CN111770759A - 靶向cbm信号体复合物诱导调节性t细胞使肿瘤微环境发炎 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于治疗癌症的方法和组合物。方面包括向患有癌症的受试者给予(1)抑制CBM信号体复合物活性的试剂；或(2)经工程化以具有降低的CBM信号体复合物水平的细胞。在各种实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予第二治疗剂，例如检查点抑制剂或抗癌疗法。
Description
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技术领域
本文所述的技术涉及癌症的治疗。
背景技术
实体瘤被具有控制或排斥它们的潜能的效应T细胞(Teff)以及限制Teff功能从而促进肿瘤生长的调节性T细胞(Treg)浸润1。Teff的抗肿瘤活性可治疗性释放，正被开发用于治疗某些选定形式的人类癌症。然而，弱肿瘤相关炎性应答和低干扰素(IFN)-γ分泌以及Treg的免疫阻遏功能仍然是拓宽肿瘤免疫疗法有效性的主要障碍2。
发明内容
本文部分呈现的实验数据显示，在破坏CARMA1-Bcl10-MALT1(CBM)信号体复合物(signalosome complex)后，大多数肿瘤浸润性Treg产生IFN-γ，并且肿瘤生长受到抑制。作为仅在一部分Treg中破坏CBM信号体复合物活性从而避免系统性自身免疫的方法，CARMA1的两个或甚至仅一个等位基因的基因缺失足以产生这种抗肿瘤作用，表明Treg的效应活性获得主要启动肿瘤控制。Treg产生IFN-γ伴随着巨噬细胞激活和肿瘤细胞上的MHC-I上调，反映出增强的肿瘤免疫反应性。肿瘤细胞还上调了PD-L1的表达，表明激活了适应性免疫抗性3。因此，伴随CBM信号体复合物破坏的PD-1阻断导致肿瘤排斥，否则所述肿瘤对抗PD-1单一疗法无应答。本文所述的实验发现部分地证明自反应性Treg池中IFN-γ分泌的诱导和CBM信号体复合物的部分破坏不引起系统性自身免疫，但足以为成功的免疫检查点疗法准备好肿瘤环境。
因此，本文所述的本发明的一个方面提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，癌症是上皮癌(carcinoma)、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在另一实施方式中，癌症是实体瘤。示例性的实体瘤包括肾上腺皮质肿瘤、腺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结直肠上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、内胚窦瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞瘤(实体瘤)、骨和软组织的巨细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞上皮癌、黑色素瘤、肾瘤、神经母细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁(Paraspinal)肉瘤、肾细胞上皮癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤和Wilms瘤。在任何方面的一个实施方式中，癌症是转移性的。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，癌症是黑色素瘤或结肠癌。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括在给药之前，将受试者诊断为患有癌症。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括在给药之前，接收将受试者诊断为患有癌症的测定结果。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括向受试者给予免疫检查点抑制剂。检查点抑制剂可以是小分子、抑制性核酸、抑制性多肽、抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂结合免疫检查点多肽并抑制其活性。示例性的免疫检查点多肽包括PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA或TIGIT。在任何方面的一个实施方式中，免疫检查点多肽是PD-1、PD-L1或PD-L2。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，检查点抑制剂抑制PD-1、PD-L1或PD-L2。抑制PD-1的示例性检查点抑制剂包括派姆单抗(Pem brolizumab)(Keytruda)、纳武单抗(Nivolumab)、AUNP-12和Pidilizumab。抑制PD-L1的示例性检查点抑制剂包括阿特珠单抗(Atezolizumab)、MPDL3280A、阿维鲁单抗(Avelumab)或德瓦鲁单抗(Durvalumab)。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，在调节性T细胞中抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的活性。在任何方面的一个实施方式中，调节性T细胞是肿瘤浸润性调节性T细胞。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物功能。在任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的形成。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的功能。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的表达水平。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述试剂是小分子、抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段或抗体试剂或抑制性多肽。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述小分子是MALT1 paracaspase活性的小分子抑制剂。MALT1 paracaspase活性的示例性抑制剂包括但不限于MI-2或其类似物、吡唑并嘧啶衍生物、吩噻嗪衍生物和四肽Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)。在任何方面的一个实施方式中，吩噻嗪是密哌嗪(mepazine)、硫利达嗪(thioridazine)或丙嗪(promazine)。在其它实施方式中，MALT1抑制剂包含WO2018020474、WO2018119036、WO2018141749或US20180251489中描述的一种或多种化合物或衍生物，以引用的方式将其各自的内容整体并入本文。在一个实施方式中，MALT1抑制剂是如例如US20180251489中描述的四肽Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)的肽衍生物，以引用的方式将其内容整体并入。在另一实施方式中，MALT1抑制剂是如例如WO2018141749中描述的(S)-1-(6-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲，以引用的方式将其内容整体并入本文。在另一实施方式中，MALT1抑制剂包含如例如WO2018119036中描述的吡唑并衍生物，以引用的方式将其内容整体并入本文。在另一实施方式中，MALT1抑制剂包含一种或多种经取代的噻唑并吡啶化合物，例如WO2018020474中描述的经取代的噻唑并吡啶化合物，以引用的方式将其内容整体并入本文。
在本文描述的各个方面的另一实施方式中，所述方法进一步包括向受试者给予抗癌疗法。示例性的抗癌疗法包括化学疗法、放射疗法、化学放射疗法、免疫疗法、激素疗法和干细胞疗法。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，免疫疗法是肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)、过继T细胞疗法(例如过继CD4+或CD8+效应T细胞疗法)、过继自然杀伤(NK)细胞疗法或过继NK T细胞疗法。
本文所述的本发明的另一方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予MI-2抑制剂和PD-1抑制剂。
本文所述的本发明的又一方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予密哌嗪和PD-1抑制剂。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，给药是系统性的。在任何方面的一个实施方式中，给药是局部的。
本文所述的本发明的另一方面提供了经工程化以具有降低的CARMA1-Bcl10-MALT1信号体活性的细胞。在一个实施方式中，细胞经工程化以抑制选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因的功能。在另一实施方式中，细胞经工程化以抑制选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因产物的功能。在另一实施方式中，细胞经工程化以降低选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因的表达水平。在又一实施方式中，细胞经工程化以降低选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因产物的表达水平。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，细胞是免疫细胞。在任何方面的一个实施方式中，细胞是T细胞。在任何方面的另一实施方式中，细胞是调节性T细胞。
本文所述的本发明的另一方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予本文所述的任何工程化细胞。在一个实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予检查点抑制剂。在另一实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予抗癌疗法。
本文所述的本发明的另一方面提供了治疗对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予(a)抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂或本文所述的任何细胞；以及(b)第二治疗剂(second therapeutic)。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括在给药之前，将受试者诊断为患有对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，所述方法进一步包括在给药之前，接收将受试者诊断为患有对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症的测定结果。
在本文描述的任何方面的一个实施方式中，第二治疗剂是检查点抑制剂或抗癌疗法。
示例性的检查点抑制剂疗法包括抗PD-L1疗法、抗PD-L2疗法、抗PD-1疗法、抗CTLA-4疗法、抗TIM-3疗法、抗LAG-3疗法、抗VISTA疗法和抗TIGIT疗法。在本文描述的任何方面的一个实施方式中，检查点抑制剂疗法是抗PD-1疗法。
定义
为了方便起见，在说明书、实施例和所附权利要求书中使用的一些术语和短语的含义在下面提供。除非另有说明或上下文中有所暗示，下列术语和短语包含下面所提供的含义。提供这些定义以帮助描述具体实施方式，而并不打算限制所要求保护的技术，因为本技术的范围仅通过权利要求书加以限定。除非另有定义，本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本技术所属技术领域中的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如果在本领域中的术语的使用与本文所提供的术语的定义之间存在明显的差异，则以本说明书中提供的定义为准。
分子生物学和医学中的常见术语的定义可见于例如：The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy，第19版，由Merck Sharp&Dohme Corp.出版，2011(ISBN 978-0-911910-19-3)；Robert S.Porter等(编)，The Encyclopedia of Molecular Cell Biologyand Molecular Medicine，由Blackwell Science Ltd.出版，1999-2012(ISBN9783527600908)；以及Robert A.Meyers(编)，Molecular Biology and Biotechnology:aComprehensive Desk Reference，由VCH Publishers,Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)；Lewin's Genes XI，由Jones&Bartlett Publishers出版，2014(ISBN-1449659055)；Michael Richard Green and Joseph Sambrook,Molecular Cloning:A LaboratoryManual，第4版，Cold Spring Harbor Laboratory出版社，Cold Spring Harbor，N.Y.,USA(2012)(ISBN 1936113414)；Davis等，Basic Methods in Molecular Biology，ElsevierScience Publishing Inc.，New York,USA(2012)(ISBN 044460149X)；LaboratoryMethods in Enzymology:DNA，Jon Lorsch(编)，Elsevier，2013(ISBN 0124199542)；Current Protocols in Molecular Biology(CPMB)，Frederick M.Ausubel(编)，JohnWiley and Sons，2014(ISBN 047150338X,9780471503385)；Current Protocols inProtein Science(CPPS)，John E.Coligan(编)，John Wiley and Sons,Inc.，2005；以及Current Protocols in Immunology(CPI)(John E.Coligan,ADA M Kruisbeek,David HMargulies,Ethan M Shevach,Warren Strobe,(编)John Wiley and Sons,Inc.,2003(ISBN 0471142735,9780471142737)；以引用的方式将它们的内容全部整体并入本文。
术语“减少”、“降低的”、“降低”或“抑制”在本文中都用于指减少统计学上显著的量。在一些实施方式中，“下降”、“降低”或“减少”或“抑制”通常是指与参比水平(例如缺少给定的治疗或试剂)相比减少至少10％，并且可以包括例如减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多。如本文所使用的“降低”或“抑制”并未涵盖与参比水平相比的完全抑制或降低。“完全抑制”是与参比水平相比的100％抑制。在适用的情况下，减少可以优选下降至在没有给定疾病(例如黑色素瘤或结肠癌)的个体的正常范围内接受的水平。
术语“增加的/增高的”、“增加/增高”或“增强”在本文中都用于指增加统计学上显著的量。在一些实施方式中，术语“增加的/增高的”、“增加/增高”或“增强”可意味着与参比水平相比增加至少10％，例如与参比水平相比增加至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％或上至并包括100％的增加或10％-100％之间的任意增加，或者与参比水平相比至少约2倍、或至少约3倍、或至少约4倍、或至少约5倍或至少约10倍的增加、或2倍至10倍或更多倍之间的任意增加。在标志物(例如PD-1在细胞表面上的表达)或症状的语境下，“增加/增高”是此类水平的统计学上显著的增加/增高。
本文所使用的术语“受试者”是指人或动物。通常，所述动物为脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家畜或狩猎动物(game animal)。灵长类动物包括例如黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴(如恒河猴)。啮齿动物包括例如小鼠、大鼠、旱獭、雪貂、兔和仓鼠。家畜和狩猎动物包括例如牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科物种(如家猫)、犬科物种(如狗、狐狸、狼)、鸟类物种(如鸡、鸸鹋(emu)、鸵鸟)和鱼类(如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，例如人类。术语“个体”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
优选地，受试者是哺乳动物。哺乳动物可以是人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不仅限于这些实例。除人以外的哺乳动物可有利地用作代表疾病(例如癌症)的动物模型的受试者。受试者可以为雄性或雌性。受试者可为任何发育年龄，例如胎儿、新生儿、幼儿、儿童、少年、青少年、年轻的成年、成年或老年受试者。
受试者可以是先前已被诊断为患有或鉴定为遭受或具有需要治疗的病症(例如黑色素瘤、结肠癌或其它类型的癌症)或者与此类病症相关的一种或多种并发症，并且任选地已经经历针对该病症或者与该病症相关的一种或多种并发症的治疗的受试者。或者，受试者也可以是先前没有被诊断为患有此类病症或相关并发症的受试者。例如，受试者可以是显示出就病症或者与病症相关的一种或多种并发症而言的一个或多个风险因素的受试者、或未显示出风险因素的受试者。受试者可以是先前已经接受针对病症的治疗或疗法(例如抗癌疗法)的受试者。
对特定病症的治疗“有需要的受试者”可以是患有该病症、诊断为患有该病症或处于发展出该病症的风险中的受试者。
本文所使用的术语“治疗(treat/treatment/treating)”或“减轻”是指治疗性治疗，其中，目的是逆转、缓和、减轻、抑制、减缓或停止与疾病或紊乱相关的病症的进展或严重程度，例如黑色素瘤、结肠癌或其它癌症(包括对特定疗法(例如检查点抑制剂疗法)有抗性的癌症)。术语“治疗”包括减少或缓和病症、疾病或紊乱的至少一种不利影响或症状。如果一种或多种症状或临床标志物减少，则治疗通常是“有效”的。或者，如果疾病的进展减少或停止，则治疗是“有效”的。也就是说，“治疗”不仅包括症状或标志物的改善，还包括与缺乏治疗时所预期的情况相比症状的进展或恶化的终止或至少减缓。有益或期望的临床结果包括但不限于：一种或多种症状缓和、疾病程度降低、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展推迟或减缓、疾病状态减轻或减弱、缓解(无论是部分缓解还是全部缓解)和/或死亡率降低。
本文所使用的“癌症”是指失去正常细胞控制的细胞过度增殖，导致生长失调、缺乏分化、局部组织侵袭和转移。癌症基于组织学类型(例如癌症起源的组织)和其原发部位(例如癌症首先发展的身体位置)进行分类，并且可以是上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。“癌症”也可以指实体瘤。本文所使用的术语“肿瘤”是指例如恶性类型或良性类型的细胞或组织的异常生长。“癌症”可以是转移性的，意味着癌细胞已从其原发起源部位散播(disseminated)并迁移至继发部位。
在一个实施方式中，本文所使用的术语“工程化”及其语法等同物可以指核酸(例如生物体基因组内的核酸)的一种或多种人为设计的改变。在另一实施方式中，工程化可以指基因的改变、添加和/或缺失。“工程化细胞”可以指具有添加、缺失和/或改变的基因的细胞。本文所使用的术语“细胞”或“工程化细胞”及它们的语法等同物可以指人或非人动物来源的细胞。
本文所使用的术语“多肽”是指氨基酸的聚合物。术语“蛋白”和“多肽”在本文中可互换使用。肽是相对短的多肽，长度通常为约2个至60个氨基酸。本文所使用的多肽通常包含诸如在蛋白质中最常见的20种L-氨基酸的氨基酸。但是，可以使用本领域已知的其它氨基酸和/或氨基酸类似物。可以通过例如添加化学实体(例如碳水化合物基团；磷酸基团；脂肪酸基团；用于缀合、官能化的接头等)来修饰多肽中的一个或多个氨基酸。具有与之共价或非共价相关联(associated)的非多肽部分的多肽仍被认为是“多肽”。示例性的修饰包括糖基化和棕榈酰化。多肽可以从天然来源纯化、使用重组DNA技术生产或通过化学手段合成(例如常规固相肽合成)等。本文所使用的术语“多肽序列”或“氨基酸序列”可以指多肽材料本身和/或从生物化学上表征多肽的序列信息(即用作氨基酸名称缩写的连续的字母或三字母代码)。除非另有说明，否则本文呈现的多肽序列以N-末端至C-末端方向来呈现。
在一些实施方式中，编码本文所述的多肽(例如抑制性多肽)的核酸被包含在载体中。在本文描述的一些方面中，编码本文所述的给定多肽或其任意模块的核酸序列可操作地连接至载体。本文所使用的术语“载体”是指被设计用于递送至宿主细胞或用于在不同宿主细胞之间转移的核酸构建体。本文所使用的载体可以是病毒的或非病毒的。术语“载体”涵盖了当与合适的控制元件相关联时能够复制并且可将基因序列转移至细胞的任何遗传元件。载体可包括但不限于克隆载体、表达载体、质粒、噬菌体、转座子、粘粒、人工染色体、病毒、病毒粒子等。
本文所使用的术语“表达载体”是指对从连接至载体上的转录调控序列的序列进行RNA或多肽的表达进行指导的载体。所表达的序列通常但不必须对于细胞而言是异源的。表达载体可包含额外的元件，例如表达载体可具有两种复制系统，从而允许其保持在两种生物体中，例如在人细胞中用于表达并在原核宿主中用于克隆和扩增。术语“表达”是指参与产生RNA和蛋白质以及适当时分泌蛋白质的细胞过程，包括(如果适用的话)但不限于例如转录、转录物加工、翻译和蛋白质折叠、修饰和加工。“表达产物”包括转录自基因的RNA以及通过转录自基因的mRNA的翻译而获得的多肽。术语“基因”意为当可操作地连接至合适的调控序列时，在体外或体内转录(DNA)成RNA的核酸序列。基因可包含或可不包含编码区之前和之后的区域，例如5’非翻译(5’UTR)序列或“前导”序列以及3’UTR序列或“尾随(trailer)”序列、以及各个编码区段(外显子)之间的间插序列(内含子)。
本文所使用的术语“药物组合物”是指与药学上可接受的载体(例如在制药工业中常用的载体)组合的活性试剂。本文采用的短语“药学上可接受的”是指下述化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，适于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相匹配。在任何方面的一些实施方式中，药学上可接受的载体可以是水以外的载体。在任何方面的一些实施方式中，药学上可接受的载体可以是人工载体或工程化载体，例如，其中的活性成分不会被发现天然存在的载体。
本文所使用的术语“给药/给予”是指通过使得将试剂至少部分递送至期望部位的方法或途径将本文所公开的治疗剂(例如试剂)或药物组合物放置在受试者中。含有本文所公开的试剂的药物组合物可以通过在受试者中产生有效治疗的任何适当途径给药。在一个实施方式中，给药是系统性给药。本文所使用的“系统性给药”是指将试剂给药至受试者的循环系统中的途径。在一个实施方式中，给药是局部给药。本文所使用的“局部给药”是指将试剂给药至作用部位(例如肿瘤)。可以期望局部给药避免由治疗剂或药物组合物的系统性给药引起的不良副作用。
术语“统计学上显著的”或“显著地”是指统计显著性，并且通常是指2个标准差(2SD)或更大的差异。
除了在操作实施例中或另有指示以外，本文所使用的表示成分的量或反应条件的所有数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”加以修饰。术语“约”在与百分比连用时可以表示±1％。
本文所使用的术语“包含/包括/含有(comprising)”表示除了所存在的限定要素之外，其它要素也可存在。“包含/包括/含有”的使用表明包括而非限制。
术语“由……组成”是指如本文所述的组合物、方法及它们各自的组成部分，排除了在该实施方式的描述中未列举的任何要素。
本文所使用的术语“基本上由……组成”是指对于给定实施方式而言所需的要素。该术语允许存在不会实质性地影响本技术的该实施方式的基本和新颖的或功能性的特性的额外要素。
除非上下文另有明确指示，单数术语“一/该/所述(a/an/the)”包括复数指代物。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和/及”。尽管与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或试验中，下文对合适的方法和材料进行了描述。缩写“例如(e.g.)”源自拉丁文的例如(exempli gratia)，在本文中用于表示非限制性实例。因此，缩写“e.g.”与术语“例如(for example)”同义。
在以下技术的各个方面和实施方式的描述中定义其它术语。
附图说明
图1A-图1O呈现了示例性实验数据，显示成熟Treg中CARMA1的缺失是致命的，但降低的表达足以维持免疫耐受。(图1A)来自Foxp3YFP-Cre×CARMA1+/+、×CARMA1fl/+和×CARMA1fl/fl小鼠(‘FCre×C1+/+,f/+,f/f’)的LN的Treg和CD4+Tconv中的细胞内CARMA1蛋白表达。(图1B和图1C)幼鼠的体重增加(n＝5/组)(图1B)和存活(+/+、f/+和f/f分别为n＝8、10和20)(图1C)。(图1D-图1F)在指示的小鼠21日龄时动物的外观(图1D)、脾和淋巴结的外观(图1E)以及肝、肺和皮肤的组织学外观(图1F)。(图1F)中的比例尺分别表示150μm和50μm(插图)。(图1G)在αCD3和αCD28抗体包被的平板上离体激活后，来自指示的小鼠的LN的CD4+和CD8+常规T细胞的效应细胞因子表达。(图1H)在指示的小鼠的LN中，总CD4+T细胞中Treg的频率和总Treg中CD44hi CD62Llow eTreg的频率。(图1I)在αCD3和αCD28抗体包被的平板上离体激活后，来自指示的小鼠的LN的Treg的效应细胞因子表达。(图1J)衰老的FYFP-Cre/+×C1+/+、×C1f/+和×C1f/f小鼠(n＝4/组)的外周血中具有CD44hi CD62Llo效应记忆表型的常规T细胞的频率。(图1K)指示的小鼠在1岁时脾和LN的外观。(图1L)在αCD3和αCD28抗体包被的平板上离体激活后，在9周龄时来自指示的小鼠的LN的YFP+Treg的效应细胞因子表达。(图1M)在指示的小鼠的LN中，总CD4+T细胞中YFP+Treg的频率和总YFP+Treg中CD44hi CD62Llow eTreg的频率。(图1N)来自指示的9周龄小鼠的YFP+eTreg中指示的蛋白的表达。1G、1H、1I、1L、1M和1N中的数据代表具有相似结果的2个独立实验。(图1O)对来自1岁的Foxp3YFP-Cre/+×R26YFP×CARMA1+/+、×CARMA1fl/+和×CARMA1fl/fl小鼠的LN的YFPbright CD4 T细胞进行分选并分析Foxp3neg exTreg的频率。所有图均显示均值，并显示单个重复或±SEM。B、C中*＝任何p<0.05。其它子图中*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，并且****＝p<0.0001。
图2A-图2H呈现了示例性实验数据，显示CARMA1的表达降低将肿瘤浸润性Treg转化为主要控制肿瘤生长的IFNγ分泌型效应细胞。(图2A和图2B)对杂合雌性Foxp3YFP-Cre/+×CARMA1+/+、×CARMA1fl/+和×CARMA1fl/fl小鼠(‘FCre/+×C1+/+,f/+,f/f’)植入D4M.3A黑色素瘤，并在第18天分析来自tdLN和肿瘤组织的YFP+Treg在总CD4+T细胞中的频率(图2A)以及Foxp3表达(图2B)。(图2C)指示的小鼠中的D4M.3A肿瘤生长，其中CARMA1的一个或两个等位基因在一半Treg中缺失。(图2C-图2F)在植入D4M.3A黑色素瘤后第18天，在指示的小鼠的肿瘤组织(图2D和图2E)或tdLN(图2F)中的缺乏CARMA1的一个或两个等位基因的YFP+Treg中、在同一组织中的YFPneg Treg中以及在CD4+和CD8+常规T细胞中效应细胞因子的原位表达(注：Foxp3YFP-Cre对照小鼠的YFP+Treg的细胞因子表达是由低水平的细胞不稳定性所致，所述低水平的细胞不稳定性由对小鼠基因组中伪-LoxP序列的Cre重组酶活性引起的DNA损伤所致；这在YFPneg Treg中未观察到)。(图2G)在植入D4M.3A黑色素瘤并用或未用中和α-IFNγ抗体处理的指示的小鼠中的肿瘤生长。(图2H)将来自FYFP-Cre/+×C1f/+或×C1+/+小鼠的106个CD4+YFP+Treg i.v.注射到C57BL/6或IFNγ缺陷型宿主中，所述宿主在第二天植入D4M.3A黑色素瘤，并记录肿瘤生长。图2A-图2F中的数据代表具有相似结果的2个独立重复。所有图均显示均值，并显示单个重复或±SEM。图2C、图2G、图2H中*＝任何p<0.05。其它子图中*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，并且****＝p<0.0001。
图3A-图3F呈现了示例性实验数据，显示缺失CARMA1的Treg快速使肿瘤组织发炎，但也诱导适应性免疫抗性。(图3A-图3C)对Foxp3GFP-CreERT2×CARMA1+/+和×CARMA1fl/fl小鼠(‘FCreERT2×C1+/+,f/f’)植入D4M.3A黑色素瘤，并从第8天开始进行5剂他莫昔芬的每日处理，以及从同一天开始进行FTY720的每日处理直到实验结束。(图3B)在他莫昔芬处理开始5天后，通过FACS从tdLN和肿瘤组织中纯化YFP+Treg和CD4+Tconv，并通过PCR产生大小减小的产物来分析floxed CARMA1基因的缺失。(图3C和图3D)在全部Treg中诱导性缺失CARMA1的雌性小鼠中的肿瘤生长(图3C)或在全部或一半Treg中缺失CARMA1的雌性小鼠中的肿瘤生长(图3D)。箭头指示处理开始。(图3E和图3F)荷瘤FGFP-CreERT2×C1+/+和×C1fl/fl小鼠的他莫昔芬处理开始后3天，MHC II类在F4/80+肿瘤巨噬细胞上的表面表达(图3E)以及MHC I类和PD-L1在D4M.3A肿瘤细胞上的表达，所述肿瘤细胞表达蓝色荧光H2B-Ceruelan融合蛋白(图3F)。C-F中的数据代表具有相似结果的2个独立重复。所有图均显示均值，且显示单次重复或±SEM。在图3C和图3D中，*＝相对于FCreERT2×C1+/+，p<0.05；并且#＝相对于FCreERT2/+×C1f /f，p<0.05。在图3E和图3F中，*＝p<0.05。
图4A-图4J呈现了示例性实验数据，显示Treg中的CARMA1缺失和药理性MALT1蛋白酶抑制与PD-1检查点阻断疗法产生协同作用。(图4A)对雌性Foxp3GFP-CreERT2×CARMA1+/+和×CARMA1fl/fl小鼠植入D4M.3A黑色素瘤，并从第9天开始用他莫昔芬处理直到实验结束，以及用三剂200μg的阻断α-PD-1抗体29F.1A12或同种型对照抗体进行处理，并记录肿瘤生长。(图4B)MALT1蛋白酶抑制剂破坏了CBM信号体复合物的mRNA稳定功能和NF-kB活性优化功能。(图4C和图4D)在用MALT1抑制剂密哌嗪或MI-2处理的C57BL/6(图4C)或RAG1缺陷型宿主(图4D)中的D4M.3A肿瘤生长。(图4E-图4G)密哌嗪在3天内对肿瘤细胞上MHC I和PD-L1表达的影响(图4E)；对适应性免疫抗性(Pdl1、Socs1)、MHC I抗原呈递(Tap1)、IFNγ信号传导(Stat1、Irf1)、T细胞募集(CXCL10)、M1巨噬细胞激活(Nos2)和细胞毒性(Gzmb)的基因表达的影响(图4F)；以及对CD4+和CD8+T细胞的频率的影响(图4G)。(图4H-图4J)对雄性C57BL/6宿主中免疫原性差的D4M.3A肿瘤(图4H)和免疫原性D4M.3A-SIINFEKL(“SIINFEKL”公开为SEQ ID NO：8)肿瘤(图4I)以及雌性C57BL/6宿主中的MC38肿瘤(图4J)进行α-PD-1和密哌嗪组合处理后的协同肿瘤控制。括号中的数字表示在停用密哌嗪处理后至少4周内未复发的肿瘤比例。4A、4C、4D、4H和4I中的数据代表具有相似结果的2个独立重复。所有图均显示均值，并显示单个重复或±SEM。图中的箭头指示处理开始。在图4A中，*＝相对于C1+/+，p<0.05；#＝相对于C1+/+/α-PD-1，p<0.05；并且&＝相对于C1f/f，p<0.05；在图4C、图4H、图4I和图4J中，*＝相对于媒介(Vehicle)，任何p<0.05；#＝相对于α-PD-1，p<0.05；并且&＝相对于密哌嗪，p<0.05；在图4E-图4G中，*＝p<0.05，***＝p<0.001。
图5A和图5B呈现了示例性实验数据，显示Foxp3YFP-Cre/+×CARMA1+/+、×CARMA1fl/+和×CARMA1fl/fl小鼠的LN中具有CD44hi CD62Lneg效应记忆表型的CD4+Foxp3neg和CD8+常规T细胞的频率。(图5A)数据代表每组5只小鼠，并在独立实验中确认。*表示p<0.05。(图5B)图1N所示数据的原始直方图。数据代表每组3-5只小鼠，并在独立实验中确认。
图6A-图6H。(图6A)指示的小鼠在21日龄时肝、皮肤和肺的组织学外观。比例尺分别表示150μm和50μm(插图)。(图6B)将健康C57BL/6Rag KO小鼠的肾、肝和胃组织切片与来自具有指示的基因型的21日龄小鼠的血清反应，并通过α-小鼠IgG染色揭示自身组织反应性IgG。用DAPI对核染色。(图6C-图6E)指示的小鼠中CD11b+脾髓区室(splenic myeloidcompartment)的尺寸以及Ly6G+中性粒细胞、CD11c+MHC IIhi DC、Ly6Chi单核细胞、Lyc6GloSSChi嗜酸性粒细胞和Ly6Clo SSClo巨噬细胞的比例。(图6F)MHC I、MHC II和PD-L1在脾髓样子集(splenic myeloid subsets)上的表达。(图6G)12日龄和21日龄的指示的小鼠的LN中具有CD44hi CD62Llo效应记忆表型的CD4+Foxp3neg和CD8+常规T细胞的频率。(图6H)在αCD3/CD28包被的平板上离体刺激8小时后，来自21日龄小鼠的Tconv的效应细胞因子表达。*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，并且****＝p<0.0001。
图7A-图7F。(图7A)在表达Foxp3Cre后表达组成型活性IKK2/β突变体的FCre×C1+/+或f/f×Rosa26STOP f/f-IKK2ca小鼠的存活。(图7B)21日龄的指示的小鼠的LN中具有CD44hiCD62Llo效应记忆表型的CD4+Foxp3neg和CD8+Tconv细胞的频率。(图7C-图7D)指示的小鼠的LN中总CD4+T细胞中Treg的频率和总Treg中CD44hi CD62Llow eTreg的频率(图7C)以及在αCD3和αCD28抗体包被的平板上离体刺激8小时后LN Treg的效应细胞因子表达(图7D)。(图7E)来自指示的小鼠的LN的Treg的指示的转录因子的共表达。(图7F)与总C1f/f Treg相比，表达T-bet、GATA-3或RORγt的FCre×C1f/f Treg的CD44和CD62L表达(等高线图)。*＝p<0.05，***＝p<0.001，并且****＝p<0.0001。
图8A-图8H。(图8A)雌性杂合FoxpYFP-Cre/+(‘FCre/+’)×C1f/f小鼠由于Foxp3Cre等位基因的X染色体位置和随机X染色体失活而在一半Treg中表达YFP-Cre并缺失CARMA1f/f，而另一半Treg保持功能。(图8B)衰老的FCre/+×C1+/+、f/+或fl/fl小鼠(n＝4/组)的外周血中具有CD44hi CD62Llo效应记忆表型的CD4+Foxp3neg和CD8+Tconv的频率。(图8C)指示的小鼠在1岁时脾和LN的外观。(图8D-图8F)来自9周龄FCre/+×C1+/+、f/+或f/f小鼠的YFP+cTreg和eTreg的Foxp3(eTreg分化的指定标志物)以及增殖标志物Ki67和促凋亡蛋白BIM的表达。注：E-F中关于eTreg的数据与图1K-图1L中所示的相同，并且将其示出以便于与图8G-图8H中的cTreg和YFP-Treg进行比较。(图8G-图8H)来自D和F中所示的相同动物的eTreg的频率(G)以及YFP-cTreg和eTreg上的eTreg标志物(H)。*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，并且****＝p<0.0001。
图9A-图9D。(图9A)从FCre×C1+/+×Rosa26STOP f/f-YFP小鼠的LN和脾中将CD4+CD45RBhi YFP-Tconv和CD4+CD45RBlo YFPbright Treg双分选至>98％纯度，这使得能够在YFP-Cre融合蛋白的基础上进一步基于可溶性EYFP的高表达而清楚区分表达Cre的Treg。(图9B)将来自FCre×C1+/+或FCre/+×C1f/+或f/f小鼠的YFPbright Treg以及来自FCre×C1+/+小鼠的CellTrace Violet标记的Tconv以指定比例在存在αCD3 Abs和贫T(T-depleted)脾细胞的情况下共培养3天，并将阻遏作用以Tconv增殖的减少来衡量。(图9C)将Tconv和多种基因型的Treg共过继转移至Rag缺陷宿主中，并在8周后确定它们各自在外周血中的频率。(图9D)从1岁的FCre/+×C1+/+、f/+或f/f×Rosa26STOP f/f-YFP小鼠的LN中分选出CD4+YFPbright细胞，然后对其关于Foxp3蛋白的表达进行染色，以确定Foxp3-'exTreg'的频率。*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，并且****＝p<0.0001。在图9A中使用双因素ANOVA连同Sidak事后检验。
图10A-图10B。(图10A)由Grinberg-Bleyer等以及在本研究中生成的eTreg基因签名(signatures)之间的重叠(在各情况下，使用cTreg和eTreg之间padj<0.01，倍数变化>2)。(图10B)全部进行批次校正(batch-correction)后，在来自雌性杂合FCre/+×C1f/f和纯合FCre×c-Relf/f和FCre×p65/RelAf/f小鼠及它们各自的“WT”对照的cTreg(左)或eTreg(右)之间差异表达(倍数变化>2，padj<0.05)的基因之间的重叠，包括公开可得的NCBI GEO数据集。
图11A-图11E。(图11A)在肿瘤生长第18天，Ifng KO宿主的tdLN中指定基因型的过继转移的YFP+Treg的频率。(图11B-图11D)Ifng KO宿主的肿瘤中过继转移的YFP+Treg的频率(图11B-图11C)和效应细胞因子表达(图11D)。(图11E)用指定基因型的YFP+Treg转移并用中和αIFNγAbs或同种型对照处理的Ifng KO宿主中的D4M.3A黑色素瘤生长。D中****＝p<0.0001。在图11E中，*＝相对于所有其它组，任何p<0.05。
图12A-图12D。将D4M.3A黑色素瘤植入FCre/+×C1+/+或f/f×Rosa26STOP f/f-IKK2ca小鼠中以记录。(图12A-图12B)tdLN和肿瘤组织中CD4+T细胞中Treg的频率和CD44hi eTreg的频率(图12A)以及Treg的归一化Foxp3表达(图12B)。(图12C)肿瘤浸润性Treg的效应细胞因子表达。(图12D)肿瘤生长。在A-C中，*＝p<0.05，**＝p<0.01，***＝p<0.001，****＝p<0.0001。在图12D中，*、&＝分别相对于C1+/+和C1+/+×IKK2ca，任何p<0.05。
图13A-图13K。(图13A)植入D4M.3A的FCre/+×C1++、f/+或f/f小鼠中肿瘤相关巨噬细胞上的MHC II表达。(图13B)从第8天开始用消耗αCD8 Ab(depletingαCD8 Ab)处理并从第9天开始用密哌嗪处理或不用密哌嗪处理的小鼠中的D4M.3A肿瘤生长。(图13C)从第9天开始用密哌嗪或媒介(vehicle)处理的FCre/+×C1+/+或f/f小鼠中的D4M.3A肿瘤生长。(图13D)从FCre×C1+/+小鼠中分选YFP+Treg，并用10μM密哌嗪或媒介处理8小时或24小时(有或没有同时进行的αCD3/28mAb TCR刺激(仅8h时间点))，并记录Foxp3表达、eTreg分化标志物、细胞活力和eTreg频率。(图13E)在密哌嗪或媒介处理3天后，在全肿瘤组织裂解物中对Foxp3和各种Treg相关基因的表达进行的RT-qPCR分析。(图13F-图13J)在密哌嗪或媒介处理3天后，肿瘤组织免疫浸润物的组成和CD45+细胞的频率(图13G)和各种免疫细胞亚群的频率(图13H)以及Tconv的Ki67表达(图13I)和巨噬细胞的MHC II表达(图13J)。(图13K)在密哌嗪和αPD-1Ab处理12天后，肿瘤浸润性Treg的效应细胞因子共表达。*＝p<0.05，**＝p<0.01，并且***＝p<0.001。在图13C中，*、#＝分别相对于C1+/+和C1+/++密哌嗪，任何p<0.05。
图14A-图14N。(图14A)从生命第14天开始，用αIFNγAbs处理的FCre×Cf/f小鼠与FCre×C1+/+小鼠和scurfy小鼠相比的存活。(图14B)来自指示的9周龄小鼠的YFP+eTreg中指示的蛋白的表达。数据代表具有相似结果的2个独立实验。所有图均显示均值，并显示单个重复或±SEM。*、&、#＝分别相对于WT、scurfy和αIFNγ，任何p<0.05。(图14C-图14D)从FCre/+×C1+/+、×C1fl/+和×C1fl/fl小鼠的LN中分选的YFP+eTreg和cTreg的批量(bulk)RNA测序分析。转录组的主成分分析(图14C)以及eTreg(上部)和cTreg(下部)中C1+/+和C1f/f之间差异表达(倍数变化>2且padj<0.05)的基因的标度表达(scaled expression)的热图展示(图14D)。(图14E)指示的基因型的eTreg的‘eTreg签名’基因的标度表达的热图展示(C1+/+cTreg和C1+/+eTreg之间的倍数变化>2且padj<0.01)。注释选定的eTreg基因。(图14F)指示的小鼠中的MC38肿瘤生长，其中CARMA1的一个或两个等位基因在一半Treg中缺失。(图14G)来自肿瘤组织的IFNγ+和IFNγ-Treg中的归一化Foxp3表达。n.d.＝不可检测。(图14H)对Foxp3GFP-CreERT2×CARMA1+/+和×CARMA1f1/f1小鼠(‘FCreERT2×C1+/+、f/f’)植入D4M.3A黑色素瘤，并从第8天开始进行5剂他莫昔芬的每日处理，以及从同一天开始进行FTY720的每日处理直到实验结束。处理5天后，从tdLN和肿瘤中分选出YFP+Treg，并通过RT-qPCR分析CARMA1表达。n.d.＝不可检测。(图14I)在来自FCreERT2×C1f/f或FCreERT2/+×C1+/+或f/f小鼠的肿瘤组织中的一半或全部Treg中的CARMA1缺失后5天YFP+Treg中效应细胞因子的原位表达。(图14J)CBM复合物效应途径和MALT1蛋白酶抑制剂密哌嗪和MI-2的作用。(图14K-图14L)密哌嗪在3天内对肿瘤内Treg数量及其原位效应细胞因子表达的影响(图14K)；对MHC I以及Ifng表达、适应性免疫抗性(Pdl1、Socs1)、MHC I抗原呈递(Tap1)、IFNγ信号传导(Stat1、Irf1)、T细胞募集(CXCL10)、M1巨噬细胞激活(Nos2)的基因表达的影响(图14L)。(图14M-图14N)对雄性小鼠中免疫原性差的D4M.3A肿瘤(图14M)和免疫原性D4M.3A-SIINFEKL(“SIINFEKL”公开为SEQ ID NO：8)肿瘤(图14N)进行αPD-1和密哌嗪组合处理后的协同肿瘤控制。括号中的数字表示在停用密哌嗪处理后至少12个月内未复发的肿瘤比例。图14M和图14N中的数据代表具有相似结果的2个独立重复。所有图均显示均值，并显示单个重复或±SEM。图中的箭头表示处理开始。*＝相对于媒介，任何p<0.05；在图14M中，*＝p<0.05，并且***＝p<0.001。
具体实施方式
本文提供的示例性实验数据部分地证明了抑制CBM信号体复合物活性的试剂和检查点抑制剂的组合给药导致肿瘤尺寸快速或明显减小，而检查点抑制剂单一疗法中未观察到肿瘤尺寸减小。因此，本文呈现的实验数据提出了用于引发(priming)肿瘤微环境对检查点抑制剂或抗癌治疗更敏感(susceptible)的治疗方法。
CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物
本文描述的方法和组合物部分地基于如下发现：对CARMA1-Bcl10-MALT1(CBM)信号体复合物的抑制引起肿瘤浸润性调节性T细胞分泌IFN-γ，其足以使肿瘤生长停滞。调节性T细胞产生的IFN-γ增加了肿瘤细胞的免疫反应性，并上调了肿瘤细胞表面上PD-L1的表达。CBM信号体复合物抑制和抗PD-1疗法的组合引起肿瘤细胞排斥，而单独的CBM信号体复合物抑制或抗PD-1疗法则未引起肿瘤细胞排斥。
本文所使用的“CARMA1-Bcl10-MALT1(CBM)信号体复合物”是指由含有CARD和膜相关鸟苷酸激酶样结构域的蛋白1(CARMA1，也称为CARD11和Bimp3)、B细胞淋巴瘤/白血病因子10(Bcl10)和粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白1所组成的三分子蛋白复合物。在抗原-受体刺激后，CBM信号体复合物在PKCθ/PKCβ的下游被激活，并作为分子支架在介导数种下游功能(例如B细胞和T细胞中的NF-κB激活(例如NF-κB易位进入核内以及激活靶基因))中充当关键角色。细胞中CBM信号体复合物的组装额外激活例如paracaspase MALT1的蛋白水解活性，其例如切割NF-κB的负调节因子并使其失活，并进一步增强NF-κB的活性。仅对MALT1鉴定出酶活性。本文所使用的“CBM信号体复合物的组分”是指CARMA1、Bcl10或MALT1。
在抗原-受体连接以及信号级联传导后，CARMA1/CARD11从自抑制构象中释放，并且对于与其下游伴侣Bcl10和MALT1结合以组装为功能性CBM信号体复合物而言变得可接近。CARMA1通过CARD-CARD相互作用与Bcl10相互作用，而Bcl10的C末端与MALT1的N末端Ig结构域直接相互作用。电子显微术(EM)、X射线晶体学和核磁共振(NMR)技术揭示了CBM信号体复合物的组装机理和结构构架。CBM信号体复合物是螺旋状细丝组装体，其中CARMA1作为复合物中的亚化学计量组分存在，并作为细丝形成的成核剂发挥作用。Bcl10 CARD形成细丝的核，而MALT1通过与Bcl10的C末端相互作用而被带到细丝外围，从而成为寡聚形式并被激活。CBM信号体复合物的功能(例如其激活NF-κB信号传导的能力)需要本文所述的适当的高阶(high order)组装。已经提出由Bcl10和MALT1组成的寡聚物通过寡聚和激活TRAF6-E3连接酶来激活IKK复合物。细胞中任何组分的消耗都可抑制复合物的更高阶组装。
CBM信号体复合物充当超分子中枢，其中，其整合了引起NF-κB激活的不同受体诱导的信号传导途径。它的异常激活已与许多NF-κB信号传导依赖性淋巴细胞肿瘤(neoplasms)相关联。
CBM信号体复合物进一步在例如Qiao,Q等，Molecular Cell.Sept2013；51(6)766-779以及Yang,C等，Cytokine Growth Factor Rev.2014Apr；25(2):175-183中详细评述，以引用的方式将它们整体并入。
抑制CBM信号体复合物
在本文所述的本发明的各个方面，向受试者给予抑制CBM信号体复合物活性的试剂。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂可以将CBM信号体复合物的活性抑制至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂可以将CBM信号体复合物的活性抑制至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的CBM信号体复合物的活性，或在未用试剂进行处理(例如接触)的细胞中的CBM信号体复合物的活性。本文所使用的“CBM信号体复合物的活性”是指CBM信号体复合物的形成、功能或表达水平。
在一个实施方式中，所述试剂抑制T细胞中CBM信号体复合物的活性。在一个实施方式中，所述试剂抑制调节性T细胞中CBM信号体复合物的活性。在任何方面的一个实施方式中，调节性T细胞是肿瘤浸润性调节性T细胞。本文所使用的“肿瘤浸润性调节性T细胞”是指在肿瘤细胞之间发现的调节性T细胞，例如在其细胞表面的至少一部分上与肿瘤细胞接触的调节性T细胞。本领域技术人员可以通过例如对从受试者获得的肿瘤样品的组织学染色来鉴定肿瘤浸润性调节性T细胞。
在一个实施方式中，所述活性是CBM信号体复合物的形成。在一个实施方式中，如通过细胞中完整复合物的量所衡量的，与参比水平相比，所述试剂将完整CBM信号体复合物的量降低至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将完整CBM信号体复合物的量降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的完整复合物的量。如上所述，复合物的功能需要复合物的更高阶组装。在一个实施方式中，本文所述的试剂抑制复合物的形成。所述试剂可通过结合至并抑制更高阶组装所需的包含在复合物中的结合位点(例如Bcl10上的MALT1结合位点)来抑制复合物的形成。在一个实施方式中，所述试剂可以抑制CARMA1从其自抑制构象中释放。在一个实施方式中，所述试剂抑制CBM信号体复合物形成所需的上游因子(例如PKCθ或PKCβ磷酸化)。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂可以将CBM信号体复合物的至少一种组分的表达水平减少至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂可以将CBM信号体复合物的至少一种组分的表达水平减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的至少一种组分(例如CARMA1、Bcl10或MALT1)的表达水平。本领域技术人员可以使用例如共免疫沉淀或蔗糖梯度分析来评价复合物的完整性，以确定试剂是否有效抑制CBM信号体复合物的形成。对于给定组分，本领域技术人员可以进行基于PCR的分析或western印迹来分别评价mRNA水平或蛋白质水平，以确定复合物中的至少一种组分的水平是否减少。
本文所述的本发明的各种实施方式要求抑制CARMA1的水平和/或活性。本文所使用的半胱天冬酶(caspase)募集结构域家族成员11(CARMA1)(也称为CARD11、PPBL、BETA、BIMP3、IMD11和IMD11A)是指CARMA1/Bcl10/MALT1(CBM)多蛋白复合物的支架蛋白部分。已知多种物种的CARMA1序列，例如人CARMA1(NCBI基因ID：84433)多肽(例如NCBI Ref SeqNP_001311210.1)和mRNA(例如NCBI Ref Seq NM_001324281.1)。CARMA1可以指人CARMA1，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。CARMA1也可以指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等哺乳动物的CARMA1。
SEQ ID NO：1的核酸序列包含编码CARMA1的核酸序列。
本文所述的本发明的各种实施方式要求抑制Bcl10的水平和/或活性。本文所使用的Bcl10(也称为CLAP、mE10、CIPER、IMD37、c-E10和CARMEN)是一种免疫信号传导衔接蛋白。Bcl10是CARMA1/Bcl10/MALT1(CBM)多蛋白复合物的组分。已知多种物种的Bcl10序列，例如人Bcl10(NCBI基因ID：8915)多肽(例如NCBI Ref Seq NP_001320715.1)和mRNA(例如NCBIRef Seq NM_001307644.1)。Bcl10可以指人Bcl10，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。Bcl10也可以指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等哺乳动物的Bcl10。
SEQ ID NO：2的核酸序列包含编码Bcl10的核酸序列。
本文所述的本发明的各种实施方式要求抑制MALT1的水平和/或活性。本文所使用的MATL1 paracaspase(MALT1)(也称为MLT、MLT1、IMD12和PCASP1)基因编码在BCL10诱导的NF-κB激活中起作用的半胱天冬酶样蛋白酶。该蛋白是CARMA1-BCL10-MALT1(CBM)信号体的组分，其可在抗原-受体刺激后触发NF-κB信号传导和淋巴细胞激活。已知多种物种的MALT1序列，例如人MALT1(NCBI基因ID：10892)多肽(例如NCBI Ref Seq NP_006776.1)和mRNA(例如NCBI Ref Seq NM_006785.4)。MALT1可以指人MALT1，包括其天然存在的变体、分子和等位基因。MALT1也可以指例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等哺乳动物的MALT1。
SEQ ID NO：3的核酸序列包含编码MALT1的核酸序列。
在另一实施方式中，所述活性是CBM信号体复合物的功能。在一个实施方式中，所述试剂抑制CBM信号体复合物激活其下游靶标(例如NF-κB核易位和激活)。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂使MALT1的paracaspase活性降低至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂使MALT1的paracaspase活性降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的MALT1的paracaspase活性。在一个实施方式中，所述试剂将与MALT1底物的相互作用或MALT1底物的激活抑制至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将与MALT1底物的相互作用或MALT1底物的激活抑制至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的与MALT1底物的相互作用或MALT1底物的激活。在一个实施方式中，所述试剂使MALT1底物的裂解减少至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂使MALT1底物的裂解减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的MALT1底物的裂解。在淋巴细胞中，已显示MALT1受其诱导型单泛素化作用的控制。在一个实施方式中，所述试剂将MALT1的单泛素化降低至少10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将MALT1的单泛素化降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的MALT1的单泛素化。本领域技术人员将能够使用标准测定法(例如使用免疫荧光来检测核NF-κB)来确定试剂是否有效抑制下游靶标的激活。MALT1 paracaspase活性可以如例如Halifinger,S等，Caspases,Paracaspases,and Metacaspases.Methods in MolecularBiology(Methods and Protocols),vol 1133.Feb 2014；177-188中所描述的进行测定。本领域技术人员可以使用抗单泛素化抗体通过western印迹法来检测单泛素化。
在另一实施方式中，所述活性是CBM信号体复合物的表达水平。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将CBM信号体复合物的表达水平降低10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将CBM信号体复合物的表达水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的CBM信号体复合物的水平。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因的表达水平降低10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因的表达水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更多。参比水平可以是例如在给予试剂之前的CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因表达的水平。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因产物的表达水平降低10％。在一个实施方式中，与参比水平相比，所述试剂将选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因产物的表达水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。参比水平可以是例如在给予试剂之前的CARMA1基因产物、Bcl10基因产物或MALT1基因产物的水平。可以使用本领域已知的方法来确定试剂是否降低了基因(例如通过基于PCR的测定法)或基因产物(例如通过western印迹)的表达水平。
在一个实施方式中，在给予试剂后，肿瘤浸润性调节性T细胞开始分泌细胞因子IFNγ。本领域技术人员将能够使用例如免疫荧光通过显微术检测IFNγ，或使用ELISA检测IFNγ水平来确定肿瘤微环境中的调节性T细胞是否在表达IFNγ。
试剂
在一个实施方式中，将抑制CBM信号体复合物活性的试剂作为癌症的治疗来给药。试剂可以是例如小分子、抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段或抗体试剂或抑制性多肽。
本文公开的方法中使用的试剂可以是盐形式(例如与有机或无机酸成盐)。用于形成此类酸加成盐的合适酸的实例包括三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡萄糖酸、乳酸、酒石酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、亚硝酸、羟基乙烷磺酸、乙烯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸(sulfanilic acid)、樟脑磺酸、china acid、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢-苯磺酸、苦味酸、己二酸、d-邻甲苯基酒石酸、羟基丙二酸(tartronic acid)、(邻、间、对)甲基苯甲酸、萘胺磺酸和其它本领域公知的无机酸或羧酸。通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触产生盐来制备盐。
试剂可以抑制例如CBM信号体复合物中包含的至少一种基因(例如CARMA1、Bcl10或MALT1)。如果试剂可以例如在接触CBM信号体复合物后抑制其活性、形成和/或表达水平，则认为所述试剂有效抑制CBM信号体复合物的活性。
在一个实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是小分子。小分子可被定义为可以调节生物过程的低分子量(例如从500至900道尔顿的范围)有机化合物。期望小分子能够跨膜扩散以到达其给定靶标(例如CBM信号体复合物)。小分子能以高亲和力结合其给定靶标，并在结合后充当效应物。结合给定靶标的小分子是本领域已知的，并且可以由本领域技术人员确定。用于筛选小分子的方法是本领域已知的，并且可用于鉴定在例如抑制CBM信号体复合物的活性方面有效的小分子。
在一个实施方式中，所述小分子是MALT1 paracaspase活性的小分子抑制剂。在一个实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂是MALT1抑制剂-2(MI-2，化学名称：2-氯-N-[4-[5-(3,4-二氯苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯基]乙酰胺)。MI-2直接结合MALT1并且不可逆地阻遏MALT1的蛋白酶功能，并且可以从Tocris商购获得：CatNo.4848；Minneapolis，MN。
在一个实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂是MI-2类似物。MI-2类似物(MI-2A1、MI-2A2、MI-2A3、MI-2A4、MI-2A5、MI-2A6和MI-2A7)已被鉴定为具有抗MALT1paracaspase活性，并在例如Fontan,L等，Cancer Cell.2012Dec 11；22(6):812-824以及Xin BT等，Bioorganic and Medicinal Chemistry 24,2016:3312-3329中进一步描述，以引用的方式将它们整体并入本文。
在一些情况下，MI-2类似物在WO 2014/074815中公开，以引用的方式将其公开内容整体并入本文。在一些情况下，MALT1抑制剂是如WO 2014/074815中所公开的化合物，以引用的方式将其公开内容整体并入本文。在一些情况下，所述化合物的结构为
其中虚线键表示键可存在或不存在；当Y1和Y2之间存在双键时，Y1是N或CR，Y2是C，并且存在Ar1；当Y1和Y2之间存在单键时，Y1是CR2，Y2是O或S，并且不存在Ar1，以及各自被独立地选择的R是H或(C1-C6)烷基；R1是烷基、烷氧基烷基或芳基烷基，其中任何烷基、烷氧基烷基或芳基烷基可以被卤素或(C1-C6)烷氧基单取代或独立地多取代，条件是当氧原子和包含Y3的环之间存在双键时，不存在R1并且存在Ar3，而当所述氧原子和所述环之间存在单键时，存在R1，Y3和带有所述氧原子的碳原子之间存在双键，并且不存在Ar3；Ar1是被1-3个J1基团取代的苯基；J1是卤素或(C1-C6)烷氧基；Ar2是被1-3个J2基团取代的苯基；J2是式-N(R)C(O)-R2的基团并且R2是烷基、芳基或芳基氨基，其中任何烷基、芳基或芳基氨基被0-2个卤素、硝基或(C1-C6)烷氧基取代；Ar3是被1-3个J3基团取代的苯基；J3是卤素或(C1-C6)烷氧基。在一些情况下，所述化合物为
(本文称为MI-2A5)
在另一实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂是吡唑并嘧啶衍生物。吡唑并嘧啶衍生物家族的抑制MALT1作用进一步描述于例如美国专利申请号15/312,321或WO2015/181747中，以引用的方式将它们各自的内容整体并入本文。吡唑并嘧啶衍生物可以具有如WO 2015/181747中公开的式(I)的结构
其中R1为卤素、氰基或任选地被卤素取代的C1-C3烷基；
R2为任选地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、N-单-C1-C6烷基氨基、O-Rg、Rg、苯基或被C1-C6烷氧基取代一次或多次的C1-C6烷基，其中所述烷氧基又可任选地被C1-C6烷氧基、N,N-二-C1-C6烷基氨基、Rg或苯基取代；任选地被C1-C6烷基、N,N-二-C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基，和/或所述任选的取代基中的两个与它们所结合的原子一起可形成含有1-2个O原子的环状(annulated)或螺环4-6元饱和杂环；任选地被C1-C6烷氧基取代的苯基；具有1-3个选自N和O的杂原子的5-6元杂芳基环，所述环任选地被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基可任选地被氨基或羟基取代；Rg；或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基；其中，
Rg为具有1-3个选自N和O的杂原子的5-6元杂环，所述环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基取代；
R为独立地被Ra取代一次或多次的苯基；其中Ra彼此独立地为卤素；氰基；-COOC1-C6烷基；C1-C6烷氧基；任选地被卤素取代的C1-C6烷基或者具有1-2个选自N和O的杂原子的5-6元杂环，所述环任选地被C1-C6烷基取代；具有1-3个选自N和O的杂原子的5-6元杂芳基环，所述环任选地被氨基、任选地被氨基或羟基取代的C1-C6烷基、或者N-单-或N,N-二-C1-C6烷基氨基羰基取代；和/或
两个Ra与它们所结合的环原子一起可形成具有1-2个N原子的5-6元杂环或杂芳环，任何此类环任选地被C1-C6烷基或氧代取代；
Rb、Rc和Rd彼此独立地为卤素；氧代；羟基；氰基；任选地被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基羰基；苯基；N,N-二-C1-C6烷基氨基；任选地被卤素或苯基取代的C1-C6烷基；具有1-3个N原子的5-6元杂芳基环，所述环任选地被氨基或羟基、或者被单-或二-N-C1-C6烷基氨基羰基取代；O-Rh；或Rh；其中Rh为具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，所述环任选地被C1-C6烷基、羟基或氧代取代。
吡唑并嘧啶衍生物包括但不限于ZaleplonTM、IndiplonTM、Ocinaplon、Divaplon和Lorediplon。吡唑并嘧啶衍生物是具有分子式C6H5N3的一系列异构杂环化学化合物。它们构成了多种复杂化学化合物的核心，包括例如一些药物和农药。吡唑并嘧啶的一种异构体，称为吡唑并[1,5-a]嘧啶，是与苯并二氮
类药物有关(就其作用而言)的一类镇静和抗焦虑药物的基础。在一个实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂包括包含吡唑并[1,5-a]嘧啶的化学结构。
吡唑并[1,5-a]嘧啶
在一些情况下，MALT1抑制剂是选自如下的吡唑并嘧啶衍生物：(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基-丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((1R,2S)-1,2-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(7-((S)-1-(((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；1-(2-氟-7-((S)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-((S)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-((1R,2S)-1,2-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(7-((S)-1-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-6-氯-4-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；(S)-1-(5-(二氟-甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(三氟-甲基)吡啶-3-基)脲；(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；(S)-1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-N-甲基吡啶酰胺；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯吡啶-3-基)脲；(S)-1-(7-(1-氨基乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氟-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-((S)-2-氨基丙氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-2-(二氟甲基)-4-(3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)吡啶1-氧化物；1-(2-氯-7-((1R,2S)-1,2-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氰基吡啶-4-基)脲；以及(S)-3-氯-5-(3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)吡啶酰胺。
在一些情况下，吡唑并嘧啶MALT1抑制剂化合物如WO 2017/081641中所公开，以引用的方式将其公开内容整体并入。该化合物的结构可为
其中R1为氟、氯、甲基或氰基；R2和R3彼此独立地为任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基；任选地被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选地被C1-C6烷基取代的氨基；苯二甲酰亚氨基(phthalimido)；或任选地被包含氮或氧杂原子的5元或6元杂环取代的羟基，其中所述环任选地被C1-C3烷基羰基取代；或者R2和R3与其所连接的碳原子一起形成3-5元碳环或包含选自N和O的1个杂原子的杂环；R4为氢；任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；X1为N、N-O或CR6；X2为N或CR7；R5为氯；氰基；或任选地被卤素和/或羟基取代的C1-C6烷基；R6为氢；氧代；甲氧基；1,2,3-三唑-2-基；或在氮原子处被R9和R10取代的氨基羰基；R7为氢；任选地被卤素和/或羟基取代的C1-C6烷基；或N,N-二甲基氨基羰基；R8为氢；任选地被甲氧基或氨基取代的C1-C6烷氧基；R9和R10彼此独立地为氢；任选地被C1-C6烷氧基、N-单-C1-C6烷基氨基或N,N-二-C1-C6烷基氨基取代的C1-C6烷基；或R9和R10与其所连接的氮原子一起形成具有一个、两个或三个选自于由氧、氮和硫所组成的组中的环杂原子的5-7元杂环，该环任选地被C1-C6烷基、羟基或氧代取代；条件是X1和X2必须不同时为N，或者当X2为N时X1必须不是N-O。在一些情况下，所述化合物选自如下：(S)-1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基-2-甲基-丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基吡啶-3-基)脲；1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((1R,2S)-1,2-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(7-((S)-1-(((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；1-(2-氟-7-((S)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-(1,2-二甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-((S)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)吡啶-4-基)脲；(S)-1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-氯-7-((1R,2S)-1,2-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；1-(7-((S)-1-(((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-(7-(1-甲氧基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-6-氯-4-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；(S)-1-(5-(二氟-甲基)吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-(三氟-甲基)吡啶-3-基)脲；(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；(S)-1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(5-氯-6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并-[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-3-氯-5-(3-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)-N-甲基吡啶酰胺；(S)-1-(2-氯-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯吡啶-3-基)脲；(S)-1-(7-(1-氨基乙基)-2-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)脲；(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(7-(1-羟基乙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-1-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-3-(2-氟-7-(1-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；1-(2-((S)-2-氨基丙氧基)-5-氯吡啶-3-基)-3-(2-氯-7-((S)-1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲；(S)-2-(二氟甲基)-4-(3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)吡啶1-氧化物；1-(2-氯-7-((1R,2S)-1,2-二甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)脲；1-(2-氯-7-(1-(甲氧基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3-(2-氰基吡啶-4-基)脲；以及(S)-3-氯-5-(3-(2-氟-7-(1-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)脲基)吡啶酰胺。
在一些情况下，MALT1抑制剂是如WO 2018/085247中公开的化合物，以引用的方式将其公开内容整体并入。在一些情况下，该化合物的结构为
其中，A为稠合双环杂芳基环；B为苯基或吡啶基；R1和R3的各次出现独立地为氢、卤素、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂烷基、-ORA、-N(RA)2、-SRA、-CN、-SCN、-C(＝NRA)RA、-C(＝NRA)ORA、-C(＝NRA)N(RA)2、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA、-C(＝O)N(RA)2、-NO2、-NRAC(＝O)RA、-NRAC(＝O)ORA、-NRAC(＝O)N(RA)2、-OC(＝O)RA、-OC(＝O)ORA、-OC(＝O)N(RA)2、或连接至氮原子时的氮保护基；R2为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的杂亚芳基、取代或未取代的杂亚烷基、取代或未取代的烷基杂亚芳基、取代或未取代的杂芳基亚烷基、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-NRAC(＝O)O-、-NRAC(＝O)N(RA)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-或-OC(＝O)N(RA)-；RA的各次出现独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子时的氮保护基、连接至氧原子时的氧保护基、或连接至硫原子时的硫保护基、或两个RA基团结合形成取代或未取代的杂环；L为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚烯基、取代或未取代的亚炔基、取代或未取代的亚碳环基、取代或未取代的亚杂环基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的杂亚芳基、取代或未取代的杂亚烷基、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-NRAC(＝O)RA、-C(＝O)RA-、-NRAC(＝O)O-、-NRAC(＝O)N(RA)-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-或-OC(＝O)N(RA)-，或它们的组合；E为E3泛素连接酶结合部分；如果m+n＝1，则m和n分别独立地为0或1；k为0、1、2、3或4；并且p为0、1、2、3或4。在一些情况下，
A为
在一些情况下，
-R2-L-为
R4为氢或C1-6烷基；并且t为0、1、2、3、4、5或6。在一些情况下，
E为为
在各种情况下，该化合物的结构为
-其中X为N、CH或CR3；Y为CH或N，并且Z为NH、S或O；
-其中X为N、CH或CR3；
-其中X为N、CH或CR3；
-其中t为0、1、2、3、4、5或6；
-其中t为0、1、2、3、4、5或6；或者
-其中t为0、1、2、3、4、5或6。
在另一实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂是吩噻嗪衍生物。吩噻嗪是具有式S(C6H4)2NH的有机化合物，并与噻嗪类杂环化合物有关。吩噻嗪没有药物用途，它是药物化学中的原型先导结构，吩噻嗪衍生物被广泛使用。吩噻嗪衍生物包含吩噻嗪核结构，并包括但不限于密哌嗪、硫利达嗪、丙嗪、氯丙嗪(ThorazineTM、AminazineTM、Chlor-PZTM、KlorazineTM、PromachlorTM、PromaparTM、SonazineTM、ChlorpromTM、Chlor-PromanylTM、LargactilTM)、丙嗪(SparineTM、PropazineTM)、三氟丙嗪(ClinazineTM、NovaflurazineTM、PentazineTM、TerfluzineTM、TriflurinTM、VesprinTM)、美索哒嗪(SerentilTM)、硫利达嗪(MellarilTM、NovoridazineTM、ThiorilTM、SonapaxTM)、氟奋乃静(ProlixinTM、PermitilTM、ModecateTM、ModitenTM)、奋乃静(TrilafonTM、EtrafonTM、TriavilTM、PhenazineTM、EtaperazinTM)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine)(CompazineTM、StemetilTM)以及三氟拉嗪(StelazineTM、TriphtazineTM)。在一个实施方式中，MALT1paracaspase活性的抑制剂包括包含吩噻嗪的化学结构。在一个实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂是吩噻嗪衍生物密哌嗪。密哌嗪包含MALT1抑制作用，并在例如Nagel D.等，Cancer Cell，2012中进一步评述，以引用的方式将其整体并入本文。
在一些情况下，密哌嗪作为(S)-密哌嗪或其药学上可接受的盐存在。(S)-密哌嗪在例如美国专利号9,718,811中详细讨论，以引用的方式将其公开内容整体并入。
吩噻嗪
密哌嗪
(S)-密哌嗪
在一些实施方式中，MALT1抑制剂是吡唑衍生物(例如WO 2018/119036中所公开的吡唑衍生物，以引用的方式将其公开内容整体并入)，例如结构为
其中R1选自于由如下所组成的组：i)萘-1-基，其任选地被氟或氨基取代基取代；以及ii)含有1-4个选自于由O、N和S所组成的组中的杂原子的9-10元杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选地独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧杂环己基(dioxanyl)、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；R2选自于由如下所组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；G1为N或C(R4)；G2为N或C(R3)；使得在任何情况下G1和G2中只有一个为N；R3独立地选自于由如下所组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；R4选自于由如下所组成的组：i)氢，当G2为N时；ii)C1-4烷氧基；iii)氰基；iv)环丙基氧基；v)杂芳基，所述杂芳基选自于由如下所组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟基甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；ix)(4-氨基)丁氧基；x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；xi)甲氧基羰基；xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；xv)2-氧代吡咯烷-1-基；xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；xvii)二氟甲氧基；以及xviii)吗啉-4-基羰基；R5独立地选自于由如下所组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟基乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；或者R4和R5可一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；R7为氢或氟。在一些情况下，MALT1抑制剂是WO 2018/119036第40-133页的表1中列出的化合物(化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278，279，280，281，282，283，284，285，286，287，288，289，290，291，292，293，294，295，296，297，298，299，300，301，302，303，304，305，306，307，308，309，310，311，312，313，314，315，316，317，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339，340，341，342，343，344，345，346，347，348，349，350，351，352，353，354，355，356，357，358，359，360，361，362，363，364，365，366，367，368，369，370，371，372，373，374，375，376，377，378，379，380，381，382，383，384，385，386，387，388，389，390，391，392，393，394，395，396，397，398，399，400，401，402，403，404，405，406，407，408，409，410，411，412，413，414，415，416，417，418，419，420，421，422，423，424，425，426，427，428，429，430，431，432，433，434，435，436，437，438，439，440，441，442，443，444，445，446，447，448，449，或450)。
在各种情况下，MALT1抑制剂是如WO 2018/021520中所公开的化合物，以引用的方式将其公开内容整体并入本文。
在另一实施方式中，MALT1 paracaspase活性的抑制剂是四肽Z-VRPR-FMK(SEQ IDNO：7)(Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)；C31H49FN10O6)。Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)是MALT1的paracaspase蛋白水解活性的选择性MALT1抑制剂。
特别考虑将Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)的衍生物与本文所述的方法和组合物一起使用。在一些实施方式中，Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)的衍生物可包括WO2009065897中描述的衍生物，以引用的方式将其内容整体并入本文。Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)衍生物的非限制性实例包括Z-LSSR-CHO(SEQ ID NO：9)、Z-LSSR-CMK(SEQ ID NO：10)、Z-GASR-CHO(SEQID NO：11)和Z-GASR-CMK(SEQ ID NO：12)(参见例如WO2009065897)。
考虑用于所公开的方法中的其它MALT1抑制剂包括噻唑并吡啶，例如WO 2018/020474中所公开的噻唑并吡啶，以引用的方式将其公开内容整体并入。在一些情况下，噻唑并吡啶的结构为
在任何方面的一些实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是抑制性核酸。给定基因(例如CARMA1、Bc110和/或MALT1)的表达的抑制剂可以是例如抑制性核酸。在任何方面的一些实施方式中，抑制性核酸是抑制性RNA(iRNA)，例如siRNA或shRNA。已显示双链RNA分子(dsRNA)以称为RNA干扰(RNAi)的高度保守的调节机制阻断基因表达。本文所述的抑制性核酸可以包括具有此类区域的RNA链(反义链)：所述区域的长度为30个核苷酸或更少，即长度为15-30个核苷酸，通常长度为19-24个核苷酸，所述区域与所靶向的mRNA转录物的至少部分基本互补。这些iRNA的使用使得能够靶向降解mRNA转录物，从而引起靶标的表达和/或活性降低。
本文所使用的术语“iRNA”是指包含如本文所定义的术语RNA的试剂，其通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)途径介导RNA转录物的靶向切割。在一个实施方式中，如本文所述的iRNA实现对靶标(例如CBM信号体复合物或组分(例如CARMA1、Bcl10和/或MALT1))的表达和/或活性的抑制。在某些实施方式中，将细胞与抑制剂(例如iRNA)接触引起细胞中靶mRNA水平降低在没有iRNA存在的细胞中发现的靶mRNA(例如CBM信号体复合物或其组分)水平的至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％、直至并包括100％。
在任何方面的一些实施方式中，iRNA可以是dsRNA。dsRNA包含两条RNA链，所述链足够互补以在将使用dsRNA的条件下杂交形成双链体结构。dsRNA的一条链(反义链)包含互补区，所述互补区与靶序列基本互补，并且通常完全互补。靶序列可以由在靶标表达过程中形成的mRNA的序列衍生而来。另一条链(正义链)包含与反义链互补的区域，使得当在合适条件下结合时，两条链杂交并形成双链体结构。
在一个实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是反义寡核苷酸。本文所使用的“反义寡核苷酸”是指与DNA或mRNA序列互补的合成核酸序列，例如微小RNA(microRNA)。可将反义寡核苷酸设计为通过结合至靶标并在转录、翻译或剪接水平上阻止表达来阻断DNA或RNA靶标的表达。本发明的反义寡核苷酸是设计为在严格条件下与CBM信号体复合物或其组分杂交的互补核酸序列。例如，抑制CARMA1的反义寡核苷酸可包含与人CARMA1基因的编码序列(例如SEQ ID NO：1)的一部分互补的至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或更多个碱基；抑制Bcl10的反义寡核苷酸可包含与人Bcl10基因的编码序列(例如SEQ ID NO：2)的一部分互补的至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或更多个碱基；以及抑制MALT1的反义寡核苷酸可包含与人MALT1基因的编码序列(例如SEQ ID NO：3)的一部分互补的至少5个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或更多个碱基。
在另一实施方式中，iRNA的RNA(例如dsRNA)经化学修饰以增强稳定性或其它有益特性。具有本发明特征的核酸可以通过本领域充分建立的方法来合成和/或修饰，例如在“Current protocols in nucleic acid chemistry”，Beaucage,S.L.等(Edrs.),JohnWiley&Sons,Inc.,New York,NY,USA中所描述的，以引用的方式将其并入本文。
抑制性核酸的示例性实施方式可以包括例如siRNA、shRNA、miRNA和/或miRNA，它们在本领域中是公知的，因而不在此进行描述。
在任何方面的一些实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是siRNA。在任何方面的一些实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是shRNA。在任何方面的一些实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是miRNA。本领域技术人员能够使用例如可公开获得的设计工具(例如在万维网上在www.dharamacon.gelifesciences.com/design-center/找到的siDESIGN Center)来设计siRNA、shRNA或miRNA，以靶向CBM信号体复合物活性。siRNA、shRNA或miRNA通常使用诸如Dharmacon(Lafayette，CO)或Sigma Aldrich(St.Louis，MO)的公司生产。本领域技术人员将能够容易地评价siRNA、shRNA或miRNA是否有效靶向CBM信号体复合物的活性下调，例如通过将siRNA、shRNA或miRNA转染到细胞中，并通过Western印迹(检测CBM信号体复合物的表达水平)或功能测定法(例如CBM信号体复合物的下游靶标激活，例如NF-κB信号传导)来检测CBM信号体复合物的活性。
在一个实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是抗体或其抗原结合片段或抗体试剂。本文所使用的术语“抗体试剂”是指包含至少一个免疫球蛋白可变域或免疫球蛋白可变域序列并特异性结合给定抗原的多肽。抗体试剂可包含抗体或包含抗体的抗原结合结构域的多肽。在任何方面的一些实施方式中，抗体试剂可包含单克隆抗体或包含单克隆抗体的抗原结合结构域的多肽。例如，抗体可以包含重(H)链可变区(在本文中简称为VH)和轻(L)链可变区(在本文中简称为VL)。在另一实例中，抗体包含两个重(H)链可变区和两个轻(L)链可变区。术语“抗体试剂”涵盖抗体的抗原结合片段(例如单链抗体、Fab和sFab片段、F(ab')2、Fd片段、Fv片段、scFv、CDR和结构域抗体(dAb)片段(参见例如de Wildt等，EurJ.Immunol.1996；26(3):629-39；以引用的方式将其整体并入本文))以及完整抗体。抗体可具有IgA、IgG、IgE、IgD或IgM(以及它们的亚型和组合)的结构特征。抗体可以来自任何来源，包括小鼠、兔、猪、大鼠和灵长类动物(人和非人灵长类动物)以及灵长类动物源化抗体。抗体还包括midibodies、纳米抗体、人源化抗体、嵌合抗体等。
VH区和VL区可进一步细分为称为“互补决定区”(“CDR”)的高变区，其间插有称为“框架区”(“FR”)的更为保守的区域。框架区和CDR的范围已被精确定义(参见Kabat，E.A.等(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S.Department ofHealth and Human Services，NIH Publication No.91-3242以及Chothia,C.等(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；以引用的方式将它们整体并入本文)。各VH和VL通常由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
在一个实施方式中，抗体或抗体试剂结合至对应于CARMA1的氨基酸序列(SEQ IDNO：4)的氨基酸序列。
在另一实施方式中，抗CARMA1抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：4的序列的氨基酸序列；或结合至包含与SEQ ID NO：4的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更高的序列同一性的序列的氨基酸序列。在一个实施方式中，抗CARMA1抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：4的整个序列的氨基酸序列。在另一实施方式中，抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：4的序列的片段的氨基酸序列，其中，该片段足以结合其靶标(例如CARMA1)，并且例如抑制CARMA1的功能。
在一个实施方式中，抗体或抗体试剂结合至对应于Bcl10的氨基酸序列(SEQ IDNO：5)的氨基酸序列。
在另一实施方式中，抗Bcl10抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：5的序列的氨基酸序列；或结合至包含与SEQ ID NO：5的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更高的序列同一性的序列的氨基酸序列。在一个实施方式中，抗Bcl10抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：5的整个序列的氨基酸序列。在另一实施方式中，抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：5的序列的片段的氨基酸序列，其中，该片段足以结合其靶标(例如Bcl10)，并且例如抑制Bcl10的功能。
在一个实施方式中，抗体或抗体试剂结合至对应于MALT1的氨基酸序列(SEQ IDNO：6)的氨基酸序列。
在另一实施方式中，抗MALT1抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：6的序列的氨基酸序列；或结合至包含与SEQ ID NO：6的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更高的序列同一性的序列的氨基酸序列。在一个实施方式中，抗MALT1抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：6的整个序列的氨基酸序列。在另一实施方式中，抗体或抗体试剂结合至包含SEQ ID NO：6的序列的片段的氨基酸序列，其中，该片段足以结合其靶标(例如MALT1)，并且例如抑制MALT1的功能。
在一个实施方式中，抑制CBM信号体复合物活性的试剂是抑制性多肽。本文所使用的术语“多肽”是指氨基酸的聚合物。术语“蛋白”和“多肽”在本文中可互换使用。肽是相对短的多肽，通常长度介于约2个至60个氨基酸、2个至10个氨基酸、2个至20个氨基酸、2个至30个氨基酸、2个至40个氨基酸、2个至50个氨基酸、2个至60个氨基酸、50个至60个氨基酸、40个至60个氨基酸、30个至60个氨基酸、20个至60个氨基酸、10个至60个氨基酸、2个至15个、10个至30个氨基酸、20个至50个氨基酸、30个至60个氨基酸、30个至40个氨基酸或40个至50个氨基酸之间。本文所使用的多肽通常包含诸如在蛋白质中最常见的20种L-氨基酸的氨基酸。但是，可以使用本领域已知的其它氨基酸和/或氨基酸类似物。可以通过例如添加化学实体(例如碳水化合物基团；磷酸基团；脂肪酸基团；用于缀合、官能化的接头等)来修饰多肽中的一个或多个氨基酸。具有与之共价或非共价相关联的非多肽部分的多肽仍被认为是“多肽”。示例性的修饰包括糖基化和棕榈酰化。多肽可以从天然来源纯化、使用重组DNA技术生产或通过化学手段合成(例如常规固相肽合成)等。本文所使用的术语“多肽序列”或“氨基酸序列”可以指多肽材料本身和/或从生物化学上表征多肽的序列信息(即用作氨基酸名称缩写的连续的字母或三字母代码)。除非另有说明，否则本文呈现的多肽序列以N-末端至C-末端方向来呈现。
在一些实施方式中，编码本文所述的多肽(例如抑制性多肽)的核酸被包含在载体中。在本文描述的一些方面中，编码本文所述的给定多肽或其任意模块的核酸序列可操作地连接至载体。本文所使用的术语“载体”是指被设计用于递送至宿主细胞或用于在不同宿主细胞之间转移的核酸构建体。本文所使用的载体可以是病毒的或非病毒的。术语“载体”涵盖了当与合适的控制元件相关联时能够复制并且可将基因序列转移至细胞的任何遗传元件。载体可包括但不限于克隆载体、表达载体、质粒、噬菌体、转座子、粘粒、人工染色体、病毒、病毒粒子等。
工程化细胞
本文所述的本发明的一个方面提供了经工程化以具有降低的CBM信号体复合物活性的细胞，所述细胞可用于治疗患有癌症的受试者。该细胞可以是免疫细胞(例如淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞)。在一个实施方式中，该细胞是T细胞。各种类型的T细胞包括但不限于效应T细胞、辅助T细胞、细胞毒性(杀伤)T细胞、记忆T细胞、调节性T细胞、自然杀伤T细胞、粘膜相关恒定T细胞、γδT细胞。在一个实施方式中，该细胞是调节性T细胞。
在一个实施方式中，该细胞是离体细胞。
在一个实施方式中，工程化细胞是同种异体的。在另一实施方式中，工程化细胞是自体的。
可以使用本领域已知的标准技术从受试者获得T细胞(例如，从取自患者的外周血中分离T细胞)。可以使用例如流式细胞术分析细胞中的调节性T细胞特异性标志物来鉴定调节性T细胞。调节性T细胞特异性标志物包括但不限于CD4、FoxP3、CD45RA和CD25。在一个实施方式中，CD127的低表达(即CD127lo)可以单独或与其它标志物组合用作人Treg的识别标记(identifier)。
在一个实施方式中，细胞经工程化以通过例如破坏、删除或改变高阶组装所需的包含在复合物中的结合位点(例如Bcl10上的MALT1结合位点)来抑制复合物的形成。在一个实施方式中，细胞经工程化以抑制或减缓CARMA1从其自抑制构象中释放。在一个实施方式中，细胞经工程化以将CBM信号体复合物的至少一种组分的水平相比参比水平降低至少10％。在一个实施方式中，细胞经工程化以将CBM信号体复合物的至少一种组分的水平相比参比水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更多。参比水平可以是例如非工程化细胞中的CBM信号体复合物的水平。在一个实施方式中，细胞经工程化以减少或抑制CBM信号体复合物形成所需的至少一种上游因子(例如PKCθ/PKCβ磷酸化)。
在另一实施方式中，细胞经工程化以抑制CBM信号体复合物激活其下游靶标(例如NF-κB核易位和激活)。在一个实施方式中，细胞经工程化以抑制MALT1的paracaspase活性。在一个实施方式中，细胞经工程化以抑制与MALT1底物的相互作用或MALT1底物的激活。在一个实施方式中，细胞经工程化以抑制MALT1底物的裂解。在另一实施方式中，细胞经工程化以抑制MALT1的单泛素化。
在一个实施方式中，细胞经工程化以使CBM信号体复合物的表达水平相比参比水平降低10％。在一个实施方式中，细胞经工程化以使CBM信号体复合物的表达水平相比参比水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更高。在一个实施方式中，细胞经工程化以使选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因的表达水平相比参比水平降低10％。在一个实施方式中，细胞经工程化以使选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因的表达水平相比参比水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更多。在一个实施方式中，细胞经工程化以使选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因产物的表达水平相比参比水平降低10％。在一个实施方式中，细胞经工程化以使选自CARMA1基因、Bcl10基因或MALT1基因中的至少一种基因产物的表达水平相比参比水平降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或更多。参比水平可以是例如非工程化细胞中的CBM信号体复合物的水平。
在一个实施方式中，工程化细胞分泌IFNγ细胞因子。在本文中可以找到用于确定细胞是否已经以上述方式进行工程化的方法。
本领域技术人员可以使用标准技术将细胞工程化，例如以降低CBM信号体复合物的活性。在一个实施方式中，最近发现的CRISPR相关(Cas)系统(例如CRISPR-Cas9)可以用于基因组编辑。用于编辑基因组的CRISPR-Cas技术在Doudna,JA和Charpentier,E.Science,346:6213,2014中充分描述，以引用的方式将其整体并入本文。
在替代实施方式中，可通过利用本领域已知的TALEN或ZFN技术来向细胞引入突变以降低CBM信号体复合物的活性。将核酸酶工程化以实现期望的序列特异性的方法在本领域中是已知的，并且描述于例如Kim(2014)；Kim(2012)；Belhaj等(2013)；Urnov等(2010)；Bogdanove等(2011)；Jinek等(2012)；Silva等(2011)；Ran等(2013)；Carlson等(2012)；Guerts等(2009)；Taksu等(2010)；以及Watanabe等(2012)；以引用的方式将它们各自整体并入本文。
在替代实施方式中，通过本领域已知的其它技术降低CBM信号体复合物活性。在一些实施方式中，将细胞暴露于降低CBM信号体复合物活性的试剂。该试剂可以是抑制性核酸、抑制性多肽或反义寡核苷酸。期望该试剂将会诱导整合到基因组中的CBM信号体复合物活性的降低(例如活性的稳定降低)。
可以通过例如RT-PCR、northern印迹、western印迹、ELISA或免疫组织化学来评价可表达的CBM信号体复合物的缺乏或CBM信号体复合物组分的基因表达。为了评价功能性CBM信号体复合物的存在，可以使用标准技术评价CBM信号体复合物是否能够激活例如NFκB信号传导。
癌症治疗
本文所述的本发明的一个方面提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MATL1信号体复合物活性的试剂。
本文所述的本发明的另一方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予本文所述的任何工程化细胞。
在各种实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予检查点抑制剂。在各种实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予抗癌疗法。
本文所述的本发明的一个方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予MI-2抑制剂和PD-1抑制剂。
本文所述的本发明的另一方面提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予密哌嗪和PD-1抑制剂。
本文所述的本发明的又一方面提供了治疗对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症的方法，该方法包括向受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MATL1信号体复合物活性的试剂或本文所述的任何工程化细胞；以及第二治疗剂。第二治疗剂可以是检查点抑制剂或抗癌疗法。作为第二治疗剂给予的检查点抑制剂可以是与癌症对其有抗性的检查点抑制剂疗法相同的检查点抑制剂(例如，用抑制CARMA1-Bcl10-MATL1信号体复合物活性的试剂或本文所述的任何工程化细胞以及抗PD-1抑制剂治疗对抗PD-1疗法有抗性的癌症)。或者，作为第二治疗剂给予的检查点抑制剂可以是与癌症对其有抗性的检查点抑制剂疗法不同的检查点抑制剂(例如，用抑制CARMA1-Bcl10-MATL1信号体复合物活性的试剂或本文所述的任何工程化细胞以及抗PD-L1抑制剂治疗对抗PD-1疗法有抗性的癌症)。
非限制性检查点抑制剂疗法包括抗PD-L1疗法、抗PD-L2疗法、抗PD-1疗法、抗CTLA-4疗法、抗TIM-3疗法、抗LAG-3疗法、抗VISTA疗法或抗TIGIT疗法。癌症可以已经获得对检查点抑制剂疗法的抗性(例如，使用检查点抑制剂疗法的治疗先前有效地治疗受试者中的癌症，但现在无效了)。熟练的临床医师可以使用用于测量针对给定癌症的癌症治疗功效的标准技术(例如测量肿瘤的生长速率)来确定癌症是否对检查点抑制剂疗法有抗性或已经变得有抗性。
在一个实施方式中，所述癌症是上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
上皮癌是起源于上皮组织的癌症。上皮癌约占所有癌症的80％-90％。上皮癌会影响能够分泌的器官或腺体(例如乳腺、肺、前列腺、结肠或膀胱)。上皮癌有两种亚型：在器官或腺体中发展的腺癌；以及起源于鳞状上皮的鳞状细胞上皮癌。腺癌通常发生在粘膜中，并作为增厚的斑块状白色粘膜被观察到。它们通常容易通过它们发生于其中的软组织而扩散。鳞状细胞上皮癌可以起源于身体的任何区域。上皮癌的实例包括但不限于前列腺癌、结直肠癌、微卫星稳定结肠癌、微卫星不稳定结肠癌、肝细胞上皮癌、乳腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、黑色素瘤、基底细胞上皮癌、鳞状细胞上皮癌、肾细胞上皮癌、原位导管上皮癌、侵袭性导管上皮癌。
肉瘤是起源于支持组织和结缔组织(例如骨、肌腱、软骨、肌肉和脂肪)的癌症。肉瘤肿瘤通常类似于它们在其中生长的组织。肉瘤的非限制性实例包括骨肉瘤或成骨肉瘤(起源于骨)、软骨肉瘤(起源于软骨)、平滑肌肉瘤(起源于平滑肌)、横纹肌肉瘤(起源于骨骼肌)、间皮肉瘤或间皮瘤(起源于体腔的膜状内膜(membranous lining))、纤维肉瘤(起源于纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(起源于血管)、脂肪肉瘤(起源于脂肪组织)、神经胶质瘤或星形细胞瘤(起源于大脑中存在的神经源性结缔组织)、粘液肉瘤(起源于原始胚胎结缔组织)、或者间充质或混合中胚层肿瘤(起源于混合的结缔组织类型)。
黑色素瘤是一种由含色素的黑素细胞形成的癌症。黑色素瘤通常在皮肤中发展，但也可能发生在口腔、肠或眼中。
骨髓瘤是起源于骨髓浆细胞的癌症。骨髓瘤的非限制性实例包括多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和淀粉样变性。
白血病(也称为“血液癌症”)是骨髓的癌症，骨髓是血细胞产生的部位。白血病通常与未成熟白细胞过量产生有关。未成熟白细胞无法正常发挥功能，使患者易于感染。白血病还会影响红细胞，并会因贫血而导致凝血不良和疲劳。白血病可分为急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。白血病的实例包括但不限于髓性或粒细胞性白血病(髓性和粒细胞性白细胞系列的恶性肿瘤)、淋巴性、淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病(淋巴性和淋巴细胞性血细胞系列的恶性肿瘤)以及真性红细胞增多症或红细胞增多症(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但以红细胞为主)。
淋巴瘤在淋巴系统的腺体或淋巴结(例如脾、扁桃体和胸腺)中发展，淋巴系统净化体液并产生白细胞或淋巴细胞。与白血病不同，淋巴瘤形成实体瘤。淋巴瘤也可发生在特定器官，例如胃、乳房或脑；这称为淋巴结外淋巴瘤。淋巴瘤细分为两类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤中Reed-Sternberg细胞的存在从诊断上将霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤区分开来。淋巴瘤的非限制性实例包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区(Marginal zone)淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)。在一个实施方式中，癌症是DLBCL或滤泡性淋巴瘤。
在一个实施方式中，癌症是实体瘤。实体瘤的非限制性实例包括肾上腺皮质肿瘤、腺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结直肠上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、内胚窦瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞瘤(实体瘤)、骨和软组织的巨细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞上皮癌、黑色素瘤、肾瘤、神经母细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁肉瘤、肾细胞上皮癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤和Wilms瘤。实体瘤可以发现在骨、肌肉或器官中，并且可以是肉瘤或上皮癌。
在一个实施方式中，癌症是转移性的。
本文考虑了抑制CBM信号体复合物活性的试剂可用于治疗相同起源的癌症，例如，鉴于试剂在治疗结肠癌中的功效，可以用该试剂治疗所有上皮癌；或者鉴于试剂在治疗黑色素瘤和结肠癌中的功效，该试剂可以治疗所有实体瘤。本文进一步考虑了抑制CBM信号体复合物活性的试剂可用于治疗所有癌症，并且不应限于本申请文件中列出的癌症类型。
在各种情况下，使用本文公开的方法治疗的受试者患有具有微肿瘤环境的可溶性癌症或实体瘤。在各种情况下，癌症是黑色素瘤、头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤。在一些情况下，癌症是黑色素瘤。在各种情况下，癌症是膀胱癌。在各种情况下，癌症是肾癌。在各种情况下，癌症是非小细胞肺癌。在各种情况下，癌症是头颈癌。
检查点抑制剂
在一个实施方式中，所述方法进一步包括向受试者给予检查点抑制剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是小分子、抑制性核酸、抑制性多肽、抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是结合免疫检查点多肽并抑制其活性的抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。被靶向以用于治疗的常见检查点包括但不限于PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA或TIGIT。在一个实施方式中，检查点抑制剂是结合PD-1、PD-L1或PD-L2多肽并抑制其活性的抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。
已知的检查点调节因子(例如PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA或TIGIT)的抑制剂是本领域已知的。检查点抑制剂的非限制性实例(在括号中注明检查点靶标和制造商)可以包括：MGA271(B7-H3；MacroGenics)；伊匹木单抗(ipilimumab)(CTLA-4；Bristol Meyers Squibb)；派姆单抗(PD-1；Merk)；纳武单抗(PD-1；Bristol MeyersSquibb)；阿特珠单抗(PD-L1；Genentech)；IMP321(LAG3；Immuntep)；BMS-986016(LAG3；Bristol Meyers Squibb)；IPH2101(KIR；Innate Pharma)；tremelimumab(CTLA-4；Medimmune)；pidilizumab(PD-1；Medivation)；MPDL3280A(PD-L1；Roche)；MEDI4736(PD-L1；AstraZeneca)；MSB0010718C(PD-L1；EMD Serono)；AUNP12(PD-1；Aurigene)；阿维鲁单抗(PD-L1；Merck)；德瓦鲁单抗(PD-L1；Medimmune)；或TSR-022(TIM3；Tesaro)。
在一个实施方式中，检查点抑制剂抑制PD-1。PD-1抑制剂包括但不限于派姆单抗(KeytrudaTM)、纳武单抗、AUNP-12或Pidilizumab。在另一实施方式中，检查点抑制剂抑制PD-L1。PD-L1抑制剂包括但不限于阿特珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。
程序性死亡配体1(PD-L1；也称为分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1))是一种跨膜蛋白，其在特定事件(例如怀孕、组织同种异体移植、自身免疫性疾病和肝炎)中发挥作用以阻遏免疫系统。PD-L1结合至其受体编程性死亡因子1(PD-1)传递抑制性信号，该信号减少T细胞增殖并可诱导凋亡。已经显示异常的PD-L1和/或PD-1表达促进各种肿瘤中的癌细胞逃逸。PD-L1/PD-1阻断可通过多种机制完成，包括结合PD-1或其配体PD-L1的抗体。PD-1和PD-L1阻断剂的实例描述于美国专利号7,488,802、7,943,743、8,008,449、8,168,757、8,217,149以及PCT公开专利申请号WO03042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400和WO2011161699中，以引用的方式将它们整体并入本文。在某些实施方式中，PD-1抑制剂包括抗PD-L1抗体。PD-1抑制剂包括抗PD-1抗体和类似的结合蛋白，例如纳武单抗(MDX 1106、BMS 936558、ONO 4538)，其是一种结合至PD-1并阻断其配体PD-L1和PD-L2激活PD-1的完全人IgG4抗体；lambrolizumab(MK-3475或SCH 900475)，其是一种针对PD-1的人源化单克隆IgG4抗体；CT-011，其是一种结合PD-1的人源化抗体；AMP-224，其是一种B7-DC的融合蛋白；抗体Fc部分；用于PD-L1(B7-H1)阻断的BMS-936559(MDX-1105-01)。
抗癌疗法
在一个实施方式中，所述试剂与抗癌疗法组合给予(例如，用于治疗患有癌症的受试者的预期用途的治疗与本文所述的组合物的组合)。抗癌疗法可以是例如化学疗法、放射疗法、化学放射疗法、免疫疗法、激素疗法、手术或干细胞疗法。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和化学治疗剂的组合。示例性化学治疗剂包括但不限于铂化学治疗剂、蒽环类治疗剂或烷基化化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括蒽环类(例如阿霉素(例如脂质体阿霉素))、长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、烷基化剂(例如环磷酰胺、达卡巴嗪(decarbazine)、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、免疫细胞抗体(例如阿仑单抗、吉妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗)、抗代谢物(包括例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂(例如氟达拉滨))、mTOR抑制剂、TNFR糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)激动剂、蛋白酶体抑制剂(例如阿克拉霉素A、胶霉毒素或硼替佐米)、免疫调节剂(如沙利度胺或沙利度胺衍生物，例如来那度胺)。考虑用于组合疗法的一般化学治疗剂包括阿那曲唑
比卡鲁胺
硫酸博来霉素
白消安
白消安注射剂
卡培他滨
N4-戊氧羰基-5-脱氧5-氟胞苷、卡铂
卡莫司汀
苯丁酸氮芥
顺铂
克拉屈滨
环磷酰胺(
或
)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷
阿糖胞苷脂质体注射剂
达卡巴嗪
放线菌素(放线菌素D，Cosmegan)、盐酸柔红霉素
柠檬酸柔红霉素脂质体注射剂
地塞米松、多西他赛
盐酸阿霉素
依托泊苷
磷酸氟达拉滨
5-氟尿嘧啶
氟他胺
tezacitibine、吉西他滨(二氟脱氧胞苷)、羟基脲
伊达比星
异环磷酰胺
伊立替康
L-天冬酰胺酶
亚叶酸(leucovorin)钙、美法仑
6-巯基嘌呤
甲氨蝶呤
米托蒽醌
mylotarg、紫杉醇
phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、喷司他汀、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20
柠檬酸他莫昔芬
替尼泊苷
6-硫鸟嘌呤、噻替哌、替拉扎明
注射用盐酸拓扑替康
长春花碱
长春新碱
和长春瑞滨
示例性的烷基化剂包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯：尿嘧啶氮芥(Aminouracil
Uracilnitrogen
)、chlormethine
环磷酰胺(
RevimmuneTM)、异环磷酰胺
美法仑
苯丁酸氮芥
哌泊溴烷
三亚乙基蜜胺
三亚乙基硫代磷酰胺、替莫唑胺
噻替哌
白消安
卡莫司汀
洛莫司汀
链脲佐菌素
和达卡巴嗪
额外的示例性的烷基化剂包括但不限于奥沙利铂
替莫唑胺(
和
)；放线菌素(也称为放线菌素D、
)；美法仑(也称为L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥、
)；六甲密胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)、
)；卡莫司汀
苯达莫司汀
白消安(
和
)；卡铂
洛莫司汀(也称为CCNU、
)；顺铂(也称为CDDP、
和
)；苯丁酸氮芥
环磷酰胺(
和
)；达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺、
)；六甲密胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM)、
)；异环磷酰胺
Prednumustine；甲基苄肼
二氯甲基二乙胺(也称为氮芥、莫司汀和盐酸二氯甲基二乙胺、
)；链脲佐菌素
噻替哌(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA、
)；环磷酰胺
及盐酸苯达莫司汀
示例性的mTOR抑制剂包括例如temsirolimus；ridaforolimus(原名deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04'9]三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基二甲基次膦酸酯，也称为AP23573和MK8669，并描述于PCT公开号WO 03/064383中)；依维莫司(
或RADOOl)；雷帕霉素(AY22989、
)；simapimod(CAS 164301-51-3)；emsirolimus，(5-{2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-氨基-8-[iraw5,-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；以及N2-[1,4-二氧代-4-[[4-(4-氧代-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-2-基)吗啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精氨酰甘氨酰-L-a-天冬氨酰L-丝氨酸-,内盐(SF1126，CAS 936487-67-1)以及XL765。示例性的免疫调节剂包括例如afutuzumab(可从
获得)；培非格司亭
来那度胺(CC-5013、
)；沙利度胺
actimid(CC4047)；以及IRX-2(人细胞因子混合物，包括白介素1、白介素2和干扰素γ，CAS 951209-71-5，可从IRX Therapeutics获得)。示例性的蒽环类包括例如阿霉素(
和
)；博来霉素
柔红霉素(盐酸柔红霉素、道诺霉素和盐酸红比霉素、
)；柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体、
)；米托蒽醌(DHAD、
)；表阿霉素(EllenceTM)；伊达比星(
Idamycin
)；丝裂霉素C
格尔德霉素(geldanamycin)；除莠霉素；ravidomycin；以及desacetylravidomycin。示例性的长春花生物碱包括例如酒石酸长春瑞滨
长春新碱
以及长春地辛
长春花碱(也称为硫酸长春花碱、vincaleukoblastine和VLB、
和
)；以及长春瑞滨
示例性的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米
carfilzomib(PX-171-007，(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-戊酰胺)；marizomib(NPT0052)；柠檬酸伊沙佐米(MLN-9708)；delanzomib(CEP-18770)；以及O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰-O-甲基-N-[(llS')-2-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-L-丝氨酰胺(ONX-0912)。
本领域技术人员可以容易地鉴定与本文描述的方法和组合物一起使用的化学治疗剂(例如参见Physicians'Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014,Edward Chu,Vincent T.DeVita Jr.,Jones&Bartlett Learning；Principles of Cancer Therapy,Harrison's Principles of Internal Medicine中第85章，第18版；TherapeuticTargeting of Cancer Cells:Era of Molecularly Targeted Agents and CancerPharmacology,Abeloff’s Clinical Oncology中Chs.28-29,2013 Elsevier；以及FischerD S(编)：The Cancer Chemotherapy Handbook,第4版，St.Louis,Mosby-Year Book,2003)。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和放射疗法的组合。根据本文公开的本发明的放射疗法包括非侵入性(外部)和侵入性(内部)放射疗法这二者。在外部放射疗法中，治疗受到身体外部的放射源的影响；而在侵入性放射疗法中，治疗受到植入体内的放射源的影响。通过非侵入性或侵入性放射疗法治疗的代表性疾病包括例如癌症、类风湿性关节炎、血管成形术或再狭窄。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和化学放射疗法(例如化学疗法和放射疗法的组合)的组合。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和免疫疗法的组合。本文所使用的“免疫疗法”是指设计为例如增强受试者的免疫系统以停止或减缓癌细胞的生长、停止癌细胞的转移和/或靶向癌细胞进行程序化细胞死亡的治疗。示例性的免疫疗法包括单克隆抗体、非特异性免疫疗法、溶瘤病毒(oncolytic virus)疗法、过继T细胞疗法(例如过继CD4+或CD8+效应T细胞疗法)、过继自然杀伤(NK)细胞疗法、过继NK T细胞疗法和癌症(例如肿瘤)疫苗。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和非特异性免疫疗法的组合。两种常见的非特异性免疫疗法包括例如干扰素和白介素。干扰素(如Roferon-A[2α]、Intron A[2β]、Alferon[2α])增强免疫系统以靶向癌细胞进行程序性细胞死亡和/或减缓癌细胞的生长。白介素(例如白细胞介素2、IL-2或阿地白介素(Proleukin))增强免疫系统以产生靶向癌细胞进行程序性细胞死亡的细胞。白介素用于治疗例如肾癌和皮肤癌，包括黑色素瘤。非特异性免疫疗法可以作为单一疗法来给予，或者可以在另一种抗癌疗法(例如化学疗法或放射疗法)之后或同时给予。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和溶瘤病毒的组合。溶瘤病毒疗法利用经基因修饰的病毒(例如单纯疱疹病毒或其它病毒)靶向癌细胞以通过免疫应答进行细胞程序性死亡。局部给予溶瘤病毒，例如注射入肿瘤，病毒在此处进入癌细胞并复制。复制可导致癌细胞裂解，导致抗原释放并激活靶向癌细胞进行程序性细胞死亡的免疫应答。可以重复进行病毒的给予，直至获得期望的效果(例如根除了肿瘤)。溶瘤病毒疗法(例如talimogene laherparepvec(Imlygic)或T-VEC)已被批准用于黑色素瘤的治疗。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和工程化T细胞的组合。T细胞疗法利用工程化T细胞表达外源嵌合抗原受体(CAR)。本文所使用的“嵌合抗原受体”或“CAR”是指包含抗原结合结构域(例如抗体的抗原结合部分(例如scFV))、跨膜结构域和T细胞信号传导和/或T细胞激活结构域(例如细胞内信号传导域)的人工构建的杂合多肽。利用单克隆抗体的抗原结合特性，CAR具有以非MHC限制性的方式将T细胞特异性和反应性重定向至所选择的靶标的能力。CAR的进一步讨论可见于例如Maus等，Blood 2014123:2624-35；Reardon等，Neuro-Oncology 2014 16:1441-1458；Hoyos等，Haematologica2012 97:1622；Byrd等，J Clin Oncol 2014 32:3039-47；Maher等，Cancer Res 2009 69:4559-4562；以及Tamada等，Clin Cancer Res 2012 18:6436-6445；以引用的方式将它们各自整体并入本文。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和靶向肿瘤细胞的细胞表面上的肿瘤抗原的CAR T细胞的组合。本文所使用的术语“肿瘤抗原”是指由癌细胞差异性表达的抗原，并因此可以被利用以靶向癌细胞。癌症抗原为能够潜在地刺激出明显的肿瘤特异性免疫应答的抗原。尽管不一定表达，这些抗原中的一部分由正常细胞编码。这些抗原可被表征为：在正常细胞中通常沉默(即不表达)的抗原；只在分化的特定阶段表达的抗原；以及暂时性地表达的抗原(如胚胎和胎儿抗原)。其它癌症抗原由突变的细胞基因编码，例如癌基因(oncogenes)(例如激活的ras癌基因)、抑制基因(suppressor genes)(例如突变的p53)以及由内部缺失或染色体易位产生的融合蛋白。其它癌症抗原还可由病毒基因编码，例如RNA和DNA肿瘤病毒上携带的基因。已经针对多种实体瘤鉴定出许多肿瘤抗原：MAGE 1、MAGE 2和MAGE 3，由免疫力确定；MART-1/Melan-A、gp100、癌胚抗原(CEA)、HER2、粘蛋白(mucins)(即MUC-1)、前列腺特异性抗原(PSA)以及前列腺酸性磷酸酶(PAP)。此外，已经证明诸如由乙型肝炎病毒(HBV)、Epstein-Barr病毒(EBV)以及人乳头状瘤病毒(HPV)编码的一些蛋白的病毒蛋白分别在肝细胞上皮癌、淋巴瘤与宫颈癌的发展中很重要。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的任何组合物和靶向如下物质的CAR T细胞的组合：非小细胞肺癌、上皮癌、神经胶质瘤上的EGFR(表皮生长因子受体)；胶质母细胞瘤上的EGFRvIII(表皮生长因子受体的变体III)；卵巢癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、骨肉瘤、髓母细胞瘤上的HER2(人表皮生长因子受体2)；间皮瘤、卵巢癌、胰腺腺癌上的MSLN(间皮素)；前列腺癌上的PSMA(前列腺特异性膜抗原)；胰腺腺癌、乳腺癌、结直肠上皮癌上的CEA(癌胚抗原)；神经母细胞瘤、黑色素瘤上的GD2(二唾液酸神经节苷脂2)；神经胶质瘤上的IL13Rα2(白介素-13Ra2)；肝细胞上皮癌上的GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3))；肾细胞上皮癌(RCC)上的CAIX(碳酸酐酶IX)；神经母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢腺癌上的L1-CAM(L1细胞粘附分子)；上皮性卵巢癌上的CA125(癌症抗原125，也称为MUC16)；胶质母细胞瘤、胆管癌(CCA)上的CD133(分化簇133，也称为prominin-1)；恶性胸膜间皮瘤(MPM)上的FAP(成纤维细胞激活蛋白)；黑色素瘤和卵巢癌上的CTAG1B(癌症/睾丸抗原1B，也称为NY-ESO-1)；精囊癌上的MUC1(粘蛋白1)；卵巢癌上的FR-α(叶酸受体-α)。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和靶向检查点抑制剂的CAR T细胞的组合。在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予抗PD-1CAR T细胞。在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和抗PD-L1 CAR T细胞的组合。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和癌症疫苗的组合。可以用癌症疫苗治疗和/或预防的癌症包括但不限于膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰腺癌和前列腺癌。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和过继T细胞疗法的组合。可用于过继T细胞疗法的示例性T细胞包括CD4+或CD8+效应T细胞、调节性T细胞或溶细胞性T细胞。
在一个实施方式中，向患有癌症的受试者给予本文所述的组合物和过继NK细胞疗法的组合。自然杀伤(NK)细胞是免疫细胞，其作用在于靶向癌细胞进行程序性细胞死亡，而无需事先对肿瘤抗原致敏。NK通过多种机制靶向癌细胞，例如通过受体介导的细胞毒性。NK细胞表达种系编码的受体(例如c型凝集素同型二聚体NKG2D)，所述受体结合至肿瘤细胞上表达的应激诱导配体(例如ULBP's，MICA/MICB)。连接后，NK细胞脱粒，释放穿孔素和颗粒酶以诱导靶细胞凋亡。NK细胞脱粒也可以通过称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的过程来触发。NK细胞和T细胞可以被修饰(例如，用诸如IL-2、IL-12、IL-15或IL-18的细胞因子修饰)以增加它们的癌细胞能力和特异性。给予受试者的NK细胞可以是自体的或同种异体的。给予受试者的NK细胞可以在体内或离体扩增。可以采用过继NK细胞或T细胞疗法治疗的癌症包括但不限于晚期黑色素瘤、肾细胞上皮癌、急性髓性白血病、淋巴瘤、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、非B谱系血液系统恶性肿瘤、Her2+乳腺癌和Her2+胃癌。过继NK细胞和过继NK T细胞疗法的使用在例如Davis,ZB等，Cancer J.2015Nov-Dec；21(6):486-491中进一步评述，以引用的方式将其整体并入本文。
在一个实施方式中，过继T细胞疗法(例如CD4+或CD8+效应T细胞疗法、或NK T细胞疗法)对肿瘤抗原具有反应性。可以从例如肿瘤组织、血液或其它患者组织中纯化用于过继T细胞疗法的T细胞。纯化的T细胞可以例如在细胞培养中离体例如激活、扩增和/或基因修饰。激活的、扩增的和/或经基因修饰的T细胞可以例如通过静脉内注射或其它可接受的途径例如与本文所述的组合物一起给予至患者。可以预见的是，抑制CBM信号体活性的试剂将增强所给予的细胞向肿瘤部位的募集。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和激素疗法的组合。激素疗法被设计为从体内添加、阻断或去除激素，以例如阻止或减缓癌细胞的生长。激素疗法可包括给予例如孕酮、卵巢切除术、他莫昔芬、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或类似物以及雄激素疗法。激素疗法也可以指去除腺体(例如甲状腺、胰腺和卵巢)，以降低体内激素水平。激素疗法是本领域已知的并且可以由本领域技术人员给予。
根据一个实施方式，向受试者给予本文所述的组合物和干细胞疗法的组合。干细胞疗法可包括在接受破坏所有干细胞的治疗(例如化学疗法、放射疗法或它们的组合)之前去除受试者的干细胞。在此类治疗后，可以将干细胞重新给予至患者(例如干细胞移植)。干细胞移植可以是自体的，也可以是同种异体的。干细胞移植可以是串联移植(例如连续两次或更多次移植)、小型移植(例如，受试者的免疫系统受阻遏程度低于典型移植)或同基因干细胞移植(例如来自同卵双胞胎的同种异体干细胞)。可以用干细胞疗法治疗的癌症包括但不限于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、睾丸癌、神经母细胞瘤和某些儿童期癌症。
给药/给予
在一些实施方式中，本文所述的方法涉及治疗患有或被诊断为患有癌症的受试者，所述方法包括给予本文所述的抑制CBM信号体复合物活性的试剂，或给予本文所述的任何工程化细胞。本文考虑了受试者包含对检查点抑制剂疗法有抗性或先前有抗性的癌症。可以由医师使用当前诊断癌症(例如黑色素瘤或其它癌症)的方法来鉴定患有癌症的受试者。表征该疾病并帮助诊断的癌症症状和/或并发症在本领域中是公知的，包括但不限于疲劳、体重减轻、骨痛、淋巴结肿大或疼痛以及头痛。可能有助于例如癌症诊断的测试包括但不限于打孔活检或切除活检和非侵入性成像(例如磁共振成像或计算机断层扫描)，并且在本领域中对于给定病症是已知的。病症的家族病史或暴露于癌症的危险因素也可以帮助确定受试者是否可能患有该病症或做出癌症的诊断。
可以向患有或被诊断为患有癌症(例如黑色素瘤或结肠癌)的受试者给予本文所述的试剂或工程化细胞。在一些实施方式中，本文所述的方法包括向受试者给予有效量的抑制CBM信号体复合物活性的试剂或工程化细胞以减轻癌症症状。本文所使用的“减轻癌症症状”是改善与癌症有关的任何病症或症状。与等效的未处理对照相比，按本领域技术人员已知的任何标准技术测得的此类减少为至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、99％或更多。用于将本文所述的试剂或工程化细胞给予受试者的各种方式是本领域技术人员已知的。
在一个实施方式中，将所述试剂或工程化细胞系统性给予或局部给予。在一个实施方式中，将所述试剂或工程化细胞静脉内给予。在另一实施方式中，将所述试剂或工程化细胞局部给予，例如在肿瘤位点。抑制CBM信号体复合物活性的试剂的给予途径将针对所递送的试剂的类型(例如抑制性核酸或小分子)进行优化，并且可以由本领域技术人员确定。在一个实施方式中，将本文所述的试剂或工程化细胞肠道/胃肠道(口服)给予、胃肠外给予或局部给予。
本文所使用的术语“有效量”是指减轻癌症的至少一种症状(例如头痛)所需的试剂或工程化细胞的量。因此，术语“治疗有效量”是指当给予典型受试者时，足以提供特定抗癌效果的试剂或工程化细胞的量。在各种上下文中，本文所使用的有效量还将包括足以推迟癌症症状发展、改变癌症症状进程(例如但不限于减缓癌症的进展)或逆转癌症症状的试剂或工程化细胞的量。因此，指定精确的“有效量”通常是不实际的。然而，对于任何给定情况，适当的“有效量”可由本领域普通技术人员仅使用常规实验来确定。
有效量、毒性和治疗功效可通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序进行评价。剂量可根据所采用的剂型和使用的给药途径而变化。毒性效果和治疗效果之间的剂量比为治疗指数(therapeutic index)，并可以表示为比例LD50/ED50。表现出高治疗指数的组合物和方法是优选的。治疗有效剂量可从细胞培养测定来初步估计。此外，剂量可以在动物模型中配制以达到包括在细胞培养或在适当动物模型中确定的IC50(即，达到症状的半最大抑制的试剂浓度)的循环血浆浓度范围。血浆中的水平可通过例如高效液相色谱法进行测量。任何特定剂量的效果可以通过合适的生物测定法(例如非侵入式成像)等进行监测。所述剂量可以由医师来确定并在必要时进行调整，以适合所观察到的治疗效果。
组合治疗
尽管在本文中考虑了抑制CBM信号体复合物的试剂或本文所述的任何工程化细胞可以作为单一疗法给予受试者，组合疗法可以用于治疗受试者中的癌症。在各个实施方式中，向受试者进一步给予检查点抑制剂或抗癌疗法。在一个方面，将所述试剂或工程化细胞与第二治疗剂(例如检查点抑制剂或抗癌疗法)一起给予。
本文所使用的“组合”给药/给予是指在受试者受紊乱折磨的过程中向受试者递送两种(或更多种)不同的治疗，例如，在受试者被诊断为患有紊乱或疾病(例如癌症)之后并且在紊乱被治愈或消除或者治疗由于其它原因停止之前，递送两种或更多种治疗。在一些实施方式中，当第二种治疗开始时，仍在进行第一种治疗的递送，因此在给药方面存在重叠。这在本文中有时称为“同时”或“同步”递送。在其它实施方式中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始之前结束。在任一种情况的一些实施方式中，治疗由于组合给药而更有效。例如，与在没有第一治疗的情况下给予第二治疗将见到的情况相比，第二治疗更有效(例如，较少的第二治疗可以看到等同的效果)或者第二治疗在更大程度上减轻了症状；或者，类似情况也可见于第一治疗。在一些实施方式中，与在不存在另一种治疗的情况下递送一种治疗将观察到的情况相比，递送使得症状或与紊乱有关的其它参数的减少更多。两种治疗的效果可以是部分累加、完全累加或大于累加。递送可以使得当递送第二种治疗时仍然可检测到所递送的第一种治疗的效果。本文所述的试剂和至少一种额外的疗法可以同时给予(在相同或分开的组合物中)或顺序给予。对于顺序给予，可以首先给予本文所述的试剂，然后可以给予额外的试剂，或者可以反转给予顺序。所述试剂和/或其它治疗剂、程序或方式(modalities)可以在活跃的紊乱期、或在缓解期或较不活跃的疾病期给予。试剂可以在另一治疗之前、与该治疗同步、在该治疗之后或在紊乱的缓解期给予。
在一个实施方式中，可以在检查点抑制剂或抗癌疗法之前给予试剂或工程化细胞。在一个实施方式中，可以在检查点抑制剂或抗癌疗法之后给予试剂或工程化细胞。在一个实施方式中，可以在与检查点抑制剂或抗癌疗法基本相同的时间给予试剂或工程化细胞。
在一个实施方式中，可以局部给予试剂或工程化细胞。在一个实施方式中，可以系统性给予试剂或工程化细胞。在一个实施方式中，可以局部给予检查点抑制剂或抗癌疗法。在一个实施方式中，可以系统性给予检查点抑制剂或抗癌疗法。当向受试者给予1)试剂或工程化细胞以及2)检查点抑制剂或抗癌疗法时，作用靶标(例如局部或系统性给予)可以相同(例如局部给予试剂和检查点抑制剂)或不同(例如局部给予试剂并系统性给予检查点抑制剂)。在一个实施方式中，局部给予试剂或工程化细胞和第二治疗剂。在一个实施方式中，系统性给予试剂或工程化细胞和第二治疗剂。在一个实施方式中，局部给予试剂或工程化细胞，而系统性给予第二治疗剂。在一个实施方式中，系统性给予试剂或工程化细胞，而局部给予第二治疗剂。给定抗癌疗法的给药途径和方式在本领域中是已知的，并且可以由熟练的临床医师确定。试剂或工程化细胞可以与检查点抑制剂或抗癌疗法(例如化学治疗剂)一起包含在组合物中。
剂量
本文所使用的术语“单位剂型”是指用于合适的一次给药的剂量。举例来说，单位剂型可以是布置在递送装置(例如注射器或静脉内滴注袋)中的治疗剂的量。在一个实施方式中，单位剂型以单次给予的方式进行给予。在另一实施方式中，可以同时给予多于一个单位剂型。
本文所述的试剂的剂量可以由医师确定并根据需要进行调整以适合所观察到的治疗效果。关于治疗的持续时间和频率，熟练的临床医师通常监测受试者以确定该治疗何时提供治疗益处，并确定是否给予进一步的细胞、中止治疗、恢复治疗或对治疗方案进行其它改变。剂量不应过大而引起不良副作用(例如细胞毒性作用)。在发生任何并发症的情况下，剂量也可以由个别医生进行调整。
剂量范围取决于效力，并包括足够大以产生期望效果(例如肿瘤尺寸减小)的量。通常，剂量将随试剂类型(例如抑制性抗体、MATL1的小分子抑制剂或抑制性核酸)、检查点抑制剂或抗癌治疗(例如化学治疗剂)以及随患者年龄、性别和状况而变化。通常，剂量范围将为从0.001mg/kg体重至5g/kg体重。在一些实施方式中，剂量范围是从0.001mg/kg体重至1g/kg体重、从0.001mg/kg体重至0.5g/kg体重、从0.001mg/kg体重至0.1g/kg体重、从0.001mg/kg体重至50mg/kg体重、从0.001mg/kg体重至25mg/kg体重、从0.001mg/kg体重至10mg/kg体重、从0.001mg/kg体重至5mg/kg体重、从0.001mg/kg体重至1mg/kg体重、从0.001mg/kg体重至0.1mg/kg体重、从0.001mg/kg体重至0.005mg/kg体重。或者，在一些实施方式中，剂量范围是从0.1g/kg体重至5g/kg体重、从0.5g/kg体重至5g/kg体重、从1g/kg体重至5g/kg体重、从1.5g/kg体重至5g/kg体重、从2g/kg体重至5g/kg体重、从2.5g/kg体重至5g/kg体重、从3g/kg体重至5g/kg体重、从3.5g/kg体重至5g/kg体重、从4g/kg体重至5g/kg体重、从4.5g/kg体重至5g/kg体重、从4.8g/kg体重至5g/kg体重。在任何方面的一些实施方式中，剂量范围是从1μg/kg体重至20μg/kg体重。或者，将剂量范围滴定为保持血清水平在1μg/mL和20μg/mL之间。在一些实施方式中，剂量范围是从1μg/mL至15μg/mL、从1μg/mL至10μg/mL、从1μg/mL至5μg/mL、从1μg/mL至2.5μg/mL、从2.5μg/mL至20μg/mL、从5μg/mL至20μg/mL、从10μg/mL至20μg/mL、从15μg/mL至20μg/mL、从10μg/mLmL至5μg/mL、从5μg/mL至15μg/mL、从5μg/mL至10μg/mL、从2.5μg/mL至10μg/mL或从2.5μg/mL至15μg/mL。
包含本文所述的工程化细胞(例如工程化细胞)的药物组合物通常可以按照如下剂量给予：104至105个细胞/kg体重、104至106个细胞/kg体重、104至107个细胞/kg体重、104至108个细胞/kg体重、104至109个细胞/kg体重、108至109个细胞/kg体重、107至109个细胞/kg体重、106至109个细胞/kg体重、105至109个细胞/kg体重、104至109个细胞/kg体重、104至106个细胞/kg体重、105至107个细胞/kg体重、107至109个细胞/kg体重、105至108个细胞/kg体重或106至107个细胞/kg体重，包括这些范围内的所有整数值。如果需要，工程化细胞组合物也可以按照这些剂量多次给予。可以通过使用免疫疗法中通常已知的输注技术来给予细胞(参见例如Rosenberg等，New Eng.J.of Med.319:1676,1988)。
在某些方面，如下方式可能是期望的：如本文所述地向受试者给予激活的工程化调节性T细胞，然后随后重新(redraw)抽血(或进行血液单采(apheresis))，从中激活T细胞，并向患者重新注入这些激活并扩增的T细胞。如果需要，此过程可以每数周执行多次。
给药方式可包括例如静脉内(i.v.)注射或输注。本文所述的组合物可以经动脉、瘤内、结节内(intranodally)或髓内(intramedullary)给予患者。在一些实施方式中，可以将T细胞组合物直接注射到肿瘤或淋巴结中。在一个实施方式中，将本文所述的组合物给予至体腔或体液(例如腹水、胸膜液、腹膜液或脑脊髓液)中。
胃肠外剂型
可以通过各种途径将本文所述的试剂或工程化细胞的胃肠外剂型给予受试者，包括但不限于：硬膜外、脑内、脑室内、皮肤表层(epicutaneous)、经鼻给药、动脉内、关节内、心内、海绵窦内(intracavernous)注射、皮内、病灶内、肌肉内、眼内、骨内输注、腹膜内、鞘内(intrathecal)、子宫内、阴道内给药、静脉内、膀胱内、玻璃体内、皮下、透皮、血管周围给药或透粘膜(transmucosal)。由于胃肠外剂型的给药通常绕开患者对污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的或能够在给予患者之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于：准备用于注射的溶液剂、待溶解或悬浮于药学上可接受的赋形剂(vehicle)中以用于注射的干燥产品、准备用于注射的混悬剂、受控释放的胃肠外剂型以及乳剂。
可用于提供本公开内容的胃肠外剂型的合适赋形剂是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：无菌水；USP注射用水；盐水溶液；葡萄糖溶液；水性赋形剂，例如但不限于氯化钠注射剂、林格氏注射剂、右旋糖注射剂、右旋糖和氯化钠注射剂以及乳酸林格氏注射剂；水混溶性赋形剂，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及非水性赋形剂，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
功效
本文所述的抑制CBM信号体复合物活性的试剂或工程化细胞在例如治疗本文所述病症(例如黑色素瘤)或诱导本文所述应答(例如肿瘤尺寸减少)中的功效可以由熟练的临床医师确定。但是，如果根据本文所述方法治疗后，本文所述病症的一种或多种体征或症状以有益的方式改变、其它临床上可接受的症状得到改善或甚至得到缓解、或者诱导至少10％的期望应答，则将治疗视为如本文所使用的术语“有效治疗”。可以例如通过测量标志物、指标(indicator)、症状(例如头痛或骨痛)和/或根据本文所述方法治疗的病症的发生率或任何其它合适的可测量参数来评价功效。根据本文所述方法的治疗可以将病症的症状或标志物水平降低例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％或更高。
功效也可以通过由住院治疗所评价的个体恶化失败或不再需要医疗干预(即疾病进展停止)来测量。测量这些指标的方法是本领域技术人员已知的和/或在本文中描述。
出于描述和公开的目的，将本申请全文中引用的所有专利和其它出版物(包括参考文献、发行的专利、公开的专利申请和同时待审的专利申请)以引用的方式明确并入本文，例如在此类出版物中描述的可与本文描述的技术关联使用的方法学。这些出版物仅由于它们的公开早于本申请的申请日而提供。在这一方面，不应当视作承认了本发明人没有权利借助于先前的发明或因为任何其它原因而将此类公开的日期提前。所有关于这些文件的日期的声明或关于这些文件的内容的表述是基于申请人可获得的信息，并不构成关于这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。
对本公开的实施方式的描述并非旨在进行穷举或将本公开限制为所公开的明确形式。尽管本文中出于说明性目的描述了本公开的具体实施方式和实施例，然而正如相关领域的技术人员将了解的，可在本公开的范围内进行各种等同修改。例如，尽管以给定顺序给出了方法步骤或功能，替代实施方式能够以不同顺序执行功能或能够实质上同时执行功能。本文所提供的本公开的教导可以应用至其它适当的程序或方法。本文所述的各种实施方式可以组合以提供进一步的实施方式。如果需要的话，可对本公开的方面进行修改，以采用上述参考文献和申请中的组合物、功能和构思，从而提供本公开的进一步的实施方式。此外，由于生物功能等价性的考虑，可以对蛋白结构进行一些改变而不在种类或数量上影响生物或化学作用。根据详细描述的启示，可以对本公开作出这些改变和其它改变。所有这些修改都旨在包含于所附权利要求的范围之内。
可将任何上述实施方式中的特定要素与其它实施方式中的要素组合或替换其它实施方式中的要素。此外，尽管在这些实施方式的上下文中已经描述了与本公开的一些实施方式相关的优点，然而其它实施方式也可以表现出此类优点，并且，并非所有实施方式都必须表现出这样的优点才能落入本公开的范围之内。
本文所述的技术通过以下实施例进行进一步说明，所述实施例不应被解释为进行了进一步的限定。
本发明可以在任何下列编号段落中进行定义。
1)一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂。
2)如段落1所述的方法，其中，所述癌症选自于由上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤所组成的组。
3)如段落1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤或结肠癌。
4)如段落1-3中任一段所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤。
5)如段落4所述的方法，其中，所述实体瘤选自于由如下实体瘤所组成的组：肾上腺皮质肿瘤、腺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结直肠上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、内胚窦瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞瘤(实体瘤)、骨和软组织的巨细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞上皮癌、黑色素瘤、肾瘤、神经母细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁肉瘤、肾细胞上皮癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或Wilms瘤。
6)如段落1-5中任一段所述的方法，其中，所述癌症是转移性的。
7)如段落1所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予检查点抑制剂。
8)如段落7所述的方法，其中，所述检查点抑制剂是小分子、抑制性核酸、抑制性多肽、抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。
9)如段落8所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂结合免疫检查点多肽并抑制其活性。
10)如段落9所述的方法，其中，所述免疫检查点多肽选自于由PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA或TIGIT所组成的组。
11)如段落9所述的方法，其中，所述免疫检查点多肽是PD-1、PD-L1或PD-L2。
12)如段落7-11中任一段所述的方法，其中，所述检查点抑制剂抑制PD-1、PD-L1或PD-L2。
13)如段落12所述的方法，其中，抑制PD-1的检查点抑制剂选自于由派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗、AUNP-12或Pidilizumab所组成的组。
14)如段落12所述的方法，其中，抑制PD-L1的检查点抑制剂选自于由阿特珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗所组成的组。
15)如段落1所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物功能。
16)如段落1所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的形成。
17)如段落1所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的功能。
18)如段落1所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的表达水平。
19)如段落1所述的方法，其中，在调节性T细胞中抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的活性。
20)如段落19所述的方法，其中，所述调节性T细胞是肿瘤浸润性调节性T细胞。
21)如段落1所述的方法，其中，所述试剂选自于由小分子、抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段或抗体试剂或抑制性多肽所组成的组。
22)如段落21所述的方法，其中，所述小分子是MALT1 paracaspase活性的小分子抑制剂。
23)如段落22所述的方法，其中，所述MALT1 paracaspase活性的小分子抑制剂选自于由MI-2或其类似物、或吡唑并嘧啶衍生物、吩噻嗪衍生物或四肽Z-VRPR-FMK(SEQ IDNO：7)所组成的组。
24)如段落23所述的方法，其中，所述吩噻嗪衍生物是密哌嗪、硫利达嗪或丙嗪。
25)如段落1所述的方法，其中，所述给予是系统性的。
26)如段落1所述的方法，其中，所述给予是局部的。
27)如段落1所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予至少一种抗癌疗法。
28)如段落27所述的方法，其中，所述抗癌疗法选自于由化学疗法、放射疗法、化学放射疗法、免疫疗法、激素疗法或干细胞疗法所组成的组。
29)如段落28所述的方法，其中，所述免疫疗法是肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)、过继T细胞疗法、过继自然杀伤(NK)细胞疗法或过继NK T细胞疗法。
30)一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予MI-2抑制剂和PD-1抑制剂。
31)一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予密哌嗪和PD-1抑制剂。
32)一种经工程化以具有降低的CARMA1-Bcl10-MALT1信号体活性的细胞。
33)如段落32所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以抑制选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因的功能。
34)如段落32所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以抑制选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因产物的功能。
35)如段落32所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以降低选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因的表达水平。
36)如段落32所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以降低选自于由CARMA1、Bcl10或MALT1所组成的组中的至少一种基因产物的表达水平。
37)如段落32所述的细胞，其中，所述细胞是免疫细胞。
38)如段落37所述的细胞，其中，所述免疫细胞是T细胞。
39)如段落38所述的细胞，其中，所述T细胞是调节性T细胞。
40)一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予如段落32-39中任一段所述的细胞。
41)如段落40所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予检查点抑制剂。
42)如段落40所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予抗癌疗法。
43)一种治疗对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予
a.抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂或如段落32-39中任一段所述的细胞；以及
b.第二治疗剂。
44)如段落43所述的方法，其中，所述检查点抑制剂疗法选自于由抗PD-L1疗法、抗PD-L2疗法、抗PD-1疗法、抗CTLA-4疗法、抗TIM-3疗法、抗LAG-3疗法、抗VISTA疗法或抗TIGIT疗法所组成的组。
45)如段落43所述的方法，其中，所述检查点抑制剂疗法是抗PD-1疗法。
46)如段落43所述的方法，其中，所述第二治疗剂是检查点抑制剂或抗癌疗法。
实施例
实施例1
先前的研究表明，肿瘤浸润性Treg局部暴露于其同源(cognate)抗原是维持其肿瘤促进性免疫阻遏功能所需的4。因此，研究了是否可以治疗性靶向T细胞受体(TCR)依赖性信号传导通路来使肿瘤反应性Treg丧失功能。支架蛋白CARMA1/Card11是CARMA1/Bcl10/MALT1(CBM)多蛋白复合物的一部分，所述复合物在T细胞中组装以应答TCR依赖性PKCθ活性，并充当促进多种功能(包括激活AP-1、mTOR和经典NF-κB途径以及mRNA稳定化)的信号传导平台5。CARMA1、Bcl10或MALT1中任一者的组成性基因删除消除了胸腺Treg发育6-9，但它们在成熟Treg功能中的作用尚不清楚。
使Foxp3YFP-Cre与CARMA1fl/fl小鼠杂交(以下称为‘FCre×C1fl/fl’)而引起的在成熟Treg中条件性删除CARMA1导致在缺少CARMA1基因的一个等位基因的FCre×C1fl/+小鼠和缺少CARMA1基因的两个等位基因的FCre×C1fl/fl小鼠中来自淋巴结(LN)的Foxp3+CD4+Treg中的CARMA1蛋白按比例减少(图1A)。FCre×C1fl/fl小鼠而非FCre×C1fl/+小鼠在出生后第17至19天之间未能茁壮成长，并且大多数在4周龄前死亡(图1B和图1C)。FCre×C1fl/fl动物发展出TH1为主的多器官淋巴增生性疾病，所述疾病特征为脾肿大、淋巴结病和产生炎性细胞因子的效应记忆T细胞扩增，而FCre×C1fl/+小鼠与对照小鼠相似(图1D-图1G和图5A)并保持健康直到至少9月龄(数据未示出)。因此，CARMA1对于Treg维持免疫稳态是必不可少的，但其降低的表达被很好地耐受。
在CARMA1缺失的情况下胸腺Treg发育失败主要是由于典型NF-kB途径的激活不可用，可以通过IKK2ca(NF-κB激活剂IKK2/β的组成型活性形式)的表达得以恢复11。最近，已经确定了NF-κB蛋白c-Rel和p65/RelA在外周Treg功能中的重要作用12-14，表明失效的NF-κB可能主要解释了Treg中CARMA1缺失的作用。但是，IKK2ca在Treg中的表达并不延长FCre×C1fl /fl小鼠的寿命或降低Teff细胞因子的表达(图7A-图7B)，表明尽管c-Rel和RelA的激活显然是必需的14,15，额外的CBM复合物效应功能对于维持外周Treg功能而言同样至关重要。
尽管CD4+T细胞中Treg的总频率不随CARMA1表达而变化，但在其不存在的情况下激活的CD44hi CD62Lneg或效应Treg(‘eTreg’)的比例大大降低(图1H)。同时，CARMA1缺陷型Treg在保留Foxp3表达的同时，在离体激活后几乎均一地分泌IFNγ，并以较低频率分泌IL-4、IL-17和TNF(图1H)。同时，CARMA1缺陷型Treg在保留Foxp3表达的同时，在离体刺激后几乎均一地分泌IFNγ，并以较低频率分泌IL-4、IL-17和TNF(图1I)。NF-κB激活的恢复没有降低IFNγ表达，而仅防止CARMA1缺陷型Treg过度分泌TNF(图7C-图7D)。出乎意料的是，在FCre×C1fl/fl小鼠中，尽管几乎所有Treg都分泌TH1细胞因子IFNγ，但少得多、并且大多数为eTreg表达TH1谱系限定转录因子T-bet。这些中的许多共表达RORγt，而很少一部分共表达GATA-3(图1G和图7E-图7F)。因此，CARMA的完全而非部分缺失引起Treg中细胞因子表达的严重失调(在IFNγ的情况下与其调节物T-bet的表达脱离关系)，并可能促成这些动物中的炎性疾病发病机理。实际上，已经注意到，FCre×C1fl/f1小鼠比缺乏功能性Treg的scurfy小鼠更快地死亡，但是当IFNγ被中和时它们的寿命是相似的(图14A)。因此，至少在炎性条件下，CARMA1缺陷型Treg可被诱导分泌IFNγ，从而在炎性疾病中将免疫调节转变为致病细胞类型。
在杂合雌性FCre/+×C1fl/fl小鼠中，随机X失活引起仅在一半Treg中表达Cre而缺失CARMA1，这可以例如基于融合至Cre重组酶的黄色荧光蛋白(YFP)的表达来鉴定(图8A)。在这些动物中未观察到淋巴增生性疾病，表明剩余CARMA1充足的(YFP-)Treg保持了免疫稳态，并且在健康小鼠中，即使完全CARMA1缺陷的Treg也不引发炎症(图1I和图1M；图8B-图8C)；因此，这些细胞在离体激活后不分泌IFNγ(图1I)。但是，在CARMA1缺陷型Treg可能与CARMA1充足型Treg竞争生态位空间的这种情况下，观察到在缺少CARMA1的一个或两个等位基因的CD44hi eTreg频率中特异性发生成比例下降(图1M)。剩余的YFP+CD44hi eTreg也表达较少的Foxp3以及Treg效应物分化标志物，并且增殖较少，但表达较大量的促凋亡蛋白BIM(图1n和图5b(图14A；图8D-图8H))。CARMA-1缺陷型Treg的体外阻遏功能降低，但并未消除(图9A-图9D)，而在过继转移到Rag缺陷型宿主中后，它们不能存留，并且不抑制淋巴细胞减少驱动的共过继转移的Teff的扩增(图8C)。然而，如在R26YFP小鼠中检测到的那样，缺少CARMA1没有引起Foxp3neg exTreg形成的增加，其中，通过YFP的不可逆高水平表达记录了Foxp3的先前表达(图14E；图9D)。基于整体基因表达分析，CARMA1缺陷型eTreg如与WTcTreg不同那样与WT eTreg不同，而CARMA1缺陷型cTreg与WT cTreg仅在中等程度上不同(图14C)。在后者中，96个基因差异表达，对比于在CARMA1缺陷型中与WT eTreg相比344个基因上调或下调(图14D；图10A)。基于WT cTreg和eTreg之间的差异，我们定义了‘eTreg签名(eTreg signature)’，其在很大程度上与先前报道的这些细胞类型之间的差异重叠(图5B)12,15。基于这689个基因，半合子CARMA1缺失仅具有中等影响，而纯合缺失诱导特别是eTreg基因表达程序中的主要变化(图14E和图10C)。令人惊讶地，这些变化仅显示出与通过NF-κB蛋白c-Rel或RelA/p65的Treg特异性缺失而在eTreg中诱导的改变部分重叠(图10D)15，强调了其它CBM复合物效应途径对于Treg稳态的重要性。因此，CARMA1表达的损耗和已产生的减少损害Treg效应分化和存活，但不会在非炎性条件下诱导它们变得致病或转化为exTreg。但是，在FCre×C1fl/fl小鼠中由Treg阻遏功能的全面损失触发的初期炎症的背景下，CARMA1缺陷型Treg分泌IFNγ，这进一步促进了炎性疾病。
不希望受特定理论的束缚，据推测CARMA1缺失可优先减少肿瘤内Treg数量，因为相比cTreg维持，缺乏CARMA1对eTreg维持的损害更多，并且考虑到肿瘤被eTreg占据(populated)。考虑到炎性情况下的IFNγ分泌和CARMA1缺陷型Treg的不良eTreg形成(图1H-图1I)，检查了此类小鼠对恶性肿瘤生长的应答。的确，向年轻的雌性杂合FCre/+×C1fl/fl小鼠皮下植入D4M.3A肿瘤(一种免疫原性差的BRAFV600E×PTENnull黑色素瘤16)产生的情况放大了CARMA1缺陷对Treg维持的影响，因为作为CARMA1表达降低的作用，tdLN中不仅eTreg频率降低，而且总YFP+Treg频率也降低，伴随甚至更加明显的Foxp3表达降低(图2A-图2B)。有趣的是，在一半Treg缺乏CARMA1基因的一个或两个等位基因的小鼠中，观察到了D4M.3A黑色素瘤以及MC38结肠上皮癌的生长减速(图2C和图14F)。这是出乎意料的，因为预计仅一半Treg的功能丧失不会引起肿瘤耐受性的丧失11，并且暗示了激活的Treg介导的抗肿瘤活性。的确，即使没有离体再刺激，完全或甚至仅部分CARMA1缺陷的Treg的很大一部分也分泌TNF和IFNγ二者，而在这些条件下，在肿瘤浸润性CD4+和CD8+常规T细胞中无法检测到这些效应细胞因子(图2D-图2E)。重要的是，在tdLN中未观察到细胞因子分泌(图2F)，表明尽管与无肿瘤小鼠的LN相比，CARMA1缺陷型eTreg的形成在此处受到的损害更大(图1M)，但它们的效应细胞因子分泌被限于肿瘤环境。在部分和完全CARMA1缺陷的Treg两者中，肿瘤组织中的IFNγ表达与Foxp3的下调而非缺失相关(图14G)。值得注意的是，这种情况下并未发生产生IFNγ的Treg对WT Treg的去稳定化(如最近关于Treg中Nrp-1杂合性缺失的小鼠所描述的18)，因为在相同肿瘤的YFP-Creneg CARMA1充足的Treg中没有可检测到的表达增加(未示出)。与IFNγ在Treg介导的抗肿瘤免疫中的重要作用一致，IFNγ的中和完全恢复了FCre/+×C1f1/f1小鼠中的肿瘤生长(图2G)。然而，Treg去稳定化后，抗肿瘤作用也可以由其它细胞来源(包括NK细胞)产生的IFNγ引起。为了具体测试由Treg产生的IFNγ的作用，将从FCre/+×C1f/+小鼠获得的CARMA1表达降低的Treg过继转移至荷瘤C57BL/6或Ifng–/–小鼠中。在两种类型的宿主中，肿瘤生长都相似地受阻(stunted)，但是当IFNγ被中和时则没有，表明Treg衍生的IFNγ对于介导所观察到的抗肿瘤作用既是必需的，也是充分的(图2H；图11A-图11E)。因此，尽管部分或完全CARMA1缺陷的Treg不在健康小鼠中引起炎性疾病，但它们在肿瘤组织中去稳定化并分泌IFNγ，这使得肿瘤生长减速。
IKK2ca的表达在tdLN中恢复了总Treg和eTreg频率，但在肿瘤组织中未恢复(图12A)。它也没有恢复Foxp3表达，并且仅部分降低肿瘤浸润性CARMA1缺陷型Treg的TNF和IFNγ共表达，并因此没有阻止它们的抗肿瘤活性(图12B-图12D)，再次强调了除激活NF-kB蛋白15以外，一种或多种CBM复合物效应功能对稳定肿瘤反应性Treg的重要性。
为了检查CARMA1缺失是否可以使已经浸润肿瘤组织的Treg去稳定化，产生了Foxp3GFP-CreERT2×CARMA1fl/fl(‘FCreERT2×C1fl/fl’)小鼠，并在植入的肿瘤已经建立时，用他莫昔芬处理以激活GFP-CreERT2融合蛋白的核重组酶活性(图3A)。为了防止随后从tdLN募集额外的Treg，如所描述的4，通过使用S1P-1功能拮抗剂FTY720进行处理以同步阻断来自淋巴组织的淋巴细胞外流(egress)。在处理2天内，肿瘤生长减速明显(图3C)。雌性杂合FCreERT2/+×C1fl/fl小鼠中仅一半Treg中的缺失引起差不多快但略微较不明显的作用以及CARMA1缺陷型Treg的TNF和IFNγ分泌增加(图3D；图14I)。然而，他莫昔芬处理10天后在健康组织中未观察到炎症过程，表明在此时间范围内系统性免疫耐受性得以保留(数据未示出)。肿瘤生长减速和肿瘤内Treg去稳定化伴随着巨噬细胞的MHC II类蛋白表面表达的快速而明显的诱导，正如在Treg中组成性缺失CARMA1的一个或两个等位基因时也观察到的(图3E；图13A)。本发明人还观察到肿瘤细胞中的MHC I类表达，预计使它们对CTL介导的裂解敏感(图3F)。尽管这些变化表明分泌IFNγ的Treg引起广泛的肿瘤炎症，但肿瘤细胞上IFNγ调节的T细胞共抑制配体PD-L1的上调提示适应性免疫耐受性的同步诱导3，这可能限制了肿瘤炎症通过募集额外的抗肿瘤免疫效应功能来促进的改善的肿瘤生长控制(图3F)。
考虑到肿瘤细胞升高的PD-L1表达，假设抗体介导的PD-1途径的阻断可能与分泌IFNγ的Treg的抗肿瘤作用协同作用。的确，当在Treg中CARMA1缺失时开始αPD-1疗法时，观察到比单独使用任一治疗更加迅速且始终如一的D4M.3A黑色素瘤控制(图4A)。这表明在Treg中靶向CBM信号体可能是增强癌症患者中检查点阻断疗法效力的高效方法。
尽管目前尚无支架蛋白CARMA1的药理学抑制剂，但预计MALT1的paracaspase活性的抑制剂会减弱大多数CBM复合物依赖性效应途径(图4B)。确实，与缺乏Treg的CARMA1缺陷型小鼠相似，表达缺乏paracaspase活性的突变MALT1蛋白的小鼠(复制型完全药理学抑制)表现出受损的调节性T细胞发育19-21。因此，测试了变构MALT1抑制剂密哌嗪22和催化位点结合剂MI-223对抗实体瘤的可能活性，并发现两者均产生如Treg中CARMA1缺失后所观察到的类似的黑色素瘤生长减速(图4C)，甚至当CD8+T细胞耗竭时也是如此(图13B)。由于系统性MALT1抑制还将靶向Treg以外的细胞，并且可能对黑色素瘤细胞有直接作用24，因此测试了对缺乏淋巴细胞的Rag1缺陷小鼠的治疗，但是在这些动物中未观察到对肿瘤生长的作用(图4D)。MALT1抑制也没有增加Treg中CARMA1缺失的抗肿瘤作用，表明其抗肿瘤活性不是由Treg中CBM复合物功能破坏以外的作用引起的(图13C)。考虑到这些结果以及预测MALT1抑制(如果有的话)减弱而非增强常规CD4+和CD8+效应T细胞的效应功能这一事实25，结论为，MALT1抑制对肿瘤生长的影响最有可能是通过对Treg的影响来介导的。
实际上，类似于在Treg中CARMA1缺失后所观察到的，密哌嗪引起肿瘤浸润性Treg的TNF和IFNγ表达的快速诱导(图14K)，而Treg的体外处理仅触发Foxp3和GITR的少量减少，并且没有效应细胞因子表达(图13D以及未示出)。密哌嗪还引起肿瘤细胞上MHC I和PD-L1表达的上调(图4E)。此外，全肿瘤组织转录组分析揭示了指示肿瘤组织中增强的炎症和适应性免疫抗性这二者的宽范围的IFN-γ调节的基因的诱导(图4G)。然而，与CARMA1缺失相反，MALT1抑制不降低Treg频率，并且肿瘤组织中与Treg相关的基因的表达没有改变(图14K；图13E)。然而，除了普遍增强的免疫细胞浸润之外，密哌嗪处理还增加肿瘤组织中CTL和NK细胞的频率(图13F-图13J)。
肿瘤突变负荷预测癌症患者中对检查点阻断的应答26,27，而突变负荷低的肿瘤仍然是将这种形式的免疫疗法的成功局限于某些癌症类型和患者亚组的主要挑战。因此，与雌性宿主相反，根据外显子组(exome)测序相对于C57BL/6J参比外显子组而言携带很小突变负荷的D4M.3A黑色素瘤在雄性宿主中对αPD-1单一疗法具有完全抗性(图4H)，其中，可能是基于Y抗原表达，雄性D4M.3A肿瘤显示出部分应答(图4A)。然而，同步MALT1抑制与αPD-1处理协同作用，并甚至在雄性宿主中也阻止了肿瘤生长(图4H)。αPD-1处理并未进一步增加IFNγ的Treg表达，表明PD-1的Treg表达不限制其促炎功能，并且PD-1阻断主要作用于表达PD-1的效应细胞(图13K)。此外，当通过表达由鸡卵清蛋白衍生而来的SIINFEKL(SEQ IDNO：8)表位作为替代突变新抗原而对D4M.3A肿瘤引入一定程度的免疫原性时，观察到对αPD-1单一疗法的明显初始应答，但是40％的肿瘤复发。然而，αPD-1Abs与密哌嗪的组合产生甚至更快的肿瘤排斥，并降低了复发频率(图4I)。最后，为了探讨MALT1抑制对抗肿瘤应答的影响是否也扩展到其它癌症类型，对植入了由结肠上皮癌衍生而来的上皮MC38肿瘤的动物进行了处理。尽管αPD-1单一疗法仅对晚期肿瘤有中等程度的影响，但与密哌嗪组合能够在6只动物中的4只中实现深入的肿瘤控制和排斥，而不会复发(图4J)。因此，系统性MALT1抑制使肿瘤环境发炎，致使免疫原性差的肿瘤对αPD-1疗法产生应答，同时强烈增强了免疫原性肿瘤的反应并将复发频率最小化，该问题已成为临床检查点阻断疗法中的常见问题28。
不希望受到理论的束缚，提议了通过药理学抑制MALT1或通过其它手段破坏CBM复合物功能可能是激发由局部去稳定化的自身反应性Treg介导的肿瘤内Th1自身免疫反应、从而增加对同步PD-1靶向免疫检查点阻断或其它形式的免疫疗法产生应答的癌症患者的比例而不诱导系统性自身免疫毒性的有用治疗策略。
实施例2
方法与材料
小鼠。Foxp3YFP-Cre(参考文献1)、Foxp3GFP-Cre-ERT2(参考文献2)、Rosa26YFP(参考文献4)、Ifng KO(参考文献5)和C57BL/6/J小鼠购自Jackson实验室。Ramnik J.Xavier和JamesJ.Moon(MGH)分别提供了CARMA1fl/fl(参考文献6)和Rag1 KO小鼠。将动物饲养在马萨诸塞州综合医院(MGH)的无特定病原体设施中，所有实验研究均根据MGH机构动物护理和使用委员会(IACUC)实施的准则和规定进行批准和执行。对于生存研究，在Kaplan Meyer曲线中记录了处于濒死状态下被授权安乐死时的小鼠年龄。
肿瘤细胞系。BRAFV600E×PTENnull黑色素瘤细胞系D4M.3A7由David.E.Fisher提供。对于一些实验，如所描述的8，对D4M.3A进行慢病毒转导以表达蓝色荧光组蛋白H2B-Cerulean融合蛋白(D4M.3A-H2B-Cerulean)，例如以促进通过流式细胞术进行可视化。为了产生表达由鸡卵清蛋白衍生而来的H-2Kb限制性SIINFEKL肽(SEQ ID NO：8)的D4M.3A-SIINFEKL(“SIINFEKL”公开为SEQ ID NO：8)，用VSV-G假型(pseudotyped)pHAGE-EF1α慢病毒载体转导D4M.3A细胞，所述慢病毒载体经工程化以表达组蛋白H2B和Cerulean的融合体，组蛋白H2B和Cerulean由两个拷贝的SIINFEKL(SEQ ID NO：8)微基因(minigene)及其在卵清蛋白中的天然侧翼序列分隔开，以促进抗原呈递的加工。结肠腺癌细胞系MC389获自Andrew D.Luster。所有肿瘤细胞系均在含有10％FCS的DMEM中生长，并在处于指数生长期时用于实验。
肿瘤生长研究和处理。将106个D4M.3A、D4M.3A-H2B-Cerulean、D4M.3A-SIINFEKL或MC38肿瘤细胞在不含Ca2+的100μL HBSS中s.c.注射到小鼠的腹侧。在可能的情况下，将动物随机分至处理组中。开始处理后每隔两至三天测量肿瘤体积，并计算为V＝(长×宽2)/2。
如所指示的，每天i.p.注射处于100μL橄榄油和乙醇的9:1混合物中的1mg/小鼠的他莫昔芬。每隔一天i.p.注射处于150μL H2O中的1mg/kg体重的FTY720，直到实验结束。在出生后第14天或肿瘤植入当天然后在此之后每隔一天向每只小鼠i.p.注射500μg/小鼠的αIFNγ抗体(克隆XMG1.2)，直到实验结束。在指定的时间点每隔一天在100μL PBS中i.p.注射3次200μg的aPD1(克隆29F.1A12)或大鼠IgG2a同型对照(克隆2A3)。从指定的时间点开始每隔一天在100μL PBS中i.p.注射150μg的αCD8α(克隆YTS169.4)，直到实验结束。除非另有说明，否则从指定的时间点开始每天i.p.注射纯H2O中的5％DMSO中的16mg/kg体重的密哌嗪或5％DMSO中的20mg/kg的MI-2，直到实验结束。对于过继Treg细胞转移研究，通过磁激活细胞分选(Miltenyi)从Foxp3YFP-Cre×CARMA1f1/+或CARMA1+/+小鼠的LN和脾中将CD4+YFP+Treg纯化至>95％纯度，并在肿瘤植入前一天将106个细胞/小鼠i.v.注射入尾静脉。
单细胞悬液的制备、抗体染色和流式细胞术。用ACK红细胞裂解缓冲液处理通过下颌下静脉穿刺收集的肝素化外周血。使LN和脾通过40μm细胞过滤器，然后进行红细胞裂解(仅脾)。将肿瘤切成小碎片，并用1.5mg/mL胶原酶IV和50U/mL DNAse I在37℃于搅拌下处理30分钟。
用来自Biolegend的以下抗体在4℃将细胞表面蛋白染色20分钟：α-CD11b(M1/70)、-CD120b/TNFR2(多克隆亚美尼亚仓鼠IgG)、-CD274/PD-L1(10F.9G2)、-CD357/GITR(DTA-1)、-CD4(GK1.5)、-CD45(30-F11)、-CD62L(MEL-14)、-CD73(TY/11.8)、-CD8α(53-6.7)、-CD90.2(30-H12)、-F4/80(BM8)、-H-2Kb(AF6-88.5)、-I-A/I-E(M5/114.15.2)和-CD44(IM7)。
使用针对如下物质的抗体在进行透化和固定后将细胞内蛋白和核蛋白在室温下染色60分钟(小鼠调节性T细胞染色试剂盒；eBioscience)：CD152/CTLA-4-(UC10-4B9)、TNF(MP6-XT22)、IL-4(11B11)、IL-17A(TC11-18H10.1)、IFNγ(XMG1.2)和Ki67(16A8)(BDBiosciences)；BIM(C34C5)、CARD11/CARMA1(1D12)(Cell Signaling)；Foxp3(FJK-16s，eBioscience)；GFP(兔多克隆，Invitrogen)。将多克隆山羊α-兔Ig(H+L)二抗(LifeTechnologies)用于揭示一级α-CARMA1染色。
在抗体染色之前，在4℃下用TruStain fcX(Biolegend)封闭Fc受体20分钟，然后在室温下使用可固定活力紫染料Zombie Red(Biolegend)进行死细胞染色15分钟。在LSRII、LSRFortessa或LSRFortessa X-20流式细胞仪(BD Biosciences)上分析细胞，并使用FlowJo软件版本9.9.5分析数据。
原位和离体刺激的细胞因子分泌的分析。为了检测原位细胞因子分泌，在处死和细胞内细胞因子染色前6h，对小鼠缓慢i.v.注射处于250μL PBS中的500μg完全溶解的布雷菲德菌素A(Brefeldin A)。
为了检测离体再刺激后T细胞中的细胞因子分泌，将来自肿瘤和淋巴结的单细胞悬液重悬于具有10％FCS的RPMI 1640中，并在1μg/mL Golgiplug和莫能菌素(均来自Biolegend)存在下，在37℃下添加至α-CD3(克隆145-2C11)/α-CD28(克隆37.51)抗体包被(以10μg/mL抗体过夜)的组织培养平板8小时，并处理细胞以进行细胞内细胞因子染色。
exTreg的分析。如上所述，首先通过FACS从Foxp3YFP-Cre/+×CARMA1fl/fl(或fl/+或+/+)×Rosa26YFP小鼠的LN和脾中纯化CD4+YFPbright细胞，并针对Foxp3表达进行染色以进行流式细胞术分析。
体内和体外阻遏。对于体内阻遏研究，在有或没有来自Foxp3YFP-Cre/+×CARMA1fl/fl(或fl/+或+/+)×Rosa26YFP小鼠的LN和脾的1×105个Miltenyi(负选择)富集的CD4+和FACS分选的(>98％纯度)YFPbright Treg细胞的情况下，将来自Foxp3YFP-Cre/Cre小鼠的LN和脾的3×105个Miltenyi(负选择)富集的CD4+和FACS分选的(>98％纯度)CD45RBhigh YFP-细胞i.v.注射至Rag1 KO小鼠的尾静脉中。
对于体外阻遏研究，将来自Foxp3YFP-Cre/Cre小鼠的LN和脾的1×104个FACS分选的(>98％纯度)CD4+YFP-常规T细胞用5μM CellTrace Violet标记，并在2.5×104个贫T细胞的脾细胞和不同浓度(1:1至1:16)的来自Foxp3YFP-Cre/+×CARMA1fl/fl(或fl/+或+/+)×Rosa26STOP f/f-YFP小鼠的LN和脾的Miltenyi(负选择)富集的CD4+和FACS分选的(纯度>98％)YFPbrightTreg细胞的存在下用250ng/mLαCD3mAb(145-2c11，Biolegend)进行刺激。如先前所述的，在72h后读出CD4+YFP-常规T细胞增殖11。简而言之，阻遏百分比的标度(scaled)从0(不存在Treg的情况下的常规T细胞的增殖)直到100(完全不存在增殖)。
RNA测序研究。样品采集。通过免疫磁性细胞分选(Miltenyi负选择)预富集来自FCre/+×C1+/+、f/+或f/f小鼠的LN和脾的CD4+T细胞，然后将分选至>99％纯度的5×103个YFP+CD4+CD44lo CD62L+cTreg/动物以及相同数量的YFP+CD4+CD44hi CD62Lneg eTreg直接加入由TCL缓冲液(Qiagen)和1％β-巯基乙醇组成的10μL裂解液中。如下所述，按照Smart-Seq2方案的修改版本11-13，在进一步处理前将样品快速冷冻并保持在-80℃。总共收集了18个样品，但出于技术原因将2个样品丢弃。
逆转录。将样品在冰上解冻2分钟，然后以2,500rpm在4℃下离心1分钟，并将RNA浓度归一化。将每样品1.9μL RNA移至全裙边(full-skirt)96孔板(Eppendorf)中。然后将每个样品与1μL 10μM RT引物5’AAGCAGTGGTATCAACGCAGAGTACTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTVN-3’(IDT)(SEQ ID NO：13)、1μL 10mM dNTP(Life Technologies/Thermo FisherScientific)和0.1μL SUPERase·In RNase-抑制剂(20U/μL，Life Technologies/ThermoFisher Scientific)混合。使用Eppendorf Mastercycler将样品在72℃变性3分钟，然后立即置于冰上。随后将由如下成分组成的7μL逆转录混合物添加到每个孔中：2μL 5×RT缓冲液(Thermo Fisher Scientific)、2μL 5M甜菜碱(Sigma-Aldrich)、0.9μL 100mM MgCl2(Sigma-Aldrich)、1μL 10μM TSO(5’-AAGCAGTGGTATCAACGCAGAGTACATrGrG+G-3’(SEQ IDNO：14)，Exiqon)、0.25μL SUPERase·In RNase-抑制剂(20U/μL，Life Technologies/Thermo Fisher Scientific)、0.1μL Maxima H Minus逆转录酶(200U/μL，Thermo FisherScientific)和0.75μL无核酸酶的水。通过将板在50℃下孵育90分钟来进行逆转录，然后在85℃下热灭活5分钟。
PCR预扩增和cDNA纯化。将14μL PCR Mix(由0.5μL 10μM PCR引物5’-AAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT-3’(SEQ ID NO：15)(IDT)、12.5μL 2×KAPA HiFi HotStartReadyMix(KAPA Biosystems)和1μL无核酸酶的水组成)加入至每个孔中至最终PCR反应体积25μL。反应按照如下进行：在98℃下初始孵育3分钟，然后进行16个循环(在98℃下15秒，67℃下20秒，72℃下6分钟)，最后在72℃下延伸5分钟。通过将PCR产物与20μL(0.8×)Agencourt AMPureXP SPRI珠(Beckman-Coulter)混合，然后在室温下孵育6分钟来纯化PCR产物。然后在除去上清液之前将板置于磁体上6分钟。将SPRI珠用100μL新鲜制备的70％乙醇洗涤两次，注意避免在洗涤过程中损失珠。除去所有残留的乙醇痕迹后，将SPRI珠置于室温下干燥10分钟。然后将珠重悬于20μL TE缓冲液(Teknova)中，并在室温下孵育5分钟。在将含有扩增的cDNA的上清液转移至新96孔板之前，将板置于磁体上5分钟。再次重复此cDNASPRI纯化程序，以除去所有残留的引物二聚体。使用Qubit dsDNA高灵敏度测定试剂盒(Life Technologies/Thermo Fisher Scientific)在Synergy H1杂交酶标仪(BioTek)上测量扩增的cDNA的浓度。在高灵敏度生物分析仪芯片(Agilent)上评价几个选定的孔的cDNA大小分布，预期的大小分布在2kb附近形成尖锐的峰。
测序文库制备。使用具有定制索引(indexing)接头的Nextera XT DNA样品试剂盒(Illumina)进行文库制备，使得能够在384孔PCR板(Eppendorf)中同时生成18个文库。对于每个文库，将扩增的cDNA归一化至0.15ng/μL-0.20ng/μL的浓度范围。Tagmentation反应由将0.625μL归一化cDNA与1.25μL Tagmentation DNA(TD)缓冲液和0.625μL AmpliconTagment enzyme Mix(ATM)混合而构成。将2.5μL反应液在55℃下孵育10分钟，然后在完成此孵育步骤后立即置于冰上。用0.625μL Neutralize Tagment(NT)缓冲液淬灭反应并在室温下孵育10分钟。通过添加如下物质来扩增文库：1.875μL Nexstera PCR Master(NPM)Mix；0.625μL 10μM i5接头5’-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACAC[i5]TCGTCGGCAGCGTC-3’(SEQ ID NO：16)(IDT)，其中[i5]表示8bp的i5条码序列(barcode sequence)(序列参见下文)；以及0.625μL 10μM i7接头5’CAAGCAGAAGACGGCATACGAGAT[i7]GTGACTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTGGG-3’(SEQ ID NO：17)(IDT)，其中[i7]代表8bp的i7条码序列的反向互补序列(所用序列参见下文)。PCR按照如下进行：在72℃下初始孵育3分钟，在95℃下30秒，然后进行12个循环(在95℃下10秒，55℃下30秒，72℃下1分钟)，最后在72℃下延伸5分钟。PCR扩增后，将2.5μL的各文库合并(pooled)在1.5mL Eppendorf管中。将合并物与67.5μL(对于合并在一起的各2.5μl的30个样品为0.9×的比例)Agencourt AMPureXP SPRI珠(Beckman-Coulter)混合，并在室温下孵育5分钟。然后将合并物置于磁体(DynaMag-2，LifeTechnologies)上并孵育5分钟。除去上清液，并将SPRI珠用1mL新鲜制备的70％乙醇洗涤两次。除去所有残留的乙醇痕迹后，将SPRI珠置于室温下干燥10分钟。将珠重悬于100μL无核酸酶的水中，并在室温下孵育5分钟。然后将管放回磁体上3分钟，然后将上清液转移到新1.5mL Eppendorf管中。使用相同的方法再次重复文库的这种SPRI纯化程序，以除去所有残留的引物二聚体。使用Qubit dsDNA高灵敏度测定试剂盒(Life Technologies/ThermoFisher Scientific)测量合并的文库的浓度，并在高灵敏度生物分析仪芯片(Agilent)上测量文库大小分布，显示300-500bp的预期大小分布。使用NextSeq 500/550 High Outputv2试剂盒(75个循环)在Illumina NextSeq 500仪器上对18个合并样品进行配对末端测序。
i5条码：AAGTAGAG，ACACGATC，TGTTCCGA
i7条码：GAATTGCT，GTCAAGTT，ATCCGACA，CAAGGCGA，AGTGTCTT，GACCGAGA
数据来源：可公开获得的GSE82008基因表达矩阵数据下载自GEO NCBI资源库。
RNA测序分析。使用Illumina bcl2fastq2 Illumina软件(版本2.17.1.14)对原始测序读段(reads)进行多路分解(demultiplexed)并转换为FASTQ文件。然后使用STAR比对器以默认参数将FASTQ测序读段与mm10参比基因组进行比对。12 RSEM(版本1.2.8)用于从比对的读段中定量基因表达水平，并针对每种实验条件生成计数表达矩阵13。将在超过2种条件下的每百万计数(CPM)＜0.5的低表达基因滤除，留下共14168个基因用于进一步分析。将log2归一化的CPM数据的分布可视化以评价覆盖率，并且所有条件都具有相似的分布。
基因表达分析。使用R·14中的limma软件包对基因表达矩阵进行分析。在使用limma中的removebatchEffect功能以默认参数(考虑了设计和批次矩阵)去除批次效应(batcheffects)后，使用limma中的多维标度(plotMDS)功能将分位数归一化数据(quantilenormalized data)的全局拓扑(global topology)可视化。使用limma中的经验式贝叶斯统计(eBayes)功能执行差异化基因表达，同时使用批次协变量的封闭项(blocking term)对批次进行校正。使用gplots中的heatmap.2功能将log倍数变化大于1且p值低于临界值的差异化表达基因可视化。使用Benjamini-Hochberg校正对所有p值进行多重假设检验的校正。对于用于执行基因表达分析的R scripts，请参见补充材料和方法。使用相同的差异化表达步骤重新分析来自GSE82008的基因表达数据，以获得c-Rel KO和p65 KO相比于WT静息和激活的Tregs之间差异化表达的基因的列表。通过与作者直接通信获得来自Grinberg-Bleyer等的831个“eTreg签名”基因的列表。使用limma中的vennDiagram功能将差异化表达基因(包括来自当前研究和Grinberg-Bleyer等的eTreg签名的列表)之间的重叠可视化。
定量RT-PCR。对于基因表达分析，从来自tdLN和肿瘤或来自均质化肿瘤组织的分选至＞99％纯度的CD4+GFP+Treg中分离RNA(AllPrep，DNA/RNA Mini试剂盒；Qiagen)，并使用iScript cDNA合成试剂盒(Bio-RAD)进行逆转录。使用iQ SYBR green supermix(Bio-RAD)和如下引物进行定量RT-PCR：
CARMA1-Fwd 5’-ACATGCTGAGCCGTTACATCA-3’(SEQ ID NO：18)，CARMA1-Rev 5’-CCACATAGCCCCTTTGTCCC-3’(SEQ ID NO：19)，Ifng-Fwd 5’-CGGCACAGTCATTGAAAGCCTA-3’(SEQ ID NO：20)，Ifng-Rev 5’-GTTG CTGATGGCCTGATTGTC-3’(SEQ ID NO：21)，CTLA4-Fwd5’-GCTTCCTAGATTACCCCTTCTGC-3’(SEQ ID NO：22)，CTLA4-Rev 5’-CGGGCATGGTTCTGGATCA-3’(SEQ ID NO：23)，CD25-Fwd 5’-CCACATTCAAAGCC CTCTCCTA-3’(SEQ ID NO：24)，CD25-Rev5’-GTTTTCCCACACTTCATCTTGC-3’(SEQ ID NO：25)，Foxp3-Fwd 5’-TTGG CCAGCGCCATCTT-3’(SEQ ID NO：26)，Foxp3-Rev 5’-TGCCTCCTCCAGAGAGAAGTG-3’(SEQ ID NO：27)，GITR-Fwd 5’-AAGGTTCA GAACGGAAGTG-3’(SEQ ID NO：28)，GITR-Rev 5’-GGGTCTCCACAGTGGTACT-3’(SEQ ID NO：29)，CD73-Fwd 5’-CAA ATCCCACACAACCACTG-3’(SEQID NO：30)，CD73-Rev 5’-TGCTCACTTGGTCACA GGAC-3’(SEQ ID NO：31)，Gzmb-Fwd 5’-CATGTAGGGTCGAGAGTGGG-3’(SEQ ID NO：32)，Gzmb-Rev 5’-CCTCCTGC TACTGCTGACCT-3’(SEQ ID NO：33)，Pdl1-Fwd 5’-TGCTGCATAATCAGCTACGG-3’(SEQ ID NO：34)，Pdl1-Rev 5’-GCTGGTCACATT GAGAAGCA-3’(SEQ ID NO：35)，Socsl-Fwd 5’-ACAAGCTGCTACAACCAGG G-3’(SEQ ID NO：36)，Socs1-Rev 5’-ACTTCTGGCTGGAGACCTCA-3’(SEQ ID NO：37)，Tap1-Fwd5’-GTGGCCGCAGTGGGA CAAGAG-3’(SEQ ID NO：38)，Tap1-Rev 5’-AGGGCACTGGTGGCATCATC-3’(SEQ ID NO：39)，Statl-Fwd 5’-TGGTGAAATTGCAAG AGCTG-3’(SEQ ID NO：40)，Statl-Rev 5’-CAGACTTCCGTTGGTGGATT-3’(SEQ ID NO：41)，Irfl-Fwd 5’-CAG AGGAAAGAGAGAAAGTCC-3’(SEQ ID NO：42)，Irfl-Rev 5’-CACACGGTGACAGTGCTGG(SEQ ID NO：43)，Cxc1l0-Fwd 5’-CATCCTGCTGGGTCTGAGTG-3’(SEQ ID NO：44)，Cxcl10-Rev 5’-ATTCTCACTGGCCCGTCATC(SEQ ID NO：45)，Nos2-Fwd 5’-CAAGAGAGTGCTGTTCCAGGT-3’(SEQID NO：46)和Nos2-Rev 5’-GAGCACGCTGAGTACC TCATT-3’(SEQ ID NO：47)，GAPDH-Fwd 5’-TGGTGAAGGTCGGTGAAC-3’(SEQ ID NO：48)和GAPDH-Rev 5’-CCATGTAGTTGAGGTCAATGAAGG-3’(SEQ ID NO：49)。将结果表示为相对于管家基因GAPDH的2-ΔCT。
组织学：将从所有器官获得的组织样品在10％缓冲福尔马林中固定48h，修整并放入微盒(microcassettes)中，并包埋在石蜡中。根据标准程序，用苏木精和伊红对5μm切片进行染色。
免疫荧光。将来自RAG1 KO小鼠的肾、肝和胃包埋入OCT，并在干冰上平衡的冷甲基丁烷中速冻。将10μm切片在-20℃下用预冷的90％甲醇透化10分钟，在含有1％山羊血清和0.25％BSA的PBS中的TruStain FcX(93，Biolegend)中封闭60分钟，与来自Foxp3YFP-Cre/Y×CARMA1f1/f1(或f1/+或+/+)小鼠的血清(1∶100稀释)孵育120分钟，并用抗小鼠IgG(H+L)-AlexaFluor647(1∶500)(A-21235，Thermo Fisher)和DAPI(Sigma)染色120分钟。将切片装载在Prolong(Thermo Fisher)中的盖玻片上，并使用20×透镜(Apochromat，0.8W)用LSM780AxioObserver共聚焦显微镜(Carl Zeiss)进行成像。
统计分析。除非另有说明，使用两尾学生t检验进行两组之间的比较；使用具有Bonferroni后检验的双因素ANOVA(多个时间点)或具有Tukey后检验的单因素ANOVA(单个时间点)进行跨多个组的比较。使用对数秩(log-rank)(Mantel-Cox)检验来比较生存曲线。所有统计测试均使用GraphPad Prism软件进行，并且将p＜0.05认为是具有统计学显著性。没有使用统计方法来预先确定样本量。研究人员在实验和结果评价过程中对分配(allocation)不是盲目的(blinded)。
数据可用性。在当前研究过程中生成的数据集可应合理要求从相应作者处获得。RNA测序数据将保存在GEO NCBI资源库中。
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序列表
<110> 通用医疗公司
<120 >靶向CBM信号体复合物诱导调节性T细胞使肿瘤微环境发炎
<130> 030258-090990WOPT
<140>
<141>
<150> 62/611,186
<151> 2017-12-28
<160> 49
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3465
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
atgccaggag gagggccaga gatggatgac tacatggaga cgctgaagga tgaagaggac 60
gccttgtggg agaatgtgga gtgtaaccgg cacatgctca gccgctatat caaccctgcc 120
aagctcacgc cctacctgcg tcagtgtaag gtcattgatg agcaggatga agatgaagtg 180
cttaatgccc ctatgctgcc atccaagatc aaccgagcag gccggctgtt ggacattcta 240
cataccaagg ggcaaagggg ctatgtggtc ttcttggaga gcctagaatt ttattaccca 300
gaactgtaca aactggtgac tgggaaagag cccactcgga gattctccac cattgtggtg 360
gaggaaggcc acgagggcct cacgcacttc ctgatgaacg aggtcatcaa gctgcagcag 420
cagatgaagg ccaaggacct gcaacgctgc gagctgctgg ccaggttgcg gcagctggag 480
gatgagaaga agcagatgac gctgacgcgc gtggagctgc taaccttcca ggagcggtac 540
tacaagatga aggaagagcg ggacagctac aatgacgagc tggtcaaggt gaaggacgac 600
aactacaact tagccatgcg ctacgcacag ctcagtgagg agaagaacat ggcggtcatg 660
aggagccgag acctccaact cgagatcgat cagctaaagc accggttgaa taagatggag 720
gaggaatgta agctggagag aaatcagtct ctaaaactga agaatgacat tgaaaatcgg 780
cccaagaagg agcaggttct ggaactggag cgggagaatg aaatgctgaa gaccaaaaac 840
caggagctgc agtccatcat ccaggccggg aagcgcagcc tgccagactc agacaaggcc 900
atcctggaca tcttggaaca cgaccgcaag gaggccctgg aggacaggca ggagctggtc 960
aacaggatct acaacctgca ggaggaggcc cgccaggcag aggagctgcg agacaagtac 1020
ctggaggaga aggaggacct ggagctcaag tgctcgaccc tgggaaagga ctgtgaaatg 1080
tacaagcacc gcatgaacac ggtcatgctg cagctggagg aggtggagcg ggagcgggac 1140
caggccttcc actcccgaga tgaagctcag acacagtact cgcagtgctt aatcgaaaag 1200
gacaagtaca ggaagcagat ccgcgagctg gaggagaaga acgacgagat gaggatcgag 1260
atggtgcggc gggaggcctg catcgtcaac ctggagagca agctgcggcg cctctccaag 1320
gacagcaaca acctggacca gagtctgccc aggaacctgc cagtaaccat catctctcag 1380
gactttgggg atgccagccc caggaccaat ggtcaagaag ctgacgattc ttccacctcg 1440
gaggagtcac ctgaagacag caagtacttc ctgccctacc atccgcccca gcgcaggatg 1500
aacctgaagg gcatccagct gcagagagcc aaatccccca tcagcctgaa gcgaacatca 1560
gattttcaag ccaaggggca cgaggaagaa ggcacggacg ccagccctag ctcctgcgga 1620
tctctgccca tcaccaactc cttcaccaag atgcagcccc cccggagccg cagcagcatc 1680
atgtcaatca ccgccgagcc cccgggaaac gactccatcg tcagacgcta caaggaggac 1740
gcgccccatc gcagcacagt cgaagaagac aatgacagcg gcgggtttga cgccttagat 1800
ctggatgatg acagtcacga acgctactcc ttcggaccct cctccatcca ctcctcctcc 1860
tcctcccacc aatccgaggg cctggatgcc tacgacctgg agcaggtcaa cctcatgttc 1920
aggaagttct ctctggaaag acccttccgg ccttcggtca cctctgtggg gcacgtgcgg 1980
ggcccagggc cctcggtgca gcacacgacg ctgaatggcg acagcctcac ctcccagctc 2040
accctgctgg ggggcaacgc gcgagggagc ttcgtgcact cggtcaagcc tggctctctg 2100
gccgagaaag ccggcctccg tgagggccac cagctgctgc tgctagaagg ctgcatccga 2160
ggcgagaggc agagtgtccc gttggacaca tgcaccaaag aggaagccca ctggaccatc 2220
cagaggtgca gcggccccgt cacgctgcac tacaaggtca accacgaagg gtaccggaag 2280
ctggtgaagg acatggagga cggcctgatc acatcggggg actcgttcta catccggctg 2340
aacctgaaca tctccagcca gctggacgcc tgcaccatgt ccctgaagtg tgacgatgtt 2400
gtgcacgtcc gtgacaccat gtaccaggac aggcacgagt ggctgtgcgc gcgggtcgac 2460
cctttcacag accatgacct ggatatgggc accataccca gctacagccg agcccagcag 2520
ctcctcctgg tgaaactgca gcgcctgatg caccgaggca gccgggagga ggtagacggc 2580
acccaccaca ccctgcgggc actccggaac accctgcagc cagaagaagc gctttcaaca 2640
agcgaccccc gggtcagccc ccgtctctcg cgagcaagct tcctttttgg ccagctcctt 2700
cagttcgtca gcaggtccga gaacaagtat aagcggatga acagcaacga gcgggtccgc 2760
atcatctcgg ggagtccgct agggagcctg gcccggtcct cgctggacgc caccaagctc 2820
ttgactgaga agcaggaaga gctggaccct gagagcgagc tgggcaagaa cctcagcctc 2880
atcccctaca gcctggtacg cgccttctac tgcgagcgcc gccggcccgt gctcttcaca 2940
cccaccgtgc tggccaagac gctggtgcag aggctgctca actcgggagg tgccatggag 3000
ttcaccatct gcaagtcaga tatcgtcaca agagatgagt tcctcagaag gcagaagacg 3060
gagaccatca tctactcccg agagaagaac cccaacgcgt tcgaatgcat cgcccctgcc 3120
aacattgaag ctgtggccgc caagaacaag cactgcctgc tggaggctgg gatcggctgc 3180
acaagagact tgatcaagtc caacatctac cccatcgtgc tcttcatccg ggtgtgtgag 3240
aagaacatca agaggttcag aaagctgctg ccccgacctg agacggagga ggagttcctg 3300
cgcgtgtgcc ggctgaagga gaaggagctg gaggccctgc cgtgcctgta cgccacggtg 3360
gaacctgaca tgtggggcag cgtagaggag ctgctccgcg ttgtcaagga caagatcggc 3420
gaggagcagc gcaagaccat ctgggtggac gaggaccagc tgtga 3465
<210> 2
<211> 669
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 2
atggagccca ccgcaccgtc cctcaccgag gaggacctca ctgaagtgaa gaaggacgcc 60
ttagaaaatt tacgtgtata cctgtgtgag aaaatcatag ctgagagaca ttttgatcat 120
ctacgtgcaa aaaaaatact cagtagagaa gacactgaag aaatttcttg tcgaacatca 180
agtagaaaaa gggctggaaa attgttagac tacttacagg aaaacccaaa aggtctggac 240
acccttgttg aatctattcg gcgagaaaaa acacagaact tcctgataca gaagattaca 300
gatgaagtgc tgaaacttag aaatataaaa ctagaacatc tgaaagatgg agccacgaac 360
aacctctcca gatcaaattc agatgagagt aatttctctg aaaaactgag ggcatccact 420
gtcatgtacc atccagaagg agaatccagc acgacgccct ttttttctac taattcttct 480
ctgaatttgc ctgttctaga agtaggcaga actgaaaata ccatcttctc ttcaactaca 540
cttcccagac ctggggaccc aggggctcct cctttgccac cagatctaca gttagaagaa 600
gaaggaactt gtgcaaactc tagtgagatg tttcttccct taagatcacg tactgtttca 660
cgacaatga 669
<210> 3
<211> 2475
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 3
atgtcgctgt tgggggaccc gctacaggcc ctgccgccct cggccgcccc cacggggccg 60
ctgctcgccc ctccggccgg cgcgaccctc aaccgcctgc gggagccgct gctgcggagg 120
ctcagcgagc tcctggatca ggcgcccgag ggccggggct ggaggagact ggcggagctg 180
gcggggagtc gcgggcgcct ccgcctcagt tgcctagacc tggagcagtg ttctcttaag 240
gtactggagc ctgaaggaag ccccagcctg tgtctgctga agttaatggg tgaaaaaggt 300
tgcacagtca cagaattgag tgatttcctg caggctatgg aacacactga agttcttcag 360
cttctcagcc ccccaggaat aaagattact gtaaacccag agtcaaaggc agtcttggct 420
ggacagtttg tgaaactgtg ttgccgggca actggacatc cttttgttca atatcagtgg 480
ttcaaaatga ataaagagat tccaaatgga aatacatcag agcttatttt taatgcagtg 540
catgtaaaag atgcaggctt ttatgtctgt cgagttaata acaatttcac ctttgaattc 600
agccagtggt cacagctgga tgtttgcgac atcccagaga gcttccagag aagtgttgat 660
ggcgtctctg aatccaagtt gcaaatctgt gttgaaccaa cttcccaaaa gctgatgcca 720
ggcagcacat tggttttaca gtgtgttgct gttggaagcc ctattcctca ctaccagtgg 780
ttcaaaaatg aattaccatt aacacatgag accaaaaagc tatacatggt gccttatgtg 840
gatttggaac accaaggaac ctactggtgt catgtatata atgatcgaga cagtcaagat 900
agcaagaagg tagaaatcat cataggaaga acagatgagg cagtggagtg cactgaagat 960
gaattaaata atcttggtca tcctgataat aaagagcaaa caactgacca gcctttggcg 1020
aaggacaagg ttgccctttt gataggaaat atgaattacc gggagcaccc caagctcaaa 1080
gctcctttgg tggatgtgta cgaattgact aacttactga gacagctgga cttcaaagtg 1140
gtttcactgt tggatcttac tgaatatgag atgcgtaatg ctgtggatga gtttttactc 1200
cttttagaca agggagtata tgggttatta tattatgcag gacatggtta tgaaaatttt 1260
gggaacagct tcatggtccc cgttgatgct ccaaatccat ataggtctga aaattgtctg 1320
tgtgtacaaa atatactgaa attgatgcaa gaaaaagaaa ctggacttaa tgtgttctta 1380
ttggatatgt gtaggaaaag aaatgactac gatgatacca ttccaatctt ggatgcacta 1440
aaagtcaccg ccaatattgt gtttggatat gccacgtgtc aaggagcaga agcttttgaa 1500
atccagcatt ctggattggc aaatggaatc tttatgaaat ttttaaaaga cagattatta 1560
gaagataaga aaatcactgt gttactggat gaagttgcag aagatatggg taagtgtcac 1620
cttaccaaag gcaaacaggc tctagagatt cgaagtagtt tatctgagaa gagagcactt 1680
actgatccaa tacagggaac agaatattct gctgaatctc ttgtgcggaa tctacagtgg 1740
gccaaggctc atgaacttcc agaaagtatg tgtcttaagt ttgactgtgg tgttcagatt 1800
caattaggat ttgcagctga gttttccaat gtcatgatca tctatacaag tatagtttac 1860
aaaccaccgg agataataat gtgtgatgcc tacgttactg attttccact tgatctagat 1920
attgatccaa aagatgcaaa taaaggcaca cctgaagaaa ctggcagcta cttggtatca 1980
aaggatcttc ccaagcattg cctctatacc agactcagtt cactgcaaaa attaaaggaa 2040
catctagtct tcacagtatg tttatcatat cagtactcag gattggaaga tactgtagag 2100
gacaagcagg aagtgaatgt tgggaaacct ctcattgcta aattagacat gcatcgaggt 2160
ttgggaagga agacttgctt tcaaacttgt cttatgtcta atggtcctta ccagagttct 2220
gcagccacct caggaggagc agggcattat cactcattgc aagacccatt ccatggtgtt 2280
taccattcac atcctggtaa tccaagtaat gttacaccag cagatagctg tcattgcagc 2340
cggactccag atgcatttat ttcaagtttc gctcaccatg cttcatgtca ttttagtaga 2400
agtaatgtgc cagtagagac aactgatgaa ataccattta gtttctctga caggctcaga 2460
atttctgaaa aatga 2475
<210> 4
<211> 1154
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 4
Met Pro Gly Gly Gly Pro Glu Met Asp Asp Tyr Met Glu Thr Leu Lys
1 5 10 15
Asp Glu Glu Asp Ala Leu Trp Glu Asn Val Glu Cys Asn Arg His Met
20 25 30
Leu Ser Arg Tyr Ile Asn Pro Ala Lys Leu Thr Pro Tyr Leu Arg Gln
35 40 45
Cys Lys Val Ile Asp Glu Gln Asp Glu Asp Glu Val Leu Asn Ala Pro
50 55 60
Met Leu Pro Ser Lys Ile Asn Arg Ala Gly Arg Leu Leu Asp Ile Leu
65 70 75 80
His Thr Lys Gly Gln Arg Gly Tyr Val Val Phe Leu Glu Ser Leu Glu
85 90 95
Phe Tyr Tyr Pro Glu Leu Tyr Lys Leu Val Thr Gly Lys Glu Pro Thr
100 105 110
Arg Arg Phe Ser Thr Ile Val Val Glu Glu Gly His Glu Gly Leu Thr
115 120 125
His Phe Leu Met Asn Glu Val Ile Lys Leu Gln Gln Gln Met Lys Ala
130 135 140
Lys Asp Leu Gln Arg Cys Glu Leu Leu Ala Arg Leu Arg Gln Leu Glu
145 150 155 160
Asp Glu Lys Lys Gln Met Thr Leu Thr Arg Val Glu Leu Leu Thr Phe
165 170 175
Gln Glu Arg Tyr Tyr Lys Met Lys Glu Glu Arg Asp Ser Tyr Asn Asp
180 185 190
Glu Leu Val Lys Val Lys Asp Asp Asn Tyr Asn Leu Ala Met Arg Tyr
195 200 205
Ala Gln Leu Ser Glu Glu Lys Asn Met Ala Val Met Arg Ser Arg Asp
210 215 220
Leu Gln Leu Glu Ile Asp Gln Leu Lys His Arg Leu Asn Lys Met Glu
225 230 235 240
Glu Glu Cys Lys Leu Glu Arg Asn Gln Ser Leu Lys Leu Lys Asn Asp
245 250 255
Ile Glu Asn Arg Pro Lys Lys Glu Gln Val Leu Glu Leu Glu Arg Glu
260 265 270
Asn Glu Met Leu Lys Thr Lys Asn Gln Glu Leu Gln Ser Ile Ile Gln
275 280 285
Ala Gly Lys Arg Ser Leu Pro Asp Ser Asp Lys Ala Ile Leu Asp Ile
290 295 300
Leu Glu His Asp Arg Lys Glu Ala Leu Glu Asp Arg Gln Glu Leu Val
305 310 315 320
Asn Arg Ile Tyr Asn Leu Gln Glu Glu Ala Arg Gln Ala Glu Glu Leu
325 330 335
Arg Asp Lys Tyr Leu Glu Glu Lys Glu Asp Leu Glu Leu Lys Cys Ser
340 345 350
Thr Leu Gly Lys Asp Cys Glu Met Tyr Lys His Arg Met Asn Thr Val
355 360 365
Met Leu Gln Leu Glu Glu Val Glu Arg Glu Arg Asp Gln Ala Phe His
370 375 380
Ser Arg Asp Glu Ala Gln Thr Gln Tyr Ser Gln Cys Leu Ile Glu Lys
385 390 395 400
Asp Lys Tyr Arg Lys Gln Ile Arg Glu Leu Glu Glu Lys Asn Asp Glu
405 410 415
Met Arg Ile Glu Met Val Arg Arg Glu Ala Cys Ile Val Asn Leu Glu
420 425 430
Ser Lys Leu Arg Arg Leu Ser Lys Asp Ser Asn Asn Leu Asp Gln Ser
435 440 445
Leu Pro Arg Asn Leu Pro Val Thr Ile Ile Ser Gln Asp Phe Gly Asp
450 455 460
Ala Ser Pro Arg Thr Asn Gly Gln Glu Ala Asp Asp Ser Ser Thr Ser
465 470 475 480
Glu Glu Ser Pro Glu Asp Ser Lys Tyr Phe Leu Pro Tyr His Pro Pro
485 490 495
Gln Arg Arg Met Asn Leu Lys Gly Ile Gln Leu Gln Arg Ala Lys Ser
500 505 510
Pro Ile Ser Leu Lys Arg Thr Ser Asp Phe Gln Ala Lys Gly His Glu
515 520 525
Glu Glu Gly Thr Asp Ala Ser Pro Ser Ser Cys Gly Ser Leu Pro Ile
530 535 540
Thr Asn Ser Phe Thr Lys Met Gln Pro Pro Arg Ser Arg Ser Ser Ile
545 550 555 560
Met Ser Ile Thr Ala Glu Pro Pro Gly Asn Asp Ser Ile Val Arg Arg
565 570 575
Tyr Lys Glu Asp Ala Pro His Arg Ser Thr Val Glu Glu Asp Asn Asp
580 585 590
Ser Gly Gly Phe Asp Ala Leu Asp Leu Asp Asp Asp Ser His Glu Arg
595 600 605
Tyr Ser Phe Gly Pro Ser Ser Ile His Ser Ser Ser Ser Ser His Gln
610 615 620
Ser Glu Gly Leu Asp Ala Tyr Asp Leu Glu Gln Val Asn Leu Met Phe
625 630 635 640
Arg Lys Phe Ser Leu Glu Arg Pro Phe Arg Pro Ser Val Thr Ser Val
645 650 655
Gly His Val Arg Gly Pro Gly Pro Ser Val Gln His Thr Thr Leu Asn
660 665 670
Gly Asp Ser Leu Thr Ser Gln Leu Thr Leu Leu Gly Gly Asn Ala Arg
675 680 685
Gly Ser Phe Val His Ser Val Lys Pro Gly Ser Leu Ala Glu Lys Ala
690 695 700
Gly Leu Arg Glu Gly His Gln Leu Leu Leu Leu Glu Gly Cys Ile Arg
705 710 715 720
Gly Glu Arg Gln Ser Val Pro Leu Asp Thr Cys Thr Lys Glu Glu Ala
725 730 735
His Trp Thr Ile Gln Arg Cys Ser Gly Pro Val Thr Leu His Tyr Lys
740 745 750
Val Asn His Glu Gly Tyr Arg Lys Leu Val Lys Asp Met Glu Asp Gly
755 760 765
Leu Ile Thr Ser Gly Asp Ser Phe Tyr Ile Arg Leu Asn Leu Asn Ile
770 775 780
Ser Ser Gln Leu Asp Ala Cys Thr Met Ser Leu Lys Cys Asp Asp Val
785 790 795 800
Val His Val Arg Asp Thr Met Tyr Gln Asp Arg His Glu Trp Leu Cys
805 810 815
Ala Arg Val Asp Pro Phe Thr Asp His Asp Leu Asp Met Gly Thr Ile
820 825 830
Pro Ser Tyr Ser Arg Ala Gln Gln Leu Leu Leu Val Lys Leu Gln Arg
835 840 845
Leu Met His Arg Gly Ser Arg Glu Glu Val Asp Gly Thr His His Thr
850 855 860
Leu Arg Ala Leu Arg Asn Thr Leu Gln Pro Glu Glu Ala Leu Ser Thr
865 870 875 880
Ser Asp Pro Arg Val Ser Pro Arg Leu Ser Arg Ala Ser Phe Leu Phe
885 890 895
Gly Gln Leu Leu Gln Phe Val Ser Arg Ser Glu Asn Lys Tyr Lys Arg
900 905 910
Met Asn Ser Asn Glu Arg Val Arg Ile Ile Ser Gly Ser Pro Leu Gly
915 920 925
Ser Leu Ala Arg Ser Ser Leu Asp Ala Thr Lys Leu Leu Thr Glu Lys
930 935 940
Gln Glu Glu Leu Asp Pro Glu Ser Glu Leu Gly Lys Asn Leu Ser Leu
945 950 955 960
Ile Pro Tyr Ser Leu Val Arg Ala Phe Tyr Cys Glu Arg Arg Arg Pro
965 970 975
Val Leu Phe Thr Pro Thr Val Leu Ala Lys Thr Leu Val Gln Arg Leu
980 985 990
Leu Asn Ser Gly Gly Ala Met Glu Phe Thr Ile Cys Lys Ser Asp Ile
995 1000 1005
Val Thr Arg Asp Glu Phe Leu Arg Arg Gln Lys Thr Glu Thr Ile
1010 1015 1020
Ile Tyr Ser Arg Glu Lys Asn Pro Asn Ala Phe Glu Cys Ile Ala
1025 1030 1035
Pro Ala Asn Ile Glu Ala Val Ala Ala Lys Asn Lys His Cys Leu
1040 1045 1050
Leu Glu Ala Gly Ile Gly Cys Thr Arg Asp Leu Ile Lys Ser Asn
1055 1060 1065
Ile Tyr Pro Ile Val Leu Phe Ile Arg Val Cys Glu Lys Asn Ile
1070 1075 1080
Lys Arg Phe Arg Lys Leu Leu Pro Arg Pro Glu Thr Glu Glu Glu
1085 1090 1095
Phe Leu Arg Val Cys Arg Leu Lys Glu Lys Glu Leu Glu Ala Leu
1100 1105 1110
Pro Cys Leu Tyr Ala Thr Val Glu Pro Asp Met Trp Gly Ser Val
1115 1120 1125
Glu Glu Leu Leu Arg Val Val Lys Asp Lys Ile Gly Glu Glu Gln
1130 1135 1140
Arg Lys Thr Ile Trp Val Asp Glu Asp Gln Leu
1145 1150
<210> 5
<211> 222
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 5
Met Glu Pro Thr Ala Pro Ser Leu Thr Glu Glu Asp Leu Thr Glu Val
1 5 10 15
Lys Lys Asp Ala Leu Glu Asn Leu Arg Val Tyr Leu Cys Glu Lys Ile
20 25 30
Ile Ala Glu Arg His Phe Asp His Leu Arg Ala Lys Lys Ile Leu Ser
35 40 45
Arg Glu Asp Thr Glu Glu Ile Ser Cys Arg Thr Ser Ser Arg Lys Arg
50 55 60
Ala Gly Lys Leu Leu Asp Tyr Leu Gln Glu Asn Pro Lys Gly Leu Asp
65 70 75 80
Thr Leu Val Glu Ser Ile Arg Arg Glu Lys Thr Gln Asn Phe Leu Ile
85 90 95
Gln Lys Ile Thr Asp Glu Val Leu Lys Leu Arg Asn Ile Lys Leu Glu
100 105 110
His Leu Lys Asp Gly Ala Thr Asn Asn Leu Ser Arg Ser Asn Ser Asp
115 120 125
Glu Ser Asn Phe Ser Glu Lys Leu Arg Ala Ser Thr Val Met Tyr His
130 135 140
Pro Glu Gly Glu Ser Ser Thr Thr Pro Phe Phe Ser Thr Asn Ser Ser
145 150 155 160
Leu Asn Leu Pro Val Leu Glu Val Gly Arg Thr Glu Asn Thr Ile Phe
165 170 175
Ser Ser Thr Thr Leu Pro Arg Pro Gly Asp Pro Gly Ala Pro Pro Leu
180 185 190
Pro Pro Asp Leu Gln Leu Glu Glu Glu Gly Thr Cys Ala Asn Ser Ser
195 200 205
Glu Met Phe Leu Pro Leu Arg Ser Arg Thr Val Ser Arg Gln
210 215 220
<210> 6
<211> 824
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 6
Met Ser Leu Leu Gly Asp Pro Leu Gln Ala Leu Pro Pro Ser Ala Ala
1 5 10 15
Pro Thr Gly Pro Leu Leu Ala Pro Pro Ala Gly Ala Thr Leu Asn Arg
20 25 30
Leu Arg Glu Pro Leu Leu Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Asp Gln Ala
35 40 45
Pro Glu Gly Arg Gly Trp Arg Arg Leu Ala Glu Leu Ala Gly Ser Arg
50 55 60
Gly Arg Leu Arg Leu Ser Cys Leu Asp Leu Glu Gln Cys Ser Leu Lys
65 70 75 80
Val Leu Glu Pro Glu Gly Ser Pro Ser Leu Cys Leu Leu Lys Leu Met
85 90 95
Gly Glu Lys Gly Cys Thr Val Thr Glu Leu Ser Asp Phe Leu Gln Ala
100 105 110
Met Glu His Thr Glu Val Leu Gln Leu Leu Ser Pro Pro Gly Ile Lys
115 120 125
Ile Thr Val Asn Pro Glu Ser Lys Ala Val Leu Ala Gly Gln Phe Val
130 135 140
Lys Leu Cys Cys Arg Ala Thr Gly His Pro Phe Val Gln Tyr Gln Trp
145 150 155 160
Phe Lys Met Asn Lys Glu Ile Pro Asn Gly Asn Thr Ser Glu Leu Ile
165 170 175
Phe Asn Ala Val His Val Lys Asp Ala Gly Phe Tyr Val Cys Arg Val
180 185 190
Asn Asn Asn Phe Thr Phe Glu Phe Ser Gln Trp Ser Gln Leu Asp Val
195 200 205
Cys Asp Ile Pro Glu Ser Phe Gln Arg Ser Val Asp Gly Val Ser Glu
210 215 220
Ser Lys Leu Gln Ile Cys Val Glu Pro Thr Ser Gln Lys Leu Met Pro
225 230 235 240
Gly Ser Thr Leu Val Leu Gln Cys Val Ala Val Gly Ser Pro Ile Pro
245 250 255
His Tyr Gln Trp Phe Lys Asn Glu Leu Pro Leu Thr His Glu Thr Lys
260 265 270
Lys Leu Tyr Met Val Pro Tyr Val Asp Leu Glu His Gln Gly Thr Tyr
275 280 285
Trp Cys His Val Tyr Asn Asp Arg Asp Ser Gln Asp Ser Lys Lys Val
290 295 300
Glu Ile Ile Ile Gly Arg Thr Asp Glu Ala Val Glu Cys Thr Glu Asp
305 310 315 320
Glu Leu Asn Asn Leu Gly His Pro Asp Asn Lys Glu Gln Thr Thr Asp
325 330 335
Gln Pro Leu Ala Lys Asp Lys Val Ala Leu Leu Ile Gly Asn Met Asn
340 345 350
Tyr Arg Glu His Pro Lys Leu Lys Ala Pro Leu Val Asp Val Tyr Glu
355 360 365
Leu Thr Asn Leu Leu Arg Gln Leu Asp Phe Lys Val Val Ser Leu Leu
370 375 380
Asp Leu Thr Glu Tyr Glu Met Arg Asn Ala Val Asp Glu Phe Leu Leu
385 390 395 400
Leu Leu Asp Lys Gly Val Tyr Gly Leu Leu Tyr Tyr Ala Gly His Gly
405 410 415
Tyr Glu Asn Phe Gly Asn Ser Phe Met Val Pro Val Asp Ala Pro Asn
420 425 430
Pro Tyr Arg Ser Glu Asn Cys Leu Cys Val Gln Asn Ile Leu Lys Leu
435 440 445
Met Gln Glu Lys Glu Thr Gly Leu Asn Val Phe Leu Leu Asp Met Cys
450 455 460
Arg Lys Arg Asn Asp Tyr Asp Asp Thr Ile Pro Ile Leu Asp Ala Leu
465 470 475 480
Lys Val Thr Ala Asn Ile Val Phe Gly Tyr Ala Thr Cys Gln Gly Ala
485 490 495
Glu Ala Phe Glu Ile Gln His Ser Gly Leu Ala Asn Gly Ile Phe Met
500 505 510
Lys Phe Leu Lys Asp Arg Leu Leu Glu Asp Lys Lys Ile Thr Val Leu
515 520 525
Leu Asp Glu Val Ala Glu Asp Met Gly Lys Cys His Leu Thr Lys Gly
530 535 540
Lys Gln Ala Leu Glu Ile Arg Ser Ser Leu Ser Glu Lys Arg Ala Leu
545 550 555 560
Thr Asp Pro Ile Gln Gly Thr Glu Tyr Ser Ala Glu Ser Leu Val Arg
565 570 575
Asn Leu Gln Trp Ala Lys Ala His Glu Leu Pro Glu Ser Met Cys Leu
580 585 590
Lys Phe Asp Cys Gly Val Gln Ile Gln Leu Gly Phe Ala Ala Glu Phe
595 600 605
Ser Asn Val Met Ile Ile Tyr Thr Ser Ile Val Tyr Lys Pro Pro Glu
610 615 620
Ile Ile Met Cys Asp Ala Tyr Val Thr Asp Phe Pro Leu Asp Leu Asp
625 630 635 640
Ile Asp Pro Lys Asp Ala Asn Lys Gly Thr Pro Glu Glu Thr Gly Ser
645 650 655
Tyr Leu Val Ser Lys Asp Leu Pro Lys His Cys Leu Tyr Thr Arg Leu
660 665 670
Ser Ser Leu Gln Lys Leu Lys Glu His Leu Val Phe Thr Val Cys Leu
675 680 685
Ser Tyr Gln Tyr Ser Gly Leu Glu Asp Thr Val Glu Asp Lys Gln Glu
690 695 700
Val Asn Val Gly Lys Pro Leu Ile Ala Lys Leu Asp Met His Arg Gly
705 710 715 720
Leu Gly Arg Lys Thr Cys Phe Gln Thr Cys Leu Met Ser Asn Gly Pro
725 730 735
Tyr Gln Ser Ser Ala Ala Thr Ser Gly Gly Ala Gly His Tyr His Ser
740 745 750
Leu Gln Asp Pro Phe His Gly Val Tyr His Ser His Pro Gly Asn Pro
755 760 765
Ser Asn Val Thr Pro Ala Asp Ser Cys His Cys Ser Arg Thr Pro Asp
770 775 780
Ala Phe Ile Ser Ser Phe Ala His His Ala Ser Cys His Phe Ser Arg
785 790 795 800
Ser Asn Val Pro Val Glu Thr Thr Asp Glu Ile Pro Phe Ser Phe Ser
805 810 815
Asp Arg Leu Arg Ile Ser Glu Lys
820
<210> 7
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 7
Val Arg Pro Arg
1
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 原鸡（Gallus gallus）
<400> 8
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
<210> 9
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 9
Leu Ser Ser Arg
1
<210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 10
Leu Ser Ser Arg
1
<210> 11
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 11
Gly Ala Ser Arg
1
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 12
Gly Ala Ser Arg
1
<210> 13
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
<220>
<221> 经修饰的_碱基
<222> (57)..(57)
<223> a, c, t, g, 未知或其它
<400> 13
aagcagtggt atcaacgcag agtacttttt tttttttttt tttttttttt tttttvn 57
<210> 14
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的寡核苷酸
<220>
<223> 合并的DNA/RNA分子的描述：合成的寡核苷酸
<400> 14
aagcagtggt atcaacgcag agtacatggg 30
<210> 15
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
<400> 15
aagcagtggt atcaacgcag agt 23
<210> 16
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的寡核苷酸
<220>
<221> 经修饰的_碱基
<222> (30)..(37)
<223> 该区域可涵盖如下序列中的一个：
"AAGTAGAG"或"ACACGATC"或"TGTTCCGA"
<220>
<223> 关于替代和优选实施方式的详细说明，请参见提交的申请文件
<400> 16
aatgatacgg cgaccaccga gatctacacn nnnnnnntcg tcggcagcgt c 51
<210> 17
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的寡核苷酸
<220>
<221> 经修饰的_碱基
<222> (25)..(32)
<223> 该区域可涵盖如下序列中的一个：
"AGCAATTC"或"AACTTGAC"或"TGTCGGAT"或"TCGCCTTG"或
"AAGACACT"或"TCTCGGTC"
<220>
<223> 关于替代和优选实施方式的详细说明，请参见提交的申请文件
<400> 17
caagcagaag acggcatacg agatnnnnnn nngtgactgg agttcagacg tgtgctcttc 60
cgatctggg 69
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
<400> 18
acatgctgag ccgttacatc a 21
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
<400> 19
ccacatagcc cctttgtccc 20
<210> 20
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
<400> 20
cggcacagtc attgaaagcc ta 22
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
<400> 21
gttgctgatg gcctgattgt c 21
<210> 22
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的引物
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ccatgtagtt gaggtcaatg aagg 24
Claims (76)
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症选自于由上皮癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤所组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤或结肠癌。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述实体瘤选自于由如下实体瘤所组成的组：肾上腺皮质肿瘤、腺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结直肠上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、内胚窦瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞瘤(实体瘤)、骨和软组织的巨细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞上皮癌、黑色素瘤、肾瘤、神经母细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁肉瘤、肾细胞上皮癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或Wilms瘤。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、膀胱癌或肾癌。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是具有微肿瘤环境的可溶性癌症。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述癌症是转移性的。
10.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，将受试者诊断为患有癌症。
11.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，接收将受试者诊断为患有癌症的测定结果。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予检查点抑制剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述检查点抑制剂是小分子、抑制性核酸、抑制性多肽、抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合结构域或抗体试剂结合免疫检查点多肽并抑制其活性。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述免疫检查点多肽选自于由PD-L1、PD-L2、PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA和TIGIT所组成的组。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述免疫检查点多肽是PD-1、PD-L1或PD-L2。
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，所述检查点抑制剂抑制PD-1、PD-L1或PD-L2。
18.如权利要求17所述的方法，其中，抑制PD-1的检查点抑制剂选自于由派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗、AUNP-12和Pidilizumab所组成的组。
19.如权利要求17所述的方法，其中，抑制PD-L1的检查点抑制剂选自于由阿特珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗所组成的组。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物功能。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的形成。
22.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的功能。
23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，由所述试剂抑制的活性是CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的至少一种组分的表达水平。
24.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，在调节性T细胞中抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物的活性。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述调节性T细胞是肿瘤浸润性调节性T细胞。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂选自于由小分子、抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段或抗体试剂或抑制性多肽或它们的药学上可接受的盐所组成的组。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述小分子是MALT1paracaspase活性的小分子抑制剂。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述MALT1 paracaspase活性的小分子抑制剂选自于由MI-2或其类似物MI-2A1、MI-2A2、MI-2A3、MI-2A4、MI-2A5、MI-2A6、MI-2A7，吡唑并嘧啶衍生物，吩噻嗪衍生物，噻唑并吡啶衍生物和四肽Z-VRPR-FMK(SEQ ID NO：7)或它们的药学上可接受的盐所组成的组。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述吩噻嗪衍生物是密哌嗪、硫利达嗪或丙嗪或它们的药学上可接受的盐。
30.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂包括(S)-密哌嗪或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂包括如WO 2015/181747或WO2018/085247中所公开的MALT1抑制剂。
32.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，所述试剂包括如WO 2018/020474中所公开的MALT1抑制剂。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予至少一种抗癌疗法。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述抗癌疗法选自于由化学疗法、放射疗法、化学放射疗法、免疫疗法、激素疗法和干细胞疗法所组成的组。
35.如权利要求34所述的方法，其中，所述免疫疗法是肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CAR T细胞)、过继T细胞疗法、过继自然杀伤(NK)细胞疗法或过继NK T细胞疗法。
36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中，所述抗癌疗法是CAR T细胞疗法。
37.如权利要求36所述的方法，所述方法包括向患者给予(1)(S)-密哌嗪；(2)检查点抑制剂；和(3)CAR-T细胞疗法。
38.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予MI-2抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
39.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予密哌嗪(例如(S)-密哌嗪)和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
40.如权利要求38或39所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，将受试者诊断为患有癌症。
41.如权利要求38或39所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，接收将受试者诊断为患有癌症的测定结果。
42.一种经工程化以具有降低的CARMA1-Bcl10-MALT1信号体活性的细胞。
43.如权利要求42所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以抑制选自于由CARMA1、Bcl10和MALT1所组成的组中的至少一种基因的功能。
44.如权利要求42所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以抑制选自于由CARMA1、Bcl10和MALT1所组成的组中的至少一种基因产物的功能。
45.如权利要求42所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以降低选自于由CARMA1、Bcl10和MALT1所组成的组中的至少一种基因的表达水平。
46.如权利要求42所述的细胞，其中，所述细胞经工程化以降低选自于由CARMA1、Bcl10和MALT1所组成的组中的至少一种基因产物的表达水平。
47.如权利要求42所述的细胞，其中，所述细胞是免疫细胞。
48.如权利要求47所述的细胞，其中，所述免疫细胞是T细胞。
49.如权利要求48所述的细胞，其中，所述T细胞是调节性T细胞。
50.一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予如权利要求42-49中任一项所述的细胞。
51.如权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，将受试者诊断为患有癌症。
52.如权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，接收将受试者诊断为患有癌症的测定结果。
53.如权利要求50-52中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予检查点抑制剂。
54.如权利要求50-53中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者给予抗癌疗法。
55.一种治疗对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者给予
a.抑制CARMA1-Bcl10-MALT1信号体复合物活性的试剂或如权利要求42-49中任一项所述的细胞；以及
b.第二治疗剂。
56.如权利要求55所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，将受试者诊断为患有对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症。
57.如权利要求55所述的方法，所述方法进一步包括在给予之前，接收将受试者诊断为患有对检查点抑制剂疗法有抗性的癌症的测定结果。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂是检查点抑制剂或抗癌疗法。
59.如权利要求58所述的方法，其中，所述检查点抑制剂疗法选自于由抗PD-L1疗法、抗PD-L2疗法、抗PD-1疗法、抗CTLA-4疗法、抗TIM-3疗法、抗LAG-3疗法、抗VISTA疗法和抗TIGIT疗法所组成的组。
60.如权利要求58所述的方法，其中，所述检查点抑制剂疗法是抗PD-1疗法或抗PD-L1疗法。
61.用于治疗癌症的用途的MALT1抑制剂，其中，所述MALT1抑制剂用于与检查点抑制剂一起的组合疗法。
62.用于如权利要求61所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤。
63.用于如权利要求61所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、膀胱癌或肾癌。
64.用于如权利要求61-63中任一项所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
65.用于如权利要求64所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述检查点抑制剂是派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗、AUNP-12或Pidilizumab。
66.用于如权利要求64所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述检查点抑制剂是阿特珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。
67.用于如权利要求61-66中任一项所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述MALT1抑制剂是(S)-密哌嗪或其药学上可接受的盐。
68.用于如权利要求61-66中任一项所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述用途进一步包括CAR-T免疫疗法。
69.用于治疗癌症的用途的MALT1抑制剂，其中，所述MALT1抑制剂用于与CAR-T免疫疗法一起的组合疗法。
70.用于如权利要求69所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤。
71.用于如权利要求69所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述癌症是黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、膀胱癌或肾癌。
72.用于如权利要求69-71中任一项所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述MALT1抑制剂是(S)-密哌嗪或其药学上可接受的盐。
73.用于如权利要求69-72中任一项所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述用途进一步包括检查点抑制剂。
74.用于如权利要求73所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
75.用于如权利要求74所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述检查点抑制剂是派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗、AUNP-12或Pidilizumab。
76.用于如权利要求74所述的用途的MALT1抑制剂，其中，所述检查点抑制剂是阿特珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。
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- 2023-12-08 JP JP2023207589A patent/JP2024028924A/ja active Pending
Patent Citations (4)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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