咬·3_ 基）-5*，6’-二氫螺[咬稀并[2,3-c】咬号呼]-2，- 胺。藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物15B、2-氟吡啶-3·基蝴酸及2-(5,6-二氫_ 2H-哌喃-3-基）-4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼味。 MSm/z=463.0 [M+H]+。C25H20F2N4O3之計算值：462.15 NMR (300 MHz,氣仿4)3卩？111 1.80-2.02 (111，211)2.26- 2.43 (m, 2H) 3.84 (t, 7=5.55 Hz, 2H) 4.03-4.24 (m, 2H) 4.42-4.68 (m, 3H) 6.66-6.76 (m, 1H) 7.19-7.31 (m, 1H) 7.36 (d, 7=8.33 Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 2H) 7.86 (ddd, J=9.79, 7.60，1.90 Hz，1H) 8.14-8.23 (m，1H)。 154674.doc •240· 201144323 實例111

合成（S)-3-(3,6-二氫-2H-娘味-4-基）-7-(2- l η比咬-3-基）-5’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶_5,4，-【1，3]哼畊】-2，-胺《· 藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合 φ 物，但使用中間物18B、2-氟吡啶-3-基蝴酸及2-(3,6-二氫- 2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-13,2-二氧硼咮。 MS/w/z=445.1 [M+H]+。C25H21FN403之計算值：444.16 H NMR (400 MHz,氣仿-(^)§卩卩111 1.86-1.94 (〇1，211)3.92- 3.99 (m, 2H) 4.08-4.19 (m, 2H) 4.23-4.30 (m, 2H) 4.35-4.41 (m, 2H) 6.59-6.65 (m, 1H) 7.26 (s, 2H) 7.43 (s, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 7.54-7.58 (m, 1H) 7.86 (ddd, 7=10.00, 7.40, 2.0 Hz, 1H) 8.20 (d, /=4.69 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) ° # 實例239

〇成（S)-l-氟·3_(2_ 氟〇比咬 _4_ 基）_7_(〇比咬基）_5，，6，·二氫螺[咬稀并[2,3-c】吼呼卜2，_胺。藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合仁使用中間物15B、3_吡啶基晒酸及2_氟吡啶_4-酬 154674.doc -241 - 201144323 酸。MS m/z=458.0 [M+H]+。C25H丨7F2N5〇2 之計算值： 457.14 'H NMR (300 MHz, MeOH) 6 ppm 2.01-2.09 (m, 2H) 4 23 (m, 2H) 7.50 (d, 7=1.00 Hz, 1H) 7.53-7.60 (m, 1H) 7.67. 7.79 (m, 3H) 7.94-7.98 (m, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.11-8.17 (m> 1H) 8.30-8.35 (m, 1H) 8.53-8.59 (m, 1H) 8.82-8.86 (m 1H)。實例226

合成（S)-l-氟-7-(5-氟"比咬-3-基）-3-(2-氟《比唆 _4·基）_5，，6，_ 二氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4’-[1，3]噚畊】-2，-胺。藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物1 5B、5-氟°比咬-3-_酸及2-敗。比《定-4-蝴酸。 MS m/z=476.0 [M+H]+。C25H16F3N5〇2之計算值：475.13 NMR (300 MHz，氣仿-3)3卩口111 1.93-2.02 (111，21'1)4.12- 4.21 (m，2H) 7.41-7.47 (m，1H) 7.53 (br. s，1H) 7.57 (m， 7=2.30 Hz, 3H) 7.74-7.81 (m, 2H) 8.29-8.34 (m, lH) 8*46" 8.50 (m，1H) 8.66-8.71 (m，1H)。 154674.doc •242· 201144323 實例241

合成（S)-l-氟-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(咕啶-3-基）·5·，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4’-丨1，3】吟畊】-2’-胺。藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物15B、2-氟吡啶-3-基蝴酸及3-吡啶基蝴酸。MS m/z=458.0 [M+H]+。C25H17F2N5〇2 之計算值： 457.14 屯 NMR (300 MHz，氣仿-匀5??111 1.90-2.07 (111，211)4.10-4.27 (m} 2H) 7.24-7.33 (m, 1H) 7.35-7.45 (m, 2H) 7.51-7.63 (m，2H) 7.74 (s，1H) 7.87 (ddd，《7=9.76, 7.64, 1.90 Hz，1H) 8.21 (d, 7=4.68 Hz, 1H) 8.29 (dt, /=8.04, 1.90 Hz, 1H) 8.63 (dd，J=4.75，1.39 Hz，1H) 9.20 (d，J=1.90 Hz, 1H)。實例249

合成（S)-3-(5,6-二氫-2H-旅味-3-基）-1·氟 _7_(2_ 氟吼咬 _3_ 基）-2’，6’-二氫螺[咬稀并[2,3-c】吡啶-5,3，-[1，4】哼畊]-5，-胺藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用（中間物17B)、2-說0比咬-3-基蝴酸及2-(5,6 -二 154674.doc -243- 201144323 氫-2H-哌喃-3-基）-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮。 MS w/z=463.1 [M+H]+。C25H20F2N4O3 之計算值： 462.15。 XU NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 2.31-2.42 (m, 2H) 3.57-3.69 (m, 2H) 3.80-3.86 (m, 2H) 4.33-4.47 (m, 2H) 4.53-4.58 (m, 2H) 6.69-6.76 (m, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.35-7.46 (m, 2H) 7.57-7.60 (m, 1H) 7.61-7.66 (m, 1H) 8.03-8.11 (m, 1H) 8.17-8.21 (m, 1H) 實例248

合成（S)-l-氣-7-(2-氣0比咬-3-基）-3-(2-甲基0比咬-4-基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,3，-[1，4】呤畊]-5’-胺藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用（中間物17B)、2-氟吡啶-3-基_酸及2-曱基吡啶-4-g朋酸四甲基乙二醇酯。 MS m/z=472.1 [M+H]+。C25H20F2N4O3 之計算值： 471.15 ° lU NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 2.63 (s, 3H) 3.65-3.79 (m, 2H) 4.38-4.58 (m, 3H) 7.41-7.47 (m, 3H) 7.62-7.70 (m, 3H) 7.81-7.87 (m, 2H) 7.90-7.94 (m, 1H) 8.05-8.14 (m, 2H) 8.18-8.23 (m, 1H) 8.49-8.53 (m, 1H) 154674.doc •244· 201144323 實例129

合成（$)-3-(4,4 -二氣旅咬-1-基）-1-敗-7-(2-說11比咬-3 -基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,3，-[1，4】噚畊】-5，-胺2,2,2_ 三氟乙酸鹽藉由與以上方法29中所描述類似之步驟合成標題化合物，但在步驟1中使用4,4-二氟哌啶。 MS w/z=500.0 [M+H]+。C25H21F4N502.C2HF3〇2之計算值： 613.48 (TFA鹽）。 !H NMR (400 MHz,氣仿-^〇3?卩1111.95-2.12(111，41:[)3.59-3.68 (m, 2H) 3.68-3.76 (m, 2H) 3.88 (s, 2H) 4.80 (m, 2H) 6.47 (s, 1H) 7.31 (dd, J=7.43, 4.50 Hz, 1H) 7.41 (d, /=8.61 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.62 (d, J=9 Λ9 Hz, 1H) 7.91 (t, /=8.02 Hz, 1H) 8.02 (br. s., 1H) 8.13-8.23 (m, 1H) 11.22 (br. s., 1H) 12.31 (br. s.5 1H) 實例155

合成（S)-7-(2-氟吡啶-3-基）-3-(5-氟吡啶-3-基）-5’，6’-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3】噚畊】-2，-胺 154674.doc -245 - 201144323 藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物18B、2-氣°比咬-3-基晒酸及5-氟°比咬-3-基酉明酸。MS m/z=458.0 [M+H]+。C25Hi7F2N5〇2之計算值： 457.43 4 NMR (300 MHz，氣仿-<5〇5卩？!11 1.90-2.00 (111，211)4.12- 4.21 (m, 2H) 7.29 (ddd, 7=7.23, 5.04, 1.75 Hz, 1H) 7.35 (d, /=8.33 Hz, 1H) 7.49-7.63 (m, 2H) 7.81-7.95 (m, 2H) 8.05- 8.13 (m, 1H) 8.21 (dt, «7=4.75, 1.50 Hz，1H) 8.49 (d，《7=2.63

Hz, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.03 (t, J=1.61 Hz, 1H) 實例153

合成（S)-3-(5,6-二氮-2H·旅味-3-基）-7-(2- I «比咬·3-基）-5，，6，-二氫螺【咣烯并[2,3-c]吡啶·5,4，-[1，3]噚畊]-2，·胺藉由與以上方法Α1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物18Β、2-氟吡啶-3-基S朋酸及2-(5,6-二氫· 2Η-哌喃-3-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味。 MSm/z=445_0[M+H]+» C25H21FN403之計算值：444.46 NMR (300 MHz，氣仿 d) δ ppm 2.33-2.42 (m，2H) 3.86 (s, 2H) 4.10-4.17 (m, 2H) 4.28-4.51 (m, 2H) 4.55-4.76 (m, 2H) 6.62-6.68 (m, 1H) 7.26 (s, 2H) 7.42 (s, 1H) 7.48-7.54 (m, 1H) 7.54-7.58 (m, 1H) 7.81-7.91 (m, 1H) 8.17-8.22 (m, 1H) 8.45 (s，1H) 154674.doc •246- 201144323 實例154

合成（S)_3-(3,3-二甲基丁炔基）_7_(2_ 氟吡啶 _3-基）_s，，6，_ 二氫螺[咣烯并[2,3-c】吡啶-5,4，-[1，3】，号啡]_2，-胺藉由與以上方法A2中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物18B、2-氟吡啶-3-基g明酸及3,3-二甲基丁_1_炔。MS m/z=443.0 [M+H]+。C26H23FN402之計算值： 442.48 4 NMR (300 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 1.36 (s，9H) 1.84-1.93 (m, 2H) 4.09-4.20 (m, 2H) 7.27-7.31 (m, 2H) 7.41-7.56 (m, 3H) 7.80-7.95 (m, 1H) 8.15-8.26 (m, 1H) 8.40-8.51 (m, 1H) 實例149

合成（8)-7-(2-氣*比咬-3-基）-3-(2 -氣e比咬-4-基）-5，，6’-二氫螺 [咣烯并[2,3_c]啦啶-5,4，-[1，3】崎畊】-2’-胺藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物18B、2-氟吡啶-3-基晒酸及2-氟吡咬_4_ 基麵酸。MS m/z=458.0 [M+H]+e C25Hi7F2N5〇2之計算值： 457.43 NMR (300 MHz,氣仿-<i) δ ppm 1.95 (d，J=6.14 Hz，2H) 154674.doc -247- 201144323 4.17 (d, 7=4.53 Hz, 2H) 4.29-4.49 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.35 (d, 7=8.33 Hz, 1H) 7.51-7.60 (m, 3H) 7.80 (d, /=5.12 Hz, 1H) 7.88 (s, 2H) 8.22 (d, J=4.38 Hz, 1H) 8.31 (d, J=5.41 Hz, 1H) 8.66 (s, 1H) 實例145

合成（S)-7-(5-氟《比啶-3-基）-3-(2-氟吼啶-4-基）-5’，6’-二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,4，-[1，3】噚畊]-2’-胺藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物1 8 B、5 -氟°比咬-3 -基關酸及5 -就。比咬-4 -基_酸。MS m/z=458.0 [M+H]+。C25H丨7F2N502之計算值： 457.43 'H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 1 _95 (q，《7=5.07 Hz, 2H) 4.12-4.20 (m, 2H) 7.35-7.42 (m, 1H) 7.54-7.67 (m, 4H) 7.81 (dt, /=5.26, 1.61 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.31 (d, /=5.26 Hz, 1H) 8.46 (d, /=2.63 Hz, 1H) 8.63-8.70 (m, 2H) 實例146

合成（S)-3-(5，6-二氮-2旅味-3-基）-7-(5·氣0Λ 咬-3-基）- 154674.doc -248 - 201144323 5’，6，-二氫螺卜克稀并[2,3-<:】吡咬-5,4’-[1，3]«»号呼】_2，-胺藉由與以上方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物18B、5-氟吡啶-3·基蝴酸及2-(5,6-二氫· 2H-派喃-3·基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2 -二氧侧咪。 MSm/z=445.1 [M+H]+。C25H17F2N502之計算值：444.56 *Η NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 1.87-1.99 (m, 2H) 2.28-2.48 (m, 2H) 3.85 (s, 2H) 4.13-4.21 (m, 2H) 4.63 (d, J=1.90 Hz, 2H) 6.50-6.79 (m, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.68 (d, J=2.63 Hz, 2H) 7.85-7.97 (m, 1H) 8.41 (Sj 1H) 8.45 (d, 7=2.63 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 實例86

合成（S)-2，-(4,4-二氟哌啶-1-基）-4’-氟氟《比啶-3-基）-2,6·二氫螺【[1，4】呤畊-3,9’-二苯并哌喃】-5-胺藉由與以上方法A6中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物13 A、2-氟吡啶-3-基_酸及4,4-二氟哌啶。MS m/z=499.0 [M+H]+。C26H22F4N4〇2之計算值： 498.17 】H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.01-2.15 (m，4H)， 3.40 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.43 (d, 7=11-2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.08 (br. s., 1H), 6.65 (dd, J=2.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, 154674.doc •249- 201144323 J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.56 (ddd, /=8.4, 2.2, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (ddd, 7=10.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J=4.8, 1.5, 1.4 Hz, 1H) 實例178

合成（S)-4’_氟-7’-(2-氟吼啶-3-基）-2’-((R)-3-氟"比咯啶-1-基）-2,6-二氫螺[[1，4】噚畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺藉由與以上方法A6中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20B、2-氟吡啶-3-基_酸及（R)-3-氟吡咯啶。MS m/z=467.0 [M+H]+。C25H21F3N402 之計算值： 466.16 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.10-2.31 (m, 2H), 3.23-3.62 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 5.45 (dm, 7=54.9 Hz, 1H, HCF), 5.98-6.20 (m, 2H), 6.23-6.27 (m, 2H), 6.53 (dd, J=13.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.54 (ddd, J=8.4, 2.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (ddd, 7=10.3, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (ddd, /=4.8, 1.7, 1.4 Hz, 1H) 實例84

154674.doc -250- 201144323 合成（S)-4’-氟·2，-(2_氟-2-甲基丙氧基）-7’-(2-氟咕啶-3-基）-5,6-二氫螺丨[1，3】哼畊-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺藉由與以上方法A6中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物20B、2-氟吡啶-3-基蝴酸及（R)-3-氟吡咯啶。MS m/z=467.0 [M+H]+。C25H2丨F3N402 之計算值： 466.16 ^ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.75 (m, J=3.6 Hz, φ 2H), 2.08-2.33 (m, 2H), 3.29-3.62 (m, 4H), 3.89-4.09 (m, 2H), 5.44 (dm, 7=55.0 Hz, 1H, HCF), 5.74 (br. s, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.50 (dd, J=13A, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, 7=7.2, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 8.07 (ddd, /=10.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (ddd, 7=4.8, 1.6, 1.4 Hz, 1H) 實例163

合成（S)-2，-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4，-氟-7，·（2-氟吡啶-3-基）-5,6-二氫螺[[1，3】噚畊-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺藉由與以上方法Α7中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物20Β、2-氟吡啶-3-基麵酸及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味。 MSm/z=462.0 [M+H]+。C26H21F2N303之計算值：461.16 154674.doc •251 · 201144323 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.73-1.81 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.24 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.23-6.27 (m, 1H), 7-21-7.23 (m，1H)，7.40 (m，2H)，7.49 (ddd，J=7.4, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.10 (ddd, J=10.4, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8·25 (ddd，/=4.8, 1.9, 1.4 Hz，1H)。實例173

合成（S)-2，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4’-氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-5,6-二氫螺[[1，3]吟畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺藉由與以上方法A7中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20B、2-氟吡啶-3-基蝴酸及2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮。 MS m/z=462.0 [M+H]+。C26H2】F2N303之計算值：461.16 iHNMROOOMP^DMSO-c^SppmljTCmdHpjO- 2.33 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 2H), 4.33-4.48 (m, 2H), 5.83 (br. s.5 2H), 6.27 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.33 (dd, /=12.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=1A, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.58 (ddd, 7=8.4, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (ddd, 7=10.3, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.25 (ddd, 7=4.8, 1.9, 1.5 Hz, 1H) 154674.doc -252 - 201144323 實例182

合成（S)-4’-氟-2’-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7’-(2-氟《比啶-3-基）-5,6-二氫螺[[1，3]哼畊_4,9’·二苯并哌喃】-2-胺藉由與以上方法A8中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20B、2-氟吡啶-3-基圃酸及三氟曱烷磺酸2-氟-2-曱基丙酯。 MS m/z=470.0 [M+H]+。C25H22F3N303之計算值：469.16 'H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.40 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.77 (dd, J=6.4, 4.8 Hz, 2H), 3.94-4.10 (m, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.74 (dd, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, 7=12.3, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=1A, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.56 (ddd, J=8.3, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J=10.4, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (ddd, /=4.8, 1.7, 1.4 Hz, 1H) 實例168

合成（(8)-4’-氟-7’-(2-氟》比啶-3-基）-2’_(啦啶-3-基）-5,6-二氫螺[[1，3]噚畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺 154674.doc -253 · 201144323 藉由與以上方法A7中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20B、2-氣°比咬-3 -基晒酸及3 - °比定蝴酸。MS m/z=457.0 [M+H]+。C26H丨8F2N402 之計算值： 456.14 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.78-1.91 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.86-6.10 (m, 2H), 7.42-7.65 (m, 6H), 7.76 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 8.26 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=4J, 1.6 Hz, 1H), 8.89 (d, 7=1.9 Hz, 1H) 實例184

合成（S)-4’_氟-7’-(2-氟吡啶-3-基）-2’-(N-嗎啉基）-5,6-二氫螺[[M]嘮啡-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺藉由與以上方法A6中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20、2-氟吡啶-3-基蝴酸及嗎啉。 MS m/z=464.8 [M+H]+。C25H22F2N403之計算值：464.17 lH NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.70-1.80 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 6.92 (dd, 7=13.7, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.49 (ddd, /=7.4, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 154674.doc -254- 201144323 (m, 2H), 8.08 (ddd, J=10.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (ddd, «/=4.8，1.6，ι·4 Hz，1H) 實例166

合成（（8)-4，-1_7，_(2_氟|1比啶_3-基）-2，十比啶-4-基）-5,6-二氫螺[[1，3】噚畊_4,9，_二苯并哌喃卜2_胺藉由與以上方法A7中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物20B、2-氟吡啶-3 -基國酸及4-吡啶麵酸。MS m/z=456.8 [M+H]+。C26Hi8F2N4〇2之計算值： 456.14 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.78-1.91 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.90 (br. s., 2H), 7.45 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, 7=7.3, 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H)S 7.82 (dd, */=Π·7, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J=10.3, 7.5, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J=4.8, 18, 1.5 Hz, 1H), 8.63-8.69 (m, 1H) 實例176

合成（8)-4，-氟-2，-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7’-(咕啶-3-基）-5,6· 154674.doc •255 · 201144323 二氫螺【【1，3】呤畊-4,9，-二苯并哌喃]-2-胺藉由與以上方法A8中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20B、吡啶-3-基_酸及三氟甲烷磺酸2-氟-2-曱基丙酯。 MS m/z=451.8 [M+H]+。C25H23F2N303之計算值：451.17 】H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.41 (s，3H)，1.46 (s， 3H)，1.78 (m，2H)，3.92-4.11 (m，4H)，5.85 (br_ s.，2H)， 6.74 (dd, /=2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=12.3, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, /=8.0, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, /=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H), 8.57 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.83 (dd, 7=2.4, 0.8 Hz, 1H) 實例164

合成（8)-2-(5,6-二氮-211-旅嚼-3-基）-4’-氣-7’-(1»比咬_3_基）_ 5,6-二氫螺[[1，3】呤畊-4,9’-二苯并哌喃】-2-胺藉由與以上方法A7中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物20B、吡啶-3-基麵酸及2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4,4,5,5-四曱基·1，3,2-二氧硼味。 MS m/z=443.8.0 [Μ+Η]+。C26H22FN303之計算值：443.16 Ή NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.75-1.82 (m, 2H), 154674.doc -256· 201144323 2.23-2.31 (m，2H)，3.72-3.77 (m，2H)，3.93-4.04 (m，2H)， 4.37-4.44 (m, 2H), 5.82-5.88 (m, 2H), 6.25-6.29 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H)，7.33 (dd，*7=12.1，2.2 Hz，1H)，7.39 (d, «7=8.4 Hz，1H)，7.51 (ddd，7=7.9，4.8，Ο.9 Hz，1H)，7.60 (d， •7=2.2 Hz，1H)，7.68 (dd，*/=8.4，2.3 Hz，1H)，8.01 (m， /=2.4，1·6 Hz，1H)，8.58 (dd, «/=4.7，l·6 Hz，1H)，8.84 (dd， /=2.4, 0.8 Hz, 1H) 實例1S6

合成（S)-2’-(3,6-二氫- 2H·旅味-4_ 基）-4’-故-7’-(®Λ 咬·3-基）-5,6-二氫螺[[1,3]噚啩·4,9，_二苯并哌喃】-2-胺藉由與以上方法Α7中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物20Β、吡啶-3-基蝴酸及2-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味。 MSm/z=443.8 [M+H]+。C26H22FN3〇3之計算值：443.16 lH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.79 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94-4.08 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.84 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.60 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, /=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.97-8.06 (m, 1H), 8.58 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H)，8.84 (d，《7=1.7 Hz，1H)。 154674.doc •257- 201144323 實例126

合成（S)-3-(5，-胺基-7-(3-氟苯基）-2，，6，_二氫螺[咣烯并【2 3_ c]«比啶-5,3，_[1，4】噚畊]-3-基氧基）-2,2-二甲基丙腈。藉由與方法A4中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物10B、3-羥基-2,2-二甲基丙腈及3_氟苯基_ 酸。MS m/z = 459_3 [M+H]+。C26H23FN4〇3 之計算值： 458.18。 *H NMR (400MHz 5DMSO-d6) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.66 (dd, •7=2.3, 8.5 Hz, 1H)，7.55-7.49 (m，《/=5.8 Hz，2H)，7.48-7.40 (m, 2H), 7.28 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m5 1H), 6.71 (s 1H)，6.16 (s，2H)，4.32-4.20 (m，5H)，3.52-3.42 (m，2H) 1.42 (d, /=5.4 Hz, 6H) 實例122

合成（S)-3-(3,3-二氟《比洛咬-1-基）-7-(5-氟 °比咬 _3_基）_2，二氫螺[咣烯并【2,3-c]吡啶-5,3’-丨1，4]”号畊]-5，-胺。藉由與方法A3中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物10B、5-氟吡啶-3-基I朋酸及鹽酸3,3·二氣„比略啶。MS w/z = 468.3 [M+H]+。C24H20FN5O2 之計算值. 154674.doc • 258· 201144323 467.16 ° 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.73 (t, J=\.l Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (td, /=2.3, 10.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, /=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.11 (br. s., 2H), 4.25 (s, 2H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H)

實例120

合成（S)-7-(5-氟"比啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3’-[1，4]喝畊】-5’-胺。藉由與方法A4中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物10B、新戊醇及5-氟吡啶-3-基麵酸。

MS m/z = 449.4 [M+H]+。C25H25FN403之計算值：448.19。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=8.74 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, /=2.7 Hz, 1H)，8.10 (d，《7=0·5 Hz，1H)，8.02-7.96 (m, 1H), 7.74 (dd, /=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, /=2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=0.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 1.00 (s, 9H) 154674.doc •259- 201144323 實例119

合成（S)-3-(新戊氧基）-7-(°比啶-3-基）-2’，6’-二氫螺【咣烯并 [2,3-c]吡啶-5,3，-[M]哼畊]-5，-胺。藉由與方法A4中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物10B、新戊醇及吡啶-3-基自朋酸。 MS m/z = 431_4 [M+H]+。C25H26N403之計算值：430.20。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.84 (dd, J=0.7, 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 7.50 (ddd, 7=0.8, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 1.00 (s, 9H) 實例114

合成（S)-3-(3,4-二氟苯基）-7-(5-氟吼啶_3·基）_2，，6，·二氫螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[l，4]呤畊]-5，-胺。藉由與方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物10B、5-氟吡啶-3-基國酸及3,4-二氟苯基晒酸。 MS m/z = 475.2 [M+H]+ 〇 C26Hi7F3N4〇2之計算值：474.13。 I54674.doc 201144323 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.75 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, /=2.6 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.83 (br. s., 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (td, 7=8.5, 10.6 Hz, 1H), 7.38 (d, /=8.4 Hz, 1H), 6.15 (br. s., 2H), 4.34 (br. s., 2H), 3.58 (br. s., 2H) 實例115

合成（S)-3-(3,4-二氟苯基）-7-("比啶-3-基）-2’，6’-二氫螺[咣烯并【2,3-c]吡啶-5,3，-[l，4]哼啩】-5’·胺。藉由與方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用中間物1〇8、吡啶-3-基_酸及3,4-二氟苯基酬酸。1^8 m/z = 457.2 [M+H]+。C26H18F2N402之計算值：456.14。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.86 (dd, J=0.7, 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (dd, J=l.6, 4.7 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), Ί.12 (dd, J=2A, 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H) 實例156

154674.doc -261 - 201144323 合成（S)-4，-氟·2，-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7，-(2-氟咕啶_3_基）_ 5,6-二氫螺【[1，3】噻畊_4,9’_二苯并哌喃】-2-胺藉由與以上方法A8中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物23且使用與本文中關於中間物1〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋4'-氟-2’-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7'-(2-氟°比°定-3-基）-5,6-二氩螺[[1，3]°塞〇井-4,9’-二笨并哌喃]-2-胺獲得。 MS m/z=485.8 [M+H]+。C25H22F3N302S 之計算值： 485.14 〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.41 (s, 3H) 1.47 (s, 3H) 1.65-1.78 (m，2H) 2.76-2.83 (m，2H) 3.95-4.09 (m，2H) 6.32 (s, 2H) 6.71 (dd5 J=2.9, 1.6 Hz, 1H) 7.05 (dd, 7=12.3, 2.9 Hz, 1H) 7.38 (d, 7=8.4 Hz, 1H) 7.46-7.53 (m, 2H) 7.59 (ddd, /==8.4, 2.3, 1.4 Hz, 1H) 8.03-8.12 (m, 1H) 8.19-8.29 (m, 1H) 實例201

合成（S)-2，-(5,6-二氫-2H-哌鳴-3-基）-4，-氟 _7’·(2-氟啶 _3-基）-5,6-二氫螺丨[1，3】噻畊-4,9，-二苯并哌喃卜2·胺藉由與以上方法Α7中所描述類似之步驟合成標題化合物’但使用中間物23及2-(5,6-二氫-2Η-哌喃_3-基）-4,4,5,5- 154674.doc • 262· 201144323 四甲基-1，3,2-二氧硼味。使用與本文中關於中間物l〇所描述類似之對掌性分離條件自外消旋2，-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4，-氟-7'-(2-氟吡咬-3-基）-5,6-二氫螺[Π，3]噻畊_4,9'_ 二苯并派喃]-2-胺獲得（S)-2'-(5,6-二氫-2H-派喃-3-基）-4'-氟-7，-(2-氟口比啶-3-基）-5,6-二氫螺[[1，3]噻啩-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺（>99% ee)。 MS m/z=477.8 [M+H]+。c26H2iF2N302S 之計算值：

477.13 ° *H NMR (400 MHz, OMSO~d6) δ ppm 1.68-1.80 (m, 2H) 2.21-2.34 (m, 2H) 2.69-2.89 (m, 2H) 3.71-3.80 (m, 2H) 4.37-4.45 (m, 2H) 6.26-6.31 (m, 1H) 6.33 (s, 2H) 7.08-7.12 (m, 1H) 7.35 (dd, /=12.2, 2.2 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H) 7.47-7.55 (m, 2H) 7.60 (ddd, 7=8.4, 2.3, 1.4 Hz, 1H) 8.10 (ddd, /=10.3, 7.4, 1.9 Hz, 1H) 8.26 (ddd, /=4.8, 2.4 Hz, 1H)

實例89

合成（S)-3-(3,3-二甲基丁-i•炔-j-基）_7_(2-氟吡啶-3-基）-2’，6’-二氫螺[咣烯并[2,3-b】吡啶-5,3，-[1，4】哼畊】-5，-胺如方法A2所描述合成標題化合物。 MS m/z=443.0 [M+H]+。C26H23FN402之計算值：442.48。 !H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.48 (s, 154674.doc -263- 201144323 2H) 4.26 (m, 2H) 7.32 (d, 7=8.0 Hz, 1H) 7.36-7.39 (m, 1H) 7.50-7.51 (m, 1H) 7.56-7.60 (m, 1H) 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) 7.97-8.02 (m，1H) 8.17-8.19 (m，1H) 8.22 (d，/=2.4 Hz，1H) 實例91

合成（S)-3-(4-氟苯基）-7-(2-氟咐•啶-3-基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3’-[1，4】噚啩】-5’-胺藉由與以上方法22中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用4-氟苯基晒酸。 MS w/z=457.0 [M+H]+。C26H18F2N402之計算值：456.44。 *H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 3.50-3.60 (m, 2H) 4.27-4.35 (m, 2H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.35-7.40 (m, 2H) 7.51-7.74 (m, 4H) 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H) 7.95-8.05 (m, 1H) 8.18-8.20 (m, 1H) 8.47 (d, /=2.8 Hz, 1H) 實例90

合成（S)-7-(2-氟吼啶_3·基）_3_(對甲苯基）_2，，6，-二氫螺【咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3，-【1，4】嘮畊]-5，-胺藉由與以上方法22中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用4-甲基苯基蝴酸。 154674.doc •264· 201144323 MS m/z=453.0 [M+H]+。C27H2iFN4〇2之計算值：452.48。】H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 2·39 (s，3H) 3.54 (s，2H) 4.25-4.34 (m, 2H) 7.30-7.40 (m, 4H) 7.54-7.61 (m, 4H) 7.90 (d, 7=4.0 Hz, 1H) 7.98-8.03 (m, 1H) 8.18-8.20 (m, 1H) 8.48 (d, 7=4.0 Hz, 1H) 實例220

合成（S)-7-(2,5-二氟苯基）-3-(2-氟吼啶-4-基二氫螺 [咣烯并[2,3-b]吡啶-5,3，-[l，4]噚畊】·5，_胺藉由與以上方法22中所描述類似之步驟合成標題化合物，但使用2,5-二氟苯基蝴酸及2·氟吡啶-4-蝴酸。 MS m/z=475.0 [M+H]+。C26H17F3N4〇2t計算值：474.43。 φ !H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 3.60 (s, 2H) 4.34-4.45 (m, 2H) 7.10-7.16 (m, 1H) 7.22-7.33 (m, 2H) 7.35-7.37 (m, 2H) 7.54-7.61 (m, 3H) 7.05 (d, 7=4 Hz, 1H) 8.30 (d, J=8 Hz, 1H) 8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H) 實例55

154674.doc -265 - 201144323 合成（S)-7-(2-氟咕啶-3-基）-3-(新戊氧基）-2，，6，-二氫螺[咣烯并【2,3-b】吡啶-5,3，-[1，4】呤畊】-5，-胺如以上方法26所描述合成標題化合物。 MS m/z=449.20 [M+H]+。C25H25FN403之計算值：448.49。 !H NMR (400 MHz, MeCN) δ ppm 1.05 (s, 9H) 3.48 (s, 2H) 3.72 (s, 2H) 4.21-4.31 (m, 2H) 7.26-7.30 (m, 2H) 7.35-7.39 (m, 1H) 7.48-7.50 (m, 1H) 7.55-7.58 (m, 1H) 7.91 (d, J=4.0 Hz，1H) 7.96-8.01 (m，1H) 8.16-8.19 (m，1H) 實例72

合成（5S)-3-(5,6-二氫-2H-旅味-3 -基）-7-(2-氟-3-*比咬基）-6*H-螺[咣烯并【2,3-c】吡啶-5,3，-丨1，4】噚啩】-5，-胺藉由與方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物。 MS m/z=445.2 [M+H]+。 ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=8.45 (d, 7=0.5 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.09 (ddd, 7=1.9, 7.5, 10.4 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.66-6.55 (m, 1H), 6.19 (d, /=5.9 Hz, 2H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.34-4.15 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.53-3.39 (m, 2H)，2.38-2.23 (m，2H)。 154674.doc • 266 - 201144323 實例73

合成（5S)-3-(3,4-二氟苯基）-7-(2-氟-3-啦啶基）-6’H-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶-5,3，-[1，4]哼畊】-5，-胺藉由與方法A1中所描述類似之步驟合成標題化合物。 MS m/z=475.2 [M+H]+。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=8.63 (s, 1H), 8.25 (td, J=1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.14-7.98 (m, 2H), 7.86 (dd, J=2.5, 5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 4H), 7.38 (d, /=8.5 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 2H), 4.43-4.21 (m, 2H), 3.66-3.48 (m, 2H)。實例74

合成（5S)-3-(3,3-二氟-1-吡咯啶基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-6’H_ 螺[咣烯并[2,3-c]咐•啶 _5,3’-[1，4]噚_]-5’-胺藉由與方法A3中所描述類似之步驟合成標題化合物。 MS m/z=468.2 [M+H]+。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.23 (td, J=1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J=2.0, 7.5, 10.4 Hz, 1H), 7.56 (td, J=1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.28 154674.doc 267· 201144323 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.36 (s，1H)，6.14 (br. s.，2H)，4.27-4.13 (m，2H)，3.82 (sxt，/=12.9 Hz, 2H)，3.67-3.51 (m，2H)， 3.47-3.36 (m，2H)，2.62-2.53 (m, 2H)。實例132

合成（S)-2，-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-4，-氟 _7’-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[【1，4】哼畊-3,9，-二苯并哌喃l·5-胺藉由與方法A37中所描述類似之步驟合成標題化合物，不同之處為在步驟5中使用2-氟吡啶-3-基自明酸，使溴-4·-氟-7’-甲氧基-2,6-二氫螺[[1，4]哼嘩-3,91-二苯并哌喃]_ 5-胺轉化為（S)-2’-(5,6 -二氫-2Η-π底 β南-3-基）-4·-氟- 7'-(2-氟吡啶-3-基）-2,6-二氫螺[[1，4]〃号畊-3,9匕二苯并哌喃]-5·胺。 MS (w/z) 462 (Μ+Η)+。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; 8.19 (d, 1H, 7=4.7 Hz) 7.88 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 7 28 (m，1H)，7.10 (dd，1H，J=11.5，1.9 Hz)，6.99 (s，1H)，6.17 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.84 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.58 (m, 2H)，2.33 (m，2H)。實例270

154674.doc • 268· 201144323 合成（S)-3-(3,3-二甲基丁 _1-炔基）_7_(2_ 氟吡啶 _3 基）5，，6，_ 二氫螺[吭烯并[2,3-b]吡啶-5,4，-【1，3】吟畊]_2，_胺藉由與方法A32中所描述類似之步驟合成標題化合物（不同之處為使用3,3-二曱基丁 _1·炔且使用二異丙胺替代 TBAF-(H2〇)3)，使中間物 26B轉化為（S)_3_(3,3_二曱基丁 _ 1-炔基）-7·(2-氟《比啶-3-基）·5，，6，_二氫螺[咣烯并[2,3_b]吡咬-5,4 -[l，〗]11 亏0井]-2’-胺。MS (w/z) 443 (M+H)+。咕 NMR (4〇〇 MHz’ CDC13) δ ppm; 8.29 (d，m，3 Hz)， 8.20 (d, 2H, /=4.9 Hz), 7.86 (t, 1H) y=9.6 Hz, 7.79 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (m5 1H), 4.30 (br, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), l.88 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)。 ’ 本發明亦提供製備式Ι-Π及其子式之化合物之方法。舉例而言且除本文中所描述之方法外，亦可藉由與下文引用之參考文獻中所描述類似之方法製備本發明化合物。

154674.doc 201144323

在本發明之一實施例中，提供製備式i化合物之方法，該方法包含使化合物20

ZU 其中式 I之 A】、a2、A3、A4、A5、A6、R2、X、Y及 Z如本文中定義’與具有結構、〇^〈或R7-B(OH)2之化合物反應（其中R7如本文中定義）之步驟，以製備式I化合物。在本發明之另一實施例中，提供製備式Ι-A化合物之方法’該方法包含使化合物2〇

其中式Ι-A之A1、A3 LG為 Br、C1 或·〇Η， 20 、A4 、 R7 、與具有結構 X、Y及Z如本文中定義且 0一 \、r/-b(oh)2或

154674.doc -270 - 201144323 R2-Br之化合物（其中r2如本文中定義）反應之步驟，以製備式I-A化合物。在本發明之另—實施例中，提供製備式I-B化合物之方法’該方法包含使化合物2〇

物。

在本發明之另一實施例中，提供製備式π化合物之方法’該方法包含使化合物20

其中式II之八1、A2、Α3、八4、中定義’與具有結構 A5、A6、R2、Χ及γ如本文或R -Β(〇Η)2之化合物（其中 154674.doc -271 - 201144323 R如本文中定義)反應之步驟，以製備式π化合物。如熟習此項技術者所瞭解，以上合成流程及代表性實例不欲包含可藉以合成本中請案中所描述及主張之化合物之所有方式的全面,月I。_般技術者將顯而易知其他方法。此外可以替代性順序或次序執行上述各種合成步驟來得到所需化合物。舉例而言，在該等程序中，步驟之前或之後必要時可具有其他保護/去保護步驟。特定言之，若在製備本發明化合物時一或多個官能基（例如羧基、羥基、胺基或疏基）有待保護或需要保護（此係因為其不欲參加特定反應或化學轉化）’則可使用各種已知的習知保護基。舉例而言，可使用通常用於合成具有多個反應中心、對掌性中心及潛在易受反應試劑及/或條件影響之其他位點的天然及合成化合物（包括肽、核酸、其衍生物及糖）中之保護基。適用於合成本文所述之抑制劑化合物的合成化學轉化及保護基方法（保護及去保護）在此項技術中已知且包括例如以下文獻中所述之方法：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ； T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第 3版，John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser 及 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; A. Katritzky及 A. Pozharski，Handbook of Heterocyclic Chemistry，第 2版 (2001) ; M. Bodanszky，A. Bodanszky，The Practice of 154674.doc -272- 201144323

Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984) ； J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino-and

Borohydrides in Organic Synthesis，第 2版，Wiley-VCH, (1997);及 L. Paquette 編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)。可以習知方式或熟習此項技術者已知的方式製備具有成鹽基團之本發明化合物之鹽，包括醫藥學上可接受之鹽。 φ 舉例而言’可藉由用酸或用適合陰離子交換試劑處理來獲得本發明化合物之酸加成鹽。具有兩個酸分子之鹽（例如二i化物）亦可轉化為每化合物具有一個酸分子之鹽（例如單函化物）；此可藉由加熱至熔融或例如藉由以固體形式在尚真空中在高溫下（例如5〇它至17〇。〔〕）加熱，從而使每分子化合物排出一個酸分子來實現。酸鹽通常可例如藉由用適合鹼性試劑（例如鹼金屬碳酸鹽、驗金屬碳酸氫鹽或鹼金屬氫氧化物，通常為碳酸鉀或 • 氫氧化鈉）處理該鹽來轉化為游離鹼化合物。本文中於申請案之定義^分中描述例示性及適合鹽及其製備。本文所述之所有合成程序均可在已知反應條件下，有利地在本文所述之反應條件下，在不存在或存在（通常）溶劑或稀釋劑下進行。如—般技術者所瞭解，溶劑應相對於所用起始物質及其他試劑為情性，且應能夠溶解所用起始物質及其他試劑。溶劑應能夠在不存在或存在催化劑、縮合劑或:和劑（例如離子交換劑’通常為例如呈H+形式之陽離子父換劑）下分或完全溶解反應物。溶劑允許及/或影 154674.doc •273· 201144323 響反應進程或速率之能力一般視溶劑之類型及性質、反應條件（包括溫度、壓力、氛圍條件（諸如在氬或氮下之惰性氛圍下）及濃度）及反應物自身之類型及性質而定。用於進行反應以合成本發明化合物之適合溶劑包括（但不限於）水；酯，包括低碳烷基_低碳烷羧酸酯，例如 EtOAc ;醚，包括脂族醚，例如玢2〇及乙二醇二曱基醚或環喊’例如THF ;液體芳族烴，包括苯、甲苯及二曱苯；醇，包括MeOH、EtOH、1-丙醇、IP〇H、正丁醇及第三丁醇；腈，包括ch3cn ;鹵化烴’包括Ch2Ci2、CHCl3及 CC14 ,酸醯胺，包括DMF ;亞砜，包括DMS〇 ;鹼，包括雜環氮驗’例如咐啶；羧酸，包括低碳烷羧酸，例如 AcOH ;無機酸，包括HC1、HBr、HF、仏804及其類似物；羧酸酐，包括低碳烷酸酐，例如乙酸酐；環狀、直鍵或分支鍵烴，包括環己炫、己烷、戊烷、異戊烷及其類似物；及該等溶劑之混合物’諸如純有機溶劑組合或含水溶劑組合’例如水溶液。該等溶劑及溶劑混合物亦可用於「整理」反應物以及處理反應物及/或分離反應產物（諸如在層析中）。純化方法在此項技術中已知且包括例如結晶、層析（液相及氣相及其類似層析）、萃取、蒸餾、濕磨、逆相HpLC 及其類似方法。諸如溫度、持續時間、壓力及氛圍（惰性氣體、環境）之反應條件在此項技術中已知且可根據反應適當調整。本發明進一步涵蓋「中間物」化合物，包括在獲得最終 154674.doc -274- 201144323 所需化合物前自所述合成程序產生之結構，無論經分離或現場產生未經分離。*自短暫起始物質進行步驟所產生之結構、由在任何階段與所述方法背離所產生之結構及在反應條件下職起始㈣之結構均為本發明中所包括之所有「中間物」。此外’ #由使用呈反應衍生物或鹽形式之起始物質所產生之結構或由藉助於本發明方法可獲得之化合物產生的結構及由現場處理本發明化合物所產生之結構亦屬於本發明之範疇。本發明亦提供新穎起始物質及/或中間物以及其製備方法。在所選實施例中，使用該等起始物質且由此選擇反應條件以獲得所需化合物。本發明之起始物質為已知的、可購得或可類似於此項技術中已知的方法或根據此項技術中已知的方法合成。許多起始物質可根據已知方法製備且特疋5之可使用貫例中描述之方法製備。在合成起始物質時’必要時官能基可經適合保護基保護。保護基、其引入及移除描述於上文中。本發明化合物通常可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠以光學異構體形式以及其外消旋或非外消旋混合物形式存在。儘管未關於式I-II中之立體化學展示，但本發明包括該等光學異構體及非對映異構體，以及外消旋及經解析、對映異構性純R及S立體異構體’以及R及S立體異構體之其他混合物及其醫藥學上可接受之鹽。光學異構體可藉由根據習知方法’例如藉由形成非對映異構性鹽、藉由用光學活性酸或驗處理來解析外消旋混合 154674.doc -275· 201144323 物而獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二笨甲醯基酒石酸、二曱笨醯基酒石酸及樟腦磺酸，且接著藉由結晶分離非對映異構體之混合物，接著使光學活性鹼自該等鹽釋放。用於分離光學異構體之不同方法包含使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析管柱。另一種可用方法包含藉由使本發明化合物與活化形式 ^光學純酸或光學純異氰酸自旨反應來合成共價非對映異構分子。所合成之非對映異構體可藉由習知方式（諸如層析、蒸館 '結晶或昇華）來分離且接著進行水解以釋放對映異構純化合物。本發明之光學活性化合物同樣可藉由使用光學活性起始物質來獲得。該等異構體可呈游離酸、游離驗、醋或鹽之形式。該等化合物之所有該等異構形式明確包括於本發明内。本發明化合物亦可以多種互變異構形式表示。互變異構體通常彼此平衡存在且在環境及生理條件下相互轉變。、本發明化合物亦可以順.或反·或E或z_雙鍵異構形式存在。本發明明確包括本文所述化合物之所有互變異構形式。本文所述化合物之所有晶體形式均明確包括於本發明内0 本發明亦包括經同位素標記之化合物原子經具有與在自外界s f具中或多個 &界中通常魏之原子質量或質量數不 =原子質量或質量數的原子替代外，其與本文中所述之 4匕合物相同。可说λ +妙氫、碳、氣、羞物中之同位素之實例包括 _ 、磷、氟及氣之同位素，諸如2η(氘）、 154674.doc •276· 201144323 3H(氣）、13C、14C、15N、16〇、17〇、31P、32P、35S、18 36α。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明化合物屬於本發明之範疇。本發明之某些經同位素標記之化合物，例如併有諸如3h及14c之放射性同位素之化合物適用於藥物及/或基質組織分佈檢定。氘化（2h)、氚化（3h) 及碳-14(亦即mc)同位素由於其易於製備及偵測而尤其較 • 佳。此外，用諸如氘（亦即2H)之較重同位素進行置換由於更高代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體内半衣d或減少劑量需求，且因此在一些情況下可較佳。通常可藉由用易於獲得之經同位素標記試劑替代非同位素標。己试劑來製備本發明之經同位素標記化合物。生物學評估本發明化合物可藉由附接適當官能基來改質以增強選擇性生物性質。化合物之藥物動力學及藥效學性質與該化合 _ 物有效達成其預定用途之能力直接及間接相關。儘S本發明化合物（式及其子式）之藥理學性質隨結構改變而變化，但通常可活體外及活體内證明式Η〗化合物所具有之活性。已利用本發明化合物進行以下例示性藥理 :檢定以評估及表徵化合物調節罐.性及調節類殿粉口前驅蛋白質之裂解，藉此降低或抑制類澱粉蛋白^之的能力。活體外酶BACE FRET(螢光共振能量轉移）檢定 (酶檢定資料在實例表I中） 154674.doc •277· 201144323 該篩選中所用之檢定緩衝液為0.05 Μ乙酸鹽（pH 4.2)、最終10% DMSO、1〇〇 μΜ傑納波（genapol)(其為非離子型清潔劑，低於其臨界微胞濃度）。預培育β分泌酶（0.2 nM)l 小時且向其中添加抑制劑（根據連續稀釋度，通常於約1 μί DMSO中）。藉由添加FRET受質（50 nM)來有效開始該檢定且培育組合1小時。藉由添加Tris緩衝液（其使pH值升高至中性）終止FRET檢定且測定螢光。FRET受質為在BACE 裂解位點之相對側上具有市售螢光團及淬滅劑之肽。 FRET之蛋白水解裂解免除螢光淬滅（激發波長488 nm且發射波長425 nm)。可獲得之各實例之活體外BACE FRET酶資料提供於表【中。活體外BACE細胞基檢定細胞基檢定量測經測試化合物處理之類澱粉前驅蛋白質表現細胞之條件培養基中Αβ40之抑制或減少。將穩定表現類澱粉前驅蛋白質（ΑΡΡ)之細胞以4〇 Κ個細胞 /孔之密度塗鋪於96孔板（Costar)中。細胞於補充有1〇〇/〇 FBS之DMEM中在37C及5% C〇2下培養24小時。接著測試化合物以1 0點劑量反應濃度添加至細胞，其中起始濃度為 100 μΜ或10 μΜ。以DMS0自儲備溶液稀釋化合物且細胞上測s式化合物之最终DMS0濃度為〇. 1 %。與測試化合物一起培育24小時後’收集上清液條件培養基且使用夾心 ELISA測定Αβ 40含量。根據對照物百分比4Αρ 4〇之抑制百分比作為測試化合物濃度之函數計算化合物之1(：5〇。 154674.doc •278· 201144323 在經山羊抗-兔IgG(Pierce)預處理之96孔微量滴定盤中進行偵測Αβ 40之夾心ELISA。用於自細胞上清液偵測Αβ 40之捕捉及偵測抗體對分別為親和力純化之pAb40 (Biosource)及生物素化6E10(Signet Labs Inc·)。在補充有 0.05% Tween 20(Sigma)之 Superblock/TBS(Pierce)中， pAMO抗體之最佳濃度為3 pg/ml。在補充有2%正常山羊血清及2%正常小鼠血清之Superblock/TBS(Pierce)中，偵測 φ 抗體生物素化6E10之最佳濃度為〇.5pg/ml。將細胞上清液與捕捉抗體在4°C下一起培育3小時，接著以TBS-tween(0.05%)進行3個洗滌步驟。在4。(：下將偵測抗體培育2小時，接著再次進行如先前所述之洗滌步驟。 ELISA之最終讀取為使用Delfia試劑抗生蛋白鏈菌素銪 (Streptavidin-Europium)及增強溶液（Enhancement s〇luti〇n) (Perkin Elmer)及 Victor 2多標記計數器（Perkin Elmer)進行的時差式螢光（Time-Resolved Fluorescence)(每分鐘計 φ 數）。可獲得之各實例之活體外BACE細胞基資料提供於表】中。 P-分泌酶之活體内抑制若干種動物模型（包括小氣、大鼠、犬及猴）可用於筛檢投與測試化合物樣品後活體内P_分泌酶活性之抑制。本發明中所用之動物可為野生型、轉殖基因或基因剔除動物。舉例而言，如Hsiao等人，1996, s❿騰274, 99 1〇2中所述製備及#作之Tg2576小鼠模型及其他非轉殖基因或基因 154674.doc •279. 201144323 剔除動物適用於分析在抑制性測試化合物存在下對類澱粉 β肽（Αβ)產生之活體内抑制。通常，向2至18月齡、^”小鼠（基因剔除小鼠或非轉殖基因動物）投與於媒劑（諸如環糊精、磷酸鹽緩衝液、羥丙基曱基纖維素或其他適合媒劑）中調配之測試化合物。投與化合物i至24小時後，將動物處死，且移出腦以及腦脊髓液（CSF)及血漿以用於分析Α_β 含里及藥物或測試化合物濃度（D〇vey等人，2〇〇1，“以⑽/

We㈣dR 76, 173_m)e在〇時刻開始藉由經口管飼或其他傳遞方式（諸如靜脈内注射）向動物投與含至多 100 mg/kg抑制性測試化合物的標準習知調配物（諸如羥丙基甲基纖維素、1% Tween80)。另一組動物僅接受2%羥丙基甲基纖維素、1〇/〇 TweenSO，不含測試化合物，且用作媒劑對照組。在測試期結束時，將動物處死且收集腦組織、血漿或腦脊髓液。將腦於10體積（w/v)含〇 2%二乙胺 (DEA)^50 mM NaCl(Bestf A > 2005, Journal of Pharmacology 五xperime价a/ 313，902-908)，或於 10體積含0.5% TritonX-100之Tris緩衝食鹽水（pH值為約7 6)中均質化。將組織勻漿在4°C下在355,0〇〇 g下離心3〇分鐘。隨後藉由基於ECL(電化學發光）技術之特定夾心elisA檢定分析CSF或腦上清液中Α-β肽之存在。舉例而言，使用生物素化4G8(Signet)作為捕捉抗體且使用Fab4〇(對 Abeta40之C端具特異性的内部抗體（in_h〇USe antibody))作為偵測抗體來量測大鼠Abeta40。舉例而言，向2〇〇 g雄性史泊格多利大鼠（Sprague Dawley rat)投與3〇 mg/kg經口劑 154674.doc -280. 201144323 量含測試化合物之2%羥丙基甲基纖維素、1% Tween80 (pH 2.2)後4小時，分別由X%及Y%量測腦脊髓液及腦中類澱粉β肽含量相較於媒劑處理小鼠中所量測到之含量的降低。實際所用媒劑：經口： 2% HPMC、1% Tween80(pH 2.2) 靜脈内：含5% EtOH、45%丙二醇之5%右旋糖

本發明化合物可顯示在3 mpk、10 mpk或30 mpk(mpk=動物每公斤體重所用化合物之毫克數）給藥濃度下在4小時後降低小鼠或大鼠之腦脊髓液（CSF)及腦中的類澱粉β肽的形成及/或沈積。以下實例在10 mpk(除非另外說明）下在大鼠之CSF及腦中分別顯示以下Αβ 40降低百分比。 1〇11^1^下大鼠€8罗 10 mpk下大鼠腦實例編號含量降低百分比含量降低百分比 30 67% 62% 72 38% 27% 73 62% 42% 74 47% 26% 32 37% 26% 33 61% 48% 36Α 26% 25% 37Α 44% 39% 84 15% 17% 86 12% 11% 89 50% 41% 90 7%(在 3 mpk下） 0%(在 3 mpk下） 91 29% 3% 107 82% 72% 154674.doc -281 - 201144323 10 mpk下大鼠CSF 10 mpk下大鼠腦實例編號含量降低百分比含量降低百分比 110 86% 79% 111 81% 67% 114 54% 34% 115 38% 21% 119 5 %(在 3 mpk下） 6%(在 3 mpk 下） 120 30%(在3 mpk下） 24%(在 3 mpk下） 122 11 %(在 3 mpk 下） 14%(在 3 mpk下） 126 25% 8% 129 22% 17% 65 14% 55% 64 8% 4% 40 33% 15% 41 13% 23% 132 38% 25% 63 19% 16% 145 78% 59% 146 75% 62% 149 80% 62% 153 78% 64% 154 57% 37% 155 68% 53% 156 27% 8% 163 52% 28% 164 35% 12% 17A 44% 37% 166 42% 25% 168 44% 18% 173 40% 14% 176 30% 13% 154674.doc 282- 201144323 lOmpk下大鼠CSF 10 mpk下大鼠腦實例編號含量降低百分比含量降低百分比 178 21% 14% 182 59% 30% 184 19% 12% 185 53%(在30 mpk下） 26%(在 30 mpk 下） 201 80%(在 30 mpk下） 65%(在 30 mpk 下） 204 80%(在30 mpk下） 66%(在30 mpk下） 220 38% 2% 55 65% 51% 226 83% 74% 239 68% 48% 248 53% 39% 249 72% 59% 250 72% 72% 60 56% 25% 61 70% 55% 270 70% 52% 適應症

本發明化合物已顯示調節且特異性抑制β-分泌酶（麥普欣2)之活性，藉此減少咸信造成阿茲海默氏症（AD)之Α-β 肽片段。巴品珠單抗（Bapineuzamab)(—種單株胺基端特異性抗類澱粉抗體）目前正處於用於治療AD之第III期臨床試驗中。d/z/zez'mer’·? ά TTzerapy，1:2，2009。巴品珠單抗靶向AD中所涉及之β類澱粉蛋白。其為在終止疾病進展及認知功能退化之臨床發展中最先進之單株抗體。根據 USFDA(ikfe办2011)，該藥物具有快速之追蹤調節狀態。因此，其經由潛在AD疾病機制之經確認生物標誌應 154674.doc -283 - 201144323 明確顯示有益且持久之作用。AD臨床試驗如今藉由MRI及 FDG PET掃描量測CSF Αβ含量、腦類澱粉負載、CSF τ、腦體積。AD之各已知遺傳病因與Α-β相關》咸信導致ΑΡΡ過度產生之其他病狀（包括癡呆症、唐氏症候群）均與Α-β在腦部之沈積相關。藉由用於鑑別腦類澱粉沈積之方法（Ab42之正電子發射掃描（PET)及CSF量測），對於需要治療之罹患AD之個體的鑑別變得更加容易。堅信藉由減少Α-β之形成，可開始預治療AD。Vassar等人，〇/ 29 (41):12787-12794，2009。一種用於治療AD之公開途徑為抑制β-分泌酶^ Tirrell， Bloomberg News, The Boston Globe, 1-7-2010 ； Curr. d/z/zei.merS 2008， 4月 5 (2):121-131 ;五

Drwg Dkcov. (200() 4(4):319-416。因此’本發明化合物及包含該等化合物之醫藥組合物可用於（但不限於）預防或治療β_分泌酶相關性疾病，包括阿蚊海默氏症（癡呆症之主要原因）。特定言之，本發明化合物適用於治療各種階段之AD，包括（但不限於）輕度至中度 AD及傾向發展Ad之前驅症狀患者。本發明化合物具有調節β分泌酶活性之能力，藉此調節類澱粉蛋白ρ(Αρ肽）之產生且減緩或減少Αβ肽在腦脊髓液中以及腦中之形成及沈積，從而使得腦部之類澱粉斑塊減少。在本發明之一實施例中，提供一種治療個體中與卜分泌酶相關之病症的方法，該方法包含向該個體投與有效劑量之式〖、Γ·Α、【—A] 至！各7、！-B、„、„·Α或η·Β之化合物。在另一實施例 154674.doc •284、 201144323

中’提供一種減少類澱粉蛋白β產生且減緩腦部斑塊形成之方法。在另一貫施例中，提供一種用於治療、預防或改善個體中特徵為β -類殿粉沈積物或3_類殿粉含量升高之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之根據式Ι-ΙΙ及其子式中任一者的化合物。在另一實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏症、認知障礙（包括輕度、中度及/或重度）、唐氏症候群、認知衰退、老年癡呆症、腦類澱粉血管病變或神經退化性病症之方法。因此，本發明化合物適用於作為CNS劑在療法中用於治療神經病症及相關病狀。在實施例中，提供本發明化合物以用於製造藥物或醫藥組合物，以供治療性及/或預防性治療特徵為p-類澱粉及 /^β-類澱粉寡聚物及/或b-類澱粉斑塊及其他沈積物之含量升高的疾病及病症，包括阿茲海默氏症。在另一實施例中，本發明提供以有效劑量用於治療性及/或預防性治療 AD的化合物。因此’本發明化合物可用於治療前驅症狀患者’亦即顯示發展AD之生物標記/或標言志之個體。除適用於人類治療外，該等化合物亦適用於獸醫治療伴但動物、外來動物及農畜，包括哺乳動物、齧齒動物及其類似動物。舉例而言’可用本發明所提供之化合物來治療包括馬、犬及貓之動物。調配物及使用方法治本文中疾病及病症之治療亦意欲包括向可能需要預防性 _如疼痛 '炎症及其類似疾病之個體（亦即動物，較 154674.doc -285- 201144323 佳為哺乳動物，最佳為人類）治療性投與本發明化合物，或其醫藥鹽’或其醫藥組合物。治療亦涵蓋向個體（亦即動物’較佳為哺乳動物’最佳為人類）預防性投與本發明化合物’或其醫藥鹽，或其醫藥組合物。通常，個體最初經執業醫師及/或特許醫學專業人員診斷，且建議、推薦或指定經由投與本發明之化合物或組合物用於預防性及/ 或治療性處理的方案。所投與化合物之量及用本發明化合物及/或組合物來治療神經病症及卜分泌酶介導之疾病的給藥方案取決於多種因素’包括個體之年齡、體$、性別及醫學狀況、疾病類型、疾病之嚴重程度、投藥途徑及頻率，及所用特定化合物。因此’給藥方案可廣泛變化，但通常可使用標準方法確定。每公斤體重約〇.G1呵至5⑽mg、有利地約〇〇1 mg 與約50 mg之間、更有利地約〇〇1 mg與約3〇之間且甚至更有利地約(M mg與約10叫之間的日劑量可為適當，’且應制於本文所揭示之所有使时法。日劑量可以每天1至4次劑量投與。儘官有可能僅投與本發明化合物，但在所述方法中，i 常所投與化合物將以醫藥組合物中之活性成分形式存在因此’在本發明之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物與醫藥學上可接受之賦形劑(該賦丹劑包括如本文所述之稀釋劑、載劑、佐劑及其類似物^ 本文中統稱為「賦形劑」）)及必要時其他活性成分組合。本發明之醫藥組合物可包含「有效量」之本發明化合物或 154674.doc 201144323 「有效劑量」之本發明化合物。本發明化合物之「有效劑量」包括小於、等於或大於化合物之有效量的量。舉例而言’醫藥組合物，其中需要兩個或兩個以上單位劑量(諸如在錠劑、膠囊及其類似物中）來投與有效量之化合物；或者，多劑量醫藥組合物，諸如散劑、液體及其類似物，其中藉由投與組合物之一部分來投與有效量之化合物。本發明化合物可藉由任何適合途徑，較佳以適於該種途籲徑之醫藥組合物形式’且以對於預定治療有效之劑量投與。本發明之化合物及組合物可例如經口、經黏膜、局部、直腸、肺部（諸如藉由吸入喷霧）或非經腸（包括血管内、靜脈内、腹膜内、皮下、肌肉内'胸骨内及輸注技術）’以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物形式投與。對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體之形式。醫藥組合物較佳製備成含有特定量之活 φ性成分之劑量單位形式。該等劑量單位之實例為鍵劑或膠囊。舉例而言，此等劑量單位可含有約i 〇^至2〇〇〇 mg、有利地約1 mg至500 mg且通常約5 „^至15〇〇^之量的活性成分。用於人類或其他哺乳動物之適合日劑量可視耒况及其他因素而廣泛變化，但可使用常規方法及規範再次確定。 —出於治療目的’本發明之活性化合物通f與適於指定投藥途徑的一或多種佐劑或其他「賦形劑」組合。若基於每一劑量經口投與，則化合物可與乳糖、㈣、殿粉、院酸 154674.doc -287- 201144323 之纖維素Ss、纖維素烧基醋、滑石、硬腊酸、硬脂酸鎮、氧化鎮、填酸及硫酸之納鹽及辦鹽、明膠、阿拉伯膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合以形成最終調配物。舉例而言，活性化合物及賦形劑可藉由已知及公 S忍之方法製旋或囊封以便於投藥。適合調配物之實例包括 (但不限於）丸劑、旋劑、軟殼凝膠膠囊及硬殼凝膠膠囊、糖衣錠、經口可溶解形式及其延遲或控制釋放調配物。特定言之，膠囊或錠劑調配物可含有呈與活性化合物之分散液形式的一或多種控制釋放劑，諸如羥丙基甲基纖維素。用於非經腸投藥之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射/谷液或懸浮液形式。該等溶液及懸浮液可使用所提及之用於經口投與調配物之一或多種載劑或稀釋劑或藉由使用其他適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由無菌粉末或顆粒製備。該等化合物可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氣化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投藥模式已在醫藥技術中充分及廣泛已知。活性成分亦可以與適合載劑（包括生理食鹽水、右旋糖或水）或與環糊精（亦即卡布迪索 (Capt1S〇l))、共溶劑增溶物（亦即丙二醇）或微膠束增溶物 (亦即Tween 80)形成之組合物形式藉由注射投與。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或 /谷劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於丨，3•丁二醇中之溶液的形式。可使用之可接受媒劑及溶劑包括水、林格氏/谷液（Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習 154674.doc •288- 201144323 夫使用無g不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的’可使用任付、、田一、仕彳7/皿和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或一甘油s旨。此外，4 , , ^ 睹如油酸之脂肪酸可用於製備注射劑。 β性成刀亦可以與適合載劑（包括生理食鹽水、右旋糖或水）形成之組合物形式藉由注射投與。#日非經g Μ 案將為每公斤總體重約G·1 mg至約3G mg且較佳為每公斤總體重約(Μ mg至約1〇mg。 • 對於肺部投藥’可以喷霧劑形式或利用包括乾粉喷霧劑之吸入器投與醫藥組合物。 /藥、’且。物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有 ^劑諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑^。可另外製備具有腸溶衣之旋劑及丸劑。該等組合物亦可匕3佐劑’諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。因此▲，在本發明之又—實施例中，提供一種製造藥劑之方、^方法包含使一定量的式I-II之化合物與醫藥學上可 # 接党之載劑組合以製造藥劑。在又-實施例中，本發明提供一種製造用於治療默氏症之藥劑的方法’該方法包含使一定量的式【山之化 «物與邊藥學上可接受之載劑組合以製造藥劑。组合 S雖然本發明化合物可作為唯—活性t藥劑給與或投與， :其亦可與-或多種本發明化合物組合或與其他藥劑聯合用。§以組合形式投與時，治療劑可調配為同時投與不同時間連續投與之各別組合物，或治療劑可以—y 平一組 154674.doc 201144323 合物形式給與β -在疋義本發明化合物及另一醫藥劑之用途時，短語「共同療法」（或「組合療法」）意欲涵蓋在將提供藥物組合之有益作用的方案中以連續方式投與各藥劑且亦意欲涵蓋以實質上同時之方式共同投與該等藥劑諸如以具有固定比率之該等，¾•性劑的單—膠囊或以各藥劑之多個各別膠囊形式投與。特疋5之，本發明化合物可與熟習此項技術者已知用於預防或療卜分泌酶、γ_分泌酶之其他療法及/或已知影響類殿粉蛋白β之形成及/或沈積、以其他方式影響腦部斑塊形成之其他试劑聯合投與。因此，化合物可與其他治療劑一起同時或連續共同投與。斤若調配為固定劑量，則該等組合產物使用可接受之劑漫範圍内的本發明化合物。當組合調配物不適用時，式m 。物及式π化合物亦可與已知CNS治療劑連續投與。本潑明不受投藥順序限制；本發明化合物可在投與已知及 CNS藥劑之前、同時或之後投與。 _先前描述僅用於說明本發Μ並不欲將本發明限於所揭不之化合物、組合物及方法。熟習此項技術者顯而易見之變=及改變意欲屬於如隨附中請專利範圍所界定之本發明之範嗓及性質内^根據先前描述，熟習此項技術者可容地確疋本發明之本f特徵且可在不偏離其精神及範嘴下本發明進行各種改變及修改以使其適用於各種用途及严文所引述之所有專利及其他公開案均以全文引用^ 方式併入本文令。 J54674.doc

Claims

201144323 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

或其立體異構體、互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 A1 為 CR6或 N ; A2為 CR5 或 N ; A3 為 CR4或 N ; A4為 CR3 或 N ; A5 為 CR1 或 N ; A6為CR8或N ’其限制條件為a1、a2、A3、a4、A5及 A6中不超過一者為N; R1、R4、R5及R8各自獨立地為Η、F、C卜Br、CF3、〇CF3、Ci.6烷基、CN、〇H、-OCw烷基、-SCOhCu烷基、_NHC丨-6烷基或烷基，其中該C丨.6烷基以及-OCw烷基、烷基、-NHCw烷基及-(:(0)(3,-6 烷基之Cw烷基部分視情況經i _3個取代基F、側氧基 (0X0)或OH取代； R2及R7各自獨立地為F、a、Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、CN、-OCm烷 154674.doc 201144323 基、-SCi-6 统基、-NHCi-6 院基、-N(Ci-3 貌基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基、-Si(CH3)3或選自由苯基、《•比啶基、喷咬基、"比畊基、嗔w井基、三畊基、嗟吩基、。比β坐基、咪唑基、崎唑基、異0号唑基、噻唑基、異噻唾基、二唾基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吱喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吼略基、二氫吡咯基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜_雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜[3,5]-螺壬_7_基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中該 Cb6烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、-OCw烷基、-SCu烷基、-NHCi.6 烷基、烷基）2、-NH-笨基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代； R3及R6各自獨立地為Η、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、 C,.6烷基、CN、OH、0(:,.6烷基、8(0)0(:,.6烷基、NHC卜6 烷基或(:(0)(^6烷基；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、CN'OH、 no2、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、Ci_6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C3_6環烷基、Cw烷基胺基-、 C!·6二烷基胺基-、Cw烷氧基、CN6硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異呤唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌畊基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基，其中該(^.6烷基、 C2-6稀基、C2-6炔基、C3-6環烧基、Ci_6烧基胺基-、Ci.6 一炫·基胺基·、C〗-6烧氧基、C!.6硫烧氧基、嗎淋基、。比 154674.doc 201144323 嗤基、異θ唑基、二氫旅喃基、。比嘻咬基、氧雜環丁烧基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1_5個取代基 F、Cl、CN、Ν〇2、ΝΗ2、〇Η、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cw 烷基胺基-、Cw二烷基胺基、c]·3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CR10R10-、-〇_或’其中各Rl0獨立地為Η、鹵基、齒烷基、Cl-6烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、c3 6環烷基或選自由嗎啉基、哌啶基、哌畊基、四氫呋喃基、呋喃基…塞吩基、$基定基、^定基、料基"比命基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、吡咯基、二氫料基、四氫料基及氧雜環丁絲組成之群的環； Y為-0-、各或-CH2-，其限制條件為⑴當χ為·〇_或各時，則Y為-ch2-，或（2)當X為·CRl〇Rlo-時，則γ為 z為 CH2、CHF、CF” CHrrH、〜η 0 , (chb) ' C(CH3)2^CH(CF3) 2·如明求項丨之化合物，其具有式π:

154674.doc 201144323 或其立體異構體'互變異構體、水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽，其中 A1 為 CR6 或 N ; A2 為 CR5 或 N ; A3 為 CR4 或 N ; A4 為 CR3 或 N ; A5 為 CR1 或 N ; A6為CR8或N ’其限制條件為a1、A2、A3、A4、A5及 A6中不超過一者為N; R1、R4、R5及 R8各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、CF3、〇CF3、Ci.6烷基、CN、〇H、-OCw烷基、-8(0)/“烷基、-NHCi.6烷基或-C(0)C丨.6烷基，其中該C,-6烷基以及-OCw烷基、-SiOLCw烷基、-NHCi-6烷基及-(:(0)(:,.6 烷基之C^6烷基部分視情況經1-3個取代基F、側氧基或 OH取代； R 為 Cl、Br、Ci.6烧基、C2_4稀基、C2-4快基、CN、-〇〇ι·6 烷基、-SCN6 烷基、-NHCu 烷基、-N(C!_3 烷基）2、-ΝΗ-苯基、-NH-苯甲基、笨基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、違11井基、°比唑基、異号唑基、°塞唑基、略喃基、二氫D底嚼基、四氫D底喃基、吱喃基、二氫β夫β南基、四氫0夫味基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環 [2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環戊基、環己基或-Si(CH3)3，其中該Cu烷基、CM烯基、 154674.doc • 4 · 201144323 c2.4炔基、-〇Cl 6烷基、_SCi 6烷基、·NHCi 6烷基、 -NCC!·3烧基h、_NH•苯基、_NH_苯甲基、苯基、吡啶基、喊咬基、吡畊基、噠畊基、吡唑基、異噚唑基、噻。坐基、娘喃基、二氫娘喃基、四氫痕喃基、吱喃基 '二氫吱喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8_側氧基_3_氮雜-雙環[3.2.1] 辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環戊基及環己基獨立地視情況經1_3個取代基R9取代； R3及R6各自獨立地為Η、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、基、CM、OH、院基、院基、NHCie 烷基或0:(0)(^6烷基； R7為Cw烷基、c2.4烯基、C2.4炔基、CN、-OC〗-6烷基、-SCu烷基、-NHCn6烷基、-Nfw烷基）2、-NH·笨基、-NH-苯甲基、苯基、13比σ定基、嘴β定基、D比P井基、健畊基、°比嗤基 '異，号唾基、嚷唾基、娘喃基、二氫派喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、 8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1] 庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環戊基或環己基’其中該Ci-6院基、C2-4稀基、C2-4快基、_〇Cl-6燒基、-SCi.6 烧基、-NHCi_6 烧基、-N(Ci.3 烧基）2、-NH-笨基、-NH-苯曱基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、吡唑基、異号唑基、噻唑基、哌喃基、二氩哌喃 154674.doc 201144323 基、四氫°底喘基、°夫b南基、二氩吱b南基、四氫β夫喃基、。比咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎琳基、氮雜環丁烧基、 8-侧氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1] 庚-5-基、2-側氧基-7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環戊基及環己基獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、ν〇2、ΝΗ2、乙酿基、-c(o)nhch3、側氧基、c〗-6烷基、C2-6烯基、 C2.6炔基、C3·6環烷基、（:N6烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、C!·6烧氧基、Ci·6硫炫氧基、嗎琳基、^比。坐基、異0号„坐基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌啩基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基，其中該C16烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、〇3-6環烧基、Cl.6烷基胺基_、Cl_6二烷基胺基_、Cl-6 烧氧基、C i·6硫烧氧基、嗎琳基、„比D坐基、異，号。坐基、二氫旅喊基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基各自獨立地視情況經1·5個取代基F、Cl、CN、 Ν〇2、ΝΗ2、〇Η、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基曱氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cw烷基胺基_、C丨_3二烷基胺基、Cw硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH2-、〇或 s;且 Y為-〇_、_s-或-CH2-，其限制條件為⑴當x為或冬時，則Y為-CH2- ’或（2)當X為_ch2-時，則Y為-0-或-S- 〇 154674.doc 201144323 3. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 Α 為 CH、CF 或 Ν ; A2為 CH、CF 或 N ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH、CF、CBr 或 N ; A6 為 CH、CF 或 N ; X 為-C Η 2 -、- 0 -或-S -， Υ為-0-、-S-或-CH2-，其限制條件為⑴當X為或·s_ 時，則Y為-CH2- ’或（2)當X為-CH2時，則γ為_〇ϋ ;且 ζ為 CH2、CHF、CF2、CH(CH3)、C(CH3)2或 CH(CF3)。 4. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R1、R4、R5及R8各自獨立地為Η、F、Cl、CF3、 0CF3、甲基、乙基、CN、OH、〇CH3、SCH3、NHCH3 或 C(0)CH3 ; R2及R7中之一者獨立地為F、a、Br、j、画烷基、齒院氧基、Cu烧基、C2_6烯基、c2.6炔基、CN、-OCw院基、-SCu烷基、-NHCu烷基、烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基、-Si(CH3)3或選自由笨基、。比啶基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、三畊基、噻吩基' D比唑基、味唾基、噚唑基、異呤唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃 154674.doc 201144323 基、β夫喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡洛基、二氫吡咯基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、2-側氧基-7·氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中該 Cw烧基、C2.4烯基、C2-4炔基、-OCu烷基、、SCi6^ 基、-NHCu烷基、烷基）2、-NH-苯基、-NH_笨甲基及環獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代； R2及R7中之另一者獨立地為C,.6烷基、c2-4烯基、C2 4 炔基、CN、-OCi-6烷基、-SCu烷基、-nhCm烧基、-N(C丨·3烷基h、-NH-苯基或-NH-苯甲基、苯基、0比咬基、嘴咬基或噻吩基’其中該Cw烷基、c2_4烯基、 C2.4炔基、CN、-OC〗-6烷基、-SCw烷基、_NHCi j 基、-N(C卜3烷基h、-NH-苯基、-NH-苯甲基、苯基、。比啶基、嘧啶基及噻吩基獨立地視情況經i _3個取代基R9取代； R3及R6各自獨立地為Η '画基、齒烷基 '南烷氧基、 C!.6烧基、CN、OH、OCw烷基、SC〗.6烷基、NHCu烷基或¢:(0)(:,.6烷基； X為-CH〗-、-0-或-S-; Y為-0-、-S-或-CH2-，其限制條件為⑴當χ為·0_ 或-S-時，則Y為-CH2·，或（2)當X為-CH2時，則γ為-〇-或-S-;且 Z為 CH2、CF2 或 CH(CH3)。 154674.doc -8- 201144323 月求項1之化合物，其中r7為選自由苯基、。比咬基、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、吡唑基、異嘮唑基、噻唑基瓜南基、二氫派喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基及嗎啉基組成之群的環’該環獨立地視情況經1-3個取代基R9 取代。 6.如咕求項丨之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中 R為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、Cw烷基、C2-6烯基、 c2.6炔基、CN、_OCl-6燒基、_SCi 6烧基其中該。烧基、C2·4烯基、c：2·4炔基及（^^環烷基獨立地視情況經 1-3個取代基R9取代； R R κ•及R各自獨立地為H、F、甲基、CN或 OH ；

R及R各自獨立地為H、f、ci、cf OH、OCH3、SCH3 或 NHCH3 ; 甲基、CN、、。密咬基、璉P井基、D比P井的環’該環獨立地視情況 R7為選自由笨基、η比咬基基、三畊基及噻吩基組成之群經1-3個取代基R9取代； X為-CH2-、-〇-或-S-; 其限制條件為（1)當X為-0-或（2)SX為-CH2時，則γ為-◦- Y 為-〇-、-S-或-CH2-或-S-時，則Y為-ch2-，或-S-;且 Z 為 CH2 〇 154674.doc 201144323 如請求項1之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自 A1 為 CH ; A2為 CH ; A3 為 CH、CF 或 N ; A4 為 CH、CF 或 N ; A5 為 CH ; A為CH ’其限制條件為A3及A4中僅一者為N ; R2為 F、Cl、Br、I、C|_6 烷基、C2.6 烯基、C2.6 炔基、 CN、-OCw烧基、-SC丨·6烧基、-NHCu烧基、_N(Ci 3炫基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基、-Si(CH3)3或選自由苯基、吼啶基、嘧啶基、咬畊基、噠畊基、三啡基、噻吩基、。比β坐基、味》坐基、u号β坐基、異。号β坐基、嗟n坐基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、 °比11各基、二氫°比略基、η比略咬基、派α定基、娘啩基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛、 3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚_5-基'2-側氧基-7-氮雜_[3,5]_ 螺壬-7-基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中該cN6烷基、c2_4烯基、〇2_4炔基、_0Ci 6境基、-SCi-6烷基、-NHCu烷基、_N(Cl_3烷基）2、_仙_笨基、-NH-苯曱基及環獨立地視情況經1_3個取代基汉9取代； R7為選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、噠畊基、吡味 154674.doc -10· 201144323 基、三_基及㈣基組成之群的環，該環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代；各 R9獨立地為 F、cn、Br、CH2F、CHF2、cF3、cN、〇h、n〇2、NH2、乙醯基、_c(〇)nhch3、側氧基、Ci 6 烧基、C2.6稀基、C2.6快基、c3 6環烧基、Ci 6烧基胺基_ 、Cw二烷基胺基_、Cl·6烷氧基、ci6硫烷氧基、嗎啉基比唑基、異5唑基、二氫哌喃基、吡咯啶基、哌啩

基、氧雜環丁烧基或間二氧雜帛戊稀基，纟中該Cu烧基、c2.6烯基、c2-6炔基、c3.6環烷基、Ci 6烷基胺基_、 C!-6—烷基胺基-、Cl·6烷氧基、Ci6硫烷氧基、嗎琳基、比坐基異17号嗤基、一氫°底喃基、°比洛咬基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經〖_5個取代基F、c卜CN、N〇2、而2、〇H、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氡基、異丁基、第二丁基、第三丁基、C13 炫*基胺基-、Cl·3—烧基胺基、C!.3硫烧氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH2-、·〇-或-S-; Y為-0-、-s_或_CH2_ ’其限制條件為（1)當X為·〇_ 或-S-時，則γ為_CH2_，或（2)當χ為_CH2時，則¥為_〇_ 或-S-;且 Z 為 CHj。 8·如請求項7之化合物，其中R2為ρ·、ci、Br、I、c丨6烧 154674.doc • 11 - 201144323 基、C2·6稀基、C2-6炔基、CN、-OCu烷基、_SCi.6燒基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基乙炔基、3_甲基_3_氧雜環丁烧基-甲氧基、3,3·二甲基丁快^基、3甲基_3_ 丁块_ 1·基、2,2-二甲基_3•氰基_丙氧基、2_氟_2_甲基丙氧基或選自由笨基、2-吼咬基、3_n比咬基、4_β比咬基、二氫_ 2Η底南4基、一氫-2Η-0底喃-3-基、四氫〇底喃-4-基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶·丨_基、哌啶_丨基、嗎啉基、8-側氧基_3_氮雜_雙環[3 2 1；]辛_3基氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基及2-側氧基_7-氮雜-[3,5]-螺壬-7-基組成之群的環，其中該Ci-6烷基、C2-4烯基、c2-4炔基、-OCw 烷基、-SC!·6烷基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基_乙炔基、3_ 曱基-3-氧雜環丁烷基-甲氧基、3,3_二曱基-丁炔-^基、 3曱基3-丁快_ι_基、2,2- 一甲基-3-氰基-丙氧基、2·敗_ 2-甲基-丙氧基及環獨立地視情況經1 _3個取代基R9取代。 9.如請求項1之化合物’或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽’其具有通式I-A

154674.doc 201144323 A1 為 CR6 ; A3 為 CR4 或 N; A4為CR3或N，其限制條件為a3及A4中不超過一者為 N ； R、R、R、R5、尺6及R8各自獨立地為H、F、、 cf3、ocf3、甲基、乙基、CN、〇H、〇CH3、SCH3 NHCH3 或 c(o)ch3 ; Φ R及R7中之一者獨立地為F、α、Br、I、鹵烷基、鹵烷氧基、Ci.6烷基、c2.6烯基、c2-6炔基、CN、_〇Ci 6烷基、-SCw 烷基、-NHCl6 烷基、_N(Cw 烷基）2、_NH•苯基、-NH-苯甲基、_si(CH3)3或選自由苯基、吡啶基、嘧啶基、吡呼基、噠畊基、三畊基、噻吩基、吡唑基、咪唾基、4唾基、異嘮唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、二氫 _ 吡咯基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、8-側氧基_3_氮雜_雙環[3·2 ”辛」·基、氮雜-雙環[2.2.1]庚_5-基、2-側氧基_7_氮雜-[3,5]-螺壬-7-基、環丙基、％丁基、環戊基及環己基組成之群的環，其中該 ci-6燒基、C2-4烯基、C2 4炔基、_〇Ci 6烷基、_SCi 6烷基、-NHCu烷基、烧基）2、-NH-苯基、-NH-苯甲基及環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； R及R7中之另一者獨立地為烷基、c2_4烯基、c2.4 炔基、CN、-0Ci-6烷基、-SCu烷基、-Νίί(：】.6烷 154674.doc -13- 201144323 基、-N(Ci.3烷基）2、-NH-苯基或-NH-苯曱基、苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，其中該Cw烷基、C2.4烯基、 C2.4炔基、CN、-OC卜6烷基、-SCu烷基、-NHC卜6烷基、-NiCw烷基）2、-NH-苯基、-NH-苯曱基、苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基獨立地視情況經1 -3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烷基、CN、OH、N〇2、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、（：丨_6烷基、C2.6烯基、 Cz-6炔基、C3_6環烷基、Cw烷基胺基·、Cw二烷基胺基-、Ci·6烷氧基、（^·6硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噚唑基、二氫°辰喃基、《比咯咬基、旅畊基、氧雜環丁烧基或間二氧雜環戊烯基’其中該Cl_6烷基、C2.6烯基、<：2_6炔基、〇3.6環燒基、cN6烧基胺基-、Cw二烧基胺基-、Cj.6 烧氧基、C!.6硫烷氧基、嗎啉基、吡唑基、異噚唑基、二氫"底喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊稀基各自獨立地視情況經1_5個取代基F、Cl、CN、 N02、NH2、〇H、側氧基、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基' 環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、Cw烷基胺基-、c丨·3二燒基胺基、C1·3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH〗-、-〇_或-S-; Y為-〇-、-S-或-CH2- ’其限制條件為（1)當X為_〇_ 或-s-時，則γ為_CH2_，或（2)當Xa_CH2時，則丫為_〇_ I54674.doc • 14· 201144323 或-s-;且 Z為 CH2、CF2或 ch(ch3) 〇 10.如請求項9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Α1 為 CR6 ; Α3 為 CH、CF或 Ν ; Α4為CH、CF或Ν，其限制條件為Α3及a4中不超過一者為Ν ;且 R1、R5、R6及R8各自獨立地為H、F、CF3、曱基或 CN ； R2為F、C卜Br、卜Cl.6烧基、C26稀基、C26块基、 CN -OCu烷基、-SC!·6烷基、3_曱基_3_氧雜環丁烷基_ 乙炔基、3-甲基-3-氧雜環丁烷基_甲氧基、3,3_二甲基_ 丁炔-1-基、3-曱基-3-丁炔_1_基、2,2-二甲基_3·氮基丙氧基、2-氟-2-甲基-丙氧基或選自由苯基、2_。比啶基、3· 吡啶基、4-吡啶基、二氫_2H-哌喃_4_基、二氫_2H_哌喃· 3-基、四氫哌喃-4·基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉基、8_側氧基_3_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基、氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基及2-側氧基_7· 氮雜-[3,5]-螺壬-7-基組成之群的環，其中該烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、-OCk烷基、-SCu烷基、3_甲基_ 3-氧雜環丁烧基-乙炔基、3-曱基-3-氧雜環丁烷基-甲氧基、3,3-二甲基-丁炔-1-基、3 -甲基-3-丁炔·1_基、2,2-二甲基-3-氰基-丙氧基、2-氟-2-曱基·丙氧基及環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代； 154674.doc -15- 201144323 R7為選自由苯基、β比σ定基、啦°定基、哮u井基、n比p井基、三畊基及噻吩基組成之群的環，該環獨立地視情況經1-3個取代基R9取代；各R9獨立地為鹵基、鹵烧基、CN、OH、N02、NH2、乙醯基、-C(0)NHCH3、側氧基、C,-6烷基、C2-6烯基、 C2·6炔基、C：3.6環烷基、CN0烷基胺基-、Cw二烷基胺基-、C〗·6院氧基、Cl.6硫烧氧基、嗎淋基、η比唾基、異p号唾基、一氫娘喃基、D比嘻咬基、派啡基、氧雜環丁院基或間二氧雜環戊烯基，其中該C!.6烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、<^3.6環烧基、Ci_6烧基胺基-、Ci_6二院基胺基_、Cj.6 烧氧基、C 1 ·6硫燒氧基、嗎琳基、。比n坐基、異号。坐基、二氫哌喃基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基或間二氧雜環戊烯基各自獨立地視情況經1_5個取代基F、C1、CN、 N〇2、NH2、〇H、側氧基、曱基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、異丙基、異丙氧基、環丙基、環丙基甲氧基、丁基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、異丁基、第二丁基、第三丁基、CM烷基胺基·、二烷基胺基、Cl·3硫烷氧基或氧雜環丁烷基取代； X為-CH2-、-〇-或-S-; Y為-0-、_S·或-CH2…其限制條件為⑴當χ為·〇_ 或-S-時，則Υ為·〇η2_，或⑺當χ為_CH2時，則γ為七_ 或-S-;且 z為 CH2 或 CH(CH3)。 11.如凊求項1之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 154674.doc 201144323 受之鹽，其選自 (5S)-7-(2 -說- 3-Dite定基）-3-(2 -氟- 4-Dlt 咬基）·6Ή-螺[咬稀并[2,3-c]吼啶-5,31_[1，4]崎畊]_5，-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-6'H-螺[咬烯并[2,3_cp比啶-5,3'-[1,4]哼畊]-5'-胺； (5S)-3-(3,4-二氟苯基）-7-(2-氟-3-吼啶基）-6Ή-螺[咣烯并[2,3-c]吡啶 _5,3，_[1，4]噚畊]_5，_胺； (5S)-3-(3,3-二氟-i_吡咯啶基）_7_(2·氟 _3_吡啶基）_6Ή_ 螺[ρ克稀并[2,3-c]°比咬-5,3'-[1,4]ρ号畊]-5'-胺； (5S)_3'(4,4-二氟-1-哌啶基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-6Ή-螺 [咬稀并[之义小比咬-^⑷噚味卜^胺； (5S)_3-(2,2-二甲基丙氧基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-6Ή-螺 [咬稀并[2,3_C]°比咬-5,3,-[1’4]十井]_5，_胺； (3S)-4 -氟-7’·(2-敗·3_α比啶基）2，_(2 氣 _4 吼啶基）·6Η_ 螺[1，4今井_3,9.·二笨并派朴5_胺；甲基丙氧基）_7’_(2_氟_3-。比咬基）· 6Η-螺[1，4_啊·3,9，'二苯并派喃]-5•胺； (R)4氟-7-(2-氟·3_π比啶基）_2,{3R)_3_氟·卜比洛唆基）视螺π，4.十井从二笨并㈣]_5_胺； (3R) 2 -(4’4-一氣]“辰唆基）_4，_氣-7，-(2_氣冬。比啶基）_ 6H-螺[M-外3,9，_二苯并。底喃]_5•胺； (5 S - 3 · (3，3 -二甲其〗u , Τ丞·1-丁炔_1-基）-7-(2-氟-3-吡啶基螺[克稀并[2,3-bK咬.^⑴仍们-心胺； (5S) 7-(2•氧_3-。比咬基）_3(4甲基苯基）·6Ή螺卜克婦并 154674.doc 17- 201144323 [2’3-b]n 比咬 _5 ，·[1，4]4畊]-5，-胺； (5S)'3-(4-i ^ λ ^ [2,3_b )_7·(2·氟·3·吡啶基）-6，H-螺[咬烯并 ◦ °定_5,3，.[1，4]十井]_5,_胺；二二叫 3-(2_ 氣一私 ^ 基）_5，，6,· _，—氫 _2H-°底喃-3-基）-1-氟-7-(2-氟-3-吡啶胺；氫螺卜克烯并[2,3-c]吡啶-5,4,^,3]中井]_2,_ 5, 6, (3,6-—氫 _2H•哌喃 _4_ 基）-7-(2-說-3-吡啶基）_ ’(二3氣螺小克稀并[2,3外比咬·Μ··Π，3]十井]-2，-胺； )(3’4-—氟苯基）-7-(5-敗-3-。比啶基）_6，Η-螺卜克烯并[，3外比咬-5,3,-[1，4]十井]_5，_胺； )3 (3’4- 一氟苯基）-7-(3-。比啶基）_6，Η_螺卜克烯并 [，3 c]比咬-5,3，-[1，4]十井]_5，_胺； (S) 3 (2,2_一甲基丙氧基）-7-(3-吡啶基）_6Ή-螺[咣烯 (S) 3 (2,2 -一甲基丙氧基）-7-(5-氟-3-。比咬基）_6'11-螺 [咣烯并[2,3-c]吡啶·5,3^[1，4]11号畊]_51_胺； (5S) 3-(3,3-一氟-1-°比哈咬基）-7-(5-氟-3->1比咬基）_6，|^- 螺[咣烯并〖2,3-c〗吡啶-5,341,4]嘮胺； 3-(((5S)-5’-胺基·7·(3_氟苯基）_6’H_螺[咣烯并【2 3 cj〇比咳-5’3’-[1，4>号啼]_3-基）氧基）-2,2-二尹基丙腈； (3R)-2 -(2-氟-3- ^比咬基）-7’-(2-氟-4- «>比嘴基）·6η_ 螺 Π，4-噚畊-3,9'-二笨并哌喃]-5-胺； -J8- I54674.doc 201144323 (311)-2’-(3,6-二氫-2?1-哌喃-4-基）-7'-(2-氟-3-。比啶基）-6H-螺[Μ-呤畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺； (3 3)-2’-(3,6-二氫-2^1-哌喃-4-基）-4'-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基）-6Η-螺[1,4-呤畊-3,9^二苯并哌喃]-5-胺；

(3S)-4’_ 氟-7·-(2-氟-3-吡啶基）-2·-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-6Η-螺[1，4-噚畊-3,9匕二苯并哌喃]-5-胺； (3S)-2'-(5,6 -二鼠-2 Η -派 °南-3 -基）-41-氣- 7·-(2 -氣-3-。比〇定基）-6Η-螺[1,4-呤畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺； (3 3)-2'-(5,6-二氫-2士哌喃-3-基）-4'-氟-7'-(3-吡啶基）-6Η-螺[1，4-噚畊-3,9’-二苯并哌喃]-5-胺； (5S)-3-(2 -氣-4 -D比 π定基）-7-(5 -氣-3-°比 α定基）-5’，6’ -二氮螺[吭烯并[2,3-c]吡啶-5,4|-[1，3]呤啩]-2’-胺； (5S)-3-(5,6-二氮-2H-娘 π南-3-基）-7-(5 -氣-3 - α比 °定基）_ 5',6·-二氫螺[咣烯并[2,3-c]。比啶-5,4，-[1,3]噚畊]-2，-胺； (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基）-3-(2-氟-4-吡啶基）-5’，6’-二氫螺[吭烯并[2,3-c]吡啶-5,4’-[1，3]呤畊]-2'-胺； (5S)-3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-5’,6’-二氫螺[咣烯并[2,3-c]吼啶-5,4’-[1,3]噚畊]-2’-胺； (5S)-3-(3,3-二甲基-1- 丁炔-1-基）-7-(2-氟-3-吡啶基）-5|,6’-二氫螺[咣烯并[2,3-〇]°比啶-5,4'-[1，3]呤畊]-2'-胺； (5S)-7-(2-氟-3-吡啶基）-3-(5-氟-3-"比啶基）-5'，6·-二氫螺[咣烯并[2,3-c]n比啶-5,4’-[1，3]吟畊]-2’-胺； (4S)-2'-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-4’-氟-7’-(3-吡啶基）-5,6-二氫螺[1,3·-号畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； 154674.doc -19- 201144323 (4S)-2’-(3,6 -二氮-2 Η -旅喃-4 -基）-4’ -氣- 7Ι-(2 -乳-3- ° 比 0定基）-5,6-二氫螺[1，3-噚畊-4,9·-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2'-(5,6-二氫-2Η-哌喃-3-基）-4·-氟-7'-(3-吡啶基）- 5.6- 二氫螺[1，3-哼畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’_ 氟-7’-(2-氟-3-°比啶基）-2·-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-5,6-二氩螺[1，3-哼畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺；螺[1，3-呤畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4，-氟-7，-(2-氟-3-口比咬基）-2，-(3-口比口定基）-5,6-二氫螺[1，3-哼畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-2，-(5,6-二氫-2H-口底喃-3-基）-4’-氟-7’-(2-氟-3-。比啶基）-5,6-二氫螺[1，3-哼畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’_ 氟-2’-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7'-(3-° 比啶基）-5,6-二氫螺[1,3-哼畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4'_ 氟-7’-(2-氟-3-吡啶基）-2'-((3R)-3-氟-1-吡咯啶基）-5,6-二氫螺[1，3-喝畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4’-氟-2’-(2-氟-2-曱基丙氧基）-7·-(2-氟-3·°比啶基）- 5.6- 二氫螺[1,3-吟畊-4,9’-二苯并哌喃]-2-胺； (43)-2'-(4,4-二氟-1-哌啶基）-4'-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基）- 5.6- 二氫螺[1，3-呤畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (48)-2，-(5,6-二氫-2只-哌喃-3-基）-4’-氟-7'-(2-氟-3-吡啶基）-5,6-二氩螺[1,3-噻畊-4,9'-二苯并哌喃]-2-胺； (4S)-4·-氟-2·-(2-氟-2-甲基丙氧基）-7·-(2-氟-3-°比啶基）- 154674.doc -20- 201144323 5,6_二氫螺[1,3·噻畊·4,9，_二苯并哌喃]_2-胺； (58)-7-(2,5-二氟苯基）_3-(2-氟-4-。比啶基）-6|11-螺[咣烯并[2,3-b]吡啶·5,3，-[1，4]噚畊]-5，-胺； (5S)-3-(2,2-二甲基丙氧基）_7_(2-氟_3-吡啶基）·6Ή-螺 [咣烯并[2,3-b]处啶-5,3·-[1，4]噚畊]-51-胺； (5S)-1-氟-3-(2-氟-4-。比啶基）-7-(5-氟-3·°比啶基）-5',6·-一氫螺[咬烯并[2,3-c]°比咬-5,4|-[1，3]1»号畊]-2'-胺；

(5S)-1-氟-3-(2-氟-4-口比啶基）_7-(3-〇比啶基）-5，，6'-二氫螺卜克婦并[2,3_c]°比啶-5,4'-[1,3]十井]-2·-胺； ()1 氟-7-(2-氟-3-»比啶基）_3_(3_n 比咬基）_5·,6·_ 二氫螺卜克稀并[2,3_c]°比咬-5’4，·[1，3]^]·2ι，； (叫1-氟-7-(2-氟如比。定基）_3_(2_甲基如比〇定基）·6ή· 螺卜克稀并[2,3-小比咬美）6，H碑r 土 ·土尸卜氟-7·0氟-3-吡咬土 -累卜克蝉并[2,3-c：K咬 _5,3,-n，4J 叫3-(2,2_二歹基丙氧基）氣】胺， 6，H-峨稀并[2， ( 氟1㈣基）_ Γ5ς, 7 ^ J 疋 W 井]-5，_胺； •(貌·3·°比啶基）-3_(2_氟·4-吡啶基）5,屮^ 螺[切并 (叫-7-(2-氟_3“比。定基）·3_((3_甲基_3 炔基)-5，，6、二氯螺[細2,3帅比二W基)乙胺；及，4 -[13]嘮畊]-2，- 154674.doc •21 - 201144323 12· -種醫藥組合物’其包含如請求項！之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。種邊藥組合物，其包含如請求項u之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 14· -種降低個體之腦脊髓液中β類搬粉肽之含量的方法，該方法包含向該個體投與有效劑量之如請求項丨之化合物。種/〇療個體之阿兹海默氏症（Alzheimer,s disease)、認知障礙或其組合之方法，該方法包含向該個體投與有效劑量之如請求項1之化合物。 16. —種治療個體之阿兹海默氏症、認知障礙或其組合之方法，該方法包含向該個體投與有效劑量之如請求項12之醫樂組合物。 17. —種治療個體之神經病症之方法，該神經病症選自由輕度為知障礙 '唐氏症候群（D〇wn,s syndr〇me)、出現荷蘭型殿粉樣變性之遺傳性腦出血（Heredhary eerebral hemorrhage with dutch-type amyloidosis)、腦類澱粉血管病變、退化性癡呆、與帕金森氏病（Parkins〇n,s disease) 相關之癡呆、與核上麻痒相關之癡呆、與皮質基底退化相關之癡呆、泛發性路易體型阿茲海默氏症（diffuse lewy body type of Alzheimer's disease)或其組合組成之群，該方法包含向該個體投與有效劑量之如請求項i之化合物^ 18. —種減緩個體腦部之斑塊形成之方法，該方法包含向該 154674.doc •22· 201144323 個體投與有效劑量之如請求項丨丨之化合物。 19. 一種減緩個體腦部之斑塊形成之方法，該方法包含。上個體投與有效劑量之如請求項13之醫藥組合物，3向該 Ιέ 2〇· -種製備如請求項k化合物之方法，該方合物20 ^ ^

R2 其中式I之A1、A: " ' x、Y及Z如請求項艸較義，與具有結構r7、bC^ 化人你g *：或R -Β(ΟΗ)2之化《物反應之步驟，其中R7如請備如共甲h求項1中所定義，來製街如印求項1之化合物。

154674.doc 23· 201144323 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

h2n

A5

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