KR20200105678A - Cbm 시그날로좀 복합체 표적화는 조절 t 세포의 종양 미세환경에 대한 염증유발을 유도함 - Google Patents
Cbm 시그날로좀 복합체 표적화는 조절 t 세포의 종양 미세환경에 대한 염증유발을 유도함 Download PDFInfo
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Abstract
암 치료를 위한 방법 및 조성물이 본 명세서에 기재되어 있다. 양상은 (1) CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제, 또는 (2) 감소된 CBM 시그날로좀 복합체 수준을 갖도록 조작된 세포를 암에 걸린 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본 방법은 제2 치료제, 예를 들어, 체크포인트 억제제 또는 항암 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 12월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/611,186호에 대해 35 U.S.C. §119 (e)에 기초한 이익을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
참조에 의한 포함
그 전문이 참조로 포함되어 본 명세서와 함께 동시에 제출되고, 다음과 같이 식별되는 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오타이드/아미노산 서열목록이 있다: 2018년 12월 28일에 생성되고 크기가 38,540 바이트인 030258-090990WOPT_SL.txt로 명명된 ASCII 텍스트 파일.
기술 분야
본 명세서에 기재된 기술은 암의 치료에 관한 것이다.
배경
고형 종양은 이들을 제어 또는 거부할 잠재력을 갖는 이펙터 T 세포(Teff)에 의해서 뿐만 아니라, Teff의 기능을 제한하여 종양 성장을 촉진하는 조절 T 세포(Treg)에 의해서 침투된다1. Teff의 항-종양 활성은 치료학적으로 촉발될 수 있으며 현재 일부 선택된 형태의 인간 암의 치료를 위해 이용되고 있다. 그러나, Treg의 면역-억제 기능을 비롯하여 약한 종양-관련 염증 반응 및 낮은 인터페론(IFN)-γ 분비는 종양 면역 요법의 더 폭넓은 효과에 대한 주요 장애물로 남아 있다2.
요약
CARMA1-Bc10-MALT1(CBM) 시그날로좀 복합체가 파괴될 때, 종양-침투성 Treg의 대부분이 IFN-γ를 생성하고 종양 성장이 억제됨을 보여주는 실험 데이터가 부분적으로 본 명세서에 제시된다. 전신 자가면역을 피한, Treg의 일부에서만 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 파괴하는 수단으로서 CARMA1의 대립유전자 둘 다, 또는 심지어 단지 하나의 유전자적 결실이, 이러한 항-종양 효과를 생성하기에 충분하였는데, 이는 Treg에 의한 이펙터 활성의 획득이 종양 조절을 우세하게 개시한다는 것을 제시한다. Treg의 IFN-γ 생산은 대식세포 활성화 및 종양 세포에서의 MHC-1의 상향 조절을 동반하였으며, 이는 향상된 종양 면역-반응성을 반영한다. 종양 세포는 또한 PD-L1의 발현을 상향 조절하였는데, 이는 적응성 면역 내성의 활성화를 제시한다3. 결과적으로, CBM 시그날로좀 복합체의 파괴를 수반하는 PD-1 차단은 그렇지 않으면 항-PD-1 단일요법에 반응하지 않는 종양의 거부를 야기하였다. 본 명세서에 기재된 실험적 발견은, 부분적으로, CBM 시그날로좀 복합체의 부분 파괴 및 자가-반응성 Treg 풀(pool)에서 IFN-γ-분비의 유도가 전신 자가면역을 유발하지 않지만 성공적인 면역 체크포인트 요법을 위한 종양 환경을 프라이밍하기에 충분하다는 것을 입증한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 일 양상은 CARMA1-Bc10-MALT1 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 암은 암종, 흑색종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종이다. 또 다른 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 예시적인 고형 종양은 부신피질 종양(Adrenocortical Tumor), 포상연부육종(Alveolar Soft Part Sarcoma), 연골육종(Chondrosarcoma), 결장직장암종(Colorectal Carcinoma), 데스모이드 종양(Desmoid Tumors), 결합조직성 소원형세포종양(Desmoplastic Small Round Cell Tumor), 내분비 종양(Endocrine Tumors), 내배엽동종양(Endodermal Sinus Tumor), 상피모양혈관내피종(Epithelioid Hemangioendothelioma), 유잉육종(Ewing Sarcoma), 생식세포종양(Germ Cell Tumors)(고형 종양), 뼈 및 연조직의 거대 세포 종양, 간모세포종(Hepatoblastoma), 간세포암종(Hepatocellular Carcinoma), 흑색종, 신장종(Nephroma), 신경모세포종(Neuroblastoma), 비-횡문근육종 연조직 육종(NRSTS: Non-Rhabdomyosarcoma Soft Tissue Sarcoma), 골육종(Osteosarcoma), 척추인접육종(Paraspinal Sarcoma), 신장세포암종(Renal Cell Carcinoma), 망막모세포종(Retinoblastoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 활막육종(Synovial Sarcoma), 및 윌름스 종양(Wilms Tumor)을 포함한다. 임의 양상의 일 실시형태에서, 암은 전이성이다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 암은 흑색종 또는 대장암(colon cancer)이다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 본 방법은, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 상기 방법은, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 단계하는 분석의 결과를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 본 방법은 면역 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 체크포인트 억제제는 소분자, 억제성 핵산, 억제성 폴리펩타이드, 항체 또는 이의 항원-결합 도메인, 또는 항체 시약일 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 도메인, 또는 항체 시약은 면역 체크포인트 폴리펩타이드에 결합하여 이의 활성을 억제한다. 예시적인 면역 체크포인트 폴리펩타이드는 PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, 또는 TIGIT를 포함한다. 임의의 양상의 일 실시형태에서, 면역 체크포인트 폴리펩타이드는 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2이다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2를 억제한다. PD-1을 억제하는 예시적인 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙(Keytruda), 니볼루맙, AUNP-12, 및 피딜리주맙을 포함한다. PD-L1을 억제하는 예시적인 체크포인트 억제제는 아테졸리주맙, MPDL3280A, 아벨루맙, 또는 두발루맙(Durvalumab)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 활성은 조절 T 세포에서 억제된다. 임의의 양상의 일 실시형태에서, 조절 T 세포는 종양-침투성 조절 T 세포이다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 작용제에 의해 억제되는 활성은 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체 기능이다. 임의의 양상의 일 실시형태예에서, 작용제에 의해 억제되는 활성은 CARMA1-Bc10-MALT1 시그날로좀 복합체의 형성이다. 본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 작용제에 의해 억제되는 활성은 CARMA1-Bc10-MALT1 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 기능이다. 본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 작용제에 의해 억제되는 활성은 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 발현 수준이다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 작용제는 소분자, 억제성 핵산, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 시약, 또는 억제성 폴리펩타이드이다. 본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 소분자는 MALT1 파라카스파제 활성의 소분자 억제제이다. MALT1 파라카스파제 활성의 예시적인 억제제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, MI-2 또는 이의 유사체, 피라졸로 피리미딘 유도체, 페노티아진 유도체, 및 테트라펩타이드 Z-VRPR-LMK(서열번호: 7)를 포함한다. 임의의 양상의 일 실시형태에서, 페노티아진은 메파진, 티오리다진, 또는 프로마진이다. 또 다른 실시형태에서, MALT1 억제제는 W02018020474, W02018119036, WO2018141749, 또는 US20180251489에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 유도체를 포함하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일 실시형태에서, MALT1 억제제는, 예를 들어, 그 전문이 참고로 포함되는, US20180251489에 기재된 테트라펩타이드 Z-VRPR-LMK(서열번호: 7)의 펩타이드 유도체이다. 또 다른 실시형태에서, MALT1 억제제는, 예를 들어, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, WO2018141749에 기재된 (S)-1-(6-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-일) 우레아1이다. 또 다른 실시형태에서, MALT1 억제제는, 예를 들어, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는, WO2018119036에 기재된 피라졸로 유도체를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, MALT1 억제제는 하나 이상의 치환된 티아졸로-피리딘 화합물, 예를 들어, 이의 전문이 본 명세서에 포함되는, WO2018020474에 기재된 치환된 티아졸로-피리딘 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 다양한 양상의 또 다른 실시형태에서, 본 방법은 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예시적인 항암 요법은 화학 요법, 방사선 요법, 화학 방사선 요법, 면역 요법, 호르몬 요법, 및 줄기 세포 요법을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 면역 요법은 종양 백신, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T 세포), 입양 T 세포 요법(예를 들어, 입양 CD4+ 또는 CD8+ 이펙터 T 세포 요법)이며, 입양 자연 살해(NK) 세포 요법, 또는 입양 NK T 세포 요법이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 MI-2 억제제 및 PD-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 메파진 및 PD-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 투여는 전신적이다. 임의의 양상의 일 실시형태에서, 투여는 국소적이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 다른 양상은 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 활성이 감소되도록 조작된 세포를 제공한다. 일 실시형태에서, 세포는 CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 기능을 억제하도록 조작되었다. 또다른 실시형태에서, 세포는 CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 기능을 억제하도록 조작되었다. 또다른 실시형태에서, 세포는 CARMA1, Bcl1O, 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 감소시키도록 조작되었다. 또다른 실시형태에서, 세포는 CARMA1, Bcl1O, 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준을 감소시키도록 조작되었다.
본 명세세에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 세포는 면역 세포이다. 임의 양상의 일 실시형태에서, 세포는 T 세포이다. 임의 양상의 또 다른 실시형태에서, 세포는 T 조절 세포이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 방법은 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또다른 실시형태에서, 본 방법은 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 하기의 것을 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암을 치료하는 방법을 제공한다: (a) CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 세포의 활성을 억제하는 작용제를 투여하는 단계; 및 (b) 제2 치료제.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 본 방법은, 투여 전에, 대상체를 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암에 걸린 것으로 진단하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 본 방법은, 투여 전에, 대상체를 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암에 걸린 것으로 진단하는 분석의 결과를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 제2 치료제는 체크포인트 억제제 또는 항암 요법이다.
예시적인 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-L1 요법, 항-PD-L2 요법, 항-PD-1 요법, 항-CTLA-4 요법, 항-TIM-3 요법, 항-LAG-3 요법, 항-VISTA 요법 및 항-TIGIT 요법을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의 양상의 일 실시형태에서, 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-1 요법이다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 일부 용어 및 어구의 의미가 아래에 제공된다. 달리 언급되거나, 문맥상 암시하지 않는 한, 하기의 용어 및 어구는 아래에 제공된 의미를 포함한다. 정의는 특정 실시형태를 기술하는 데 도움을 주기 위해 제공되고, 기술의 범위는 청구범위에 의해서만 제한되기 때문에, 청구된 기술을 제한하려는 의도는 아니다. 달리 정의되지 않는한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 해당 기술이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 해당 기술 분야에서 사용된 용어와 본 명세서에 제공된 정의 사이에 명백한 불일치가 있는 경우, 본 명세서 내에 제공된 정의가 우선한다.
분자 생물학 및 의학에서 일반적인 용어의 정의는, 예를 들어, 다음의 문헌, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 19th Edition, Merck Sharp & Dohme Corp.에 의해 발간됨, 2011 (ISBN 978-0-911910-19-3); Robert S. Porter et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, Blackwell Science Ltd.에 의해 발간됨, 1999-2012 (ISBN 9783527600908); 및 Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc.에 의해 발간됨, 1995 (ISBN 1-56081-569-8); Lewin's Genes XI, Jones & Bartlett Publishers에 의해 발간됨, 2014 (ISBN-1449659055); Michael Richard Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (2012) (ISBN 1936113414); Davis et al, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (2012) (ISBN 044460149X); Laboratory Methods in Enzymology: DNA, Jon Lorsch (ed.) Elsevier, 2013 (ISBN 0124199542); Current Protocols in Molecular Biology (CPMB), Frederick M. Ausubel (ed.), John Wiley and Sons, 2014 (ISBN 047150338X, 9780471503385), Current Protocols in Protein Science (CPPS), John E. Coligan (ed.), John Wiley and Sons, Inc., 2005; 및 Current Protocols in Immunology (CPI) (John E. Coligan, ADA M Kruisbeek, David H Margulies, Ethan M Shevach, Warren Strobe, (eds.) John Wiley and Sons, Inc., 2003 (ISBN 0471142735, 9780471142737)에서 찾을 수 있는데, 이들 문헌 모두 이의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
용어 "감소하다", "감소된", "감소" 또는 "억제하다"는 모두 통계적으로 유의한 양으로의 감소를 의미하기 위해 본 명세서에 사용된다. 일부 실시형태에서, "감소되다", "감소" 또는 "감소하다" 또는 "억제하다"는 전형적으로 참조 수준(예를 들어, 소정의 치료제 또는 작용제의 부재)과 비교하여 적어도 10%의 감소를 의미하고, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 이상의 감소를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된, "감소" 또는 "억제"는 참조 수준과 비교하여 완전한 억제 또는 감소를 포함하지 않는다. "완전한 억제"는 참조 수준과 비교하여 100% 억제이다. 적용가능한 경우, 감소는 바람직하게는 주어진 질환(예를 들어, 흑색종 또는 대장암)이 없는 개체에 대해 정상 범위 내에서 허용되는 수준으로 저하될 수 있다.
용어 "증가된", "증가하다" 또는 "향상되다"는 모두 통계적으로 유의한 양의 증가를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 용어 "증가된", "증가하다" 또는 "향상되다"는 참조 수준과 비교하여, 적어도 10%의 증가, 예를 들어, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40% 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 100%를 포함하는 최대 증가 또는 10 내지 100% 사이의 임의의 증가, 또는 참조 수준과 비교하여 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배, 또는 2배 내지 10배 이상 사이의 임의의 증가를 의미할 수 있다. 마커(예를 들어, 세포 표면 상의 PD-1의 발현) 또는 증상과 관련하여, "증가하다"는 이러한 수준의 통계학적으로 유의한 증가이다.
본 명세서에 사용된, "대상체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 일반적으로 동물은 영장류, 설치류, 가축 또는 게임 동물과 같은 척추 동물이다. 영장류는, 예를 들어, 침팬지, 시노몰구스(cynomologous) 원숭이, 거미 원숭이, 및 마카크(macaques), 예를 들어, 레수스(Rhesus)를 포함한다. 설치류는, 예를 들어, 마우스, 랫트, 우드척, 흰 족제비, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 게임 동물은, 예를 들어, 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이과 종, 예를 들어, 가금 고양이, 개과 종, 예를 들어, 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예를 들어, 닭, 에뮤, 타조, 어류, 예를 들어, 송어, 메기 및 연어를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유 동물, 예를 들어, 영장류, 예를 들어, 인간이다. 용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
바람직하게는, 대상체는 포유 동물이다. 포유 동물은 인간, 비인간 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말 또는 소일 수 있지만, 이들 예로만 제한되는 것은 아니다. 인간 이외의 포유 동물은 질병, 예를 들어, 암의 동물 모델을 대표하는 대상체로서 유리하게 사용될 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있다. 대상체는 임의의 발달 연령, 예를 들어, 태아, 신생아, 유아(toddler), 소아(child), 유년기(juvenile), 청소년기(adolescent), 청년기(young adult), 성년기(adult), 또는 노년기(geriatric) 대상체일 수 있다.
대상체는 치료가 필요한 증상(예를 들어, 다른 것들 중에서, 흑색종, 대장암, 또는 다른 유형의 암) 또는 그러한 증상과 관련된 하나 이상의 합병증을 지니는 것으로 이미 진단을 받았거나, 이를 앓고 있거나 지니는 것으로 식별되었거나, 및 선택적으로, 상태 또는 이 증상과 관련된 하나 이상의 합병증에 대해 이미 치료를 받고 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 대상체는 또한 그러한 증상 또는 관련 합병증을 지니고 있는 것으로 이전에 진단받지 않은 대상체일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 증상 또는 이 증상과 관련된 합병증에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 대상체 또는 위험 인자를 나타내지 않는 대상체일 수 있다. 대상체는 이전에 증상태에 대한 치료 또는 요법(예를 들어, 항암 요법)을 받은 대상체일 수 있다.
특정 증상에 대한 치료를 "필요로하는 대상체"는 그러한 증상을 갖거나, 그러한 증상을 지니는 것으로 진단되거나, 또는 그러한 증상이 발생할 위험이 있는 대상체일 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "경감"은 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은 질병 또는 장애, 예를 들어, 흑색종, 대장암, 또는 특정 요법, 예를 들어, 체크포인트 억제제 요법에 대한 내성인 암을 포함하는, 기타 암과 관련된 증상의 진행 또는 중증도를 역전, 완화, 경감, 억제, 둔화 또는 중지시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 상태, 질환, 또는 장애의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 하나 이상의 증상 또는 임상적 마커가 감소되는 경우 치료는 일반적으로 "효과적"이다. 대안적으로, 질병의 진행이 감소되거나 중단되면 치료는 "효과적"이다. 즉, "치료"는 증상 또는 마커의 개선뿐만 아니라, 치료 부재시 예상될 수 있는 것과 비교하여 증상의 진행 또는 악화의 정지, 또는 적어도 둔화를 포함한다. 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 증상(들)의 완화, 질병의 정도의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 경감 또는 완화(palliation), 관해(부분 또는 전체), 및/또는 사망률 감소를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "암"은 정상적인 세포 제어를 상실하여, 조절되지 않은 성장, 분화 부족, 국소 조직 침습, 및 전이를 초래하는 세포의 과증식을 지칭한다. 암은 조직학적 유형(예를 들어, 이들이 발생하는 조직)과 이들의 1차 부위(예를 들어, 암이 처음 발생하는 신체의 위치)에 따라 분류되며, 암종, 흑색종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종일 수 있다. "암"은 또한 고형 종양을 지칭할 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "종양"은 세포 또는 조직의 비정상적 성장, 예를 들어, 악성 유형 또는 양성 유형의 것을 지칭한다. "암"은 전이성일 수 있으며, 이는 암 세포가 이의 1차 발원 부위로부터 퍼져서 2차 부위로 이동하는 것을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 사용된, 용어 "조작된" 및 이의 문법적 등가물은 핵산, 예를 들어, 유기체 게놈 내의 핵산의 하나 이상의 인간화-설계된(human-designed) 변형을 지칭할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 조작된은 유전자의 변경, 첨가, 및/또는 결실을 지칭할 수 있다. "조작된 세포"는 추가, 결실, 및/또는 변경된 유전자를 갖는 세포를 지칭할 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "세포" 또는 "조작된 세포" 및 그의 문법적 등가물은 인간 또는 비인간 동물 기원의 세포를 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "폴리펩타이드"는 아미노산의 중합체를 지칭한다. 용어 "단백질" 및 "폴리펩타이드"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 펩타이드는 비교적 짧은 폴리펩타이드, 전형적으로 약 2 내지 60개 사이의 아미노산 길이이다. 본 명세서에 사용된 폴리펩타이드는 전형적으로 단백질에서 가장 흔히 발견되는 20개의 L-아미노산과 같은 아미노산을 함유한다. 그러나, 해당 기술분야에 공지된 다른 아미노산 및/또는 아미노산 유사체가 사용될 수 있다. 폴리펩타이드 내의 하나 이상의 아미노산은, 예를 들어, 탄화수소(carbohydrate) 기, 인산염 기, 지방산 기, 컨쥬게이션을 위한 링커, 작용기화 등과 같은 화학 엔티티의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 공유적으로 또는 비공유적으로 관련된 비-폴리펩타이드 모이어티를 갖는 폴리펩타이드는 여전히 "폴리펩타이드"로 간주된다. 예시적인 변형은 글리코실화 및 팔미토일화를 포함한다. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 정제될 수 있고, 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산되거나 또는 종래의 고상 펩타이드 합성 등과 같은 화학적 수단을 통해 합성될 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "폴리펩타이드 서열" 또는 "아미노산 서열"은 폴리펩타이드 물질 자체 및/또는 폴리펩타이드를 생화학적으로 특징짓는 서열 정보(즉, 아미노산 명칭의 약어로 사용되는 문자 또는 3개의 문자 코드의 연속)를 지칭할 수 있다. 본 명세서에 표시된 폴리펩타이드 서열은 달리 지시하지 않는한 N-말단에서 C-말단 방향으로 표시된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드(예를 들어, 억제성 폴리펩타이드)를 암호화하는 핵산은 벡터에 포함된다. 본 명세서에 기재된 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 소정의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 또는 이의 임의의 모듈은, 벡터에 작동가능하게 연결된다. 본 명세서에 사용된, 용어 "벡터"는 숙주 세포로의 전달 또는 상이한 숙주 세포 사이의 전달을 위해 설계된 핵산 작제물(construct)을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 벡터는 바이러스성 또는 비바이러스성일 수 있다. 용어 "벡터"는 적절한 제어 요소와 연관될 때 복제될 수 있고 유전자 서열을 세포로 전달할 수 있는 임의의 유전자 요소를 포함한다. 벡터는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 클로닝 벡터, 발현 벡터, 플라스미드, 파지, 트랜스 포손, 코스미드, 인공 염색체, 바이러스, 비리온 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "발현 벡터"는 벡터상의 전사 조절 서열에 연결된 서열로부터 RNA 또는 폴리펩타이드의 발현을 유도하는 벡터를 지칭한다. 발현된 서열은 종종 세포에 대해 이종성일 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 발현 벡터는 추가 요소를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 발현 벡터는 2개의 복제 시스템을 가질 수 있고, 따라서 이것은 2개의 유기체, 예를 들어, 발현을 위한 인간 세포 및 클로닝 및 증폭을 위한 원핵 생물 숙주에서 유지되는 것을 가능케 한다. 용어 "발현"은 RNA 및 단백질 생산 및 적절한 경우, 단백질 분비에 관여하는 세포 과정을 지칭하는데, 적용가능한 경우, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 전사, 전사체 가공, 번역 및 단백질 폴딩, 변형 및 가공을 포함한다. "발현 생성물"은 유전자로부터 전사된 RNA, 및 유전자로부터 전사된 mRNA의 번역에 의해 수득된 폴리펩타이드를 포함한다. 용어 "유전자"는 적절한 조절 서열에 작동가능하게 연결된 경우 시험관내(in vitro) 또는 생체내에서(in vivo) RNA로 전사되는 핵산 서열(DNA)을 의미한다. 유전자는 암호화 영역의 앞뒤에 있는 영역, 예를 들어, 5' 비번역(5'UTR) 또는 "리더" 서열 및 3' UTR 또는 "트레일러" 서열뿐만 아니라, 개별 암호화 세그먼트(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어, 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 담체와 조합된 활성제를 지칭한다. 어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 그러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 물 이외의 담체일 수 있다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 인공 또는 조작된 담체, 예를 들어, 활성 성분이 자연에서 발생하는 것으로 확인되지 않는 담체일 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "투여하는"은 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제(예를 들어, 작용제) 또는 약제학적 조성물을, 원하는 부위로 작용제의 적어도 부분적 전달을 초래하는 방법 또는 경로에 의해 대상체 내로 위치시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 작용제를 포함하는 약제학적 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 초래하는 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 투여는 전신적으로 투여이다. 본 명세서에 사용된, "전신 투여"는 대상체의 순환계로의 작용제의 투여 경로를 지칭한다. 일 실시형태에서, 투여는 국소 투여이다. 본 명세서에 사용된, "국소 투여"는 작용 부위(예를 들어, 종양)로의 작용제의 투여를 지칭한다. 치료 또는 약제학적 조성물의 전신적으로 투여에 의해 야기되는 부작용을 피하기 위해 국소 투여가 바람직할 수 있다.
용어 "통계적으로 유의한" 또는 "유의하게"는 통계적 유의성을 지칭하며 일반적으로 2 표준 편차(2SD) 이상의 차이를 의미한다.
작용 실시예 이외의, 또는 달리 지시된 경우에, 본 명세서에 사용된 성분 또는 반응 조건의 양을 나타내는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 백분율과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 ±1%를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "포함하는"은 표시된 정의된 요소 외에 다른 요소도 존재할 수 있음을 의미한다. "포함하는"의 사용은 제한이 아니라 포함을 나타낸다.
용어 "이루어진"은, 실시형태의 설명에서 언급되지 않은 임의의 요소를 배제한, 본 명세서에 기재된 조성물, 방법, 및 이들의 각각의 성분을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "본질적으로 이루어진"은 소정의 실시형태에 필요한 요소를 지칭한다. 이 용어는 해당 기술의 그러한 실시형태의 기본 및 신규 또는 기능적 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 허용한다.
단수 용어, "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는한, 복수의 표현을 포함한다. 유사하게, 용어 "또는"은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는한 "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 아래에 기재되어 있다. 약어 "예를 들어(e.g.)"는 본 명세서는 라틴어 exempli gratia에서 유래된 것이고, 비제한적인 예를 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들어(e.g.)"는 용어 "예를 들어(for example)"와 동의어이다.
다른 용어들은 하기 기술의 다양한 양상들 및 실시형태들의 설명 내에서 정의된다.
도 1A-1O는 성숙한 Treg에서 CARMA1의 손실이 치명적이지만, 감소된 발현이 면역 내성을 유지하기에 충분하다는 것을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 1A) Foxp3YFP-Cre x CARMA1+/+, x CARMA1fl/+, 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCre x Cl+/+, f/+, f/f')의 LN으로부터의 Treg 및 CD4+ Tconv에서의 세포내 CARMA1-단백질 발현. (도 1B 및 1C) 어린 마우스의 체중 증가(n=5/그룹)(도 1B) 및 생존(+/+, +/f, 및 f/f, 각각에 대해 n=8, 10, 및 20)(도 1C). (도 1D-1F) 표시된 마우스의 21일령에 동물의 모양(도 1D), 비장 및 림프절(도 1E), 및 간, 폐, 및 피부의 조직학적 모양(도 1F). (도 1F)의 스케일 바는, 각각, 150 ㎛ 및 50 ㎛(내삽(insets))를 나타낸다. (도 1G) αCD3 및 αCD28 항체-코팅된 플레이트 상에서 생체외 활성화시 표시된 마우스의 LN으로부터의 CD4+ 및 CD8+ 통상의 T 세포의 이펙터 사이토카인 발현. (도 1H), 표시된 마우스의 LN에서 총 CD4+ T 세포 중 Treg 및 총 Treg 중 CD44hi CD62Llow eTreg의 빈도. i, αCD3 및 αCD28 항체-코팅된 플레이트 상에서 생체외 활성화시 표시된 마우스의 LN으로부터 Treg의 효과기 사이토카인 발현. (도 1J) 성숙 Foxp3YFP-Cre/+ x C1+/+, x C1f/+, 및 x C1f/f 마우스(n=4/그룹)의 말초 혈액에서 CD44hi CD62Llo 이펙터 메모리 표현형을 갖는 통상의 T 세포의 빈도. (도 1K) 1년령의 표시된 마우스의 비장 및 LN의 모양. (도 1L) αCD3 및 αCD28 항체-코팅된 플레이트 상에서 생체외 활성화시 9주령의 표시된 마우스의 LN으로부터의 YFP+ Treg의 이펙터 사이토카인 발현. (도 1M) 표시된 마우스의 LN에서 총 CD4+ T 세포 중 YFP+ Treg 및 총 YFP+ Treg 중 CD44hi CD62Llow eTreg의 빈도. (도 1N) 표시된 9주령 마우스로부터 YFP+ eTreg에서의 표시된 단백질의 발현. 1G, 1H, 1I, 1L, 1M, 및 1N의 데이터는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립적인 실험을 나타낸다. (도 1O) 1년령 Foxp3YFP-Cre/+ x R26YFP x CARMA1fl/fl, x CARMA1fl/+, 및 x CARMA1fl/fl 마우스의 LN으로부터의 YFPbright CD4 T 세포를 분류하고 Foxp3neg exTreg의 빈도에 대해 분석하였다. 모든 그래프는 평균 및 개별 반복실험 또는 ±SEM을 보여준다. b, c에서 * = 임의의 p <0.05. 다른 패널에서 * = p <0.05, ** = p <0.01, *** = p <0.001, 및 **** = p <0.0001.
도 2A-2H는 CARMA1의 감소된 발현이 종양-침투 Treg를 종양 성장을 우세하게 제어하는 IFNγ-분비 이펙터 세포로 전환시킴을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 2A 및 2B) 이종접합 암컷 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1+/+, x CARMA1fl/+, 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCre/+ x Cl+/+, f/+, f/f')에 D4M.3A 흑색종을 이식하고, tdLN 및 종양 조직으로부터의 YFP+ Treg를 18일째에 총 CD4+ T 세포 중의 이들의 빈도(도 2A) 및 Foxp3 발현(도 2B)에 대해 분석하였다. (도 2C) CARMA1 대립유전자 중 어느 하나 또는 둘 다가 Treg의 절반에서 결실된, 표시된 마우스에서의 D4M.3A 종양 성장. (도 2C-2F) D4M.3A 흑색종의 이식 후 18일째에 표시된 마우스의, 동일한 조직의 YFPneg Treg 내에서 뿐만 아니라, 종양 조직(도 2D 및 2E) 또는 tdLN(도 2F) 내의 CD4+ 및 CD8+ 통상의 T 세포 내에서, CARMA1의 하나 또는 두 대립유전자가 결손된 YFP+ Treg 내 이펙터 사이토카인의 제자리(in situ) 발현(참고: Foxp3YFP-Cre 제어 마우스의 YFP+ Treg에 의한 사이토카인 발현은 마우스 게놈의 위형(pseudo)-LoxP 서열에 대한 Cre 재조합효소 활성을 통한 DNA 손상으로 인한 낮은 수준의 세포 불안정성에 기인한다; YFPneg Treg에서는 관찰되지 않았다). (도 2G) D4M.3A 흑색종이 이식되고 중화 α-IFNγ 항체로 처리되거나 그렇지 않은 것으로 표시된 마우스에서 종양 성장. (도 2H) FYFP-Cre/+ x C1f/+ 또는 x C1+/+ 마우스로부터의 106 개의 CD4+ YFP+ Treg를 정맥내로(i.v.) C57BL/6 또는 IFNγ-결핍된(deficient) 숙주에 주사하고, 다음날 이들에게 D4M.3A 흑색종을 이식하고, 종양 성장을 기록하였다. 도 2A-F에서의 데이타는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립된 반복실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 개별 반복실험 또는 ±SEM을 보여준다. 도 2C, G, H에서 * = 임의의 p <0.05. 다른 패널에서 * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** =p<0.0001.
도 3A-3F는 CARMA1-결실된(deleted) Treg이 종양 조직에 빠르게 염증을 일으키지만 적응성 면역 내성을 유도함을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 3A-3C) Foxp3YFP-CreERT2 x CARMA1+/+ 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCreERT2 x C1+/+,f/f')에 D4M.3A 흑색종을 이식하고 8일째에 시작하는 5일 용량의 타목시펜으로 뿐만 아니라 동일자에 시작하여 실험이 끝날 때까지 매일 FTY720로 처치하였다. (도 3B) YFP+ Treg 및 CD4+ Tconv를 타목시펜 치료 시작 5일 후 tdLN 및 종양 조직으로부터 FACS로 정제하고, PCR로 크기가 감소된 생성물을 생성하는 플록싱된(floxed) CARMA1 유전자의 결실에 대해 분석하였다. (도 3D) CARMA1이 모든 Treg에서 유도적으로 결실된 암컷 마우스(도 3C)에서 또는 CARMA1이 Treg의 전부 또는 절반에서 결실된 암컷 마우스(도 3D)에서의 종양 성장. 화살표는 치료 시작을 나타낸다. (도 3E 및 3F) 종양-보유 FGFP-CreERT2 x Cl+/+ 및 x Clf/f 마우스의 타목시펜 치료 개시 3일 후, F4/80+ 종양 대식세포에서 MHC 클래스 II 표면 발현(도 3E) 및 청색 형광 H2B-세룰리언(Ceruelan)-발현 융합 단백질을 발현하는 D4M.3A 종양 세포에서의 MHC 클래스 I뿐만 아니라 PD-L1 발현(도 3F). c-f의 데이터는 유사한 결과를 수반한 2개의 독립적인 반복 실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 한 개별 반복 실험 또는 ±SEM을 보여준다. 도 3C 및 3D에서, FCreERT2 x C1+/+에 대한, * = p <0.05 및 FCreERT2/+ x C1f/f에 대한, # = p <0.05. 도 3E 및 3F에서 * = p <0.05.
도 4A-4J는 Treg 및 약리학적 MALT1 프로테아제 억제에서 CARMA1 결실이 PD-1 체크포인트 차단 요법과 상승작용을 나타낸다는 것을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 4A) 암컷 Foxp3GFP-CreERT2 x CARMA1+/+ 및 x CARMA1fl/fl 마우스에 D4M.3A 흑색 종을 이식하고, 9일째에 시작하여 실험이 끝날 때까지 타목시펜뿐만 아니라, 3용량의 200㎍의 차단 α-PD-1 항체 29F.1A12 또는 이소타입 대조군 항체를 처치하고, 종양 성장을 기록하였다. (도 4B) MALT1 프로테아제 억제제는 CBM 시그날로좀 복합체의 mRNA-안정화 및 NF-κB 활성-최적화 기능을 파괴한다. (도 4C 및 4D) MALT1 억제제인 메파진 또는 MI2로 처치한 C57BL/6(도 4C) 또는 RAG1-결핍된 숙주에서 D4M.3A 종양 성장. (도 4E-4G) 종양 세포에서의 MHC I 및 PD-L1 발현(도 4E), 적응성 면역 내성(Pdl1, Socs1), MHC I 항원 제시(Tap1), IFNγ-신호전달(Stat1, Irf1), T 세포 모집(CXCL10), M1 대식세포 활성화(Nos2), 및 세포독성(Gzmb)에 관한 유전자의 발현(도 4F), 뿐만 아니라 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 빈도(도 4G)에 대한 3일 이내의 메파진 효과. (도 4H-4J) 수컷에서 면역원성이 빈약한 D4M.3A(도 4H) 및 면역원성 D4M.3A-SIINFEKL(서열번호 8로 개시된 "SIINFEKL") 종양(도 4I) 및 암컷 C57BL/6 숙주에서 MC38 종양(도 4J)에 대한 α-PD-1 및 메파진 조합 치료시 상승적인 종양 제어. 괄호 안의 숫자는 메파진 처치 중단 후 적어도 4주 동안 재발하지 않은 종양의 비율을 나타낸다. 4A, 4C, 4D, 4H 및 4I의 데이터는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립적 반복실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 한 개별 반복 실험 또는 ±SEM을 보여준다. 그래프의 화살표는 처치 시작을 나타낸다. 4A에서 C1+/+에 대한, * = p<0.05, C1+/+/α-PD-1에 대한 # = p<0.05, 및 C1f/f에 대한, & = p < 0.05; 4C, 4H, 4I, 및 4J에서 비히클에 대한, * = 임의의 p<0.05, α-PD-1에 대한, # = p<0.05, 및 메파진에 대한, d & = p < 0.05; 4E-4G에서 * = p<0.05, 및 *** = p<0.001.
도 5A 및 5B는 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1+/+, x CARMA1fl/+, 및 x CARMA1fl/fl 마우스의 LN에서 CD44hi CD62Lneg 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ 통상의 T 세포의 빈도를 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 5A) 데이터는 그룹당 5 마리의 마우스를 나타내며, 독립적인 실험에서 확인되었다. *은 p<0.05를 나타낸다. (도 5B) 도 1N에 도시된 데이터에 대한 원래의 히스토그램. 데이터는 그룹당 3-5 마리의 마우스를 나타내며, 독립적인 실험으로 확인되었다.
도 6A-6H. (도 6A) 21일령의 표시된 마우스에서 간, 피부 및 폐의 조직학적 모양. 스케일 바는, 각각, 150 ㎛ 및 50 ㎛(내삽)을 나타낸다. (도 6B), 건강한 C57BL/6 Rag KO 마우스의 신장, 간 및 위 조직 절편(sections)을 표시된 유전자형에 대해 21일령 마우스로부터의 혈청과 반응시켰으며, 자기 조직 반응성 IgG가 α-마우스 IgG 염색에 의해 드러났다. 핵을 DAPI로 염색하였다. (도 6C-6E), 표시된 마우스에서의 CD11b+ 비장 골수 구획의 크기 및 Ly6G+ 호중구, CD11c+ MHC IIhi DCs, Ly6Chi 단핵구, Lyc6Glo SSChi 호산구, 및 Ly6Clo SSClo 대식세포의 비율. (도 6F), 비장 골수성 서브세트에서 MHC I, MHC II 및 PD-L1의 발현. (도 6G), 12일령 및 21일령의 표시된 마우스의 LN에서 CD44hi CD62L10 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ 통상의 T 세포의 빈도. (도 6H), αCD3/CD28-코팅된 플레이트 상에서 8시간 생체외 자극시 21일령 마우스로부터 Tconv의 이펙터 사이토카인 발현. * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001.
도 7A-7F. (도 7A) Foxp3Cre의 발현시 구성적으로 활성인 IKK2/β 돌연변이를 발현하는 FCre x C1+/+ 또는 f/f x Rosa26STOPf/f-IKK2ca 마우스의 생존. (도 7B), 21일령의 표시된 마우스의 LN에서 CD44hi CD62Llo 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ Tconv 세포의 빈도. (도 7C-7D), αCD3 및 αCD28 항체-코팅된 플레이트에서 8시간 생체외 자극시, 표시된 마우스의 LN에서의 총 CD4+ T 세포 중 Treg 및 총 Treg 중 CD44hi CD62Llow eTreg의 빈도(도 7C) 및 LN Treg에 의한 이펙터 사이토카인 발현(도 7D). (도 7E), 표시된 마우스의 LN으로부터 Treg에 의해 표시된 전사 인자의 공동 발현. (도 7F), Clf/f Treg(윤곽선 플롯)와 대비하여, T-bet, GATA-3, 또는 RORγt를 발현하는 FCre x C1f/f Treg에 의한 CD44 및 CD62L의 발현. * = p<0.05, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001.
도 8A-8H. (도 8A), 암컷 이형접합 FoxpYFp-Cre/+('FCre/+') x Clf/f 마우스는 YFP-Cre를 발현하고 Foxp3Cre 대립 유전자의 X-염색체 위치와 무작위 X 염색체 비활성화로 인해 Treg의 절반에서 CARMA1f/f가 결실되나, Treg의 나머지 절반은 기능을 유지한다. (도 8B), 성숙 FCre/+ x Cl+/+, f/+, 또는 fl/fl 마우스의 말초 혈액에서 CD44hi CD62Llo 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ Tconv의 빈도(n = 4/그룹). (도 8C), 1 년령에 표시된 마우스의 비장 및 LN의 모양. (도 8D-8F), eTreg 분화의 지시된 마커인, Foxp3, 뿐만 아니라 9 주령의 FCre/+ x Cl+/+, f/+, 또는 fl/fl 마우스로부터의 YFP+ cTreg 및 eTreg에 의한 증식 마커 Ki67 및 프로아폽토시스성(proapoptotic) 단백질 BIM의 발현. 참고: e 내지 f에서의 eTreg에 대한 데이터는 도 1k 내지 l에 나타낸 것과 동일하고, 도 8G 내지 8H에서의 cTreg 및 YFP Treg와의 비교를 용이하게 하기 위해 도시되어 있다. (도 8G-8H), d 및 f에 도시된 것과 동일한 동물로부터의 eTreg(g) 및 YFP cTreg 및 eTreg 상의 eTreg 마커(h)의 빈도. * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = pO.OOO1.
도 9A-9D. (도 9A), CD4+ CD45RBhi YFP-Tconv 및 CD4+ CD45CD45RBlo YFPbright Treg은 FCre x C1+/+ x Rosa26STOP f/f-YFP 마우스의 LN 및 비장에서 >98% 순도로 이중-분류되었고, 이것은 YFP-Cre 융합 단백질에 더하여 가용성 EYFP의 높은 발현에 기초하여 Cre-발현 Treg를 명확한 분별을 허용한다. (도 9B), FCre x C1+/+ 또는 FCre/+ x C1f/+ 또는 f/f 마우스로부터의 YFPbright Treg 및 FCre x Cl+/+ 마우스로부터의 CellTrace Violet-표지된 Tconv를 αCD3 Ab 및 T-고갈된(depleted) 비장세포의 존재 하에 3일 동안 지시된 비율로 공동-배양하고, 억제를 Tconv 증식의 감소로 측정하였다. (도 9C), 다양한 유전자형의 Treg 및 Tconv를 Rag-결핍된 숙주로 공동-입양적으로 전달하고, 8주 후에 말초 혈액에서 이들 각각의 빈도를 측정하였다. (도 9D), CD4+ YFPbright 세포를 1연령 및 FCre/+ x C1+/+, f/+, 또는 f/f x Rosa26STOP f/f-YFP 마우스의 LN으로부터 분류하고 이어서 Foxp3 단백질의 발현에 대해 염색하여 Foxp3-'exTreg'의 빈도를 측정하였다. * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001. 시닥(Sidak) 사후-테스트를 사용한 2원 분산분석(2-way ANOVA)을 도 9A에서 사용하였다.
도 10A-10B. (도 10A), 그린버그(Grinberg)-블릴(Bleyel) 등에 의해 생성된 eTreg 유전자 시그니처와 본 연구 간의 중첩(각각의 경우에, cTreg와 eTreg 사이에 배수 변화 > 2, padj < 0.01이 사용됨). (도 10B), 암컷 이종접합성 FCre/+ x Clf/f 및 동형접합성 FCre x c-Relf/f 및 FCre x p65/RelAf/f 마우스로부터의 cTreg (좌) 또는 eTreg(우) 중 어느 하나와 이들 각각의 'WT' 대조군 사이에서 차별적으로 발현된 유전자들 사이의 중첩(배수 변화 >2 및 padj < 0.05)(공개적으로 이용가능한 NCBI GEO 데이터 세트를 포함하여, 모두에 대해 배치-보정을 수행함).
도 11A-11E. (도 11A), 입양 전달 빈도, 종양 성장 18일째에 Ifng KO 숙주의 tdLN 중의 표시된 유전자형의 입양전달된, YFP+ Treg의 빈도. 도 11B-11D, Ifng KO 숙주에서 종양내에 입양 전달된, YFP+ Treg의 빈도(도 11B-11C) 및 이펙터 사이토카인 발현(도 11D). (도 11E), 표시된 유전자형의 YFP+ Treg이 전달되고 표시된 바와 같이 중화 αIFNγ Ab 또는 아이소타입 대조군으로 처치된 Ifng KO 숙주에서의 D4M.3A 흑색종 성장. d에서 **** = p<0.0001. 도 11E에서 다른 모든 그룹에 대한, * = 임의의 p<0.05.
도 12A-12D. D4M.3A 흑색종을 FCre/+ x C1+/+ 또는 f/f x Rosa26STOP f/f-IKK2ca 마우스에 이식하여 기록하였다. (도 12A-12B), CD4+ T 세포 중 및 CD44hi eTreg의 Treg 빈도(도 12A) 및 tdLN 및 종양 조직에서의 Treg의 표준화된 Foxp3 발현(도 12B). (도 12C), 종양-침투 Treg에 의한 이펙터 사이토카인 발현. (도 12D), 종양 성장. a-c에서 * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001. 도 12D에서, *,& = 임의의 p<0.05 대 C1+/+ 및 C1+/+ x IKK2ca
도 13A-13K. (도 13A), D4M.3A-이식된 FCre/+ x C1++, f/+, 또는 f/f 마우스에서 종양-관련 대식세포 상의 MHC II 발현. (도 13B), 8일째에 αCD8 Ab를 고갈시키고 9 일째에 메파진으로 처료하거나 치료하지 않은 마우스에서 D4M.3A 종양 성장. (도 13C), 9일째에 시작하는 메파진 또는 비히클로 처리된 FCre/+ x C1+/+ 또는 f/f 마우스에서 D4M.3A 종양 성장. (도 13D), YFP+ Treg를 FCre x C1+/+ 마우스로부터 분류하고 동시 αCD3/28 mAb TCR 자극(8시간 시점에만)과 함께 또는 없이 8 또는 24시간 동안 10 mM 메파진 또는 비히클로 치료하고, Foxp3의 발현, eTreg 분화 마커, 세포 생존도, 및 eTreg 빈도를 기록하였다. (도 13E), 3일의 메파진 또는 비히클 치료 후 전체 종양 조직 용해물에서 Foxp3 및 다양한 Treg-관련 유전자의 발현에 대한 RT-qPCR 분석. (도 13F-13J), 종양 조직 면역 침투물의 조성 및 CD45+ 세포(도 13G) 및 다양한 면역 세포 서브세트(도 13H)의 빈도뿐만 아니라, Tconv에 의한 Ki67 발현(도 13L) 및 대식세포에 의한 MHC II 발현(도 13J). (도 13K), 12일째에 메파진 및 αPD-1 Ab 처치 후 종양-침투 Treg에 의한 이펙터 사이토카인 공동-발현. * = p<0.05, ** = p<0.01, 및 *** = p<0.001. 도 13C에서 C1+/+ 및 C1+/+ + 메파진, 각각에 대한, *, # = 임의의 p<0.05임.
도 14A-14N. (도 14a), FCre x C1+/+ 및 스커피(scurfy) 마우스와 대비한 생후 14일부터 αIENg Ab를 처치한 FCre x C1f/f 마우스의 생존. (도 14B), 표시된 9주령 마우스로부터 YFP+ eTreg에서의 표시된 단백질의 발현. 데이터는 유사한 결과를 수반한 2개의 독립적인 실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 하나의 개별 반복 실험 또는 ±SEM을 보여준다. WT, 스커피, 및 αIENγ, 각각에 대한, *, &, # = p <0.05. (도 14C-14D), FCre/+ x C1+/+, x C1fl/+ 및 x C1fl/fl 마우스의 LN으로부터 분류된 YFP+ eTreg 및 eTreg의 벌크 RNA 서열 분석. C1+/+와 C1f/f 사이에서 차별적으로 발현된(배수 변화 >2 및 padj < 0.05) 유전자의 eTreg(상단) 및 eTreg(하단)에서 전사체(transcriptomes)의 주요 성분 분석(도 14C) 및 점수부여된 발현의 히트맵 디스플레이(도 14D). (도 14E), 표시된 유전자형의 eTreg에 의한 'eTreg 시그니처' 유전자의 점수부여된 발현(C1+/+ eTreg와 C1+/+ eTreg 사이의 배수 변화> 2 및 padj <0.01)의 히트맵 디스플레이. 선택된 eTreg 유전자에 주석이 달려있다. (도 14F), CARMA1의 하나 또는 두 대립 유전자가 Treg의 절반에서 결실된, 표시된 마우스에서의 MC38 종양 성장. (도 14G), 종양 조직으로부터의 IFNγ+ 및 IFNγ- Treg에서의 표준화된 Foxp3 발현. n.d. = 검출 불가능. (도 14H), Foxp3GFP-CreERT2 x CARMA1+/+ 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCreERT2 x Cl+/+,fl/fl')에 D4M.3A 흑색종을 이식하고, 8일째에 시작하여 매일 5회 용량의 타목시펜뿐만 아니라, 같은 날에 시작하여 실험이 끝날 때까지 매일 FTY720으로 치료하였다. 처치 5일 후 tdLN 및 종양으로부터 YFP+ Treg를 분류하고 RT-qPCR로 CARMA1 발현에 대해 분석 하였다. n.d. = 검출 불가능. (도 14I), FCreERT2 x C1f/f 또는 FCreERT2/+ x C1+/+ 또는 f/f 마우스로부터의 종양 조직 내 Treg의 절반 또는 모두에서 CARMA1의 결실 후 5일째에 YFP+ Treg에서의 제자리(in situ) 이펙터 사이토카인의 발현. (도 14J), CBM 복합체 이펙터 경로 및 MALT1 프로테아제 억제제 메파진 및 MI-2의 효과. (도 14K-14L), 3일 이내에 종양내 Treg 수 및 이들의 제자리(in situ) 이펙터 사이토카인 발현(도 14K), MHC I, 및 Ifng의 발현, 적응 면역 내성(Pdl1, Socs1), MHC I 항원 제시(Tap1), IFNγ-신호전달(Stat1, Irf1), T 세포 모집(CXCL10), M1 대식세포 활성화(Nos2)(도 14L)에 관한 유전자에 대한 메파진 효과. (도 14M-14N), 수컷 마우스에서의 면역원성이 빈약한 D4M.3A(도 14M) 및 면역원성 D4M.3A-SIINFEKL(서열번호 8로서 개시된 "SIINFEKL")(도 14N) 종양에 대한 αPD-1 및 메파진 조합 치료시의 상승적 종양 제어. 괄호 안의 숫자는 메파진 처치 중단 후 적어도 12개월 동안 재발하지 않은 종양의 분율을 나타낸다. 도 14M 및 14N에서의 데이터는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립적인 반복실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 하나의 개별 반복실험 또는 ±SEM을 보여준다. 그래프의 화살표는 치료 시작을 나타낸다. 비히클에 대한, * = 임의의 p<0.05; 도 14M에서 * = p<0.05 및 *** = p<0.001.
도 2A-2H는 CARMA1의 감소된 발현이 종양-침투 Treg를 종양 성장을 우세하게 제어하는 IFNγ-분비 이펙터 세포로 전환시킴을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 2A 및 2B) 이종접합 암컷 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1+/+, x CARMA1fl/+, 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCre/+ x Cl+/+, f/+, f/f')에 D4M.3A 흑색종을 이식하고, tdLN 및 종양 조직으로부터의 YFP+ Treg를 18일째에 총 CD4+ T 세포 중의 이들의 빈도(도 2A) 및 Foxp3 발현(도 2B)에 대해 분석하였다. (도 2C) CARMA1 대립유전자 중 어느 하나 또는 둘 다가 Treg의 절반에서 결실된, 표시된 마우스에서의 D4M.3A 종양 성장. (도 2C-2F) D4M.3A 흑색종의 이식 후 18일째에 표시된 마우스의, 동일한 조직의 YFPneg Treg 내에서 뿐만 아니라, 종양 조직(도 2D 및 2E) 또는 tdLN(도 2F) 내의 CD4+ 및 CD8+ 통상의 T 세포 내에서, CARMA1의 하나 또는 두 대립유전자가 결손된 YFP+ Treg 내 이펙터 사이토카인의 제자리(in situ) 발현(참고: Foxp3YFP-Cre 제어 마우스의 YFP+ Treg에 의한 사이토카인 발현은 마우스 게놈의 위형(pseudo)-LoxP 서열에 대한 Cre 재조합효소 활성을 통한 DNA 손상으로 인한 낮은 수준의 세포 불안정성에 기인한다; YFPneg Treg에서는 관찰되지 않았다). (도 2G) D4M.3A 흑색종이 이식되고 중화 α-IFNγ 항체로 처리되거나 그렇지 않은 것으로 표시된 마우스에서 종양 성장. (도 2H) FYFP-Cre/+ x C1f/+ 또는 x C1+/+ 마우스로부터의 106 개의 CD4+ YFP+ Treg를 정맥내로(i.v.) C57BL/6 또는 IFNγ-결핍된(deficient) 숙주에 주사하고, 다음날 이들에게 D4M.3A 흑색종을 이식하고, 종양 성장을 기록하였다. 도 2A-F에서의 데이타는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립된 반복실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 개별 반복실험 또는 ±SEM을 보여준다. 도 2C, G, H에서 * = 임의의 p <0.05. 다른 패널에서 * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** =p<0.0001.
도 3A-3F는 CARMA1-결실된(deleted) Treg이 종양 조직에 빠르게 염증을 일으키지만 적응성 면역 내성을 유도함을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 3A-3C) Foxp3YFP-CreERT2 x CARMA1+/+ 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCreERT2 x C1+/+,f/f')에 D4M.3A 흑색종을 이식하고 8일째에 시작하는 5일 용량의 타목시펜으로 뿐만 아니라 동일자에 시작하여 실험이 끝날 때까지 매일 FTY720로 처치하였다. (도 3B) YFP+ Treg 및 CD4+ Tconv를 타목시펜 치료 시작 5일 후 tdLN 및 종양 조직으로부터 FACS로 정제하고, PCR로 크기가 감소된 생성물을 생성하는 플록싱된(floxed) CARMA1 유전자의 결실에 대해 분석하였다. (도 3D) CARMA1이 모든 Treg에서 유도적으로 결실된 암컷 마우스(도 3C)에서 또는 CARMA1이 Treg의 전부 또는 절반에서 결실된 암컷 마우스(도 3D)에서의 종양 성장. 화살표는 치료 시작을 나타낸다. (도 3E 및 3F) 종양-보유 FGFP-CreERT2 x Cl+/+ 및 x Clf/f 마우스의 타목시펜 치료 개시 3일 후, F4/80+ 종양 대식세포에서 MHC 클래스 II 표면 발현(도 3E) 및 청색 형광 H2B-세룰리언(Ceruelan)-발현 융합 단백질을 발현하는 D4M.3A 종양 세포에서의 MHC 클래스 I뿐만 아니라 PD-L1 발현(도 3F). c-f의 데이터는 유사한 결과를 수반한 2개의 독립적인 반복 실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 한 개별 반복 실험 또는 ±SEM을 보여준다. 도 3C 및 3D에서, FCreERT2 x C1+/+에 대한, * = p <0.05 및 FCreERT2/+ x C1f/f에 대한, # = p <0.05. 도 3E 및 3F에서 * = p <0.05.
도 4A-4J는 Treg 및 약리학적 MALT1 프로테아제 억제에서 CARMA1 결실이 PD-1 체크포인트 차단 요법과 상승작용을 나타낸다는 것을 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 4A) 암컷 Foxp3GFP-CreERT2 x CARMA1+/+ 및 x CARMA1fl/fl 마우스에 D4M.3A 흑색 종을 이식하고, 9일째에 시작하여 실험이 끝날 때까지 타목시펜뿐만 아니라, 3용량의 200㎍의 차단 α-PD-1 항체 29F.1A12 또는 이소타입 대조군 항체를 처치하고, 종양 성장을 기록하였다. (도 4B) MALT1 프로테아제 억제제는 CBM 시그날로좀 복합체의 mRNA-안정화 및 NF-κB 활성-최적화 기능을 파괴한다. (도 4C 및 4D) MALT1 억제제인 메파진 또는 MI2로 처치한 C57BL/6(도 4C) 또는 RAG1-결핍된 숙주에서 D4M.3A 종양 성장. (도 4E-4G) 종양 세포에서의 MHC I 및 PD-L1 발현(도 4E), 적응성 면역 내성(Pdl1, Socs1), MHC I 항원 제시(Tap1), IFNγ-신호전달(Stat1, Irf1), T 세포 모집(CXCL10), M1 대식세포 활성화(Nos2), 및 세포독성(Gzmb)에 관한 유전자의 발현(도 4F), 뿐만 아니라 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 빈도(도 4G)에 대한 3일 이내의 메파진 효과. (도 4H-4J) 수컷에서 면역원성이 빈약한 D4M.3A(도 4H) 및 면역원성 D4M.3A-SIINFEKL(서열번호 8로 개시된 "SIINFEKL") 종양(도 4I) 및 암컷 C57BL/6 숙주에서 MC38 종양(도 4J)에 대한 α-PD-1 및 메파진 조합 치료시 상승적인 종양 제어. 괄호 안의 숫자는 메파진 처치 중단 후 적어도 4주 동안 재발하지 않은 종양의 비율을 나타낸다. 4A, 4C, 4D, 4H 및 4I의 데이터는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립적 반복실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 한 개별 반복 실험 또는 ±SEM을 보여준다. 그래프의 화살표는 처치 시작을 나타낸다. 4A에서 C1+/+에 대한, * = p<0.05, C1+/+/α-PD-1에 대한 # = p<0.05, 및 C1f/f에 대한, & = p < 0.05; 4C, 4H, 4I, 및 4J에서 비히클에 대한, * = 임의의 p<0.05, α-PD-1에 대한, # = p<0.05, 및 메파진에 대한, d & = p < 0.05; 4E-4G에서 * = p<0.05, 및 *** = p<0.001.
도 5A 및 5B는 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1+/+, x CARMA1fl/+, 및 x CARMA1fl/fl 마우스의 LN에서 CD44hi CD62Lneg 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ 통상의 T 세포의 빈도를 보여주는 예시적인 실험 데이터를 제시한다. (도 5A) 데이터는 그룹당 5 마리의 마우스를 나타내며, 독립적인 실험에서 확인되었다. *은 p<0.05를 나타낸다. (도 5B) 도 1N에 도시된 데이터에 대한 원래의 히스토그램. 데이터는 그룹당 3-5 마리의 마우스를 나타내며, 독립적인 실험으로 확인되었다.
도 6A-6H. (도 6A) 21일령의 표시된 마우스에서 간, 피부 및 폐의 조직학적 모양. 스케일 바는, 각각, 150 ㎛ 및 50 ㎛(내삽)을 나타낸다. (도 6B), 건강한 C57BL/6 Rag KO 마우스의 신장, 간 및 위 조직 절편(sections)을 표시된 유전자형에 대해 21일령 마우스로부터의 혈청과 반응시켰으며, 자기 조직 반응성 IgG가 α-마우스 IgG 염색에 의해 드러났다. 핵을 DAPI로 염색하였다. (도 6C-6E), 표시된 마우스에서의 CD11b+ 비장 골수 구획의 크기 및 Ly6G+ 호중구, CD11c+ MHC IIhi DCs, Ly6Chi 단핵구, Lyc6Glo SSChi 호산구, 및 Ly6Clo SSClo 대식세포의 비율. (도 6F), 비장 골수성 서브세트에서 MHC I, MHC II 및 PD-L1의 발현. (도 6G), 12일령 및 21일령의 표시된 마우스의 LN에서 CD44hi CD62L10 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ 통상의 T 세포의 빈도. (도 6H), αCD3/CD28-코팅된 플레이트 상에서 8시간 생체외 자극시 21일령 마우스로부터 Tconv의 이펙터 사이토카인 발현. * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001.
도 7A-7F. (도 7A) Foxp3Cre의 발현시 구성적으로 활성인 IKK2/β 돌연변이를 발현하는 FCre x C1+/+ 또는 f/f x Rosa26STOPf/f-IKK2ca 마우스의 생존. (도 7B), 21일령의 표시된 마우스의 LN에서 CD44hi CD62Llo 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ Tconv 세포의 빈도. (도 7C-7D), αCD3 및 αCD28 항체-코팅된 플레이트에서 8시간 생체외 자극시, 표시된 마우스의 LN에서의 총 CD4+ T 세포 중 Treg 및 총 Treg 중 CD44hi CD62Llow eTreg의 빈도(도 7C) 및 LN Treg에 의한 이펙터 사이토카인 발현(도 7D). (도 7E), 표시된 마우스의 LN으로부터 Treg에 의해 표시된 전사 인자의 공동 발현. (도 7F), Clf/f Treg(윤곽선 플롯)와 대비하여, T-bet, GATA-3, 또는 RORγt를 발현하는 FCre x C1f/f Treg에 의한 CD44 및 CD62L의 발현. * = p<0.05, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001.
도 8A-8H. (도 8A), 암컷 이형접합 FoxpYFp-Cre/+('FCre/+') x Clf/f 마우스는 YFP-Cre를 발현하고 Foxp3Cre 대립 유전자의 X-염색체 위치와 무작위 X 염색체 비활성화로 인해 Treg의 절반에서 CARMA1f/f가 결실되나, Treg의 나머지 절반은 기능을 유지한다. (도 8B), 성숙 FCre/+ x Cl+/+, f/+, 또는 fl/fl 마우스의 말초 혈액에서 CD44hi CD62Llo 이펙터 메모리 표현형을 갖는 CD4+ Foxp3neg 및 CD8+ Tconv의 빈도(n = 4/그룹). (도 8C), 1 년령에 표시된 마우스의 비장 및 LN의 모양. (도 8D-8F), eTreg 분화의 지시된 마커인, Foxp3, 뿐만 아니라 9 주령의 FCre/+ x Cl+/+, f/+, 또는 fl/fl 마우스로부터의 YFP+ cTreg 및 eTreg에 의한 증식 마커 Ki67 및 프로아폽토시스성(proapoptotic) 단백질 BIM의 발현. 참고: e 내지 f에서의 eTreg에 대한 데이터는 도 1k 내지 l에 나타낸 것과 동일하고, 도 8G 내지 8H에서의 cTreg 및 YFP Treg와의 비교를 용이하게 하기 위해 도시되어 있다. (도 8G-8H), d 및 f에 도시된 것과 동일한 동물로부터의 eTreg(g) 및 YFP cTreg 및 eTreg 상의 eTreg 마커(h)의 빈도. * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = pO.OOO1.
도 9A-9D. (도 9A), CD4+ CD45RBhi YFP-Tconv 및 CD4+ CD45CD45RBlo YFPbright Treg은 FCre x C1+/+ x Rosa26STOP f/f-YFP 마우스의 LN 및 비장에서 >98% 순도로 이중-분류되었고, 이것은 YFP-Cre 융합 단백질에 더하여 가용성 EYFP의 높은 발현에 기초하여 Cre-발현 Treg를 명확한 분별을 허용한다. (도 9B), FCre x C1+/+ 또는 FCre/+ x C1f/+ 또는 f/f 마우스로부터의 YFPbright Treg 및 FCre x Cl+/+ 마우스로부터의 CellTrace Violet-표지된 Tconv를 αCD3 Ab 및 T-고갈된(depleted) 비장세포의 존재 하에 3일 동안 지시된 비율로 공동-배양하고, 억제를 Tconv 증식의 감소로 측정하였다. (도 9C), 다양한 유전자형의 Treg 및 Tconv를 Rag-결핍된 숙주로 공동-입양적으로 전달하고, 8주 후에 말초 혈액에서 이들 각각의 빈도를 측정하였다. (도 9D), CD4+ YFPbright 세포를 1연령 및 FCre/+ x C1+/+, f/+, 또는 f/f x Rosa26STOP f/f-YFP 마우스의 LN으로부터 분류하고 이어서 Foxp3 단백질의 발현에 대해 염색하여 Foxp3-'exTreg'의 빈도를 측정하였다. * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001. 시닥(Sidak) 사후-테스트를 사용한 2원 분산분석(2-way ANOVA)을 도 9A에서 사용하였다.
도 10A-10B. (도 10A), 그린버그(Grinberg)-블릴(Bleyel) 등에 의해 생성된 eTreg 유전자 시그니처와 본 연구 간의 중첩(각각의 경우에, cTreg와 eTreg 사이에 배수 변화 > 2, padj < 0.01이 사용됨). (도 10B), 암컷 이종접합성 FCre/+ x Clf/f 및 동형접합성 FCre x c-Relf/f 및 FCre x p65/RelAf/f 마우스로부터의 cTreg (좌) 또는 eTreg(우) 중 어느 하나와 이들 각각의 'WT' 대조군 사이에서 차별적으로 발현된 유전자들 사이의 중첩(배수 변화 >2 및 padj < 0.05)(공개적으로 이용가능한 NCBI GEO 데이터 세트를 포함하여, 모두에 대해 배치-보정을 수행함).
도 11A-11E. (도 11A), 입양 전달 빈도, 종양 성장 18일째에 Ifng KO 숙주의 tdLN 중의 표시된 유전자형의 입양전달된, YFP+ Treg의 빈도. 도 11B-11D, Ifng KO 숙주에서 종양내에 입양 전달된, YFP+ Treg의 빈도(도 11B-11C) 및 이펙터 사이토카인 발현(도 11D). (도 11E), 표시된 유전자형의 YFP+ Treg이 전달되고 표시된 바와 같이 중화 αIFNγ Ab 또는 아이소타입 대조군으로 처치된 Ifng KO 숙주에서의 D4M.3A 흑색종 성장. d에서 **** = p<0.0001. 도 11E에서 다른 모든 그룹에 대한, * = 임의의 p<0.05.
도 12A-12D. D4M.3A 흑색종을 FCre/+ x C1+/+ 또는 f/f x Rosa26STOP f/f-IKK2ca 마우스에 이식하여 기록하였다. (도 12A-12B), CD4+ T 세포 중 및 CD44hi eTreg의 Treg 빈도(도 12A) 및 tdLN 및 종양 조직에서의 Treg의 표준화된 Foxp3 발현(도 12B). (도 12C), 종양-침투 Treg에 의한 이펙터 사이토카인 발현. (도 12D), 종양 성장. a-c에서 * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001, 및 **** = p<0.0001. 도 12D에서, *,& = 임의의 p<0.05 대 C1+/+ 및 C1+/+ x IKK2ca
도 13A-13K. (도 13A), D4M.3A-이식된 FCre/+ x C1++, f/+, 또는 f/f 마우스에서 종양-관련 대식세포 상의 MHC II 발현. (도 13B), 8일째에 αCD8 Ab를 고갈시키고 9 일째에 메파진으로 처료하거나 치료하지 않은 마우스에서 D4M.3A 종양 성장. (도 13C), 9일째에 시작하는 메파진 또는 비히클로 처리된 FCre/+ x C1+/+ 또는 f/f 마우스에서 D4M.3A 종양 성장. (도 13D), YFP+ Treg를 FCre x C1+/+ 마우스로부터 분류하고 동시 αCD3/28 mAb TCR 자극(8시간 시점에만)과 함께 또는 없이 8 또는 24시간 동안 10 mM 메파진 또는 비히클로 치료하고, Foxp3의 발현, eTreg 분화 마커, 세포 생존도, 및 eTreg 빈도를 기록하였다. (도 13E), 3일의 메파진 또는 비히클 치료 후 전체 종양 조직 용해물에서 Foxp3 및 다양한 Treg-관련 유전자의 발현에 대한 RT-qPCR 분석. (도 13F-13J), 종양 조직 면역 침투물의 조성 및 CD45+ 세포(도 13G) 및 다양한 면역 세포 서브세트(도 13H)의 빈도뿐만 아니라, Tconv에 의한 Ki67 발현(도 13L) 및 대식세포에 의한 MHC II 발현(도 13J). (도 13K), 12일째에 메파진 및 αPD-1 Ab 처치 후 종양-침투 Treg에 의한 이펙터 사이토카인 공동-발현. * = p<0.05, ** = p<0.01, 및 *** = p<0.001. 도 13C에서 C1+/+ 및 C1+/+ + 메파진, 각각에 대한, *, # = 임의의 p<0.05임.
도 14A-14N. (도 14a), FCre x C1+/+ 및 스커피(scurfy) 마우스와 대비한 생후 14일부터 αIENg Ab를 처치한 FCre x C1f/f 마우스의 생존. (도 14B), 표시된 9주령 마우스로부터 YFP+ eTreg에서의 표시된 단백질의 발현. 데이터는 유사한 결과를 수반한 2개의 독립적인 실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 하나의 개별 반복 실험 또는 ±SEM을 보여준다. WT, 스커피, 및 αIENγ, 각각에 대한, *, &, # = p <0.05. (도 14C-14D), FCre/+ x C1+/+, x C1fl/+ 및 x C1fl/fl 마우스의 LN으로부터 분류된 YFP+ eTreg 및 eTreg의 벌크 RNA 서열 분석. C1+/+와 C1f/f 사이에서 차별적으로 발현된(배수 변화 >2 및 padj < 0.05) 유전자의 eTreg(상단) 및 eTreg(하단)에서 전사체(transcriptomes)의 주요 성분 분석(도 14C) 및 점수부여된 발현의 히트맵 디스플레이(도 14D). (도 14E), 표시된 유전자형의 eTreg에 의한 'eTreg 시그니처' 유전자의 점수부여된 발현(C1+/+ eTreg와 C1+/+ eTreg 사이의 배수 변화> 2 및 padj <0.01)의 히트맵 디스플레이. 선택된 eTreg 유전자에 주석이 달려있다. (도 14F), CARMA1의 하나 또는 두 대립 유전자가 Treg의 절반에서 결실된, 표시된 마우스에서의 MC38 종양 성장. (도 14G), 종양 조직으로부터의 IFNγ+ 및 IFNγ- Treg에서의 표준화된 Foxp3 발현. n.d. = 검출 불가능. (도 14H), Foxp3GFP-CreERT2 x CARMA1+/+ 및 x CARMA1fl/fl 마우스('FCreERT2 x Cl+/+,fl/fl')에 D4M.3A 흑색종을 이식하고, 8일째에 시작하여 매일 5회 용량의 타목시펜뿐만 아니라, 같은 날에 시작하여 실험이 끝날 때까지 매일 FTY720으로 치료하였다. 처치 5일 후 tdLN 및 종양으로부터 YFP+ Treg를 분류하고 RT-qPCR로 CARMA1 발현에 대해 분석 하였다. n.d. = 검출 불가능. (도 14I), FCreERT2 x C1f/f 또는 FCreERT2/+ x C1+/+ 또는 f/f 마우스로부터의 종양 조직 내 Treg의 절반 또는 모두에서 CARMA1의 결실 후 5일째에 YFP+ Treg에서의 제자리(in situ) 이펙터 사이토카인의 발현. (도 14J), CBM 복합체 이펙터 경로 및 MALT1 프로테아제 억제제 메파진 및 MI-2의 효과. (도 14K-14L), 3일 이내에 종양내 Treg 수 및 이들의 제자리(in situ) 이펙터 사이토카인 발현(도 14K), MHC I, 및 Ifng의 발현, 적응 면역 내성(Pdl1, Socs1), MHC I 항원 제시(Tap1), IFNγ-신호전달(Stat1, Irf1), T 세포 모집(CXCL10), M1 대식세포 활성화(Nos2)(도 14L)에 관한 유전자에 대한 메파진 효과. (도 14M-14N), 수컷 마우스에서의 면역원성이 빈약한 D4M.3A(도 14M) 및 면역원성 D4M.3A-SIINFEKL(서열번호 8로서 개시된 "SIINFEKL")(도 14N) 종양에 대한 αPD-1 및 메파진 조합 치료시의 상승적 종양 제어. 괄호 안의 숫자는 메파진 처치 중단 후 적어도 12개월 동안 재발하지 않은 종양의 분율을 나타낸다. 도 14M 및 14N에서의 데이터는 유사한 결과를 수반하는 2개의 독립적인 반복실험을 나타낸다. 모든 그래프는 평균 및 어느 하나의 개별 반복실험 또는 ±SEM을 보여준다. 그래프의 화살표는 치료 시작을 나타낸다. 비히클에 대한, * = 임의의 p<0.05; 도 14M에서 * = p<0.05 및 *** = p<0.001.
상세한 설명
본 명세서에 제공된 예시적인 실험 데이터는, 부분적으로, CBM 시그날로좀 복합체 및 체크포인트 억제제의 활성을 억제하는 작용제의 조합 투여가 종양 크기의 급격한 또는 현저한 감소를 초래하는 반면, 체크포인트 억제제 단일요법에서는 종양 크기의 감소가 관찰되지 않았음을 입증한다. 따라서, 본 명세서에 제시된 실험 데이터는 체크포인트 억제제 또는 항-암 치료에 더 민감한 종양 미세환경을 프라이밍하기 위한 치료학적 방법을 제안한다.
CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 CARMA1-Bcl10-MALT1(CBM) 시그날로좀 복합체의 억제가 종양-침투 조절 T 세포에 의한 종양 성장을 지체시키는 데 충분한 IFN-γ의 분비를 초래한다는 발견에 부분적으로 기초한다. 조절 T 세포의 IFN-γ 생산은 종양 세포의 면역-반응성을 증가시키고 종양 세포 표면 상의 PD-L1의 발현을 상향조절하였다. CBM 시그날로좀 복합체 억제 및 항-PD-1 요법의 조합은 종양 세포의 거부를 초래한 반면, CBM 시그날로좀 복합체 억제 또는 항-PD-1 요법 단독은 그렇지 않았다.
본 명세서에 사용된, "CARM1-Bcl10-MALT1(CBM) 시그날로좀 복합체"는 CARD- 및 막-관련 구아닐레이트 키나제-유사 도메인-함유 단백질 1(CARMA1, 또한 CARD11 및 Bimp3로도 알려져 있음), B-세포 림프종/백혈병 10(Bcl10), 및 점막-관련 림프 조직 림프종 전위 단백질 1로 구성된 삼분자 단백질 복합체를 지칭한다. CBM 시그날로좀 복합체는 PKCθ/PKCβ의 하류에서 활성화되고, 항원-수용체 자극시, 몇몇 하류 기능, 예를 들어, B 및 T 세포에서의 NF-κB 활성화(예를 들어, NF-κB의 핵으로의 전위 및 표적 유전자의 활성화)를 매개하는데 있어 분자 스캐폴드로서 중요한 역할을 한다. 세포에서 CBM 시그날로좀 복합체의 조립은 추가로, 예를 들어, 파라카스파제 MALT1의 단백질분해 활성을 활성화시키고, 이는, 예를 들어, NF-kB의 음성 조절자를 절단 및 불활성화시키고 NF-κB 활성을 추가로 향상시킨다. MALT1에 대해서만 효소 활성이 확인되었다. 본 명세서에 사용된, "CBM 시그날로좀 복합체의 성분"은 CARMA1, Bcl10 또는 MALT1을 지칭한다.
항원-수용체 결찰 및 시그날 캐스케이드 형질도입시, CARMA1/CARD11은 자가-억제 입체형태로부터 방출되고, 이의 하류 파트너 Bcl10 및 MALT1과의 회합을 위해 접근가능하게 되어 기능적 CBM 시그날로좀 복합체로 조립된다. CARMA1은 CARD-CARD 상호작용을 통해 Bcl10과 상호작용하고 Bcl10의 C-말단은 MALT1의 N-말단 Ig 도메인과 직접적으로 상호작용한다. 전자 현미경(EM), X-선 결정학 및 핵 자기 공명(NMR) 기술은 CBM 시그날로좀 복합체의 조립 메커니즘 및 구조적 아키텍처를 밝혀냈다. CBM 시그날로좀 복합체는 나선형 필라멘트 조립체인데, CARMA1이 복합체에서 부화학량론적(substoichiometric) 성분으로 존재하고 필라멘트 형성을 위한 핵형성제로서 기능한다. Bcl10 CARD는 필라멘트의 중심을 형성하고 MALT1은 Bcl10의 C-말단과 상호작용함으로써 필라멘트의 주변으로 이동되고 그리하여 올리고머화되고 활성화된다. CBM 시그날로좀 복합체의 기능(예를 들어, NF-κB 신호전달을 활성화시키는 이의 능력)은 본 명세서에 기재된 적절한 고차 조립을 필요로 한다. Bcl10 및 MALT1로 구성된 올리고머는 올리고머화 및 활성화 TRAF6-E3 리가아제를 통해 IKK 복합체를 활성화시키는 것으로 제안되었다. 세포에서 임의의 성분의 고갈은 복합체의 고차 조립을 억제할 수 있다.
CBM 시그날로좀 복합체는 NF-κB 활성화를 유도하는 상이한 수용체-유도된 신호전달 경로를 통합하는 초분자 허브(supramolecular hub)로서 역할한다. 이것의 비정상적인 활성화는 많은 NF-κB 신호전달 의존성 림프구 신생물과 관련되어 있다.
CBM 시그날로좀 복합체는, 예를 들어, 본 명세서에 이들의 전문이 참조로 포함되는, 문헌[Qiao, Q, et al. Molecular Cell. Sept 2013; 51 (6) 766-779, 및 Yang, C, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2014 Apr; 25(2): 175-183]에서 추가로 검토된다.
CBM 시그날로좀 복합체의 억제
본 명세서에 기재된 본 발명의 다양한 양상에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제가 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 참조 수준에 비해 적어도 10% 억제할 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 참조 수준에 비해 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 억제할 수 있다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 CBM 시그날로좀 복합체의 활성, 또는 작용제로 치료(예를 들어, 접촉)되지 않은 세포에서 CBM 시그날로좀 복합체의 활성일 수 있다. 본 명세서에 사용된, "CBM 시그날로좀 복합체의 활성"은 CBM 시그날로좀 복합체의 형성, 기능, 또는 발현 수준을 지칭한다.
일 실시형태에서, 작용제는 T 세포에서 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제한다. 일 실시형태에서, 작용제는 조절 T 세포에서 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제한다. 임의의 양상의 일 실시형태에서, 조절 T 세포는 종양-침투성 조절 T 세포이다. 본 명세서에 사용된 "종양-침투성 조절 T 세포"는 종양 세포 사이에서 발견되는 조절 T 세포, 예를 들어, 그의 세포 표면의 적어도 일부에서 종양 세포와 접촉하는 것으로 발견되는 조절 T 세포를 지칭한다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 대상체로부터 얻은 종양 샘플의 조직학적 염색에 의해 종양-침투성 조절 T 세포를 확인할 수 있다.
일 실시형태에서, 활성은 CBM 시그날로좀 복합체의 형성이다. 일 실시형태에서, 작용제는 세포에서 온전한 복합체의 양으로 측정될 때, 참조 수준과 비교하여 온전한 CBM 시그날로좀 복합체의 양을 적어도 10% 감소시킨다. 일 실시형태에서, 작용제는 온전한 CBM 시그날로좀 복합체의 양을 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 억제할 수 있다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 온전한 양일 수 있다. 전술한 바와 같이, 복합체의 고차 조립은 그 기능을 위해 필요하다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제는 복합체의 형성을 억제한다. 작용제는 고차 조립에 필요한 복합체 내에 포함된 결합 부위(예를 들어, Bcl10 상의 MALT1에 대한 결합 부위)에 결합하고 이를 억제함으로써 복합체의 형성을 억제할 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 CARMA1의 자가-억제 입체형태로부터 이것의 방출을 억제할 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체 형성에 필요한 상류 인자(예를 들어, PKCθ 또는 PKCβ 인산화)를 억제한다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 발현 수준을 참조 수준에 비해 적어도 10% 감소시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 발현 수준을 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 억제할 수 있다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 적어도 하나의 성분(예를 들어, CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1)의 발현 수준일 수 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 공동-면역침전 또는 자당 구배 분석을 사용하여 복합체의 온전성을 평가함으로써 CBM 시그날로좀 복합체의 형성을 억제하는 데 작용제가 효과적인지 여부를 결정할 수 있다. 복합체의 적어도 하나 이상의 성분의 수준이 감소되었는지를 결정하기 위해, 통상의 기술자는, 소정의 성분에 대해, PCR-기반 분석 또는 웨스턴 블롯팅을 수행하여 mRNA 수준 또는 단백질 수준을 각각 평가할 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 다양한 실시형태는 CARMA1의 수준 및/또는 활성이 억제될 것을 요구한다. 본 명세서에 사용된, CARD11, PPBL, BETA, BIMP3, IMD11, 및 IMD11A로도 알려진, 카스파제 모집 도메인 패밀리 구성원 11(CARMA1)은 CARMA1/Bcl10/MALT1(CBM) 다단백질 복합체의 스캐폴드 단백질 부분을 지칭한다. CARMA1 서열은 다수의 종, 예를 들어, 인간 CARMA1(NCBI 유전자 ID: 84433) 폴리펩타이드(예를 들어, NCBI 참조 서열 NR_001311210.1) 및 mRNA(예를 들어, NCBI 참조 서열 NM_001324281.1)에 대해 공지되어 있다. CARMA1은 자연 발생 변이체, 분자, 및 이의 대립유전자를 포함하는, 인간 CARMA1을 지칭할 수 있다. CARMA1은, 예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지 등의 포유동물 CARMA1을 지칭한다.
서열번호 1의 핵산 서열은 CARMA1을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 다양한 실시형태는 Bcl10의 수준 및/또는 활성이 억제될 것을 요구한다. 본 명세서에 사용된, CLAP, mE1O, CIPER, IMD37, c-E1O, 및 CARMEN으로도 알려진, Bcl10은 면역 신호전달 어댑터 단백질이다. Bcl10은 CARMA1/Bcl10/MALT1(CBM) 다단백질 복합체의 성분이다. Bcl10 서열은 다수의 종, 예를 들어, 인간 Bcl10(NCBI 유전자 ID: 8915) 폴리펩타이드(예를 들어, NCBI 참조 서열 NR_001320715.1) 및 mRNA(예를 들어, NCBI 참조 서열 NM_001307644.1)에 대해 공지되어 있다. Bcl10은, 이들의 자연 발생 변이체, 분자 및 대립유전자를 포함하는, 인간 Bcl10을 지칭할 수 있다. Bcl10은, 예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지 등의 포유동물 Bcl10을 지칭한다.
서열번호: 2의 핵산 서열은 Bcl10을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 다양한 실시형태는 MALT1의 수준 및/또는 활성이 억제될 것을 요구한다. 본 명세서에 사용된, MLT, MLT1, IMD12, 및 PCASP1로도 알려진, MATL1 파라카스파제(MALT1) 유전자는 NF-카파B의 Bcl10-유도된 활성화에 역할을 하는 카스파제-유사 프로테아제를 암호화한다. 단백질은 항원-수용체 자극 후 NF-카파B 신호전달 및 림프구 활성화를 유발하는 CARMA1-BCL10-MALT1(CBM) 시그날로좀의 성분이다. MALT1 서열은 다수의 종, 예를 들어, 인간 MALT1(NCBI 유전자 ID: 10892) 폴리펩타이드(예를 들어, NCBI 참조 서열 NP_006776.1) 및 mRNA(예를 들어, NCBI 참조 서열 NM_006785.4)에 대해 공지되어 있다. MALT1은, 이들의 자연 발생 변이체, 분자 및 대립유전자를 포함하는, 인간 MALT1을 지칭할 수 있다. MALT1은, 예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지 등의 포유동물 MALT1을 지칭한다.
서열번호: 3의 핵산 서열은 MALT1을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 활성은 CBM 시그날로좀 복합체의 기능이다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체가 이의 하류 표적(예를 들어, NF-κB 핵 전위 및 활성화)을 활성화시키는 것을 억제한다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1의 파라카스파제 활성을 참조 수준과 비교하여 적어도 10% 감소시킨다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1의 파라카스파제 활성을 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소시킨다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 MALT1의 파라카스파제 활성일 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1 기질과의 상호작용 또는 활성화를 적어도 10% 억제한다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1 기질과의 상호작용 또는 활성화를 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 억제한다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전에 MALT1 기질과의 상호작용 또는 활성화일 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1 기질의 절단을 적어도 10% 감소시킨다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1 기질의 절단을 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 억제한다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 MALT1 기질의 절단일 수 있다. 림프구에서, MALT1은 이의 유도성 모노-유비퀴틴화에 의해 제어되는 것으로 밝혀졌다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1의 모노-유비퀴틴화를 적어도 10% 감소시킨다. 일 실시형태에서, 작용제는 MALT1의 모노-유비퀴틴화를 참조 수준에 비해 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소시킨다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 MALT1의 모노-유비퀴틴화일 수 있다. 통상의 기술자는 표준 분석법(예를 들어, 핵 NF-κB를 검출하기 위해 면역형광법을 사용함)을 사용하여 하류 표적의 활성화를 억제하는데 있어 작용제가 효과적인지 여부를 결정할 수 있을 것이다. MALT1 파라카스파제 활성은, 예를 들어, 문헌[Halifmger, S, et al. Caspases, Paracaspases, and Metacaspases. Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols), vol 1133. Feb 2014; 177-188]에 기재된 것과 같이 측정될 수 있다. 모노-유비퀴틴화는 항-모노-유비퀴틴화 항체를 사용한 웨스턴 블롯팅을 통해 통상의 기술자에 의해 검출될 수 있다.
다른 실시형태에서, 활성은 CBM 시그날로좀 복합체의 발현 수준이다. 일 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 발현 수준을 참조 수준에 비해 10% 감소시킨다. 한 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 발현 수준을 참조 수준에 비해 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소시킨다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전의 CBM 시그날로좀 복합체의 수준일 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자 또는 MALT1 유전자:로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 참조 수준에 비해 10% 감소시킨다. 일 실시형태에서, 작용제는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자:로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 참조 수준에 비해 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소시킨다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제의 투여 전에 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자 발현의 수준일 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자:로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준을 참조 수준에 비해 10% 감소시킨다. 일 실시형태에서, 작용제는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자:로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준을 참조 수준에 비해 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소시킨다. 참조 수준은, 예를 들어, 작용제 투여 전의 CARMA1 유전자 생성물, Bcl10 유전자 생성물, 또는 MALT1 유전자 생성물의 수준일 수 있다. 해당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 작용제가 유전자의 발현 수준(예를 들어, PCR-기반 분석을 통해) 또는 유전자 생성물(예를 들어, 웨스턴블 롯팅을 통해)을 감소시켰는지 여부를 결정할 수 있다.
일 실시형태에서, 작용제의 투여 후, 종양-침투성 조절 T 세포는 사이토카인 IFNγ를 분비하기 시작한다. 통상의 기술자는 종양 미세환경에서 조절 T 세포가 IFNγ를 발현하는지 여부를, 예를 들어, 현미경법에 의해 IFNγ를 검출하기 위한 면역형광법, 또는 IFNγ 수준을 검출하기 위한 ELISA를 사용하여 결정할 수 있을 것이다.
작용제
일 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 암 치료제로서 투여된다. 작용제는, 예를 들어, 소분자, 억제성 핵산, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 시약, 또는 억제성 폴리펩타이드일 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법에 사용되는 작용제는, 예를 들어, 유기 또는 무기산과의 염 형태일 수 있다. 이러한 산 부가염 형성에 적합한 산의 예는, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말 론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레 산, 술폰산, 포스폰산, 과염소산, 질산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아질산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프틸설폰산, 설파닐산, 캄포설폰산, 중국산, 만델산, o-메틸만델산, 하이드로젠-벤젠설폰산, 피크산, 아디프산, d-o-톨일타르타르산, 타르트론산, (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민술폰산, 및 해당 기술분야에 잘 알려진 기타 미네랄 또는 카르복실산을 포함한다. 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다.
작용제는, 예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체에 포함된 적어도 하나의 유전자(예를 들어, CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1)를 억제할 수 있다. 작용제가, 예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체과 접촉시 이의 활성, 형성, 및/또는 발현 수준을 억제할 수 있는 경우, 작용제가 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는데 효과적인 것으로 간주된다.
일 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 소분자이다. 소분자는 생물학적 과정을 조절할 수 있는 저 분자량(예를 들어, 500 내지 900 달톤 범위)의 유기 화합물로 정의될 수 있다. 소분자는 주어진 표적(예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체)에 도달하기 위해 막을 가로질러 확산될 수 있는 것이 바람직하다. 소분자는 주어진 표적과 높은 친화도로 결합하고 결합시 이펙터로서 작용할 수 있다. 주어진 표적에 결합하는 소분자는 해당 기술분야에 공지되어 있으며 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 소분자를 스크리닝하는 방법은 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는데 효과적인 소분자를 확인하는데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 소분자는 MALT1 파라카스파제 활성의 소분자 억제제이다. 일 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 MALT1 억제제-2(MI-2, 화학명: 2-클로로-N-[4-[5-(3,4-다이클로로페닐)-3-(2-메톡시에톡시)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐아세트아마이드)이다. MI-2는 MALT1에 직접 결합하고 MALT1의 프로테아제 기능을 비가역적으로 억제하며, 토크리스(Tocris)(Cat No. 4848; 미네소타(MN), 미니애폴리스 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다.
일 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 MI-2의 유사체이다. MI-2의 유사체(MI-2A1, MI-2A2, MI-2A3, MI-2A4, MI-2A5, MI-2A6 및 MI-2A7)는 항 -MALT1 파라카스파제 활성을 갖는 것으로 확인되었으며, 예를 들어, 이들 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는, 문헌[Fontan, L, et al. Cancer Cell. 2012 Dec 11; 22(6): 812-824], 및 문헌[Xin BT, et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 24, 2016: 3312-3329]에 추가로 기재되어 있다.
일부 경우에, MI-2의 유사체는 WO 2014/074815에 개시되어 있으며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 경우에, MALT1 억제제는 WO 2014/074815에 개시된 바와 같은 화합물이며, 이의 개시는 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 경우에, 화합물은 
의 구조를 가지며, 여기서 점선은 결합이 존재하거나 부재할 수 있음을 나타내고; 이중 결합이 Y1과 Y2 사이에 존재하는 경우, Y1은 N 또는 CR이고, Y2는 C이고, Ar1은 존재하며; 단일 결합이 Y1과 Y2 사이에 존재하는 경우, Y1은 CR2이고, Y2는 O 또는 S이고, Ar1은 부재하며, 각각 독립적으로 선택되는 R은 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R1은 알킬, 알콕시알킬, 또는 아릴알킬이고, 여기서 임의의 알킬, 알콕시알킬, 또는 아릴알킬은, 할로 또는 (C1-C6)알콕시로 단일- 또는 독립적으로 다중-치환될 수 있으며, 단 이중 결합이 산소 원자와 Y3를 포함하는 고리 사이에 존재하는 경우, R1은 부재하고 Ar3는 존재하며, 단일 결합이 산소 원자와 고리 사이에 존재하는 경우, R1은 존재하고, Y와 산소 원자를 지니는 탄소 원자 사이에 이중 결합이 존재하고, Ar3는 부재하는 것을 전제로 하고; Ar1은 1 내지 3개의 J1 기로 치환된 페닐이고; J1은 할로 또는 (C1-C6)알콕시이고; Ar2는 1 내지 3개의 J2 기로 치환된 페닐이고; J2는 식 -N(R)C(0)-R2의 기이고 R2는 알킬, 아릴, 또는 아릴아미노이며, 여기서 임의의 알킬, 아릴, 또는 아릴아미노는 0 내지 2개의 할로, 니트로, 또는 (C1-C6)알콕시 기로 치환되며; Ar3는 1 내지 3개의 J3 기로 치환된 페닐이고; J3는 할로 또는 (C1-C6)알콕시이다. 일부 경우에, 화합물은 
, 또는 
이다.
또 다른 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 피라졸로 피리미딘 유도체이다. 피라졸로 피리미딘 유도체 패밀리의 억제 MALT1 작용은, 예를 들어, 미국 특허 출원 제15/312,321호 또는 WO 2015/181747에 추가로 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 전문으로 본 명세서에 참조로 포함된다. 피라졸로 피리미딘 유도체는 WO 2015/181747에 개시된 것과 같은 화학식 (I)의 구조를 가질 수 있으며, 
여기서,
R1은 할로겐, 시아노, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 하이드록실, N,N-다이-CrC6, 알킬아미노, N-모노-CrC6 알킬아미노, O-Rg, Rg, 페닐에 의해, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-C6 알킬(여기서 상기 알콕시는 다시 C1-C6 알콕시, N,N-다이-CrC6 알킬아미노, Rg 또는 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있음); C1-C6 알킬, N,N-다이-CrC6 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되고/되거나 상기 임의의 치환기 중 2개는 이들이 결합된 원자와 함께 1 내지 20개의 원자를 포함하는 환형(annulated) 또는 스피로환상 4 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐; N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로 아릴 고리(상기 고리는, 아미노 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨); Rg; 또는 N,N-다이-CrC6 알킬 아미노카보닐이고; 여기서,
Rg는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카보닐에 의해 임의로 치환되며;
R은 Rd에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 페닐이고; Ra는 서로 독립적으로 할로겐; 시아노; -COOCrC6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클일 고리(고리는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환됨); N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 아미노, 아미노 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬에 의해, 또는 N-모노- 또는 N,N-다이-CrC6 알킬아미노 카보닐에 의해 임의로 치환됨)인 것; 및/또는
2개의 Ra는 이들이 결합되는 고리 원자와 함께 1 내지 2개의 N 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성할 수 있고, 임의의 이러한 고리는 C1-C6 알킬 또는 옥소에 의해 임의로 치환되며;
Rb, Rc, 및 Rd는 서로 독립적으로 할로겐; 옥소; 하이드록실; 시아노; 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시카보닐; 페닐; N,N-다이-CrC6 알킬 아미노; 할로겐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 N 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 아미노 또는 하이드록실에 의해, 또는 모노- 또는 다이-N-d-C6 알킬아미노 카보닐에 의해 임의로 치환됨); O-Rh; 또는 Rh이고; 여기서 Rh는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클일 고리(상기 고리는 C1-C6 알킬, 하이드록실 또는 옥소에 의해 임의로 치환됨)이다.
피라졸로 피리미딘 유도체는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 자레플론(Zaleplon™), 인디플론(Indiplon™), 오시나플론(Ocinaplon), 디바플론(Divaplon) 및 로레디플론(Lorediplon)을 포함한다. 피라졸로 피리미딘 유도체는 분자식 C6H5N3을 갖는 일련의 이성질체 헤테로사이클릭 화합물이다. 이들은, 예를 들어, 일부 제약 및 살충제를 포함하는, 다양한 복합 화합물의 중심핵을 형성한다. 피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 알려진, 피라졸로 피리미딘의 한 이성질체는 벤조디아제핀과 (이들의 효과의 측면에서) 관련된 진정제 및 항불안제 약물 부류에 대한 근간이 된다. 일 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘을 포함하는 화학 구조를 포함한다.
일부 경우에, MALT1 억제제는 (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-(다이플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-아이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸-프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸) 사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일)우레아; 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((1R,2S)-1,2-다이메톡시프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 우레아; 1-(7-((S)-1-(((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)우레아; 1-(2-플루오로-7-((S)-1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(1-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-클로로-7-(1,2-다이메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; 1-(2-클로로-7-((S)-1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)피리딘-4-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-클로로-7-((1R,2S)-l,2-다이메톡시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; 1-(7-((S)-1-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-6-클로로-4-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-N,N-다이메틸피콜린아마이드; (S)-1-(5-(다이플루오로-메틸)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)우레아; (S)-3-클로로-5-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-N,N-다이메틸피콜린아마이드; (S)-1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-6-(피롤리딘-1-카보닐)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아 (S)-3-클로로-5-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-N-메틸피콜린아마이드; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(7-(1-아미노에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-(다이플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-플루오로-7-(1-하이드록시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-((S)-2-아미노프로폭시)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-2-(다이플루오로메틸)-4-(3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)피리딘 1-옥사이드; 1-(2-클로로-7-((1R,2S)-1,2-다이메톡시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)우레아; 1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-시아노피리딘-4-일)우레아; 및 (S)-3-클로로-5-(3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)피콜린아마이드로부터 선택된 피라졸로 피리미딘 유도체이다.
일부 경우에, 피라졸로 피리미딘 MALT1 억제제 화합물은 WO 2017/081641에 개시된 것과 같으며, 이의 개시는 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 화합물은 
의 구조를 가질 수 있고, 여기서 R1은 플루오로, 클로로, 메틸 또는 시아노이고; R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노; 프탈이미도; 또는 질소 또는 산소 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리에 의해 임의로 치환된 하이드록시(여기서 상기 고리는 C1-C3 알킬 카보닐에 의해 임의로 치환됨); 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 5원 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R4는 수소; C C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C C6 알킬이고; X1은 N, N-O 또는 CR6이고; X2는 N 또는 CR7이고; R5는 클로로; 시아노; 또는 할로겐 및/또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C C6 알킬이고; R6는 수소; 옥소; 메톡시; 1,2,3-트리아졸-2-일; 또는 R9 및 R10에 의해 질소 원자에서 치환된 아미노카보닐; R7은 수소; 할로겐 및/또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 N,N-다이메틸아미노카보닐이고; R8은 수소; 메톡시 또는 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시이고; R9 및 10은 서로 독립적으로 수소; C1-C6 알콕시, N-모노-C1-C6 알킬아미노, 또는 N,N-다이-C1-C6 알킬아미노에 의해 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R9 및 10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 C1-C6 알킬, 하이드록시 또는 옥소에 의해 임의로 치환되며; 단, X1과 X2는 동시에 N이 아니거나, 또는 X2가 N인 경우 X1은 N-0가 아니어야 한다. 일부 경우에, 화합물은 (S)-1-(2-(다이플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-아이소프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-(2-메톡시에톡시) 에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸-프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일)우레아; 1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((1R,2S)-l,2-다이메톡시프로필) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(7-((S)-1-(((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)우레아; 1-(2-플루오로-7-((S)-1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(1-하이드록시에틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-클로로-7-(1,2-다이메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; 1-(2-클로로-7-((S)-1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(2,2,2-트리플루오로-l-하이드록시-에틸)피리딘-4-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)-피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시-2-메틸프로필)-2-메틸피라졸로[1,5-a]-피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-시아노피리딘-4-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-클로로-7-((1R,2S)-1,2-다이메톡시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; 1-(7-((S)-1-(((S)-1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-6-클로로-4-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-N,N-다이메틸피콜린아마이드; (S)-1-(5-(다이플루오로-메틸)피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)우레아; (S)-3-클로로-5-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-N,N-다이메틸피콜린아마이드; (S)-1-(5-클로로-피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(5-클로로-6-(피롤리딘-1-카보닐)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로-[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-3-클로로-5-(3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)-N-메틸피콜린아마이드; (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(7-(1-아미노에틸)-2-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)우레아; (S)-1-(5-시아노피리딘-3-일)-3-(7-(1-하이드록시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-1-(2-(다이플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-(2-플루오로-7-(1-하이드록시에틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; 1-(2-((S)-2-아미노프로폭시)-5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-((S)-1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아; (S)-2-(다이플루오로메틸)-4-(3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)피리딘 1-옥사이드; 1-(2-클로로-7-((1R,2S)-l,2-다이메톡시프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)우레아; 1-(2-클로로-7-(1-(메톡시메틸)사이클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-시아노피리딘-4-일)우레아; 및 (S)-3-클로로-5-(3-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레이도)피콜린아마이드로부터 선택된다.
일부 경우에, MALT1 억제제는 WO 2018/085247에 개시된 것과 같은 화합물이며, 이의 개시는 전문이 참조로 포함된다. 일부 경우에, 화합물은 
구조를 가지며, 여기서 A는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; B는 페닐 또는 피리 디닐이고; 출현한 R1 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카보사이클일, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로 알킬, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, - C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=0)RA, -C(=0)0RA, -C(=0)N(RA)2, -NO2, -NRAC(=0)RA, -NRAC(=0)0RA, -NRAC(=0)N(RA)2, -0C(=0)RA, -0C(=0)0RA, -0C(=0)N(RA)2, 또는 질소 원자에 부착된 경우 질소 보호기이고; R은 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 알킬헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬렌, -0-, -N(RA)-, -S-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NRA-, -NRAC(=0)-, -NRAC(=0)0-, -NRAC(=0)N(RA)-, -0C(=0)-, -0C(=0)0-, 또는 -0C(=0)N(RA)-이고; 출현한 RA 각각은, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 카보사이클일, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착된 경우 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우 황 보호기이거나, 또는 2개의 RA 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; L은 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 알케닐렌, 치환 또는 비치환된 알키닐렌, 치환 또는 비치환된 카보사이클일렌, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, -0-, -N(RA)-, -S-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NRA-, -NRAC(=0)-, -NRAC(=0)RA, -C(=0)RA-, -NRAC(=0)0-, -NRAC(=0)N(RA)-, -0C(=0)-, -0C(=0)0-, 또는 -0C(=0)N(RA)- 또는 이들의 조합이고; E는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단 m + n = 1이며; k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 경우에, A는 
이다. 일부 경우에, -R2-L- 은 
이고; R4는 수소 또는 C1-6 알킬이고; t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, E는 
이다. 다양한 경우에, 화합물은 
, 
(여기서 X는 N, CH, 또는 CR3이고; Y는 CH 또는 N이고, Z는 NH, S, 또는 O임); 
(여기서 X는 N, CH, 또는 CR3임); 
(여기서 X는 N, CH, 또는 CR3임); 
(여기서 t는 2 또는 4임); 
(여기서 t는 2 또는 4임);
(여기서 t는 2 또는 4임);
(여기서 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임); 
(여기서 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임); 
(여기서 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6임)의 구조를 갖는다.
다른 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 페노티아진 유도체이다. 페노티아진은 화학식 S(C6H4)2NH를 갖는 유기 화합물이며, 티아진계 헤테로 사이클릭 화합물과 관련이 있다. 페노티아진은 의약 용도가 없으며, 의약 화학에서 프로토타입 리드 구조이며 페노티아진의 유도체가 널리 사용된다. 페노티아진의 유도체는 페노티아진 핵 구조를 포함하고, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 메파진, 티오리다진, 프로마진, 클로르프로마진(토라진(Thorazine™), 아미나진(Aminazine™), 클로르-피지(Chlor-PZ™), 클로라진(Klorazine™), 프로마클로르(Promachlor™), 프로마파(Promapar™), 소나진(Sonazine™), 클로르프롬(Chlorprom™), 클로르-프로마닐(Chlor-Promanyl™), 라르각틸(Largactil™)), 프로마진(스파린(Sparine™), 프로파진(Propazine™)), 트리플루프로마진(클리나진(Clinazine™), 나바플루라진(Novaflurazine™), 펜타진(Pentazine™), 터플루진(Terfluzine™), 트리플루린(Triflurin™), 베스프린(Vesprin™)), 메소리다진(세렌틸(Serentil™)), 티오리다진(멜라릴(Mellaril™), 노보리다진(Novoridazine™), 티오릴(Thioril™), 소나팍스(Sonapax™)), 플루페나진(프로릭신(Prolixin™), 퍼미틸(Permitil™), 모데카테(Modecate™), 모디텐(Moditen™)), 퍼페나진(트리라폰(Trilafon™), 에트라폰(Etrafon™), 트리아빌(Triavil™), 페나진(Phenazine™), 에타퍼라진(Etaperazin™)), 프로클로르퍼라진(콤파진(Compazine™), 스테메틸(Stemetil™)), 및 트리플루오퍼라진(스텔라진(Stelazine™), 트리프타진(Triphtazine™))을 포함한다. 일 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 페노티아진을 포함하는 화학 구조를 포함한다. 일 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 페노티아진 유도체인, 메파진이다. 메파진은 MALT1 억제 작용을 포함하고, 예를 들어, 문헌[Nagel D. et al., Cancer Cell, 2012]에서 추가로 검토되어 있으며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 경우에, 메파진은 (S)-메파진, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재한다. (S)-메파진은, 예를 들어, 미국 특허 제9,718,811호에 상세하게 논의되어 있으며, 이의 개시의 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시형태에서, MALT1 억제제는, 예를 들어, 이의 개시의 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는, WO 2018/119036에 개시된 바와 같은 피라졸 유도체이고, 예를 들어, 
의 구조를 가지며, 여기서, R1은 i) 플루오로 또는 아미노 치환기에 의해 임의로 치환된, 나프탈렌-1-일; 및 ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 9 내지 10원의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 하나 이상의 헤테로 원자는 O 또는 S가 되며; 여기서 ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시 에틸, 1-에톡시 에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥산일, 아미노카보닐, 메틸카보닐, 메틸아미노카보닐, 옥소, 1-(t-부톡시카보닐)아제티딘-2-일, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티딘일, 아제티딘-3-일, 또는 아제티딘-2-일로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고; R2는 C1-4 알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고; G1은 N 또는 C(R4)이고; G2는 N 또는 C(R3)이고; 어떤 경우에도 G1 및 G2 중 하나만 N이 되며; R3은 독립적으로 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸카보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, G1이 N인 경우, R3는 C1-4 알콕시카보닐로부터 추가로 선택되며; R4는 i) G2가 N인 경우, 수소; ii) C1-4 알콕시; iii) 시아노; iv) 사이클로프로필옥시; v) 트리아졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 피라졸일, 피롤일, 티아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 이미다졸일, 2-아미노-피리미딘-4-일, 2H-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-c]피리딘-2-일, 2H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘-2-일, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c] 피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 옥소, C1-4알킬, 카복시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트리플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨); vi) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시; vii) 4-메틸-피페라진-1-일카보닐; viii) (4-아미노부틸)아미노카보닐; ix) (4-아미노)부톡시; x) 4-(4-아미노부틸)-피페라진-1-일카보닐; xi) 메톡시카보닐; xii) 5-클로로-6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일아미노카보닐; xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일; xiv) 3-메틸 -2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일; xv) 2-옥소피롤리딘-1-일; xvi) (E)-(4-아미노부트-1-엔-1-일-아미노카보닐; xvii) 다이플루오로메톡시; 및 xviii) 모르폴린-4-일카보닐로 이루어진 군에서 선택되고; R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸설포닐, 시아노, C1-4알킬, 에틴일, 모르폴린-4-일, 트리플루오로메틸, 하이드록시에틸, 메틸카보닐, 메틸설피닐, 3-하이드록시 -피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티딘일, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 메틸티오, 및 1,1-다이플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 함께 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-다이옥솔로[4,5]피리딘-5-일, 1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-5-일, 2,2-다이메틸벤조[d][1,3] 다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일, 1-옥소하이소인돌린-5-일, 또는 2-메틸-1-옥소하이소인돌린-5-일, 1H-인다졸-5-일을 형성하고; R6는 수소, C1-4 알킬, 플루오로, 2-메톡시-에톡시, 클로로, 시아노, 또는 트리플루오로메틸이고; R7은 수소 또는 플루오로이다. 일부 경우에, MALT1 억제제는 WO 2018/119036의 40 내지 133면의 표 1에 열거된 것과 같은 화합물이다(화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 ,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 또는 450).
다양한 경우에, MALT1 억제제는 WO 2018/021520에 개시된 것과 같은 화합물이며, 이의 개시는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
또 다른 실시형태에서, MALT1 파라카스파제 활성의 억제제는 테트라펩타이드 Z-VRPR-FMK(서열번호: 7)(Z-VRPR-FMK(서열번호: 7); C31H49FN10O6)이다. Z-VRPR-FMK(서열번호: 7)는 파라카스파제의 선택적 MALT1 억제제 MALT1의 단백질분해 활성이다.
Z-VRPR-FMK(서열번호: 7)의 유도체는 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물과 함께 사용하기 위해 구체적으로 고려된다. 일부 실시형태에서, Z-VRPR-FMK의 유도체(서열번호: 7)는 WO2009065897에 기재된 것들을 포함할 수 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. Z-VRPR-FMK(서열번호: 7) 유도체의 비제한적 예는 Z-LSSR-CHO(서열번호: 9), Z-LSSR-CMK(서열번호: 10), Z-GASR-CHO(서열번호: 11) 및 Z-GASR-CMK(서열번호: 12)를 포함한다(예를 들어, WO2009065897 참조).
개시된 방법에 사용하기 위해 고려되는 다른 MALT1 억제제는 티아졸로-피리딘, 예를 들어, WO 2018/020474에 개시된 것들을 포함하며, 이의 개시는 전문으로 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 경우에, 티아졸로-피리딘은 
의 구조를 가지며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; R2는 a) 알킬 또는 옥소(=0), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일, -OR4, -C(=0)0H, - S02(알킬), -C(=0)0(알킬), -NR5R5A, -NR5C(=0)R6, C(=0)R6, 및 C(=0)NR5R5A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬; b) 사이클로알킬 또는, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR4, -C(=0)0H, -C(=0)0(알킬), C(=0)R6, 및 C(=0)NR5R5A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬; c) 사이클로알케닐, d) 시아노, e) 치환 또는 비치환된 아릴, f) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, g) 헤테로사이클일 또는, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 중 어느 하나 상에서 치환된 헤테로사이클일(고리 탄소 원자 상에서 치환되는 경우, 옥소(=0), 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, -OR4, -C(=0)0H, -C(=0)0-알킬, -C(=0)NR5R5A, -NHC(=0)(알킬), -N(H)R5, 및 -N(알킬)2,로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클 기가 고리 질소 상에서 치환되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, S02(알킬), 'C(=0)R6, C(=0)0(알킬), -C(=0)N(H)R5, 및 -C(=0)N(알킬)R5로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환됨), h) -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 수소, 사이클로알킬, 및 알킬 또는 옥소(=0), 할로겐, 사이클로알킬, -OR4, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되고; R3은 a) 헤테로아릴 또는, 할로겐, 시아노, -COOR4b, -0R4a, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일, 치환 또는 비치환된 아릴, 니트로, -S02알킬, -S02NH(알킬), -S02NH2, -S02NH(CF3), -S02N(알킬)2, -NHS02(알킬), -COR6, -CON(H)OH, -CONR5R5a, -N(R5)COR5a, 및 -NR5R5a로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, b) 아릴 또는, 할로겐, 시아노, -COOR4b, -0R4a, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일, 치환 또는 비치환된 아릴, 니트로, -S02알킬, -S02NH(알킬), -S02NH2, -S02NH(CF3), -S02N(알킬)2, -NHS02(알킬), -COR6, -CONR5R5a, -CO(NH)OH, -N(R5)COR5a, -NR5R5a로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴, 및 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, c) 헤테로사이클일 또는, ¾ 옥소(=0) 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클일, 및 d) 
(여기서, X는 수소이고, 고리 A는 S, 0, 및 N로부터 선택되는 헤테로원자(들)을 함유하는 헤테로사이클릭 고리이며, 옥소(=0) 기로 임의로 치환되는 것임)로부터 선택되고; R4는 수소, 사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고; R4A는 a) 수소, 알킬, 및 사이클로알킬, 및 b) 할로겐, -O-알킬, -NR5R5A, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치화뇐 알킬로부터 선택되고; R4b는 수소 및 알킬로부터 선택되고; R5 및 R5A는 각각 독립적으로 a) 수소, 알킬, 및 사이클로알킬, b) O-알킬, NH2, 및 -CONH2로 치환된 알킬, c) 헤테로아릴, 및 d) 알킬로 치환된 헤테로사이클일로부터 선택되고; 및 R6는 알킬, 헤테로사이클일, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 알킬 기가 치환된 경우, 옥소(=0), 할로겐, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클일, -OR7, -C(=0)OH, -C(=0)0(알킬), -NR8R8A, -NR8C(=0)R9, 및 C(=0)NR8R8A로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 아릴 기가 치환된 경우, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8A, -NR8C(=0)R9, C(=0)R9, C(=0)NR8R8A, -S02-알킬, -C(=0)OH, -C(=0)0-알킬, 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 헤테로아릴 기가 치환된 경우, 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -NR8R8a, -NR7C(=0)R9, C(=0)R9, C(=0)NR8NR8a, -S02알킬, -C(=0)OH, 및 -C(=0)0-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 헤테로사이클 기가 치환된 경우, 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자 중 어느 하나 상에 치환되며, 고리 탄소 원자 상에 치환된 경우, 옥소(=0), 할로겐, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 퍼할로알킬, -OR7, C(=0)NR8R8a, -C(=0)0H, -C(=0)0-알킬, -N(H)C(=0)(알킬), -N(H)R8, 및 -N(알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 헤테로사이클 기가 고리 질소 상에서 치환된 경우, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S02(알킬), C(=0)R9, 및 C(=0)0(알킬)로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되며; 헤테로사이클 기가 고리 황 상에서 치환된 경우, 1 또는 2개의 옥소(=0) 기(들)로 치환되며; R7은 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및 R9은 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 경우에, 화합물은 WO 2018/020474의 17 내지 37면에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 ,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 또는 240번으로 번호매겨진 화합물이다.
임의의 양상의 일부 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 억제성 핵산이다. 주어진 유전자(예를 들어, CARMA1, Bcl10 및/또는 MALT1)의 발현 억제제는, 예를 들어, 억제성 핵산일 수 있다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 억제성 핵산은 억제 RNA(iRNA), 예를 들어, siRNA, 또는 shRNA이다. 이중-가닥 RNA 분자(dsRNA)는 RNA 간섭(RNAi)으로 알려진 고도로 보존된 조절 메커니즘으로 유전자 발현을 차단하는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 기재된 억제성 핵산은 30개 뉴클레오타이드 길이 이하, 즉 15 내지 30개 뉴클레오타이드 길이, 일반적으로 19 내지 24개 뉴클레오타이드 길이인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함할 수 있으며, 이 영역은 표적화된 mRNA 전사체의 적어도 일부에 대해 실질적으로 상보적이다. 이들 iRNA의 사용은 mRNA 전사체의 표적화된 분해를 가능하게 하여, 표적의 발현 및/또는 활성의 감소를 초래한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "iRNA"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 RNA를 함유하고 RNA-유도 침묵 복합체(RISC: RNA-induced silencing complex) 경로를 통한 RNA 전사체의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 지칭한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 iRNA는 표적, 예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체 또는 구성성분(예를 들어, CARM1, Bcl10 및/또는 MALT1)의 발현 및/또는 활성의 억제에 효과적이다. 특정 실시형태에서, 세포를 억제제(예를 들어 iRNA)와 접촉시키면 세포에서 표적 mRNA 수준이 iRNA의 존재없이 세포에서 발견되는 표적 mRNA(예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체 또는 그 구성요소) 수준의 적어도 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 이를 포함하여 최대 100%까지 감소된다.
임의의 양상의 일부 실시형태에서, iRNA는 dsRNA일 수 있다. dsRNA는 dsRNA가 사용될 조건 하에서 이중나선(duplex) 구조를 형성하기 위해 하이브리드화하기에 충분히 상보적인 2개의 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA의 하나의 가닥(안티센스 가닥)은 표적 서열에, 실질적으로 상보적이고, 일반적으로 완전히 상보적인, 상보성 영역을 포함한다. 표적 서열은 표적의 발현 동안 형성된 mRNA의 서열로부터 유래될 수 있다. 다른 가닥(센스 가닥)은 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함하여, 두 가닥은 적합한 조건 하에서 결합될 때 혼성화되고 이중나선 구조를 형성한다.
일 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 본 명세서에 사용된, "안티센스 올리고뉴클레오타이드"는 DNA 또는 mRNA 서열, 예컨대, 마이크로 RNA의 서열에 상보적인 합성된 핵산 서열을 지칭한다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 전사, 번역 또는 스플라이싱 수준에서 표적에 결합하고 발현을 정지시킴으로써 DNA 또는 RNA 표적의 발현을 차단하도록 설계될 수 있다. 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 엄격한 조건 하에서 CBM 시그날로좀 복합체 또는 이의 구성성분에 하이브리드하도록 설계된 상보적인 핵산 서열이다. 예를 들어, CARMA1을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 인간 CARMA1 유전자(예를 들어, 서열번호: 1)의 암호화 서열의 일부에 상보적인 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 그 이상의 염기를 포함할 수 있고; Bcl10을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 인간 Bcl10 유전자(서열번호: 2)의 암호화 서열의 일부에 상보적인 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 그 이상의 염기를 포함할 수 있고; MALT1을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 인간 MALT1 유전자(서열번호: 3)의 암호화 서열의 일부에 상보적인 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 또는 그 이상의 염기를 포함할 수 있다.
또다른 실시형태에서, iRNA의 RNA, 예를 들어, dsRNA는 안정성 또는 다른 유리한 특성을 향상시키기 위해 화학적으로 변형된다. 본 발명에서 특징지어진 핵산은, 본 명세서에 참조로 포함되는, 문헌["Current protocols in nucleic acid chemistry," Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA]에 기재된 것들과 같이, 해당 기술분야에 잘 확립된 방법에 의해 합성 및/또는 변형될 수 있다.
억제성 핵산의 예시적인 실시형태는, 예를 들어, siRNA, shRNA, miRNA, 및/또는 miRNA를 포함할 수 있으며, 이는 해당 기술분야에 잘 알려져 있으며, 따라서 본 명세서에 기재하지는 않는다.
임의의 양상의 일부 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 siRNA이다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 shRNA이다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 작용제는 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 miRNA이다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 월드 와이드 웹(ww.dharamacon.gelifesciences.com/design-center/) 상에서 확인되는 siDESIGN 센터와 같은 공개적으로 이용가능한 디자인 툴을 사용하여 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 표적으로 하는 siRNA, shRNA, 또는 miRNA를 설계할 수 있다. siRNA, shRNA, 또는 miRNA는 일반적으로 Dharmacon(Lafayette, CO) 또는 Sigma Aldrich(St. Louis, MO)와 같은 회사를 이용하여 제작된다. 해당 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어, siRNA, shRNA, 또는 miRNA를 세포로 형질감염시키고 기능 분석(예를 들어, CBM 시그날로좀 복합체에 대한 하류 표적의 활성화, 예를 들어, NF-KB 신호전달)에 대한 (CBM 시그날로좀 복합체의 발현 수준을 검출하기 위한) 웨스턴 블롯팅을 통해 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 검출함으로써 CBM 시그날로좀 복합체의 활성의 하향조절에 관한 siRNA, shRNA 또는 miRNA 효과적인 표적인지를 용이하게 평가할 수 있을 것이다.
일 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 항체 시약이다. 본 명세서에 사용된, 용어 "항체 시약"은 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 또는 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하고 주어진 항원에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 항체 시약은 항체 또는 항체의 항원-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 항체 시약은 단일클론 항체 또는 단일 클론 항체의 항원-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체는 중쇄(H) 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨), 및 경쇄(L) 가변 영역(본 명세서에서 VL이라고 약칭됨)을 포함할 수 있다. 또다른 실시형태에서, 항체는 2개의 중쇄(H) 가변 영역 및 2개의 경쇄(L) 가변 영역을 포함한다. 용어 "항체 시약"은 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, 단일 사슬 항체, Fab 및 sFab 단편, F(ab')2, Fd 단편, Fv 단편, scFv, CDR, 및 도메인 항체(dAb) 단편(예를 들어, 문헌[de Wildt et al., Eur J. Immunol. 1996; 26(3): 629-39] 참조; 이 문헌은 전문으로 본 명세서에 참조로 포함됨)뿐만 아니라, 완전한 항체를 포함한다. 항체는 IgA, IgG, IgE, IgD, 또는 IgM의 구조적 특징(뿐만 아니라, 서브타입과 이들의 조합)을 가질 수 있다. 항체는 마우스, 토끼, 돼지, 랫트, 및 영장류(인간 및 비인간 영장류) 및 영장류화된 항체를 포함하는, 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 또한 미니바디, 나노바디, 인간화 항체, 키메라 항체 등을 포함한다.
VH 및 VL 영역은 "상보성 결정 영역"("CDR")으로 불리는 초가변 영역으로 더 세분화될 수 있고, "프레임워크 영역"("FR")으로 불리는 보다 보존된 영역과 산재된다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 정확하게 정의되어 있다(문헌[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 및 문헌[Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917] 참조; 이들 문헌은 전문으로 본 명세서에 참조로 포함됨). 각각의 VH 및 VL은 일반적으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다.
일 실시형태에서, 항체 또는 항체 시약은 CARPA1을 암호화하는 아미노산 서열(서열번호: 4)에 상응하는 아미노산 서열에 결합한다.
또다른 실시형태에서, 항-CARMA1 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 4의 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합하거나; 또는 서열번호: 4의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합한다. 일 실시형태에서, 항-CARMA1 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 4의 전체 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합한다. 또다른 실시형태에서, 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 4의 서열의 단편을 포함하는 아미노산 서열에 결합하며, 여기서 상기 단편은 이의 표적, 예를 들어, CARMA1에 결합하고, 또 예를 들어, CARMA1의 기능을 억제하기에 충분하다.
일 실시형태에서, 항체 또는 항체 시약은 Bcl10을 암호화하는 아미노산 서열(서열번호: 5)에 해당하는 아미노산 서열에 결합한다.
또다른 실시형태에서, 항-Bcl10 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 5의 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합하거나; 또는 서열번호: 5의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합한다. 일 실시형태에서, 항-Bcl10 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 5의 전체 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합한다. 또다른 실시형태에서, 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 5의 서열의 단편을 포함하는 아미노산 서열에 결합하며, 여기서 상기 단편은 이의 표적, 예를 들어, Bcl10에 결합하고, 또 예를 들어, Bcl10의 기능을 억제하기에 충분하다.
일 실시형태에서, 항체 또는 항체 시약은 MALT1을 암호화하는 아미노산 서열(서열번호: 6)에 해당하는 아미노산 서열에 결합한다.
또다른 실시형태에서, 항-MALT1 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 6의 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합하거나; 또는 서열번호: 6의 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합한다. 일 실시형태에서, 항-MALT1 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 6의 전체 서열을 포함하는 아미노산 서열에 결합한다. 또다른 실시형태에서, 항체 또는 항체 시약은 서열번호: 6의 서열의 단편을 포함하는 아미노산 서열에 결합하며, 여기서 상기 단편은 그의 표적, 예를 들어, MALT1에 결합하고, 또 예를 들어, MALT1의 기능을 억제하기에 충분하다.
일 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 억제 성 폴리펩타이드이다. 본 명세서에 사용된, 용어 "폴리펩타이드"는 아미노산의 중합체를 지칭한다. 용어 "단백질" 및 "폴리펩타이드"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 펩타이드는 비교적 짧은 폴리펩타이드, 전형적으로 약 2 내지 60개 아미노산, 2 내지 10개 아미노산, 2 내지 20개 아미노산, 2 내지 30개 아미노산, 2 내지 40개 아미노산, 2 내지 50개 아미노산, 2 내지 60개 아미노산, 50 내지 60개 아미노산, 40 내지 60개 아미노산, 30 내지 60개 아미노산, 20 내지 60개 아미노산, 10 내지 60개 아미노산, 2 내지 15개, 10 내지 30개 아미노산, 20 내지 50개 아미노산, 30 내지 60개 아미노산, 30 내지 40개 아미노산, 또는 40 내지 50개 아미노산 길이이다. 본 명세서에 사용된 폴리펩타이드는 전형적으로 단백질에서 가장 흔히 발견되는 20개의 L-아미노산과 같은 아미노산을 함유한다. 그러나, 해당 기술분야에 공지된 다른 아미노산 및/또는 아미노산 유사체가 사용될 수 있다. 폴리펩타이드 내의 하나 이상의 아미노산은, 예를 들어, 탄수화물 기, 인산염 기, 지방산 기, 컨쥬게이션을 위한 링커, 작용기화 등과 같은 화학 엔티티의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 비-폴리펩타이드 모이어티와 공유적으로 또는 비공유적으로 연결된 폴리펩타이드는 여전히 "폴리펩타이드"로 간주된다. 예시적인 변형은 글리코실화 및 팔미토일화를 포함한다. 폴리펩타이드는 천연 공급원으로부터 정제될 수 있고, 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산되거나 또는 종래의 고상 펩타이드 합성 등과 같은 화학적 수단을 통해 합성될 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "폴리펩타이드 서열" 또는 "아미노산 서열"은 폴리펩타이드 물질 자체 및/또는 폴리펩타이드를 생화학적으로 특징짓는 서열 정보(즉, 아미노산 명칭의 약어로 사용되는 문자 또는 3개의 문자 코드의 연속)를 지칭할 수 있다. 본 명세서에 제시된 폴리펩타이드 서열은 달리 표시하지 않는한 N-말단에서 C-말단 방향으로 제시된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드(예를 들어, 억제성 폴리펩타이드)를 암호화하는 핵산은 벡터에 의해 포함된다. 본 명세서에 기재된 일부 양상에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 주어진 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열 또는 이의 임의의 모듈은 벡터에 작동가능하게 연결된다. 본 명세서에 사용된, 용어 "벡터"는 숙주 세포로의 전달 또는 상이한 숙주 세포 사이의 전달을 위해 설계된 핵산 작제물을 지칭한다. 본 명세서에 사용된, 벡터는 바이러스성 또는 비-바이러스성일 수있다. 용어 "벡터"는 적절한 제어 요소와 연관될 때 복제될 수 있고 유전자 서열을 세포로 전달할 수 있는 임의의 유전자 요소를 포함한다. 벡터는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 클로닝 벡터, 발현 벡터, 플라스미드, 파지, 트랜스포손, 코스미드, 인공 염색체, 바이러스, 비리온 등을 포함할 수 있다.
조작된 세포
본 명세서에 기재된 본 발명의 일 양상은 암에 걸린 대상체를 치료하는데 사용할 수 있는, 감소된 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 갖도록 조작된 세포를 제공한다. 세포는 림프구, 호중구, 단핵구 또는 대식세포와 같은 면역 세포일 수 있다. 일 실시형태에서, 세포는 T 세포이다. 다양한 유형의 T 세포는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 이펙터 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성(킬러) T 세포, 기억 T 세포, 조절 T 세포, 천연 킬러 T 세포, 점막 관련 불변 T 세포, 감마 델타 T 세포를 포함한다. 일 실시형태에서, 세포는 조절 T 세포이다.
일 실시형태에서, 세포는 생체외 세포이다.
일 실시형태에서, 조작된 세포는 동종성(allogenic)이다. 또다른 실시형태에서, 조작된 세포는 자가성(autologous)이다.
T 세포는 해당 기술분야에 공지된 표준 기술을 사용하여 대상체로부터 수득될 수 있으며, 예를 들어, T 세포는 환자로부터 채취한 말초 혈액으로부터 단리된다. 조절 T 세포는, 예를 들어, 유세포 분석법을 사용하여 조절 T 세포 특이적 마커에 대한 세포를 분석함으로써 확인될 수 있다. 조절 T 세포-특이적 마커는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, CD4, FoxP3, CD45RA, 및 CD25를 포함한다. 일 실시형태에서, CD127의 낮은 발현(즉, CD12710)은 인간 Tregs의 식별자로서, 단독으로 또는 다른 마커와 조합하여 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 세포는, 예를 들어, 고차 조립에 필요한 복합체 내에 포함 된 결합 부위(예를 들어, Bcl10 상의 MALT1에 대한 결합 부위)의 파괴, 결실 또는 변경을 통해 복합체의 형성을 억제하도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 이의 자자-억제 입체형태로부터 CARMA1의 방출을 억제하거나 지연시키도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 구성성분의 수준이 참조 수준과 비교하여 10% 감소되도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 구성성분의 수준이 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소되도록 조작된다. 참조 수준은, 예를 들어, 조작되지 않은 세포에서의 CBM 시그날로좀 복합체의 수준일 수 있다. 일 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체 형성(예를 들어, PKCθO/PKCβ 인산화)에 필요한 적어도 하나의 상류 인자를 감소시키거나 억제하도록 조작된다.
또다른 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체가 이의 하류 표적(예를 들어, NF-κB 핵 전좌 및 활성화)을 활성화시키는 것을 억제하도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 MALT1의 파라카스파제 활성을 억제하도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 MALT1 기질과의 상호작용 또는 활성화를 억제하도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 MALT1 기질의 절단을 억제하도록 조작된다. 또다른 실시형태에서, 세포는 MALT1의 모노-유비퀴틴화를 억제하도록 조작된다.
일 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체의 발현 수준이 참조 수준과 비교하여 10% 감소되도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체의 발현 수준이 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소되도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자 또는 MALT1 유전자로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 참조 수준과 비교하여 10% 감소되도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준이 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소되도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준이 참조 수준과 비교하여 10% 감소되도록 조작된다. 일 실시형태에서, 세포는 CARMA1 유전자, Bcl10 유전자, 또는 MALT1 유전자로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준이 참조 수준과 비교하여 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 그 이상 감소되도록 조작된다. 참조 수준은, 예를 들어, 조작되지 않은 세포에서의 CBM 시그날로좀 복합체의 수준일 수 있다.
일 실시형태에서, 조작된 세포는 IFNγ 사이토카인을 분비한다. 세포가 앞에 기재된 방식으로 조작되었는지를 결정하는 방법은 본 명세서에서 찾을 수 있다.
해당 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어, 표준 기술을 사용하여 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 감소시키기 위해 세포를 조작할 수 있다. 일 실시형태에서, 최근-발견 된 CRISPR-관련(Cas) 시스템, 예컨대 CRISPR-Cas9이 게놈 편집에 사용될 수 있다. 게놈의 편집을 위한 CRISPR-Cas 기술은 문헌[Doudna, JA, and Charpentier, E. Science, 346: 6213, 2014]에 상세히 기재되어 있고, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
대안적인 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 감소시키기 위해 세포로의 돌연변이가, 해당 기술분야에 공지된, TALEN 또는 ZFN 기술을 이용하여 도입될 수 있다. 원하는 서열 특이성을 달성하기 위해 뉴클레아제를 조작하는 방법은 해당 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Kim (2014); Kim (2012); Belhaj et al. (2013); Umov et al. (2010); Bogdanove et al. (2011); Jinek et al. (2012) Silva et al. (2011); Ran et al. (2013); Carlson et al. (2012); Guerts et al. (2009); Taksu et al. (2010); 및 Watanabe et al. (2012)]에 기재되어 있고; 이들 문헌 각각은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
대안적인 실시형태에서, CBM 시그날로좀 복합체의 활성은 해당 기술분야에 공지된 다른 기술을 통해 감소된다. 일부 실시형태에서, 세포는 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 감소시키는 작용제에 노출된다. 작용제는 억제성 핵산, 억제성 폴리펩타이드, 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 작용제는 게놈에 통합된 CBM 시그날로좀 복합체의 활성의 감소(예를 들어, 활성의 안정적 감소)를 유도하는 것이 요망될 것이다.
통상의 기술자는, 예를 들어, RT-PCR, 노던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, ELISA, 또는 면역조직화학에 의한 발현 가능한 CBM 시그날로좀 복합체 또는 CBM 시그날로좀 복합체 구성성분의 유전자 발현의 부족을 평가할 수 있다. 기능적 CBM 시그날로좀 복합체의 존재를 평가하기 위해, 통상의 기술자는 표준 기술을 사용하여 CBM 시그날로좀 복합체가, 예를 들어, NFκB 신호를 활성화할 수 있는지 여부를 평가할 수 있다.
암 치료
본 명세서에 기재된 본 발명의 일 양상은 CARMA1-Bcl10-MATL1 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 본 방법은 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본 방법은 항암 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 일 양상은 MI-2 억제제 및 PD-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 메파진 및 PD-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 또 다른 양상은 대상체에 CARMA1-Bcl10-MATL1 시그날로좀 복합체 또는 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포의 활성을 억제하는 작용제; 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암 치료 방법을 제공한다. 제2 치료제는 체크포인트 억제제 또는 항암 요법일 수 있다. 제2 치료제로서 투여되는 체크포인트 억제제는 암이 내성을 나타내는 것과 동일한 체크포인트 억제제 요법일 수 있다(예를 들어, 항-PD-1 요법에 내성인 암은 CARMA1-Bcl10-MATL1 시그날로좀 복합체 또는 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포의 활성을 억제하는 작용제, 및 항-PD-1 억제제로 치료됨). 대안적으로, 제2 치료제로서 투여되는 체크포인트 억제제는 암이 내성을 나타내는 체크포인트 억제제 요법과 상이할 수 있다(예를 들어, 항-PD-1 요법에 내성인 암은 CARMA1-Bcl10-MATLl 시그날로좀 복합체 또는 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포의 활성을 억제한 작용제, 및 항-PD-L1 억제제로 치료됨).
비제한적 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-L1 요법, 항-PD-L2 요법, 항-PD-1 요법, 항-CTLA-4 요법, 항-TIM-3 요법, 항-LAG-3 요법, 항-VISTA 요법, 또는 항 -TIGIT 요법을 포함한다. 암은 체크포인트 억제제 요법에 대한 내성을 획득할 수 있다(예를 들어, 체크포인트 억제제 요법으로의 치료는 대상체에서 암을 치료하는데 이전에 효과적이었지만, 현재는 효과가 없다). 숙련된 임상의는 주어진 암에 대한 암 치료의 효능을 측정(예를 들어, 종양의 성장 속도를 측정)하기 위한 표준 기술을 사용하여 암이 체크포인트 억제제 요법에 내성인지 또는 내성화되었는지를 결정할 수 있다.
일 실시형태에서, 암은 암종, 흑색종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종이다.
암종은 상피 조직에서 유래한 암이다. 암종은 모든 암의 약 80-90%를 차지한다. 암종은 분비할 수 있는 장기 또는 샘(예를 들어, 유방, 폐, 전립선, 결장, 또는 방광)에 영향을 줄 수 있다. 암종에는 두 가지 하위 유형이 있다: 장기 또는 분비샘에서 발생하는, 선암종, 및 편평 상피에서 유래하는, 편평세포 암종. 선암종은 일반적으로 점막에서 발생하며, 두꺼워진 플라크-유사 흰 점막으로 관찰된다. 이들은, 종종 이들이 발생하는 연조직을 통해 쉽게 퍼진다. 편평세포 암종은 신체의 어느 영역에서나 발생할 수 있다. 암종의 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 전립선 암(prostate cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 미세부수체 안정성 대장암(microsatellite stable colon cancer), 미세부수체 불안정성 대장암(microsatellite instable colon cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐 선암(lung adenocarcinoma), 흑색종, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma,), 제자리 관암종(ductal carcinoma in situ), 침습성 관 암종(invasive ductal carcinoma)을 포함한다.
육종은 지지 및 결합 조직, 예를 들어, 뼈, 힘줄, 연골, 근육, 및 지방에서 유래하는 암이다. 육종 종양은 보통 이들이 자라는 조직과 비슷하다. 육종의 비제한적 예에는 골육종(Osteosarcoma) 또는 골원성 육종(osteogenic sarcoma)(뼈에서 유래함), 연골 육종(Chondrosarcoma)(연골에서 유래함), 평활근 육종(Leiomyosarcoma)(평활근에서 유래함), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma)(골격근에서 유래함), 중피 육종(Mesothelial sarcoma) 또는 중피종(mesothelioma)(체강의 막내벽에서 유래함), 섬유육종(Fibrosarcoma)(섬유성 조직에서 유래함), 혈관육종(ngiosarcoma) 또는 혈관내피종(hemangioendothelioma)(혈관에서 유래함), 지방육종(Liposarcoma)(지방 조직에서 유래함), 신경교종(Glioma) 또는 성상세포종(astrocytoma)(뇌에서 발견되는 신경성 결합 조직에서 유래함), 점액육종(Myxosarcoma) (원생 배아 결합 조직에서 유래함), 또는 중간엽(Mesenchymous) 또는 혼합 중배엽 종양(혼합 결합 조직 유형에서 유래함)을 포함한다.
흑색종은 색소-함유 멜라닌세포로부터 형성되는 암의 유형이다. 흑색종은 일반적으로 피부에서 발생하지만, 구강, 내장, 또는 안구에서 발생할 수 있다.
골수종은 골수의 형질 세포에서 유래 한 암이다. 골수종의 비제한적인 예는 다발성 골수종(multiple myeloma), 형질세포종(plasmacytoma) 및 아밀로이드증(amyloidosis)을 포함한다.
백혈병("혈액암"으로도 알려져 있음)은, 혈액 세포 생산 부위인, 골수의 암이다. 백혈병은 종종 미성숙 백혈구의 과잉생산과 관련이 있다. 미성숙한 백혈구가 제대로 기능하지 못하며, 환자를 감염에 취약하게 만든다. 백혈병은 적혈구에 추가로 영향을 미치고, 혈액 응고 및 빈혈로 인한 피로를 악화시킬 수 있다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: Chronic myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(ALL: Acute lymphocytic leukemia) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL: Chronic lymphocytic leukemia)으로 분류 될 수 있다. 백혈병의 예로는 골수성 또는 과립구 백혈병(골수성 및 과립구 백혈구 계열의 악성 종양), 림프성, 림프구성, 또는 림프모구성 백혈병(림프성 및 림프구성 혈액 세포 계열의 악성 종양), 및 진성다혈구증(Polycythemia vera) 또는 적혈병(erythremia)(다양한 혈액 세포 생성물의 악성 종양이나, 적혈구가 우세함)로 분류될 수 있다.
림프종은, 체액을 정화하고 백혈구, 또는 림프구를 생성하는, 림프계(예를 들어, 비장, 편도선, 및 흉선)의 샘 또는 절(nodes)에서 발생한다. 백혈병과 달리 림프종은 고형 종양을 형성한다. 림프종은 또한 특정 기관, 예를 들어, 위, 유방, 또는 뇌에서 발생할 수 있고; 이것은 림프절외 림프종(extranodal lymphomas)이라고 지칭된다). 림프종은 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)과 비호 지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma)의 두 가지 범주로 분류된다. 호지킨 림프종 내의 리드-스템버그(Reed-Stemberg) 세포의 존재로 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종을 진단학적으로 구별한다. 림프종의 비제한적 예는 확산성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: Diffuse large B-cell lymphoma), 여포성 림프종(Follicular lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(CLL: Chronic lymphocytic leukemia), 작은 림프구성 림프종(SLL: Small lymphocytic lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: Mantle cell lymphoma), 변연부 림프종(Marginal zone lymphomas), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 모양 세포 백혈병(HCL: hairy cell leukemia)을 포함한다. 일 실시형태에서, 암은 DLBCL 또는 여포성 림프종이다.
일 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 비제한적 예는 부신피질 종양(Adrenocortical Tumor), 폐포 연부 육종(Alveolar Soft Part Sarcoma,), 연골 육종, 결장직장 암종(Colorectal Carcinoma), 데스모이드 종양(Desmoid Tumors), 결합조직성 소원형세포종양(Desmoplastic Small Round Cell Tumor), 내분비 종양(Endocrine Tumors), 내배엽동종양(Endodermal Sinus Tumor), 상피모양혈관내피종(Epithelioid Hemangioendothelioma), 유잉 육종(Ewing Sarcoma), 생식 세포 종양(고형 종양), 뼈 및 연조직의 거대 세포 종양, 간모세포종(Hepatoblastoma), 간세포 암종, 흑색종, 신장종(Nephroma), 신경 모세포종(Neuroblastoma), 비-횡문근 육종 연조직 육종(NRSTS), 골육종, 척추인접육종(Paraspinal Sarcoma), 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 활막육종(Synovial Sarcoma), 및 윌름 종양을 포함한다. 고형 종양은 뼈, 근육, 또는 장기에서 발견될 수 있으며, 육종 또는 암종 일 수 있다.
일 실시형태에서, 암은 전이성이다.
본 명세서에서 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제는 동일한 기원의 암을 치료하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어, 모든 암종은 대장암을 치료하는 데 있어서의 작용제의 효능을 고려하여 작용제로 치료될 수 있으며, 또는 작용제는 흑색종 및 대장암을 치료하는데 있어서의 작용제의 효능을 고려하여 모든 고형 종양을 치료할 수 있다. CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제가 모든 암을 치료하는데 사용될 수 있으며, 본 명세서에 열거된 암 유형으로 제한되지 않아야 한다는 것이 본 명세서에서 추가로 고려된다.
몇 가지의 경우에, 본 명세서에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 치료되는 대상체는 미세종양 환경을 갖는 고형 종양 또는 가용성 암을 앓고 있다. 다양한 경우에, 암은 흑색종, 두경부암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 방광암, 신장암, 전립선 암, 중추신경계(CNS) 암, 유방암, 위암, 갑상선암, 난소암, 또는 비호지킨 림프종이다. 일부 경우에, 암이 흑색종이다. 다양한 경우에, 암은 방광암이다. 다양한 경우에, 암은 신장암이다. 몇가지의 경우에, 암은 비소세포 폐암이다. 다양한 경우에, 암은 두경부암이다.
체크포인트 억제제
일 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 소분자, 억제성 핵산, 억제성 폴리펩타이드, 항체 또는 이의 항원-결합 도메인, 또는 항체 시약이다. 일 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 항체 또는 이의 항원-결합 도메인이거나, 또는 항체 시약은 면역 체크포인트 폴리펩타이드에 결합하고 이의 활성을 억제한다. 치료제에 대한 표적이 되는 일반적인 체크포인트제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, 또는 TIGIT를 포함한다. 일 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 항체 또는 이의 항원-결합 도메인이거나, 항체 시약은 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 폴리펩타이드에 결합하고 이의 활성을 억제한다.
공지된 체크포인트 조절자(예를 들어, PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, 또는 TIGIT)의 억제제가 해당 기술분야에 공지되어 있다. 체크포인트 억제제의 비제한적 예(체크포인트 표적 및 제조업자는 괄호에 표시되어 있음)는 다음을 포함할 수 있다: MGA271(B7-H3: 마크로제닉스); 이필리무맙(CTLA-4; 브리스톨 마이어스 스큅); 펨브롤리주맙(PD-1; 머크); 니볼루맙 (PD-1; 브리스톨 마이어스 스큅); 아테졸리주맙(PD-L1; 제넨텍); IMP321(LAG3: 이뮨텝); BMS-986016(LAG3; 브리스톨 마이어스 스큅); IPH2101(KIR; 인네이트 파마); 트레멜리 무맙(CTLA-4; 메디뮨); 피딜리주맙(PD-1; 메디베이션); MPDL3280A(PD-L1; 로슈); MEDI4736(PD-L1; 아스트라제네카); MSB0010718C(PD-L1; EMD 세로노); AUNP12(PD-1; 오리진); 아벨루맙(PD-L1; 머크); 두발루맙(PD-L1; 메디뮨); 또는 TSR-022(TIM3; 테사로).
일 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1을 억제한다. PD-1 억제제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 펨브롤리주맙(Keytruda™), 니볼루맙, AUNP-12, 또는 피딜리주맙을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1을 억제한다. PD-L1 억제제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 아테졸리주맙, MPDL3280A, 아벨루맙, 또는 두발루맙을 포함한다.
프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1; 또한 분화 클러스터 274(CD274) 또는 B7 상동체 1(B7-H1)으로도 알려져 있음)는 임신, 조직 동종이식편, 자가면역 질환, 및 간염과 같은 특정 사건에서 면역계를 억제하는 기능을 하는 막 횡단 단백질이다. PD-L1의 이의 수용체인 PD-1에 대한 결합은 T 세포의 증식을 감소시키고 아폽토시스를 유도할 수 있는 억제 신호를 전달한다. 비정상 PD-L1 및/또는 PD-1 발현은 다양한 종양에서 암 세포 회피를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. PD-L1/PD-1 차단은 PD-1 또는 이의 리간드인 PD-L1에 결합하는 항체를 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 달성될 수있다.
PD-1 및 PD-L1 차단제의 예는 미국특허 제7,488,802호; 제7,943,743호; 제8,008,449호; 제8,168,757호; 제8,217,149호, 및 PCT 공개공보 W003042402호, WO2008156712호, W02010089411호, W02010036959호, WO2011066342호, WO2011159877호, WO2011082400호, 및 WO2011161699호에 기재되어 있으며; 이들은 전문으로 본 명세서에 참조로 포함된다. 특정 실시형태에서, PD-1 억제제는 항-PD-L1 항체를 포함한다. PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 및 유사 결합 단백질, 예컨대, PD-1에 결합하고 이의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 의한 이의 활성화를 차단하는 완전 인간 모노클로날 IgG4 항체인, 니볼루맙(MDX 1106, BMS 936558, ONO 4538); PD-1에 대한 인간화된 모노클로날 IgG4 항체인, 람롤리주맙(MK-3475 또는 SCH 900475); PD-1에 결합하는 인간화 항체인, CT-011; B7-DC의 융합 단백질인, AMP-224; 항체 Fc 부분; PD-L1(B7-H1) 차단용 BMS-936559(MDX-1105-01)를 포함한다.
항암 요법
일 실시형태에서, 작용제는 항암 요법, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여, 암을 지닌 대상체를 치료하려는 의도된 용도를 위한 치료제와 함께 투여된다. 항암 요법은, 예를 들어, 화학 요법, 방사선 요법, 화학-방사선 요법, 면역 요법, 호르몬 요법, 수술 또는 줄기 세포 요법일 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 화학요법제를 투여받는다. 예시적인 화학요법제는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 백금 화학요법제, 안트라사이클린 치료제, 또는 알킬화 화학요법제를 포함한다. 화학요법제의 비제한적 예는 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신(예를 들어, 리포좀 독소루비신)), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 데카바진, 멜팔란, 이포스파미드, 테모졸로마이드), 면역 세포 항체(예를 들어, 알렘투자맙, 젬투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙), 항대사제(예를 들어, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제(예를 들어, 플루다라빈)을 포함함), mTOR 억제제, TNFR 글루코코르티코이드 유도된 TNFR 관련 단백질(GITR) 효능제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 아클라시노마이신 A, 글리오톡신 또는 보르테조밉), 면역조절제, 예컨대 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유도체(예를 들어, 레날리도마이드)를 포함한다. 병용 요법에 사용하기 위해 고려되는 일반적인 화학요법제로는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 설페이트(Blenoxane®), 부술판(Myleran®), 부술판 주사(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴(Paraplatin®), 카무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 사이클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노사이드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포좀 주사(DepoCyt®), 다카바진(DTIC-Dome®), 악티노마이신(악티노마이신 D, Cosmegan), 다우노루비신 하이드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®), 독소루비신 하이드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로 우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 하이드록시우레아(Hydrea®), 아이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코 보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-머캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 임플란트가 있는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함한다. 예시적인 알킬화제는, 제한됨이 없이, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠); 우라실 머스타드(Aminouracil Mustard®, Chlorethaminacil®, Demethyldopan®, Desmethyldopan®, Haemanthamine®, Nordopan®, Uracil nitrogen mustard®, Uracillost®, Uracilmostaza®, Uramustin®, Uramustine®), 클로르메틴(Mustargen®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Clafen®, Endoxan®, Procytox®, Revimmune™), 이포스파미드(Mitoxana®), 멜팔란(Alkeran®), 클로람부실(Leukeran®), 피포브로만(Amedel®, Vercyte®), 트리에틸렌멜라민(Hemel®, Hexalen®, Hexastat®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로마이드(Temodar®), 티오테파(Thioplex®), 부술판(Busilvex®, Myleran®), 카무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(Zanosar®) 및 다카르바진(DTIC-Dome®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는, 제한됨이 없이, 옥살리플라틴(Eloxatin®); 테모졸로마이드(Temodar® 및 Temodal®); 악티노마이신(악티노마이신-D, Cosmegen®으로도 알려져 있음); 멜팔란(L-PAM, L-사르코리신, 및 페닐알라닌 머스타드, Alkeran®으로도 알려져 있음); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM), Hexalen®으로도 알려져 있음); 카무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(Treanda®); 부술판(Busulfex® 및 Myleran®); 카보플라틴(Paraplatin®); 로무스틴(CCNU, CeeNU®으로도 알려져 있음); 시스플라틴(CDDP, Platinol® 및 Platinol®-AQ로도 알려져 있음); 클로람부실(Leukeran®); 사이클로포스파미드(Cytoxan® 및 Neosar®); 다카바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카복사미드, DTIC-Dome®으로도 알려져 있음); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM), Hexalen®으로도 알려져 있음); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누머스틴; 프로카바진(Matulane®); 메클로르에타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드, Mustargen®으로도 알려져 있음); 스트렙토조신(Zanosar®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, Thioplex®로도 알려져 있음); 사이클로포스파미드(Endoxan®, Cytoxan®, Neosar®, Procytox®, Revimmune®); 및 벤다무스틴 HC1(Treanda®)를 포함한다. 예시적인 mTOR 억제제는, 예를 들어, 템시롤리무스; 리다포로미무스(공식적으로 데페롤리무스, (1R,2R,45)-4-[(2R)-2[((1R,95,125,15R,16E,18R,19R,21R,235,24E,26E,28Z,305,325,35R)-1,18-다이하이드록시-19,30-다이메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.l.04'9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 다이메틸포스피네이트로 알려져 있고, AP23573 및 MK8669로도 알려져 있으며, PCT 공개공보 WO 03/064383호에 기재되어 있음); 에버롤리무스(everolimus)(Afmitor® 또는 RADOO1); 라파마이신(AY22989, Sirolimus®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); 엠시롤리무스, (5-{2,4-비스[(35,)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도-[2,3-(i]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[iraw5,-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-JJ피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-다이옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-a-아스파틸 L-세린-, 내부 염(inner salt)(SF1126, CAS 936487-67-1), 및 XL765을 포함한다. 예시적인 면역 조절제는, 예를 들어, 아푸투주맙(Roche®로부터 입수가능); 페그필그라스팀(Neulasta®); 레 날리도마이드(CC-5013, Revlimid®); 탈리도마이드(Thalomid®), 액티미드(CC4047); 및 IRX-2(인터루킨 1, 인터루킨 2 및 인터페론 γ를 포함하는 인간 사이토카인을 포함하는 인간 사이토카인 혼합물, CAS 951209-71-5, IRX Therapeutics로부터 입수가능)을 포함한다. 예시적인 안트라사이클린은, 예를 들어, 독소루비신(Adriamycin® 및 Rubex®); 블레오마이신(lenoxane®); 다우노루비신(다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 하이드로클로라이드, Cerubidine®); 다우노루비신 리포좀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, DaunoXome®); 미톡산트론(DHAD, Novantrone®); 에피루비신(Ellence™); 이다루비신(Idamycin®, Idamycin PFS®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 젤다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다. 빈카 알칼로이드의 예는, 예를 들어, 비노렐빈 타르트레이트(Navelbine®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 빈데신(Eldisine®)); 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, Alkaban-AQ® 및 Velban®으로도 알려져 있음); 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함한다. 예시적인 프로테오좀 억제제는 보르테조밉(Velcade®); 카필조밉(carfdzomib)(PX-172-007, (5)-4-메틸-N-((5)-1-(((5)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((5,)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉(NPT0052); 익사조밉 시트레이트(MLN-9708); 델란조밉(CEP-18770); 및 0-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸일)카보닐]-L-세릴-0-메틸-N-[(11S')-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시란일]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드(ONX-0912)를 포함한다.
해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물과 함께 사용되는 화학요법제를 쉽게 확인할 수 있다(예를 들어, 문헌[Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2014, Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr., Jones & Bartlett Learning; Principles of Cancer Therapy, Chapter 85 in Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th edition; 문헌[Therapeutic Targeting of Cancer Cells: Era of Molecularly Targeted Agents and Cancer Pharmacology, Chs. 28-29 in Abeloff s Clinical Oncology, 2013 Elsevier]; 및 문헌[Fischer D S (ed): The Cancer Chemotherapy Handbook, 4th ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 2003)]을 참조).
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 방사선 요법을 투여받는다. 본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 방사선 요법은 비침습적(외부) 및 침습적(내부) 방사선 요법 둘 다를 포함한다. 외부 방사선 요법에서 치료는 신체 외부의 방사선원에 의해 영향을 받는 반면, 침습성 방사선 요법 치료에서는 신체 내부에 설치된 방사선원에 의해 영향을 받는다. 비침습적 또는 침습적 방사선 요법에 의해 치료되는 대표적인 질병은, 예를 들어, 암, 류마티스 관절염, 혈관성형(angioplasty), 또는 재협착증(restenosis)을 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 화학 방사선 요법, 예를 들어, 화학 요법 및 방사선 요법을 투여받는다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 면역 요법을 투여받는다. 본 명세서에 사용된 "면역 요법"은, 예를 들어, 암 세포의 성장을 정지 또는 지체시키고, 암 세포의 전이를 정지시키고/시키거나, 프로그래밍된 세포 사멸을 위해 암 세포를 표적으로 하여 대상체의 면역계를 증가시키도록 설계된 치료를 지칭한다. 예시적인 면역 요법은 단일 클론 항체, 비특이적 면역 요법, 종양용해성 바이러스 요법, 입양 T-세포 요법(예를 들어, 입양 CD4+ 또는 CD8+ 이펙터 T 세포 요법), 입양 자연 살해(NK) 세포 요법, 입양 NK T 세포 요법 및 암(예를 들어, 종양) 백신을 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 비특이적 면역 요법을 투여받는다. 2개의 일반적인 비특이적 면역 요법은, 예를 들어, 인터페론 및 인터루킨을 포함한다. 인터페론(예컨대, 로페론-A[2α], 인트론A[2β], 알페론[2α])은 프로그래밍된 세포 사멸을 위해 암 세포를 표적으로하여 면역계를 강화시키고/시키거나 암 세포의 성장을 지연시킨다. 인터루킨(예컨대, 인터루킨-2, IL-2 또는 알데스류킨(프로류킨))은 면역계를 강화시켜 프로그래밍된 세포 사멸을 위해 암 세포를 표적으로 하는 세포를 생성한다. 인터루킨은 신장암 및 흑색종을 포함하는, 피부암을 치료하는 데 사용된다. 비특이적 면역 요법은 단일 요법으로서 투여되거나, 화학 요법 또는 방사선 요법과 같은, 다른 항암 요법 후에 또는 동시에 투여될 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 종양용해성 바이러스를 투여받는다. 종양용해성 바이러스 요법은 유전자 변형 바이러스(예를 들어, 단순 포진 바이러스, 또는 기타 바이러스)를 사용하여 면역 반응을 통해 프로그래밍된 세포 사멸을 위해 암 세포를 표적으로 한다. 종양용해성 바이러스는 국소적으로, 예를 들어, 종양 내로 투여되어, 바이러스가 암 세포로 진입하여 복제된다. 복제는 암 세포의 용해를 초래하여, 항원의 방출과 프로그래밍된 세포 사멸을 위해 암 세포를 표적으로 하는 면역 반응의 활성화를 초래한다. 원하는 효과가 얻어질 때까지(예를 들어, 종양이 박멸될 때까지) 바이러스의 투여를 반복할 수 있다. 종양용해성 바이러스 요법(예를 들어, 탈리모진 라헤르파렙벡(talimogene laherparepvec)(Imlygic) 또는 T-VEC)은 흑백종의 치료에 대해 승인되었다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 조작된 T 세포를 투여받는다. T 세포 요법은 외인성 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 T 세포를 이용한다. 본 명세서에 사용된 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 항원-결합 도메인(예를 들어, 항체의 항원 결합 부분(예를 들어, scFV)), 막 관통 도메인, 및 T-세포 신호 전달 및/또는 T-세포 활성화 도메인(예를 들어, 세포내 신호전달 도메인)을 포함하는 인공적으로 구축된 하이브리드 폴리펩타이드를 지칭한다. CAR은, 단일클론 항체의 항원 결합 특성을 이용하여, 비-MHC-제한된 방식으로 선택된 표적을 향한 T-세포 특이성 및 반응성을 전환시킬 수 있다. CAR에 대한 추가 논의는, 예를 들어, 문헌[Maus et al. Blood 2014 123:2624-35; Reardon et al. Neuro-Oncology 2014 16: 1441-1458; Hoyos et al. Haematologica 2012 97: 1622; Byrd et al. J Clin Oncol 2014 32:3039-47; Maher et al. Cancer Res 2009 69:4559-4562; 및 Tamada et al. Clin Cancer Res 2012 18:6436-6445]에서 찾을 수 있으며; 이들 각각은 전문으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 종양 세포의 세포 표면상의 종양 항원을 표적으로 하는 CAR T 세포를 투여받는다. 본 명세서에 사용된, 용어 "종양 항원"은 암 세포에 의해 차별적으로 발현되고 이에 의해 암 세포를 표적으로하기 위해 이용될 수 있는 항원을 지칭한다. 암 항원은 명백하게 종양-특이적 면역 반응을 잠재적으로 자극할 수 있는 항원이다. 이들 항원 중 일부는, 반드시 발현될 필요는 없지만, 정상 세포에 의해 암호화된다. 이들 항원은 정상 세포에서 정상적으로 침묵되는(즉, 발현되지 않는) 것, 분화의 특정 단계에서만 발현되는 것 및 배아 및 태아 항원과 같이 일시적으로 발현되는 것으로 특징지워질 수 있다. 다른 암 항원은 돌연변이 세포 유전자, 예컨대 종양유전자(예를 들어, 활성화된 ras 종양유전자), 억제 유전자(예를 들어, 돌연변이체 p53)에 의해 암호화되고, 및 내부 결실 또는 염색체 전위로 융합 단백질이 초래된다. 또 다른 암 항원은 RNA 및 DNA 종양 바이러스에 운반되는 것과 같은 바이러스 유전자에 의해 암호화될 수 있다. 많은 종양 항원은 다중 고형 종양의 측면에서 정의되어 있다: 면역에 의해 정의된, MAGE1, 2 및 3; MART-1/멜란-A, gp1OO, 암태아성 항원(CEA: carcinoembryonic antigen), HER2, 뮤신(즉, MUC-1), 전립선-특이적 항원(PSA) 및 전립선 산성 인산화효소(PAP). 또한, 바이러스 단백질, 예컨대 B형 간염 바이러스(HBV), 엡스타인-바 바이러스(EBV) 및 인간 유두종 바이러스(HPV)에 의해 암호화된 일부 단백질은, 각각, 간세포 암종, 림프종 및 자궁 경부암의 발달에 중요한 것으로 밝혀졌다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 조성물과 조합하여 비소세포 폐암, 상피 암종, 신경교종에서의 EGFR(표피 성장 인자 수용체); 교모세포종에서의 EGFRvIII(표피 성장 인자 수용체의 변형체 III); 난소암, 유방암, 교모세포종, 대장암, 골육종, 수모세포종에서의 HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2); 중피종(mesothelioma), 난소암, 췌장 선암종에서의 MSLN(메소텔린); 전립선암에서의 PSMA(전립선-특이적 막 항원); 췌장 선암종, 유방암, 결장직장 암종에서의 CEA; 신경 아세포종, 흑색종에서의 GD2(다이시알로강글리오사이드 2); 신경교종에서의 IL13Ra2(인터루킨-1Ra3); 간세포 암종에서의 GPC3(글리피아신-3); 신장 세포 암종 (RCC)에서의 CAIX(Carbonic anhydrase IX); 신경아세포종, 흑색종, 난소 선암종에서의 L1-CAM(L1 세포 부착 분자); 상피 난소암에서의 CA125(암 항원 125, MUC16이라고도 알려져 있음); 교모세포종, 담관암종(CCA: cholangiocarcinoma)에서의 CD133(분화 133, 프로미닌-1로도 알려져 있음); 악성 흉막 중피종(MPM: malignant pleural mesothelioma)에서의 FAP(섬유아세포 활성화 단백질); 흑색종 및 난소암에서의 CTAG1B(암/고환 항원 1B, NY-ESO-1로도 알려져 있음); 정액 소낭 암에서의 MUC1(뮤신 1); 난소암에서의 FR-α(엽산 수용체-α)를 표적으로 하는 CAR T 세포를 투여받는다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 체크포인트 억제제를 표적화하는 CAR T 세포를 투여받는다. 일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 항-PD-1 CAR T 세포를 투여받는다. 일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 항-PD-L1 CAR T 세포를 투여받는다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 암 백신을 투여받는다. 암 백신으로 치료 및/또는 예방될 수 있는 암은 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 신장암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 골수종, 췌장암, 및 전립선암을 포함하나 이로만 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 입양 T 세포 요법이 투여된다. 입양 T 세포 요법에 사용될 수 있는 예시적인 T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ 이펙터 T 세포, 조절 T 세포, 또는 세포용해성 T 세포를 포함한다.
일 실시형태에서, 암에 걸린 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 입양 NK 세포 요법을 투여받는다. 자연 살해(NK) 세포는 종양 항원에 대한 사전 감작을 요구하지 않고 프로그래밍된 세포 사멸을 위해 암 세포를 표적으로 하는 기능을 발휘하는 면역 세포이다. NK는 다양한 메커니즘, 예를 들어, 수용체-매개 세포독성을 통해 암 세포를 표적으로 한다. NK 세포는 종양 세포에서 발현된 스트레스 유도된 리간드(예를 들어, UFBP의 것, MICA/MICB)에 결합하는, c-형 렉틴 동종이량체, NKG2D와 같은 생식선 암호화된 수용체를 발현한다. 결찰시, NK 세포는 탈과립화되어, 퍼포린 및 그랜자임을 방출하여 표적 세포 아톱토시스를 유도한다. NK 세포 탈과립화는 또한 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)이라 불리는 과정을 통해 촉발될 수 있다. NK 세포 및 T 세포는 암 세포 능력 및 특이성을 증가시키기 위해 (예를 들어, IL-2, IL-12, IL-15, 또는 IL-18과 같은 사이토카인으로) 변형될 수 있다. 대상체에게 투여된 NK 세포는 자가성 또는 동종성일 수 있다. 대상체에게 투여된 NK 세포는 생체내 또는 생체외에서 확장될 수 있다. 입양 NK 세포 또는 T 세포 요법으로 치료될 수 있는 암은, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 진행성 흑색종, 신장 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 고형 종양, 비호지킨 림프종, 만성 림프 구성 백혈병, 비-B 혈통 혈액암(non-B lineage hematologic malignancies), Her2+ 유방암, 및 Her2+ 위암을 포함한다. 입양 NK 세포 및 입양 NK T 세포 요법의 사용은, 예를 들어, 문헌[Davis, ZB, et al. Cancer J. 2015 Nov-Dec; 21(6): 486-491]에 상세히 검토되어 있으며, 이 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 입양 T 세포 요법, 예를 들어, CD4+ 또는 CD8+ 이펙터 T 세포 요법, 또는 NK T 세포 요법은 종양 항원과 반응성이다. 입양 T 세포 요법을 위한 T 세포는, 예를 들어, 종양 조직, 혈액, 또는 다른 환자 조직으로부터 정제 될 수 있다. 정제된 T 세포는, 예를 들어, 세포 배양에서 생체외에서, 예를 들어, 활성화, 확장, 및/또는 유전자적으로 변형될 수 있다. 활성화, 확장, 및/또는 유전자적으로 변형된 T 세포는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여, 예를 들어, 정맥 내 주사 또는 다른 허용가능한 경로에 의해, 환자에게 투여될 수 있다. CBM 시그날로좀의 활성을 억제하는 작용제는 종양 부위로의 투여된 세포의 모집을 증대시킬 것으로 예상된다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 호르몬 요법을 투여받는다. 호르몬 요법은 몸에서 호르몬을 추가, 차단, 또는 제거하여, 예를 들어, 암 세포의 성장을 중지 또는 지연시키도록 설계된다. 호르몬 요법은, 예를 들어, 프로게스테론, 난소절제(oophorectomy), 타목시펜, 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 효능제 또는 유사체 및 안드로겐 요법의 투여를 포함할 수 있다. 호르몬 요법은 또한 분비샘, 예를 들어, 갑상선, 췌장, 및 난소를 제거하여, 신체의 호르몬 수준을 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 호르몬 요법은 해당 기술분야에 공지되어 있으며 통상의 기술자에 의해 투여 될 수있다.
일 실시형태에 따르면, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물과 조합하여 줄기 세포 요법을 투여받는다. 줄기 세포 요법은 모든 줄기 세포를 파괴하기 위한 치료(예를 들어, 화학 요법, 방사선 요법, 또는 이들의 조합)를 받기 전에 대상체 줄기 세포를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 줄기 세포는 이러한 치료 후(예를 들어, 줄기 세포 이식) 환자에게 재투여될 수 있다. 줄기 세포 이식은 자가성 또는 동종성일 수 있다. 줄기 세포 이식은 탠덤(tandem) 이식(예를 들어, 연속으로 2개 이상 이식), 미니-이식(예를 들어, 대상체의 면역계가 전형적인 이식에 비해 덜 억제됨), 또는 동계성(syngeneic) 줄기 세포 이식(예를 들어, 동종 줄기 세포를 동일한 쌍둥이로부터 이식받음)일 수 있다. 줄기 세포 요법으로 치료 될 수 있는 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 고환암, 신경모세포종, 및 특정 소아암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
투여
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제를 투여하거나, 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포를 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸린 또는 암에 걸린 것으로 진단된 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에서 대상체가 체크포인트 억제제 요법에 내성이거나, 이전에 내성이었던 암을 포함하는 것으로 고려된다. 암에 걸린 대상체는 현재 암 진단 방법(예를 들어, 흑색종 또는 다른 암)을 사용하여 의사에 의해 식별될 수 있다. 질환을 특징짓고 진단을 돕는 암의 증상 및/또는 합병증은 해당 기술분야에 잘 알려져 있으며 피로, 체중 감소, 뼈 통증, 부풀어 오르거나 통증이 있는 림프절, 및 두통을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 암의 진단에 도움이 될 수 있는 검사는 펀치 또는 절제 생검, 및 비침습적 이미징(예를 들어, 자기 공명 영상, 또는 컴퓨터 단층촬영 스캔)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 주어진 상태에 대해 해당 기술분야에 공지되어 있다. 상태에 대한 가족력, 또는 암에 대한 위험 인자에 대한 노출은 또한 대상체가 해당 상태를 가질 가능성이 있는지를 결정하거나 또는 암에 대한 진단을 하는데 도움을 줄 수 있다.
본 명세서에 기재된 작용제 또는 조작된 세포는 암(예를 들어, 흑색종 또는 대장암)에 걸린 또는 걸린 것으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 암의 증상을 완화시키기 위해 대상체에게 유효량의 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제 또는 조작된 세포를 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "암의 증상을 완화시키는 것"은 암과 관련된 임의의 상태 또는 증상을 개선하는 것이다. 동등한 미처리 대조군과 비교하여, 이러한 감소는 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 표준 기법에 의해 측정될 때 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상이다. 본 명세서에 기재된 작용제 또는 조작된 세포를 대상체에게 투여하기 위한 다양한 수단이 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 전신 또는 국소적으로 투여된다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 정맥내 투여된다. 다른 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는, 예를 들어, 종양 부위에서, 국소적으로 투여된다. CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제의 투여 경로는 전달되는 제제의 유형(예를 들어, 억제성 핵산, 또는 소분자)에 대해 최적화될 것이며, 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제 또는 조작된 세포는 장내/위장(경구), 비경구, 또는 국소 투여된다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 암의 적어도 하나의 증상(예를 들어, 두통)을 완화시키는데 필요한 작용제 또는 조작된 세포의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"이라는 용어는 따라서 전형적인 대상체에게 투여될 때 특정 항암 효과를 제공하기에 충분한 작용제 또는 조작된 세포의 양을 지칭한다. 다양한 맥락에서, 본 명세서에 사용된 유효량은 또한 암의 증상의 발달을 지연시키거나, 암 증상의 진행 경과를 변경(예를 들어, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 암의 진행을 지체시킴)시키거나, 또는 암의 증상을 역전시키기에 충분한 양의 작용제 또는 조작된 세포를 포함할 수 있다. 따라서 일반적으로 정확한 "유효량"을 특정하는 것은 불가능하다. 그러나, 임의의 주어진 경우에, 적절한 "유효량"은 일상적인 실험만을 사용하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
유효량, 독성, 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 평가될 수 있다. 투여량은 채택된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물 및 방법이 바람직하다. 치료 유효 용량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 또한, 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC50(즉, 최대 증상 억제의 절반을 달성하는, 작용제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서,또는 적절한 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 혈장에서의 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 임의의 특정 투여량의 효과는 특히 적합한 생체 분석, 예를 들어, 비침습적 이미징에 의해 모니터링될 수있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요에 따라, 치료의 관찰된 효과에 맞게 조정될 수 있다.
조합 치료
본 명세서에서 CBM 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 조작된 세포가 대상체에게 단일 요법으로서 투여될 수 있는 것으로 고려되지만, 조합 요법이 대상체에서 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 대상체에게 추가로 체크포인트 억제제 또는 항암 요법이 투여된다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 제2 치료제(예를 들어, 체크포인트 억제제 또는 항암 요법)와 함께 투여된다. 본 명세서에 사용된 "조합으로" 투여되는 것은, 장애로 대상체가 고통의 과정을 겪는 동안 2가지(또는 그 이상)의 상이한 치료가 대상체에게 전달됨을 의미하고, 예를 들어, 2가지 이상의 치료는 대상체가 장애 또는 질병(예를 들어, 암)을 진단받은 후에, 또 장애가 치료되거나 제거되거나 또는 치료가 다른 이유로 중단되기 전에 전달된다. 일부 실시형태에서, 한 치료의 전달은 제2 전달이 시작될 때 여전히 진행되어, 투여 측면에서 중첩된다. 이것은 본 명세서에서 때때로 "동시" 또는 "동시 전달"로 지칭된다. 다른 실시형태에서, 한 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 어느 경우이든 일부 실시형태에서, 치료는 조합 투여로 인해 더 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료는 보다 효과적이며, 예를 들어, 더 적은 제2 치료로 등가의 효과가 나타나거나, 또는 제2 치료가 제1 치료의 부재시 투여되었을 경우 나타나거나, 또는 유사한 상황에서 제1 치료로 나타나는 것에 비해, 제2 치료는 증상을 더 크게 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 전달은 증상의 감소, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터가 다른 치료의 부재시에 전달된 하나의 치료로 관찰되는 것보다 더 크도록 이루어진다. 두 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 전체적으로 상가적이거나, 상가적인 것에 비해 더 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출가능하도록 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 작용제 및 하나 이상의 추가 요법은 동시에, 동일한 또는 별도의 조성물로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, 본 명세서에 기재된 작용제가 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제가 두번째로 투여될 수 있거나, 투여 순서가 뒤바뀔 수 있다. 작용제 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식(modalities)은 활동적 장애 기간 동안, 또는 완화 또는 덜 활동적인 질환 기간 동안 투여될 수 있다. 작용제는 또 다른 치료 전에, 치료와 동시에, 치료 후, 또는 장애의 완화 동안 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 체크포인트 억제제 또는 항암 요법 이전에 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 체크포인트 억제제 또는 항암 요법 이후에 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 체크포인트 억제제 또는 항암 요법과 실질적으로 동시에 투여 될 수 있다.
일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 국소적으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 전신적으로 투여될 수 있다. 일 실시형태서, 체크포인트 억제제 또는 항암 요법은 국소적으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 체크포인트 억제제 또는 항암 요법은 전신적으로 투여될 수 있다. 대상체가 1) 작용제 또는 조작된 세포 및 2) 체크포인트 억제제 또는 항암 요법을 투여받을 때, 작용 표적(예를 들어, 국소 또는 전신 투여)은 동일하거나(예를 들어, 작용제 및 체크포인트 억제제가 국소적으로 투여됨) 또는 상이(예를 들어, 작용제는 국소적으로 투여되고 체크포인트 억제제는 전신적으로 투여됨)할 수 있다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포 및 제2 치료제는 국소적으로 투여된다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포 및 제2 치료제는 전신적으로 투여된다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 국소적으로 투여되고 제2 치료제는 전신적으로 투여된다. 일 실시형태에서, 작용제 또는 조작된 세포는 전신적으로 투여되고 제 2 치료제는 국소적으로 투여된다. 주어진 항암 요법에 대한 경로 및 투여 방식은 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 작용제 또는 조작된 세포는 체크포인트 억제제 또는 항암 요법(예를 들어, 화학요법제)을 갖는 조성물에 포함될 수 있다.
투여량
본 명세서에 사용된 용어 "단위 투여량 형태"는 적합한 1회 투여를 위한 투여량을 지칭한다. 예를 들어, 단위 투여량 형태는 전달 장치, 예를 들어, 주사기 또는 정맥내 드립 백에 배치된 소정량의 치료제일 수 있다. 일 실시형태에서, 단위 투여량 형태는 단일 투여로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 단위 투여량 형태가 동시에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 작용제의 투여량은 의사에 의해 결정될 수 있고, 필요에 따라, 관찰된 치료 효과에 맞게 조정될 수 있다. 치료 기간 및 빈도와 관련하여, 숙련된 임상의는 치료가 치료적 이점을 제공하는 시기를 결정하기 위해, 그리고 추가 세포를 투여할지, 치료를 중단할지, 치료를 재개할지, 또는 치료 섭생에 대한 다른 변경을 수행할지 여부를 결정하기 위해 대상체를 모니터링하는 것이 일반적이다. 투여량은, 세포 독성 효과와 같은, 부작용을 유발할 정도로 많지 않아야 한다. 투여량은 또한 임의의 합병증이 발생할 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
투여량 범위는 효능에 좌우되며, 원하는 효과, 예를 들어, 종양 크기의 감소를 생성하기에 충분히 많은 양을 포함한다. 일반적으로, 투여량은 작용제의 유형(예를 들어, 억제성 항체, MATL1의 소분자 억제제, 또는 억제성 핵산), 체크포인트 억제제, 또는 항암 치료(예를 들어, 화학요법제), 및 연령, 성별, 그리고 환자의 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 투여량은 O.OO1 ㎎/㎏(체중) 내지 5 g/kg(체중) 범위일 것이다. 일부 실시형태에서, 투여량 범위는 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 1 g/kg 체중, 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 0.5 g/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 0.1 g/㎏(체중) 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 50 ㎎/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 25 ㎎/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 10 ㎎/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 5 ㎎/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 1 ㎎/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 0.1 ㎎/㎏(체중), 0.001 ㎎/㎏(체중) 내지 0.005 ㎎/㎏(체중)이다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 투여량 범위는 0.1 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 0.5 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 1 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 1.5 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 2 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 2.5 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 3 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 3.5 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 4 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 4.5 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중), 4.8 g/㎏(체중) 내지 5 g/㎏(체중)이다. 임의의 양상의 일부 실시형태에서, 용량 범위는 1 ㎍/㎏(체중) 내지 20 ㎍/㎏(체중)이다. 대안적으로, 용량 범위는 1 ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖ 사이의 혈청 수준을 유지하기 위해 적정될 것이다. 일부 실시형태에서, 투여량 범위는 1 ㎍/㎖ 내지 15 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖ 내지 1O ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖ 내지 5 ㎍/㎖, 1 ㎍/㎖ 내지 2.5 ㎍/㎖, 2.5 ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖, 1O ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖, 15 ㎍/㎖ 내지 20 ㎍/㎖, 1O ㎍/㎖ 내지 5 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 내지 15 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 내지 1O ㎍/㎖, 2.5 ㎍/㎖ 내지 1O ㎍/㎖, 또는 2.5 ㎍/㎖ 내지 15 ㎍/㎖이다.
본 명세서에 기재된 조작된 세포(예를 들어, 조작된 세포)를 포함하는 약제학적 조성물은 일반적으로 104 내지 105개 세포/㎏(체중), 104 내지 106 세포/㎏(체중), 104 내지 107개 세포/㎏(체중), 104 내지 108개 세포/㎏(체중), 104 내지 109개 세포/㎏(체중), 108 내지 109개 세포/㎏(체중), 107 내지 109개 세포/㎏(체중), 106 내지 109개 세포/㎏(체중), 105 내지 109개 세포/㎏(체중), 104 내지 109개 세포/㎏(체중), 104 내지 106개 세포/㎏(체중), 105 내지 107 세포/㎏(체중), 107 내지 109개 세포/㎏(체중), 105 내지 108개 세포/㎏(체중), 또는 106 내지 107개 세포/㎏(체중)(상기 범위 내의 모든 정수값 포함)의 투여량으로 투여될 수 있다. 필요한 경우, 조작된 세포 조성물은 또한 이러한 투여량으로 수회 투여될 수 있다. 세포는 면역 요법에서 통상적으로 공지된 주입 기술을 사용하여 투여될 수 있다(예를 들어, 문헌[Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319: 1676, 1988] 참조).
특정 양상에서, 활성화된 조작된 조절 T 세포를 대상체에게 투여한 다음 혈액을 다시 채취(또는 성분채집을 수행함)하고, 본 명세서에 기재된 바와 같이 이로부터 T 세포를 활성화시키고, 이들 활성화 및 농축된(expanded) T 세포를 환자에게 재주입하는 것이 바람직할 수 있다. 이 과정은 원하는 경우 몇주마다 수회 수행될 수 있다.
투여 방식은, 예를 들어 정맥내(i.v.) 주사 또는 주입(infusion)을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 환자에게 동맥내, 종양내, 비내, 또는 골수내로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, T 세포의 조성물은 종양, 또는 림프절에 직접 주사 될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 체강 또는 체액(예를 들어, 복수, 흉막액, 복막액, 또는 뇌척수액)으로 투여된다.
비경구 투여 형태
본 명세서에 기재된 작용제 또는 조작된 세포의 비경구 투여 형태는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 상피, 비내 투여, 동맥내, 관절내, 심장내, 해면내(intracavernous) 주사, 피내, 병변내, 근육내, 안내(intraocular), 골내 주입, 복강내, 척수강내, 자궁내, 질내 투여, 정맥내, 방광내, 유리체내, 피하, 경피, 혈관주위 투여, 또는 경점막을 포함하는, 다양한 경로로 대상체에 투여될 수 있다. 비경구 투여량 형태의 투여는 전형적으로 환자의 오염물에 대한 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여량 형태는 바람직하게는 멸균되거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여량 형태의 예는, 이로만 제한되는 것은 아니지만, 주사용으로 준비된 용액, 약학적으로 허용되는 주사용 비히클에 용해 또는 현탁 준비된 건조 제품, 주사용으로 준비된 현탁액, 제어-방출 비경구 투여량 형태, 및 에멀젼을 포함한다.
본 개시의 비경구 투여량 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 그 예로는, 제한됨이 없이, 멸균수; USP급 주사용수; 식염수; 포도당 용액; 이로만 제한되는 것은 아니지만, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로오스 주사, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트 링거 주사와 같은 수성 비히클; 이로만 제한되는 것은 아니지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 수혼화성 비히클; 및 이로만 제한되는 것은 아니지만, 옥수수 오일, 면실유, 땅콩 오일, 참기름, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은 비수성 비히클을 포함한다.
효능
예를 들어, 본 명세서에 기재된 상태(예를 들어, 흑색종)의 치료에서, 또는 본 명세서에 기재된 것과 같은 반응(예를 들어, 종양 크기의 감소)을 유도하기 위한 본 명세서에 기재된 CBM 시그날로좀 복합체 또는 조작된 세포의 활성을 억제하는 작용제의 효능은 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본 명세서에 사용된 용어와 같은, 치료는 상태의 징후 또는 증상 중 하나 이상이 유익한 방식으로 변경되는 경우, 또는 임상적으로 허용되는 다른 증상이 개선되거나, 심지어 개선되는 경우, 또는 원하는 반응이, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료 후 적어도 10% 유발되는 경우, "유효한 치료"로 간주된다. 효능은, 예를 들어, 마커, 지표, 증상(예를 들어, 두통, 또는 뼈 통증), 및/또는 본 명세서에 기재된 방법 또는 적절한 임의의 다른 측정가능한 파라미터에 따라 치료된 상태의 발생률을 측정함으로써 평가될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료는 상태의 마커 또는 증상의 수준을, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 그 이상 감소시킬 수 있다.
효능은 또한 입원에 의해 평가되는 것과 같은 개체의 악화되지 않음, 의학적 중재의 필요성(즉, 질병의 진행이 중단됨)에 의해 측정될 수 있다. 이들 지표를 측정하는 방법은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고/있거나 본 명세서에 기재되어 있다.
본 출원 전체에서 인용된, 문헌 참조, 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시 계류중인 특허 출원을 포함하는, 모든 특허 및 기타 간행물은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 기술과 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된 방법론을 기재하고 개시할 목적으로 본 명세서에 의도적으로 포함된다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 개시만을 위해 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 것도 본 발명자들이 선행 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시를 앞당길 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이들 문헌의 내용에 대한 날짜 또는 제시에 관한 모든 진술은 신청자가 이용할 수 있는 정보를 기반으로 한 것이며 이들 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 임의의 인정을 의미하지 않는다.
본 개시의 실시형태에 대한 설명은 개시된 정확한 형태로 본 개시를 철저하게 하거나 제한하려는 것이 아니다. 본 개시의, 특정 실시형태들, 및 이에 대한 실시예들은 예시적인 목적으로 본 명세서에 기술되었지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 본 개시의 범위 내에서 다양한 균등한 수정이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 방법 단계들 또는 기능들이 주어진 순서로 제시되지만, 대안적인 실시형태들은 다른 순서로 기능들을 수행할 수 있거나, 기능들이 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 개시내용의 교시는 적절한 다른 절차 또는 방법에 적용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 실시형태는 추가 실시형태들을 제공하기 위해 조합될 수 있다. 본 개시의 양상은, 필요하다면, 본 개시의 또 다른 실시형태를 제공하기 위해 상기 참조 및 적용의 조성물, 기능 및 개념을 채용하도록 수정될 수 있다. 또한, 생물학적 기능적 동등성 고려사항으로 인해, 생물학적 또는 화학적 작용의 종류 또는 양에 영향을 미치지 않으면서 단백질 구조에서 일부 변화가 이루어질 수 있다. 상세한 설명에 비추어 본 개시에 대한 이들 및 기타 변경이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
전술한 실시형태들 중 임의의 것의 특정 요소들은 다른 실시형태들에서의 요소들을 조합하거나 대체할 수 있다. 더욱이, 본 개시의 특정 실시형태와 관련된 이점이 이들 실시형태들의 맥락에서 설명되었지만, 다른 실시형태들도 그러한 이점을 나타낼 수 있으며, 모든 실시형태들이 본 개시의 범위 내에 속하기 위해 이러한 이점을 반드시 나타내어야 하는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 기술은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 아래 번호매겨진 단락 중 어느 하나로 정의될 수 있다.
1) 암을 치료하는 방법으로서, CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
2) 단락 1에 있어서, 암이 암종, 흑색종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
3) 단락 1에 있어서, 암이 흑색종 또는 대장암인 방법.
4) 단락 1 내지 3 중 어느 한 단락에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
5) 단락 4에 있어서, 고형 종양이 부신피질 종양, 포상연부육종, 연골육종, 결장직장암종, 데스모이드 종양, 결합조직성 소원형세포종양, 내분비 종양, 내배엽동종양, 상피모양혈관내피종, 유잉육종, 생식세포종양(고형 종양), 뼈 및 연조직의 거대 세포 종양, 간모세포종, 간세포암종, 흑색종, 신장종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연조직 육종(NRSTS), 골육종, 척추인접육종, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 활막육종, 또는 윌름스 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
6) 단락 1 내지 5 중 어느 한 단락에 있어서, 암이 전이성인 방법.
7) 단락 1에 있어서, 대상체에 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
8) 단락 7에 있어서, 체크포인트 억제제가 소분자, 억제성 핵산, 억제성 폴리펩타이드, 항체 또는 이의 항원-결합 도메인, 또는 항체 시약인 방법.
9) 단락 8에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 도메인, 또는 항체 시약은 면역 체크포인트 폴리펩타이드에 결합하고 이의 활성을 억제하는 방법.
10) 단락 9에 있어서, 면역 체크포인트 폴리펩타이드가 PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, 또는 TIGIT로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
11) 단락 9에 있어서, 면역 체크포인트 폴리펩타이드가 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2인 방법.
12) 단락 7 내지 11 중 어느 한 단락에 있어서, 면역 체크포인트 폴리펩타이드가 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2인 방법.
13) 단락 12에 있어서, PD-1을 억제하는 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙, AUP-12, 또는 피딜리주맙로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
14) 단락 12에 있어서, PD-L1을 억제하는 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, MPDL3280A, 아벨루맙, 또는 두발루맙으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
15) 단락 1에 있어서, 작용제에 의해 억제되는 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체 기능인 방법.
16) 단락 1에 있어서, 작용제에 의해 억제되는 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 형성인 방법.
17) 단락 1에 있어서, 작용제에 의해 억제되는 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 기능인 방법.
18) 단락 1에 있어서, 작용제에 의해 억제되는 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 발현 수준인 방법.
19) 단락 1에 있어서, CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 활성은 조절 T 세포 내에서 억제되는 방법.
20) 단락 1에 있어서, 조절 T 세포는 종양-침투성 조절 T 세포인 방법.
21) 단락 1에 있어서, 작용제는 소분자, 억제성 핵산, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항체 시약, 또는 억제성 폴리펩타이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
22) 단락 21에 있어서, 소분자는 MALT1 파라카스파제 활성의 소분자 억제제인 방법.
23) 단락 22에 있어서, MALT1 파라카스파제 활성의 소분자 억제제가 MI-2 또는 이의 유사체, 또는 피라졸로 피리미딘 유도체, 페노티아진유도체, 또는 테트라펩타이드 Z-VRPR-FMK(서열번호: 7)로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
24) 단락 23에 있어서, 페노티아진 유도체는 메파진, 티오리다진, 또는 프로마진인 방법.
25) 단락 1에 있어서, 투여가 전신적인 것인 방법.
26) 단락 1에 있어서, 투여가 국소적인 것인 방법.
27) 단락 1에 있어서, 대상체에 적어도 하나의 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
28) 단락 27에 있어서, 항암 요법은 화학 요법, 방사선 요법, 화학-방사선 요법, 면역 요법, 호르몬 요법, 또는 줄기 세포 요법으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
29) 단락 28에 있어서, 면역 요법이 종양 백신, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T 세포), 입양 T 세포 요법, 입양 자연 살해(NK) 세포 요법, 또는 입양 NK T 세포 요법인 방법.
30) 암을 치료하는 방법으로서, MI-2 억제제 및 PD-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
31) 암을 치료하는 방법으로서, 메파진 및 PD-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
32) 감소된 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 활성을 갖도록 조작된 세포.
33) 단락 32에 있어서, 세포가 CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 기능을 억제하도록 조작된 것인 세포.
34) 단락 32에 있어서, 세포가 CARMA1, Bcl10 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 기능을 억제하도록 조작된 것인 세포.
35) 단락 32에 있어서, 세포가 CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 감소시키도록 조작된 것인 세포.
36) 단락 32에 있어서, 세포가 CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준을 감소시키도록 조작된 것인 세포.
37) 단락 32에 있어서, 세포가 면역 세포인 세포.
38) 단락 37에 있어서, 면역 세포가 T 세포인 세포.
39) 단락 38에 있어서, T 세포가 T 조절 세포인 세포.
40) 암 치료 방법으로서, 방법은 단락 32 내지 39 중 어느 한 단락의 세포를 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
41) 단락 40에 있어서, 체크포인트 억제제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
42) 단락 40에 있어서, 항암 요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
43) 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암을 치료하는 방법으로서, 하기 a 및b를 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
a. CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체를 억제하는 작용제 또는 단락 32 내지 39의 세포 중 임의의 세포; 및
b. 제2 치료제.
44) 단락 43에 있어서, 체크포인트 억제제 요법이 항-PD-L1 요법, 항-PD-L2 요법, 항-PD-1 요법, 항-CTLA-4 요법, 항-TIM-3 요법, 항-LAG-3 요법, 항-VISTA 요법, 또는 항-TIGIT 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
45) 단락 43에 있어서, 체크포인트 억제제 요법이 항-PD-1 요법인 방법.
46) 단락 43에 있어서, 제2 치료제가 체크포인트 억제제 또는 항암 요법인 방법.
실시예
실시예 1
이전의 연구는 종양-침투 Treg의 이들의 동족 항원에 대한 국소 노출이 종양-촉진 면역억제 기능을 유지하기 위해 필요하다는 것을 밝혀냈다4. 따라서, T 세포 수용체(TCR)-의존적 신호전달 경로가 종양-반응성 Treg의 기능을 무력화시키기 위해 치료적으로 표적이 될 수 있는지 여부를 조사했다. 스캐폴드 단백질 CARMA1/Card11은 CARMA1/Bcl10/MALT1(CBM) 다단백질 복합체의 일부이며, 이는 T 세포에서 TCR-의존적 PKCθ 활성에 대한 반응으로 조립되고, AP-1, mTOR, 및 고전적인 NF-κB 경로의 활성화뿐만 아니라, mRNA 안정화를 포함하는, 여러 기능을 촉진하는 신호전달 플랫폼으로서 역할한다5. CARMA1, Bcl10, 또는 MALT1의 구성적 유전자 결실은 흉선 Treg 발달을 폐기시키지만6-9, 성숙한 Treg의 기능에서의 이들의 역할은 알려져 있지 않다.
Foxp3YFP-Cre와 CARMA1fl/fl 마우스(이하 'FCre x Clfl/fl'로 지칭함)를 교배시켜 생성된 성숙한 Treg에서 CARMA1은 조건적으로 결실되었고, 림프절(LN)로부터의 Foxp3+ CD4+ Treg 중의 CARMA1 단백질은 CARMA1 유전자의 두 대립유전자 중 하나가 결여된 FCre x C1fl/+ 및 둘 다가 결여된 FCre x C1fl/fl 마우스에서 비례적으로 감소되었다(도 1A). FCre x Clfl/+ 마우스는 그렇지 않았으나, FCre x Clfl/fl 마우스는 출생 후 17일과 19일 사이에 번성하지 못했으며 대다수는 4주령 이전에 폐사하였다(도 1B 및 1C). FCre x Clfl/fl 동물에서는 비장비대, 림프절병증 및 염증성 사이토카인을 생성하는 효과기 기억 T 세포의 확장을 특징으로 하는 TH1-우세 다기관 림프구증식성 질환이 발달한 반면, FCre x Clfl/+ 마우스는 대조군 마우스와 유사하였고(도 1D-1G 및 도 5A), 적어도 9월령까지 건강을 유지하였다(데이터는 미제시). 따라서, CARMA1은 Treg이 면역 항상성을 유지하는데 필수적이지만, 이의 발현 감소는 잘 용인된다.
CARMA1이 없는 결함있는(failed) 흉선 Treg 발달은 주로 정규(canonical) NF-κB 경로의 무력화된 활성화로부터 초래되며, NF-κB 활성화인자 IKK2/β의 구성적 활성 형태인, IKK2ca의 발현을 통해 회복될 수 있다.11 더 최근에, 주위(peripheral) Treg 기능에서 NF-κB 단백질인 c-Rel 및 p65/RelA에 대한 중요한 역할이 확립되었으며12-14, 이는 결함있는 NF-κB가 주로 Treg에서 CARMA1-결실의 효과를 설명할 수 있음을 시사한다. 그러나, Treg에서 IKK2ca의 발현은 실제로 FCre x Clfl/fl 마우스의 수명을 연장하거나 Teff 사이토카인 발현을 감소시키지 않았으며(도 7A-7B), 이는 c-Rel 및 RelA의 활성화가 명백히 필수적이지만14,15, 추가의 CBM 복합체 이펙터 기능이 주위 Treg 기능을 유지하는데 있어 유사하게 매우 중요함을 시사한다.
CD4+ T 세포 중 Treg의 전체 빈도는 CARMA1 발현에 따라 변하지 않았으나, 활성화된 CD44hi CD62Lneg, 또는 이펙터 Treg('eTreg')의 비율은 이의 부재시 강하게 감소되었다(도 1H). 동시에, CARMA1-결핍된 Treg는, Foxp3 발현을 유지하면서, 생체외(ex vivo) 활성화시 IFNγ 및, 보다 낮은 빈도로, IL-4, IL-17, 및 TNF를 거의 균일하게 분비하였다(도 1H). 동시에, CARMA1-결핍된 Treg는, Foxp3 발현을 유지하면서, 생체외(ex vivo) 활성화시 IFNγ 및, 보다 낮은 빈도로, IL-4, IL-17, 및 TNF를 거의 균일하게 분비하였다(도 1I). NF-κB 활성화의 회복은 IFNγ의 발현을 감소시키지 않았으나, CARMA1-결핍된 Treg에 의한 TNF의 과도한 분비만을 방지하였다(도 7C-7D). 예기치 않게, 거의 모든 Treg가 TH1 사이토카인 IFNγ를 분비하였지만, 훨씬 더 적었고, 대부분 eTreg는 FCre x Clf/fl 마우스에서 TH1 계통-정의 전사 인자 T-bet을 발현시켰다. 이들 중 다수에서는 RORγt가 공동-발현되었으나, 소수에서는 GATA-3가 공동-발현되었다(도 1G 및 도 7E-7F). 따라서, 부분적 결실은 그렇지 않지만, 완전한 CARMA의 결실은, IFNγ의 경우에 이의 조절자인 T-bet의 발현과 해리되는 Treg에서의 사이토카인 발현의 심각한 조절이상을 야기하고, 이들 동물에서 염증성 질환 발병기작(pathogenesis)에 기여할 수 있다. 실제로, FCre x Clfl/fl 마우스는 기능성 Treg가 결여된, 스커피(scurfy) 마우스보다 더 빠르게 폐사하였으나, IFNγ가 중화되었을 때 이들의 수명은 유사하였다는 것에 주목하였다(도 14A). 따라서, 적어도 염증성 조건 하에서, CARMA1-결핍 Treg는 IFNγ를 분비하도록 유도될 수 있으며, 그로 인해 염증성 질환에서 면역조절 세포 유형로부터 병원성 세포 유형으로 전환될 수 있다.
이형접합 암컷 FCre/+ x Clfl/fl 마우스에서, 무작위 X-불활성화는 Cre가 발현되고 CARMA1이 Treg의 절반에서만 결실되도록 야기하며, 이는, 예를 들어, Cre 재조합효소에 융합된 황색 형광 단백질(YFP)의 발현에 기초하여 확인될 수 있다(도 8A). 이들 동물에서 림프증식성 질환이 관찰되지 않았는데, 이는 잔여 CARMA1-충분한(YFP-) Treg가 면역항상성을 유지하였고, 건강한 마우스에서, 심지어 완전히 CARMA1-결핍된 Treg가 염증을 개시하지 않았으며(도 1I 및 1M; 도 8B-8C); 따라서, 이들 세포는 생체외(ex vivo) 활성화시 IFNγ를 분비하지 않았음(도 1I)을 나타낸다. 그러나, 이 환경에서, CARMA1-결핍 Treg가 틈새 공간에 대해 CARMA1-충분 Treg와 경쟁할 가능성이 있는 경우, CARMA1의 대립유전자 중 하나 또는 둘 다가 결여된 CD44hi eTreg의 빈도에서 특히 비례적 감소가 발생하였음이 관찰되었다(도 1M). 잔여 YFP+ CD44hi eTreg는 또한 Foxp3 뿐만 아니라 Trep 이펙터 분화의 마커를 더 적게 발현하고 덜 증식하였지만, 더 많은 양의 프로아폽토시스성(proapoptotic) 단백질 BIM을 발현하였다(도 1n 및 5b(도 14A; 도 8D-8H). CARMA-1 결핍 Treg의 시험관내(in vitro) 억제 기능은 감소되었으나, 폐기되지 않았으며(도 9A-9D), 한편 Rag-결핍된 숙주로의 입양 전달시, 이들은 지속되지 못했고, 공동-입양 전달된 Teff의 림프구감소증(lymphopenia)-구동된 확장을 억제하지 않았다(도 8C). 그러나, CARMA1의 결여는, R26YFP 마우스에서 검출가능한 바와 같이, Foxp3neg exTreg의 형성을 증가시키지 않았으며, 여기서 Foxp3의 사전 발현은 불가역적인 높은 수준의 YFP 발현에 의해 기록된다(도 14E; 도 9D). 글로벌 유전자 발현 분석에 기초하여, CARMA1-결핍된 eTreg는 이들이 WT cTreg과 비유사한 것과 같이 동일하게 WT eTreg과 비유사한 반면, CARMA1-결핍된 cTreg는 WT cTreg와 단지 약간만 비유사했다(도 14C). 후자의 경우, WT eTreg와 비교하여 CARMA1-결핍에서 상향- 또는 하향-조절된 344개의 유전자와 비교하여 96개의 유전자가 차등적으로 발현되었다(도 14D; 도 10A). WT cTreg와 eTreg 사이의 차이에 기초하여, 본 발명자들은, 이들 세포 유형 사이에 이전에 보고된 차이들과 대체로 중첩되는 'eTreg 시그니처'를 정의하였다(도 5B).12,15 이들 689개 유전자에 기초하여, 반접합성(hemizygous) CARMA1-결실은 적당한 영향만을 미친 반면, 동형접합 결실은 특히 eTreg 유전자 발현 프로그램에서 주요한 변화를 유도했다(도 14E 및 도 10C). 놀랍게도, 이러한 변화는 NF-κB 단백질인 c-Rel 또는 RelA/p65의 Treg-특이적 결실에 의해 eTreg에서 유도된 변화와 부분적으로만 중첩되는 것으로 나타났으며(도 10D)15, 이는 Treg 항상성에 대한 다른 CBM 복합체 이펙터 경로의 중요성을 강조한다. 따라서, CARMA1 발현의 손실 및 사전 감소는 Treg 이펙터 분화 및 생존을 손상시키지만, 비염증성 조건 하에서 이들이 병원성이되거나 exTreg로 전환되는 것을 유도하지는 않는다. 그러나, FCre x Clfl/fl 마우스에서 Treg 억제 기능의 전체적인 손실에 의해 촉발되는 초기 염증의 상황에서, CARMA1-결핍 Treg는 IFNγ를 분비하며, 이는 염증성 질환을 더욱 가속화시킨다.
특정 이론에 구속되는 것을 원하지 않으면서, CARMA1이 cTreg의 유지에 비해 eTreg의 유지를 더 손상시키기 때문에, 종양이 eTreg에 의해 집락되는(populated) 것을 감안하여, CARMA1-결실이 우선적으로 종양내 Treg 수를 감소시킬 수 있다는 가설을 세웠다. 염증성 상황에서 CARMA1-결핍된 Treg 및 IFNy-분비에 의한 빈약한 eTreg 형성을 고려하여(도 1H-1I), 그러한 마우스의 악성 종양 성장에 대한 반응을 조사했다. 실제로, 어린 암컷 이형접합성 FCre/+ x Clfl/fl 마우스에, 면역원성이 빈약한 BRAFV600E x PTENnull 흑색종인16, D4M.3A 종양의 피하 이식에 의해 생성된 상태는 Treg 유지에 대한 CARMA1-결핍의 효과를 증폭시켰는데, 이는 eTreg 뿐만 아니라, 총 YFP+ Treg의 빈도가 CARMA1-발현 감소의 함수로서 tdLN에서 감소되었고, Foxp3 발현에서는 훨씬 더 현저한 감소가 동반되었기 때문이다(도 2A-2B). 흥미롭게도, Treg의 절반이 CARMA1 유전자의 대립유전자 중 어느 하나 또는 둘 다가 결여된 마우스에서 D4M.3 흑색종 및 MC38 결장 암종의 성장의 감속이 관찰되었다(도 2C 및 14F). Treg의 단지 절반의 기능 손실만으로는 종양 내성의 상실이 야기될 것으로 예상되지 않기 때문에11, 이는 예상치 못한 것이었고, Treg-매개 항-종양 활성을 시사하였다. 실제로, 생체외 재자극 없이도, 완전히 또는 심지어 부분적으로 CARMA1-결핍된 Treg의 다수가 TNF 및 IFNγ 둘 다를 분비한 반면, 이러한 효과기 사이토카인은 이러한 조건 하의 종양-침투성 CD4+ 및 CD8+ 통상의 T 세포에서 검출불가능했다(도 2D-2E). 중요하게는, tdLN에서 사이토카인 분비가 관찰되지 않았는데(도 2F), 이는 CARMA1-결핍된 eTreg의 형성이 종양이 없는 마우스의 LN에서 보다 이경우에 더 강하게 손상되지만(도 1M), 이들의 이펙터 사이토카인의 분비가 종양 환경에 제한됨을 나타낸다.
종양 조직에서의 IFNγ-발현은 하향-조절과 상관관계가 있었지만, 부분적으로 및 완전히 CARMA1-결핍된 Treg 둘 다에서 Foxp3의 손실과는 상관관계가 없었다(도 14G). 특히, Treg에서 Nrp-1의 이형접합성 손실을 갖는 마우스에 대해 최근에 설명 된 바와 같이18, IFNγ-생성 Treg에 의한 WT Treg의 불안정화는 동일한 종양에서의 YFP-Creneg CARMA1-충분 Treg에서 발현 증가가 검출되지 않기 때문에 이 경우에는 발생하지 않았다(미제시). Treg-매개 항-종양 면역에서 IFNγ에 관한 중요한 역할과 일치하여, IFNγ의 중화는 FCre/+ x C1fl/fl 마우스에서 종양 성장을 완전히 회복시켰다(도 2G). 그러나, 항 종양 효과는, Treg 불안정화 후, NK 세포를 포함한, 다른 세포 공급원에 의해 생성된 IFNγ에 의해 야기되었을 수도 있다. Treg-생산된 IFNγ의 역할을 구체적으로 시험하기 위해, FCre/+ x C1f/+ 마우스로부터 수득된 CARMA1 발현이 감소된 Treg을 종양-함유 C57BL/6 또는 Ifng-/- 마우스로 입양적으로 전이시켰다. 두 가지 유형의 숙주 모두에서, 종양 성장은 유사하게 저해되었으나, IFNγ가 중화되었을 때는 그렇지 않았으며, 이는 Treg-유래된 IFNγ가 관찰된 항-종양 효과를 매개하는데 필요하고 또 충분하다는 것을 나타낸다(도 11A-11E). 따라서, 부분적으로 또는 완전히 CARMA1-결핍된 Treg는 건강한 생쥐에서 염증성 질환을 일으키지는 않지만, 이들은 종양 조직에서 불안정하게 되고, 종양 성장을 감속시키는, IFNγ를 분비한다.
IKK2ca의 발현은 tdLN에서 총 Treg 및 eTreg 빈도를 회복시켰지만, 종양 조직에서는 그렇지 않았다(도 12A). 이것은 또한 Foxp3 발현을 회복시키지 않았고, 종양-침투 CARMA1-결핍된 Treg에 의한 TNF 및 IFNγ의 공동 발현을 부분적으로만 감소시켰고, 따라서 이들의 항-종양 활성을 억제하지 않았으며(도 12B-12D), 이는 종양-반응성 Treg의 안정화에서 하나 또는 다수의 CBM 복합체 이펙터 기능 이외에 NF-kB 단백질의 활성화15의 중요성을 재차 강조한다.
CARMA1-결실이 이미 종양 조직에 침투한 Treg를 불안정화시킬 수 있는지를 조사하기 위해, Foxp3GFP-CreERT2 x CARMA1fl/fl('FCreERT2 x C1fl/fl') 마우스를 생성하고 타목시펜으로 처리하여 이식된 종양이 이미 확립되었을 때 GFP-CreERT2 융합 단백질의 핵 재조합효소 활성을 활성화시켰다(도 3A). tdLN으로부터 추가 Treg의 후속 모집을 막기 위해, 림프 조직으로부터의 림프구 유출이, 기재된 바와 같이, S1P-1 기능성 길항제 FTY720으로의 처치를 통해 동시에 차단되었다.4 치료 2일 이내에, 종양 성장 감속이 나타났다(도 3C). CARMA1-결핍된 Treg에 의한 신속하지만 약간 덜 뚜렷한 효과 뿐만 아니라 TNF 및 IFNy 분비 증가는 암컷 이형접합성 FCreERT2/+ x C1fl/fl 마우스에서 Treg의 절반만의 제거로 초래되었다(도 3D;도 141). 그러나, 타목시펜 처치 10일 후 건강한 조직에서는 염증 과정이 관찰되지 않았으며, 이는 이 기간 동안 전신 면역 내성이 유지되었음을 나타낸다(데이터 미제시). Treg에서 CARMA1의 대립유전자 중 어느 하나 또는 둘 다의 구성적 결실에서 관찰된 바와 같이, 종양 성장 감속 및 종양내 Treg 불안정화는 MHC 클래스 II 단백질의 대식세포 세포 표면 발현의 신속하고 현저한 유도를 동반하였다(도 3E; 도 13A). 본 발명자들은 또한 종양 세포에서 MHC 클래스 I 발현을 관찰하였고, 이들이 CTL-매개 용해에 감작될 것으로 예상하였다(도 3F). 이러한 변화는 IFNγ-분비 Treg가 광범위한 종양 염증을 야기했음을 나타내었으나, 종양 세포에서 IFNγ-조절된 T 세포 공동-억제 리간드 PD-L1의 상향 조절은 적응성 면역 용인의 동시 유도를 시사했고3, 이는 추가의 항-종양 면역 이펙터 기능의 모집을 통해 종양 염증을 촉진하는 개선된 종양 성장 제어를 제한했을 가능성이 있다(도 3F).
종양 세포에 의한 PD-L1의 상승된 발현을 고려하여, PD-1 경로의 항체-매개 차단은 IFNγ를 분비하는 Treg의 항 종양 효과와 상승작용을 할 수 있다는 가설을 세웠다. 실제로, Treg에서 CARMA1-결실시 αPD-1 요법이 개시되었을 때, D4M.3 흑색종의 훨씬 더 빠르고 일관된 제어가 단독 처치에 비해 더 관찰되었다(도 4A). 이것은 Treg에서 CBM 시그날로좀을 표적으로 삼는 것이 암 환자에서 체크포인트 차단 요법의 효능을 향상시키는 매우 효과적인 접근법이 될 수 있음을 나타낸다.
스캐폴드 단백질 CARMA1의 약학적 억제제는 현재 이용가능하지 않지만, MALT1의 파라카스파제 활성의 억제제는 대다수의 CBM 복합체-의존적 이펙터 경로를 약화시킬 것으로 예측된다(도 4B). 실제로, Treg가 결여된 CARMA1-결핍 마우스와 유사하게, (완전한 약학적 억제를 복제하는) 파라카스파제 활성이 결여된 돌연변이체 MALT1 단백질을 발현하는 마우스는 손상된 조절 T 세포 발달을 나타낸다.19-21 따라서, 알로스테릭(allosteric) MALT1 억제제인 메파진22 및 촉매 부위 결합제인 MI-223를 고형 종양에 대한 가능한 활성에 대해 시험하였으며, 둘 다는 Treg에서 CARMA1-결실 후 관찰된 바와 같이(도 4C), 심지어 CD8+ T 세포가 고갈된 경우에도(도 13B), 흑색종 성장에 대해 유사한 감속을 발생시킨 것을 확인하였다. 전신 MALT1 억제는 또한 Treg 이외의 세포를 표적화하고, 흑색종 세포에 직접적인 영향을 미칠 수 있기 때문에24, 림프구가 결여된 Rag1-결핍 마우스에 대한 치료를 시험하였으나, 이들 동물에서 종양 성장에 대한 영향은 관찰되지 않았다(도 4D). MALT1 억제는 또한 Treg에서의 CARMA1-결실의 항 종양 효과에 추가되지 않았으며, 이는 이의 항 종양 활성이 Treg에서의 CBM 복합체 기능의 파괴 이외의 효과를 초래하지 않음을 나타낸다(도 13C). 이러한 결과와 MALT1 억제가 기존의 CD4+ 및 CD8+ 이펙터 T 세포의 이펙터 기능을 약화시키기는 해도, 향상시키지 못한다는 사실을 고려하면25, MALT1 억제가 종양 성장에 미치는 영향은 대부분 Treg에 미치는 영향을 통해 매개될 가능성이 가장 높다는 결론을 내리게 된다.
실제로, Treg에서 CARMA1-결실시에 관찰된 것과 유사하게, 메파진은 종양-침투 Treg(도 14K)에 의한 TNF- 및 IFNγ-발현의 신속한 유도를 유발하였고, 한편 Treg의 시험관내 치료는 Foxp3 및 GITR의 감소를 단지 약간만 촉발시켰으며 이펙터 사이토카인 발현에는 그렇지 못했다(도 13D 및 미도시). 메파진은 또한 종양 세포에서 MHCI 및 PD-L1-발현의 상향 조절을 야기하였다(도 4E). 또한, 전체 종양 조직 전 사체 분석은 종양 조직에서 강화된 염증 및 적응성 면역 내성 둘 다를 나타내는 넓은 범위의 IFN-γ-조절된 유전자의 유도를 나타내었다(도 4G). 그러나, CARMA1 결실과 대조적으로, MALT1 억제는 Treg 빈도를 감소시키지 않았고, 종양 조직에서 Treg-관련 유전자의 발현은 변경되지 않았다(도 14K; 도 13E). 그럼에도 불구하고, 일반적으로 증강된 면역 세포 침투에 더하여, 메파진 치료는 종양 조직에서 CTL 및 NK 세포의 빈도를 증가시켰다(도 13F 내지 13J).
종양 돌연변이 부하는 암 환자에서 체크포인트 차단에 대한 반응을 예측하ㅁ며26,27, 낮은 돌연변이 부담을 갖는 종양은 이러한 형태의 면역 요법의 성공을 일부 암 유형 및 환자의 하위 그룹으로 제한시키는 주요 난제로 남아 있다. 따라서, 엑솜 시퀀싱에 기초한 C57BL/6J 참조 엑솜에 비해 매우 작은 돌연변이 부하를 전달하는, D4M.3 흑색종은, 암컷 숙주와는 대조적으로, 수컷 숙주에서의 αPD-1 단일요법에 완전히 내성이며(도 4H), 수컷 D4M.3A 종양은, Y 항원 발현에 기초한 것으로 보이는, 부분적 반응을 나타냈다(도 4A). 그러나, 동시 MALT1 억제는, αPD-1 치료로 상승 작용을 나타냈고, 심지어 수컷 숙주에서도 종양 성장이 정체되었다(도 4H). αPD-1 치료는 IFNγ의 Treg-발현을 추가로 증가시키지 않았는데, 이는 PD-1의 Treg 발현이 이들의 전염증 기능을 제한하지 않았고, 또 PD-1 차단이 주로 PD-1-발현 이펙터 세포에 작용했다는 것을 나타낸다(도 13K). 또한 닭 오발부민-유래 SIINFEKL(서열번호: 8) 에피토프를 대리 돌연변이 신생항원으로 발현시켜 D4M.3A 종양에 대해 정의된 정도의 면역원성을 도입했을 때, αPD-1 단일 요법에 대한 현저한 초기 반응이 관찰되었지만, 종양의 40%가 재발되었다. 그러나, αPD-1 Ab와 메파진의 조합은, 훨씬 더 신속한 종양 거부를 생성하고, 재발 빈도를 감소시켰다(도 4I). 마지막으로, 항 종양 반응에 대한 MALT1 억제의 효과가 다른 암 유형으로 확장되는지 여부를 조사하기 위해, 결장 암종-유래 상피 MC38 종양이 이식된 동물을 치료하였다. αPD-1 단일요법은 말기 종양에 단지 중간 정도의 영향을 미쳤으나, 메파진과의 조합은 6마리 동물 중 4마리에서 재발없이 현저한 종양 제어 및 거부를 가능하게 했다(도 4J). 그러므로, 전신 MALT1 억제는 종양 환경에 염증을 일으키고, 면역원성 종양의 반응을 강하게 향상시키고, 재발 빈도를 최소화하면서 면역원성이 빈약한 종양을 αPD-1 요법에 반응하게 하며, 상기 재발은 임상 체크포인트 차단 요법에서 흔한 문제로 대두되어 왔다.28
이론에 구속되는 것을 원치 않으면서, MALT1의 약학적 억제를 통해 또는 다른 수단에 의한 CBM 복합체 기능의 파괴는 국소적으로 불안정화되고, 자가-반응성 Treg에 의해 매개되는 종양내 Th1 자가면역-반응을 유발하고, 그에 따라 전신 자가면역 독성을 유발하지 않으면서 동시에 PD-1-표적화된 면역 체크포인트 차단 또는 다른 형태의 면역요법에 반응하는 암 환자의 비율을 증가시키는 유용한 치료 전략이 될 수 있음이 제안된다.
실시예 2
방법 및 재료
마우스 . Foxp3YFP-Cre(참조문헌 1), Foxp3GFP-Cre-ERT2(참조문헌 2), Rosa26YFP(참조문헌 4), Ifng KO(참조문헌 5) 및 C57BL/6/J 마우스를 Jackson laboratories에서 구입하였다. Ramnik J. Xavier와 James J. Moon(MGH)이 각각 CARMA1fl/fl(참조문헌 6)과 Rag1 KO 마우스를 제공하였다. 동물은 매사추세츠 종합 병원(MGH)에서 특정 병원체가 없는 시설에 수용되었고 모든 실험 연구는 MGH 동물실험윤리위원회(IACUC: Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 시행되는 지침 및 규정에 따라 승인되고 수행되었다. 생존 연구를 위해, 빈사 상태의 건강으로 규정된 안락사 시의 마우스의 연령을 카플란 마이어 플롯으로 기록하였다.
종양 세포주 . BRAFV600E x PTENnul1 흑색종 세포주 D4M.3A7를 David. E. Fisher가 제공하였다. 일부 실험에서, D4M.3A는, 예를 들어, 유세포 분석법에 의한 가시화를 용이하게 하기위해, 기재된 바와 같이8, 청색 형광 히스톤 H2B-세룰리안 융합 단백질(D4M.3A-H2B-Cerulean)을 발현하도록 렌티 바이러스로 형질도입되었다. 닭 오발부민-유래 H-2Kb-제한된 SIINFEKL 펩타이드(서열번호: 8)를 발현하는 D4M.3A-SIINFEKL(서열번호: 8로 개시된 "SIINFEKL")을 생성하기 위해, D4M.3A 세포에, 항원 제시를 위한 프로세싱을 용이하게 하기 위해 SIINFEKL(서열번호: 8) 미니유전자의 2개 카피 및 오발부민 단백질의 그의 본래 측접(flanking) 서열에 의해 분리된 히스톤 H2B 및 세룰리안의 융합물을 발현하도록 조작된 VSV-G 위형(pseudotyped) pHAGE-EF1a 렌티 바이러스 벡터를 형질도입하였다. 결장 선암종 세포주 MC389를 Andrew D. Luster로부터 입수하였다. 모든 종양 주를 10% FCS를 지니는 DMEM에서 성장시키고 지수 성장기에 있을 때 실험에 사용하였다.
종양 성장 연구 및 치료 . 106개 D4M.3A, D4M.3A-H2B-세룰리안, D4M.3A-SIINFEKL 또는 MC38 종양 세포는 Ca2+ 없이 100 ㎕ HBSS로 마우스 옆구리에 피하로(s.c.) 주사하였다. 가능한 경우, 동물을 치료군에 무작위 배정했다. 치료 시작 후 매 2일에서 3일마다 종양 부피를 측정하고 V = (길이 x 너비2)/2로 계산하였다.
올리브 오일과 에탄올의 9:1 혼합물 100 ㎕ 중의 타목시펜을 1 ㎎/마우스로 지시대로 매일 복강내로(i.p.) 주사하였다. 150 ㎕ H20 중의 FTY720을 1 mg/kg(체중)으로 실험이 끝날 때까지 격일로 복강내로(i.p.) 주사하였다. 마우스 당 αIFNγ 항체(클론 XMG1.2)를 500 ㎍/마우스로 생후 14일 또는 종양 이식일에 복강내로(i.p.) 주사하고, 그런 다음 실험이 끝날 때까지 격일로 주사하였다. 200 ㎍의 aPD1(클론 29F.1A12) 또는 랫트 IgG2a 아이소타입 대조군(클론 2A3)을 지시된 시점에 격일로 100 ㎕ PBS로 3회 복강내로(i.p.) 주사하였다. 150 ㎍의 αCD8α(클론 YTS 169.4)를 지시된 시점부터 실험이 끝날 때까지 격일로 100 ㎕ PBS로 복강내로(i.p.) 주사하였다. 달리 지시되지 않는 한, 정제된 H2O 중의 5% DMSO 중의 16 mg/kg(체중)의 메파진 또는 5% DMSO 중의 20 mg/kg의 MI-2를 지시된 시점에서 시작하여 실험이 끝날 때까지 매일 복강내로(i.p.) 주사하였다. 입양 Treg 세포 전이 연구를 위해, CD4+ YFP+ Treg는 Foxp3YFP-Cre x CARMA1+/+의 CARMAH1fl/+ 마우스 LN 및 비장으로부터 자기(magnetic)-활성화된 세포 분류(Miltenyi)를 통해 > 95% 순도로 정제하고 106개 세포/마우스를 종양 이식 전날 꼬리 정맥에 정맥내로(i.v) 주사하였다.
단일 세포 현탁액의 제조, 항체 염색 및 유세포 분석 . 턱밑 정맥 천자를 통해 수집된 헤파린 처리된 말초 혈액을 ACK 적혈구 용해 완충액으로 처리하였다. LN 및 비장을 40 ㎛ 세포 스트레이너에, 이어서 적혈구 세포 용해(비장 만)에 통과시켰다. 종양을 작은 단편으로 다진 다음, 1.5 ㎎/㎖ 콜라게나제 IV 및 50 U/㎖ DNAseI로 교반하에 37 ℃에서 30분 동안 처리하였다.
세포 표면 단백질을 Biolegend로부터 입수한 하기 항체로 4 ℃에서 20분 동안 염색하였다: α-CD11b(M1/70), -CD120b/TNFR2(다클론성 아르메니아 햄스터 IgG), -CD274/PD-L1(10F.9G2), -CD357/GITR(DTA-1), -CD4(GK1.5), -CD45(30-F11), -CD62L(MEL-14), -CD73(TY/11.8), -CD8α(53-6.7), -CD90.2(30-H12), -F4/80(BM8), -H-2Kb(AF6-88.5), -I-A/I-E(M5/114.15.2), 및 -CD44(IM7).
세포내 및 핵 단백질을 하기한 것에 대한 항체를 사용하여 투과 및 고정(마우스 조절 T 세포 염색 키트; eBioscience)시킨 후 실온에서 60분 동안 염색하였다: CD152/CTLA-4-(UC10-4B9), TNF(MP6-XT22), IL-4(11B 11), IL-17A(TC11-18H10.1), IFNγ(XMG1.2) 및 Ki67(16A8)(BD Biosciences), BIM(C34C5), CARD 11/CARMA 1(1D12)(Cell Signaling), Foxp3(FJK-1 6s, eBioscience), GFP(래빗 다클론, Invitrogen). 다클론 염소 α-래빗 Ig(H+L) 2차 항체(Life Technologies)를 사용하여 1차 α-CARMA1 염색을 현상시켰다.
항체 염색을 진행한 후, Fc 수용체를 4 ℃에서 20분 동안 TruStain fcX(Biolegend)로 차단한 후, 실온에서 15분 동안 고정가능 생존도 바이올렛 염료 Zombie Red(Biolegend)를 사용하여 사멸 세포 염색을 수행하였다. 세포를 LSR II, LSRFortessa 또는 LSRFortessa X-20 유세포 분석기(BD Biosciences)에서 분석하고, 데이터를 FlowJo 소프트웨어 버전 9.9.5로 분석했다.
제자리(in situ) 및 생체외(ex vivo) 자극 사이토카인 분비의 분석 . 제자리 사이토카인 분비를 검출하기 위해, 희생 및 세포내 사이토카인 염색 6 시간 전에 250 ㎕ PBS 중에 완전히 용해된 500 ㎍의 브레펠딘(Brefeldin) A를 마우스에 천천히 정맥내로(i.v.) 주사하였다.
생체외 재자극시 T 세포에서 사이토카인 분비를 검출하기 위해, 종양 및 림프절로부터의 단일 세포 현탁액을 10% FCS와 함께 RPMI 1640에 재현탁시키고 1 ㎍/㎖ Golgiplug 및 모넨신(monensin)(둘 다 Biolegend에서 입수) 존재 하에 37 ℃에서 8 시간 동안 α-CD3(클론 145-2Cl1)/α-CD28(클론 37.51) 항체-코팅된(10 ㎍/㎖ 항체로 밤새) 조직 배양 플레이트에 첨가하고, 세포를 세포내 사이토카인 염색에 대해 처리하였다.
exTreg의 분석 . CD4+ YFPbright 세포를 먼저 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1fl/fl(또는 fl/+ 또는 +/+) x Rosa26YFP 마우스의 LN 및 비장으로부터 FACS로 정제하고, 위에 기재한 바와 같이, 유세포 분석을 위해 Foxp3 발현을 위한 염색을 했다.
생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 억제. 생체내 억제 연구를 위해, Foxp3YFP-Cre/Cre 마우스의 LN 및 비장으로부터의 3x105개의 Miltenyi(음성 선택) 농축된 CD4+ 및 FACS 분류된(> 98% 순도) CD45RBhigh YFP- 세포를 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1fl/fl(또는 fl/+ 또는 +/+) x Rosa26YFP 마우스의 LN 및 비장으로부터의 1x1O5개의 Miltenyi(음성 선택) 농축된 CD4+ 및 FACS 분류된(> 98% 순도) YFPbright Treg 세포와 함께 또는 없이 Rag1 KO 마우스의 꼬리 정맥내로 정맥내(i.v.) 주사하였다.
시험관내 억제 연구를 위해, Foxp3YFP-Cre/Cre 마우스의 LN 및 비장으로부터의 1x1O4개의 FACS 분류된(> 98% 순도) CD4+ YFP- 통상의 T 세포를 5 μM CellTrace Violet으로 표지하고, 2.5 x 104개의 T-세포 고갈된 비장세포 및 Foxp3YFP-Cre/+ x CARMA1fl/fl(또는 fl/+ 또는 +/+) x Rosa26STOP f/f-YFP 마우스의 LN 및 비장으로부터의 다른 농도(1:1 내지 1:16)의 Miltenyi(음성 선별) 풍부 CD4+ 및 FACS 분류(> 98% 순도)의 YFPbright Treg 세포 존재 하에서 250 ng/㎖의 αCD3 mAb(145-2cl1, Biolegend)로 자극하였다. CD4+ YFP- 통상의 T 세포 증식을 전술한 바와 같이 72시간 후에 판독하였다.11 간략하게, 억제 백분율을 0(Treg 부재시의 통상의 T 세포의 증식)부터 100 (증식의 완전 부재)까지 점수부여하였다.
RNA-시퀀싱 연구. 샘플 수집. FCre/+ x C1+/+, f/+, 또는 f/f 마우스의 LN 및 비장으로부터의 CD4+ T 세포를 면역 자성 세포 분류(Miltenyi 음성 선택)로 사전 농축시키고, 그런 다음 5 x 103개 YFP+ CD4+ CD44lo CD62L+ cTreg/동물 및 동일한 수의 YFP+ CD4+ CD44hi CD62Lneg eTreg는 TCL 완충제(Qiagen) 및 1%의 베타-메르캅토 에탄올로 이루어진 10 ㎕ 용해 버퍼로 직접 > 99% 순도로 분류하였다. 아래에 기술 된 바와 같이, Smart-Seq2 프로토콜의 수정된 버전에 따라11-13 추가 처리 전에 샘플을 플래시 동결시키고 -80 ℃에서 유지시켰다. 총 18개의 샘플을 수집하였으나, 기술적인 이유로 2개의 샘플을 폐기하였다.
역전사. 샘플을 얼음에서 2분 동안 해동시킨 후, 4 ℃에서 1분 동안 2,500 rpm에서 원심분리하고 RNA 농도를 표준화하였다. 샘플 당 1.9 ㎕의 RNA를 풀-스커트 96-웰 플레이트(Eppendorf)로 옮겼다. 이어서, 각 샘플을 1 ㎕의 10 μM RT 프라이머 
(서열번호: 13), 1 ㎕의 10 mM dNTP(Life Technologies/Thermo Fisher Scientific), 및 O.1 ㎕의 SUPERase·In RNase-Inhibitor(20 U/㎕, Life Technologies/Thermo Fisher Scientific)와 혼합하였다. 에펜도르프 마스터사이클러(Eppendorf Mastercycler)를 사용하여 샘플을 72 ℃에서 3분 동안 변성시킨 후, 즉시 얼음 위에 놓았다. 하기로 이루어진, 7 ㎕의 역전사믹스(Reverse Transcription Mix)를 이어서 모든 웰에 첨가하였다: 2 ㎕의 5x RT 완충액(Thermo Fisher Scientific), 2 ㎕의 5M 베타인(Sigma-Aldrich), 0.9 ㎕의 100 mM MgCl2(Sigma-Aldrich), 1 ㎕의 10 μM TSO(5'-AAGCAGTGGTATCAACGCAGAGTACATrGrG+G-3'(서열번호: 14), Exiqon), 0.25 ㎕의 SUPERase·In RNase-Inhibitor(20 U/㎕, Life Technologies/Thermo Fisher Scientific), 0.1 ㎕의 Maxima H Minus Reverse Transcriptase(200 U/㎕, Thermo Fisher Scientific) 및 0.75 ㎕의 뉴클레아제가 없는 물. 플레이트를 50 ℃에서 90분 동안 인큐베이션한 후, 이어서 85 ℃에서 5분 동안 열 불활성화함으로써 역전사를 수행하였다.
PCR 사전증폭 및 cDNA 정제. 0.5 ㎕의 10 μM PCR 프라이머 5'-AAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT-3'(서열번호: 15)(IDT), 12.5 ㎕의 2x KAPA HiFi HotStart ReadyMix(KAPA Biosystems), 및 1 ㎕의 뉴클레아제가 없는 물로 구성된, PCR 믹스 14 ㎕를 25 ㎕의 최종 PCR 반응 부피를 위해 각 웰에 첨가하였다. 반응을 98 ℃에서 3분 동안의 초기 인큐베이션, 이어서 16회 사이클(98 ℃에서 15초, 67 ℃에서 20초, 72 ℃에서 6분), 및 72 ℃에서 5분 동안의 최종 연장으로 진행시켰다. PCR 생성물을 20 ㎕(0.8X)의 Agencourt AMPureXP SPRI 비드(Beckman-Coulter)와 혼합 한 후, 이어서 실온에서 6분 동안 인큐베이션으로 정제하였다. 이어서, 상청액을 제거하기 전에 플레이트를 자석 상에 6분 동안 두었다. SPRI 비드를 100 ㎕의 새로 제조한 70% 에탄올로 2회 세척하였으며, 세척 동안 비드의 손실을 피하기 위해 주의를 기울였다. 모든 잔류 에탄올 흔적을 제거한 후, SPRI 비드를 실온에서 10분 동안 건조되도록 두었다. 이어서, 비드를 20 ㎕의 TE 버퍼(Teknova)에 재현탁시키고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 증폭된 cDNA를 함유하는 상청액을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기기 전에 플레이트를 자석 상에 5분 동안 두었다. 이 cDNA SPRI 클린업 절차를 2회 반복하여 모든 잔류 프라이머 이량체를 제거하였다. 증폭된 cDNA의 농도를 Qubit dsDNA 고감도 분석 키트(Life Technologies/Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 Synergy H1 Hybrid Microplate Reader(BioTek)에서 측정하였다. 소수의 선택된 웰의 cDNA 크기 분포를 High-Sensitivity Bioanalyzer Chip(Agilent)에서 평가하였고, 예상 크기 분포는 약 2kb에서 급격하게 최고조에 달했다.
시퀀싱 라이브러리 준비. 라이브러리 준비를 맞춤형 색인 어댑터가 있는 Nextera XT DNA 샘플 키트(Illumina)를 사용하여 수행하였으며, 이는 384-웰 PCR 플레이트(Eppendorf)에서 18개의 라이브러리가 동시에 생성되도록 허용하였다. 각 라이브러리에 대해, 증폭된 cDNA를 0.15 내지 0.20 ng/㎕ 농도 범위로 정규화하였다. 태깅화 반응은 0.625 ㎕의 표준화된 cDNA를 1.25 ㎕의 태깅 DNA(TD) 버퍼 및 0.625 ㎕의 Amplicon Tagment 효소 믹스(ATM)와 혼합하는 것으로 이루어졌다. 2.5 ㎕ 반응물을 55 ℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 그런 다음 이 인큐베이션 단계를 완료하자마자 얼음 위에 두었다. 0.625 ㎕의 Neutralize Tagment(NT) 버퍼로 반응을 켄칭하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 라이브러리를 1.875 ㎕의 Nexstera PCR Master(NPM) 믹스, 0.625 ㎕의 10 μM i5 어댑터 5'-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACAC[i5]TCGTCGGCAGCGTC-3'(서열번호: 16)(IDT)(여기서 [i5]는 8 bp i5 바코드 서열을 나타냄(서열에 대해서는 아래 참조)), 및 0.65 ㎕의 1O μM i7 어댑터 5'CAAGCAGAAGACGGCATACGAGAT[i7]GTGACTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTGGG-3'(서열번호: 17)(IDT)(여기서 [i7]은 8 bp i7 바코드 시퀀스의 역-상보를 나타냄(사용된 서열에 대해서는 아래 참조))를 첨가하여 증폭시켰다. PCR을 72 ℃에서 3분 동안, 95 ℃에서 30초 동안의 초기 인큐베이션, 이어서 12회 사이클(95 ℃에서 10초, 55 ℃에서 30초, 72 ℃에서 1분), 및 72 ℃에서 5분 동안의 최종 연장으로 수행하였다. PCR 증폭 후, 2.5 ㎕의 각 라이브러리를 1.5 ㎖ 에펜도르프 튜브에 함께 풀링하였다. 풀(pool)을 67.5 ㎕(함께 풀링한 30개 샘플의 2.5 ㎕에 대해 0.9X 비율)의 Agencourt AMPureXP SPRI 비드(Beckman-Coulter)와 혼합하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 풀을 자석(DynaMag-2, Life Technologies)에 놓고 5분 동안 인큐베이션하였다. 상청액을 제거하고 SPRI 비드를 1 ㎖의 새로 제조한 70% 에탄올로 2회 세척하였다. 모든 잔류 에탄올 흔적을 제거한 후, SPRI 비드를 실온에서 10분 동안 건조되도록 두었다. 비드를 100 ㎕의 뉴클레아제가 없는 물에 재현탁시키고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 상청액을 새로운 1.5 ㎖ 에펜도르프 튜브로 옮기기 전에 튜브를 자석 상에 다시 3분 동안 놓았다. 이 라이브러리의 SPRI 클린업 절차를, 동일한 접근법을 사용하여, 모든 잔류 프라이머 이량체를 제거하기 위해 2회 반복하였다. 풀링된 라이브러리의 농도를 Qubit dsDNA High Sensitivity Assay Kit(Life Technologies/Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 측정하였고, 라이브러리 크기 분포를 High-Sensitivity Bioanalyzer Chip(Agilent)에서 측정하였으며, 300 내지 500 bp의 예상 크기 분포를 나타냈다. 18개의 모아진 샘플을 NextSeq 500/550 High Output v2 키트(75 사이클)를 사용하여 Illumina NextSeq 500 장치에서 짝지은-말단(paired-end)으로 시퀀싱했다.
i5 바코드: AAGTAGAG, ACACGATC, TGTTCCGA
i7 바코드: GAATTGCT, GTCAAGTT, ATCCGACA, CAAGGCGA, AGTGTCTT, GACCGAGA
데이터 소스. 공개적으로 이용가능한 GSE82008 유전자 발현 매트릭스 데이터를 GEO NCBI 저장소로부터 다운로드하였다.
RNA 시퀀싱 분석. 원(raw) 시퀀싱 판독값은 역다중화되었고 Illumina bcl2fastq2 Illumina 소프트웨어(버전 2.17.1.14)를 사용하여 FASTQ 파일로 변환되었다. 그런 다음, FASTQ 시퀀싱 판독값을 디폴트 매개변수가 있는 STAR 정렬기를 사용하여 mm10 참조 게놈에 정렬시켰다.12 RSEM(버전 1.2.8)을 사용하여 정렬된 판독 값에서 유전자 발현 수준을 정량화하고 각 실험 조건에 대한 카운트 표현 행렬을 생성했다.13 2개 이상의 조건에서 100만개 당 카운트(count per million: CPM) < 0.5인 저 발현 유전자를 걸러 내고, 추가 분석을 위해 총 14168개의 유전자를 남겼다. 적용 범위를 평가하기 위해 log2 표준화된 CPM 데이터의 분포를 시각화하였고, 모든 조건은 유사한 분포를 나타냈다.
유전자 발현 분석. 유전자 발현 매트릭스는 R에서 림마(limma) 패키지를 사용하여 분석하였다.14 분위수(quantile) 표준화 데이터의 글로벌 토폴로지는 설계 및 배치 매트릭스를 고려한 디폴트 파라미터를 갖는 림마에서 리무브배치이펙트(removebatchEffect) 함수를 사용하여 배치 효과를 제거한 후 림마(limma)에서 다차원 점수부여 함수(plotMDS)를 사용하여 시각화하였다. 배치 공변량(covariates)에 대한 차단 용어를 사용하여 배치를 동시에 보정하는 림마에서 경험적 베이지안(Bayesian) 통계(eBayes) 함수를 사용하여 차등 유전자 발현을 수행하였다. 1을 초과하는 로그 배수 변화 및 컷오프 미만의 p-값을 갖는 차등적으로 발현된 유전자를 히트맵.2 함수를 사용하여 g플롯으로 시각화하였다. 벤자미니(Benjamini)-호흐버그(Hochberg) 보정을 사용한 다중 가설 검정을 위해 모든 p 값을 보정했다. 유전자 발현 분석을 수행하는데 사용된 R 스크립트에 대해서는, 보충 자료 및 방법을 참조바람. 동일한 차등 발현 단계를 사용하여 WT 휴지 및 활성화된 Treg에 대한 c-Rel KO와 p65 KO 사이에 차등적으로 발현된 유전자의 목록을 수득하기 위해 GSE82008로부터의 유전자 발현 데이터를 재분석하였다. 그린버그(Grinberg)-블레이어(Bleyer) 등으로부터의 831개의 'eTreg 시그니처' 유전자 목록을 저자들과의 직접적인 통신을 통해 입수하였다. 현재 연구 및 그린버그-블레이어 등으로부터의 eTreg 시그니처 목록을 포함하는, 차등적으로 발현된 유전자 사이의 중복은 림마에서 벤다이아그램 기능을 사용하여 시각화하였다.
정량적 RT-PCR. 유전자 발현 분석을 위해, RNA를 tdFN 및 종양으로부터, 또는 균질화된 종양 조직으로부터 >99% 순도로 분류된 CD4+ GFP+ Treg로부터 분리하고(AllPrep, DNA/RNA Mini 키트; Qiagen), iScript cDNA 합성 키트(Bio-RAD)를 사용하여 역전사시켰다. 정량 RT-PCR를 iQ SYBR 그린 수퍼믹스(Bio-RAD) 및 하기 프라이머를 사용하여 수행하였다: CARMA1-정방향(Fwd) 5'-ACATGCTGAGCCGTTACATCA-3'(서열번호: 18), CARMA1-역방향(Rev) 5'-CCACATAGCCCCTTTGTCCC-3'(서열번호: 19), Ifng-정방향 5'-CGGCACAGTCATTGAAAGCCTA-3'(서열번호: 20), Ifng-역방향 5'-GTTGCTGATGGCCTGATTGTC-3'(서열번호: 21), CTLA4-정방향 5'-GCTTCCTAGATTACCCCTTCTGC-3'(서열번호: 22), CTLA4-역방향 5'-CGGGCATGGTTCTGGATCA-3'(서열번호: 23), CD25-정방향 5'-CCACATTCAAAGCCCTCTCCTA-3'(서열번호: 24), CD25-역방향 5'-GTTTTCCCACACTTCATCTTGC-3'(서열번호: 25), Foxp3-정방향 5'-TTGGCCAGCGCCATCTT-3'(서열번호: 26), Foxp3-역방향 5' -TGCCTCCTCCAGAGAGAAGTG-3'(서열번호: 27), GITR-정방향 5'-AAGGTTCAGAACGGAAGTG-3'(서열번호: 28), GITR-역방향 5'-GGGTCTCCACAGTGGTACT-3'(서열번호: 29), CD73-정방향 5'-CAAATCCCACACAACCACTG-3'(서열번호: 30), CD73-역방향 5' -TGCTCACTTGGTCACAGGAC-3'(서열번호: 31), Gzmb-정방향 5'-CATGTAGGGTCGAGAGTGGG-3'(서열번호: 32), Gzmb-역방향 5'-CCTCCTGCTACTGCTGACCT-3'(서열번호: 33), Pdll-정방향 5'-TGCTGCATAATCAGCTACGG-3'(서열번호: 34), Pdll-역방향 5'-GCTGGTCACATTGAGAAGCA-3'(서열번호: 35), Socs1-정방향 5'-ACAAGCTGCTACAACCAGGG-3'(서열번호: 36), Socsl-역방향 5'-ACTTCTGGCTGGAGACCTCA-3'(서열번호: 37), Tapl-정방향 5'-GTGGCCGCAGTGGGACAAGAG-3'(서열번호: 38), Tapl-역방향 5' -AGGGCACTGGTGGCATCATC-3'(서열번호: 39), Stat1-정방향 5'-TGGTGAAATTGCAAGAGCTG-3'(서열번호: 40), Stat1-역방향 5'-CAGACTTCCGTTGGTGGATT-3'(서열번호: 41), Irf1-정방향 5'-CAGAGGAAAGAGAGAAAGTCC-3'(서열번호: 42), Irf1-역방향 5'-CACACGGTGACAGTGCTGG(서열번호: 43), Cxcl1O-정방향 5'-CATCCTGCTGGGTCTGAGTG-3'(서열번호: 44), Cxcl1O-역방향 5'-ATTCTCACTGGCCCGTCATC(서열번호: 45), Nos2-정방향 5'-CAAGAGAGTGCTGTTCCAGGT-3'(서열번호: 46) 및 Nos2-역방향 5'-GAGCACGCTGAGTACCTCATT-3'(서열번호: 47), GAPDH-정방향 5'-TGGTGAAGGTCGGTGAAC-3'(서열번호: 48) 및 GAPDH-역방향 5'-CCATGTAGTTGAGGTCAATGAAGG-3'(서열번호: 49). 결과를 하우스키핑 유전자 GAPDH와 비교하여 2-△CT로 나타냈다.
조직학: 모든 장기(organ)로부터 수득한 조직 샘플을 48시간 동안 10% 완충된 포르말린에 고정시키고, 트리밍하여 마이크로카세트에 넣고, 파라핀 왁스에 포매시켰다. 5 ㎛의 절편을 표준 절차에 따라 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.
면역형광. RAG1 KO 마우스로부터의 신장, 간, 및 위를 OCT에 포매시키고, 드라이 아이스 상에서 평형화된 차가운 메틸부탄에서 급속 냉동시켰다. 10 ㎛의 절편을 -20 ℃에서 10분 동안 사전 냉각된 90% 메탄올로 투과시키고, 1% 염소 혈청 및 PBS 중의 0.25% BSA를 지닌 TruStain FcX(93, Biolegend)에서 60분 동안 차단시키고, Foxp3YFP-Cre/Y x CARMA1fl/fl(또는 fl/+ 또는 +/+) 마우스로부터의 항체(1:100 희석)와 함께 120분 동안 인큐베이션하고 항-마우스 IgG(H+L)-Alexa Fluor647(1:500)(A-21235, Thermo Fisher) 및 DAPI(Sigma)로 120분 동안 염색하였다. 절편을 Prolong(Thermo Fisher)의 커버 슬립 상에 장착하고 20x 렌즈(Apochromat, 0.8W)를 사용하여 FSM 780 AxioObserver 공초점 현미경(Carl Zeiss)으로 이미지화했다.
통계 분석. 달리 명시하지 않는 한, 스튜던트의 양측 t-검정을 2개 그룹 간의 비교를 위해 사용하였고, 본페로니(Bonferroni) 사후-테스트(다중 시점)를 이용한 이원 분산분석(ANOVA) 또는 터키(Tukey) 사후 테스트(단일 시점)를 다수의 그룹에 대한 비교를 위해 이용했다. 로그-순위(Mantel-Cox) 검정을 사용하여 생존 곡선을 비교했다. 모든 통계 검정은 GraphPad Prism 소프트웨어로 수행하였고, p <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 표본 크기를 미리결정하기 위해 통계적 방법을 사용하지 않았다. 실험자들은 실험 및 결과 평가 동안의 할당에 대해 맹검하지 않았다.
데이터 이용가능성. 본 연구 진행 중 생성된 데이터 세트는 합리적인 요청에 따라 해당 저자들로부터 이용가능하다. RNA 시퀀싱 데이터는 GEO NCBI 저장소에 저장될 것이다.
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SEQUENCE LISTING
<110> THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION
<120> TARGETING THE CBM SIGNALOSOME COMPLEX INDUCES REGULATORY T CELLS
TO INFLAME THE TUMOR MICROENVIRONMENT
<130> 030258-090990WOPT
<140>
<141>
<150> 62/611,186
<151> 2017-12-28
<160> 49
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3465
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
atgccaggag gagggccaga gatggatgac tacatggaga cgctgaagga tgaagaggac 60
gccttgtggg agaatgtgga gtgtaaccgg cacatgctca gccgctatat caaccctgcc 120
aagctcacgc cctacctgcg tcagtgtaag gtcattgatg agcaggatga agatgaagtg 180
cttaatgccc ctatgctgcc atccaagatc aaccgagcag gccggctgtt ggacattcta 240
cataccaagg ggcaaagggg ctatgtggtc ttcttggaga gcctagaatt ttattaccca 300
gaactgtaca aactggtgac tgggaaagag cccactcgga gattctccac cattgtggtg 360
gaggaaggcc acgagggcct cacgcacttc ctgatgaacg aggtcatcaa gctgcagcag 420
cagatgaagg ccaaggacct gcaacgctgc gagctgctgg ccaggttgcg gcagctggag 480
gatgagaaga agcagatgac gctgacgcgc gtggagctgc taaccttcca ggagcggtac 540
tacaagatga aggaagagcg ggacagctac aatgacgagc tggtcaaggt gaaggacgac 600
aactacaact tagccatgcg ctacgcacag ctcagtgagg agaagaacat ggcggtcatg 660
aggagccgag acctccaact cgagatcgat cagctaaagc accggttgaa taagatggag 720
gaggaatgta agctggagag aaatcagtct ctaaaactga agaatgacat tgaaaatcgg 780
cccaagaagg agcaggttct ggaactggag cgggagaatg aaatgctgaa gaccaaaaac 840
caggagctgc agtccatcat ccaggccggg aagcgcagcc tgccagactc agacaaggcc 900
atcctggaca tcttggaaca cgaccgcaag gaggccctgg aggacaggca ggagctggtc 960
aacaggatct acaacctgca ggaggaggcc cgccaggcag aggagctgcg agacaagtac 1020
ctggaggaga aggaggacct ggagctcaag tgctcgaccc tgggaaagga ctgtgaaatg 1080
tacaagcacc gcatgaacac ggtcatgctg cagctggagg aggtggagcg ggagcgggac 1140
caggccttcc actcccgaga tgaagctcag acacagtact cgcagtgctt aatcgaaaag 1200
gacaagtaca ggaagcagat ccgcgagctg gaggagaaga acgacgagat gaggatcgag 1260
atggtgcggc gggaggcctg catcgtcaac ctggagagca agctgcggcg cctctccaag 1320
gacagcaaca acctggacca gagtctgccc aggaacctgc cagtaaccat catctctcag 1380
gactttgggg atgccagccc caggaccaat ggtcaagaag ctgacgattc ttccacctcg 1440
gaggagtcac ctgaagacag caagtacttc ctgccctacc atccgcccca gcgcaggatg 1500
aacctgaagg gcatccagct gcagagagcc aaatccccca tcagcctgaa gcgaacatca 1560
gattttcaag ccaaggggca cgaggaagaa ggcacggacg ccagccctag ctcctgcgga 1620
tctctgccca tcaccaactc cttcaccaag atgcagcccc cccggagccg cagcagcatc 1680
atgtcaatca ccgccgagcc cccgggaaac gactccatcg tcagacgcta caaggaggac 1740
gcgccccatc gcagcacagt cgaagaagac aatgacagcg gcgggtttga cgccttagat 1800
ctggatgatg acagtcacga acgctactcc ttcggaccct cctccatcca ctcctcctcc 1860
tcctcccacc aatccgaggg cctggatgcc tacgacctgg agcaggtcaa cctcatgttc 1920
aggaagttct ctctggaaag acccttccgg ccttcggtca cctctgtggg gcacgtgcgg 1980
ggcccagggc cctcggtgca gcacacgacg ctgaatggcg acagcctcac ctcccagctc 2040
accctgctgg ggggcaacgc gcgagggagc ttcgtgcact cggtcaagcc tggctctctg 2100
gccgagaaag ccggcctccg tgagggccac cagctgctgc tgctagaagg ctgcatccga 2160
ggcgagaggc agagtgtccc gttggacaca tgcaccaaag aggaagccca ctggaccatc 2220
cagaggtgca gcggccccgt cacgctgcac tacaaggtca accacgaagg gtaccggaag 2280
ctggtgaagg acatggagga cggcctgatc acatcggggg actcgttcta catccggctg 2340
aacctgaaca tctccagcca gctggacgcc tgcaccatgt ccctgaagtg tgacgatgtt 2400
gtgcacgtcc gtgacaccat gtaccaggac aggcacgagt ggctgtgcgc gcgggtcgac 2460
cctttcacag accatgacct ggatatgggc accataccca gctacagccg agcccagcag 2520
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acccaccaca ccctgcgggc actccggaac accctgcagc cagaagaagc gctttcaaca 2640
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cagttcgtca gcaggtccga gaacaagtat aagcggatga acagcaacga gcgggtccgc 2760
atcatctcgg ggagtccgct agggagcctg gcccggtcct cgctggacgc caccaagctc 2820
ttgactgaga agcaggaaga gctggaccct gagagcgagc tgggcaagaa cctcagcctc 2880
atcccctaca gcctggtacg cgccttctac tgcgagcgcc gccggcccgt gctcttcaca 2940
cccaccgtgc tggccaagac gctggtgcag aggctgctca actcgggagg tgccatggag 3000
ttcaccatct gcaagtcaga tatcgtcaca agagatgagt tcctcagaag gcagaagacg 3060
gagaccatca tctactcccg agagaagaac cccaacgcgt tcgaatgcat cgcccctgcc 3120
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acaagagact tgatcaagtc caacatctac cccatcgtgc tcttcatccg ggtgtgtgag 3240
aagaacatca agaggttcag aaagctgctg ccccgacctg agacggagga ggagttcctg 3300
cgcgtgtgcc ggctgaagga gaaggagctg gaggccctgc cgtgcctgta cgccacggtg 3360
gaacctgaca tgtggggcag cgtagaggag ctgctccgcg ttgtcaagga caagatcggc 3420
gaggagcagc gcaagaccat ctgggtggac gaggaccagc tgtga 3465
<210> 2
<211> 669
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atggagccca ccgcaccgtc cctcaccgag gaggacctca ctgaagtgaa gaaggacgcc 60
ttagaaaatt tacgtgtata cctgtgtgag aaaatcatag ctgagagaca ttttgatcat 120
ctacgtgcaa aaaaaatact cagtagagaa gacactgaag aaatttcttg tcgaacatca 180
agtagaaaaa gggctggaaa attgttagac tacttacagg aaaacccaaa aggtctggac 240
acccttgttg aatctattcg gcgagaaaaa acacagaact tcctgataca gaagattaca 300
gatgaagtgc tgaaacttag aaatataaaa ctagaacatc tgaaagatgg agccacgaac 360
aacctctcca gatcaaattc agatgagagt aatttctctg aaaaactgag ggcatccact 420
gtcatgtacc atccagaagg agaatccagc acgacgccct ttttttctac taattcttct 480
ctgaatttgc ctgttctaga agtaggcaga actgaaaata ccatcttctc ttcaactaca 540
cttcccagac ctggggaccc aggggctcct cctttgccac cagatctaca gttagaagaa 600
gaaggaactt gtgcaaactc tagtgagatg tttcttccct taagatcacg tactgtttca 660
cgacaatga 669
<210> 3
<211> 2475
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
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gcggggagtc gcgggcgcct ccgcctcagt tgcctagacc tggagcagtg ttctcttaag 240
gtactggagc ctgaaggaag ccccagcctg tgtctgctga agttaatggg tgaaaaaggt 300
tgcacagtca cagaattgag tgatttcctg caggctatgg aacacactga agttcttcag 360
cttctcagcc ccccaggaat aaagattact gtaaacccag agtcaaaggc agtcttggct 420
ggacagtttg tgaaactgtg ttgccgggca actggacatc cttttgttca atatcagtgg 480
ttcaaaatga ataaagagat tccaaatgga aatacatcag agcttatttt taatgcagtg 540
catgtaaaag atgcaggctt ttatgtctgt cgagttaata acaatttcac ctttgaattc 600
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ggcgtctctg aatccaagtt gcaaatctgt gttgaaccaa cttcccaaaa gctgatgcca 720
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<210> 4
<211> 1154
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Pro Gly Gly Gly Pro Glu Met Asp Asp Tyr Met Glu Thr Leu Lys
1 5 10 15
Asp Glu Glu Asp Ala Leu Trp Glu Asn Val Glu Cys Asn Arg His Met
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Leu Ser Arg Tyr Ile Asn Pro Ala Lys Leu Thr Pro Tyr Leu Arg Gln
35 40 45
Cys Lys Val Ile Asp Glu Gln Asp Glu Asp Glu Val Leu Asn Ala Pro
50 55 60
Met Leu Pro Ser Lys Ile Asn Arg Ala Gly Arg Leu Leu Asp Ile Leu
65 70 75 80
His Thr Lys Gly Gln Arg Gly Tyr Val Val Phe Leu Glu Ser Leu Glu
85 90 95
Phe Tyr Tyr Pro Glu Leu Tyr Lys Leu Val Thr Gly Lys Glu Pro Thr
100 105 110
Arg Arg Phe Ser Thr Ile Val Val Glu Glu Gly His Glu Gly Leu Thr
115 120 125
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130 135 140
Lys Asp Leu Gln Arg Cys Glu Leu Leu Ala Arg Leu Arg Gln Leu Glu
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Asp Glu Lys Lys Gln Met Thr Leu Thr Arg Val Glu Leu Leu Thr Phe
165 170 175
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Glu Leu Val Lys Val Lys Asp Asp Asn Tyr Asn Leu Ala Met Arg Tyr
195 200 205
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210 215 220
Leu Gln Leu Glu Ile Asp Gln Leu Lys His Arg Leu Asn Lys Met Glu
225 230 235 240
Glu Glu Cys Lys Leu Glu Arg Asn Gln Ser Leu Lys Leu Lys Asn Asp
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Asn Arg Ile Tyr Asn Leu Gln Glu Glu Ala Arg Gln Ala Glu Glu Leu
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Arg Asp Lys Tyr Leu Glu Glu Lys Glu Asp Leu Glu Leu Lys Cys Ser
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Thr Leu Gly Lys Asp Cys Glu Met Tyr Lys His Arg Met Asn Thr Val
355 360 365
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450 455 460
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485 490 495
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530 535 540
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565 570 575
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595 600 605
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610 615 620
Ser Glu Gly Leu Asp Ala Tyr Asp Leu Glu Gln Val Asn Leu Met Phe
625 630 635 640
Arg Lys Phe Ser Leu Glu Arg Pro Phe Arg Pro Ser Val Thr Ser Val
645 650 655
Gly His Val Arg Gly Pro Gly Pro Ser Val Gln His Thr Thr Leu Asn
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Gly Asp Ser Leu Thr Ser Gln Leu Thr Leu Leu Gly Gly Asn Ala Arg
675 680 685
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Gly Leu Arg Glu Gly His Gln Leu Leu Leu Leu Glu Gly Cys Ile Arg
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Gly Glu Arg Gln Ser Val Pro Leu Asp Thr Cys Thr Lys Glu Glu Ala
725 730 735
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Val Asn His Glu Gly Tyr Arg Lys Leu Val Lys Asp Met Glu Asp Gly
755 760 765
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770 775 780
Ser Ser Gln Leu Asp Ala Cys Thr Met Ser Leu Lys Cys Asp Asp Val
785 790 795 800
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805 810 815
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820 825 830
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835 840 845
Leu Met His Arg Gly Ser Arg Glu Glu Val Asp Gly Thr His His Thr
850 855 860
Leu Arg Ala Leu Arg Asn Thr Leu Gln Pro Glu Glu Ala Leu Ser Thr
865 870 875 880
Ser Asp Pro Arg Val Ser Pro Arg Leu Ser Arg Ala Ser Phe Leu Phe
885 890 895
Gly Gln Leu Leu Gln Phe Val Ser Arg Ser Glu Asn Lys Tyr Lys Arg
900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
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Ile Pro Tyr Ser Leu Val Arg Ala Phe Tyr Cys Glu Arg Arg Arg Pro
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980 985 990
Leu Asn Ser Gly Gly Ala Met Glu Phe Thr Ile Cys Lys Ser Asp Ile
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Val Thr Arg Asp Glu Phe Leu Arg Arg Gln Lys Thr Glu Thr Ile
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1025 1030 1035
Pro Ala Asn Ile Glu Ala Val Ala Ala Lys Asn Lys His Cys Leu
1040 1045 1050
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Arg Lys Thr Ile Trp Val Asp Glu Asp Gln Leu
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<211> 222
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ile Ala Glu Arg His Phe Asp His Leu Arg Ala Lys Lys Ile Leu Ser
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50 55 60
Ala Gly Lys Leu Leu Asp Tyr Leu Gln Glu Asn Pro Lys Gly Leu Asp
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Thr Leu Val Glu Ser Ile Arg Arg Glu Lys Thr Gln Asn Phe Leu Ile
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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180 185 190
Pro Pro Asp Leu Gln Leu Glu Glu Glu Gly Thr Cys Ala Asn Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Ser Leu Leu Gly Asp Pro Leu Gln Ala Leu Pro Pro Ser Ala Ala
1 5 10 15
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85 90 95
Gly Glu Lys Gly Cys Thr Val Thr Glu Leu Ser Asp Phe Leu Gln Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Val Arg Pro Arg
1
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 8
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
<210> 9
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 9
Leu Ser Ser Arg
1
<210> 10
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Leu Ser Ser Arg
1
<210> 11
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 11
Gly Ala Ser Arg
1
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 12
Gly Ala Ser Arg
1
<210> 13
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<220>
<221> modified_base
<222> (57)..(57)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 13
aagcagtggt atcaacgcag agtacttttt tttttttttt tttttttttt tttttvn 57
<210> 14
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic
oligonucleotide
<400> 14
aagcagtggt atcaacgcag agtacatggg 30
<210> 15
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 15
aagcagtggt atcaacgcag agt 23
<210> 16
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (30)..(37)
<223> This region may encompass one of the following sequences:
"AAGTAGAG" or "ACACGATC" or "TGTTCCGA"
<220>
<223> See specification as filed for detailed description of
substitutions and preferred embodiments
<400> 16
aatgatacgg cgaccaccga gatctacacn nnnnnnntcg tcggcagcgt c 51
<210> 17
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (25)..(32)
<223> This region may encompass one of the following sequences:
"AGCAATTC" or "AACTTGAC" or "TGTCGGAT" or "TCGCCTTG" or
"AAGACACT" or "TCTCGGTC"
<220>
<223> See specification as filed for detailed description of
substitutions and preferred embodiments
<400> 17
caagcagaag acggcatacg agatnnnnnn nngtgactgg agttcagacg tgtgctcttc 60
cgatctggg 69
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 18
acatgctgag ccgttacatc a 21
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 19
ccacatagcc cctttgtccc 20
<210> 20
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 20
cggcacagtc attgaaagcc ta 22
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 21
gttgctgatg gcctgattgt c 21
<210> 22
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 22
gcttcctaga ttaccccttc tgc 23
<210> 23
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 23
cgggcatggt tctggatca 19
<210> 24
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 24
ccacattcaa agccctctcc ta 22
<210> 25
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 25
gttttcccac acttcatctt gc 22
<210> 26
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 26
ttggccagcg ccatctt 17
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 27
tgcctcctcc agagagaagt g 21
<210> 28
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 28
aaggttcaga acggaagtg 19
<210> 29
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 29
gggtctccac agtggtact 19
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 30
caaatcccac acaaccactg 20
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 31
tgctcacttg gtcacaggac 20
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 32
catgtagggt cgagagtggg 20
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 33
cctcctgcta ctgctgacct 20
<210> 34
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 34
tgctgcataa tcagctacgg 20
<210> 35
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 35
gctggtcaca ttgagaagca 20
<210> 36
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 36
acaagctgct acaaccaggg 20
<210> 37
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 37
acttctggct ggagacctca 20
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 38
gtggccgcag tgggacaaga g 21
<210> 39
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 39
agggcactgg tggcatcatc 20
<210> 40
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 40
tggtgaaatt gcaagagctg 20
<210> 41
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 41
cagacttccg ttggtggatt 20
<210> 42
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 42
cagaggaaag agagaaagtc c 21
<210> 43
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 43
cacacggtga cagtgctgg 19
<210> 44
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 44
catcctgctg ggtctgagtg 20
<210> 45
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 45
attctcactg gcccgtcatc 20
<210> 46
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 46
caagagagtg ctgttccagg t 21
<210> 47
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 47
gagcacgctg agtacctcat t 21
<210> 48
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 48
tggtgaaggt cggtgaac 18
<210> 49
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 49
ccatgtagtt gaggtcaatg aagg 24
Claims (76)
- 암을 치료하는 방법으로서, CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 암이 암종, 흑색종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 암이 흑색종 또는 대장암인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 고형 종양이 부신피질 종양, 포상연부육종, 연골육종, 결장직장암종, 데스모이드 종양, 결합조직성 소원형세포종양, 내분비 종양, 내배엽동종양, 상피모양혈관내피종, 유잉육종, 생식세포종양(고형 종양), 뼈 및 연조직의 거대 세포 종양, 간모세포종, 간세포암종, 흑색종, 신장종, 신경모세포종, 비-횡문근육종 연조직 육종(NRSTS), 골육종, 척추인접육종, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 활막육종, 또는 윌름스 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 방광암, 신장암, 전립선암, 중추신경계(CNS) 암, 유방암, 위암, 갑상선암, 난소암, 또는 비호지킨 림프종인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 비소세포 폐암, 방광암, 또는 신장암인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 암이 미세종양 환경을 지니는 가용성 암(soluble cancer)인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이성인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 분석의 결과를 수신하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 소분자, 억제성 핵산, 억제성 폴리펩타이드, 항체 또는 이의 항원-결합 도메인, 또는 항체 시약인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 도메인, 또는 항체 시약이 면역 체크포인트 폴리펩타이드에 결합하고 이의 활성을 억제하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 폴리펩타이드가 PD-L1, PD-L2, PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, 및 TIGIT로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 폴리펩타이드가 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2 인 방법.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2를 억제하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, PD-1을 억제하는 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙, AUNP-12, 및 피딜리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, PD-L1을 억제하는 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, MPDL3280A, 아벨루맙, 및 두발루맙(Durvalumab)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제에 의해 억제된 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체 기능인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제에 의해 억제된 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 형성인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제에 의해 억제된 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 기능인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제에 의해 억제된 활성이 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 적어도 하나의 성분의 발현 수준인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로 좀 복합체의 활성이 조절 T 세포에서 억제되는 방법.
- 제24항에 있어서, 조절 T 세포가 종양-침투성 조절 T 세포인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제가 소분자, 억제성 핵산, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항체 시약, 또는 억제성 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 소분자가 MALT1 파라카스파제 활성의 소분자 억제제인 방법.
- 제27항에 있어서, MALT1 파라카스파제 활성의 소분자 억제제가 MI-2 또는 이의 유사체, MI-2A1, MI-2A2, MI-2A3, MI-2A4, MI-2A5, MI-2A6, MI-2A7, 피라졸로 피리미딘 유도체, 페노티아진 유도체, 티아졸로-피리딘 유도체 및 테트라펩타이드 Z-VRPR-FMK(서열번호: 7), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 페노티아진 유도체가 메파진, 티오리다진, 또는 프로마진, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제가 (S)-메파진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제가 WO 2015/181747 또는 WO 2018/085247에 개시된 것과 같은 MALT1 억제제를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제가 WO 2018/020474에 개시된 것과 같은 MALT1 억제제를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,상기 대상체에게 적어도 하나의 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 항암 요법이 화학 요법, 방사선 요법, 화학-방사선 요법, 면역 요법, 호르몬 요법, 및 줄기 세포 요법으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 면역 요법이 종양 백신, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T 세포), 입양 T 세포 요법, 입양 자연 살해(NK) 세포 요법, 또는 입양 NK T 세포 요법인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암 요법이 CAR T 세포 요법인 방법.
- 제36항에 있어서, 환자에게 (1) (S)-메파진, (2) 체크포인트 억제제, 및 (3) CAR-T 세포 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서, MI-2 억제제 및 PD-1 또는 PDL-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서, 메파진(예를 들어, (S)-메파진) 및 PD-1 또는 PDL-1의 억제제를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 분석의 결과를 수신하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 감소된 CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 활성을 갖도록 조작된 세포.
- 제42항에 있어서, 상기 세포가 CARMA1, Bcl10, 및 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 기능을 억제하도록 조작된 것인 세포.
- 제42항에 있어서, 상기 세포가 CARMA1, Bcl10, 및 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 기능을 억제하도록 조작된 것인 세포.
- 제42항에 있어서, 상기 세포가 CARMA1, Bcl10, 및 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 감소시키도록 조작된 것인 세포.
- 제42항에 있어서, 상기 세포가 CARMA1, Bcl10 및 MALT1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 생성물의 발현 수준을 감소시키도록 조작된 것인 세포.
- 제42항에 있어서, 상기 세포가 면역 세포인 세포.
- 제47항에 있어서, 상기 면역 세포가 T 세포인 세포.
- 제48항에 있어서, 상기 T 세포가 T 조절 세포인 세포.
- 암을 치료하는 방법으로서, 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항의 세포를 이를 필요로하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 암에 걸린 것으로 진단하는 분석의 결과를 수신하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암을 치료하는 방법으로서, 하기 a 및 b를 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
a. CARMA1-Bcl10-MALT1 시그날로좀 복합체의 활성을 억제하는 작용제 또는 제42항 내지 제49항의 세포 중 임의의 세포; 및
b. 제2 치료제. - 제55항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암에 걸린 것으로 진단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, 투여 전에, 대상체를 체크포인트 억제제 요법에 내성인 암에 걸린 것으로 진단하는 분석의 결과를 수신하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 체크포인트 억제제 또는 항암 요법인 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제 요법이 항-PD-L1 요법, 항-PD-L2 요법, 항-PD-1 요법, 항-CTLA-4 요법, 항-TIM-3 요법, 항-LAG-3 요법, 항-VISTA 요법, 및 항-TIGIT 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제 요법이 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법인 방법.
- 암 치료에 사용하기 위한 MALT1 억제제로서, 상기 MALT1 억제제는 체크포인트 억제제와의 조합 요법을 위한 것인 MALT1 억제제.
- 제61항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 방광암, 신장암, 전립선암, 중추신경계(CNS) 암, 유방암, 위암, 갑상선암, 난소 암, 또는 비호지킨 림프종인 MALT1 억제제.
- 제61항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 비소세포 폐암, 방광암, 또는 신장암인 MALT1 억제제.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 PD-1 또는 PD-L1 억제제인 MALT1 억제제.
- 제64항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙, AUNP-12, 또는 피딜리주맙인 MALT1 억제제.
- 제64항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, MPDL3280A, 아벨루맙, 또는 두발루맙인 MALT1 억제제.
- 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MALT1 억제제가 (S)-메파진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 MALT1 억제제.
- 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용이 CAR-T 면역 요법을 추가로 포함하는 MALT1 억제제.
- 암 치료에 사용하기 위한 MALT1 억제제로서, 상기 MALT1 억제제는 CAR-T 면역 요법과의 조합 요법을 위한 것인 MALT1 억제제.
- 제69항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 방광암, 신장암, 전립선암, 중추신경계(CNS)암, 유방암, 위암, 갑상선암, 난소 암, 또는 비호지킨 림프종인 MALT1 억제제.
- 제69항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 비소세포 폐암, 방광암, 또는 신장암인 MALT1 억제제.
- 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MALT1 억제제가 (S)-메파진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 MALT1 억제제.
- 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용이 체크포인트 억제제를 추가로 포함하는 MALT1 억제제.
- 제73항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 PD-1 또는 PD-L1 억제제인 MALT1 억제제.
- 제74항에 있어서, 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙(키트루다), 니볼루맙, AUNP-12, 또는 피딜리주맙인 MALT1 억제제.
- 제74항에 있어서, 상기 체크포인트 억제제가 아테졸리주맙, MPDL3280A, 아벨루맙, 또는 두발루맙인 MALT1 억제제.
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