JP7288554B1 - メラノコルチン４受容体アンタゴニストとしてのスピロ化合物およびそれらの使用 - Google Patents

メラノコルチン４受容体アンタゴニストとしてのスピロ化合物およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、本明細書で定義されている］、ＭＣ４Ｒアンタゴニストとしてのそれらの使用、そのような化合物および塩を含有する医薬組成物、例えば、悪液質、食欲不振または神経性食欲不振症を処置するためのそのような化合物および塩の使用、ならびにそのような化合物および塩を調製するための中間体およびプロセスが本明細書において記述される。【化１】

Description

本発明は、新たな医薬化合物、該化合物を含有する医薬組成物、およびメラノコルチン受容体４（ＭＣ４Ｒ）アンタゴニストとしての該化合物の使用に関する。
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体ファミリーのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と結合してそれを活性化するプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）に由来するペプチドである。メラノコルチンは、性機能および性行動、食物摂取ならびに代謝を含む多様な数の生理学的プロセスを調節する。これまでに、５つのメラノコルチン受容体（ＭＣＲ）、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４ＲおよびＭＣ５Ｒが哺乳動物において同定されており、これらは種々の組織において発現される。ＭＣ１Ｒはメラノサイトおよび黒色腫細胞において特異的に発現され、ＭＣ２ＲはＡＣＴＨ受容体であり、副腎組織において発現され、ＭＣ３Ｒは脳および辺縁系において主として発現され、ＭＣ４Ｒは脳および脊髄において広く発現され、ＭＣ５Ｒは、脳、ならびに皮膚、脂肪組織、骨格筋およびリンパ組織を含む多くの末梢組織において発現される。例えば、米国特許第８，１３８，１８８号およびＳａｌｅｈら、Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１８、９：５６０を参照されたい。
ＭＣ４Ｒは、視床下部、海馬および視床において主に発現されるＧタンパク質共役７回膜貫通受容体である（Ｇａｎｔｚら、１９９３ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１５１７４～１５１７９）。この受容体は、体重の中枢調節に関係し、ＭＣ４Ｒは、プロオピオメラノコルチンに由来しアグーチ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）によって不活性化されるα－メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）によって活性化される。α－ＭＳＨは体重減少を誘発するのに対し、アグーチタンパク質の異所性発現はアグーチマウスにおいて肥満をもたらす（Ｆａｎら、１９９３ Ｎａｔｕｒｅ ３８５：１６５～１６８；Ｌｕら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３７１：７９９～８０２）。体重調節におけるＭＣ４Ｒの役割についての追加の証拠は、マウスにおけるノックアウトモデル（Ｈｕｓｚａｒら、１９９７ Ｃｅｌｌ ８８：１３１～１４１）およびヒトにおけるハプロ不全突然変異（Ｖａｉｓｓｅら、１９９８ Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０：１１３～１１４；Ｙｅｏら、１９９８ Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０：１１１～１１２；Ｈｉｎｎｅｙら、１９９９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８４：１４８３～１４８６）の両方から生じる。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスにおいて、体重の増大は５週齢までに識別可能であった。１５週齢までに、ホモ接合変異体の雌は平均してそれらの野生型同腹子の２倍の重さがあったのに対し、ホモ接合変異体の雄は野生型対照よりも約５０％重かった。ＭＣ４Ｒノックアウトのヘテロ接合体であるマウスは、野生型およびホモ接合変異体同腹子において見られたものの中間にある体重増加を示し、故に、体重調節に対するＭＣ４Ｒ除去の遺伝子量効果を実証した。ホモ接合変異体の食物摂取は、野生型同胞におけるものと比較して約５０％だけ増大した（Ｈｕｓｚａｒら、１９９７ Ｃｅｌｌ ８８：１３１～１４１）［Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６５：１５０１～１５０７、１９９９から］。ＭＣ４Ｒ活性化はげっ歯類において陰茎勃起を誘発することが示されており、ＭＣ４Ｒ不活性化は肥満を引き起こすことが示されている（Ｈａｄｌｅｙ、１９９９、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８８５：１～２１；Ｗｉｋｂｅｒｇら、２０００、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、４２（５）、３９３～４２０；およびＳａｌｅｈら、Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１８、９：５６０において総括されている）。
近年では、数種類の低分子ＭＣ４Ｒアンタゴニストが文献および特許出願［例えば、ＷＯ２０１００５２２５６；ＷＯ２０１００８１６６６；米国特許第８，０４４，０６８号；Ｃｈａｋｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７、７、１１４５～１１５１；Ｆｏｓｔｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７、７、１１３１～１１３６；Ｐｏｎｔｉｌｌｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １５（２００５）２５４１～４６；Ｖｏｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６（２００６）２３０２～２３０５；Ｔａｏ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１０、３１（４）：５０６～５４３；およびＳａｌｅｈら、Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１８、９：５６０を参照されたい］において報告されている。これらのＭＣ４Ｒアンタゴニストは、ＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害、例えば、悪液質［例えば、慢性疾病に関連する悪液質、例を挙げると、がんに関連する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連する悪液質、心不全に関連する悪液質、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）に関連する悪液質、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に関連する悪液質；慢性疾病の処置に関連する悪液質、例を挙げると、がんの処置に関連する悪液質または心不全（例えばＣＨＦ）の処置に関連する悪液質を含む］；食欲不振または神経性食欲不振症（例えば、高齢者の食欲不振、化学療法および／または放射線療法に関連する食欲不振）；悪心；嘔吐；体重減少（例えば、不随意の体重減少）；発育障害；サルコペニア；筋消耗；筋衰弱；虚弱；骨粗鬆症；骨障害（例えば、骨量減少）；疼痛；神経因性疼痛；不安神経症（例えば、心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤ）；うつ病；高血圧；栄養不良；肥満（例えば、慢性肥満から生じるサルコペニア）；性的機能不全；および炎症性疾患（例えば、食欲不振または悪液質またはサルコペニアまたは筋消耗に関連する炎症性疾患）を処置するおよび／または予防するために有用である。
例えば、本明細書において記述されるもの等のＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害を処置するまたは予防するための、新たなおよび／または改善された医薬品（例えば、より有効、より選択的、低毒性、かつ／または改善されたバイオ医薬品特性、例を挙げると、物理的安定性；溶解度；経口バイオアベイラビリティ；適切な代謝安定性；クリアランス；半減期を有する）を開発するために、代替的なＭＣ４Ｒアンタゴニストが引き続き必要である。本発明は、これらおよび他の重要な目的を対象とする。
一実施形態（実施形態Ａ１）では、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0007288554000002
 または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、４から７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＲ１ａであり、ここで、Ｃ３～６シクロアルキルおよび４から７員のヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１、２、３または４個の独立に選択されるＣ１～４アルキルで置換されていてもよく、フェニルは、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＢで置換されていてもよく、ここで、各ＲＢは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＲＢ１であるか、または、２個の隣接するＲＢは、それらが結合したフェニルの２個の環形成原子と一緒になって、縮合した５または６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ＲＡ１または（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡは、それらが結合した５または６員のヘテロアリールの２個の環形成原子と一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合した５もしくは６員のヘテロアリールまたは縮合した５もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたは縮合した５もしくは６員のシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＡ１は、５もしくは６員のヘテロアリールまたは５もしくは６員のヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＢ１は、５または６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ１は、Ｃ（ＲＸ）２であり、ここで、各ＲＸは、独立に、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、（Ｃ１～４アルコキシ）－Ｃ１～４アルキル－、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のそれぞれは、独立に、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの３個以下がＮであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい］
を提供する。
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを有する医薬組成物も提供する。
本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害を処置するための方法であって、該哺乳動物（例えば、ヒト）に、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も提供する。
本発明は、ＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害を処置する際に使用するための、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩も提供する。
ＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害は、悪液質［例えば、慢性疾病に関連する悪液質、例を挙げると、がんに関連する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連する悪液質、心不全に関連する悪液質、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）に関連する悪液質、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に関連する悪液質；慢性疾病の処置に関連する悪液質、例を挙げると、がんの処置に関連する悪液質または心不全（例えばＣＨＦ）の処置に関連する悪液質を含む］；食欲不振または神経性食欲不振症（例えば、高齢者の食欲不振、化学療法および／または放射線療法に関連する食欲不振）；悪心；嘔吐；体重減少（例えば、不随意の体重減少）；発育障害；サルコペニア；筋消耗；筋衰弱［例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する筋衰弱］；虚弱；骨粗鬆症；骨障害（例えば、骨量減少）；疼痛；神経因性疼痛；不安神経症（例えば、心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤ）；うつ病；高血圧；栄養不良；肥満（例えば、慢性肥満から生じるサルコペニア）；性的機能不全；および炎症性疾患（例えば、食欲不振または悪液質またはサルコペニアまたは筋消耗に関連する炎症性疾患）から選択されるものを含む。
本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、状態、疾患または障害を処置するための方法であって、該哺乳動物（例えば、ヒト）に、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含み、該状態、疾患または障害が、悪液質［例えば、慢性疾病に関連する悪液質、例を挙げると、がんに関連する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連する悪液質、心不全に関連する悪液質、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）に関連する悪液質、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に関連する悪液質；慢性疾病の処置に関連する悪液質、例を挙げると、がんの処置に関連する悪液質または心不全（例えばＣＨＦ）の処置に関連する悪液質を含む］；食欲不振または神経性食欲不振症（例えば、高齢者の食欲不振、化学療法および／または放射線療法に関連する食欲不振）；悪心；嘔吐；体重減少（例えば、不随意の体重減少）；発育障害；サルコペニア；筋消耗；筋衰弱；虚弱；骨粗鬆症；骨障害（例えば、骨量減少）；疼痛；神経因性疼痛；不安神経症（例えば、心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤ）；うつ病；高血圧；栄養不良；肥満（例えば、慢性肥満から生じるサルコペニア）；性的機能不全；および炎症性疾患（例えば、食欲不振または悪液質またはサルコペニアまたは筋消耗に関連する炎症性疾患）から選択される、方法も提供する。
本発明は、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）をアンタゴナイズするための方法であって、ＭＣ４Ｒを、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩と接触させるステップを含む方法も提供する。
先述の概要および下記の詳細な記述はいずれも、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される通りの本発明の制限ではないことを理解されたい。
化合物実施例１４の例証的な単結晶構造を示す図である。 化合物実施例１５の例証的な単結晶構造を示す図である。 Ｐ２３の結晶形態の観察された代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 Ｃ６９の結晶形態の観察された代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 Ｐ２８の結晶形態の観察された代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 実施例１４の結晶形態の観察された代表的な粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
本発明は、本発明の例示的な実施形態の下記の詳細な記述およびその中に含まれる例を参照することにより、より容易に理解され得る。
本発明は、作製のための具体的な合成方法に限定されず、それらは当然変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることを意図したものではないことも理解されたい。本明細書においておよびこの後の請求項において、いくつかの用語を参照することになり、これらは下記の意味を有すると定義されるものとする。
本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。請求項において使用される場合、語「を含む」と併せて使用される際は、語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは１つ超を意味し得る。本明細書において使用される場合、「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味し得る。
用語「約」は、それが指す公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似を示す相対的な用語を指し、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％を指す。本開示の分野では、このレベルの近似は、該値がより狭い範囲を必要とするように具体的に述べられているのでない限り、適切である。
「化合物」は、本明細書において使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体もしくは変化物を含む。表現「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的または生理的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグが生理的ｐＨにされてまたは酵素作用を介して所望の薬物形態に変換される）。
用語「アルキル」は、直鎖状（straight／linear）または分枝鎖状であってよい、非環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含むがこれらに限定されない。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分からなる炭素原子は、該部分における炭素原子の下限および上限の数字を指定する接頭辞によって指し示される、すなわち、接頭辞Ｃｉ～ｊは、境界も含めて整数「ｉ」から整数「ｊ」炭素原子の部分を指し示す。故に、例えば、Ｃ１～４アルキルは、境界も含めて１から４個の炭素原子のアルキルを指す。Ｃ１～４アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む。別の例として、Ｃ１～４アルキルは、境界も含めて１から２個の炭素原子のアルキル（すなわち、メチルまたはエチル）を指す。アルキル基は、そのように指定されている場合、１個または複数の（例えば、１から５個の）好適な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書の種々の箇所において、本発明の化合物の置換基は、群でまたは範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲の員のいずれもすべての個々のサブ組合せを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「Ｃ１～４アルキル」は、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキルおよびＣ４アルキルを含むように具体的に意図されている。別の例として、用語「４から７員のヘテロシクロアルキル」は、任意の４、５、６または７員のヘテロシクロアルキル基を含むように具体的に意図されている。
本明細書において使用される場合、用語「ｎ員の」は、ここでｎは整数であり、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記述する。例えば、ピリジニルは６員のヘテロアリール環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール基の例である。
本明細書において使用される場合、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１～４アルコキシ」または「Ｃ１～４アルキルオキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）基を指し；別の例として、用語「Ｃ１～２アルコキシ」または「Ｃ１～２アルキルオキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１～２アルキル）基を指す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ－ブトキシ等を含む。アルコキシまたはアルキルオキシ基は、そのように指定されている場合、１個または複数の（例えば、１から５個の）好適な置換基によって置換されていてもよい。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを意味する。
本明細書において使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基（最大ペルハロアルキル、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子によって置きかえられたもの）を有するアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基（最大ペルハロアルキル、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子によって置きかえられたもの）を有するＣ１～４アルキル基を指し；用語「Ｃ１～２ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基（最大ペルハロアルキル、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子によって置きかえられたもの）を有するＣ１～２アルキル基（すなわち、メチルまたはエチル）を指す。ハロアルキル基の例は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－ＣＨ２Ｃｌ等を含む。
「フルオロアルキル」は、１個または複数のフルオロ（－Ｆ）置換基（最大ペルフルオロアルキル、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子によって置きかえられたもの）で置換されている本明細書で定義されている通りのアルキルを意味する。用語「Ｃ１～２フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素置換基（最大ペルフルオロアルキル、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子によって置きかえられたもの）を有するＣ１～２アルキル基（すなわち、メチルまたはエチル）を指し；用語「Ｃ１フルオロアルキル」は、１、２または３個のフッ素置換基を有するメチルを指す。Ｃ１フルオロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含み；Ｃ２フルオロアルキルのいくつかの例は、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，１，２－トリフルオロエチル等を含む。
ここで使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、－Ｏ－ハロアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１～４ハロアルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１～４ハロアルキル）基を指し；用語「Ｃ１～２ハロアルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１～２ハロアルキル）基を指す。さらに別の例として、用語「Ｃ１ハロアルコキシ」は、１、２または３個のハロゲン置換基を有するメトキシ基を指す。ハロアルコキシの例は、－ＯＣＦ３または－ＯＣＨＦ２である。
ここで使用される場合、用語「フルオロアルコキシ」は、－Ｏ－フルオロアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１～２フルオロアルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１～２フルオロアルキル）基を指し；用語「Ｃ１フルオロアルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ１フルオロアルキル）基を指す。Ｃ１フルオロアルコキシの例は、－Ｏ－ＣＨ２Ｆ、－Ｏ－ＣＨＦ２および－Ｏ－ＣＦ３を含む。Ｃ２フルオロアルコキシのいくつかの例は、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｏ－ＣＦ２ＣＨ３および－Ｏ－ＣＦ２ＣＦ３を含む。
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）ＯＨ置換基を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１～４ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１～４ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）ＯＨ置換基を有するＣ１～４アルキル基を指し；用語「Ｃ１～２ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１～２ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）ＯＨ置換基を有するＣ１～２アルキル基を指す。ヒドロキシルアルキルの例は、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和、非芳香族、単環式または多環式（二環式等）炭化水素環（例えば、単環、例を挙げると、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、または、スピロ、縮合もしくは架橋系（例を挙げると、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニル等）を含む二環）を指す。シクロアルキル基は、３から１５個の（例えば、３から１４、３から１０、３から６、３から４、または４から６個の）炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキルは、１つ、２つもしくはそれ以上の非累積的な非芳香族二重もしくは三重結合および／または１から３個のオキソ基を含有していてもよい。一部の実施形態では、ビシクロアルキル基は、６から１４個の炭素原子を有する。用語「Ｃ３～４シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から４個までの炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味する。Ｃ３～４シクロアルキルの例は、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン（５員のシクロアルキル）、シクロペンテン、シクロヘキサン（６員のシクロアルキル）等のベンゾまたはピリジニル誘導体と縮合している１つまたは複数の芳香族環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分、例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルまたは１ ５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルも含まれ、そのそれぞれは、ヘテロアリール環と縮合している５員または６員のシクロアルキル部分（すなわち、ピリジニル環）を含む。シクロアルキルまたはＣ３～４シクロアルキル（cycoalkyl）基は、そのように指定されている場合、１個または複数の（例えば、１から５個の）好適な置換基によって置換されていてもよい。
用語「Ｃ３～４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル－」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのＣ３～４アルキル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義されている通りのＣ３～４シクロアルキルを意味する。Ｃ３～４シクロアルキル－Ｃ１～４アルキル－のいくつかの例は、シクロプロピルメチル、２－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルプロピル、３－シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、２－シクロブチルエチル、２－シクロブチルプロピルおよび３－シクロブチルプロピルを含む。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１から１４個の環形成炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から１０個の環形成ヘテロ原子を含む（および、存在する場合、ＰまたはＢを含んでいてもよい）、単環式または多環式［一緒に縮合している、スピロ、縮合または架橋系を含む２つ以上の環、例えば、二環式環系を含む］、飽和または不飽和、非芳香族４から１５員環系（４から１４員環系、４から１２員環系、５から１０員環系、４から７員環系、４から６員環系、または５から６員環系等）を指す。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数のオキソ（すなわち、＝Ｏ）またはチオノ（すなわち、＝Ｓ）基も含有していてもよい。例えば、用語「４から７員のヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む、単環式または多環式、飽和または不飽和、非芳香族４から７員環系を指す。別の例として、用語「５または６員のヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む、単環式または多環式、飽和または不飽和、非芳香族５または６員環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、そのように指定されている場合、１個または複数の（例えば、１から５個の）好適な置換基によって置換されていてもよい。
４から７員のヘテロシクロアルキルのいくつかの例は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、テトラヒドロジアジニルおよびテトラヒドロピラニル（オキサニルとしても公知である）を含む。４から７－ヘテロシクロアルキルのいくつかのさらなる例は、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、１，３－オキサゾリジン－３－イル、１，４－オキサゼパン－２－イル、イソチアゾリジニル、１，３－チアゾリジン－３－イル、１，２－ピラゾリジン－２－イル、１，２－テトラヒドロチアジン－２－イル、１，３－チアジナン－３－イル、１，２－テトラヒドロジアジン－２－イル、１，３－テトラヒドロジアジン－１－イル、１，４－オキサジン－４－イル、オキサゾリジノニル、２－オキソ－ピペリジニル（例えば、２－オキソ－ピペリジン－１－イル）、２－オキソアゼパン－３－イル等を含む。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を持つ、単環式または縮合環多環式芳香族ヘテロ環式基を指す。ヘテロアリール基は、１から１３個の炭素原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から８個のヘテロ原子を含む、５から１４個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１０個の環形成原子を有する。ヘテロアリール基は、１から３個のオキソまたはチオノ（すなわち、＝Ｓ）基を含有することもできる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子を含む５から８個の環形成原子を有する。例えば、用語「５員のヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５個の環形成原子を持つ、上記で定義した通りの単環式ヘテロアリール基を指し；用語「６員のヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に６個の環形成原子を持つ、上記で定義した通りの単環式ヘテロアリール基を指し；用語「５または６員のヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５または６個の環形成原子を持つ、上記で定義した通りの単環式ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基は、そのように指定されている場合、１個または複数の（例えば、１から５個の）好適な置換基によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールの例は、１から３個のヘテロ原子を含む５個の環形成原子を持つものまたは１、２もしくは３個の窒素ヘテロ原子を含む６個の環形成原子を持つものを含む。縮合二環式ヘテロアリールの例は、１から４個のヘテロ原子を含む２つの縮合した５および／または６員の単環式環を含む。
ヘテロアリール基のいくつかの例は、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イルまたはピリミジン－５－イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン－３－イルまたはピリダジン－４－イル）、チエニル、フリル、イミダゾリル（例えば、１Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３－オキサゾリル、１，２－オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－１－イル、ピラゾール－３－イル、ピラゾール－４－イル）、テトラゾリル（例えば、２Ｈ－テトラゾール－５－イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリルまたは１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾリルまたは１，２，４－チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、１，２－ベンゾオキサゾリル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、１Ｈ－インダゾリル、９Ｈ－プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４－ｃ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ－イミダゾール－２（３Ｈ）－オン、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、３－オキソ－２Ｈ－ピリダジニル、１Ｈ－２－オキソ－ピリミジニル、１Ｈ－２－オキソ－ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオキソ－ピリミジニル、１Ｈ－２－オキソ－ピラジニル等を含む。
本明細書において使用される場合、本明細書において記述される通りの式Ｉの化合物は、必要に応じた置換および可変基を含む。指定された（置換されていてもよい）原子または部分のそれぞれの通常の原子価を超えないこと、および必要に応じた置換のいずれかは安定化合物をもたらすことが理解される。必要に応じた置換基および／または可変基の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合のみ容認できることも理解される。
本明細書において使用される場合、別段の定めがない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の好適な位置からであることができる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン－１－イル（ピペリジニルのＮ原子を介して結合している）、ピペリジン－２－イル（ピペリジニルの２位でＣ原子を介して結合している）、ピペリジン－３－イル（ピペリジニルの３位でＣ原子を介して結合している）またはピペリジン－４－イル（ピペリジニルの４位でＣ原子を介して結合している）であることができる。別の例として、ピリジニル（またはピリジル）は、２－ピリジニル（またはピリジン－２－イル）、３－ピリジニル（またはピリジン－３－イル）または４－ピリジニル（またはピリジン－４－イル）であることができる。
本明細書において使用される場合、置換基の結合点は、置換基が別の部分と結合している位置を指し示すように指定され得る。例えば、「（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－」は、「（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－」の「Ｃ１～４アルキル」部で起こる結合点を意味する。
置換されているまたは置換されていてもよい部分が、それを介してそのような部分が置換基と結合されている原子を指し示すことなく記述されている場合、置換基は、そのような部分における任意の適切な原子を介して結合されていてよい。例えば、置換されている「（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－」において、シクロアルキルアルキル上の置換基［すなわち、（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－］は、シクロアルキルアルキルのアルキル部上またはシクロアルキル部上の任意の炭素原子と結合されている。置換基および／または可変基の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合のみ容認できる。
本明細書において使用される場合、環構造における２つの置換基群の相対位置を記述する際の用語「隣接する」は、同じ環の２個の環形成原子にそれぞれ結合している２つの置換基群を指し、ここで、２個の環形成原子は、化学結合を介して直接接続されている。例えば、下記の構造：
Figure 0007288554000003
 のそれぞれにおいて、
２個のＲ７０基のいずれかが、Ｒ６０の隣接基である。
「哺乳動物」は、子どもの栄養のための雌による母乳の分泌により特徴付けられる温血脊椎動物、例を挙げると、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジーおよびヒトを指す。
用語「薬学的に許容できる」は、患者への投与に好適である、物質（例えば、本発明の化合物）およびその任意の塩、または本発明の物質もしくは塩を含有する組成物を意味する。
本明細書において使用される場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、所望生成物の収量に悪影響を及ぼす方式で、出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない、溶媒またはその混合物を指す。
本明細書において使用される場合、用語「選択性」または「選択的」は、第１のアッセイにおける化合物の効果が、第２のアッセイにおける同じ化合物の効果と比較して大きいことを指す。例えば、「腸選択的」化合物では、第１のアッセイは、小腸における化合物の半減期についてであり、第２のアッセイは、肝臓における化合物の半減期についてである。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置するもしくは予防する；（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減衰させる、向上させるもしくは排除する；または（ｉｉｉ）本明細書において記述される特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書において使用される場合の用語「処置すること」、「処置する」または「処置」は、予防的、すなわち、防護的、および緩和的処置の両方を包含し、疾患（もしくは障害もしくは状態）または疾患（もしくは障害もしくは状態）の１つもしくは複数の症状に関連する何らかの組織損傷を好転させる、それを軽減する、それを緩和する、またはその進行を減速させることを含む。
本明細書において使用される場合、用語「接触させること」は、インビトロ系またはインビボ系において指示された部分同士を触れ合わせることを指す。例えば、ＭＣ４Ｒを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物の、ＭＣ４Ｒを有するヒト等の哺乳動物への投与、および、例えば、本発明の化合物を、ＭＣ４Ｒを含有する細胞または精製調製物を含有する試料に導入することを含む。
実施形態Ａ２は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩が、式Ｉａの化合物：
Figure 0007288554000004
 または薬学的に許容できるその塩であり、式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、実施形態Ａ１におけるものと同じに定義される、実施形態Ａ１のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３は、化合物または薬学的に許容できるその塩が、式ＩＩの化合物：
Figure 0007288554000005
 または薬学的に許容できるその塩であり、式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、実施形態Ａ１におけるものと同じに定義される、実施形態Ａ１またはＡ２のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４は、化合物または薬学的に許容できるその塩が、式ＩＩＩの化合物：
Figure 0007288554000006
 または薬学的に許容できるその塩であり、式中、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５が、実施形態Ａ１におけるものと同じに定義される、実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、１から４個のＣ１～４アルキルで置換されていてもよい４から７員のヘテロシクロアルキル、またはＲ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡが、それらが結合した５または６員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合した５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ６は、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲンまたは４から７員のヘテロシクロアルキルである、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ７は、Ｒ１が、Ｈまたはハロゲンである、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ８は、Ｒ１が、Ｈである、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ９は、Ｒ１が、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）である、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１０は、Ｒ１が、１から４個のＣ１～４アルキルで置換されていてもよい、４から７員のヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノ）である、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１１は、Ｒ１が、Ｒ１ａである、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１２は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡが、それらが結合した５員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、縮合した５または６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１３は、Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ１１またはＡ１２のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１４は、Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい５員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ１１またはＡ１２のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１５は、Ｒ１ａの５員のヘテロアリールの環形成原子のそれぞれが、炭素または窒素原子である、実施形態Ａ１２からＡ１４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１６は、Ｒ１ａが、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３－チアゾリル、イミダゾリル（imidazoly）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニルまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－であり、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよびＣ３～４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ１１のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１７は、Ｒ１ａが、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２－チアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３－チアゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イルまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよびＣ３～４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ１１のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１８は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されている５員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡが、それらが結合した５員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、縮合した５もしくは６員のヘテロアリールまたは縮合した５もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ１９は、２個のＲＡが隣接し、それらが結合した５員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい縮合した５または６員のヘテロアリールを形成し、ここで、残りのＲＡのそれぞれが、存在する場合、独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ１８のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２０は、２個のＲＡが隣接し、それらが結合した５員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい縮合した５または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、残りのＲＡのそれぞれが、存在する場合、独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ１８のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２１は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡが、それらが結合した６員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合した５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２２は、Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ２１のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２３は、Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ２１のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２４は、Ｒ１ａの６員のヘテロアリールの環形成原子のそれぞれが、炭素または窒素原子である、実施形態Ａ２１からＡ２３のいずれか１つのさらなる実施形態である。さらなる実施形態では、Ｒ１ａの６員のヘテロアリールの環形成原子のうちの１、２または３個は、窒素原子である（かつ環形成原子の残りは炭素原子である）。
実施形態Ａ２５は、Ｒ１ａが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよく、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ２１からＡ２３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２６は、Ｒ１ａが、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピラジン－２－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イルまたはピリミジン－５－イルであり、そのそれぞれが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよく、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ２１からＡ２３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２７は、Ｒ１ａが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよいピリミジニルであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ２１からＡ２３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２８は、Ｒ１ａが、１または２個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよいピリミジン－２－イルであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ２１からＡ２３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ２９は、Ｒ１ａが、ピリミジン－２－イルである、実施形態Ａ２１からＡ２３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３０は、Ｒ１が、フェニルであり、ここで、フェニルが、３または４個の独立に選択されるＲＢで置換されており、ここで、２個の隣接するＲＢが、それらが結合したフェニルの２個の環形成原子と一緒になって、縮合した５または６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、残りのＲＢのそれぞれが、独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３１は、Ｒ１が、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、１，２－ベンゾオキサゾリル（例えば、２－ベンゾオキサゾール－６－イル）または１，３－ベンゾチアゾリル（例えば、１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）である、実施形態Ａ３０のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３２は、Ｒ１が、フェニルであり、ここで、フェニルが、ＲＢ１で置換されており、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよびＣ３～４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ１からＡ４のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３３は、ＲＢ１が、１，３，４－オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、１，２，４－オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）または１，３－オキサゾリル（例えば、１，３－オキサゾール－５－イル）であり、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよびＣ３～４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、実施形態Ａ３２のさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３４は、Ｘ１が、ＣＨ２である、実施形態Ａ１からＡ３およびＡ５からＡ３３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３５は、Ｘ１が、ＣＨ（ＣＨ３）である、実施形態Ａ１からＡ３およびＡ５からＡ３３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３６は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、Ｈ、ＦまたはＣ１～４アルキルである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３７は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、Ｈ、ＦまたはＣ１～２アルキルである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３８は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、ＨまたはＣ１～４アルキルである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ３９は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、ＨまたはＣ１～２アルキルである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４０は、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、Ｈまたはメチルである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４１は、Ｒ２が、Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ３が、Ｈである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４２は、Ｒ２が、Ｃ１～２アルキルであり、Ｒ３が、Ｈである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４３は、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈである、実施形態Ａ１からＡ３５のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４である、実施形態Ａ１からＡ４３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４５は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの１個が、Ｎであり、残りのそれぞれが、独立に、ＣＲ４である、実施形態Ａ１からＡ４３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４６は、Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４である、実施形態Ａ１からＡ４３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４７は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの２個が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の残りのそれぞれが、独立に、ＣＲ４である、実施形態Ａ１からＡ４３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４８は、Ｙ１が、Ｎであり、Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４である、実施形態Ａ１からＡ４３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ４９は、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２ハロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、Ｃ１～２アルコキシまたはＣ１～２ハロアルコキシである、実施形態Ａ１からＡ４８のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５０は、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、Ｃ１フルオロアルキル、－ＯＣＨ３またはＣ１フルオロアルコキシである、実施形態Ａ１からＡ４８のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５１は、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１～２アルコキシである、実施形態Ａ１からＡ４８のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５２は、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ３である、実施形態Ａ１からＡ４８のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５３は、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆまたは－ＯＣＨ３である、実施形態Ａ１からＡ４８のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５４は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２－チアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３－チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニルまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－であり、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよびＣ３～４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ１が、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、Ｃ１～２アルキルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの１個が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の残りのそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、Ｃ１フルオロアルキル、－ＯＣＨ３またはＣ１フルオロアルコキシである、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５５は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリルまたはテトラゾリル（例えば、２Ｈ－テトラゾール－５－イル）であり、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよびＣ３～４シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ１が、ＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～２アルキルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、Ｃ１フルオロアルキル、－ＯＣＨ３またはＣ１フルオロアルコキシである、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５６は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよいテトラゾリル（例えば、２Ｈ－テトラゾール－５－イル）であり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり（例えば、Ｒ１ａが、メチル等のＣ１～４アルキルで置換されている２Ｈ－テトラゾール－５－イルであり）、
Ｘ１が、ＣＨ２であり、
Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ３である、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５７は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよいピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）であり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり（例えば、Ｒ１ａが、メチル等のＣ１～４アルキルで置換されている１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり）、
Ｘ１が、ＣＨ２であり、
Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ３である（例えば、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆまたは－ＯＣＨ３である）、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５８は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよく、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
Ｘ１が、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、Ｃ１～２アルキルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの１個が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の残りのそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨＦ２または－ＯＣＨ３である、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ５９は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよく、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
Ｘ１が、ＣＨ２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～２アルキルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆまたは－ＯＣＨ３である、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ６０は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよいピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル）であり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり（例えば、Ｒ１ａが、非置換ピリミジン－２－イルであり）、
Ｘ１が、ＣＨ２であり、
Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ３である（例えば、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆまたは－ＯＣＨ３である）、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ６１は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり（例えば、Ｒ１ａが、非置換［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルであり）、
Ｘ１が、ＣＨ２であり、
Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ３である（例えば、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆまたは－ＯＣＨ３である）、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ６２は、
Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
Ｒ１ａが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよく、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
Ｘ１が、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、Ｃ１～２アルキルであり、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＯＣＨ３である、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ６３は、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｘ１が、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、ＨまたはＣ１～２アルキルであり（例えば、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、Ｈであり）、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４であり、
各Ｒ４が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＯＣＨ３である（例えば、各Ｒ４が、独立に、ＨまたはＦである、例えば、Ｒ４のうちの１個が、Ｆであり、残存するＲ４のそれぞれが、Ｈである）、
実施形態Ａ１からＡ３のいずれか１つのさらなる実施形態である。
実施形態Ａ６４（実施形態Ａ１のさらなる実施形態）は、本明細書で記述されている実施例のセクションにおける実施例１から２０１から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩（または、例示的な化合物が例えば塩である場合にはその親化合物）を提供する。
実施形態Ａ６５（実施形態Ａ１のさらなる実施形態）は、
２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
１－［７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン；
１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン；
２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；および
２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
実施形態Ａ６６（実施形態１のさらなる実施形態）は、
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン；
１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；および
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
実施形態Ａ６７（実施形態Ａ１のさらなる実施形態）は、
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２；
１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；および
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
実施形態Ａ６８（実施形態Ａ１のさらなる実施形態）は、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンである化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
実施形態Ａ６９（実施形態Ａ１のさらなる実施形態）は、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンである化合物を提供する。
実施形態Ａ７０（実施形態Ａ６９のさらなる実施形態）は、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態を提供する。実施形態Ａ７０のさらなる実施形態では、結晶形態は、２θの観点から、８．７±０．２°、１１．１±０．２°および１３．３±０．２°におけるものから選択される少なくとも１つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
実施形態Ａ７０のさらなる実施形態では、結晶形態は、本明細書で実施例１４において記述される形態Ｉである。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°において少なくとも１つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、１１．１±０．２°において少なくとも１つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、１３．３±０．２°において少なくとも１つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°、１１．１±０．２°および１３．３±０．２°におけるものから選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°および１１．１±０．２°におけるものから選択される２つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°、１１．１±０．２°および１３．３±０．２°におけるものから選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°、１１．１±０．２°および２６．０±０．２°におけるものから選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°および２６．０±０．２°におけるものから選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、１１．１±０．２°および２６．０±０．２°におけるものから選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、８．７±０．２°、１１．１±０．２°および２６．０±０．２°におけるものから選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、表Ｘ１に収載されているもののような少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、表Ｘ１に収載されているもののような少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θの観点から、表Ｘ１に収載されているもののような少なくとも４つの（例えば、４、５、６、７、８、９または１０の）特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
一部の実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを呈する。
各実施形態、実施例または薬学的に許容できるその塩は、個別に、または本明細書において記述される任意の数のいずれもすべての実施形態との任意の組合せで一緒にグループ化されて、特許請求され得る。
本発明の式Ｉのスピロ環式化合物（式Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物をさらに含む）は、本明細書において記述される発明の医薬組成物、使用および方法のいずれかにおいて使用され得る。
本発明の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、ＭＣ４Ｒアンタゴニストである。故に、本発明は、ＭＣ４Ｒを（インビトロまたはインビボのいずれかで）アンタゴナイズするための方法であって、ＭＣ４Ｒを、本明細書において記述される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩（本明細書における実施形態Ａ１～Ａ７０または実施例１～２０１から選択されるもの等）と接触させるステップ（インキュベートすることを含む）を含む方法をさらに提供する。
本発明の方法（または使用）のいずれか１つにおいて使用される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の量は、ＭＣ４Ｒをアンタゴナイズするのに有効である。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、医薬としての、特に、該医薬が、ＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害の処置において使用するためのものである、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩（本明細書における実施形態Ａ１～Ａ７０または実施例１～２０１から選択されるもの等）の使用を含む。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、ＭＣ４Ｒ関連状態、疾患または障害を処置する際の医薬の製造における、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩（本明細書における実施形態Ａ１～Ａ７０または実施例１～２０１から選択されるもの等）の使用を含む。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量のまたは化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、医薬としての、特に、該医薬が、悪液質［例えば、慢性疾病に関連する悪液質、例を挙げると、がんに関連する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連する悪液質、心不全に関連する悪液質、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）に関連する悪液質、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に関連する悪液質；慢性疾病の処置に関連する悪液質、例を挙げると、がんの処置に関連する悪液質または心不全（例えばＣＨＦ）の処置に関連する悪液質を含む］；食欲不振または神経性食欲不振症（例えば、高齢者の食欲不振、化学療法および／または放射線療法に関連する食欲不振）；悪心；嘔吐；体重減少（例えば、不随意の体重減少）；発育障害；サルコペニア；筋消耗；筋衰弱；虚弱；骨粗鬆症；骨障害（例えば、骨量減少）；疼痛；神経因性疼痛；不安神経症（例えば、心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤ）；うつ病；高血圧；栄養不良；肥満（例えば、慢性肥満から生じるサルコペニア）；性的機能不全；および炎症性疾患（例えば、食欲不振または悪液質またはサルコペニアまたは筋消耗に関連する炎症性疾患）から選択される状態、疾患または障害の処置において使用するためのものである、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩（本明細書における実施形態Ａ１～Ａ７０または実施例１～２０１から選択されるもの等）の使用を含む。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、悪液質［例えば、慢性疾病に関連する悪液質、例を挙げると、がんに関連する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関連する悪液質、心不全に関連する悪液質、例えばうっ血性心不全（ＣＨＦ）に関連する悪液質、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に関連する悪液質；慢性疾病の処置に関連する悪液質、例を挙げると、がんの処置に関連する悪液質または心不全（例えばＣＨＦ）の処置に関連する悪液質を含む］；食欲不振または神経性食欲不振症（例えば、高齢者の食欲不振、化学療法および／または放射線療法に関連する食欲不振）；悪心；嘔吐；体重減少（例えば、不随意の体重減少）；発育障害；サルコペニア；筋消耗；筋衰弱；虚弱；骨粗鬆症；骨障害（例えば、骨量減少）；疼痛；神経因性疼痛；不安神経症（例えば、心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤ）；うつ病；高血圧；栄養不良；肥満（例えば、慢性肥満から生じるサルコペニア）；性的機能不全；および炎症性疾患（例えば、食欲不振または悪液質またはサルコペニアまたは筋消耗に関連する炎症性疾患）から選択される状態、疾患または障害を処置する際の医薬の製造のための、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩（本明細書における実施形態Ａ１～Ａ７０または実施例１～２０１から選択されるもの等）の使用を含む。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。別段の定めがない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体型、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して樹脂上で、不斉固定相と、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いることで、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、鏡像異性的まで濃縮された形で得ることができる。溶離液を濃縮することで、濃縮された混合物が得られる。ＳＦＣを使用する場合には、移動相は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール２から５０％を含有する超臨界流体、典型的には二酸化炭素からなってよい。
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化等の当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違を基に、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。好適な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸等のキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することができる。別段では、光学的に活性な出発材料を使用することにより、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により、ある種の立体異性体を他のものに変換することにより、特定の立体異性体を合成することができる。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式Ｉの化合物の炭素間結合は、本明細書において、実線（
Figure 0007288554000007
 ）、波線（
Figure 0007288554000008
 ）、実線楔（
Figure 0007288554000009
 ）、または点線楔（
Figure 0007288554000010
 ）を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての考えられる立体異性体（例えば、具体的な鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを指し示すようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれるようになっていることを指し示すようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための波線の使用は、（別段の定めがない限り）立体化学が不明であることを指し示すようになっている。本発明の化合物は、１個よりも多い不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、すべての考えられる立体異性体が含まれるようになっていることを指し示すようになっている。例えば、別段の記載がない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとしてまたはそれらのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを指し示すようになっている。
本発明の化合物が２個以上の不斉中心を持ち、かつ絶対または相対立体化学が名称において示されている場合、記号ＲおよびＳはそれぞれ、各分子についての従来のＩＵＰＡＣナンバースキームに従った昇順数値（１、２、３等）で各不斉中心を指す。本発明の化合物が１個または複数の不斉中心を有し、立体化学が名称または構造式において示されていない場合、その名称または構造は、ラセミ体を含む化合物のすべての形態を包含することが意図されていることは理解される。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。用語「シス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（両方とも「上」か、または両方とも「下」かのいずれか）。同様に、用語「トランス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（それらの置換基が、環の反対側にある）。
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化等のプロトンの移動を介しての相互変換を含む。
原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。
１つよりも多い種類の異性を示す化合物およびその１つまたは複数の混合物を含む、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の特許請求される化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リシン、またはラセミ体、例えばＤＬ－酒石酸塩もしくはＤＬ－アルギニンも含まれる。
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子数であるが自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている、式Ｉのすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
式Ｉのある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
式Ｉの同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明の化合物は、そのまま、または可能な場合には、薬学的に許容できるその塩の形態で、単離し、使用することができる。用語「塩」は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。化合物を最終的に単離および精製している間に、または化合物を好適な有機もしくは無機の酸もしくは塩基で別に処理し、かつそうして形成された塩を単離することによって、これらの塩をその場で調製することができる。
用語「薬学的に許容できる塩」に包含される塩は、概して、遊離塩基を、好適な有機または無機酸と反応させて、患者に投与するために好適である本発明の化合物の塩を提供することによって調製される、本発明の化合物を指す。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を含む。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１～１９（１９７７）；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
有機水和物のための現在認可されている分類システムは、単離された部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにあり、ここで水分子は他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンと結合している。
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係な明確に定義された化学量論を有し得る。しかしながら、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存し得る。そのような場合は、非化学量論が標準となる。
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論または非化学量論量で存在する、多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も含まれる。この種類の錯体は、クラスレート（薬物ホスト包接錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有相互作用を介して互いに結合した中性分子構成要素の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、融解結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的に細砕することによって調製され得る。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１７、１８８９～１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９～１２８８（１９７５）を参照されたい。
本発明の化合物は、本明細書において前記で定義されている通りの式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩、本明細書において後記で定義されている通りのその多形、および異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式Ｉの同位体標識されている化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を含む。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。故に、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩のある特定の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。［プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。］
例えば、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩中に存在する好適な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記述されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置きかえることにより、プロドラッグを製造することができる。
そのようなプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩が、アルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置きかえ；またはリン酸エステル（－Ｏ－ＰＯ３Ｈ２）もしくは硫酸エステル（－Ｏ－ＳＯ３Ｈ）または薬学的に許容できるその塩；および
（ｉｉ）アミノＮＨ基の水素がそれぞれ（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置きかえられている、式（Ｉ）または（ＩＩ）中に存在するアミノ官能基のアミドまたはカルバメート
を含む。
式Ｉの化合物（プロドラッグを含む）またはそれらの薬学的に許容できる塩の活性代謝物、すなわち、薬物の投与時に、多くの場合、酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝物のいくつかの例は、
（ｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（－ＣＨ３→－ＣＨ２ＯＨ）
および
（ｉｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（－ＯＲ→－ＯＨ）
を含む。
本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態（概して「多形体」と称する）で存在し得る。多形体は、種々の条件下、例えば、再結晶のための異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を使用する結晶化；異なる温度での結晶化；ならびに／または結晶化中の非常に速いから非常に遅い冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製され得る。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解すること、続いて、徐または急速冷却によって取得してもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル法、ＩＲスペクトル法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。
概して、本発明の化合物は、化学分野で公知のものに類似のプロセスを含むプロセスによって、特に本明細書に含まれる記述を踏まえて、作製することができる。本発明の化合物の製造のためのある特定のプロセスは、本発明のさらなる特色として提供され、下記の反応スキームによって例証される。他のプロセスは、実験のセクションにおいて記述され得る。式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の調製のための具体的な合成スキームを、以下で概説する。テトラゾールは概して、高エネルギー官能基であり、テトラゾール含有分子の合成および取り扱いの際には注意すべきであることに留意されたい。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述を踏まえて、化学分野で周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発材料は概して、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）等の市販品供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される［例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７～１９９９編）、または補遺を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能である）に概して記載されている方法によって調製される］。本明細書において使用される化合物の多くは、大きな科学的関心および実需がある化合物に関連するか、またはそれに由来し、したがって、多くのそのような化合物が、市販されているか、または文献において報告されているか、または文献において報告されている方法によって他の市販されている物質から簡単に調製される。
式Ｉの化合物またはそれらの塩の調製において、本明細書において記述される調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、式Ｉ前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当業者が備える技能の範囲内である。保護基の概要およびそれらの使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２０１４を参照されたい。例えば、ある特定の化合物は、保護しないまま放置すると、分子の他の部位における反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、その後のステップで除去され得る適切な保護基によって保護されてよい。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基は、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンにはＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル等）を含み、これらは概して、記述されている反応条件下では化学的に反応性でなく、典型的には、式Ｉ化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除去され得る。
反応は、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測色法（例えば、紫外可視）、質量分析等の分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフ法によって、モニターすることができる。
式Ｉの化合物、その塩および中間体は、下記の反応スキームおよび付随する考察に従って調製され得る。後述する反応スキームは、本発明の化合物の調製において用いられる方法論の概要を提供するように意図されている。本発明の化合物には、立体化学指定（ＲまたはＳ）を持つ単一のキラル中心を含有するものもあれば、立体化学指定（ＲまたはＳ）を持つ２つの別個のキラル中心を含有するものもあるであろう。合成転換の大部分は、材料がエナンチオ濃縮されたものであるかラセミであるかにかかわらず、同様の方式で行われ得ることが、当業者には明らかであろう。さらに、所望の光学活性材料への分割は、本明細書においておよび化学文献において記述されているもの等の周知の方法を使用して、シーケンスの任意の所望の時点で起こり得る。
別段の指示がない限り、この後の反応スキームおよび考察におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５および構造式Ｉ（例えば、Ｉａ、ＩＩを含む）は、本明細書で定義されている通りであるか、または本明細書において記述されるものと一致する。概して、本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述を踏まえて、化学分野で公知のものに類似したプロセスを含むプロセスにより作製することができる。本発明の化合物およびその中間体の製造のためのある特定のプロセスは、本発明のさらなる特色として提供され、下記の反応スキームによって例証される。他のプロセスは、実験のセクションにおいて記述される。本明細書で提供されるスキームおよび例（対応する記述を含む）は、例証のみのためであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。
この後の反応スキームにおいて、可変基Ｘｃ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ＬＧ１、ＬＧ２、ＬＧ３、ＬＧ４、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３、ＰＧ４、ＰＧ５、ＰＧ６、ＰＧ７およびＰＧ８は、別段の注記がない限り、本明細書において記述される通りであるか、または請求項において記述されている式Ｉのものと一致する。可変基のそれぞれについて、その意味は、後で別段の指示がない限り、最初に記述されたのと同じままである。
スキーム１は、式Ｉ、ＩａおよびＩＩの化合物の合成を指す。式１－１の酸を、式１－２のアミン（またはその塩）と、１，１’－カルボニルジイミダゾール、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）他等のカップリング試薬を用いる標準アミド化条件を使用して反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。代替として、式１－１の酸を式１－３のアミンと類似の方式で反応させて、式Ｉａの化合物を形成することができる。式１－１の酸は、購入するか、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１９９７、１、７２において記述されている通りに合成するか、または本明細書において記述される通りに合成することができる。式１－２のアミンは、本明細書において記述される通りに合成することができる。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含有する式Ｉの化合物は、式ＩａまたはＩＩの化合物を製造するためにそれらを所望される通りに個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体に分離する必要がある場合、キラルカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーを使用して分離され得る。
Figure 0007288554000011
スキーム２は、式２－１の酸の単一の鏡像異性体（式１－１の酸のサブタイプ）が使用される場合の、式ＩＩの化合物の代替合成を記述するものである。式２－１のいくつかの酸は、スキーム１において記述されている通りのいくつかの一般的なアミド化条件下でラセミ化またはエピマー化することができる。代わりに、より低い温度を用いること、反応物の溶解を支援する溶媒を使用すること、イミダゾリウムもしくはピリジニウム塩等の添加物またはＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６、２０、１４０；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２、１４、１９７０；もしくはＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９、１３、１０６において記述されている通りの他の方法を使用すること、または式１－３のアミンの遊離塩基を使用することによって、反応全体を通して高い鏡像体過剰率が保持され得る。代替として、一般的な条件が使用される場合、またはエピマー化もしくはラセミ化が起こる場合、形成されたジアステレオマーの混合物は、キラルカラムを用いる超臨界流体もしくは逆相クロマトグラフィーを使用して分離され得るか、または式ＩＩの化合物を形成するための典型的な分割条件下で適切なキラル酸とのジアステレオマー塩として分離され得る。
Figure 0007288554000012
スキーム３は、式２－１の酸を単一の鏡像異性体として選択的に合成するための方法を記述するものである。式３－１の酸は、購入するか、または、文献もしくは本明細書において記述されている方法を使用して合成し、エバンス型（光学的に純粋なオキサゾリジノン）、マイヤーズ型（プソイドエフェドリン由来）もしくは文献において記述されている他のもの等の周知のキラル補助剤（Ｘｃ）と反応させて、式３－２の中間体を形成することができる。式３－２の化合物の、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基、およびハロゲン化アルキル（Ｒ２および／またはＲ３がアルキル基である場合）またはＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドのような他の求電子剤（Ｒ２および／またはＲ３がフッ素である場合）による処理により、式３－３の化合物を高いジアステレオマー過剰率で形成することができる。式３－３の化合物中のＸｃ基の加水分解条件は、個々の特性に依存するが、多くの場合、未希釈のまたは水性の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の試薬（無機塩基）を、数ある中でも、過酸化水素、およびメタノール、エタノール他のようなプロトン性溶媒またはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒を加えてまたは加えずに使用して、式２－１の化合物を形成することができる。
Figure 0007288554000013
スキーム４は、式４－９（式１－１の化合物のサブタイプ）、４－７（式２－１の化合物のサブタイプ）、または４－８（式２－１の化合物のサブタイプ）の酸を合成するために使用され得る方法を記述するものである。式４－１のアリールまたはヘテロアリール化合物［式中、Ｘ２は、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、または－ＯＴｆ等の脱離基である］を、式４－２の二保護（diprotected）マロネート（式中、ＰＧ１は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル他であることができ、ＰＧ２は、同じ選択肢から選択される直交的に除去された保護基であることができるか、または同じ保護基であり得る）と、ＳＮＡｒ条件を使用して、または、ある範囲の入手可能なホスフィン配位子を持つ酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］他等のパラジウム触媒またはヨウ化銅（Ｉ）等の銅触媒または２－ピコリン酸等の酸性配位子を使用するＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、３４６９において記述されている通りのクロスカップリングによって反応させて、式４－３の中間体を得ることができる。式４－３の化合物を、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の適切な塩基で処理し、その後、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル他等のアルキル化試薬、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド等のフッ素化剤、または他の求電子剤でアルキル化して、式４－４の化合物を得ることができる。代替として、式４－１の化合物を式４－６の化合物と反応させて、式４－４の化合物を直接形成することができる（式４－１の化合物から式４－３の化合物への転換と同様の条件下で）。式４－４の化合物の保護基の除去は、標準的な方法（塩基性または酸性加水分解）を使用して；またはＰＧ１もしくはＰＧ２がベンジルである場合、ホルメート、トリアルキルシラン他等の水素または還元源を持つパラジウム触媒を用いることによって実施して、式４－５の中間体を形成することができる。代替として、式４－４の化合物は、同様の条件（式４－５の化合物を製造する際のもの）または昇温を必要としうる条件下で式４－９の酸を直接形成することができる。式４－５の二酸を、塩基、酸、酸化銅（Ｉ）を使用して、加熱することによって、または他の好適な条件を用いてモノ脱炭酸して、式４－９のラセミ酸を提供することができる。鏡像異性体の混合物を含有する式４－９の酸は、キラルカラムを用いる超臨界流体もしくは逆相クロマトグラフィーを使用して分離され得るか、またはＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、５３において記述されているもの等の古典的な分割条件下で適切なキラル酸とのジアステレオマー塩として分離および単離され得るか、または、１つの鏡像異性体を、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００９、３５１、２３３３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、７２３４も参照）において記述されている通りの生体触媒を使用してエステルに選択的に転換し、分離して、式４－７もしくは４－８の酸を高い鏡像体過剰率で形成することができる。式４－５の二酸を、アリルマロン酸デカルボキシラーゼ（ＡＭＤアーゼ）酵素等の生体触媒を使用してモノ脱炭酸して、式４－７または４－８の化合物の単一の鏡像異性体を高い鏡像体過剰率で提供することもできる。例えば、（ａ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、４０７７；（ｂ）（）Ｅｕｒ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９２、２１０、４７５；（ｃ）Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００７、７３、５６７６；（ｄ）Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１６、１００、８６２１を参照されたい。
Figure 0007288554000014
スキーム５は、式５－６（式１－１の化合物のサブタイプ）、５－７（式２－１の化合物のサブタイプ）、および５－８（式２－１の化合物のサブタイプ）の酸［式中、Ｒ２ｃは、例えば、Ｈ、アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル等であることができる（Ｒ２またはＲ３の定義を参照）］の合成を指す。式５－１のハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（式中、Ｘ３は、Ｉ、Ｂｒまたは一部の場合にはＣｌである）は、購入するか、または合成分野での熟練者によく知られている方法を使用して合成することができる。式５－１のハロゲン化アリールまたはヘテロアリールを、ｎ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドもしくは同様の金属含有塩基またはマグネシウム金属等の適切な試薬と反応させて金属ハロゲン交換を実施し、式５－３のジカルボニル化合物でクエンチして、式５－４の化合物を得ることができる。代替として、式５－２のアレーンまたはヘテロアレーンを、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジド、ビス（２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル）亜鉛またはそれらの他の変化物等の同様の強塩基または試薬で直接脱プロトン化し、式５－３のジカルボニル化合物と反応させて、式５－４の化合物を形成することができる。式５－４の化合物を、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートまたは他のブレンステッドもしくはルイス酸等の強酸で処理して、式５－５の化合物を形成することができる。式５－５の化合物を、酸の存在下、シラン等の還元剤で、または水素およびパラジウム等の金属触媒で処理して、式５－６の化合物を形成することができる。代替として、式５－４の化合物を、シラン等の還元剤の存在下、同様の酸で、または水素およびパラジウム等の金属触媒で処理して、式５－６の酸を形成することもできる。代替として、式５－５の化合物を、水素およびルテニウムもしくはロジウム他等の金属およびキラル配位子またはＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１４、１、１５５において記述されているもの等の多くの他の方法で処理して、式５－７または５－８の酸を高い鏡像体過剰率で選択的に形成することができる。代替として、式５－５の化合物を、ＥＮＥレダクターゼ等の生体触媒（ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１８、８、３５３２において記述されているもの等）または他の方法で転換して、式５－７または５－８の化合物を高い鏡像体過剰率で選択的に形成することができる。代替として、鏡像異性体の混合物を含有する式５－６の化合物は、キラルカラムを用いる超臨界流体もしくは逆相クロマトグラフィーを使用して分離し得るか、または典型的な分割条件下で適切なキラル酸とのジアステレオマー塩として分離および単離して、一般式５－７もしくは５－８の化合物を形成することができる。
Figure 0007288554000015
スキーム６は、式１－１および２－１の酸を合成するためのある特定の他の方法を記述するものである。式６－１の化合物を、強塩基で脱プロトン化し、二酸化炭素または式６－２のカルボニル化合物（式中、ＬＧ１は、クロリドまたはアルコキシド等の脱離基であり、ＰＧ１は、先に記述したもの等の保護基である）でアシル化して、式６－３の化合物を形成することができる。式３－２の化合物から式３－３の化合物への転換について上述したのと類似の方式で、式６－３の化合物を、強塩基で脱プロトン化し、アルキル化剤で処理して、式６－４の化合物を形成することができる。６－４の化合物を、式３－３の化合物から式２－１の化合物への転換について上述したものに類似した方式で、加水分解条件下で、または、ＰＧ１がベンジル基である場合は炭素上のパラジウム等の金属触媒および水素で、または式１－１の化合物を形成するためにＰＧ１が安定なカチオンとして脱離できるかもしくは排除され得る場合は酸で処理して、式１－１の化合物を形成することができる。代替として、式６－３の化合物を加水分解して式６－５の化合物とし、次いで、同様に記述されている条件を使用してアルキル化して、式１－１の化合物を形成するように、ステップを並べ替えることができる。代替として、式６－４の化合物を、エステラーゼ酵素等の生体触媒条件で処理して、式２－１の酸を高い鏡像体過剰率で形成することができる。代替として、式６－６の化合物を、メタノールまたはエタノール等のアルコールの存在下、塩酸または硫酸等の強酸で処理して、式６－３の化合物を形成することができる。代替として、式６－６の化合物を、式６－３の化合物から式６－４の化合物への転換について記述されている同様の方法を使用してアルキル化して、式６－７の化合物を形成することができる。代替として、式６－７の化合物を、水の存在下、塩酸もしくは硫酸等の強酸または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウム等の強塩基のいずれかを使用して直接加水分解して、式１－１の酸とすることができる。代替として、式６－８の化合物（式中、ＬＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ他等の脱離基である）を、シアン化ナトリウム、シアン化トリメチルシリル他等のシアン化物源で処理して、式６－６の化合物を形成することができる。式６－８の化合物は、購入するか、または、文献において記述されている通りの様々な手法で、またはＬＧ２が例えばＢｒもしくはＣｌである場合は、式６－１の化合物を、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、臭素他のようなハロゲン化求電子剤と、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル、光もしくは他の試薬等のラジカル開始活性化因子を用いて反応させることによって、合成することができる。式６－１２の化合物（Ｒ２がＨである式６－８の化合物のサブタイプ）は、同様の方法を使用して、６－８に由来する類似の中間体および化合物のすべてに転換され得る。式６－１４の化合物を、６－３から６－４への転換について記述されている通りに塩基およびアルキル化剤で処理して、式１－１の化合物を形成することができる。式６－１１の化合物は、購入するか、または文献において記述されている方法を使用して合成することができる。式６－９の化合物を、過マンガン酸カリウム等の酸化試薬を使用して酸化させて、式６－１１の化合物を形成することもできる。式６－１１の化合物を、アルント・アイステルト反応等の文献において報告されている任意の数の方法（塩化チオニル、クロロギ酸エチル他等の活性化試薬；続いて、ジアゾメタン試薬；安息香酸銀、酸化銀他等の銀塩；および水またはアルコール等の求核剤を使用する）またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、５６０６において記述されているもの等の文献において記述されている他の方法を使用してホモロゲートして（homologate）、式６－１０の化合物を形成することができる。鏡像異性体の混合物を含有する式１－１の酸は、キラルカラムを用いる超臨界流体もしくは逆相クロマトグラフィーを使用して分離され得るか、またはＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、５３において記述されているもの等の古典的な分割条件下で適切なキラル酸とのジアステレオマー塩として分離され得るか、または、望ましくない鏡像異性体を、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００９、３５１、２３３３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、７２３４も参照）において記述されている通りの生体触媒を使用してエステルに転換し、分離して、式２－１の酸を高い鏡像体過剰率で形成することができる。
Figure 0007288554000016
スキーム７は、式７－３、７－４、７－７、７－８、７－９および７－１０の化合物（式中、Ｑ１は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩにおいて、またはスキーム３～６において記述されている化合物の任意の断片であることができる）の合成を記述するものであり、これは、適切な場合、既に上述した中間体のいずれかとして使用することができ、これらの置換基は、スキーム３～６において記述されている合成中の多くの点に設置され得る。式７－１の化合物（式中、ＰＧ１は、既述されている）は、ヨウ化トリメチルシリル、ナトリウムメタンチオレート他等の脱アルキル化条件、臭化水素酸、三臭化ホウ素等の強酸を使用して脱保護することができ、またはＰＧ１がベンジル基である場合、パラジウムもしくは関連金属および水素ガスを使用して、式７－２の化合物を形成することができる。式７－２の化合物を、ジフルオロハロアセテートまたは（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン等のジフルオロメチル源と反応させて、式７－３の化合物を形成することができる。式７－２の化合物を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）、ハロゲン化トリフルオロメチル等の求電子フッ素源を添加して、またはＸｔａｌＦｌｕｏｒ（登録商標）で処理され得る中間体キサンテートおよびＮ－フルオロベンゼンスルホンイミドもしくは１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（ＴＣＣＡ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１９、８４、１５７７６において記述されている通り）他等の求電子フッ素源を介して、ジフルオロハロアセテート等のトリフルオロメチル源と反応させて、式７－４の化合物を形成することもできる。式７－５の化合物（式中、ＬＧ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ他であることができる）を、ビニルボロネート、ビニルスタンナン他等の求核ビニル源で、文献において記述されているパラジウム触媒クロスカップリング条件を使用して処理して、式７－６の化合物を形成することができる。オゾン等の試薬をトリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィド、四酸化オスミウム（または三塩化ルテニウム）および過ヨウ素酸ナトリウム他とともに使用して、式７－６の化合物をアルデヒドに酸化的に切断して、式７－７の化合物を形成することができる。式７－７の化合物を、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）またはＸｔａｌＦｌｕｏｒ（登録商標）等の求核ジフルオロメチル化源および関連試薬と反応させて、式７－８の化合物を形成することができる。式７－５の化合物を、ＳＮＡｒまたはクロスカップリング条件下、パラジウムおよび様々な配位子を使用してアルコールで処理して、式７－９の化合物［式中、Ｒ８は、例えば、Ｃ１～４アルキル（メチル等）またはＣ１～４ハロアルキル（Ｃ１フルオロアルキル等）である］を形成することができる。式７－５の化合物を、同様の条件下、アミンと反応させて、式７－１０の化合物［式中、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立に、Ｃ１～４アルキル（メチル等）であるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する］を形成することもできる。
Figure 0007288554000017
スキーム８は、式１－２および１－３の化合物の合成を記述するものである。式８－１の化合物（ＰＧ４は、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたは他の一般的な窒素保護基であることができ、ＰＧ５は、ＰＧ４と同じであることができるか、または直交的に除去され得る同様の保護基のいずれかであることができる）を、ジブロモヒダントイン、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、臭素、ヨウ素他等の求電子ハロゲン化試薬によってハロゲン化して、式８－３の化合物（式中、Ｘ４は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであることができる）を形成することができる。式８－３の化合物を、二ホウ素源［テトラヒドロキシジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（５，５，５’，５’－テトラメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボリナン）またはビス（ピナコラト）ジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン）等］、ビス（トリブチルスズ）他等の二スズ源、イソプロピルマグネシウムクロリド等の強金属含有塩基、続いて、二塩化亜鉛他等の亜鉛源と反応させて、式８－２の化合物（式中、Ｍ１は、ボロン酸、ボロネート、有機スズ、有機亜鉛、またはＣ－Ｃクロスカップリング条件下で反応することができる他の金属であることができる）を形成し、安定ならば単離するか、または所望ならば別の反応にはめ込むことができる。式８－２の化合物を、式８－９の化合物（式中、Ｘ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ他である）と、鈴木（Ｍ１＝ホウ素）、スティル（Ｍ１＝スズ）、根岸（Ｍ１＝ハロゲン化亜鉛）、熊田（Ｍ１＝ハロゲン化マグネシウム）型反応他等のＣ－Ｃクロスカップリング条件下で反応させて、式８－４の化合物を形成することができる。代替として、式８－３および８－１０の化合物を、８－２および８－９と同様の方式で、クロスカップリング反応で反転した求核剤および求電子剤と反応させて、式８－４の化合物を形成することができる。代替として、いくつかの事例では、式８－１の化合物を、ＣＨ活性化／直接アリール化条件下で式８－９の化合物と反応させて、式８－４の化合物を直接形成することもできる。式８－４の化合物のＰＧ４およびＰＧ５基を、酸または水素化分解他等の適切な脱保護条件を使用して除去して、式１－２の化合物を形成することができる。注記－式８－１、８－２、８－３、８－４または１－２の化合物が立体化学の混合物を含有するかまたはラセミである場合、それらは、キラルカラムを用いる超臨界流体もしくは逆相クロマトグラフィーを使用して単一の鏡像異性体に分離するか、または、古典的な分割条件下で適切なキラル酸とのジアステレオマー塩として分離して、式８－５、８－７、８－６、８－８もしくは１－３の化合物をそれぞれ高い鏡像体過剰率で形成することができる。代替として、式８－５、８－７、８－６および８－８の化合物を、このスキームからのそれらの類似の中間体と同じ条件下、条件の修正なしに反応させて、式１－３の化合物の形成をもたらすことができる。
Figure 0007288554000018
スキーム９は、式９－１３の化合物の合成を指す。式９－１の化合物（式中、Ｘ７は、Ｘ６よりも反応性があり、例えば、Ｘ７＝Ｂｒ、Ｘ６＝Ｃｌ、またはＸ７＝Ｉ、Ｘ６＝ＢｒもしくはＣｌ、または同様の組合せである）を、式９－２の化合物と、薗頭条件下、銅およびパラジウム触媒を使用して反応させて、式９－３の化合物を形成することができる。式９－３の化合物を、様々なパラジウム、白金またはロジウム触媒（炭素上のまたはアルミナまたは遊離）および水素、トリアルキルシラン、ギ酸で処理して、式９－８の化合物を形成することができる。９－８の化合物を、ＳＮＡｒ型条件または適切な配位子を持つパラジウムもしくは銅で、一般的なＣ－Ｎクロスカップリング条件下で処理して、式９－４の化合物を形成することができる。カルバメート等のある特定のＰＧ５基およびナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のより強い塩基を用いる同様の条件下で、式９－８の化合物を式９－６の化合物に直接転換することができる。代替として、式９－９の化合物（式中、Ｒ１１は、フェニル等のアレーンまたはエチルもしくはブチル等のアルキル基またはエタノール等のアルコール他であることができ、（Ｘ８）－は、ＯＭｓ－、ＯＴｓ－、ＯＴｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－等であることができる）および式９－１０の化合物を、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ｎ－ブチルリチウムまたは同様の塩基等の塩基を用いるウィッティヒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００７、４８、３３５９において記述されているもの等）または同様の条件下で一緒に反応させて、式９－１１の化合物を形成することができる。式９－１１の化合物を、式９－３の化合物から式９－８の化合物について記述されている転換と類似の条件を使用して、式９－８の化合物に転換することができる。代替として、式９－１０の化合物を、適切なメチレンウィッティヒ塩を用いて、９－１０から９－１１への転換と類似の方式で、式９－１２の化合物に転換することができる。代替として、式９－１１の化合物を、フォトレドックス異性化条件下、適切な配位子を持つイリジウム他等の触媒と青色ＬＥＤ光を用いて反応させて、式９－７の化合物を形成することができる。代替として、同じフォトレドックス条件下で、異性化後に環化を達成するために添加される第２の触媒、通常はパラジウムを用いて式９－１１の化合物を反応させる変換により、式９－５の化合物を形成することができる。代替として、式９－３の化合物を、リンドラー触媒等の被毒触媒（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、３６３４における方法等）または水素源を持つ硫酸バリウム上のパラジウムで、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００８、４９、２８３９において記述されている方法で処理して、式９－７の化合物を形成することができる。代替として、式９－７の化合物を、式９－１１から９－８の化合物への転換について記述されたものに類似した水素化条件で処理して、式９－８の化合物を形成することができる。代替として、式９－１０および９－２の化合物を、コーリー・フックス他等のアルキン形成条件を使用することによって相互変換して、式９－２の化合物を形成するか、または酸化的切断条件下で処理して、式９－１０の化合物を形成することができる。代替として、式９－７の化合物を、式９－８の化合物から式９－６の化合物への転換について記述されている類似の条件下で反応させて、式９－５の化合物を形成することができる。式９－５の化合物を、式９－１１の化合物から式９－８の化合物への転換と類似の条件下で反応させて、用いられる保護基の選択に応じて、式９－４、９－１３または９－６の化合物を形成することができる。代替として、式９－５の化合物を、ＰＧ５を除去するための標準的な条件下で反応させて、式９－１４の化合物を形成することができる。次いで、式９－１４の化合物を、式９－５の化合物から式９－６の化合物への転換と類似の条件下で反応させて、保護基の選択に応じて、式９－６または９－１３の化合物を形成することができる。代替として、式９－１の化合物を用いるヘック型クロスカップリング条件を使用することによって、式９－１２の化合物を式９－１１の化合物に転換することができる。代替として、ＳＮＡｒまたはＣ－Ｎクロスカップリング型条件（Ｘ６が、Ｘ７よりも反応性があり、例えば、Ｘ７＝Ｃｌ、Ｘ６＝ＣｌもしくはＢｒまたはＸ７＝Ｂｒ、Ｘ６＝ＢｒもしくはＩ、または同様の組合せである場合）を使用することによって、式９－１２および９－１の化合物を式９－１５の化合物に転換することができる。式９－１５の化合物を、式９－１２の化合物から式９－１１の化合物への転換について記述されたものと類似の条件下で反応させて、式９－５の化合物を形成することができる。
Figure 0007288554000019
スキーム１０は、式１０－１１の化合物、立体化学が定義されている式９－１３の化合物のサブタイプの合成を記述するものである。示されている転換はすべて、スキーム９において記述されている類似化合物および中間体について記述されている通りに実施することができ、修正も異なる条件を用いることも必要としない。
Figure 0007288554000020
スキーム１１は、式１１－６および１１－７の化合物（それぞれ、式９－２および１０－１の化合物のサブタイプであり、式中、ＰＧ７は、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル他等の隣接する窒素を求核性のままにする保護基であるか、またはおそらく保護基なしである）の合成を記述するものである。式１１－１の化合物は、購入するか、または文献において記述されている方法に従って合成することができ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、亜鉛またはマグネシウム金属等の塩基の作用によって脱プロトン化された式１１－２の化合物（式中、ＰＧ６は、トリメチルシリルまたは他の適切なアルキン保護基である）と反応させて、式１１－３の化合物を提供することができる。次いで、式１１－３の化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム他等の試薬で末端アルキンに脱保護して、式１１－４の化合物を提供することができる。式１１－４の化合物のヒドロキシルを、脱離基ＯＲ９（ここで、Ｒ９は、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ジアルキルホスフェート［Ｐ（Ｏ）（ＯＡｌｋ）２］等である）になるように、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、他のハロゲン化アシル、他の好適に活性化された酸、またはハロホルメート、ハロリン酸ジアルキル他等の他の活性化基、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基を用いて活性化して、式１１－５の活性化化合物を形成することができる。式１１－５の化合物を、ｐ－メトキシベンジル、ベンジル他で保護されたアミンと、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、５６４７におけるもの等）、ルテニウム触媒（Ｎｅｗ Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１１、３５、２４２７におけるもの等）等によって触媒される反応において反応させて、式１１－６の化合物を形成することができる。式１１－６の化合物が立体化学の混合物を含有するかまたはラセミである場合、それらは、キラルカラムを用いる超臨界流体もしくは逆相クロマトグラフィーを使用して単一の鏡像異性体に分離するか、または古典的な分割条件下で適切なキラル酸とのジアステレオマー塩として分離して、式１１－７の化合物を高い鏡像体過剰率で形成することができる。
Figure 0007288554000021
スキーム１２は、式９－１および９－９の化合物（式中、Ｒ１１は、アルキル基、アリール基、アルコキシ基もしくはそれらの組合せ、またはこれらの酸化物バージョンとしてのものであることができる）の合成を記述するものである。式１２－１の化合物（購入するか、または１２－６もしくは文献において記述されている他の方法から合成することができる）を、アルミニウムベースの水素化物（水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム二水素化物、水素化ジイソブチルアルミニウム他）または水素化ホウ素ベースの（水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム他等）等の還元剤で処理して、式１２－３の化合物を形成することができる。代替として、式１２－２の化合物（購入するか、または、式１２－１の化合物から、標準的な加水分解条件もしくは文献において記述されている他の方法を使用して形成することができる）を、同じ試薬を使用するが、ボランまたはボラン由来の試薬も使用することによって転換して、式１２－３の化合物を形成することができる。式１２－３の化合物のＯＨを、適切な試薬、例を挙げると、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、トリフリック無水物、オキシ塩化リンもしくは塩化チオニル、オキシ臭化リンもしくは三臭化リン、トリフェニルホスフィンもしくはイミダゾールを加えたヨウ素、臭化水素酸もしくは塩酸等の酸を使用することによって、または、塩化メタンスルホニル、続いて、ヨウ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム他等の方法の組合せを使用することによって、脱離基（ＬＧ４、これは、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ他であることができる）に活性化して、式１２－４の化合物を製造することができる。代替として、式１２－５の化合物を、６－１から６－８の化合物への転換について記述されたもの等のラジカルハロゲン化条件下でハロゲン化して、式１２－４の化合物を形成することができる。式１２－４の化合物を、式１２－９の化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、亜リン酸トリエチル、または他のリン求核剤）と反応させて、式９－９の化合物を製造することができる。式１２－６の化合物を、発煙硝酸等の標準的なニトロ化条件下でニトロ化して、式１２－７の化合物を製造することができる。式１２－７の化合物のニトロ基を、水素を加えた炭素上のパラジウム、酢酸または塩酸を加えた亜鉛または鉄、塩化スズ（ＩＩ）他等の様々な条件を使用してアミンに還元して、式１２－８の化合物を製造することができる。式１２－８の化合物を、臭化水素酸、臭化カリウム、ヨウ化カリウムを加えた、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸イソアミル、または他の標準的なザンドマイヤー型条件で処理して、式９－１の化合物を製造することができる。式９－１の化合物を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、一酸化炭素源等の適切な配位子およびエタノールまたはメタノール等のアルコールを加えたパラジウム等のカルボニル化条件で処理するか、または、金属－ハロゲン交換条件で処理し、炭酸ジエチル、二酸化炭素、クロロギ酸エチル他等のアシル源でクエンチして、式１２－１の化合物を製造することができる。
Figure 0007288554000022
スキーム１３は、式９－１０の化合物を合成するための方法を記述するものである。式１３－１の化合物（式中、ＰＧ８は、任意のＣ結合アルキルまたはアリールであることができ、購入するか、または文献において記述されている方法を使用して合成することができる）を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１６、１８、１８１２において記述されている通りの塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ－トルエンスルホニルを用いるもの等のヒドロキシル基を排除するための条件、または他の標準的な条件で処理して、式１３－２の化合物を提供することができる。式１３－２の化合物を、式１３－３の市販されている化合物を用いる３＋２付加環化で反応させて、式１３－４の化合物を形成することができる。水素化ジイソブチルアルミニウムまたは過還元を回避する他の還元剤等の条件を使用して、式１３－４の化合物を式９－１０の化合物に直接還元することができる。代替として、式１２－１から１２－３の化合物への転換について記述されたものと同様の条件を使用して、式１３－４の化合物を式１３－５の化合物に還元することができる。次いで、式１３－５の化合物を、コリンズクロム試薬、デス・マーチンペルヨージナン試薬、パリック・デーリング試薬、他の活性化ＤＭＳＯベースのスワーン型試薬他多数等のいくつかの周知の試薬を使用して酸化させて、式９－１０の化合物を提供することができる。代替として、式１３－８の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ－ブチルリチウムまたは多くの他の同様の強塩基、およびクロロギ酸エチル、シアノギ酸エチルまたは炭酸ジエチル等の好適なアシル化試薬で処理して、式１３－９の化合物（式中、ＰＧ９は、ＰＧ８と同じであることができるか、または、選択的条件下で直交的に除去され得るような異なるアルキルまたはアリール基であることができる）を形成することができる。式１３－９の化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム他多数等の１当量の塩基を使用して、または炭素上のパラジウムおよび水素による処理を介して除去され得るベンジル等の選択的ＰＧ９を用いることによって、選択的に加水分解して、式１３－１０の化合物を形成することができる。クルチウス転位（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１８、１６、２００６において記述されているもの等）等の反応またはホフマン転位、ロッセン転位もしくはシュミット反応等の酸もしくは関連アシル基を脱ホモロゲートされた（dehomologated）アミンもしくは保護されたアミンに転位させる他の同様の反応を使用して、式１３－１０の化合物を式１３－４の化合物に転換することができる。
Figure 0007288554000023
スキーム１４は、式１０－８の化合物（立体化学が定義されている９－１０のサブタイプ）および関連中間体を合成するための方法を記述するものである。式１３－４の化合物のラセミバージョンまたは混合物は、キラルカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーもしくは逆相クロマトグラフィーを使用して単一の鏡像異性体に分離し得るか、または、ＰＧ４もしくはＰＧ５が、それが接続されている窒素の塩基性を排除しない保護基である場合、古典的な分割条件下でキラル酸を使用して分離して、式１４－４の化合物を得ることもできる。代替として、式１３－９の化合物を、Ｅｎｚｙｍｉｃａｌｓ製のエステラーゼＥＣＳ０３（ＡＢ５０３５７４）等の様々な生体触媒条件に曝露するか、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８、９、２６６３において記述されているものを使用して、一般式１４－１の化合物（式１３－１０の化合物のサブタイプ）を形成してよい。反応条件に対するいかなる修正も変更も必要とすることなく、記述されている条件を使用して、一般式１４－１および１４－４の化合物を、スキーム１３において記述されているそれらの類似化合物に転換することができる。
Figure 0007288554000024
スキーム１５は、１５－４（Ｘ１がＣＨ－ＣＨ３である式８－４の化合物のサブタイプ）の合成を記述するものである。式１１－１の化合物を、アンモニアおよびアリルホウ素試薬と、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５、４４、５５５１において記述されている通りに反応させて、式１５－１の化合物を形成することができる。式１５－１の化合物を、式９－１２から９－１５の化合物への転換について記述されているのと類似の方法において反応させて、式１５－２の化合物を提供することができる。１５－２の化合物を、式９－１５から９－５の化合物への転換と類似の方法で反応させて、示されている通りの内部オレフィンに付随する転位とともに、式１５－３の化合物を提供することができる。式９－５から９－４の化合物への転換について記述されている類似の方法を使用して、式１５－３の化合物を式１５－４の化合物に転換することができる。代替として、式１５－２の化合物を、オゾン分解条件で水素化ホウ素ナトリウムの存在下、または他の酸化的切断条件で反応させて、式１５－７の化合物を提供することができる。式１５－７の化合物を、塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ－トルエンスルホニル、続いて、強塩基を使用するもの等のヒドロキシル基を排除してオレフィンにする条件下で、または、トリアルキルホスフィンの存在下でアリールセレノシアネートを用いるグリエコ排除条件を使用することによって反応させて、式１５－８の化合物（これは、ＰＧ５がＨである式９－１５の化合物のサブタイプである）を提供することができる。
Figure 0007288554000025
スキーム１６は、式１６－３（式中、Ｙ７は、ＮまたはＣＨである）、１６－７、１６－１１および１６－１４の化合物の合成を記述するものであり、これらはいずれも、市販されていない可能性がある８－９のサブタイプである。式１６－１の化合物を、求電子ハロゲン源と、式８－１から８－３の化合物への転換と類似の方式で反応させて、式１６－２の化合物を形成することができる。式１６－２の化合物を、式７－２から７－３の化合物（Ｒ１２がＨである場合）または式７－２から７－４の化合物（Ｒ１２がＦである場合）への転換と類似の条件下で反応させて、式１６－３の化合物を提供することができる。式１６－４の化合物（式中、Ｘ９は、Ｘ５と同じハロゲンであることができるか、または、Ｘ５がＣｌである場合はＸ９がＢｒであるかまたはＸ５がＢｒもしくはＣｌである場合はＸ９がＩであるようにより反応性であることができる）を、チャン・ラム型条件下、シクロプロピルボロン酸（Ｒ１３がシクロプロピルである場合）および酢酸銅（ＩＩ）他等の銅源および２，２’－ビピリジン等の適切な配位子、ならびにカーボネートまたはアミン等の任意の数の塩基および添加されるかまたは空気から生じ得る酸素のような共酸化剤と反応させて、式１６－５の化合物を製造することができる。式１６－５の化合物（Ｒ１３がメチルである場合等、購入するか、または本明細書もしくは文献において記述されている通りに作製することができる）を、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ－ブチルリチウム、マグネシウム他等の金属－ハロゲン交換条件下で反応させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、モルホリン－４－カルバルデヒド他等のカルボニル源でクエンチして、式１６－６の化合物を製造することができる。式１６－６の化合物を、式７－７から７－８の化合物への転換と類似の条件下で反応させて、式１６－７の化合物を製造することができる。式１６－４の化合物を、４－ハロ－１－ブテンと、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド他等の塩基の存在下で反応させて、式１６－８の化合物を製造することができる。式１６－８の化合物を、ヘック様条件下、式９－１５から９－５の化合物への転換について記述されている通りに反応させて、式１６－９の化合物を製造することができる。式１６－９の化合物を、式７－６から７－７、次いで７－８の化合物に変換するシーケンスについて記述されたものと同様の方式で数ステップを介して反応させて、式１６－１０および１６－１１の化合物を形成することができる。式１６－１２の化合物（式中、Ｘ１０は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、ＯＴｆ他であることができる）を、炭素上のパラジウムまたは他の一般的な触媒および重水素ガスと（または重水素化ホルメート等の他の重水素源と移動水素化条件下で）反応させて、式１６－１３の化合物を形成することができる。式１６－１３の化合物を、同様のザンドマイヤー型条件下、式１２－８から９－１の化合物への転換について記述されている通りに反応させて、式１６－１４の化合物を製造することができる。代替として、式１６－１５の化合物を、同様のザンドマイヤー型条件下、式１２－８から９－１の化合物への転換について記述されている通りに反応させることができる。
Figure 0007288554000026
スキーム１７は、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルまたはアリール基であるＲ１４で置換されているテトラゾールである、式８－４の化合物のサブタイプである、式１７－５の化合物の合成の方法を記述するものである。式１７－１の化合物を、式７－５から７－６および７－７の化合物の合成について記述されているのと類似の転換を介して反応させて、式１７－２および１７－３の化合物を形成することができる。代替として、式１６－５の化合物から式１６－６の化合物への転換と類似の方式で、式１７－１の化合物を式１７－３の化合物に直接転換することができる。式１７－３の化合物を、置換ヒドラジンと、標準的な縮合条件下、酸または塩基触媒を使用して反応させて、式１７－４の化合物を形成することができる。式１７－４の化合物を、ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等のジアゾ化合物と、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン他等の超原子価ヨウ素源の存在下で反応させて、式１７－５の化合物を製造することができる。
Figure 0007288554000027
個別の反応ステップの詳細な記述は、以下の実施例セクションにおいて提供されている。当業者であれば、他の合成経路を使用して化合物を合成することができることは分かるであろう。特定の出発材料および試薬を以下では論じているが、他の出発材料および試薬と容易に置きかえて、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、下に記述されている方法によって調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学作用を使用してさらに修飾することができる。
組合せ剤
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」が意味するのは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が、処置されている哺乳動物に同時発生的に投与されることである。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは異なる時点にて任意の順序で順次に投与されてよい。故に、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別個にではあるが時間的に十分に近くなるように投与されてよい。語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。故に、本明細書において記述される予防および処置の方法は、組合せ剤の使用を含む。
組合せ剤は、哺乳動物に治療有効量で投与される。「治療有効量」が意味するのは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与された場合に、所望の疾患／障害／状態（例えば、悪液質、食欲不振、神経性食欲不振症、悪心；嘔吐、発育障害、サルコペニア、筋消耗、虚弱、骨粗鬆症、骨量減少、疼痛、不安神経症、うつ病または高血圧）を処置するために有効な、本発明の化合物の量である。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の他の作用物質、例を挙げると、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン感作剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ－３－酸エチルエステル（例えば、ロバザ）、フィブレート、ＨＭＧ ＣｏＡ－レダクターゼ阻害剤、エゼチミブ、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ－アセチルシステイン、還元グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンとブプロピオン（buproprion）との組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン、エルツグリフロジン、ＡＳＰ－１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１ならびにＷＯ２０１００２３５９４におけるものを含む）、フェンテルミン、トピラメート、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト（例えば、ＯＰＫ８８００３、ＭＥＤＩ０３８２、ＪＮＪ－６４５６５１１１、ＮＮ９２７７、ＢＩ４５６９０６）、デュアルＧＬＰ－１受容体／ＧＩＰ受容体アゴニスト［例えば、チルゼパチド（ＬＹ３２９８１７６）、ＮＮ９４２３］、アンジオテンシン受容体遮断薬、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＢＣＫＤＫ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤（ＢＣＫＤＫ阻害剤）、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＧＦ２１類似体、ＦＧＦ１９類似体、ＰＰＡＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＡＭＰＫ活性化因子［例えば、ＥＴＣ－１００２（ベンペド酸）］、ＳＣＤ１阻害剤またはＭＰＯ阻害剤と共投与されてよい。
例示的なＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭ１５２１１、ＬＹ３２９８１７６、Ｍｅｄｉ－０３８２、ＮＮ－９９２４、ＴＴＰ－０５４、ＴＴＰ－２７３、エフェグレナタイド、下記を含む、ＷＯ２０１８１０９６０７において記述されているもの、２０１９年６月１１日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７において記述されているもの、および２０１９年６月１３日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４９６１において記述されているもの：
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、ＤＩＡＳＴ－Ｘ２；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛３－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－｛［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］メチル｝－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－｛［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］メチル｝－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；および
２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、および薬学的に許容できるその塩を含む。
例示的なＡＣＣ阻害剤は、４－（４－［（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［インダゾールｅ－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）カルボニル］－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸、ゲムカベン、およびフィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。
例示的なＦＸＲアゴニストは、トロピフェクサー（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）（２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）、シロフェクサール（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４）、オベチコール酸、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ－１０１およびＥＤＰ－３０５ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。
例示的なＫＨＫ阻害剤は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸および薬学的に許容できるその塩を含む。
例示的なＤＧＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［その結晶性固体形態（形態１および形態２）を含む］を含む。米国特許第１０，０７１，９９２号を参照されたい。
例示的なＢＣＫＤＫ阻害剤は、下記を含む、２０１９年６月２８日に出願された米国特許出願第６２／８６８，０５７号、および２０１９年６月２８日に出願された米国特許出願第６２／８６８，５４２号において記述されているもの：
５－（５－クロロ－４－フルオロ３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－クロロ－３－ジフルオロメチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－フルオロ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－クロロ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（３，５－ジクロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－ブロモ－３－エチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－クロロ－３－エチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；および
３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
または薬学的に許容できるその塩を含む。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗糖尿病剤と共投与されてよい。好適な抗糖尿病剤は、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（本明細書で上述したもの）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（本明細書で上述したもの）、ＳＧＬＴ２阻害剤（本明細書で上述したもの）、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子［例えば、ＥＴＣ－１００２（ベンペド酸）］、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（adiposine）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン－Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７およびＳＢ－２１９９９４）、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤［例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３～３８１（２００７）によって開示されている化合物］、ＳＩＲＴ－１活性化因子（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進剤、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ－ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、例を挙げると、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、グルカゴン受容体モジュレーター、例を挙げると、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９～１３７において記述されているもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９～１７０において記述されているもの（例えば、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、例を挙げると、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９～３６４において記述されているもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６～３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０アゴニスト、例を挙げると、ＴＡＫ－８７５を含むがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５～８５において記述されているもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、およびＳＧＬＴ１阻害剤、例を挙げるとＧＳＫ１６１４２３５を含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見ることができる。
他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６－ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、好適な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、２０１０、２０（１２）、１６２７～５１によって収載されている機序を含む。
本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（サクビトリル／バルサルタン）、Ｉｆチャネル遮断薬イバブラジン、ベータ－アドレナリン遮断剤（例えば、ビソプロロール、コハク酸メトプロロール、カルベジロール）、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン）、ヒドララジンおよび二硝酸イソソルビド、利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロロチアジド、アミロライド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トリアムテレン）、またはジゴキシン等の抗心不全剤と共投与されてよい。
本発明の化合物は、次の例示的な作用物質：ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン 、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ－１０４（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ－４５２２（別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン）；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブラート（例えば、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート）；胆汁酸捕捉剤（クエストラン、コレスチポール、コレセベラム等）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミベ）；ニコチン酸作用物質（例えば、ナイアシン、ナイアコール、ｓｌｏ－ナイアシン）；オメガ－３脂肪酸（例えば、エパノバ、魚油、エイコサペンタエン酸）；コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、オビセトラピブ）およびＰＣＳＫ９モジュレーター［例えば、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ＡＬＮ－ＰＣＳ（インクリシラン）］を含むコレステロールまたは脂質低下剤と共投与されてもよい。
本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用されてもよく、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って、当業者により容易に決定される。好適な抗高血圧剤の例は、アルファ－アドレナリン作動性遮断薬；ベータ－アドレナリン作動性遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（ｄｉｒｕｅｔｉｃｓ）（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ－１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよびニトレート）を含む。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。
好適なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンならびにミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）を含む。
好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。
一実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の利尿薬と共投与されてよい。好適な利尿薬の例は、（ａ）ループ利尿薬、例を挙げると、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）等）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）等）、ブメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）等）およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）等）；（ｂ）チアジド系利尿薬、例を挙げると、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）等）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）等）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）等）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）等）；（ｃ）フタルイミジン系利尿薬、例を挙げると、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）等）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）等）；（ｄ）キナゾリン系利尿薬、例を挙げると、キネタゾン；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、例を挙げると、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）等）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）等）を含む。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ループ利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。また別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、フロセミドと共投与されてよい。また別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、トルセミドと共投与されてよく、これは、トルセミドの制御または調節放出形態であってもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、チアジド系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。また別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、クロロチアジドと共投与されてよい。また別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、ヒドロクロロチアジドと共投与されてよい。
別の実施形態では、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、フタルイミジン系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。
好適なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノンを含む。
好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾール等）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィル等）を含む。
当業者ならば、本発明の化合物が、ＰＣＩ、ステント留置術、薬剤溶出ステント、幹細胞療法および植え込み型ペースメーカー、除細動器等の医療機器、または心臓再同期療法を含む、他の心血管または脳血管処置と併せて使用されてもよいことを認識するであろう。
特に、単一の投薬量単位として提供される場合、組み合わさった活性原料間に化学的相互作用の潜在性が存在する。この理由から、本発明の化合物および第２の治療剤を単一の投薬量単位中で組み合わせる場合、それらは、活性原料を単一の投薬量単位中で組み合わせても、活性原料間の物理的接触が最小化される（すなわち、低減される）ように製剤化される。例えば、１つの活性原料は、腸溶コーティングされてよい。活性原料の１つを腸溶コーティングすることにより、組み合わさった活性原料間の接触を最小化することが可能なだけでなく、これらの成分が胃では放出されず腸で放出されるように、胃腸管内のこれらの成分のうちの１つの放出を制御することも可能である。活性原料のうちの１つを、胃腸管全体を通して持続放出を達成し、組み合わさった活性原料間の物理的接触を最小化する働きもする材料でコーティングしてもよい。さらに、この成分の放出が腸でのみ起こるように、持続放出成分を追加で腸溶コーティングすることもできる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分が、持続および／または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、他の成分も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のポリマーまたは当技術分野で公知の通りの他の適切な材料でコーティングされている、組合せ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成する働きをする。
本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小化するこれらおよび他の手法は、単一剤形で投与されるか、別個の形態であるが同じ方式によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示を理解すれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。
併用療法処置では、本発明の化合物および他の薬物療法の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）に投与される。式Ｉの化合物またはその塩は、哺乳動物、特にヒトにおいてＭＣ４Ｒをアンタゴナイズする（阻害するを含む）作用物質としての治療的使用に適応しており、故に、そのような作用が関係する種々の状態（例えば、本明細書において記述されるもの）の処置に有用である。
本発明に従って処置され得る疾患／障害／状態は、悪液質（例えば、がん、ＡＩＤＳ、ＣＨＦおよび／またはＣＫＤに関連する悪液質）；食欲不振／神経性食欲不振症（例えば、高齢者の食欲不振、化学療法および／または放射線療法に関連する食欲不振）；悪心；嘔吐；体重減少（例えば、不随意の体重減少）；発育障害；サルコペニア；筋消耗；虚弱；骨粗鬆症；骨障害（例えば、骨量減少）；疼痛；神経因性疼痛；不安神経症；うつ病；高血圧；栄養不良；肥満；性的機能不全；および炎症性疾患を含むがこれらに限定されない。
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身におよび／または局部的に送達する任意の方法を介することができる。これらの方法は、経口ルート、非経口、十二指腸内ルート、口腔、鼻腔内等を含む。概して、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切である場合または患者が薬物を摂取することができない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）が利用され得る。
ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の経口１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、例えば、０．０１ｍｇから５０００ｍｇの範囲内であってよい。経口１日用量は、使用され得る１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内（例えば３ｍｇから２０００ｍｇ）である。さらなる経口１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。便宜上、本発明の化合物は、単位剤形で投与され得る。所望ならば、１日当たり複数回用量の単位剤形を使用して、総１日用量を増大させることができる。単位剤形は、例えば、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、５００または１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する、錠剤またはカプセル剤であってよい。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。
ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の注入１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内であってよい。さらなる注入１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。
本発明の処置の方法に従って、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１種の追加の医薬作用物質との組合せ（「本明細書では「組合せ」と称される」）を、そのような処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せ態様では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の医薬作用物質（例えば、別の抗悪液質または抗食欲不振剤）は、別個に、または両方を含む医薬組成物で投与され得る。そのような投与は経口であることが概して好ましい。
本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬作用物質の組合せを一緒に投与する場合、そのような投与は、時間的に連続してもよいし、または同時であってもよい。一部の実施形態では、薬物組合せの同時投与が使用される。別個または連続投与では、本発明の化合物および追加の医薬作用物質を任意の順序で投与してよく、それらのそれぞれは、独立した頻度または用量レジメンで投与され得る。一部の実施形態では、そのような投与は経口である。一部の実施形態では、そのような投与は、経口かつ同時であることができる。本発明の化合物および追加の医薬品を順次に投与する場合、それぞれの投与は、同じ方法によっても、異なる方法によってもよい。
本発明の方法に従って、本発明の化合物または組合せを、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本発明の化合物または組合せを、患者に別々に、または一緒に、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤またはローション剤）、頬側または経鼻剤形（例えば、スプレー剤、滴剤または吸入剤）で投与することができる。
本発明の化合物または組合せは、単独で投与され得る、または当技術分野において公知である１つまたは複数の好適な医薬添加剤、アジュバント、賦形剤または担体との混和物で投与され、意図されている投与ルートおよび標準的な医薬実務に関して選択され得る。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合った、所望の投与ルートおよび放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出剤形を提供するように製剤化されてよい。
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、概して組成物の約１％から約７５％、８０％、８５％、９０％またはさらには９５％（重量で）の範囲内、通常は約１％、２％または３％から約５０％、６０％または７０％の範囲内、より頻繁には約１％、２％または３％から５０％未満、例を挙げると約２５％、３０％または３５％の範囲内の量で含む。
具体的な量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｐ．、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．第２０版、２０００を参照されたい。
非経口注射に好適な組成物は、概して、薬学的に許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液、または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散体への復元のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体または賦形剤（溶媒およびビヒクルを含む）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能な、グリセリンまたはプロピレングリコールを加えたＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドカプリル／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。妥当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の添加剤も含有してよい。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて遂行することができる。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。吸収を遅延させることができる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注射用医薬組成物の持続的吸収を起こすことができる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、キャンディー剤、丸剤、散剤およびマルチ微粒子調製物（顆粒剤）を含む。そのような固体剤形では、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１つの不活性添加剤、賦形剤または担体と混和される。好適な添加剤、賦形剤または担体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の材料、ならびに／または（ａ）１つもしくは複数の充填剤もしくは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）１つもしくは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）１つもしくは複数の保湿剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）１つもしくは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）１つもしくは複数の溶液緩染剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）１つもしくは複数の吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物等）；（ｇ）１つもしくは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）１つもしくは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；ならびに／または（ｉ）１つもしくは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、水素化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の添加剤および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用され得る。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知である他のもの等のコーティングおよび外殻を用いて調製され得る。それらは、乳白剤を含有してもよく、本発明の化合物および／または追加の医薬作用物質を遅延方式で放出するような組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。薬物は、適切な場合、上記で言及した添加剤の１つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。
錠剤では、活性剤は、典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば、重量で５％または２．５％等の約１０％未満を構成することになる。製剤の主部は、充填剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を含み、香味剤を含んでいてもよい。これらの添加剤の組成は、当技術分野において周知である。高頻度で、充填剤／賦形剤は、下記の成分：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全種類）、デンプンおよびリン酸二カルシウムのうちの２つ以上の混合物を含むことになる。充填剤／賦形剤混合物は、典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成する。好ましい崩壊剤は、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成することになる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成することになる。
錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝固プロセスおよび押出によって製造され得る。錠剤核は、単または多層であってよく、当技術分野において公知の適切な保護膜でコーティングされ得る。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤、例を挙げると、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
そのような不活性賦形剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等の添加剤も含み得る。
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が完全に溶解する溶液を含む。溶媒の例は、経口投与に好適なすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系を含む。グリセリルおよびグリセリドベースの系は、例えば、下記のブランド製品（および対応するジェネリック製品）：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ製、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ製、Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ、ＵＫ）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｉｄｅｓ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわち、トリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製、Ｃｒａｎｆｏｒｄ Ｎ．Ｊ．）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール－６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５－１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）を含み得る。特に興味深いのは、中鎖（約Ｃ８からＣ１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度で、組成物の主部、すなわち、約５０％超、通常は、約８０％、例えば約９５％または９９％超を構成する。アジュバントおよび添加物が、溶媒とともに、主に矯味剤、嗜好性および香味剤、酸化防止剤、安定剤、質感および粘度調整剤ならびに可溶化剤として含まれていてもよい。
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の担体をさらに含んでよい。
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、坐剤を含み、これは、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、それにより、活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製され得る。
本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を含む。薬物は、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体、および、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混和される。
本発明の化合物のいくつかは、水への溶解度が乏しい、例えば約１μｇ／ｍＬ未満であることがある。したがって、上記で論じた中鎖トリグリセリド油等の可溶化非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物のための好ましい剤形である。
スプレー乾燥プロセスによって形成された分散体を含む固体非晶質分散体も、本発明の溶解度が乏しい化合物のための好ましい剤形である。「固体非晶質分散体」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物の少なくとも一部が非晶質形態であり、水溶性ポリマー中に分散されている、固体材料である。「非晶質」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物が結晶性ではないことである。「結晶性」が意味するのは、化合物が各次元において少なくとも１００の繰り返し単位の三次元の長距離秩序を呈することである。故に、非晶質という用語は、本質的に秩序を有さない材料だけでなく、わずかな程度の秩序を有し得るがその秩序が三次元未満であるおよび／または短距離しかない材料も含むように意図されている。非晶質材料は、当技術分野において公知の技術、例を挙げると、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の熱的技術によって特徴付けられ得る。
好ましくは、固体非晶質分散体中の溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）が非晶質である。化合物は、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中の固体非晶質分散体内に、ポリマー全体に均質に分布している化合物の固溶体またはこれらの状態もしくはそれらの間の中間にある状態の任意の組合せとして、存在することができる。好ましくは、固体非晶質分散体は実質的に均質であり、そのため、非晶質化合物はポリマー全体に可能な限り均質に分散されている。本明細書において使用される場合、「実質的に均質」は、固体非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物の割合が比較的小さく、薬物の総量のおよそ２０ｗｔ％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満であることを意味する。
固体非晶質分散体における使用に好適な水溶性ポリマーは、溶解度が乏しい化合物と有害な方式で化学的に反応せず、薬学的に許容できるものであり、生理的に関連するｐＨ（例えば、１～８）で水溶液への少なくともいくらかの溶解度を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であることができ、１～８のｐＨ範囲の少なくとも一部を上回る、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
本発明での使用に好適な水溶性ポリマーは、セルロースであっても非セルロースであってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能およびセルロースポリマーが好ましく、イオン化可能セルロースポリマーがより好ましい。
例示的な水溶性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても公知である）、ならびにそれらの混合物を含む。とりわけ好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物を含む。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
固体非晶質分散体は、溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態であるという結果をもたらす固体非晶質分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製され得る。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは、製粉および押出；高温溶融、溶媒修飾溶融（ｓｏｌｖｅｎｔ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｕｓｉｏｎ）および融解凝固プロセスを含む融解プロセス；ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよびスプレー乾燥を含む溶媒プロセスを含む。例えば、下記の米国特許を参照されたく、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる：押出プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；製粉プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに融解凝固プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散体は、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号で開示される通り、スプレー乾燥によって形成される。このプロセスでは、化合物およびポリマーが、アセトンまたはメタノール等の溶媒に溶解され、次いで、スプレー乾燥によって溶媒が溶液から迅速に除去されて、固体非晶質分散体を形成する。固体非晶質分散体は、化合物の最大約９９ｗｔ％、例えば、所望される通りに１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％を含有するように調製され得る。
固体分散体は、それ自体が剤形として使用されてもよいし、またはカプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤等の他の剤形の調製において製造使用製品（ＭＵＰ）としての働きをしてもよい。水性懸濁剤の例は、２％ポリソルベート－８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦスプレー乾燥分散体の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、概して、典型的にはそのような剤形において見られる他の添加剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦスプレー乾燥分散体（６０％）、ラクトース（高速流）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、アビセル．ｓｕｐ．（Ｒ０－１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、日本、東京の信越化学工業株式会社からそれぞれＡｑｏａ（登録商標）－ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）－ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）－ＨＦとして、低、中および高グレードで入手可能である。より高いＭＦおよびＨＦグレードが概して好ましい。
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、治療投薬量の化合物が日常の給水とともに摂取されるように、飲用水中に担持され得る。化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液等）の形態で、飲用水に直接計り入れることができる。
これらの化合物を、例えば上記で詳述した適応症のために、ヒト以外の動物に投与してもよい。各活性原料の投与される正確な投薬量は、処置されている動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与ルートを含むがこれらに限定されない任意の数の要因に応じて変動することになる。
式Ｉ化合物またはそれらの塩と併せて（in
conjuction with）使用される組合せ医薬作用物質の投薬量は、処置されている適応症に有効なものが使用される。そのような投薬量は、上記で参照したおよび本明細書で提供されるもの等の標準的なアッセイによって決定することができる。組合せ剤は、同時にまたは任意の順序で順次に投与され得る。
これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの重量を有する平均的なヒト対象に基づく。内科医は、乳児および高齢者等、その重量がこの範囲外となる対象のための用量を決定することが容易にできるであろう。
投薬量レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回の分割用量が経時的に投与されてよく、または、用量が、治療状況の緊急事態によって指し示されるように比例的に低減もしくは増大されてよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で非経口組成物を製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、所定分量の活性化合物を含有する各単位は、所望の治療効果を、必要とされる医薬担体と一緒に生成するように算出した。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の限定によって決定付けられ、それらに直接依存する。
故に、当業者ならば、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投薬レジメンが治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各作用物質を投与する一次的な要求と同様に、患者に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度とともに変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象では、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って、具体的な投薬量レジメンが経時的に調整されるべきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものにすぎず、特許請求されている組成物の範囲も実践も制限することを意図していないことを、さらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、該パラメーターは、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための好適な投薬量およびレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示される教示が提供されれば、当業者により、包含されると理解されるであろう。
本発明はさらに、医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を含む。別の実施形態では、本発明は、処置方法について論じた上記のセクションにおいて先に同定された状態の１つまたは複数を処置するための医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を含む。
本発明の医薬組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装またはバルク販売されてよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性原料を含む医薬組成物の不連続な量である。活性原料の量は、概して、対象に投与されるであろう活性原料の投薬量、または、例えばそのような投薬量の２分の１もしくは３分の１等、そのような投薬量の好都合な割合に等しい。
これらの作用物質および本発明の化合物を、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液等の薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせることができる。特定の投薬レジメン、すなわち、用量、タイミングおよび繰り返しは、特定の個体およびその個体の病歴に依存することとなる。
許容できる担体、添加剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度で受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝剤；塩化ナトリウム等の塩；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド等；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、またはＩｇ等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含んでよい。
これらの作用物質および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号において記述されているもの等、当技術分野において公知の方法によって調製される。循環時間が強化されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって産生され得る。リポソームは、定義された細孔径のフィルターを通して押出されて、所望の直径を持つリポソームを産出する。
これらの作用物質および／または本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術によって、または、界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、それぞれコロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）もしくはマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）で開示されている。
持続放出調製物が使用され得る。持続放出調製物の好適な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル［例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）または’ポリ（ビニルアルコール）］、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸および７Ｌ－グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例を挙げると、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）で使用されているもの、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。
静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなくてはならない。これは、例えば、滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に遂行される。本発明の化合物は、概して、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
好適な乳剤は、市販されている脂肪乳剤、例を挙げると、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性原料は、予め混合されたエマルション組成物に溶解されるか、または代替として、油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）と水との混合時に形成されたエマルションに溶解されるかのいずれかであってよい。乳剤の等張性を調整するために、他の原料、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加してよいことが分かるであろう。好適な乳剤は、典型的には、最大２０％、例えば、５から２０％の間の油を含有することになる。脂肪乳剤は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲内のｐＨを有することができる。
エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されるものであることができる。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容できる、水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記で明記した通りの好適な薬学的に許容できる添加剤を含有してよい。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または鼻呼吸ルートによって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得るか、または、噴霧デバイスを、フェイスマスク、テントもしくは間欠陽圧呼吸器に取り付けてよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻内に投与され得る。
本明細書における化合粒は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与のために、または吸入による投与に好適な形態で、製剤化され得る。本発明の化合物は、持続送達のために製剤化されてもよい。
ある特定の量の活性原料を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、または、本開示を踏まえて、当業者には明らかとなるであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。
本発明に従う医薬組成物は、０．１％から９５％、好ましくは１％から７０％の本発明の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される組成物は、ある分量の本発明に従う化合物を、処置されている対象の疾患／状態を処置するために有効な量で含有することになる。
本発明は、別個に投与され得る活性原料の化合物を用いる本明細書において記述される疾患／状態の処置に関する態様を有することから、本発明は、別個の医薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはそのプロドラッグまたはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述した通りの第２の化合物とを含む。キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の別個の組成物を含有するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与指示書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または、組合せの個々の成分の滴定が処方医師によって所望される場合に、特に有利である。
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセス中に、陥凹がプラスチックホイル中に形成される。陥凹は、錠剤またはカプセル剤が梱包されるサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が陥凹に入れられ、比較的剛性の材料のシートが、陥凹が形成された方向とは反対のホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の陥凹内に密封される。好ましくは、シートの強さは、陥凹に圧力を手動で印加することによって錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから除去することができ、それにより、シート内の陥凹の場所に開口部が形成されるようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部を介して除去することができる。
キットへの記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に、そのように指定されている錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日数の数字と一致する数字の形態で提供することが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、例えば次の通りにカードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月曜日、火曜日等・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・」等。記憶補助の他の変形形態は容易に明らかとなるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル剤または数個の丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、一方、第２の化合物の１日用量は数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、逆も然りである。記憶補助はこれを反映すべきである。
本発明の別の具体的な実施形態では、１日用量を一度に１回分ずつそれらの意図された使用順序で分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンへのコンプライアンスをさらに容易にするように、記憶補助を装備している。そのような記憶補助の例は、分注された１日用量の数を指し示す機械的計数器である。そのような記憶補助の別の例は、液晶表示器と、または、例えば、前回の１日用量が服用された日付を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべき日付を思い出させる、可聴リマインダーシグナルと連結された、電池式マイクロチップメモリである。
また、本発明は、一緒に投与され得る活性原料の組合せを用いる、本明細書において記述される疾患／状態に関する態様を有するため、本発明は、別個の医薬組成物を、単一の錠剤もしくはカプセル剤、二重層もしくは多層錠剤もしくはカプセル剤等の（であるがこれらに限定されない）単一剤形で、または、錠剤もしくはカプセル剤内の隔離された成分もしくは区画の使用によって組み合わせることにも関する。
活性原料は、薬学的に許容できる賦形剤、添加剤、ビヒクルまたは担体から選択される追加の溶媒、共溶媒、添加剤または錯体形成剤を加えてまたは加えずに、水性または非水性ビヒクル中の溶液として送達され得る。
活性原料は、薬学的に許容できる添加剤を加えて、固体分散体としてまたは自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化され得る。
活性原料は、即時放出または制御（例えば、懸濁、遅延または持続）放出錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。代替として、活性原料は、追加の添加剤を加えずに、カプセル殻内の活性原料として単独で送達され得る。
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を使用して、単独でまたは当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで調製され得る。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知のもしくは本明細書において記述される通りの方法によって調製できるかのいずれかである。
反応は、空気中で、または、酸素もしくは水分に感受性の試薬もしくは中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で、実施した。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥させ、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品、またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪのＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。一部の場合には、下記の水のＱＣ基準に到達するまで、４Å分子篩を詰めたカラムに市販の溶媒を通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。非常に感受性が高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。他の市販の溶媒および試薬はさらに精製せずに使用した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変わってもよい。生成物は、概して、真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越すか、または生物学的検査に送った。
指示されている場合、ＢｉｏｔａｇｅイニシエーターまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙエムリーズオプティマイザーマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって、反応物を加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはガスクロマトグラフィー－質量分析（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ励起波長）を用いるプレコートシリカゲルプレートで実施し、ＵＶ光下でならびに／またはヨウ素、過マンガン酸カリウム、塩化コバルト（ＩＩ）、リンモリブデン酸および／もしくはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ジェミニＣ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、および、トリフルオロ酢酸、ギ酸もしくは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で獲得した。カラム溶離液は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計走査を、１００から１２００Ｄａまでの正および負イオンモード両方で使用して分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、概して、指示されているカラム、アセトニトリル／水勾配、および、トリフルオロ酢酸または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で獲得した。ＧＣＭＳデータは、ＨＰ６８９０注入器、ＨＰ－１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウムキャリアガスを用いて、ヒューレットパッカード６８９０オーブンを使用して獲得した。試料をＨＰ５９７３質量選択検出器で、電子イオン化を用いて５０から５５０Ｄａまでを走査して分析した。精製は、Ｉｓｃｏコンビフラッシュコンパニオン、ＡｎａＬｏｇｉｘインテリフラッシュ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅアイソレラワン機器およびプレパックＩｓｃｏレディセップもしくはＢｉｏｔａｇｅスナップシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって実施した。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；キラルパック－ＡＤ、－ＡＳ、－ＩＣ、キラルセル－ＯＤまたは－ＯＪカラム等のカラム；および、単独のまたはトリフルオロ酢酸もしくはプロパン－２－アミンを使用して修飾された、メタノール、エタノール、２－プロパノールまたはアセトニトリルを加えたＣＯ２混合物を概して使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施した。ＵＶ検出を使用して、分別捕集を誘引した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、精製は変動し得る：概して、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＲｆＳまたは保持時間を提供するように選択した。
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析により報告される。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して実施した。プロトン磁気共鳴スペクトル法（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のパーツパーミリオンで記され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌ分析計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現される（クロロホルム、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ２ＨＯＤ、３．３１ｐｐｍ；アセトニトリル－ｄ２、１．９４ｐｐｍ；ジメチルスルホキシド－ｄ５、２．５０ｐｐｍ；ＤＨＯ、４．７９ｐｐｍ）。ピーク形状は、次の通りに記述される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広域一重線；ａｐｐ、見掛け。分析的ＳＦＣデータは、概して、上述した通りにＢｅｒｇｅｒ分析機器で獲得した。旋光度データは、１ｄｍセルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３偏光計で獲得した。マイクロ分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．により実施され、算出値の０．４％以内であった。
段の注記がない限り、化学反応は、室温（摂氏約２３度）で実施した。
別段の注記がない限り、すべての反応物を商業的に取得し、さらに精製せずに使用したか、または文献に公知の方法を使用して調製した。
用語「濃縮した」、「蒸発させた」および「真空で濃縮した」は、６０℃未満の浴温度を持つロータリーエバポレーターにおける、減圧での溶媒の除去を指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は、１８℃から２５℃の間の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー－質量分析法を指し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
水素化は、加圧水素ガス下、Ｐａｒｒシェーカー内で、または、完全水素および１から２ｍＬ／分の間の流速で、指定された温度にて、Ｔｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈキューブフロー式水素化装置内で、実施され得る。
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順において注記されている方法を使用して測定した。
一部の実施例では、キラル分離を行って、ある特定の本発明の化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を分離した（一部の実施例では、分離された鏡像異性体をそれらの溶離の順序に従って、ＥＮＴ－１およびＥＮＴ－２と指定し；同様に、分離されたジアステレオ異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＤＩＡＳＴ－１およびＤＩＡＳＴ－２と指定する）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光度を、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）－鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（－）－鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、描出もしくは記述の立体化学の非存在により、または構造に隣接する（＋／－）の存在によりのいずれかで指し示され；後者の場合には、指し示されている立体化学は、ラセミ混合物を構成する２つの鏡像異性体の一方のみを表している。
後述する化合物および中間体は、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１、ファイルバージョンＣ４０Ｈ４１、ビルド９９５３５（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）が提供する命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１が提供する命名規則は、当業者に周知であり、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１が提供する命名規則は、概して、有機化合物の命名法におけるＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）勧告およびＣＡＳインデックスルールに適合すると考えられる。
本明細書における多くの化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アミドおよび／またはカルバメート官能基の存在により、回転異性体の混合物を指し示しており、１つよりも多い回転異性体の存在を反映するように集計されている。
調製例
調製例Ｐ１～Ｐ３３は、本発明のある特定の化合物の調製に使用されるいくつかの出発材料または中間体の調製例を記述する。
調製例Ｐ１
２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ１）
Figure 0007288554000028
 ステップ１． メチル（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）アセテート（Ｃ１）の合成。
テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液（２Ｍ；１．９Ｌ、３．８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．４Ｌ）中の５－クロロ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１９７ｇ、１．２５ｍｏｌ）の－３０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－３０℃で１時間にわたって撹拌した後に、炭酸ジメチル（３３８ｇ、３．７５ｍｏｌ）を滴下添加し；添加の終了時に、反応混合物を２５℃に加温し、１時間にわたって撹拌した。次いで、これを塩酸（０．５Ｍ、７Ｌ、３．５ｍｏｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１を黄色油として得た。収量：２０３ｇ、０．９４１ｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 216.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.10 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
ステップ２． メチル２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ２）の合成。
テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中のＣ１（１７５ｇ、０．８１２ｍｏｌ）の－７８℃溶液に、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２Ｍ；４５５ｍＬ、０．９１０ｍｏｌ）を滴下方式にて添加した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のヨードメタン（１７２．６ｇ、１．２１６ｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下添加し、撹拌をこの温度で２時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ２を褐色油として提供した。ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析によると、この材料は、いくらかのジメチル化副生成物メチル２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－２－メチルプロパノエートで汚染されていた。収量：１３６ｇ、０．５９２ｍｏｌ以下、７３％以下。LCMS m/z 230.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 生成物ピークのみ: δ 8.10 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H),
3.69 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３． ２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ１）の合成。
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のＣ２（１６８ｇ、０．７３２ｍｏｌ）の２５℃溶液に、水（３００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６１．４ｇ、０．１４６ｍｏｌ）の溶液を滴下方式にて２５℃で添加した。混合物を２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを真空で濃縮した。水性残渣を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を、３Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ４に調節し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し；合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ１を白色の固体として提供した。収量：１２２ｇ、０．５６６ｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 216.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.10 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.06 (q, J =
7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ２およびＰ３
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ２）および（２Ｓ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ３）
Figure 0007288554000029
 Ｐ１（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、その構成要素の鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：９５：５ 二酸化炭素／メタノール；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１２０バール）により行った。第１に溶離する鏡像異性体、静置すると固化した油状物をＰ２として、第２に溶離する鏡像異性体をＰ３として指定した。
指し示されている絶対立体化学は、このロットのＰ２を使用して合成した１５のＸ線結晶構造決定により割り当てられた（下記の実施例１５、代替ステップ３を参照されたい）。
Ｐ２－収量：２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H),
1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).保持時間：３．９８分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ５％を１．００分間にわたって、次いで、８分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール）。
Ｐ３－収量：２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、４８％。保持時間：４．２２分（Ｐ２で使用されたものと同一の分析条件）。
調製例Ｐ４
リチウム２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）プロパノエート（Ｐ４）
Figure 0007288554000030
 ステップ１． ジメチル（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ３）およびメチル２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ４）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％；１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のジメチルメチルプロパンジオエート（５．５３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後に、４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジン（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、反応混合物を１００℃で１６時間にわたって加熱した。次いで、これを水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）により精製して、生成物（２．６０ｇ）を黄色油として得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析を基に、これは、Ｃ３およびＣ４の不純な混合物であると判断され、これをそのまま、次のステップに持ち込んだ。LCMS m/z 211.1および269.2
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 6.68 (s), 6.60
(s), 3.96 (s), 3.94 (s), 3.81 (q, J = 7.2 Hz), 3.75 (s), 3.68 (s), 2.54 (s),
2.52 (s), 1.79 (s), 1.47 (d, J = 7.3 Hz).
ステップ２． リチウム２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）プロパノエート（Ｐ４）の合成。
テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の、Ｃ３およびＣ４（先行するステップから；２．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ以下）ならびに水酸化リチウム一水和物（１．２２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した後に、残渣を凍結乾燥に掛けて、Ｐ４を白色の固体として提供した。収量：２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、２ステップで５８％。LCMS m/z 197.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (q, J =
7.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ５
２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］プロパン酸（Ｐ５）
Figure 0007288554000031
 ステップ１． ２－（ジフルオロメトキシ）－５－ヨードピリジン（Ｃ５）の合成。
ナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（４．６２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５－ヨードピリジン－２－オール（４．４６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に添加し、反応混合物を５０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、これを水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から８％酢酸エチル）は、Ｃ５を油状物として提供した。収量：２．１０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40
(t, JHF = 72.6 Hz, 1H), 6.74 (br d, J = 8.6 Hz, 1H).
ステップ２． ジエチル［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］プロパンジオエート（Ｃ６）の合成。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＣ５（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ジエチルプロパンジオエート（１．６８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３３ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、ピリジン－２－カルボン酸（１７２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．４２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１５％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ６を無色の油状物（２．４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この材料は、残留ジエチルプロパンジオエートを含有した；この試料の一部をそのまま、次のステップに持ち込んだ。LCMS m/z 304.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物ピークのみ: δ 8.14 (br s, 1H),
7.90 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, JHF = 72.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 4H, 推定; 残留ジエチルプロパンジオエートにより一部不明確), 1.31 - 1.24 (m, 6H, 推定; 残留ジエチルプロパンジオエートにより一部不明確).
ステップ３． ジエチル［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］（メチル）プロパンジオエート（Ｃ７）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＣ６（先行するステップから；７５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ以下）の溶液に、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（５２７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２５℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、これを、Ｃ６（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ以下）を使用して行われた同様の反応と合わせ、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１５％酢酸エチル）は、Ｃ７を油状物として提供した。合わせた収量：７３８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２ステップで８０％。LCMS m/z 318.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (br s, 1H), 7.81 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (t, JHF
= 72.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 4H), 1.87 (s, 3H),
1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップ４． ２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］プロパン酸（Ｐ５）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ７（７３８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（２７９ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を廃棄した。水層を、５Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ５に調節した後に、これをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を真空で濃縮して、Ｐ５を固体として得た。収量：３３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 218.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =
8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (t, JHF = 73.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 3.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ６
２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ６）
Figure 0007288554000032
 ステップ１． ジベンジル（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパンジオエート（Ｃ８）の合成。
この反応を３つの並列バッチで行った。テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のジベンジルプロパンジオエート（６０７ｇ、２．１３ｍｏｌ）の２５℃溶液に、ピリジン－２－カルボン酸（３５．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）、続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（２７．１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）、次いで、新たに粉砕された炭酸セシウム（１．３９ｋｇ、４．２７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱した後に、これを、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－２－メトキシピリジン（３６０ｇ、１．４２ｍｏｌ）の溶液で滴下方式にて処理し、その後すぐに、撹拌を７０℃で１６時間にわたって継続した。
３つの反応混合物をこの時点で合わせ、２５℃に冷却し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル（３×５００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を、内部温度を４０℃未満に保ちながら真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃で、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１％から８％酢酸エチル）により、Ｃ８（１．８７ｋｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この材料は、ジベンジルプロパンジオエートで汚染されていた；この一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物ピークのみ: δ 8.01 (d, J = 1.3
Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 10H, 推定; 残留ジベンジルプロパンジオエートにより一部不明確), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (AB四重線, JAB = 12.2 Hz, ΔνAB = 11.9 Hz, 4H), 5.00 (s, 1H), 3.89
(s, 3H).
ステップ２． ジベンジル（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ９）の合成。
この反応を２つの並列バッチで行った。アセトニトリル（１．５Ｌ）中のＣ８（先行するステップから；５７５ｇ、１．３１ｍｏｌ以下）の溶液を氷水浴内で２０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、炭酸カリウム（５８２ｇ、４．２１ｍｏｌ）を添加した。撹拌をさらに１０分間にわたって継続した。次いで、ヨードメタン（３０２ｇ、２．１３ｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、ＬＣＭＳ分析がＣ９への変換を指し示すまで、反応を進行させた。２つの反応混合物を合わせた後に、それらを、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（２×１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を４０℃で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃で、減圧下で濃縮した。得られた粗製の生成物を石油エーテル（１．５Ｌ）に溶解し、０℃で２時間にわたって撹拌し；固体を濾過によって収集した。濾液を真空で濃縮し、残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）に溶かし、次いで、０℃に冷却して、追加の固体を提供し、これを濾過によって単離した。２つの固体を合わせ、石油エーテル（８００ｍＬ）に懸濁し、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。その後、濾過によって収集して、Ｃ９を黄色の固体として得た。収量：６７０ｇ、１．５８ｍｏｌ、２ステップで６０％。LCMS m/z 423.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 10H), 6.54 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 5.18 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
ステップ３． ２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ６）の合成。
この反応を４つの並列バッチで行った。酢酸エチル（１Ｌ）中のＣ９（２００ｇ、４７２ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に、炭素上の１０％パラジウム（湿潤；４０ｇ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、次いで、窒素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行った。混合物を再び、真空下で脱気し、次いで、水素でパージし；この排気－パージサイクルも合計３回行った。混合物を５０℃で１６時間にわたって水素化した（３０ｐｓｉ）。４つの反応混合物を合わせ、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を、４５℃で、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％から２０％酢酸エチル）は、Ｐ６を白色の固体として提供した。合わせた収量：２７０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 199.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J =
7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
調製例Ｐ７およびＰ８
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ７）および（２Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ８）
Figure 0007288554000033
 Ｐ６（７００ｇ、３．５１ｍｏｌ）の、その構成要素の鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：９：１ 二酸化炭素／２－プロパノール；流速：２５０ｍＬ／分；背圧：１２０バール）により行った。第１に溶離する鏡像異性体をＰ７として、第２に溶離する鏡像異性体をＰ８として指定し；両方を固体として単離した。
Ｐ７－収量：２６０ｇ、１．３０ｍｏｌ、３７％。保持時間：３．１７分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：２－プロパノール；勾配：Ｂ５％を１．００分間にわたって、次いで、８分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール）。
Ｐ８－収量：４００ｇ、２．０１ｍｏｌ、５７％。保持時間：３．３６分（Ｐ７で使用されたものと同一の分析条件）。
Ｐ７およびＰ８についての指し示されている絶対立体化学は、Ｐ７の代替調製例（＃１）で合成されたＰ７の試料との比較を基に割り当てられ；その材料の立体配置は、誘導された化合物１４のＸ線結晶学的研究により確立された（以下を参照されたい）。
調製例Ｐ７およびＰ８からのＰ７での保持時間：２．８６分。
Ｐ７の代替調製例（＃１）からのＰ７での保持時間：２．８６分。
Ｐ７およびＰ８のラセミ混合物での保持時間：２．８７および３．１６分。
これらの３つの分析は、同じ分析方法：［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ５％を１分間にわたって、次いで、７分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３ｍＬ／分；背圧：１２０バール］を使用して実行した。
Ｐ７の代替調製例（＃１）
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ７）
Figure 0007288554000034
 ステップ１． ジナトリウム（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ１０）の合成。
１．０Ｍ、ｐＨ８．０緩衝液を次の方式で調製した：水（９００ｍＬ）中の２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（Ｔｒｉｓ；１２１ｇ、１．００ｍｏｌ）の溶液を、塩酸（３７．５重量％、およそ４０ｍＬ）を添加することによりｐＨ８．０に調節し、次いで、水を添加することにより１Ｌの体積にした。
水素化反応器に、炭素上の水酸化パラジウム（１０％；５．００ｇ）を装入した。これに、トルエン（５０ｍＬ、１体積）中のＣ９（５０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し；追加のトルエン（５０ｍＬ）を使用して、フラスコをすすぎ、これも反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、１１８ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）、上述のｐＨ８．０緩衝液（１．０Ｍ；２５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、および水（１３２ｍＬ）の混合物を添加し、得られた混合物を窒素（３．５バール）、続いて、水素（３．５バール）でパージし；このパージプロセスを合計３回行った。混合物を、１００ｒｐｍで撹拌しながら、２０℃にした後に、これを水素で３．４５バールまで加圧し、その後すぐに、撹拌の速度を７５０ｒｐｍに上昇させた。水素化を２０℃で４時間にわたって進行させた後に、撹拌速度を２５０ｒｐｍに減少させ、反応物を窒素（３．５バール）で３回パージした。触媒を濾過によって除去し、反応器を水（１００ｍＬ）ですすぎ、次いで、これを使用して、濾過ケーキを洗浄した。Ｃ１０を含有する、合わせた濾液の水相（５９０ｍＬ、ｐＨ８．２）をそのまま、次のステップに進行させた。LCMS m/z 244.2 [M+H]+.
ステップ２． （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ７）の合成。
オーバーヘッド撹拌機を備えた２Ｌのジャケット付き容器（２０℃ジャケット温度に設定）に、Ｃ１０（先行するステップからの水溶液；１１８ｍｍｏｌ以下）を装入し、撹拌速度を２００ｒｐｍに設定した。次いで、水（１７．５ｍＬ）中の気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）ＡＭＤａｓｅ凍結乾燥無細胞抽出粉末（１．７５ｇｍ）［気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）からのこのアリールマロン酸デカルボキシラーゼ（ＡＭＤａｓｅ）は、受託番号Ｑ０５１１５を有する文献において記述されている野生型酵素であり、これを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において組換え発現させ、凍結乾燥無細胞抽出粉末として装入した。参考文献：Ｓ．Ｋ．Ｇａｓｓｍｅｙｅｒら、ＣｈｅｍＣａｔＣｈｅｍ、２０１６、８、９１６～９２１；Ｋ．Ｏｋｒａｓａら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９、４８、７６９１～７６９４］の溶液を、酵素容器の水すすぎ液（５ｍＬ）と共に、反応器に装入した。１５時間後に、撹拌スピードを１００ｒｐｍに低下させ、反応混合物のｐＨを、塩酸（４．０Ｍ、５ｍＬずつ、３８ｍＬ）を順次に添加することによりｐＨ６．０に調節した。この時点で、混合物を１．５時間にわたって撹拌して、沈静化するまでガス放出させ、その後すぐに、これを、塩酸（４．０Ｍ、合計８５ｍＬ）をさらに添加することにより、２．０以下のｐＨまで酸性化した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、撹拌を２００ｒｐｍで１５分間にわたって継続した。次いで、混合物を、ブフナー漏斗および濾紙を使用して、珪藻土（２５ｇ）を通して濾過し；反応器をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）ですすぎ、次いで、これを使用して、濾過ケーキを洗浄した。合わせた濾液の水層を同じ方式で、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム（５０ｇ）上で乾燥させ、濾過し；濾過ケーキをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、３０℃で、真空で濃縮して、油状物を提供し、これは、終夜真空乾燥下で固化して、Ｐ７をオフホワイト色の固体として得た。収量：１８．８８ｇ、９４．８ｍｍｏｌ、２ステップで８０％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.4 - 10.3 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
先行するステップからのＰ７（１８．６ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）、およびＣ１０とＡＭＤａｓｅとの同様の反応からのＰ７（２４．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を合わせて、９８．５％の鏡像異性体過剰率を有するわずかに桃色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.3 Hz, 3H).保持時間：２．８６分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ５％を１分間にわたって、次いで、７分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
Ｐ７の指し示されている絶対立体化学は、このロットのＰ７の、実施例１４への変換を基に割り当てられ；１４の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線分析により確立された（以下を参照されたい）。
Ｐ７の代替調製例（＃２）
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ７）
Figure 0007288554000035
 ステップ１． ジベンジル（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパンジオエート（Ｃ８）の合成。
テトラヒドロフラン（１．２６Ｌ；５体積）中のピリジン－２－カルボン酸（２４．６ｇ、０．２００ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．１ｇ、０．１００ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９７７ｇ、３．００ｍｏｌ）の混合物を６０℃から７０℃の内部温度に加熱し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ、１体積）中の５－フルオロ－４－ヨード－２－メトキシピリジン（２５３ｇ、１．００ｍｏｌ）およびジベンジルプロパンジオエート（４２６ｇ、１．５０ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃から７０℃で、およそ３から６時間にわたって加熱した後に、これを１５℃から３０℃に冷却させ、珪藻土（２５０ｇ）を通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（５００ｍＬ、２体積）で洗浄し、Ｃ８を含有する合わせた濾液をそのまま、次のステップで使用した。代表的な1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 10H, 推定; 残留ジベンジルプロパンジオエートにより一部不明確), 6.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (AB四重線, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 14.9 Hz, 4H), 4.99 (s, 1H), 3.88
(s, 3H).
ステップ２． ジベンジル（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ９）の合成。
ヨードメタン（２８４ｇ、２．００ｍｏｌ）を、炭酸セシウム（９７７ｇ、３．００ｍｏｌ）およびＣ８の溶液（先行するステップから、テトラヒドロフラン中の溶液；１．００ｍｏｌ以下）の１０℃から２０℃混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を１０℃から２０℃で、およそ１０から１２時間にわたって撹拌した後に、これを、珪藻土（２５０ｇ）を通して濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（５００ｍＬ、１．２体積）で洗浄し、合わせた濾液を１から２体積まで濃縮した。得られた混合物をプロパン－２－イルアセテート（１．２５Ｌ、３．１体積）で希釈し、水（７５０ｍＬ、１．８体積）、塩化アンモニウム水溶液（２０％；７５０ｍＬ）、および塩化ナトリウム水溶液（２０％；７５０ｍＬ）で順次に洗浄し、真空で濃縮した。残存する溶媒をヘプタンと交換し、沈殿を１５℃から２５℃でヘプタン（２から３体積）から進行させた。得られた固体を濾過によって収集し、ヘプタン（４５０ｍＬ）およびプロパン－２－イルアセテート（５０ｍＬ）の混合物で粉砕して、Ｃ９を固体として得た。ステップ１および２における化学の３つのバッチを行い、最終ロットのＣ９を合わせた。収量：６７５ｇ、１．５９ｍｏｌ、２ステップでおよそ５３％。代表的な1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m,
10H), 6.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
ステップ３． ジナトリウム（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ１０）の合成。
緩衝液［ｐＨ８．０；水（１Ｌ、５体積）中の２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（Ｔｒｉｓ；１２１ｇ、１．００ｍｏｌ）、および濃塩酸（４６ｍＬ、０．２３体積）］、および炭素上の水酸化パラジウム（１０％、２０ｇ）を、トルエン（４００ｍＬ、２体積）中のＣ９（２００ｇ、０．４７２ｍｏｌ）の１５℃から２５℃混合物に添加した。水（１Ｌ、５体積）中の水酸化ナトリウム（３８．８ｇ、０．９７０ｍｏｌ）の溶液を添加し、その後すぐに、混合物をおよそ１０から２０分間にわたって撹拌した。反応器を窒素でパージした後に、次いで、水素でパージし、反応混合物を、ＨＰＬＣ分析が、０．５％以下のＣ９が存在することを指し示すまで（およそ２２時間）、１５℃から３０℃で、水素のバッグ（およそ１０Ｌ）下で撹拌した。（保持時間：１１．４４分。ＨＰＬＣ条件。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％リン酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ５％を３分間にわたって、次いで、９分かけてＢ５％から１００％へ、次いで、Ｂ１００％を３分間にわたって；流速：１．５ｍＬ／分）。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水（２．６体積）で洗浄し；Ｃ１０を含有する、濾液の水層をそのまま、次のステップに持ち込んだ。
ステップ４． （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ７）の合成。
水（７０ｍＬ、０．３５体積）およびＣ１０（先行するステップから、水中溶液として、０．４７２ｍｏｌ以下）中のＡＭＤａｓｅ（７ｇ）の混合物を、ＨＰＬＣ分析が、０．５％以下のＣ１０が存在することを指し示すまで（およそ１６時間）、１５℃から３０℃で撹拌した。［保持時間：５．８０分。ステップ３、ジナトリウム（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ１０）の合成において記述されているものと同一のＨＰＬＣ条件］。次いで、塩酸（４．０Ｍ）を、反応混合物のｐＨが６．０に達するまでゆっくりと添加し、その後すぐに、撹拌を１．５時間にわたって継続した。次いで、ｐＨを、塩酸（４．０Ｍ）をさらに添加することにより、２．０以下（範囲、１．５から２．０）に調節した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１．２Ｌ、６体積）の添加後に、混合物を、珪藻土（１００ｇ）を通して濾過し、濾液の水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（８００ｍＬ、４体積）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（１５％；６００ｍＬ、３体積）で洗浄し、４５℃以下の温度および－０．０８ＭＰａ以下の圧力で、２から２．５体積まで濃縮した。ｎ－ヘプタン（６００ｍＬ、３体積）を添加し、混合物を、４５℃以下の温度および－０．０８ＭＰａ以下の圧力で、３から５体積まで濃縮した；このヘプタン希釈／濃縮を合計３回行った。得られた混合物を、０℃から１０℃で、およそ１から２時間にわたって撹拌した後に、沈殿物を濾過によって収集して、Ｐ７を、９９．８％の鏡像異性体過剰率を有するオフホワイト色の固体として提供した。収量：８０．０ｇ、０．４０２ｍｏｌ、２ステップで８５％。代表的な1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.68 (v br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97
(q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
調製例Ｐ９
２－［５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ９）
Figure 0007288554000036
 ステップ１． メチル２－（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ１１）の合成。
テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２Ｍ；１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のメチル（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－イル）アセテート（４１５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した後に、ヨードメタンの溶液（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の完了時に、反応混合物を－３０℃に加温し、その温度で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、温度を４５℃未満に保ちながら真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：３ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｃ１１を無色の油状物として提供した。収量：３７６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 276.0 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.10 (q, J =
7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ２． メチル２－（５－エテニル－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ１２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣ１１（３７６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４６０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８７２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し；濾液を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１２を無色の油状物として得た。収量：１８８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 222.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 17.3, 10.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.56
(br d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.32 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H),
3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３． メチル２－（５－ホルミル－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ１３）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１２（１９５ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、次いで、青色が持続するまで、オゾン富化酸素流で処理した。５分後に、青色が消失するまで、乾燥窒素流を反応混合物に吹き込み、その後すぐに、トリフェニルホスフィン（４３９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、２時間にわたって撹拌し、その時点で、これを、Ｃ１２（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１３を無色の油状物として提供した。合わせた収量：１２４ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 224.0 [M+H]+.
ステップ４． メチル２－［５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－４－イル］プロパノエート（Ｃ１４）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ１３（１２４ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（６１４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）は、Ｃ１４を無色の油状物として提供した。収量：１１０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 246.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (t, JHF = 54.5 Hz, 1H),
4.11 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ５． ２－［５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ９）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のＣ１４（１４５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を２０℃で４時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を、２Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ５に調節し、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ９を黄色油として提供した。収量：１３２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 232.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (s, 1H), 6.96 (t, JHF =
54.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.48 (d, J
= 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ１０
２－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ１０）
Figure 0007288554000037
 ステップ１． ジメチル（２－メトキシピリジン－４－イル）プロパンジオエート（Ｃ１５）の合成。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－メチルピリジン（５．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の－１０℃溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液；８１．２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－１０℃で１．５時間にわたって撹拌した後に、炭酸ジメチル（１４．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を－１０℃で１．５時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを、塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１５を黄色油として提供した。収量：４．９２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 240.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H),
4.59 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
クロマトグラフィー精製から、モノ－アシル化の生成物、メチル（２－メトキシピリジン－４－イル）アセテートも得た。収量：１．２９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１８％。LCMS m/z 182.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.68 -
6.66 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
ステップ２． ジメチル（２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ１６）の合成。
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液；１４．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ１５（４．４７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した後に、ヨードメタン（１．４０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を－４０℃に加温し、２時間にわたって撹拌し、２５℃に加温し、さらに１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）により、Ｃ１６を黄色油として得た。収量：３．２９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 254.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (br s,
1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 1.83 (s, 3H).
ステップ３． ２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｃ１７）の合成。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中のＣ１６（３．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．２４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で５時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、Ｃ１７への変換を指し示し：LCMS m/z 182.1 [M+H]+、反応混合物を真空で濃縮して、Ｃ１７を白色の固体（２．４０ｇ）として提供した。この材料をそのまま、次のステップで使用した。
ステップ４． メチル２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ１８）の合成。
メタノール（２５ｍＬ）中のＣ１７（先行するステップから；２．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ以下）および硫酸（２．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１８を無色の油状物として得た。収量：１．５６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。LCMS m/z 196.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.67 (br
s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.2
Hz, 3H).
ステップ５． メチル２－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ１９）の合成。
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中のＣ１８（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（９６９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を－１０℃で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）により、Ｃ１９を黄色油として得た。収量：４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 214.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (br
d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.89 (d, JHF = 22.3
Hz, 3H).
ステップ６． ２－フルオロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロパン酸（Ｐ１０）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のＣ１９（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（８９．９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、水（１２ｍＬ）で希釈し、３Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ６に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ１０を黄色油として提供した。収量：３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.9 - 9.4 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.6,
1.6 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.92 (d, JHF = 22.2 Hz,
3H).
調製例Ｐ１１
２－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－メトキシフェニル］プロパン酸（Ｐ１１）
Figure 0007288554000038
 ステップ１． １－（ジフルオロメトキシ）－３－メトキシ－５－メチルベンゼン（Ｃ２０）の合成。
水酸化カリウム水溶液（２０％溶液；６０．９ｇ、２１７ｍｍｏｌ）および［ブロモ（ジフルオロ）メチル］（トリメチル）シラン（１１．３ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３－メトキシ－５－メチルフェノール（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に順次に添加した。反応混合物を０℃で４．５時間にわたって撹拌した後に、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）により精製して、Ｃ２０を無色の油状物として得た。収量：６．２７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.76 (t, JHF = 74.4 Hz, 1H),
6.60 (br s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.49 - 6.46 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s,
3H).
ステップ２． １－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－メトキシベンゼン（Ｃ２１）の合成。
テトラクロロメタン（９０ｍＬ）中のＣ２０（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（２６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ－ブロモスクシンイミド（２．８４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で８時間にわたって撹拌した。真空で濃縮して、Ｃ２１を黄色油として提供した。収量：４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 生成物ピークのみ, 特徴的ピーク: δ 6.84 (s, 1H),
6.77 (s, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
ステップ３． ［３－（ジフルオロメトキシ）－５－メトキシフェニル］アセトニトリル（Ｃ２２）の合成。
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＣ２１（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を順次に添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ２２の存在を指し示した：LCMS m/z 214.1 [M+H]+.反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ２２を黄色油として得た。収量：１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、３８％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.84 (t, JHF = 73.9 Hz, 1H),
6.81 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s,
3H).
ステップ４． ２－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－メトキシフェニル］プロパンニトリル（Ｃ２３）の合成。
Ｃ２２（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の、Ｃ２３への変換を、調製例Ｐ１０においてＣ１５からのＣ１６の合成について記述されている手順を使用して行った。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）は、Ｃ２３を黄色油として提供した。収量：１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 228.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.85 (t, JHF = 73.9 Hz, 1H),
6.84 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.2
Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ５． エチル２－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－メトキシフェニル］プロパノエート（Ｃ２４）の合成。
塩化チオニル（５．３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中のＣ２３（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を８５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から６％酢酸エチル）は、Ｃ２４（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、６４％）を黄色油として提供した。収量：７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 275.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.80 (t, JHF = 74.2 Hz, 1H),
6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 4.19 -
4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H),
1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ６． ２－［３－（ジフルオロメトキシ）－５－メトキシフェニル］プロパン酸（Ｐ１１）の合成。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＣ２４（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５３５ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、これを真空で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を廃棄した。水層を、２Ｍ塩酸を使用して、およそ２のｐＨに調節し；次いで、これをジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ１１を黄色油として得た。収量：６２８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 247.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.79 (t, JHF = 74.2 Hz, 1H),
6.77 - 6.73 (m, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 3.79
(s, 3H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ１２
２－［５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１２）
Figure 0007288554000039
 ステップ１． ジエチル（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパンジオエート（Ｃ２５）の合成。
５－フルオロ－４－ヨード－２－メトキシピリジン（３．４５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とジエチルプロパンジオエート（３．２８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）との反応を、調製例Ｐ５においてＣ５からのＣ６の合成について記述されている方法を使用して行った。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１５％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ２５を無色の油状物として得た。収量：２．８０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 286.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (br s, 1H), 6.84 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 -
4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップ２． ジエチル（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ２６）の合成。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ２５（２．８０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．０７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨードメタン（２．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で２日間撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ２６への変換を指し示した：LCMS m/z 300.1 [M+H]+.反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ２６を黄色油として提供した。収量：２．２５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、７７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m,
4H), 3.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップ３． ジエチル（５－フルオロ－２－ヒドロキシピリジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ２７）の合成。
ヨウ化トリメチルシリル（７．５２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ２６（２．２５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下方式にて添加し、反応混合物を１００℃で４時間にわたって撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ２７への変換を指し示した：LCMS m/z 286.1 [M+H]+.反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を亜ジチオン酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１５％メタノール）により精製して、Ｃ２７を白色の固体として提供した。収量：６８５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.26 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1
Hz, 6H).
ステップ４． ジエチル［５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル］（メチル）プロパンジオエート（Ｃ２８）の合成。
ニトロメタン（２０ｍＬ）中の１－トリフルオロメチル－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（７５９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＣ２７（６８５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を真空で除去した後に、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ２８を無色の油状物として得た。収量：２８３ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m,
4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップ５． ２－［５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１２）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ２８（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１０２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、これを、Ｃ２８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。これらの有機層を廃棄した。水層を、５Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ５に調節し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせたジクロロメタン層を真空で濃縮して、Ｐ１２を白色の固体として提供した。合わせた収量：２３０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 254.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
調製例Ｐ１３
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１３）
Figure 0007288554000040
 ステップ１． メチル２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ２９）の合成。
硫酸（０．２ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＰ６（１．８０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃で１２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを減圧下で濃縮した。残渣を、ｐＨが８に達するまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、次いで、これを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ２９を無色の油状物として提供した。収量：１．８５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 214.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.3 Hz, 1H),
3.89 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ２． メチル２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ３０）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ２９（７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル（１．９７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した後に、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）を使用して精製して、Ｃ３０を淡褐色油として得た。収量：５５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J =
7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ３． メチル２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル］プロパノエート（Ｃ３１）の合成。
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のＣ３０（５８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（８８８ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ３１を無色の油状物として提供した。収量：５５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 250.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (t, JHF = 72.9 Hz, 1H),
6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.53 (d, J =
7.3 Hz, 3H).
ステップ４． ２－［２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１３）の合成。
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４５５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ３１（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１０時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを減圧下で濃縮し、水性残渣をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を、１Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ７に調節し、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を真空で濃縮して、Ｐ１３を無色の油状物として提供した。収量：８３０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 236.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (br s, 1H), 7.35 (t, JHF = 72.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J
= 4.8 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
調製例Ｐ１４
２－［２－（ジメチルアミノ）－５－フルオロピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１４）
Figure 0007288554000041
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）アセテート（Ｃ３２）の合成。
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液；５０．５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリジン（４．９０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加した。反応混合物を－５０℃で１時間にわたって撹拌した後に、これを－７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．５１ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を－３０℃に加温し、２時間にわたって撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）は、Ｃ３２を油状物として提供した。収量：４．９０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 246.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.46 (s,
9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）プロパノエート（Ｃ３３）の合成。
Ｃ３２（４．６０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の、Ｃ３３への変換を、調製例Ｐ１０においてＣ１５からのＣ１６の合成について記述されている方法を使用して行った。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配 石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）は、Ｃ３３を油状物として提供した。収量：４．４０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 262.1 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.3 Hz,
1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H).
ステップ３． ２－［２－（ジメチルアミノ）－５－フルオロピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１４）の合成。
トルエン（１００ｍＬ）中のＣ３３（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液；８．６６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ；１．０８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．３３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した後に、これを水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を、５Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ５に調節し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により、Ｐ１４を灰色の固体として得た。収量：７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 213.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ１５
リチウム２－（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）プロパノエート（Ｐ１５）
Figure 0007288554000042
 ステップ１． ジメチル（２，５－ジクロロピリミジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ３４）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；１．３１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジメチルメチルプロパンジオエート（４．７８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，４，５－トリクロロピリミジン（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。撹拌を０℃で３０分間にわたって継続し、その時点で、反応混合物を２５℃にゆっくりと加温し、その温度で３０分間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加後に、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、次いで、２，４，５－トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応からの有機層と合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、温度を４０℃未満に保ちながら真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％から１３％酢酸エチル）は、Ｃ３４を無色の油状物として提供した。合わせた収量：６．８２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 293.0 (ジクロロ同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.74 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 1.90 (s, 3H).
ステップ２． ジメチル（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）（メチル）プロパンジオエート（Ｃ３５）の合成。
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（３０％溶液；４．６６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２０ｍＬ）中のＣ３４（６．３２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した後に、これを、温度を４０℃未満に保ちながら真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｃ３４（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応からのものと合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１１％から１５％酢酸エチル）により、Ｃ３５を無色の油状物として得た。合わせた収量：４．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 289.0 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 6H),
1.88 (s, 3H).
ステップ３． リチウム２－（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）プロパノエート（Ｐ１５）の合成。
水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．６５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＣ３５（３．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を３５℃で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを真空で濃縮した。得られた水性混合物をジクロロメタンで洗浄し、次いで、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８；勾配：水中０％から１０％アセトニトリル）により精製して、Ｐ１５を白色の固体として提供した。収量：１．８７ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、６４％。LCMS m/z 217.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H),
4.00 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ１６
２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１６）
Figure 0007288554000043
 ステップ１． メチル２－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシピリジン－４－カルボキシレート（Ｃ３６）の合成。
メチル２－ヒドロキシ－６－メトキシピリジン－４－カルボキシレート（９００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、調製例Ｐ５において５－ヨードピリジン－２－オールからのＣ５の合成について記述されている方法を使用して、Ｃ３６に変換した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から８％酢酸エチル）は、Ｃ３６を無色の油状物として提供した。収量：７２０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 234.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (t, JHF = 73.0 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.00 (br
s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
ステップ２． ２－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシピリジン－４－カルボン酸（Ｃ３７）の合成。
調製例Ｐ１１においてＣ２４からのＰ１１の合成について記述されている方法を使用して、Ｃ３６（１．１０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加水分解して、Ｃ３７を白色の固体として得た。収量：９８０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 220.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (t, JHF = 72.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H),
7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
ステップ３． メチル［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシピリジン－４－イル］アセテート（Ｃ３８）の合成。
塩化チオニル（６．４９ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）中のＣ３７（９８０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２．５時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを減圧下で濃縮した。得られた塩化アシルを、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）の混合物に溶解した後に、これを０℃に冷却し、新たに蒸留したトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、続いて、（ジアゾメチル）（トリメチル）シラン（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液；３．３５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で８時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これをジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のジアゾケトンを提供した。この材料を超音波浴内でメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し；トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）中の安息香酸銀（５１２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で徐々に添加し、その間、反応混合物を超音波処理した。３０分後に、揮発物を真空で除去し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ３８を無色の油状物として提供した。収量：３４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 248.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (t, JHF = 73.4 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.40 (br
s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).
ステップ４． メチル２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシピリジン－４－イル］プロパノエート（Ｃ３９）の合成。
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＣ３８（２３０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液；０．５６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、ヨードメタン（５７．９μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を－７８℃で２時間にわたって継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加後に、混合物を、Ｃ３８（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から４％酢酸エチル）により、Ｃ３９を無色の油状物として得た。合わせた収量：１５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 262.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (t, JHF = 73.3 Hz, 1H),
6.50 (br d, J = 1 Hz, 1H), 6.43 (br d, J = 1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (q, J
= 7.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ５． ２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシピリジン－４－イル］プロパン酸（Ｐ１６）の合成。
Ｃ３９（１３０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の加水分解を、調製例Ｐ１２においてＣ２８からのＰ１２の合成について記述されている方法を使用して行って、Ｐ１６を無色の油状物として提供した。収量：１０１ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 248.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (t, JHF = 73.3 Hz, 1H),
6.53 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.46 (br d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72
(q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
調製例Ｐ１７およびＰ１８
ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ１７）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｐ１８）
Figure 0007288554000044
 ステップ１． ２－クロロ－３－ヨード－６－メチルピリジン（Ｃ４０）の合成。
水（５．０Ｌ）および塩酸（５．０Ｍ；３．３Ｌ、１６．５ｍｏｌ）中の２－クロロ－６－メチルピリジン－３－アミン（４００ｇ、２．８０ｍｏｌ）の０℃混合物に、水（８００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２９０ｇ、４．２０ｍｏｌ）の溶液を、内部反応温度を５℃未満に維持する速度で、滴下方式にて添加した。反応混合物を氷冷下で３０分間にわたって撹拌し、次いで、－５℃に冷却し、その後すぐに、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３．０Ｌ）を添加し、続いて、水（８００ｍＬ）中のヨウ化カリウム（９２９ｇ、５．６０ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、その間、内部反応温度を１０℃未満に維持した。次いで、反応混合物を２５℃にゆっくりと加温させ、撹拌を２５℃で１６時間にわたって継続した。ｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、９に調節した後に、混合物を酢酸エチル（３×２．０Ｌ）で抽出し；合わせた有機層を、亜硫酸ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５％酢酸エチル）により精製して、Ｃ４０を白色の固体として得た。収量：６１０ｇ、２．４１ｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 253.9 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9
Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ２． １－ベンジル－３－［（トリメチルシリル）エチニル］ピロリジン－３－オール（Ｃ４１）の合成。
テトラヒドロフラン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；３．７５Ｌ、９．４ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０Ｌ）中のエチニル（トリメチル）シラン（１．０１ｋｇ、１０．３ｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下方式にて添加した。反応混合物を－７８℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の１－ベンジルピロリジン－３－オン（１．５０ｋｇ、８．５６ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加の完了後に、反応混合物を２０℃に加温し、２０℃で１６時間にわたって撹拌し、続いて、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ４１を黄色油として提供した。収量：２．２５ｋｇ、８．２３ｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 274.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H),
3.66 (AB四重線, JAB =
12.7 Hz, ΔνAB = 12.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.65 (ddd, J = 9.4, 7.9, 5.5
Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.14 (s, 9H).
ステップ３． １－ベンジル－３－エチニルピロリジン－３－オール（Ｃ４２）の合成。
メタノール（１０Ｌ）中のＣ４１（２．７７ｋｇ、１０．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８０ｋｇ、２０．３ｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０Ｌ）で希釈した後に、これを濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、Ｃ４２を黒色油（２．３０ｋｇ）として得た。この材料をそのまま、次のステップに持ち込んだ。LCMS m/z 202.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 3.66 (AB四重線, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB =
12.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.65 (ddd, J = 9.4, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.27
(ddd, J = 13.3, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).
ステップ４． １－ベンジル－３－エチニルピロリジン－３－イルアセテート（Ｃ４３）の合成。
ジクロロメタン（１０Ｌ）中のＣ４２（先行するステップから；２．３０ｋｇ、１０．１ｍｏｌ以下）およびトリエチルアミン（３．１７Ｌ、２２．７ｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化アセチル（１．３５ｋｇ、１７．２ｍｏｌ）を滴下方式にて添加した。次いで、反応混合物を２５℃で３０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、水（１０Ｌ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（２×３．０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ４３を褐色油（２．８２ｋｇ）として提供した。この材料の一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 244.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.38 - 7.23 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 3.05
(s, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.77 (ddd, J = 9.5, 7.4, 6.1 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J =
9.5, 7.4, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 13.6, 7.4, 6.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m,
1H), 2.02 (s, 3H).
ステップ５． １－ベンジル－３－エチニル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミン（Ｃ４４）の合成。
テトラヒドロフラン（６．０Ｌ）中のＣ４３（先行するステップから；１．２０ｋｇ、４．３０ｍｏｌ以下）、１－（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．３５ｋｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（４８．８ｇ、０．４９３ｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気し、次いで、窒素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行った。次いで、反応混合物を還流状態で４５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを真空で濃縮した。この材料を、Ｃ４３（先行するステップから；３つの反応で９００ｇのＣ４３を用いた、３．２ｍｏｌ以下）を使用して行われた３つの同様の反応からのものと合わせ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ４４を褐色油として提供した。合わせた収量：６２０ｇ、１．９３ｍｏｌ、３ステップで２６％。LCMS m/z 321.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.36 - 7.21 (m, 7H), 6.85 (br d, J = 8.7
Hz, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (AB四重線, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB = 9.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.82 -
2.67 (m, 2H), 2.79 (AB四重線, JAB
= 9.8 Hz, ΔνAB = 37.8 Hz, 2H), 2.27 (ddd, J = 13.4, 7.7, 6.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.01
(m, 1H).
ステップ６． １－ベンジル－３－［（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）エチニル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミン（Ｃ４５）の合成。
トリエチルアミン（２．０Ｌ）中のＣ４４（４２６ｇ、１．３３ｍｏｌ）、Ｃ４０（３０３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４６．６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気し、次いで、窒素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行った。反応混合物を還流状態で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを濾過し；濾液を真空で濃縮し、Ｃ４０（１２．１７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ；１４６ｇ、０．５７６ｍｏｌ）を使用して行われた２つの同様の反応からの材料と合わせた。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％から５０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ４５を黒色油として得た。合わせた収量：４２０ｇ、０．９４２ｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m,
8H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (AB四重線, JAB = 12.0 Hz, ΔνAB = 29.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70
(AB四重線, JAB = 13.0
Hz, ΔνAB = 9.3 Hz, 2H), 3.00 (d, AB四重線の成分, J = 9.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 - 2.33
(m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H).
ステップ７． １－ベンジル－３－［２－（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）エチル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミン（Ｃ４６）の合成。
メタノール（４００ｍＬ）中のＣ４５（４０．０ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（４．０９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間にわたって水素化した（６０ｐｓｉ）。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、Ｃ４６を黒色油として提供した。収量：４０．５ｇ、定量的と推定。LCMS m/z 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 7H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 6.88 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (AB四重線, JAB = 12.0 Hz, ΔνAB =
21.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
ステップ８． １’－ベンジル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｃ４７）の合成。
１，４－ジオキサン（４．０Ｌ）中のＣ４６（４００ｇ、０．８９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．９７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ；４１．５ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７０ｇ、１．７７ｍｏｌ）の混合物を９０℃で１０時間にわたって撹拌し、その後すぐに、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）と水（２Ｌ）との間で分配した後に、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ４７を白色の固体として得た。収量：１９５ｇ、０．４７２ｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.21 (m, 5H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (br AB四重線, JAB = 13 Hz, ΔνAB = 40
Hz, 2H), 2.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H),
2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 2.23 (s, 3H),
2.03 - 1.73 (m, 3H).
ステップ９． １’－ベンジル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｃ４８）の合成。
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のＣ４７（１９０ｇ、０．４５９ｍｏｌ）の０℃溶液に、トリフルオロ酢酸（５２３ｇ、４．５９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し；残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、この水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により精製して、Ｃ４８を褐色油（１７９ｇ）として得た。この材料をそのまま、次のステップに進行させた。LCMS m/z 294.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.1 - 8.3 (br s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H),
7.28 - 7.22 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
3.72 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.05
(ddd, J = 13.1, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 3H).
ステップ１０． ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ１７）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｐ１８）の合成。
メタノール（２．０Ｌ）および酢酸エチル（２．０Ｌ）中のＣ４８（先行するステップから；１７９ｇ、０．４５９ｍｏｌ以下）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９９．７ｇ、９１５ｍｍｏｌ）、および水酸化パラジウム（１７．９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を５５ｐｓｉおよび２５℃で１８時間にわたって水素化した。次いで、反応混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から５０％ジクロロメタン）は、Ｐ１７およびＰ１８、両方を白色の固体として提供した。
Ｐ１７－収量：１０１ｇ、０．３３３ｍｏｌ、２ステップで７３％。LCMS m/z 304.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.4
Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.3 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H),
[1.48 (s)および1.46 (s), 合計9H].
Ｐ１８－収量：２１．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、２ステップで１２％。LCMS m/z 404.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (br d, J =
7.7 Hz, 1H), [3.85 (d, J = 11.3 Hz)および3.75 (d, J = 11.2 Hz), 合計1H], 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.89 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.27 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.13 -
1.82 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), [1.43 (s)および1.43 (s), 合計9H].
調製例Ｐ１９およびＰ２０
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ１９）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２０）
Figure 0007288554000045
 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．９７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）の混合物中のＣ４８（４．４５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。炭素上の水酸化パラジウム（９００ｍｇ）の添加後に、反応混合物を８０ｐｓｉで１８時間にわたって水素化し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｐ１９／Ｐ２０への完全な変換を指し示した：LCMS m/z 304.2 [M+H]+.反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し；残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。構成要素の鏡像異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 ９：１ 二酸化炭素／［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１００バール｝により行った。第１に溶離する鏡像異性体をＰ１９として、第２に溶離する鏡像異性体をＰ２０として指定した。両方を固体として単離した。
Ｐ１９－収量：１．６０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、３５％。保持時間：３．７５分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するエタノール；勾配：Ｂ５％を１分間にわたって、次いで、８分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
Ｐ２０－収量：１．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３２％。保持時間：３．９６分（Ｐ１９で使用されたものと同一の分析条件）。
指し示されている絶対立体化学は、下記のＰ２３の代替調製例（＃１）における、このバッチのＰ１９の、Ｐ２３への変換に基づいて割り当てられた。Ｐ２３の絶対配置は、１４の合成におけるその使用により確立され、１４は、単結晶Ｘ線結晶学により分析された（以下を参照されたい）。
調製例Ｐ２１
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｐ２１）
Figure 0007288554000046
 ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＰ１８（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７．０９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて６回で添加した。反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から４０％酢酸エチル）は、Ｐ２１を白色の固体として提供した。収量：２２．８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 384.1 (臭素同位体パターンが観察された) {[M - (2-メチルプロパ-1-エンおよびCO2)]+H}+. 1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (br s, 1H), [3.89 (d, J = 11.0 Hz)および3.73 (d, J = 11.0 Hz), 合計1H], 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (d, J =
11.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), [2.87 - 2.56 (m)および2.15 - 1.70 (m), 合計6H],
2.57 (s, 3H), [1.46 (s)および1.45
(s), 合計18H].
調製例Ｐ２２
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２２）
Figure 0007288554000047
 １，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２．４７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６９ｍＬ）中のＰ１７（５．２５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に２０分かけて少しずつ添加した。反応混合物を０℃で４５分間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、Ｐ２２への変換を指し示した：LCMS m/z 384.3 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+.０℃で１時間後に、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｐ２２を固体として提供した。収量：６．６０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.40 (br s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.37
- 3.3 (m, 2H, 推定; 水ピークにより大部分が不明確), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.37
(s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), [1.47 (s)および1.46 (s), 合計9H].
調製例Ｐ２３およびＰ２４
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２３）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２４）
Figure 0007288554000048
 １，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５．６５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＰ１７（１０．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少しずつ添加し、反応混合物を０℃から５℃で１時間にわたって撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、臭素化が起きたことを指し示した：LCMS m/z 382.3 [M+H]+.飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて、水（５０ｍＬ）を添加し；得られた水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により、Ｐ２３およびＰ２４のラセミ混合物を薄黄色の泡状物（１１．８ｇ）として得た。これを、Ｐ１７（７．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応の生成物と合わせて、薄黄色の泡状物（２０．９ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、合わせた収率９５％）を提供し、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 ４：１ 二酸化炭素／（１：１ メタノール／アセトニトリル）；流速：２５０ｍＬ／分；背圧：１２０バール］により、その構成要素の鏡像異性体に分離した。第１に溶離する鏡像異性体をＰ２３として指定し、第２に溶離する鏡像異性体をＰ２４として指定した。
指し示されている絶対立体化学は、このバッチのＰ２３の、Ｐ２８への（調製例Ｐ２８を参照されたい）、次いで、実施例１４への変換を基に割り当てられ；１４の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線分析により確立された（以下を参照されたい）。
Ｐ２３、黄色油として単離し、これは静置すると固化した－合わせた収量：９．３７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、４３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), [3.55 -
3.40 (m), 3.36 - 3.26 (m, 推定; 水ピークにより一部不明確),および3.24 - 3.13 (m), 合計4H],
2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H),
[1.40 (s)および1.38 (s), 合計9H].
保持時間：４．０１分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：Ｂ５％を１分間にわたって、次いで、８分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
Ｐ２４－合わせた収量：１１．８ｇ、これはエタノールを含有した；修正推定値：２８．４ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 7.37 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.31 (s,
3H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), [1.40 (s)および1.38 (s), 合計9H].保持時間：４．３２分（Ｐ２３で使用されたものと同一の分析条件）。
Ｐ２３の代替調製例（＃１）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２３）
Figure 0007288554000049
 １，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６２５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＰ１９（調製例Ｐ１９およびＰ２０からの材料；１．１０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、Ｐ２３への変換を指し示した：LCMS m/z 384.2 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+.次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から４０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｐ２３を白色の固体として得た。収量：１．２５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、９０％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (s, 1H), 5.15 - 5.01 (br s, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.43 -
3.25 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 4H), 1.48 -
1.43 (br s, 9H).
Ｐ２３のこの試料の絶対立体化学は、調製例Ｐ２３およびＰ２４からの試料との比較により、指し示される通りに割り当てられた：
Ｐ２３の代替調製例（＃１）からのＰ２３の保持時間：４．０８分
Ｐ２３およびＰ２４のラセミ混合物の保持時間：４．０７および４．３６分。
調製例Ｐ２３およびＰ２４からのＰ２３の保持時間：４．０１分
調製例Ｐ２３およびＰ２４からのＰ２４の保持時間：４．３２分
これらの４つの分析は、同じ分析方法：［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：Ｂ５％を１分間にわたって、次いで、８分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分］を使用して実行した。
Ｐ２３の代替調製例（＃２）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２３）
Figure 0007288554000050
Figure 0007288554000051
 ステップ１． （２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）メタノール（Ｃ４９）の合成。
ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド溶液（７０％；１．０５ｋｇ、２．５当量）を、トルエン（２．５Ｌ）中の２－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（２５０ｇ、１．４６ｍｏｌ）の－５℃から５℃溶液に添加した。反応混合物を－５℃から５℃で１９時間にわたって撹拌した後に、これを、水（１．２５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（１４５．７ｇ、３．６４２ｍｏｌ、２．５０当量）の溶液で処理し、その間、内部温度を０℃から１０℃未満に維持した。次いで、得られた混合物を２５℃に加温し；１５分後に、水層をプロパン－２－イルアセテート（２×１．２５Ｌ）で抽出した。これらの２つの抽出物をトルエン層と合わせ、シリカゲル（１２５ｇ）を通して濾過した。濾過ケーキをプロパン－２－イルアセテート（１２５ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を４０℃から４５℃の温度で８体積まで濃縮して、Ｃ４９をトルエン中溶液（１．６０２ｋｇ、重量で１１．２％Ｃ４９）として得た；この溶液のバルクを次のステップで使用した。推定収量：１７９．４ｇ、１．１３８ｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
ステップ２． （２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（Ｃ５０）の合成。
トリエチルアミン（１３４．２ｇ、１．３２６ｍｏｌ）を、トルエン中のＣ４９の溶液（先行するステップから；１．５３７ｋｇ、１１．２％Ｃ４９を含有、１７２．１ｇ、１．０９ｍｏｌ）に添加した。溶液を－５℃から５℃に冷却し、次いで、内部温度を－５℃から５℃に維持しながら、メタンスルホニルクロリド（１２８．５ｇ、１．１２２ｍｏｌ）で滴下方式にて処理した。反応混合物をこの温度で２時間にわたって撹拌した後に、トリエチルアミン（２２．７ｇ、０．２２４ｍｏｌ）を再び添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（２５．７ｇ、０．２２４ｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を－５℃から５℃で１時間にわたって継続し、その後すぐに、反応混合物を水（８０５ｍＬ）で処理し、その間、内部温度を２５℃未満に維持し、次いで、２５℃で１５分間にわたって撹拌した。有機層を水（８０５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ｃ５０をトルエン中溶液（８６１ｇ）として提供した。この溶液をそのまま、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7
Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
ステップ３． ２－クロロ－３－（ヨードメチル）－６－メチルピリジン（Ｃ５１）の合成。
ヨウ化ナトリウム（２３０ｇ、１．５３ｍｏｌ）を２５℃でアセトン（１．１３ｋｇ）に溶解し；この溶液に、トルエン中のＣ５０の溶液（先行するステップから；８６１ｇ、１．０９ｍｏｌ以下のＣ５０）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した後に、水（１．４５Ｌ）中のメタ亜硫酸水素ナトリウム（５７．８６ｇ、０．３０４４ｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を３０分間にわたって継続した。有機層を分離し、トルエン（４１７ｍＬ）で希釈し、５体積まで濃縮して、Ｃ５１をトルエン中溶液（１．１１０ｋｇ、重量で２２．９３％Ｃ５１）として提供した。この溶液をそのまま、次のステップで使用した。推定収量：２５４．５ｇ、０．９５１４ｍｏｌ、２ステップで８７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
ステップ４． ［（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムヨージド（Ｃ５２）の合成。
トルエン中のＣ５１の溶液（先行するステップから；１．１１０ｋｇ、重量で２２．９３％Ｃ５１、２５４．５ｇ、０．９５１４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．２９Ｌ）で希釈し、トリフェニルホスフィン（２６２ｇ、０．９９９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間にわたって撹拌した後に、これを１０℃に冷却し、その温度で１６時間にわたって撹拌し、濾過した。濾過ケーキをトルエン（２５５ｍＬ）で洗浄し、４５℃で４時間にわたって乾燥させて、Ｃ５２を固体として得た。収量：４１２．６ｇ、０．７７８８ｍｏｌ、４ステップで５６％。純度：ＨＰＬＣによると９９．７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.90 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 8H),
7.71 - 7.66 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
5.15 (d, JHP = 15.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
ステップ５． ジエチル１－ベンジルピロリジン－３，３－ジカルボキシレート（Ｃ５３）の合成。
テトラヒドロフラン（４．２０Ｌ）中のエチル１－ベンジルピロリジン－３－カルボキシレート（７００ｇ、３．００ｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの－８０℃から－７０℃溶液（２．０Ｍ、２．４０Ｌ、４．８０ｍｏｌ）に５時間かけて滴下方式にて添加した。撹拌を－８０℃から－７０℃で２時間にわたって継続し、その後すぐに、クロロギ酸エチル（４２３．５ｇ、３．９０ｍｏｌ）を３時間かけて添加し、その間、反応温度を－８０℃から－７０℃に維持した。反応混合物を－８０℃から－７０℃で２時間にわたって撹拌した後に、温度を－５０℃から－４０℃に調節し、反応を、テトラヒドロフラン（１．４０Ｌ）中の酢酸（２８８ｇ、４．８０ｍｏｌ）の溶液を添加することによりクエンチし、その間、温度を－５０℃から－４０℃に保った。得られた混合物を１５℃から２５℃に加温し、水（３．５０Ｌ）と２－メチルテトラヒドロフラン（７．０Ｌ）との間で分配した。この混合物を１５℃から２５℃で３０分間にわたって撹拌した後に、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（７．０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（４．２Ｌ）中の酢酸（２８８ｇ、４．８０ｍｏｌ）の溶液で、次いで、硫酸ナトリウムの水溶液（１０％；２×３．５０ｋｇ）で洗浄した。有機層を、温度を５０℃未満に保ちながら、２から３体積まで真空で濃縮した。エタノール（４．９０Ｌ、７体積）を添加し、溶液を、再び、温度を５０℃未満に保ちながら、２から３体積まで真空で濃縮した。このエタノール添加／濃縮を合計３回行い、最終ラウンドで、２．８０Ｌのエタノールを用い、続いて、４から５体積まで濃縮した。これは、Ｃ５３をエタノール中溶液（３．１４８ｋｇ、重量で２４．２３％Ｃ５３）として提供した。この溶液の一部を次のステップで使用した。推定収量：７６２．８ｇ、２．４９８ｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz,
4H), 3.57 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.8 Hz,
2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ステップ６． ジエチルピロリジン－３，３－ジカルボキシレート、Ｌ－酒石酸塩（Ｃ５４）の合成。
エタノール（７２０ｍＬ、６体積）を、エタノール中のＣ５３（１２０ｇ、０．３９３ｍｏｌ）の溶液（先行するステップから；およそ５００ｍＬ）に添加した。炭素上の湿潤パラジウム（１０％；１２ｇ）の添加後に、反応容器を排気し、アルゴンを３回装入し、次いで、排気し、水素を３回装入した。次いで、水素化を、４０から５０ｐｓｉおよび４０℃から５０℃で２４時間にわたって行った。得られた混合物を、珪藻土（５０ｇ）を通して濾過し；濾過ケーキをエタノール（２４０ｍＬ、２体積）で洗浄し、合わせた濾液を、温度を４５℃以下に保ちながら、２．５から３．５体積まで真空で濃縮した。この溶液を、水（８５ｍＬ、０．７体積）およびエタノール（４６５ｍＬ）中のＬ－酒石酸（７６．７ｇ、０．５１１ｍｏｌ）の４０℃から５０℃溶液に２時間かけて添加した。混合物を４０℃から５０℃で１時間にわたって撹拌した後に、Ｃ５４の種（０．４ｇ；以下を参照されたい）を４５℃で添加した。混合物を６時間かけて１０℃に冷却し、次いで、１０℃で４時間にわたって撹拌し；濾過して、濾過ケーキを提供し、これをエタノール（２体積）で洗浄し、４０℃で２０時間にわたって乾燥させて、Ｃ５４を固体として得た。収量：１２７．４ｇ、０．３４８７ｍｏｌ、８９％。ＨＰＬＣ純度：９９．１％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H),
3.49 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J =
7.1 Hz, 6H).
上記で使用した種材料は、冷却すると固体Ｃ５４が直接形成された、Ｃ５４の同じ合成の別の実行から取得した。
ステップ７． １－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジエチルピロリジン－１，３，３－トリカルボキシレート（Ｃ５５）の合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９．７ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８８１ｍＬ、１０体積）中のＣ５４（８８．１２ｇ、０．２４１２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３．３３ｇ、０．７２４７ｍｏｌ）の２０℃から３０℃混合物に滴下方式にて添加した。周期的ＨＰＬＣ分析後に、追加の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９．２ｇ、８８．０ｍｍｏｌおよび１９．３ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２０℃から３０℃で１８時間にわたって撹拌した後に、ｐＨを、塩酸（１Ｍ；３０９ｇ）を添加することにより７に調節し、撹拌を１５分間にわたって継続した。有機層を硫酸ナトリウム水溶液（１０％；４８５．３０ｇ）と共に２０℃から３０℃で１５分間にわたって撹拌し、次いで、有機層を１から２体積まで真空で濃縮し、その間、温度を４０℃未満に維持した。ジメチルスルホキシド（７１．７ｇ）を添加して、Ｃ５５をジメチルスルホキシド中溶液（１５４．２ｇ、重量で４８．９％Ｃ５５）として得た。この材料のバルクを次のステップに進行させた。推定収量：７５．４ｇ、０．２３９ｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.67 (br s, 2H),
3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (br t, J = 7.1 Hz,
6H).
ステップ８． （３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（エトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（Ｃ５６）の合成。
ＥＣＳ－エステラーゼ０３酵素［バチルス・ステアロサーモフィルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）からの組換え体、（ＥＣ３．１．１．１）；０．５４０ｇ］を、リン酸緩衝液（０．１Ｍ；ｐＨ＝６．９２、５８０ｍＬ、８．２体積）に２０℃から３０℃で添加した。ジメチルスルホキシド中のＣ５５（７２．２ｇ、０．２２９ｍｏｌ）の溶液（先行するステップから；およそ１４８ｇ）を添加し；追加のジメチルスルホキシド（９ｍＬ）を使用して、最初の容器をすすぎ、これも反応混合物に添加した。最初の反応ｐＨは７．０８であり；２０℃から３０℃で１時間にわたって撹拌した後に、ｐＨは６．５８に減少した。ｐＨ自動滴定装置を使用して、２４時間かけて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１２１ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）を添加することにより、ｐＨを７．５に維持した。塩酸（６Ｍ；５２ｍＬ、０．３１２ｍｏｌ）を添加して、ｐＨを２．３９にし；次いで、酢酸エチル（４３５ｍＬ、６．０体積）を添加し、混合物を２０℃から３０℃で３０分間にわたって撹拌した。珪藻土（１８．０ｇ）を通して濾過して、濾過ケーキを提供し、これを酢酸エチル（２×７５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を２０℃から３０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、水層を酢酸エチル（２１７ｍＬ、３．０体積）と共に３０分間にわたって撹拌した。合わせた有機層を、３０分間にわたって撹拌することにより、水（３６０ｍＬ、５．０体積）で２回洗浄した。得られた溶液を、温度を４０℃未満に維持しながら、１から２体積まで真空で濃縮し、次いで、トルエン（３６０ｍＬ）で希釈し；この濃縮／希釈手順を合計３回行って、Ｃ５６をトルエン中溶液（４１８．３ｇ、重量で１５．６７％Ｃ５６）として提供した。推定収量：６５．６ｇ、０．２２８ｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (v br s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), [3.88 (br s)および3.83 (br s), 合計2H], 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H),
1.26 (br t, J = 7 Hz, 3H).
ステップ９． １－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル（３Ｓ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（Ｃ５７）の合成。
トルエン（１７０ｍＬ、１．２体積）を、トルエン中のＣ５６の溶液（３．８体積、重量で２８．９％のＣ５６を含有、１４６．４ｇ、０．５０９６ｍｏｌ）に添加し；溶液を８０℃から９０℃に加熱した。これに、トルエン（７３２ｍＬ、５体積）中のトリエチルアミン（７７．４ｇ、０．７６５ｍｏｌ）およびジフェニルホスホルアジデート（１４０．３ｇ、０．５０９８ｍｏｌ）の混合物を２時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃から９０℃で３時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを５０℃に冷却し、２時間かけて、トルエン（２９０ｍＬ、２体積）中のベンジルアルコール（５５．１２ｇ、０．５０９７ｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を１００℃で１６時間にわたって撹拌した後に、これを１５℃から２５℃に冷却し、３０分間にわたって撹拌することにより、トルエン（１．４６Ｌ、１０体積）と水（２．２０Ｌ、１５体積）との間で分配した。有機層を炭酸カリウム水溶液（１０％；３×１．４６Ｌ）および水（２×７５０ｍＬ）で順次に洗浄した。次いで、これを１から２体積まで真空で濃縮し、その間、温度を５０℃未満に維持し、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）で希釈し；この濃縮／希釈手順を合計３回行い、その後すぐに、混合物を、温度を５０℃未満に維持しながら、４から５体積まで真空で濃縮した。これによりＣ５７をテトラヒドロフラン中溶液（５９５．８ｇ、重量で１９．１４％Ｃ５７）として得た。推定収量：１１４ｇ、０．２９０ｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.25 (v br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.28 -
4.12 (m, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.38 (m, 3H), 2.54 - 2.15 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 3H).
ステップ１０． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ５８）の合成。
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの溶液（２Ｍ；５１１ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中のＣ５７の０℃から１０℃溶液（８３５．６ｇ、重量で１９．２０％Ｃ５７を含有、１６０．４ｇ、０．４０８７ｍｏｌ）に２時間かけて添加した。反応混合物を０℃から１０℃で１５時間にわたって撹拌した後に、これを－５℃から５℃に冷却し、７のｐＨまで、塩酸（０．５Ｍ；２．０８Ｌ、１．０４ｍｏｌ、１３体積）で滴下方式にて処理した。次いで、混合物を２０℃から３０℃に加温し、酢酸エチル（１．６０Ｌ、１０体積）で希釈し、１０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、有機層を、温度を５０℃以下に維持しながら、２から３体積まで真空で濃縮した。得られた混合物をアセトニトリル（８８０ｍＬ）で希釈し、温度を５０℃以下に維持しながら、２から３体積まで真空で濃縮し；この希釈／濃縮手順を合計３回行った。次いで、混合物を４０℃から５０℃に加熱し、１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを４時間かけて１５℃から２５℃に冷却した。水（１６４ｍＬ）を１５℃から２５℃で２時間かけて滴下添加し、混合物を１５℃から２５℃で１２時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、５０℃以下の温度で４０時間にわたって真空で乾燥させて、Ｃ５８を固体として得た。収量：１２３．２ｇ、０．３５１６ｍｏｌ、８６％。ＨＰＬＣ純度：９９．８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.93
(t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.10 - 1.85 (m,
2H), 1.38 (s, 9H).
ステップ１１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ５９）の合成。
ジクロロメタン（２．０２Ｌ）中のＣ５８（１２５ｇ、０．３５７ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１４４．５ｇ、１．８４９ｍｏｌ）の溶液を３５℃から４５℃で２時間にわたって撹拌し；カールフィッシャー分析は、０．０２９％の水含有率を指し示した。溶液を３５℃から４５℃で３から４体積まで真空で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１．８０Ｌ）で希釈した。別のカールフィッシャー分析は、０．０３４％の水含有率を明らかにした。溶液を３５℃から４５℃で６から７体積まで真空で濃縮し、その後すぐに、トリエチルアミン（１１２．３ｇ、１．１１０ｍｏｌ）を２０℃から３０℃で添加し、反応混合物を－５℃から０℃に冷却し、その温度で１５分間にわたって撹拌した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１４１．３ｇ、０．８８７８ｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ添加し；次いで、撹拌を－５℃から０℃で１６時間にわたって継続し、その時点で、反応混合物を３５℃から４５℃に加温し、２から３体積まで濃縮した。混合物を２０℃から３０℃に冷却した後に、これを酢酸エチル（９４５ｍＬ）と水（６７５ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（６７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸（１Ｍ；６７５ｍＬ）、水（６７５ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６７５ｍＬ）で順次に洗浄し、次いで、３０℃から４０℃で濃縮乾固して、Ｃ５９を油状物として提供した。収量：１１８．７ｇ、０．３４０７ｍｏｌ、９５％。ＨＰＬＣ純度：９１．２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.39 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H),
3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 3H), 2.44 - 2.04 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップ１２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）エテニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ６０）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（Ｚ）－２－（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）エテニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ６１）の合成。
ジメチルスルホキシド（２．４０Ｌ、１０体積）中のＣ５９（２３７．１ｇ、０．６８０５ｍｏｌ）およびＣ５２（３９３．６ｇ、０．７４２９ｍｏｌ）の混合物を炭酸カリウム（１８８．７ｇ、１．３６５ｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間にわたって加熱した。次いで、プロパン－２－イルアセテート（１．５４Ｌ、６．５体積）、水（６．４０Ｌ、２７体積）、および硫酸ナトリウム水溶液（１０％；７１０ｍＬ、３．０体積）を添加し、混合物を２５℃で２０分間にわたって撹拌した。有機層を、分離前に２０分間にわたって各混合物を撹拌することにより、硫酸ナトリウム水溶液（１０％；１．３０Ｌ、５．５体積）で３回洗浄した。次いで、これを同じ方式で、炭酸水素ナトリウム水溶液（７％；１．３０Ｌ、５．５体積）で洗浄し、５０℃以下の温度で１から２体積まで真空で濃縮した。プロパン－２－イルアセテート（１．０６Ｌ）を添加し、混合物を５０℃以下の温度で１から２体積まで真空で濃縮した。プロパン－２－イルアセテート（４８０ｍＬ）を添加し、続いて、メチルシクロヘキサン（１．６６Ｌ）を２０℃から３０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃から３０℃で１時間にわたって撹拌した後に、これを－１５℃から－５℃に冷却し、その温度で１６時間にわたって撹拌した。スラリーの濾過を－１５℃から－５℃で行い、濾過ケーキを、－１５℃から－５℃で、プロパン－２－イルアセテートおよびメチルシクロヘキサンの混合物（比３：７、７１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、メチルシクロヘキサン（２０体積）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：メチルシクロヘキサン中１４％から２５％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ６０およびＣ６１の混合物を油状物として得た。この材料は、１Ｈ ＮＭＲ分析により、３から４つの異性体／回転異性体からなると判定された。収量：２６８．１ｇ、０．５６８０ｍｏｌ、８３％。ＨＰＬＣ純度：９９．７％以上。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ [8.00 (d, J = 7.9 Hz)および7.59 (d, J = 7.6 Hz), 合計1H], [7.85 (s)および7.41
(s), 合計1H], [7.38 - 7.25 (m),
7.22 (br d, J = 7.2 Hz),および7.16
(d, J = 7.7 Hz), 合計6H], [6.62
(d, AB四重線の成分, J = 16.1 Hz)および6.34 (d, J = 12.3 Hz), 合計1H], [6.49 (br d, AB四重線の成分, J = 16.0 Hz), 5.88 (d, J = 12.3 Hz),および5.87 (d, J = 12.3 Hz), 合計1H], [5.04 (AB四重線, JAB = 12.7 Hz, ΔνAB = 16.4 Hz), 4.74 (d, AB四重線の成分, J = 12.4 Hz),および4.70 - 4.62 (m), 合計2H], 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), [2.43 (s)および2.36 (s), 合計3H], 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), [1.40 (s), 1.39 (s),
1.37 (s),および1.34 (s), 合計9H].
ステップ１３． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［２－（２－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ６２）の合成。
メタノール（１．９８Ｌ）中のＣ６０およびＣ６１（２８３．０ｇ、０．５９９６ｍｏｌ）ならびにアルミナ上のロジウム（５％；１４．１５ｇ）の混合物を含有する、反応容器を排気し、アルゴンを３回装入し、次いで、排気し、水素を３回装入した。次いで、水素化を、３０から４０ｐｓｉおよび２０℃から２５℃で４０時間にわたって行った。反応混合物を、珪藻土（４２４ｇ）を通して濾過した後に、濾過ケーキをメタノール（５体積）で洗浄し；合わせた濾液を３５℃から４５℃で、真空で濃縮した。得られた材料をトルエン（５体積）で処理し、５０℃から６０℃で、真空で濃縮し；このトルエン添加／濃縮手順を合計３回行って、Ｃ６２を提供した。収量：２５４．４ｇ、０．５３６７ｍｏｌ、９０％。ＨＰＬＣ純度：９７．１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.28 (m, 6H), 6.99 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H),
4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.36 -
3.26 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), [2.48 - 2.40 (m), 2.39 - 2.07
(m)および2.05 - 1.82 (m), 合計4H], 1.45 (br s, 9H).
ステップ１４． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ１９）の合成。
トルエン中のＣ６２の溶液（９４７．７３ｇ、重量で１９％Ｃ６２を含有、１８０ｇ、０．３８０ｍｏｌ）をトルエン（１．１７Ｌ、６．５体積）で希釈し、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ；３５．４４ｇ、７５．９５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４５．１ｇ、０．６８３６ｍｏｌ）で順次に処理した。得られた混合物を窒素で３回パージし、その後すぐに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４．７８ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３ラウンドの窒素でのパージを行った。反応混合物を７５℃から８５℃で２４時間にわたって撹拌した。リン酸カリウム（１６．２ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を添加し、撹拌を７５℃から８５℃でさらに１６時間にわたって継続した。反応混合物を２０℃から３０℃に冷却した後に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７６．７ｇ、０．６８４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃から８５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを冷却し、水（２．２５Ｌ）と酢酸エチル（２．２５Ｌ）との間で分配し；２０℃から３０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、混合物を、珪藻土（１８０ｇ）を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１．８０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液の有機層を水（２×２．２５Ｌ）および硫酸ナトリウム水溶液（１０％；２．２５Ｌ）で順次に洗浄し、次いで、クエン酸水溶液（０．５Ｍ；１．０７２ｋｇ、１．４当量）で３回抽出した。合わせたクエン酸層を酢酸エチル（２×１．０７Ｌ）で洗浄し、次いで、２０℃から３０℃で水酸化ナトリウム水溶液（３０％；５９６ｇ）を添加することによりｐＨ７に調節した。水層を酢酸エチル（３×１．０７Ｌ）で抽出し、続いて、これらの３つの有機層を合わせて、Ｐ１９を酢酸エチル中溶液（３．２１８ｋｇ、重量で２．７％Ｐ１９）として提供した；この材料のバルクを次のステップに進行させた。推定収量：８６．９ｇ、０．２８６ｍｏｌ、７５％。ＨＰＬＣ純度：９８．９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (br s,
1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), [3.40 (d, AB四重線の成分, J = 11.1 Hz)および3.36
- 3.25 (m), 合計2H], 2.80 - 2.65
(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 1.75 (m, 4H), [1.45 (s)および1.44 (s), 合計9H].
ステップ１５． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２３）の合成。
１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４５．６０ｇ、０．１５９５ｍｏｌ）を、酢酸エチル中のＰ１９の０℃から５℃溶液（先行するステップから；２９８６ｇ、２．７％Ｐ１９を含有、８０．６ｇ、０．２６６ｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃から５℃で１時間にわたって撹拌した後に、これを、亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％；２０３ｇ）および水（４５６ｍＬ）を添加することによりクエンチし、得られた混合物を１０℃から２０℃で２０分間にわたって撹拌した。水層を、１０℃から２０℃で２０分間にわたって撹拌することにより、酢酸エチル（４１５ｍＬ、５．１体積）で２回抽出し；次いで、合わせた有機層を２０分間にわたって硫酸ナトリウム水溶液（１０％；４５６ｇ）と共に撹拌した。有機層を５０℃未満で１から２体積まで真空で濃縮し、続いて、メタノール（４８０ｍＬ、６体積）で希釈した。この濃縮／希釈手順を合計３回行い、最終溶液を、５０℃未満で、５から６体積まで真空で濃縮した。得られた溶液を１５℃から２５℃に冷却し、水（４１５ｍＬ）を１５℃から２５℃で２時間かけてゆっくりと添加し、次いで、撹拌を１５℃から２５℃で１４時間にわたって行った。濾過して、濾過ケーキを提供し、これをメタノールおよび水の混合物（１：１、２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、４５℃で４８時間にわたって真空下で乾燥させて、Ｐ２３を固体として得た。収量：９９．５０ｇ、０．２６０３ｍｏｌ、９８％。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。LCMS m/z 384.1 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.37 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m,
1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.3 - 3.25 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確),
3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 2H),
1.76 - 1.59 (m, 2H), [1.40 (s)および1.38 (s), 合計9H].
結晶性Ｐ２３についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの獲得
Ｐ２３の試料［上記の代替調製例（＃２）のステップ１５において記述されている通りに調製した］を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析に送り、結晶性材料であることを見出した。
銅（Ｃｕ）放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を実行した。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を４．１２３度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。加えて、エネルギー分散型検出器、ニッケルフィルターを使用した。データは、０．０１００度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に１５回転／分で回転させることによって調製した。データはＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１を閾値として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。典型的には、分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大＋／－０．２°２－シータである（ＵＳＰ－９４１）。
１つの代表的な回折パターンはＰ２３の結晶形態について観察され、図３に提供する。結晶性Ｐ２３の試料からのＰＸＲＤの、３．０％以上の相対強度を持つ、度２θおよび相対強度で表現される回折ピークのリストを、下記の表Ｘ－Ｐ２３に示す。
Figure 0007288554000052
Figure 0007288554000053
一部の実施形態では、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートまたはその塩である化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートである化合物を提供する。一部のさらなる実施形態では、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態を提供する。一部のさらなる実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２３に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２３に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２３に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも３個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２３に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも４個の（例えば、４、５、６、７、８、９、または１０個の）特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、実質的に図３に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
調製例Ｐ２５
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｐ２５）
Figure 0007288554000054
 ステップ１． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－エテニル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｃ６３）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のＰ２１（１５．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１０．４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．２７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１９．８ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、反応混合物を濾過し；濾液を水（４Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、Ｐ２１（５．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応の生成物と合わせた後に、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から２０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ６３を白色の固体として得た。合わせた収量：１７．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 430.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (br s, 1H), 6.83 (dd, J = 17.4, 11.1 Hz, 1H), 5.59 (br d, J =
17.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), [3.90 (d, J = 11.0 Hz)および3.72 (d, J = 11.0 Hz), 合計1H], 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m,
1H), [2.86 - 2.64 (m), 2.62 - 2.39 (m),および2.16 - 1.72 (m), 合計9H],
1.45 (s, 18H).
ステップ２． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｃ６４）の合成。
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ６３（１７．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、青色が持続するまで、オゾン富化酸素流を導入した。さらに５分後に、青色が消失するまで、乾燥窒素流を反応混合物に吹き込み、その後すぐに、トリフェニルホスフィン（２０．７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、２時間にわたって撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ６４の存在を指し示した：LCMS m/z 454.3 [M+Na+].反応混合物を真空で濃縮した後に、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ６４を無色のゴム状物として提供した。収量：９．９８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、５８％。
ステップ３． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－６－［（２－メチルヒドラジニリデン）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｃ６５）の合成。
メタノール（５０ｍＬ）中のメチルヒドラジン硫酸塩（３．２０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７８ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、メタノール（２０ｍＬ）中のＣ６４（７．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した後に、沈殿物を濾過によって収集して、Ｃ６５を白色の固体として得た。収量：７．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 460.3 [M+H]+.
ステップ４． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｐ２５）の合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（３５ｍＬ）およびジクロロメタン（３５ｍＬ）の混合物中のＣ６５（６．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．３６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、続いて、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３３．２ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から２０％エタノール）は、Ｐ２５を白色の固体として提供した。収量：２．１０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 508.3 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 4.44 (s, 3H), [3.93 (d, J =
11.3 Hz)および3.86 (d, J = 11.1
Hz), 合計1H], 3.68 - 3.56 (m,
1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), [2.69 - 2.58 (m)および2.58 - 2.47 (m), 合計1H],
2.15 - 1.88 (m, 3H), 1.48 (br s, 18H).
調製例Ｐ２６
（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２６）
Figure 0007288554000055
 ステップ１． ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｃ６６）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１，１’－ジカルボキシレート（Ｃ６７）の分離。
Ｐ２５（２．３７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の、その構成要素のジアステレオマーへの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 ９：１ 二酸化炭素／［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１２０バール｝を使用して行った。第１に溶離するジアステレオマーをＣ６６として指定し、第２に溶離するジアステレオマーをＣ６７として指定した。
Ｃ６６を固体として単離した。収量：１．０１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４３％。保持時間：２．６８分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：Ｂ５％を１．０分間にわたって、次いで、８．０分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
Ｃ６７を油状物として単離した。収量：１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、４２％。保持時間：３．３３分（Ｃ６６で使用されたものと同一の分析条件）。
絶対立体化学の割り当てについては、以下を参照されたい。
ステップ２． （２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２６）の合成。
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ６７（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．３０９ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、Ｐ２６への変換を指し示した：LCMS m/z 286.3 [M+H]+.反応混合物を真空で濃縮して、Ｐ２６を固体として得た。収量：１０５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、９５％。
指し示されている絶対立体化学は、次の方式で確立された。このバッチのＰ２６を使用して、実施例３および４の代替合成において３および４を調製した。それらのバッチの３および４と公知の絶対立体化学の前駆体から調製された同じ化合物（実施例３および４を参照）との間の相関は、実施例３および４の代替合成において提供される。
Ｐ２６の代替調製例
（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２６）
Figure 0007288554000056
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ６８）の合成。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐ２３（３００ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３２．０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）、およびオーブン乾燥酢酸カリウム（３０８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、これに窒素を５分間にわたって吹き込むことにより脱気した。次いで、反応バイアルを密封し、アルミニウムブロック内で、１００℃で２時間にわたって加熱し、その後すぐに、これを室温に冷却させた。５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－テトラゾール（１３４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７．５ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウムの脱気水溶液（２．０Ｍ；０．９８１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素を５分間にわたって吹き込んで再び脱気した。次いで、これを９０℃で１８時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；ＬＣＭＳ分析は、Ｃ６８の存在を指し示した：LCMS m/z 386.3 [M+H]+.シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から５０％酢酸エチル）は、Ｃ６８を薄黄色油として提供した。収量：２８０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、９２％。このバッチのＣ６８を、下記の実施例３および４において使用した。
ステップ２． （２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２６）の合成。
Ｃ６８（１８５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、および２－プロパノール中の塩化水素の溶液（１．２５Ｍ；１．９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、Ｐ２６を固体として提供し、これをさらに精製せずに使用した。収量：１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、９８％。
調製例Ｐ２７
［（２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－６－イル］ボロン酸（Ｐ２７）
Figure 0007288554000057
 Ｐ２３（１９．５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４９．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）［ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２；４０１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ；７２９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を含有する反応容器を窒素でパージした。次いで、メタノール（２００ｍＬ）、エタン－１，２－ジオール（２０ｍＬ）、およびテトラヒドロキシジボロン（１１．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後すぐに、窒素を反応混合物に１０分間にわたって吹き込んだ。反応混合物を２時間にわたって５０℃の内部温度に加熱し、室温に、次いで、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ；８０ｍＬ）を添加することによりｐＨ１４に調節した｛注意：ガス発生｝。得られた混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、濾過し；濾液を真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出した。次いで、合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２×１００ｍＬ）で抽出した。すべての水層を合わせ、撹拌混合物を、固体が沈殿するまで（これはおよそ９のｐＨで起こった）、塩酸（４Ｍ；およそ２０ｍＬ）で滴下処理した。混合物を室温でさらに３０分間にわたって撹拌した後に、これを酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｐ２７を薄黄色の粉末として提供した。収量：１２．５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 348.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 7.74 (br s, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.48 (s,
3H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), [1.47 (s)および1.46 (s), 合計9H].
調製例Ｐ２８
（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２８）
Figure 0007288554000058
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ６９）の合成。
窒素を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のオーブン乾燥酢酸カリウム（２．０７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｐ２３（調製例Ｐ２３およびＰ２４からの材料；２．０２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’－テトラメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボリナン（１．７９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（２１６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間にわたって吹き込んだ。次いで、反応混合物を１０５℃のアルミニウムブロック内で２時間にわたって加熱し、その後すぐに、これを室温に冷却させ、次いで、２－ブロモピリミジン（８４０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、追加の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（２１６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ；７．９３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を窒素でスパージした後に、これを１８時間にわたって１００℃に加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ６９への変換を指し示した：LCMS m/z 382.4 [M+H]+.反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、次いで、混合物全体を、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドを水および酢酸エチルの両方ですすぎ、合わせた濾液の水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。すべての有機層を合わせた後に、それらを水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣（２．９ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳチオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ｒ５１０３０Ｂ；２ｇ）で処理し；得られた混合物を還流状態で１０分間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。珪藻土のパッドを通して濾過して、濾液を提供し、これを減圧下で濃縮して、Ｃ６９を褐色のゴム状物（２ｇ）として得た。この材料をさらに精製せずに次のステップで用いた。
ステップ２． （２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２８）の合成。
塩化水素の溶液を、塩化アセチル（１．５０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（４ｍＬ）にゆっくりと添加することによって調製した。別個のフラスコ内で、Ｃ６９（先行するステップから；２ｇ；５．２８ｍｍｏｌ以下）を、プロパン－２－イルアセテート（１５ｍＬ）および２－プロパノール（１５ｍＬ）の混合物に溶解した；これには５０℃での加熱を必要とした。溶液が得られたら、塩化水素溶液をこれにゆっくりと添加し、反応混合物を５０℃で２時間にわたって加熱した。次いで、これを、撹拌しながら室温にゆっくりと冷却させ；撹拌を室温で１８時間にわたって継続した。得られた固体を窒素下で真空濾過によって収集し、Ｐ２８を吸湿性固体として提供した。収量：７５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２ステップで４０％。LCMS m/z 282.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H),
7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (d, AB四重線の成分, J = 12.5 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m,
2H), 2.90 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m,
2H).
指し示されている絶対立体化学は、このロットのＰ２８の、実施例１４への変換を基に割り当てられ；１４の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線分析により確立された（下記の実施例１４を参照されたい）。
調製例Ｐ２９
ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジメチル－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２９）
Figure 0007288554000059
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－（プロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ７０）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびメタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ；３．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、これに、メタノール中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９０７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式にて添加し、反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）に掛けて、Ｃ７０を提供した。収量：２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、３３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.91 - 5.76 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.15 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.53
- 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m,
1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ］－３－（プロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ７１）の合成。
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－６－メチルピリジン（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、Ｃ７０（１６８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．９３ｍｇ、３０．９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ；２８．８ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を含有するバイアルを窒素でスパージし、密封し、８０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、Ｃ７１への変換を指し示し：LCMS m/z 352.3 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+、その後すぐに、反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ７１を油状物として提供し、これは静置すると固化した。収量：１２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、５６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 - 6.34 (m, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H),
5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), [3.62 (d, AB四重線の成分, J = 11.6 Hz), 3.56 (d, AB四重線の成分, J = 11.4 Hz),および3.54 - 3.36 (m), 合計3H], 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 1H),
2.34 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (br s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル４，７－ジメチル－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ２９）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のＣ７１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．２０ｍｇ、５．６８μｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルシクロヘキサンアミン（１１１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１．１５ｍｇ、５．６８μｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、８０℃で２時間にわたって加熱した。加熱を１２０℃に上昇させ、反応混合物をその温度に３日間維持した。ＬＣＭＳ分析は、Ｐ２９への変換を指し示した：LCMS m/z 316.3 [M+H]+.反応混合物を室温に冷却した後に、これを酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により、Ｐ２９を得た。収量：３０ｍｇ、９５μｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 7.13 (d, J = 7.5
Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 5.06 - 4.99 (br s, 1H),
3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), [1.96 (s)および1.96 (s), 合計3H], [1.46 (s)および1.44
(s), 合計9H].
調製例Ｐ３０
ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ３０）
Figure 0007288554000060
 ステップ１． １，１’－ジベンジル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｃ７２）の合成。
Ｃ４３の、Ｃ７２への変換を、１－（４－メトキシフェニル）メタンアミンの代わりに１－フェニルメタンアミンを利用することにより、調製例Ｐ１７およびＰ１８においてＣ４３からのＣ４７の合成について記述されている方法を使用して行った。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）は、Ｃ７２を提供した。Ｃ７２を提供する環化ステップについての収量：５８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６９％。
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｐ３０）の合成。
メタノール（２０ｍＬ）中のＣ７２（５５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を７５ｐｓｉで終夜水素化した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により、Ｐ３０を白色の半固体として得た。収量：４８２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.07 (m, 6H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 3.58 - 3.19
(m, 4H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.95
(m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), [1.45 (s)および1.43 (s), 合計9H].
調製例Ｐ３１
６－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｐ３１）
Figure 0007288554000061
 ステップ１． １，１’－ジベンジル－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｃ７３）の合成。
１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５３２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のＣ７２（１．１９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少しずつ添加した。１時間後のＬＣＭＳ分析は、Ｃ７３への変換を指し示した：LCMS m/z 462.2 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+.反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から５０％酢酸エチル）により、Ｃ７３を油状物として得た。収量：９８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 - 7.12 (m, 11H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
5.03 (AB四重線, JAB = 16.3
Hz, ΔνAB = 26.6 Hz, 2H), 3.54 (AB四重線, JAB = 13.1 Hz, ΔνAB = 41.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 10.2
Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 8.5, 8.5, 3.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.65
(m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd,
J = 13.4, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.85
(m, 1H), 1.81 (ddd, J = 13.4, 7.3, 3.5 Hz, 1H).
ステップ２． １，１’－ジベンジル－７－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｃ７４）の合成。
反応バイアルに、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１４８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、Ｃ７３（１８０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（３１．８ｍｇ、３８．９μｍｏｌ）、およびオーブン乾燥酢酸カリウム（１５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を装入した。窒素を反応混合物に５分間にわたって吹き込み、その後すぐに、バイアルを密封し、アルミニウムブロック内で、１００℃で２時間にわたって加熱した。ＬＣＭＳ分析は、Ｃ７４の存在を指し示した：LCMS m/z 510.4 [M+H]+.反応混合物を室温に冷却した後に、これを酢酸エチルで希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、Ｃ７４を提供し、これをそのまま、次のステップで使用した。
ステップ３． １，１’－ジベンジル－６－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｃ７５）の合成。
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．２４ｍｇ、７．４６μｍｏｌ）、リン酸カリウムの水溶液（２．０Ｍ；０．４６６ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）、および３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｐ３３；７９．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ７４（先行するステップから；０．３８９ｍｍｏｌ以下）の溶液に添加した。反応混合物を窒素でスパージした後に、反応容器を密封し、アルミニウムブロック内で、７０℃で１時間にわたって加熱した。次いで、温度を１００℃に上昇させ、加熱を終夜継続した。３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｐ３３；７９．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を再び添加し、加熱をさらに６時間にわたって行い、その後すぐに、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）は、Ｃ７５を提供した。収量：１０５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、２ステップで５２％。LCMS m/z 515.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 9H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.85 (t, JHF = 52.6 Hz, 1H), 5.14 (AB四重線, JAB = 16.3 Hz, ΔνAB =
17.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.54 (AB四重線, JAB = 13.0 Hz, ΔνAB = 38.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 10.2
Hz, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2.32
(m, 1H), 2.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 13.5, 8.3, 8.2 Hz, 1H), 2.06
- 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 7.3, 3.4 Hz, 1H).
ステップ４． ６－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｐ３１）の合成。
炭素上のパラジウム（１０％、水で湿潤；２０ｍｇ）を、１滴のギ酸を含有するメタノール（５ｍＬ）中のＣ７５（１０５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温および７０ｐｓｉで終夜水素化した。濾過後に、濾液を真空で濃縮して、Ｐ３１を薄黄色の固体として提供した。収量：６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 335.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.86 (t, JHF = 52.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H),
3.78 - 3.51 (m, 3H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.83 (s,
3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H).
調製例Ｐ３２
（２Ｓ）－６－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ３２）
Figure 0007288554000062
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ７６）の合成。
Ｐ２６の代替調製例においてＰ２３からのＣ６８の合成について記述されている方法を使用し、Ｐ２３（２２０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｐ３３；１２８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を使用して、Ｃ７６を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から５０％酢酸エチル）により、Ｃ７６を白色の固体として得た。収量：１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 435.4 [M+H]+.
ステップ２． （２Ｓ）－６－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ３２）の合成。
２－プロパノール中の塩化水素の溶液（１．２５Ｍ、１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中のＣ７６（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間にわたって加熱した。ＬＣＭＳ分析は、Ｐ３２の形成を指し示した：LCMS m/z 335.3 [M+H]+.真空で濃縮して、Ｐ３２を固体として得た。収量：７４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、７２％。
調製例Ｐ３３
３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｐ３３）
Figure 0007288554000063
 ［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（４７．０ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（２４．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の０℃混合物に滴下方式にて添加し；反応混合物を２０℃に加温させ、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液の滴下添加後に、得られた混合物をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％から７０％ジクロロメタン）により、３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｐ３３）を薄黄色油（１７．７ｇ）として得た。この材料を、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバルデヒド（１２．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応の生成物と合わせ；減圧下で濃縮して、Ｐ３３を白色の固体として提供した。合わせた収量：２５．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 212 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (t, JHF = 52.2 Hz, 1H),
4.01 (s, 3H).
（実施例１および２）
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（１）および（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（２）
Figure 0007288554000064
 ステップ１． ７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｃ７７）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ；０．５８７ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１ｍＬ）の混合物中のＰ２５（２８５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ７７の存在を指し示した：LCMS m/z 286.3 [M+H]+.揮発物を真空で除去して、Ｃ７７を白色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、定量的。
ステップ２． （２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（１）および（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（２）の合成。
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＰ２（６５．７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム（１４０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、これが溶液になるまで撹拌した。１，１’－カルボニルジイミダゾール（４９．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で４５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ７７（１０４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した後に、これを塩化アンモニウム水溶液で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から１００％酢酸エチル）により、１および２の混合物を白色の固体（１０５ｍｇ）、LCMS m/z 483.3 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+として得た。ジアステレオマーの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 ８５：１５ 二酸化炭素／（メタノール中０．２％水酸化アンモニウム）；流速：７５ｍＬ／分；背圧：２００バール］により行い；第１に溶離するジアステレオマーを１｛（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として、第２に溶離するジアステレオマーを２｛（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として指定した。
１－収量：７．２ｍｇ、１５μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.15 (s)および8.14 (s), 合計1H],
[7.87 (s)および7.83 (s), 合計1H], [6.81 (s)および6.75 (s), 合計1H],
[4.39 (s)および4.39 (s), 合計3H], [4.31 (q, J = 6.8 Hz)および4.22 (q, J = 6.9 Hz), 合計1H], 3.90 (s, 3H), [3.9 - 3.81 (m)および3.76 - 3.52 (m), 合計3H], [3.48 (d, AB四重線の成分, J = 12.3 Hz)および3.35
(d, J = 10.7 Hz), 合計1H], [2.93
- 2.72 (m)および2.6 - 2.46 (m), 合計2H], [2.60 (s)および2.58 (s), 合計3H],
2.16 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), [1.43 (d, J = 6.8 Hz)および1.42 (d, J = 6.9 Hz), 合計3H].保持時間：２．３２分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相 ３：２ 二酸化炭素／（メタノール中０．２％水酸化アンモニウム）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
２－収量：７．９ｍｇ、１６μｍｏｌ、６％。LCMS m/z 483.2 [M+H]+.保持時間：２．５３分（１で使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例３および４）
２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（３）および２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（４）
Figure 0007288554000065
 トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ６８（２８０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、酢酸エチルで２回蒸発させて、脱保護された材料を暗褐色油（２００ｍｇ）、LCMS m/z 286.3 [M+H]+として得た。この油の一部（３５ｍｇ）およびＰ４（２４．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；７０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１．３μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）、続いて、溶解を補助するためのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、これをジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、濾過し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。構成要素のジアステレオマーの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３ 二酸化炭素／（メタノール中０．５％水酸化アンモニウム）；流速：７５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］を使用して行い；第１に溶離するジアステレオマーを３｛２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として、第２に溶離するジアステレオマーを４｛２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として指定した。
３－収量：３．１ｍｇ、６．７μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 464.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [7.86 (s)および7.85 (s), 合計1H],
[6.65 (s)および6.61 (s), 合計1H], [4.39 (s)および4.39 (s), 合計3H],
[4.05 (q, J = 7.0 Hz), 4.01 - 3.89 (m), 3.88 - 3.55 (m), 3.59 (s),および3.53 (s), 合計5H], [3.98 (s)および3.96
(s), 合計3H], 2.95 - 2.75 (m,
2H), [2.60 (s), 2.58 (s),および2.55
(s), 合計6H], 2.19 - 1.71 (m,
4H), [1.46 (d, J = 7.1 Hz)および1.44
(d, J = 7.1 Hz), 合計3H].保持時間：２．４７分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：６５：３５ 二酸化炭素／（０．５％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
４－収量：３．６ｍｇ、７．８μｍｏｌ、６％。LCMS m/z 486.3 [M+Na+].保持時間：２．９２分（３で使用されたものと同一の分析条件）。
実施例３および４の代替合成
２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（３）および２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（４）
Figure 0007288554000066
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＰ２６（調製例Ｐ２６からの材料；１０５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、Ｐ４（６９．０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；１６９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール（１１９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）の後に、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：８５：１５ 二酸化炭素／（０．２％プロパン－２－アミンを含有する２－プロパノール）；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１００バール］を使用する２つのジアステレオマーの分離を続けた。第１に溶離するジアステレオマーを３｛２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として、第２に溶離するジアステレオマーを４｛２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として指定した。
３－収量：３０ｍｇ、６５μｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [7.86 (s)および7.84 (s), 合計1H],
[6.65 (s)および6.61 (s), 合計1H], [4.39 (s)および4.39 (s), 合計3H],
[4.04 (q, J = 7.0 Hz), 4.00 - 3.89 (m), 3.88 - 3.60 (m), 3.59 (s),および3.53 (s), 合計5H], [3.97 (s)および3.96
(s), 合計3H], [2.94 - 2.74 (m)および2.67 - 2.59 (m), 合計2H], [2.60 (s), 2.58 (s),および2.55 (s), 合計6H],
[2.16 - 2.06 (m)および2.06 - 1.71
(m), 合計4H], [1.46 (d, J = 7.1
Hz)および1.44 (d, J = 7.1 Hz), 合計3H].保持時間：４．９２分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％プロパン－２－アミンを含有する２－プロパノール；勾配：Ｂ５％を１．００分間にわたって、次いで、８．００分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール）。
４－収量：３０ｍｇ、６５μｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.85 (s, 1H), [6.62 (s)および6.59 (s), 合計1H], [4.40 (s)および4.39
(s), 合計3H], [4.04 (q, J = 7.1
Hz), 3.98 - 3.85 (m), 3.77 - 3.60 (m), 3.58 (d, AB四重線の成分, J = 10.6 Hz),および3.55
- 3.48 (m), 合計5H], [3.96 (s)および3.91 (s), 合計3H], 2.92 - 2.76 (m, 2H), [2.59 (s), 2.57 (s), 2.56 (s),および2.37 (s), 合計6H], [2.21 - 2.09 (m), 2.08 - 2.01 (m),および2.01 - 1.78 (m), 合計4H],
[1.47 (d, J = 6.9 Hz)および1.42
(d, J = 7.0 Hz), 合計3H].保持時間：５．０５分（３で使用されたものと同一の分析条件）。
３および４としての２つのジアステレオマーの割り当ては、この第１に溶離する鏡像異性体（３）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルと上記の実施例３および４からの３の試料との類似性を基に行った。このバッチの３でのクロマトグラフィー保持時間と上記の実施例３および４からの生成物との比較により、さらなる裏付けを提供した：
実施例３および４の代替合成からの３の保持時間：２．２８分
実施例３および４からの３の保持時間：２．４６分
実施例３および４からの４の保持時間：２．９１分
これらの分析は、同じ分析方法：［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：６５：３５ 二酸化炭素／（０．５％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］を使用して実行した。
これらの２つの実験からのそれぞれの実施例の生物学的活性（Ｋｉ）も、与えられた割り当てと一致していた（表２においてまとめられている個々のバッチからのデータ）：
実施例３および４からの実施例３：０．３６ｎＭ
実施例３および４の代替合成からの実施例３：１．２ｎＭ
実施例３および４からの実施例４：２５ｎＭ
実施例３および４の代替合成からの実施例４：３４ｎＭ
（実施例５および６）
２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（５）および２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（６）
Figure 0007288554000067
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＰ２８（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐ５（３０．６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、および２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液；０．２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により、５および６の混合物を得；これらのジアステレオマーを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ；５０×２５０ｍｍ；１０μｍ；移動相：９５：５ エタノール／アセトニトリル；流速：６０ｍＬ／分）を使用して分離した。第１に溶離するジアステレオマーを５｛２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として指定し、第２に溶離するジアステレオマーを６｛２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として指定し；両方を白色の固体として単離した。
５－収量：１０ｍｇ、２１μｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.82 (d, J = 4.9 Hz)および8.81 (d, J = 4.9 Hz), 合計2H], [8.19 (d, J = 2.5 Hz)および8.12 (d, J = 2.5 Hz), 合計1H], 7.88 - 7.76 (m, 2H), [7.52 (t, JHF
= 73.2 Hz)および7.43 (t, JHF
= 73.1 Hz), 合計1H], [7.31 (t, J
= 4.9 Hz)および7.31 (t, J = 4.9
Hz), 合計1H], [6.96 (d, J = 8.5
Hz)および6.89 (d, J = 8.5 Hz), 合計1H], [4.07 (q, J = 6.9 Hz), 4.03 - 3.91
(m), 3.74 - 3.63 (m), 3.60 (d, AB四重線の成分, J = 12.1 Hz), 3.58 - 3.51 (m), 3.44 (d, J = 12.4 Hz)および3.40 (d, J = 10.6 Hz), 合計5H], 2.92 - 2.77 (m, 2H), [2.58 (s)および2.54 (s), 合計3H], [2.22 - 2.10 (m), 2.08 - 1.93 (m)および1.93 - 1.77 (m), 合計4H],
[1.46 (d, J = 6.9 Hz)および1.42
(d, J = 6.9 Hz), 合計3H].保持時間：７．１２分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－Ｈ；４．６×２５０ｍｍ；移動相：９５：５：０．１ エタノール／アセトニトリル／ジエチルアミン；流速：０．６ｍＬ／分）。
６－収量：９．８ｍｇ、２０μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.81 (d, J = 4.9 Hz)および8.80 (d, J = 4.9 Hz), 合計2H], [8.21 (d, J = 2.5 Hz)および8.16 (d, J = 2.5 Hz), 合計1H], 7.90 - 7.78 (m, 2H), [7.54 (t, JHF
= 73.2 Hz)および7.53 (t, JHF
= 73.2 Hz), 合計1H], [7.31 (t, J
= 4.9 Hz)および7.30 (t, J = 4.9
Hz), 合計1H], [6.98 (d, J = 8.5
Hz)および6.96 (d, J = 8.5 Hz), 合計1H], [4.08 (q, J = 6.9 Hz)および4.00 (q, J = 6.9 Hz), 合計1H], [3.95 - 3.87 (m), 3.78 - 3.54 (m),
3.51 (AB四重線, JAB =
12.3 Hz, ΔνAB = 33.2 Hz),および3.39
(d, J = 10.7 Hz), 合計4H], [2.94
- 2.71 (m)および2.62 - 2.49 (m), 合計2H], [2.57 (s)および2.54 (s), 合計3H],
[2.16 - 2.04 (m)および2.02 - 1.84
(m), 合計3H], 1.78 - 1.70 (m,
1H), [1.45 (d, J = 7.0 Hz)および1.42
(d, J = 7.0 Hz), 合計3H].保持時間：１０．６６分（５で使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例７および８）
１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（７）および１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（８）
Figure 0007288554000068
 １，１’－カルボニルジイミダゾール（２４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（３２３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で４５分間にわたって撹拌した後に、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＰ２８（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。撹拌を室温で１８時間にわたって継続し、その後すぐに、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 ８５：１５ 二酸化炭素／［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］；流速：８０ｍＬ／分；背圧：１００バール｝により、その構成要素のジアステレオマーに分離した。第１に溶離するジアステレオマーを７｛１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として指定し、第２に溶離するジアステレオマーを８｛１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として指定し；両方を固体として単離した。
７－収量：２５０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 482.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.80 (d, J = 4.9 Hz)および8.79 (d, J = 4.9 Hz), 合計2H], [7.83 (s)および7.75 (s), 合計1H],
7.68 - 7.62 (m, 2H), [7.54 (d, AB四重線の成分, J = 8.1 Hz)および7.49
(d, AB四重線の成分, J = 8.1 Hz), 合計2H], [7.28 (t, J = 4.9 Hz)および7.28 (t, J = 4.9 Hz), 合計1H], [4.10 (q, J = 6.9 Hz)および4.00 (q, J = 6.9 Hz), 合計1H], [3.92 - 3.83 (m)および3.71 (ddd, J = 12.5, 8.5, 6.2 Hz), 合計1H], [3.62 - 3.46 (m), 3.46 (d, AB四重線の成分, J = 12.3 Hz),および3.26 (d, J = 10.7 Hz), 合計3H], [2.91 - 2.75 (m), 2.68 - 2.58 (m),および2.35 - 2.25 (m), 合計2H], [2.56 (s)および2.53
(s), 合計3H], [2.13 - 1.99 (m)および1.99 - 1.81 (m), 合計3H], 1.66 - 1.58 (m, 1H), [1.45 (d, J = 6.9 Hz)および1.42 (d, J = 6.9 Hz), 合計3H].保持時間：４．２８分［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有するメタノール；勾配：Ｂ５％を１．０分間にわたって、次いで、８．０分かけてＢ５％から６０％へ；流速：３．０ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
８－収量：２６０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 482.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.80 (d, J = 4.9 Hz)および8.79 (d, J = 4.9 Hz), 合計2H], [7.82 (s)および7.81 (s), 合計1H],
[7.64 (d, AB四重線の成分, J = 8.1 Hz)および7.57 (d, AB四重線の成分, J = 8.2 Hz), 合計2H],
[7.52 (d, AB四重線の成分, J = 8.1 Hz)および7.47 (d, AB四重線の成分, J = 8.2 Hz), 合計2H],
[7.29 (t, J = 4.9 Hz)および7.28
(t, J = 4.9 Hz), 合計1H], [4.09
(q, J = 6.9 Hz)および4.03 (q, J =
6.9 Hz), 合計1H], [3.96 - 3.87
(m)および3.46 - 3.37 (m), 合計1H], [3.73 - 3.63 (m), 3.52 (AB四重線, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB =
62.6 Hz),および3.27 (d, J = 10.6
Hz), 合計3H]. 2.90 - 2.71 (m,
2H), [2.57 (s)および2.53 (s), 合計3H], [2.15 - 2.05 (m), 2.04 - 1.90 (m),および1.89 - 1.70 (m), 合計4H], [1.45 (d, J = 6.9 Hz)および1.43 (d, J = 6.9 Hz), 合計3H].保持時間：４．７４分（７で使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例９、１０、１１、および１２）
１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（９）、１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（１０）、１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－３（１１）、および１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－４（１２）
Figure 0007288554000069
 ステップ１． １－（４，７－ジメチル－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｃ７８）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＰ２９（３０ｍｇ、９５μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。真空での濃縮による揮発物の除去後に、残渣を酢酸エチルおよびヘプタンと２回共蒸発させ、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（１３．３μＬ、９５．４μｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）酢酸（１４．７ｍｇ、９５．４μｍｏｌ）、およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；３６．２ｍｇ、９５．２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌した後に、これを真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により精製して、Ｃ７８をオフホワイト色の粉末として得た。収量：３４ｍｇ、定量的。LCMS m/z 352.2 [M+H]+.
ステップ２． １－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（９）、１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（１０）、１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－３（１１）、および１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－４（１２）の合成。
メタノール（３ｍＬ）中のＣ７８（２２ｍｇ、６３μｍｏｌ）の溶液を炭素上のパラジウム（１０％；５ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉで終夜水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール；勾配：Ｂ３％から５％；流速：７５ｍＬ／分；背圧：２００バール）に掛けて、４つのジアステレオマーを分離した。第１に溶離するジアステレオマーを９｛１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として、第２に溶離するジアステレオマーを１０｛１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として、第３に溶離するジアステレオマーを１１｛１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－３｝として、第４に溶離するジアステレオマーを１２｛１－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－４｝として指定した。
９－収量：１．２ｍｇ、３．４μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 - 7.21 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.5 Hz)および6.47 (d, J = 7.5 Hz), 合計1H], [3.77 - 3.52 (m)および3.44 (d, AB四重線の成分, J = 12.1 Hz), 合計4H],
[3.62 (s)および3.39 (s), 合計2H], [2.90 - 2.77 (m)および2.61 - 2.48 (m), 合計1H], 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.89 -
1.74 (m, 1H), [1.33 (d, J = 6.7 Hz)および1.28 (d, J = 6.7 Hz), 合計3H].保持時間：２．７７分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：８５：１５ 二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：１２０バール）。
１０－収量：１．３ｍｇ、３．７μｍｏｌ、６％。LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 - 7.19 (m, 3H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
7.06 - 6.98 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.4 Hz)および6.47 (d, J = 7.4 Hz), 合計1H], [3.75 - 3.55 (m)および3.50 - 3.40 (m), 合計6H],
2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), [2.13 - 1.79 (m)および1.74 - 1.66 (m, 推定; 水ピークにより一部不明確), 合計4H], 1.36 - 1.30 (m, 3H).保持時間：２．９２分（９で使用されたものと同一の分析条件）。
１１－収量：１．３ｍｇ、３．７μｍｏｌ、６％。LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.21 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.5 Hz)および6.47 (d, J = 7.5 Hz), 合計1H], [3.74 - 3.52 (m)および3.45 (d, AB四重線の成分, J = 12.0 Hz), 合計4H],
[3.62 (s)および3.39 (s), 合計2H], [2.90 - 2.78 (m)および2.61 - 2.49 (m), 合計1H], [2.33 (s)および2.32
(s), 合計3H], 2.10 - 2.04 (m,
1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), [1.32 (d, J = 6.7 Hz)および1.28 (d, J = 6.7 Hz), 合計3H].保持時間：３．４８分（９で使用されたものと同一の分析条件）。
１２－収量：２．１ｍｇ、５．９μｍｏｌ、９％。LCMS m/z 354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 - 7.20 (m, 3H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
7.06 - 6.98 (m, 2H), [6.48 (d, J = 7.4 Hz)および6.46 (d, J = 7.4 Hz), 合計1H], [3.74 - 3.55 (m)および3.50 - 3.40 (m), 合計6H],
2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), [2.12 - 1.78 (m)および1.74 - 1.66 (m, 推定; 水ピークにより一部不明確), 合計4H], 1.36 - 1.30 (m, 3H).保持時間：４．１４分（９で使用されたものと同一の分析条件）。
１Ｈ ＮＭＲデータの比較により、９および１１は、相互に鏡像異性体である。同様に、１０および１２は、一対の鏡像異性体を構成する。
（実施例１３）
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１３）
Figure 0007288554000070
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ６８（２８０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、酢酸エチルから２回蒸発させて、脱保護された基質を暗褐色油（２００ｍｇ）として提供し；この材料の一部をその後のカップリングで使用した。
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＰ７（３６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム（８８．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、続いて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３１．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４５分間にわたって撹拌した後に、アセトニトリル（３ｍＬ）中溶液として、上記からの脱保護された材料の一部（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ以下）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これをジクロロメタンと希塩化アンモニウム水溶液との間で分配し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３ 二酸化炭素／（メタノール中０．５％水酸化アンモニウム）；流速：７５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］は、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１３）を提供した。収量：１３．６ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、およそ１６％。LCMS m/z 489.3 [M+Na+].保持時間：２．６分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：６５：３５ 二酸化炭素／（０．５％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］。
（実施例１４）
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１４）
Figure 0007288554000071
 トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム（１．０２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＰ７（Ｐ７の代替調製例（＃１）のステップ２からの材料；４２２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で４５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＰ２８（調製例Ｐ２８のステップ２からの材料；７５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。反応物を室温でさらに３時間にわたって撹拌した後に、これを飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から１００％酢酸エチル）により、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１４）を白色の固体として得た。
指し示されている絶対立体化学は、このロットの結晶化から誘導された１４に対して行われた単結晶Ｘ線構造解析を基に割り当てられた（以下を参照されたい）。
収量：６７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 463.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.81 (d, J = 4.9 Hz)および8.80 (d, J = 4.9 Hz), 合計2H], [7.99 (d, J = 1.6 Hz)および7.98 (d, J = 1.7 Hz), 合計1H], [7.84 (s)および7.81 (s), 合計1H], [7.30
(t, J = 4.9 Hz)および7.29 (t, J =
4.9 Hz), 合計1H], [6.78 (d, J =
4.9 Hz)および6.73 (d, J = 4.9 Hz),
合計1H], [4.27 (q, J = 6.9 Hz)および4.19 (q, J = 6.9 Hz), 合計1H], [3.93 - 3.83 (m)および3.76 - 3.67 (m), 合計1H], [3.88 (s)および3.88
(s), 合計3H], [3.67 - 3.57 (m),
3.53 (AB四重線, JAB =
12.3 Hz, ΔνAB = 34.7 Hz),および3.39
(d, AB四重線の成分, J = 10.6 Hz), 合計3H], [2.94 - 2.72 (m)および2.63 - 2.54 (m), 合計2H], [2.57 (s)および2.55
(s), 合計3H], 2.15 - 1.83 (m,
3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), [1.45 (d, J = 6.8 Hz)および1.43 (d, J = 6.8 Hz), 合計3H].
酢酸エチルおよびヘプタンの３：２混合物からの再結晶は、９９．１％のジアステレオマー過剰率を有する材料を提供し；アセトニトリルからのさらなる再結晶により、Ｘ線構造の決定に使用する単結晶を得た。
１４の単結晶Ｘ線構造の決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計で室温で実施した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
三斜晶系クラス群Ｐ１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解いた。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を算出された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用しての絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正確に割り当てられていることを指し示している。この方法は、構造が正確に割り当てられている確率が１００％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（１０）のｅｓｄ（推定標準偏差）で０．０５として報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（１０）のｅｓｄで０．０４として報告される。
最終的なＲ指数は４．５％であった。最終的な差フーリエは、電子密度の欠けまたは誤配置がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表Ａにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｂ～Ｄに列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
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Figure 0007288554000072
Figure 0007288554000073
Figure 0007288554000074
Figure 0007288554000075
Figure 0007288554000076
Figure 0007288554000077
Figure 0007288554000078
Figure 0007288554000079
Figure 0007288554000080
Figure 0007288554000081
Figure 0007288554000082
Figure 0007288554000083
Figure 0007288554000084
Figure 0007288554000085
Figure 0007288554000086
Figure 0007288554000087
故に、化合物実施例１４の絶対立体化学を単結晶Ｘ線結晶学により決定した。図１は、結晶性化合物実施例１４：（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの得られた単結晶Ｘ線構造（ＯＲＴＥＰ図面）である。
一部の実施形態では、本発明は、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態を提供する。一部のさらなる実施形態では、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態は、実施例１４において記述されている（または調製される通りの）ものである。
実施例１４の代替合成
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１４）
Figure 0007288554000088
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ７９）の合成。
ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ；２．２１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４６１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）に添加し；触媒混合物を、各操作間に１０から２０分間にわたってアルゴンでスパージした。混合物を還流状態で１時間にわたって加熱し、次いで、５０℃以下に冷却した。
別個の反応器内で、Ｐ２３（質量で９８．２％；８０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’－テトラメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボリナン（６０．３ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（質量で９７％；６２．４ｇ、６１７ｍｍｏｌ）、および水（２．３７ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に添加した。反応器の側面を２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）ですすぎ、得られた混合物をおよそ１時間にわたってアルゴンでスパージした。次いで、触媒混合物を２分未満かけてカニューレにより添加し、反応混合物を１℃／分の速度で還流状態まで加熱した。還流状態で４時間後、これを１０℃に冷却し、終夜、その温度に維持し、１５分かけて、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；４１０ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ）で迅速に滴下処理した。添加中に、内部温度を１７℃未満に維持した。得られた混合物を２０℃に加温し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）で希釈し、５分間にわたってよく混合し、その後すぐに、水層はｐＨ１０であることが確認された。有機層に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；４８０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を４分かけて４回で添加し；５分間にわたって撹拌した後に、有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；４８０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）で同様に抽出した。合わせた水酸化ナトリウム抽出物を、トルエン（２４０ｍＬ）と混合し、温度を３０℃未満に維持する速度で、塩酸（１２．２Ｍ；６２．３ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。得られた混合物のｐＨは１４であり；追加の塩酸（１２．２Ｍ；３４ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨを１０に調節した。混合物を５分間にわたって撹拌した後に、水層をトルエン（２×２４０ｍＬ）で抽出し、トルエン層を合わせて、Ｃ７９をトルエン中溶液として得た。この材料のバルクを次のステップで使用した。推定収量：７３．２ｇ（定量的ＮＭＲにより）、１７６ｍｍｏｌ、収率８６％、トルエン中溶液として。
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ６９）の合成。
トルエン中のＣ７９の溶液（先行するステップから；５０９ｍＬ、Ｃ７９を７２．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ含有）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；５３０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）、続いて、２－ブロモピリミジン（３９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間にわたってアルゴンでスパージし、その後すぐに、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス；１．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３．５時間にわたって加熱した後に、これを２０℃に冷却し、終夜撹拌し、濾過した。濾過ケーキをトルエン（１５０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液の有機層を、５分間にわたって撹拌すること、次いで、混合物を３０分間にわたって静置することにより、水で洗浄し；混合物中の固体を有機層と共に保持し、これを１００ｍバールおよび６０℃で短行程蒸留に掛けた。混合物を、およそ２７５ｍＬが残留するまで蒸留し、その後すぐに、これを１℃／分の速度で２０℃に冷却した。混合物を３０分間にわたって撹拌し、この間、固体が確認された後に、ヘプタン（７２７ｍＬ）を３０分かけてゆっくりと滴下添加した。得られた溶液を１０分間にわたって撹拌し、１℃／分の速度で６０℃に加熱し、６０℃で９０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを１℃／分の速度で２０℃に冷却し、３日間撹拌した。濾過し、続いて、固体ケーキを濾液で２回、ヘプタン（２２０ｍＬ）で１回すすいで、Ｃ６９を固体として提供した。収量：６３．８５ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ、９６％。ＨＰＬＣ純度：９９．４％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H),
7.27 (t, J = 4.8 Hz, 1H), [7.25 (br s)および7.24 (br s), 合計1H],
3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m,
1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m,
2H), [1.41 (s)および1.39 (s), 合計9H].
結晶性Ｃ６９についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの獲得
Ｃ６９の試料（上記のステップ２において記述されている通りに調製した）を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析に送り、結晶性材料であることを見出した。
銅（Ｃｕ）放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を実行した。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を４．１２３度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。加えて、エネルギー分散型検出器、ニッケルフィルターを使用した。データは、０．０１００度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に１５回転／分で回転させることによって調製した。データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１を閾値として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い；自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。典型的には、分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大＋／－０．２°２－シータである（ＵＳＰ－９４１）。
１つの代表的な回折パターンはＣ６９の結晶形態について観察され、図４に提供する。結晶性Ｃ６９の試料からのＰＸＲＤの、３．０％以上の相対強度を持つ、度２θおよび相対強度で表現される回折ピークのリストを、下記の表Ｘ－Ｃ６９に示す。
Figure 0007288554000089
一部の実施形態では、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートまたはその塩である化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートである化合物を提供する。一部のさらなる実施形態では、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態を提供する。一部のさらなる実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｃ６９に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｃ６９に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｃ６９に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも３個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、表Ｘ－Ｃ６９に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも４個の（例えば、４、５、６、７、８、９、または１０個の）特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートの結晶形態は、実質的に図４に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ステップ３． （２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］（Ｐ２８、遊離塩基）の合成。
水（１００ｍＬ）および２－プロパノール（１５０ｍＬ）中のＣ６９（質量で９６％；５０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１５０ｍＬ）および濃硫酸（１４．５ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）の８０℃混合物に１０分かけて添加した。反応混合物を８０℃で４時間にわたって撹拌した後に、これを２５℃に冷却し、次いで、１２０℃および大気圧で短行程蒸留に掛けた。混合物をおよそ２００ｍＬの体積まで蒸留したら、温度を５０℃に低下させ、活性炭（ＤａｒｃｏＧ－６０；１０ｇ）を添加し、撹拌を５０℃で１．５時間にわたって継続した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、１０μｍフィルターを使用して濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を２－プロパノール（２０ｍＬ）で希釈し；ｐＨ０．８６の得られた混合物を混濁点まで塩基性化し、次いで、これを、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（およそ７５ｍＬ）を添加することにより清澄化した。得られたｐＨは９．３２であった。混合物を、９．６から９．７のｐＨまで、追加の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（およそ２０滴）で滴下処理し、その時点で、混濁は持続した。撹拌を４５分間にわたって継続し、その後すぐに、追加の６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（合計およそ８０ｍＬまで、４８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０℃で３０分間にわたって継続した。次いで、混合物を１℃／分の速度で５０℃に加熱し、１．５時間にわたって撹拌し、１℃／分の速度で２０℃に冷却した。１．５時間にわたって撹拌した後に、混合物を濾過し；濾過ケーキを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）ですすぎ、５０℃で、真空で終夜乾燥させて、Ｐ２８、遊離塩基を提供した。収量：３０．８７ｇ、定量的ＮＭＲにより９８．１％Ｐ２８、１０８ｍｍｏｌ、８６％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H),
7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.99 (ddd, J = 11.0, 8.4, 6.4 Hz, 1H),
2.79 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.61 (d, J = 11.3
Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 3H), 1.65 (ddd, J = 12.7, 8.6, 6.4 Hz,
1H).
結晶性Ｐ２８についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの獲得
Ｐ２８の試料（上記のステップ３において記述されている通りに調製した）を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析に送り、結晶性材料であることを見出した。
銅（Ｃｕ）放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を行った。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を４．１２３度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。加えて、エネルギー分散型検出器、ニッケルフィルターを使用した。データは、０．０１００度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に１５回転／分で回転させることによって調製した。データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１を閾値として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い；自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。典型的には、分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大＋／－０．２°２－シータである（ＵＳＰ－９４１）。
１つの代表的な回折パターンはＰ２８の結晶形態について観察され、図５に提供する。結晶性Ｐ２８の試料からのＰＸＲＤの、３．０％以上の相対強度を持つ、度２θおよび相対強度で表現される回折ピークのリストを、下記の表Ｘ－Ｐ２８に示す。
Figure 0007288554000090
一部の実施形態では、本発明は、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］またはその塩である化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］である化合物を提供する。一部のさらなる実施形態では、本発明は、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］の結晶形態を提供する。一部のさらなる実施形態では、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］の結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２８に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］の結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２８に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］の結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２８に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも３個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］の結晶形態は、表Ｘ－Ｐ２８に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも４個の（例えば、４、５、６、７、８、９、または１０個の）特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］の結晶形態は、実質的に図５に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
ステップ４． （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１４）の合成。
２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＰ７（１９．１ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）のスラリーを、Ｐ２８、遊離塩基（質量で９８．１％、２５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）で処理した。２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中重量で５０％溶液；６５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を３０℃未満に維持する速度で、１５分かけて添加した。反応混合物を１００分間にわたって撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．１４Ｍ；２５０ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）を添加し｛注意：ガス発生｝、撹拌を２０℃で１０分間にわたって継続した。得られた混合物を４０℃に加熱し、３０分間にわたって撹拌し、再び、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．１４Ｍ；１２５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０分間にわたって撹拌した後に、水（７５ｍＬ）を添加し、撹拌を１０分間にわたって継続した。有機層を、混合物が５体積に低減するまで、６０℃および５００ｍバールで蒸留に掛けた。２－メチルテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を添加し、温度を４５℃から５０℃に調節し、混合物を、珪藻土を通して濾過した。追加の２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を使用して、フィルターパッドをすすぎ、合わせた濾液を６０℃および５００ｍバールでおよそ３体積まで蒸留した。加熱を、反応器の底部における固体が放出されるまで８０℃に上昇させ、次いで、５０℃に減少させた。得られた材料を、５０℃で１５分かけてヘプタン（２５０ｍＬ）で処理し、５０℃で９０分間にわたって撹拌した。次いで、これを１℃／分の速度で２０℃に冷却し、３日間撹拌し、その後すぐに、これを、ヘプタン中１０ｍｏｌ％２－メチルテトラヒドロフランを添加することにより６００ｍＬの体積まで希釈した。濾過して、濾過ケーキを提供し、これをヘプタン（７５ｍＬ）ですすぎ、５０℃で、真空で終夜乾燥させて、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１４）を固体として得た。収量：２９．６３ｇ、６４．０６ｍｍｏｌ、７３％。ＨＰＬＣ純度：１００％。LCMS m/z 463.3 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)
δ [8.81 (d, J = 4.8 Hz)および8.80 (d, J = 4.7 Hz), 合計2H], [8.12 (s)および8.10 (s), 合計1H],
[7.90 (s)および7.87 (s), 合計1H], [7.33 (s)および7.23 (s), 合計1H],
7.30 - 7.26 (m, 1H), [6.75 (d, J = 4.8 Hz)および6.69 (d, J = 4.8 Hz), 合計1H], [4.15 (q, J = 6.9 Hz)および4.10 (q, J = 6.9 Hz), 合計1H], [3.83 (s)および3.82
(s), 合計3H], [3.78 - 3.71 (m),
3.61 - 3.49 (m), 3.47 - 3.41 (m), 3.42 (d, J = 11.2 Hz), 3.32 - 3.28 (m, 推定; 水ピークにより一部不明確),および3.25 (d, J =
10.4 Hz), 合計4H], [2.80 - 2.65
(m)および2.5 - 2.43 (m, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 合計2H], [2.59 (s)および2.57 (s), 合計3H], [2.03 - 1.94 (m)および1.87 - 1.72 (m), 合計3H],
1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 3H).
結晶性実施例１４についての粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データの獲得
実施例１４の試料（ステップ４において、珪藻土に通す濾過部分が、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールによる混合物の処理、続いて、濾過によって置きかえられていることを除いて、実質的にこの代替合成方法において記述されている通りに調製した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール：Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｉｎｃ．、製品番号Ｒ５１０３０Ｂ）を粉砕し、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析に送り、結晶性材料であることを見出した（形態Ｉとして指定した）。
銅（Ｃｕ）放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を実行した。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を４．１２３度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。加えて、エネルギー分散型検出器、ニッケルフィルターを使用した。データは、０．０１００度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に１５回転／分で回転させることによって調製した。データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１を閾値として選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い；自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。典型的には、分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大＋／－０．２°２－シータである（ＵＳＰ－９４１）。
１つの代表的な回折パターンは実施例１４の形態Ｉについて観察され、図１に提供する。結晶性実施例１４の試料からのＰＸＲＤの、３．０％以上の相対強度を持つ、度２θおよび相対強度で表現される回折ピークのリストを、下記の表Ｘ１に示す。
Figure 0007288554000091
一部の実施形態では、本発明は、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態を提供する。一部のさらなる実施形態では、本発明は、形態Ｉとして指定される（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態を提供する。
一部の実施形態では、（実施例１４の）形態Ｉは、８．７±０．２°；１１．１±０．２°；および１３．３±０．２°におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°における、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、１１．１±０．２°における、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、１３．３±０．２°における、２θに関して、少なくとも１個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°；１１．１±０．２°；および１３．３±０．２°におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°；および１１．１±０．２におけるものから選択される、２θに関して、２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°；１１．１±０．２°；および１３．３±０．２°におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも３個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°；１１．１±０．２°；および２６．０±０．２におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°；および２６．０±０．２°におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、１１．１±０．２°；および２６．０±０．２°におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、８．７±０．２°；１１．１±０．２°；および２６．０±０．２°におけるものから選択される、２θに関して、少なくとも３個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、表Ｘ１に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも２個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、表Ｘ１に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも３個の特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、表Ｘ１に列挙されているもののように、２θに関して、少なくとも４個の（例えば、４、５、６、７、８、９、または１０個の）特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、実質的に図１に示されている通りの粉末Ｘ線回折パターンを示す。
（実施例１５）
（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１５）
Figure 0007288554000092
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ６９）の合成。
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（２４９ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、Ｐ２３（２５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（２６．７ｍｇ、３２．７μｍｏｌ）、およびオーブン乾燥酢酸カリウム（２５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、これに窒素を５分間にわたって吹き込むことにより脱気した。反応バイアルを密封した後に、これをアルミニウムブロック内で２時間にわたって１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却させた。次いで、２－ブロモピリミジン（１０９ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２．９ｍｇ、３２．６μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム脱気水溶液（２．０Ｍ；０．８１７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを９０℃で１８時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液の有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２０％、次いで、５０％、次いで、１００％酢酸エチル）は、Ｃ６９を白色の固体として提供した。収量：５５．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 382.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.11 (t, J = 4.9 Hz, 1H),
5.37 (br s, 1H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.06 -
1.77 (m, 4H), 1.46 (br s, 9H).
ステップ２． （２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｐ２８）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ；０．１４４ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（０．５ｍＬ）の混合物中のＣ６９（５５．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｐ２８への変換を指し示した：LCMS m/z 282.3 [M+H]+.反応混合物を真空で濃縮して、Ｐ２８を黄色のゴム状物として提供した。収量：５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、９８％。
ステップ３． （２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１５）の合成。
トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム（３５．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中のＰ２（１６．７ｍｇ、７７．４μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を１，１’－カルボニルジイミダゾール（１２．６ｍｇ、７７．７μｍｏｌ）で一度に処理し、反応混合物を室温で４５分間にわたって撹拌した。次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＰ２８（２５．０ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）の溶液を一度に添加し、撹拌を室温で３時間にわたって継続し、その後すぐに、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から１００％酢酸エチル）、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 ９：１ 二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：７５ｍＬ／分；背圧：１５０バール）により精製して、（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１５）を得た。収量：５．９ｍｇ、１２μｍｏｌ、１７％。LCMS m/z 479.3 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.81 (d, J = 5.0 Hz)および8.81 (d, J = 5.0 Hz), 合計2H], [8.15 (s)および8.14 (s), 合計1H],
[7.85 (s)および7.81 (s), 合計1H], [7.31 (t, J = 4.9 Hz)および7.30 (t, J = 4.9 Hz), 合計1H], [6.81 (s)および6.76 (s), 合計1H],
[4.32 (q, J = 7.0 Hz)および4.23
(q, J = 6.9 Hz), 合計1H], 3.91
(br s, 3H), [3.9 - 3.83 (m)および3.76
- 3.52 (m), 合計3H], [3.49 (d, J
= 12.2 Hz)および3.38 - 3.3 (m, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 合計1H], [2.93 -
2.72 (m)および2.56 - 2.47 (m), 合計2H], [2.57 (s)および2.56 (s), 合計3H],
[2.16 - 2.07 (m)および2.05 - 1.84
(m), 合計3H], 1.80 - 1.73 (m,
1H), [1.43 (d, J = 6.9 Hz)および1.42
(d, J = 6.9 Hz), 合計3H].
代替ステップ３． Ｘ線結晶構造決定のための（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１５）の合成。
トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム（１１２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＰ２（調製例Ｐ２およびＰ３からの材料；５０．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を１，１’－カルボニルジイミダゾール（３９．５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）で一度に処理し、反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、Ｐ２８（８２．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加し；１時間後に、１滴の水を添加して、溶液を提供した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、１５への変換を指し示した：LCMS m/z 479.3 (塩素同位体パターンが観察された) [M+H]+.次いで、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し；有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により、（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン（１５）を固体として得た。収量：１０２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、９２％。
この材料を、熱の印加によって、ヘプタン中の１０％酢酸エチルの混合物（およそ１２ｍＬ）に溶解した。溶液を冷却させ、次いで、室温で３日間、一部封止して静置した。得られた固体は、Ｘ線構造決定のための結晶を提供した（以下を参照されたい）。
１５の単結晶Ｘ線構造の決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で実施した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。マイクロサイズおよびマルチドメイン型の使用した結晶性材料は、０．９０～０．９４Å分解能領域を超えるシータ回折を生成した。
三斜晶系クラス空間群Ｐ１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解いた。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。窒素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を算出された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用しての絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正確に割り当てられていることを指し示している。この方法は、構造が正確に割り当てられている確率が１００．０％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（３）のｅｓｄ（推定標準偏差）で０．０４として報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（３）のｅｓｄで０．０５として報告される。
最終的なＲ指数は６．９％であった。最終的な差フーリエは、電子密度の欠けまたは誤配置がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表Ｅにまとめる。原子座標、結合距離、および変位パラメーターを表Ｆ～Ｈに列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
１４の単結晶Ｘ線構造の決定について上記で提供されているリストを参照されたい。
Figure 0007288554000093
Figure 0007288554000094
Figure 0007288554000095
Figure 0007288554000096
Figure 0007288554000097
Figure 0007288554000098
Figure 0007288554000099
Figure 0007288554000100
Figure 0007288554000101
Figure 0007288554000102
故に、化合物実施例１５の絶対立体化学を単結晶Ｘ線結晶学により決定した。図２は、結晶性化合物実施例１５：（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの得られた単結晶Ｘ線構造（ＯＲＴＥＰ図面）である。
一部の実施形態では、本発明は、（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態を提供する。一部のさらなる実施形態では、（２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態は、実施例１５において記述されている（または調製される通りの）ものである。
（実施例１６および１７）
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（１６）および（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（１７）
Figure 0007288554000103
 ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ８０）の合成。
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＰ２２（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１０．７ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ；０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージした。反応バイアルを密封し、８０℃に終夜加熱し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ８０への変換を指し示した：LCMS m/z 384.3 [M+H]+.反応混合物を室温に冷却した後に、これを酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）により精製して、Ｃ８０を固体として得た。収量：９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 7.52 (s, 1H),
7.36 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 - 3.26 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m,
2H), 2.41 (s, 3H), [1.47 (s)および1.45
(s), 合計9H].
ステップ２． ７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（Ｃ８１）の合成。
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ８０（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘプタンと２回共蒸発させて、Ｃ８１をゴム状物として得た。収量：１２８ｍｇ、定量的と推定。LCMS m/z 284.2 [M+H]+.
ステップ３． （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１（１６）および（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２（１７）の合成。
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＰ７（２３．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸ピリジニウム（５７．８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、続いて、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２０．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間にわたって撹拌した後に、アセトニトリル中のＣ８１（３４．０ｍｇ、６６．５μｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を室温で終夜継続した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、カップリング生成物の存在を指し示した：LCMS m/z 465.3 [M+H]+.次いで、反応混合物をジクロロメタンと希塩化アンモニウム水溶液との間で分配し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）による精製の後に、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：４：１ 二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：７５ｍＬ／分；背圧：１２０バール］を続けた。第１に溶離するジアステレオマーを１６｛（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１｝として、第２に溶離するジアステレオマーを１７｛（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２｝として指定した。
１６－収量：７．３ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 465.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [7.99 (d, J = 1.6 Hz)および7.97 (d, J = 1.7 Hz), 合計1H], [7.67 (s)および7.67 (s), 合計1H],
7.55 - 7.52 (m, 1H), [7.29 (s)および7.27 (s), 合計1H],
[6.78 (d, J = 4.9 Hz)および6.72
(d, J = 4.9 Hz), 合計1H], [4.27
(q, J = 6.9 Hz)および4.18 (q, J =
6.9 Hz), 合計1H], [3.92 (s)および3.92 (s), 合計3H], [3.88 (s)および3.88
(s), 合計3H], [3.88 - 3.83 (m),
3.75 - 3.56 (m),および3.54 (d, AB四重線の成分, J = 12.1 Hz), 合計3H], [3.45 (d, AB四重線の成分, J = 12.3 Hz)および3.36
(d, J = 10.6 Hz), 合計1H], [2.89
- 2.70 (m)および2.59 - 2.49 (m), 合計2H], [2.37 (s)および2.34 (s), 合計3H],
2.13 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 3H).保持時間：３．７１分［分析条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：１ 二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：２００バール］。
１７－収量：６．２ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 466.6 [M+H]+.保持時間：４．６４分（１６で使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例１８）
（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン（１８）
Figure 0007288554000104
 ステップ１． （４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－アミン（Ｃ８２）の合成。
メタノール－ｄ４（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を重水素ガス下で６時間にわたって２０℃で撹拌し、その後すぐに、これを濾過して、触媒を除去した。収集された触媒をメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した後に、合わせた濾液を真空で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から８０％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ８２を白色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 98.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 6.60 - 6.52 (br s, 2H), 6.53
(s, 1H).
ステップ２． ２－クロロ（４，６－２Ｈ２）ピリミジン（Ｃ８３）の合成。
中間体Ｃ８２（２１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を０℃で濃塩酸（０．７ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られた混合物を均質になるまで撹拌した。次いで、溶液を約－１５℃に冷却し、その後すぐに、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２９８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の冷溶液を１時間かけて滴下添加し、その間、反応温度を－１５℃から－１０℃の間に維持した。反応混合物を１時間にわたって撹拌し、温度を約－５℃まで上昇させ；次いで、これを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより７のｐＨまで慎重に中和し、その間、反応温度を０℃未満に維持した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ８３を白色の固体として得た。収量：１１５ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H).
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（Ｃ８４）の合成。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ８３（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐ２７（１１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ；５．６ｍｇ、１４μｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２；４．９ｍｇ、６．８μｍｏｌ）、および水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を３分間にわたって窒素でパージし、その後すぐに、反応混合物を６０℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し；残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から５０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ８４を黄色の固体として提供した。収量：１１６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 384.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [8.04 (s)および8.01
(s), 合計1H], 7.14 (s, 1H), 3.67
- 3.30 (m, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), [2.74 (s)および2.73 (s), 合計3H],
2.12 - 1.79 (m, 4H), [1.47 (s)および1.46 (s), 合計9H].
ステップ４． （２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］、二塩酸塩（Ｃ８５）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；３ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ８４（１１６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で２時間にわたって撹拌した。真空で濃縮して、Ｃ８５を黄色の固体として得た。収量：１０８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 284.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.09 - 9.93 (br s, 1H), 9.82
- 9.67 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.50 - 3.34 (m,
2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.26 - 2.07 (m,
3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H).
ステップ５． （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン（１８）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ８５（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐ７（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ；８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７１ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた後に、これを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）により、（２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン（１８）を白色の固体として得た。収量：２７ｍｇ、５８μｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 465.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ [8.00 (d, J = 1.7 Hz)および7.98 (d, J = 1.7 Hz), 合計1H], [7.85 (s)および7.82 (s), 合計1H],
[7.31 (s)および7.30 (s), 合計1H], [6.78 (d, J = 4.9 Hz)および6.73 (d, J = 4.9 Hz), 合計1H], [4.28 (q, J = 6.9 Hz)および4.20 (q, J = 6.9 Hz), 合計1H], [3.93 - 3.85 (m), 3.77 - 3.67 (m),
3.67 - 3.57 (m), 3.53 (AB四重線, JAB
= 12.2 Hz, ΔνAB = 35.5 Hz),および3.39
(d, J = 10.6 Hz), 合計4H], [3.89
(s)および3.88 (s), 合計3H], [2.95 - 2.75 (m)および2.64 - 2.55 (m), 合計2H], [2.58 (s)および2.55
(s), 合計3H], [2.16 - 2.06 (m)および2.05 - 1.85 (m), 合計3H], 1.84 - 1.75 (m, 1H), [1.45 (d, J = 6.9 Hz)および1.44 (d, J = 6.9 Hz), 合計3H].
（実施例１９および２０）
２－（４－フルオロフェニル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］エタン－１－オン、ＥＮＴ－１（１９）および２－（４－フルオロフェニル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］エタン－１－オン、ＥＮＴ－２（２０）
Figure 0007288554000105
 ステップ１． １－（１－ベンジル－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｃ８６）の合成。
トリフルオロ酢酸（３１９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＰ３０（１１０．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空で濃縮し、酢酸エチルと数回共蒸発させ、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をトリエチルアミン（８４．９ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１１７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、および（４－フルオロフェニル）酢酸（４３．１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。真空での溶媒の除去後に、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）を使用して精製して、Ｃ８６を薄黄褐色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [7.31 - 7.13 (m), 7.13 - 7.06 (m),および7.05 - 6.91 (m), 合計10H],
6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), [4.88 (d, AB四重線の成分, J = 16.8 Hz)および4.77
(d, AB四重線の成分, J = 16.7 Hz), 合計1H], [3.71 - 3.60 (m), 3.59 - 3.37 (m),および3.33 - 3.24 (m), 合計6H], [2.83 - 2.69 (m)および2.62 - 2.51 (m), 合計2H],
2.35 - 2.17 (m, 1H), [2.24 (s)および2.23 (s), 合計3H],
2.01 - 1.68 (m, 3H).
ステップ２． １－（１－ベンジル－６－ブロモ－７－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｃ８７）の合成。
１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４７．９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ８６（１２０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少しずつ数回で添加した。反応混合物を室温に加温させ；３０分後に、Ｃ８７がＬＣＭＳ分析により観察された：LCMS m/z 508.3 (臭素同位体パターンが観察された) [M+H]+.１時間後に、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１００％酢酸エチル）に掛けて、Ｃ８７を提供した。収量：６５．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [7.35 - 7.17 (m), 7.16 - 7.06 (m),および7.05 - 6.91 (m), 合計10H],
[4.98 (d, AB四重線の成分, J = 16.7 Hz)および4.98 (d, AB四重線の成分, J = 16.8 Hz), 合計1H],
[4.80 (d, AB四重線の成分, J = 16.8
Hz)および4.72 (d, AB四重線の成分, J = 16.7 Hz), 合計1H], [3.72 - 3.62 (m), 3.58 - 3.43 (m),および3.33 - 3.24 (m), 合計6H], [2.85 - 2.69 (m)および2.62 - 2.48 (m), 合計2H],
2.38 - 2.15 (m, 1H), [2.34 (s)および2.32 (s), 合計3H],
2.01 - 1.70 (m, 3H).
ステップ３． １－［１－ベンジル－７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｃ８８）の合成。
反応バイアルに、Ｃ８７（６５．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３３．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（５．２０ｍｇ、６．３７μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ；０．１２７ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を装入した。バイアルを窒素でパージした後に、これを密封し、９０℃で終夜加熱し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ８８への変換を指し示した：LCMS m/z 510.4 [M+H]+.次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％から１０％メタノール）は、Ｃ８８を固体として提供した。収量：６５．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、定量的。
ステップ４． ２－（４－フルオロフェニル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］エタン－１－オン、ＥＮＴ－１（１９）および２－（４－フルオロフェニル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］エタン－１－オン、ＥＮＴ－２（２０）の合成。
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１．０Ｍ；０．７６５ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ８８（６５．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加し、その後すぐに、反応混合物を室温に加温させ、１５時間にわたって撹拌した。次いで、これをメタノール（０．５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮した。構成要素の鏡像異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：８３：７ 二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：７５ｍＬ／分；背圧：２００バール］を使用して行った。第１に溶離するジアステレオマーを１９｛２－（４－フルオロフェニル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］エタン－１－オン、ＥＮＴ－１｝として、第２に溶離するジアステレオマーを２０｛２－（４－フルオロフェニル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］エタン－１－オン、ＥＮＴ－２｝として指定した。
１９－収量：３．８ｍｇ、９．１μｍｏｌ、７％。LCMS m/z 442.5 [M+Na+].保持時間：２．８８分［分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：４：１ 二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；流速：１．５ｍＬ／分；背圧：２００バール］。
２０－収量：２．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ、４％。LCMS m/z 442.5 [M+Na+].保持時間：４．０１分（１９で使用されたものと同一の分析条件）。
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（実施例ＡＡ）
ｈＭＣ４Ｒを使用するインビトロ結合親和性アッセイ
α－メラニン細胞刺激ホルモン受容体（ｈＭＣ４Ｒ）における試験化合物の結合親和性を、放射性リガンド競合結合アッセイを使用して評価した。ｈＭＣ４Ｒを安定に発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＥＳ－１９１－Ｃ）を競合結合に使用した。ｈＭＣ４Ｒ膜を、ダルベッコ改変必須培地およびハムＦ－１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．４ｍｇ／ｍＬのジェネティシンおよび２ｍＭ Ｌ－グルタミン中で増殖させた。細胞膜を集め、アッセイを実施するまで凍結した。
化合物を、３０ｍＭの濃度まで１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化した。半対数希釈を使用する１０点中間希釈系列を、０．０３ｍＭの最高濃度で１００％ＤＭＳＯ中に作製した。系列希釈した化合物を、９６ウェルＣｏｓｔａｒ３３６３プレートに１μＬ／ウェルとしてスポットした。アッセイにおける最終化合物範囲は、１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、３００ｎＭから０．０１ｎＭであった。２ｍＭ（２μＭ最終）アルファ－メラニン細胞刺激ホルモン（α－ＭＳＨ－Ｔｏｃｒｉｓ ＃２５８４）１μＬを含有する対照ウェルを非特異的結合ウェルに添加し、総結合対照ウェルについては１００％ＤＭＳＯ１μＬとした。これに続いて、アッセイ緩衝液［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃１１８７３５８０００１）および０．２５％ＢＳＡ］８０μＬを添加した。［１２５Ｉ］－（Ｎｌｅ４、Ｄ－Ｐｈｅ７）－α－ＭＳＨ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃ＮＥＸ３５２０）１０μＬを、最終濃度の１０倍の０．５ｎＭですべてのウェルに添加した。使用した放射性リガンド濃度は、２．５９ｎＭの平衡解離定数（Ｋｄ）未満であった。各実験に使用した放射性リガンドの正確な濃度は、液体シンチレーション計数により決定し、必要に応じて調整した。
凍結したｈＭＣ４Ｒ細胞膜を解凍し、ダウンスホモジナイズした。ホモジネートを、１ウェルあたり２μｇの濃度までアッセイ緩衝液に再懸濁した。競合結合反応を、試験化合物および［１２５Ｉ］－（Ｎｌｅ４、Ｄ－Ｐｈｅ７）－α－ＭＳＨを含有するアッセイ準備プレートへのＭＣ４Ｒ膜溶液１０μＬの添加により開始した。プレートを室温で２時間にわたってインキュベートした。次いで、アッセイ試料を、フィルタープレートハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ－９６ ＧＦ／Ｂ ＰＥＩコートフィルタープレートを通して迅速に濾過し、氷冷洗浄緩衝液［２５ｍＭ （４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、および５００ｍＭ ＮａＣｌ］ですすいだ。フィルタープレートを室温で終夜乾燥させた。次いで、プレートを、底部を密封し、その後、５０μＬ／ウェルのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ ＸＲシンチレーション流体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６０１３１１１）を添加した。次いで、プレートを、上部を密封し、室温で６０分間にわたってインキュベートし、次いで、存在する放射能の量を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃２４５０－００６０）での液体シンチレーション計数により決定した。
生データ（１分あたりのカウントとして表現される）を、アクティビティベース（ＩＤＢＳデータ管理ソフトウェア）を使用して分析した。化合物の各濃度におけるパーセントの効果を、各アッセイプレート上の阻害されていないウェル（総結合対照）および完全に阻害されたウェル（非特異的結合対照）での値に基づいて、アクティビティベースにより算出した。５０％阻害のために必要とされる濃度（ＩＣ５０）値を、４パラメーターロジスティックモデルを使用して、これらのデータから決定した。次いで、リガンドおよび受容体の相互作用の阻害剤についての平衡解離定数（Ｋｉ）値を、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））を使用して、ＩＣ５０値から算出したが、ここで、［Ｌ］は実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは放射性リガンドの親和性（別個の飽和実験で決定した）である。
（実施例ＢＢ）
機能的インビトロＭＣ４Ｒアンタゴニスト効力アッセイ
試験化合物での機能的インビトロアンタゴニスト効力を、ヒトメラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－）細胞における細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルをモニターすることにより決定した。アゴニスト活性化に続いて、ヒトＭＣ４Ｒは、Ｇタンパク質複合体と会合して、Ｇαサブユニットに、結合ＧＤＰをＧＴＰへと交換させ、続いて、Ｇα－ＧＴＰ複合体の解離が起こる。活性化したＧαサブユニットは、下流エフェクターと共役して、細胞内のセカンドメッセンジャーまたはｃＡＭＰのレベルを調節することができる。それにより、細胞内ｃＡＭＰレベルの決定によって薬理学的特徴付けが可能となる。細胞内ｃＡＭＰレベルは、ＣｉｓＢｉｏからの均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）技術を利用する均質アッセイを使用して定量する。方法は、細胞により産生される天然のｃＡＭＰとアクセプター色素、ｄ２で標識されているｃＡＭＰとの間の競合イムノアッセイである。次いで、２つの実体は、クリプテートで標識されているモノクローナル抗ｃＡＭＰ抗体への結合について競合する。特異的シグナルは、細胞におけるｃＡＭＰの濃度に反比例する。
試験化合物を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で３０ｍＭまで可溶化し、貯蔵した。３分の１の１６２倍系列希釈を使用する１１点希釈系列を、８００μＭの最高濃度で１００％ＤＭＳＯ中に作製した。系列希釈した化合物を、各濃度において２連の点を用いて、４０ｎＬ／ウェルで３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．７８１２８０）にスポットし、次いで、ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１％ＢＳＡ、および２５０μＭ ＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するアッセイ緩衝液４０μＬで１０００分の１に希釈して、２×最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）で中間プレートを作製した。アッセイにおける最終化合物濃度範囲は、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、４００ｎＭから４ｐＭであった。
Ｇｓ共役ヒトＭＣ４Ｒ受容体を安定に発現する、社内で産生したＣＨＯ－細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、１ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するハムＦ－１２ ５０μＬ／ウェル中、３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ Ｎｏ．３５７０）内に、１ウェルあたり２，５００細胞の密度でプレーティングし、ｍｉｃｒｏ－ｃｌｉｍｅ蓋（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｃａｔ Ｎｏ．ＬＬＳ－０３１０）を用いて３７℃（Ｏ２９５％：ＣＯ２５％）で終夜インキュベートした。アッセイ当日、紙タオル上でプレートを穏やかにたたき、吸い取ることによって、培地をアッセイプレートから除去し、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２５０μＭ ＩＢＭＸ）および０．１％ＤＭＳＯ中の２×アンタゴニスト化合物５μＬに取り換えた。細胞を、３７℃（Ｏ２９５％：ＣＯ２５％）で３０分間にわたって化合物と共にインキュベートし、その後、ＥＣ８０アゴニスト刺激（２００ｎＭ α－メラニン細胞刺激ホルモン、αＭＳＨ、Ｂａｃｈｅｍ）５μＬを添加し、さらに３０分間のインキュベーションを３７℃（Ｏ２９５％：ＣＯ２５％）で行った。細胞内ｃＡＭＰレベルを、Ｃｉｓｂｉｏのプロトコールに従って定量した（Ｄ２ ５ｕＬ、次いで、クリプテート５ｕＬ。室温で１～２時間にわたってインキュベートした）。試料をエンビジョンプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；励起、３２０ｎｍ；発光、６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）で測定した。
データを、各ウェルでの６２０および６６５ｎｍにおける蛍光強度の比を使用して分析し、ｃＡＭＰ標準曲線から外挿して、データを各ウェルについてｎＭ ｃＡＭＰとして表現した。次いで、ｎＭ ｃＡＭＰとして表現されたデータを、アクティビティベース（ＩＤＢＳ）を使用して対照ウェルに対して正規化した。ゼロパーセントの効果（ＺＰＥ）を、ＥＣ８０アゴニスト刺激（２００ｎＭ αＭＳＨ）から生成されるｃＡＭＰのｎＭとして定義した。アンタゴニスト対照化合物の非存在下で、１００パーセントの効果（ＨＰＥ）を、アッセイ緩衝液／ビヒクルのみから生成されるｃＡＭＰのｎＭとして定義した。各化合物についての濃度および％効果値を、４パラメーターロジスティック用量応答式を使用してアクティビティベースによりプロットし、５０％阻害のために必要とされる濃度（ＩＣ５０）を決定した。次いで、平衡解離定数（Ｋｂ）値を、Ｌｅｆｆ－Ｄｏｕｇａｌｌ式：Ｋｂ＝［ＩＣ５０］／（（２＋（［Ａ］／［ＥＣ５０］）ｎ）１／ｎ－１）に従って算出したが、ここで、Ａは、実験で使用したチャレンジされたアゴニストの濃度（２００ｎＭ）であり、ｎ＝傾斜である。
表２は、実施例１～２０１での生物学的活性（Ｋｉ値は、実施例ＡＡを参照されたい；Ｋｂ値は、実施例ＢＢを参照されたい）および化合物名を列挙する。
Figure 0007288554000207
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Figure 0007288554000237
本出願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が為され得ることが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書において開示される発明の実践から、当業者に明らかであろう。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、下記の特許請求の範囲によって指し示されることが意図されている。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0007288554000238
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、４から７員のヘテロシクロアルキル、フェニルまたはＲ１ａであり、ここで、Ｃ３～６シクロアルキルおよび４から７員のヘテロシクロアルキルのそれぞれは、１、２、３または４個の独立に選択されるＣ１～４アルキルで置換されていてもよく、フェニルは、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＢで置換されていてもよく、ここで、各ＲＢは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたはＲＢ１であるか、または、２個の隣接するＲＢは、それらが結合したフェニルの２個の環形成原子と一緒になって、縮合した５または６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ａは、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ＲＡ１または（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡは、それらが結合した５または６員のヘテロアリールの２個の環形成原子と一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合した５もしくは６員のヘテロアリールまたは縮合した５もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたは縮合した５もしくは６員のシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
    ＲＡ１は、５もしくは６員のヘテロアリールまたは５もしくは６員のヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
    ＲＢ１は、５または６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｘ１は、Ｃ（ＲＸ）２であり、ここで、各ＲＸは、独立に、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、（Ｃ１～４アルコキシ）－Ｃ１～４アルキル－、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、
    または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のそれぞれは、独立に、ＣＲ４またはＮであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの３個以下がＮであり、
    各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい］。
  2. 式Ｉａの化合物：
    Figure 0007288554000239
     または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  3. 式ＩＩの化合物：
    Figure 0007288554000240
     または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  4. 式ＩＩＩの化合物：
    Figure 0007288554000241
     または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  5. Ｒ１が、Ｒ１ａであり、
    Ｒ１ａが、１、２、３または４個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよい６員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ３～４シクロアルキルまたは（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－であり、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキルおよび（Ｃ３～４シクロアルキル）－Ｃ１～４アルキル－のそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、または、２個の隣接するＲＡが、それらが結合した６員のヘテロアリールの２個の環原子と一緒になって、縮合ベンゼン環または縮合した５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、そのそれぞれが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  6. Ｒ１ａが、１、２または３個の独立に選択されるＲＡで置換されていてもよいピリミジニルであり、ここで、各ＲＡが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシまたはＣ３～４シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ１ａが、ピリミジン－２－イルである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  8. Ｘ１が、ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  9. Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立に、Ｈ、ＦまたはＣ１～４アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  10. Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、Ｈである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  11. Ｙ３が、Ｎであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ５のそれぞれが、独立に、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  12. 各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１～２アルコキシである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  13. （２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
    ２－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
    ２－［６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－２；
    １－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
    １－（４，７－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；
    （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
    （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
    （２Ｒ）－２－（５－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン；
    （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［７－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オン、ＤＩＡＳＴ－１；および
    （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－｛（２Ｓ）－７－メチル－６－［（４，６－２Ｈ２）ピリミジン－２－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル｝プロパン－１－オン
    から選択される、化合物、
    または薬学的に許容できるその塩。
  14. （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンである、化合物、
    または薬学的に許容できるその塩。
  15. （２Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１－［（２Ｓ）－７－メチル－６－（ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［１，８－ナフチリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル］プロパン－１－オンの結晶形態である、請求項１に記載の化合物。
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