JP2011195589A - エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】新規の9,10-トランス-12,13-シス-エポチロン化合物を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明のいくつかの化合物および特定の官能基の定義を、下記でさらに詳述する。本発明では、化学元素を、元素周期表CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75thEd.の内表紙に従い同定し、特定の官能基は通常、本願明細書に記載されているように定義する。加えて、有機化学の一般的な原則、さらに、特定の官能基および反応性は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999に記載されており、この内容を全て、参照により本願明細書に援用する。さらに、本願明細書に記載されている合成方法は、様々な保護基を利用することは、当技術分野の専門家であれば認めるであろう。本願明細書で使用する場合、「保護基」との用語は、特定の官能基、例えば、O、SまたはNが一時的にブロックされて、多官能可能化合物中のその他の反応部分での選択的に反応を実施することができることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、予定されている反応に対して安定な保護基質をもたらし;保護基は、他の官能基を攻撃しない容易に入手可能で、好ましくは非毒性の試薬により良好な収率で選択的に除去できなければならず;保護基は、容易に分離可能な誘導体を形成し(さらに好ましくは、新たな立体中心を生じることなく);保護基は、さらなる部位の反応を回避するために最低限の付加的官能性を有する。本願明細書で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基を利用することができる。保護基の例を本願明細書で詳述するが、本願明細書は、これらの保護基に限定することを意図してなく;むしろ、前記の基準を使用して、様々な他の同等の保護基を容易に同定し、本発明の方法で利用することができることは認められるであろう。加えて、様々な保護基が「Protective Groups in Organic Synthesis」Third Ed.Greene,T.W.and Wuts,P.G.,Eds.,John Wiley & Sons,New York:1999に記載されており、その内容の全てを、参照により本願明細書に援用する。
本願明細書に記載されているように、化合物は、いくつかの置換基または官能基で置換されていてもよいことは認められるであろう。通常、「されていてもよい」との用語が先にあるかないかにかかわらず、また、置換基が本発明の式に含まれているかどうかにかかわらず、「置換されている」との用語は、特定の置換基の基での所定の構造中の水素基の置換に関する。所定の構造中の複数の位置が、記載の基から選択される複数の置換基で置換されていてもよい場合には、置換基は、各位置で同じか、異なってよい。本願明細書で使用する場合、「置換(されている)」との用語は、有機化合物の許容可能な置換基全てを含むと考えられる。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。本発明では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たす本願明細書に記載の有機化合物の許容可能な置換基を有してもよい。さらに、本発明は、有機化合物の許容可能な置換基により何ら限定されるものではない。本発明により構想される置換基および変数の組合せは好ましくは、例えば、これに限られないが癌を含む増殖性疾患を治療する際に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本願明細書で使用する場合、「安定な」との用語は好ましくは、製造が可能であるような十分な安定性を有し、検出されるに十分な期間にわたって、好ましくは、本願明細書に詳述される目的に有用であるに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する化合物に関する。
リールまたはへテロアリールは、置換または非置換であってよい。通常適用される置換基の付加的な例を、本願明細書に記載の実施例中に示されている特定の実施形態により詳述する。
本発明の化合物には、下記でさらに詳述する一般式(0)および(0')およびその薬学的に許容できる誘導体が含まれる:
R0は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;いくつかの実施形態では、R0は、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはへテロアリールアルケニル基であり;他の実施形態では、R0は、ヘテロアリールアルケニル基であり;いくつかの実施形態では、R0は、ヘテロアリールアルキル基であり;他の実施形態では、R0は、5〜7員のアリールまたはへテロアリール基であり;さらに他の実施形態では、R0は、8〜12員の二環式アリールまたはへテロアリール基であり;さらに他の実施形態では、R0は、フェニル環がヘテロアリールまたはアリール基に縮合している二環式基であり;他の実施形態では、R0は、フェニル環がチアゾール、オキサゾールまたはイミダゾール基に縮合している二環式基であり;さらに他の実施形態では、R0は、置換または非置換のフェニル基であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、水素であるか;1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、N-ヒドロキシイミノまたはN-アルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;いくつかの実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、フッ素または低級アルキルであり;他の実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;さらに他の実施形態では、R3はメチルであり、R4は水素であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;いくつかの実施形態では、R5およびR6は両方とも水素であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;いくつかの実施形態では、XはOであり;他の実施形態では、XはNHであり;
Yは、O、S、NH、C(R7)2、CH2、N(R7)またはNHであり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;いくつかの実施形態では、YはOであり;他の実施形態では、YはNHであり;さらに他の実施形態では、YはCH2であり;
R8はそれぞれ独立に、水素;ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、フルオロ、シアノあるいは1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、N-ヒドロキシイミノまたはN-アルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたはへテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル基であり;いくつかの実施形態では、R8は水素であり;他の実施形態では、R8はヒドロキシであり;さらに他の実施形態では、R8はフッ素であり;さらに他の実施形態では、R8はメチルなどの低級アルキルであり;他の実施形態では、R8は、-CF3、-CF2Hまたは-CFH2であり;他の実施形態では、R8は過フッ化またはフッ化アルキル基であり;さらに他の実施形態では、R8はハロゲン化または過ハロゲン化アルキル基であり;
R9およびR10はそれぞれ独立に、水素;または1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、N-ヒドロキシイミノまたはN-アルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;いくつかの実施形態では、R9およびR10の一方は、メチルであり;他の実施形態では、R9およびR10は両方ともメチルであり;さらに他の実施形態では、R9およびR10の一方は、メチルであり、他方は水素であり;他の実施形態では、R9およびR10は両方とも水素であり;
RBは、それぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであるか;あるいはエポチロン、デスオキシエポチロンまたはこれらの類似体であるか;あるいはポリマー;炭水化物;光親和性標識;または放射標識であり;いくつかの実施形態では、RBは、それぞれ非置換か、1個または複数のハロゲン、-OH、-ORB'、NH2またはN(RB')2またはこれらの組合せで置換されていてもよい水素、
RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4であり、いくつかの実施形態では、mは1または2であり、他の実施形態では、mは1である]。
R1は、水素または低級アルキルであり;いくつかの実施形態では、R1は、メチルであり;いくつかの実施形態では、R1は、-CF3、-CF2HまたはCH2Fであり;他の実施形態では、R1は、過フッ化またはフッ化アルキル基であり;さらに他の実施形態では、R1は、ハロゲン化または過ハロゲン化アルキル基であり;
R2は置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;いくつかの実施形態では、R2は置換または非置換のオキサゾールであり;他の実施形態では、R2は置換または非置換のチアゾールであり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、水素であるか;1個または複数のヒドロキシ、保護されているヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルデヒド、直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくは環式アセタール、フッ素、アミノ、保護されているアミノ、1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール基で置換されているアミノ、N-ヒドロキシイミノまたはN-アルコキシイミノで置換されていてもよい置換または非置換の、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;いくつかの実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素、フッ素または低級アルキルであり;他の実施形態では、R3およびR4はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり;さらに他の実施形態では、R3はメチルであり、R4は水素であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;いくつかの実施形態では、R5およびR6は両方とも水素であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;いくつかの実施形態では、XはOであり;他の実施形態では、XはNHであり;
RBは、それぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであるか;あるいはエポチロン、デスオキシエポチロンまたはこれらの類似体であるか;あるいはポリマー;炭水化物;光親和性標識;または放射標識であり;いくつかの実施形態では、RBは、それぞれ非置換か、1個または複数のハロゲン、-OH、-ORB'、NH2またはN(RB')2またはこれらの組合せで置換されていてもよい水素、
・科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルを使用するin vitroまたは動物研究で保持されている癌細胞系に対して、細胞毒または成長阻害効果を示し;
・チューブリンを重合させ、微小管アセンブリを安定化する能力を示し;
・生体臓器に対して、最低レベルの毒性を示し;
・科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで、腫瘍消失をもたらし;
・科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで、腫瘍縮小をもたらし;
・科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで、腫瘍消失をもたらし、治療を止めた後にも、腫瘍の再発を遅らせるか、再発をもたらさず;
・一時的および可逆的体重低下を示し、科学的に許容できる癌細胞異種移植片モデルで治療効果を示し;
・エポチロンA、B、CまたはDもしくはパクリタクセルを上回る高い水溶性を示すか、それに加えて、またはその代わりに、低い割合のクレモフォールを使用すれば、水性媒体に処方するに十分な可溶性を示し;かつ/または
・エポチロンB、エポチロンDまたはパクリタクセルの治療プロファイルよりも優れた治療プロファイル(例えば、最適な安全および治療効果)を示す
ものが含まれる。本願明細書に例示されているように、前記の様々なエポチロン類似体が、調製、同定および試験されている。9,10-デヒドロ-エポチロン類似体は、癌の治療で有用であることが判明しており、特に、それらの化合物は調製されていて、前記の1つまたは複数の望ましい特性を有することが判明している。
いくつかのエポチロン、デスオキシエポチロンおよびこれらの類似体の合成は、既に記載されている(米国特許第6242469号、米国特許第6284781号、米国特許第6300355号、米国特許第6204388号、米国特許第6316630号、米国特許第6369234号、米国特許出願公開第09/797027号、米国特許出願公開第09/796959号、米国特許出願公開第10/236135号;および国際公開第99/01124号、国際公開第99/43653号および国際公開第01/64650号参照;これらの内容は全て、参照により本願明細書に援用される)。エポチロン、デスオキシエポチロンおよびその類似体を大量に効率的に生じさせるために、改善合成方法論または付加的合成方法論が必要であることを認識して、本発明は、エポチロン、デスオキシエポチロンおよびその類似体を合成するための効率的な組み立て経路を提供する。いくつかの化合物例の合成を、本願明細書の実施例に記載するが、この方法論を、本願明細書に記載の各群および亜群に関して前記で検討した類似体および結合体を生じさせるために一般に適用することができることは、認められるであろう。
本発明はさらに、癌細胞の成長を阻害するか、それを死滅させうるか、特に重要ないくつかの実施形態では、多剤耐性癌細胞の成長を阻害するか、それを死滅させうる前記および本願明細書に記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を含有する医薬品を提供する。いくつかの実施形態では、この医薬品はさらに、クレモフォール(ポリオキシル35ヒマシ油)またはソルトール(ポリエチレングリコール660 12-ヒドロキシステアレート)などの可溶化剤または乳化剤を含有する。
本発明はさらに、腫瘍成長および/または腫瘍転移を阻害する方法を提供する。該当するいくつかの実施形態では、本発明は、腫瘍の多剤耐性癌細胞で、腫瘍成長および/または腫瘍転移を阻害することにより、癌を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を、それを必要とする患者(これらに限られないが、ヒトまたは動物を含む)に投与することを含む。いくつかの実施形態では、特に多剤耐性癌細胞を含む癌を治療するためには、治療有効量は、多剤耐性癌細胞系を死滅またはその成長を阻害するに十分な量である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、充実性腫瘍を治療するためにも役立つ。
9,10-デヒドロ-12,13-デスオキシエポチロンの合成
この実施例では、トランス-9,10-デヒドロ-12,13-デスオキシエポチロンB、26-トリフルオロ-トランス-9,10-デヒドロ-12,13-デスオキシエポチロンB、26-トリフルオロ-12,13-デスオキシエポチロンBおよび12,13-デスオキシエポチロンBの合成およびこれらの化合物の生物学的試験を記載する。
一般的方法:特に記載のない限り、さらに精製することなく、市場供給者から得た試薬を使用した。次の溶剤を、無水溶剤系から得て(アルミナの予備充填カラムを通した)、さらに乾燥させること無く使用した:テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエン。空気および水過敏性反応は全て、予め精製されたアルゴンガスの正圧下に火炎乾燥させたガラス製品中で行った。NMR(1Hおよび13C)スペクトルは、CDCl3を参照して、それぞれ記載されているようにBruker AMX-400MHzまたはBruker Advance DRX-500MHzで記録した(1Hでは7.27ppmおよび13Cでは77.0ppm)。赤外スペクトルは、Perkin-Elmer FT-IRモデル1600分光計で得た。旋光性は、JASCOモデルDIP-370デジタル偏光計で22±2℃で得た。分析薄層クロマトグラフィーを、E.Merckシリカゲル60F254プレート上で行った。プレートを、モリブデン酸セリウムアンモニウムまたはパラ-アニスアルデヒド溶液に浸漬させ、加熱することにより、UV活性でない化合物を可視化した。Davisil(登録商標)(1740グレード、60A型、170〜400メッシュ)シリカゲル上で記載の溶剤を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。
TESはトリエチルシリル;TBSはジメチルt-ブチルシリル;EDCIは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;HF-PYはピリジン中のフッ化水素;DMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジン;DCMはジクロロメタン;DMFはN,N-ジメチルホルムアミド;THFはテトラヒドロフランである。
32: [α]D 25 13.1 (c 1.22, CHCl3); IR (フィルム) ν3494、2972、2932、1708、1454、1380、1329、1120、1038、998、734cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.98 (3H, d, J=6.9Hz)、1.06 (3H, d, J=6.9Hz)、1.10 (3H, d, J=6.1Hz)、1.14 (3H, d, J=6.9Hz)、1.15 (3H, s)、1.17 (3H, d, J=6.2Hz)、1.18 (3H, s)、1.20 (3H, d, J=6.2Hz)、1.81〜1.92 (1H, m)、3.33 (1H, qd, J=7.0, 2.2.Hz)、3.51 (1H, dd, J=8.9, 6.3Hz)、3.64 (1H, d, J=1.8Hz)、3.66〜3.71 (2H, m)、3.78〜3.86 (2H, m)、4.51 (1H, d, J=12.0Hz)、4.54 (1H, d, J=12.0Hz)、4.58 (1H, s)、7.25〜7.35 (5H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ10.0、14.3、20.5、21.3、21.9、22.5、23.5、23.6、36.4、42.1、54.1、69.8、71.2、72.8、73.3、73.4、103.8、127.6、127.7 (2C)、128.5 (2C)、138.9、221.6; LRMS (ESI) C24H40O5Na [M+Na+]の計算値431.3、実測値431.4。
[α]D 25 -19.7 (c 0.58, CHCl3); IR (フィルム) ν2966、2931、1696、1455、1378、1320、1255、1091、1044、991、873、838、773cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (6H, s)、0.89 (9H, s)、0.99 (3H, d, J=7.0Hz)、1.04 (3H, d, J=7.0Hz)、1.07 (3H, d, J=7.0Hz)、1.07 (3H, s)、1.14 (3H, d, J=6.1Hz)、1.17 (3H, s)、1.17 (3H, d, J=6.0Hz)、1.20 (3H, d, J=6.2Hz)、1.76〜1.85 (1H, m)、3.21 (1H, dd, J=9.2, 7.3Hz)、3.32 (1H, 五重線, J=7.4Hz)、3.62 (1H, dd, J=9.2, 5.7Hz)、3.78〜3.85 (2H, m)、3.87 (1H, dd, J=7.7, 2.0Hz)、4.46 (1H, d, J=12.1Hz)、4.50 (1H, d, J=12.1Hz)、4.73 (1H, s)、7.24〜7.37 (5H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.6、-3.3、15.6、16.8、18.7、18.8、21.8、22.1、22.5、23.5、23.7、26.4 (3C)、39.0、46.2、54.0、69.7、70.9、72.1、73.4、76.7、103.1、127.6、127.8 (2C)、128.5 (2C)、139.0、218.9; LRMS (ESI) C30H54O5SiNa [M+Na+]の計算値545.4、実測値545.4。
[α]D 25 -25.8 (c 0.515, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2931、1731、1696、1455、1360、1255、1091、1026、873、826、767cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.06 (3H, s)、0.07 (3H, s)、0.90 (9H, s)、0.95 (3H, d, J=7.1Hz)、1.03 (3H, d, J=7.0Hz)、1.28 (3H, s)、1.33 (3H, s)、1.73〜1.82 (1H, m)、3.16 (1H, dd, J=9.2, 6.1Hz)、3.28 (1H, 五重線, J=7.3Hz)、3.55 (1H, dd, J=9.2, 6.7Hz)、3.91 (1H, dd, J=7.8, 2.1Hz)、4.46 (2H, s)、7.27〜7.36 (5H, m)、9.58 (1H, s);13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.6、-3.5、15.7、16.3、18.6、19.8、20.1、26.3 (3C)、39.1、47.0、61.1、71.9、73.4、75.8、127.7、128.0 (2C)、128.5 (2C)、138.6、201.3、213.3; LRMS (ESI) C24H40O4SiNa [M+Na+]の計算値443.3、実測値443.2。
[α]D 25 -20.3 (c 1.0, CHCl3); IR (フィルム) ν3523、2957、2930、2856、1732、1700、1472、1368、1252、1152、1091、1042、986、834、774cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.07 (3H, s)、0.07 (3H, s)、0.90 (9H, s)、0.99 (3H, d, J=7.0Hz)、1.07 (3H, d, J=7.0Hz)、1.10 (3H, s)、1.14 (3H, s)、1.47 (9H, s)、1.77〜1.83 (1H, m)、2.26 (1H, dd, J=16.0, 10.0Hz)、2.34 (1H, dd, J=15.9, 2.7Hz)、3.23 (1H, dd, J=9.2, 7.1Hz)、3.35 (1H, d, J=2.7Hz, -OH)、3.36 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.61 (1H, dd, J=9.2, 5.9Hz)、3.88 (1H, dd, J=7.6, 2.0Hz)、4.17 (1H, dt, J=10.0, 2.7Hz)、4.48 (2H, s)、7.27〜7.36 (5H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.5、-3.4、16.3、16.7、18.7、20.1、21.6、26.4 (3C)、28.3 (3C)、38.0、39.1、45.8、51.8、72.2、72.9、73.5、76.7、81.4、127.7、128.0 (2C)、128.5 (2C)、138.8、172.7、219.6; LRMS (ESI) C30H52O6SiNa [M+Na+]の計算値559.3、実測値559.4。
[α]D 25 -38.0 (c 0.46, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2877、1733、1697、1456、1367、1298、1251、1155、1099、988、835、742cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.05 (6H, s)、0.57〜0.68 (6H, m)、0.89 (9H, s)、0.95 (9H, t, J=7.9Hz)、0.99 (3H, d, J=7.0Hz)、1.02 (3H, d, J=6.8Hz)、1.04 (3H, s)、1.18 (3H, s)、1.45 (9H, s)、1.70〜1.79 (1H, m)、2.16 (1H, dd, J=17.0, 7.0Hz)、2.40 (1H, dd, J=17.0, 3.1Hz)、3.22 (1H, dd, J=9.1, 7.5Hz)、3.31 (1H, 五重線, J=6.9Hz)、3.61 (1H, dd, J=9.1, 5.4Hz)、3.83 (1H, dd, J=7.3, 2.3Hz)、4.30 (1H, dd, J=6.9, 3.1Hz)、4.48 (2H, s)、7.27〜7.36 (5H, m); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.5、-3.4、5.3 (3C)、7.3 (3C)、15.3、16.9、18.7、20.1、23.4、26.4 (3C)、28.3 (3C)、39.1、41.1、46.2、53.4、72.2、73.4、74.3、76.7、80.6、127.6、127.9 (2C)、128.5 (2C)、138.9、171.5、218.4; LRMS (ESI) C36H66O6Si2Na [M+Na+]の計算値673.4、実測値673.5。
[α]D 25 -16.1 (c 0.62, CHCl3); IR (フィルム) ν3543、2956、1732、1696、1472、1368、1299、1252、1155、1100、988、837、775、742cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.10 (3H, s)、0.12 (3H, s)、0.60〜0.68 (6H, m)、0.93 (9H, s)、0.96 (9H, t, J=8.0Hz)、0.99 (3H, d, J=7.1Hz)、1.10 (3H, d, J=6.9Hz)、1.14 (3H, s)、1.20 (3H, s)、1.45 (9H, s)、1.46〜1.55 (1H, m)、2.21 (1H, dd, J=17.2, 7.1Hz)、2.39 (1H, dd, J=17.2, 2.8Hz)、2.54 (1H, t, J=5.8Hz, -OH)、3.30 (1H, 五重線, J=6.9Hz)、3.58 (1H, dt, J=11.5, 5.5Hz)、3.66 (1H, dt, J=11.3, 5.4Hz)、3.92 (1H, dd, J=8.0, 2.1Hz)、4.32 (1H, dd, J=7.1, 2.9Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.6、-3.5、5.3 (3C)、7.2 (3C)、16.0、16.1、18.6、20.0、23.4、26.4 (3C)、28.3 (3C)、40.0、40.9、46.9、53.7、64.8、73.3、78.1、80.9、171.7、218.5; LRMS (ESI) C29H60O6Si2Na [M+Na+]の計算値583.4、実測値583.5。
[α]D 25 -69.6 (c 0.25, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2878、1732、1696、1472、1368、1253、1155、1097、989、837cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.09 (3H, s)、0.10 (3H, s)、0.59〜0.68 (6H, m)、0.89 (9H, s)、0.95 (9H, t, J=8.0Hz)、1.08 (3H, s)、1.11 (3H, d, J=6.9Hz)、1.14 (3H, d, J=7.1Hz)、1.24 (3H, s)、1.45 (9H, s)、2.19 (1H, dd, J=17.0, 6.7Hz)、2.33 (1H, qt, J=7.1, 2.2Hz)、2.41 (1H, dd, J=17.0, 3.3Hz)、3.28 (1H, 五重線, J=7.5Hz)、4.07 (1H, dd, J=7.9, 2.2Hz)、4.32 (1H, dd, J=6.7, 3.2Hz)、9.74 (1H, d, J=2.0Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.8、-3.5、5.3 (3C)、7.2 (3C)、12.6、15.6、18.5、20.5、23.3、26.2 (3C)、28.3 (3C)、41.1、46.9、51.1、53.5、74.0、76.5、80.7、171.1、204.3、218.0; LRMS (ESI) C29H58O6Si2Na [M+Na+]の計算値581.3、実測値581.3。
[α]D 25 -33.6 (c 0.250, CHCl3); IR (フィルム) ν2956、2878、1733、1696、1472、1367、1299、1253、1156、1100、988、837、774cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (3H, s)、0.08 (3H, s)、0.60〜0.68 (6H, m)、0.93 (9H, s)、0.96 (9H, t, J=8.0Hz)、1.04 (6H, d, J=7.0Hz)、1.09 (3H, s)、1.20 (3H, s)、1.45 (9H, s)、2.08〜2.15 (1H, m)、2.29 (1H, dd, J=17.0, 7.0Hz)、2.41 (1H, dd, J=17.0, 3.1Hz)、3.08 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.84 (1H, dd, J=7.0, 2.1Hz)、4.32 (1H, dd, J=7.0, 3.1Hz)、5.02 (1H, dd, J=17.9, 1.0Hz)、5.06 (1H, dd, J=10.5, 1.0Hz)、5.93 (1H, ddd, J=17.9, 10.5, 7.7Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.6、-3.3、5.4 (3C)、7.2 (3C)、15.2、18.7、19.0、20.2、23.6、26.4 (3C)、28.3 (3C)、41.1、43.8、46.4、53.5、73.9、76.6、80.6、115.5、140.2、171.5、218.5; LRMS (ESI) C30H60O5Si2Na [M+Na+]の計算値579.4、実測値579.4。
[α]D 25 -30.7 (c 0.985, CHCl3); IR (フィルム) ν2956、2936、2879、1712、1472、1417、1303、1253、1107、1046、1003、988、872、837、775、741cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (3H, s)、0.09 (3H, s)、0.59〜0.67 (6H, m)、0.93 (9H, s)、0.96 (9H, t, J=8.1Hz)、1.05 (3H, d, J=7.0Hz)、1.05 (3H, d, J=7.0Hz)、1.20 (3H, s)、1.21 (3H, s)、2.06〜2.13 (1H, m)、2.34 (1H, dd, J=16.4, 7.4Hz)、2.50 (1H, dd, J=16.4, 3.0Hz)、3.06 (1H, 五重線, J=7.3Hz)、3.87 (1H, dd, J=7.5, 1.8Hz)、4.40 (1H, dd, J=7.3, 2.9Hz)、5.01 (1H, dd, J=18.0, 0.9Hz)、5.07 (1H, dd, J=10.4, 1.2Hz)、5.93 (1H, ddd, J=18.0, 10.4, 7.8Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.6、-3.3、5.3 (3C)、7.1 (3C)、15.6、18.7、19.1、19.2、24.1、26.4 (3C)、39.8、43.6、46.4、53.5、73.7、76.6、115.6、140.0、177.9、218.7; LRMS (ESI) C26H52O5Si2Na [M+Na+]の計算値523.3、実測値522.9。
[α]D -15.1 (c 1.2, CDCl3); IR (ニート) 2955、2932、2877、1743、1732、1694、1474、1461、1417、1380、1360、1295、1252、1169、1094、1043、988.3、912.9、871.4、836.5、774.8、741.6cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) 0.08 (3H, s)、0.08 (3H, s)、0.60〜0.68 (6H, m)、0.93 (9H, s)、0.95 (9H, t, J=8.0Hz)、1.04 (3H, d, J=6.9Hz)、1.05 (3H, d, J=6.9Hz)、1.10 (3H, s)、1.25 (3H, s)、1.69 (3H, s)、2.08〜2.15 (2H, m)、2.16 (3H, s)、2.38 (1H, dd, J=17.0, 7.0Hz)、2.48 (2H, t, J=6.5Hz)、2.57 (1H, dd, J=17.0, 2.7Hz)、2.71〜2.76 (2H, m)、3.07 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.83 (1H, d, J=7.2Hz)、4.36 (1H, dd, J=7.0, 2.7Hz)、4.97〜5.07 (4H, m)、5.19 (1H, t, J=7.0)、5.73 (1H, td, J=15.4, 5.9Hz)、5.92 (1H, dd, J=15.7, 8.0Hz); 13C NMR (500MHz, CDCl3) δ218.4、205.4、172.1、140.1、137.4、135.4、119.1、115.8、115.6、78.7、76.5、73.9、53.3、46.3、43.7、39.6、36.6、29.2、26.7、26.4、23.8、23.7、19.9、18.9、18.7、15.4、7.06、5.30、-3.29、-3.62; LRMS (ESI) C36H66O6Si2Na [M+Na+]の計算値673.4、実測値673.5。
[α] -28.6 (c 1.2, CHCl3); IR (ニート) 2955、2933、2878、1745、1731、1695、1471、1462、1380、1361、1251、1159、1104、1080、1019、985.0、876.1、835.5、774.7、743.1、670.1cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) 0.07 (3H, s)、0.10 (3H, s)、0.59〜0.68 (6H, m)、0.91 (9H, t, J=8.0Hz)、0.93 (9H, s)、1.04 (3H, d, J=7.0Hz)、1.10 (3H, s)、1.11 (3H, d, J=7.0Hz)、1.17 (3H, s)、1.71 (3H, s)、2.21 (3H, s)、2.27〜2.32 (1H)、2.38 (1H, dd, J=14.6, 6.8Hz)、2.51〜2.61 (2H, m)、2.57 (1H, dd, J=15.5, 3.3Hz)、2.93〜3.1 (3H, m)、3.94 (1H, d, J=8.5Hz)、4.28 (1H, dd, J=8.6, 3.0Hz)、5.04 (1H, dd, J=8.7, 2.4)、5.16 (1H, t, J=7.5)、5.73 (1H, tdd, J=12.8, 9.94, 6.9Hz)、5.92 (1H, ddd, J=18.0, 10.3, 7.8Hz); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ215.9、204.8、171.3、140.0、132.7、129.2、118.6、79.1、78.2、75.4、54.0、48.2、41.7、40.3、35.0、29.2、26.6、26.5、23.5、22.8、20.6、18.8、17.5、14.3、7.19、5.53、-3.36; LRMS (ESI) C34H62O6Si2の計算値645.4、実測値645.4 (M+Na+)。
[α]D 25 -41.5 (c 0.715, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2884、1737、1690、1467、1378、1249、1179、1102、1014、979、879、826、773cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (3H, s)、0.12 (3H, s)、0.57 (6H, q, J=7.8Hz)、0.89 (9H, t, J=8.0Hz)、0.93 (9H, s)、1.04 (3H, s)、1.06 (3H, d, J=7.1Hz)、1.12 (3H, s)、1.17 (3H, d, J=7.1Hz)、1.68 (3H, s)、2.15 (3H, d, J=0.8Hz)、2.14〜2.27 (2H, m)、2.45 (1H, dd, J=14.0, 4. 8Hz)、2.50 (1H, dd, J=14.9, 3.2Hz)、2.64〜2.74 (2H, m)、2.72 (3H, s)、3.02 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.10 (1H, dd, J=14.4, 7.3Hz)、3.96 (1H, d, J=8.7Hz)、4.43 (1H, dd, J=8.3, 2.9Hz)、5.22 (1H, dd, J=9.8, 5.7Hz)、5.33〜5.42 (2H, m)、5.69 (1H, dd, J=15.8, 8.2Hz)、6.57 (1H, s)、6.96 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.3、-3.2、5.6 (3C)、7.1 (3C)、15.0、17.2、18.8、19.4、21.4、21.7、23.8、24.3、26.5 (3C)、33.2、35.6、41.3、41.8、48.2、54.0、74.4、77.4、79.3、116.4、120.5、121.0、129.3、132.1、137.8、138.0、152.7、164.8、170.7、216.8; LRMS (ESI) C39H68NO5SSi2 [M+H+]の計算値718.4、実測値718.3。
[α]D 25 -96.6 (c 0.235, CHCl3); IR (フィルム) ν3502、2970、2927、1733、1685、1506、1456、1375、1251、1152、1040、977cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.06 (3H, s)、1.11 (3H, d, J=7.0Hz)、1.22 (3H, d, J=6.8Hz)、1.28 (3H, s)、1.72 (3H, s)、2.10 (3H, s)、2.31〜2.40 (2H, m)、2.43 (1H, dd, J=16.0, 3.7Hz)、2.49 (1H, dd, J=16.0, 9.2Hz)、2.55〜2.68 (2H, m)、2.71 (3H, s)、2.98 (1H, dd, J=14.4, 6.4Hz)、3.16 (1H, 五重線, J=6.2Hz)、3.76 (1H, dd, J=5.9, 3.2Hz)、4.30 (1H, dd, J=9.2, 3.7Hz)、5.18 (1H, brt, J=7.3Hz)、5.32 (1H, dd, J=8.4, 2.5Hz)、5.63 (1H, dd, J=15.7, 6.4Hz)、5.60 (1H, ddd, J=15.7, 6.9, 5.1Hz)、6.60 (1H, s)、6.98 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ15.1、16.0、17.7、19.2、19.5、22.5、23.6、32.0、35.0、39.6、40.3、44.8、53.3、71.8、75.6、78.3、116.1、119.6、120.5、129.9、131.3、137.5、138.2、152.2、165.0、170.7、218.8; LRMS (ESI) C27H40NO5S [M+H+]の計算値490.3、実測値490.2。
[α]D 24 -25.1 (c 1.30, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2925、2872、1732、1696、1461、1378、1290、1243、1173、1091、985、873、773cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.06 (3H, s)、0.06 (3H, s)、0.58〜0.66 (6H, m)、0.92 (9H, s)、0.95 (9H, t, J=8.0Hz)、1.02 (3H, d, J=6.5Hz)、1.03 (3H, d, J=6.5Hz)、1.07 (3H, s)、1.21(3H, s)、1.67 (3H, s)、2.07 (3H, s)、2.05〜2.12 (1H, m)、2.30 (1H, dd, J=16.9, 7.5Hz)、2.39 (1H, dt, J=14.8, 6.7Hz)、2.49 (1H, dd, J=17.0, 3.0Hz)、2.50 (1H, dt, J=14.8, 6.7Hz)、2.70 (3H, s)、2.74〜2.30 (2H, m)、3.07 (1H, dd, J=7.0Hz)、3.83 (1H, dd, J=7.1, 2.0Hz)、4.35 (1H, dd, J=7.4, 2.8Hz)、4.98〜5.07 (4H, m)、5.16 (1H, brt, J=7.0Hz)、5.23 (1H, t, J=6.9Hz)、5.74 (1H, ddt, J=16.7, 10.2, 6.5Hz)、5.91 (1H, ddd, J=17.8, 10.5, 7.8Hz)、6.50 (1H, s)、6.95 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.7、-3.3、5.3 (3C)、7.2 (3C)、14.8、15.2、18.7、18.9、19.4、20.3、23.6、23.7、26.4 (3C)、31.7、36.7、40.1、43.8、46.4、53.3、74.2、76.5、79.6、115.5、115.6、116.5、120.5、121.3、135.8、136.1、137.4、140.2、152.9、164.7、171.5、218.4; LRMS (ESI) C41H71NO5SSi2 [M+Na+]の計算値768.5、実測値768.5。
[α]D 25 -41.5 (c 0.715, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2884、1737、1690、1467、1378、1249、1179、1102、1014、979、879、826、773cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (3H, s)、0.12 (3H, s)、0.57 (6H, q, J=7.8Hz)、0.89 (9H, t, J=8.0Hz)、0.93 (9H, s)、1.04 (3H, s)、1.06 (3H, d, J=7.1Hz)、1.12 (3H, s)、1.17 (3H, d, J=7.1Hz)、1.68 (3H, s)、2.15 (3H, d, J=0.8Hz)、2.14〜2.27 (2H, m)、2.45 (1H, dd, J=14.0, 4.8Hz)、2.50 (1H, dd, J=14.9, 3.2Hz)、2.64〜2.74 (2H, m)、2.72 (3H, s)、3.02 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.10 (1H, dd, J=14.4, 7.3Hz)、3.96 (1H, d, J=8.7Hz)、4.43 (1H, dd, J=8.3, 2.9Hz)、5.22 (1H, dd, J=9.8, 5.7Hz)、5.33〜5.42 (2H, m)、5.69 (1H, dd, J=15.8, 8.2Hz)、6.57 (1H, s)、6.96 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.3、-3.2、5.6 (3C)、7.1 (3C)、15.0、17.2、18.8、19.4、21.4、21.7、23.8、24.3、26.5 (3C)、33.2、35.6、41.3、41.8、48.2、54.0、74.4、77.4、79.3、116.4、120.5、121.0、129.3、132.1、137.8、138.0、152.7、164.8、170.7、216.8; LRMS (ESI) C39H68NO5SSi2 [M+H+]の計算値718.4、実測値718.3。
[α]D 25 -96.6 (c 0.235, CHCl3); IR (フィルム) ν3502、2970、2927、1733、1685、1506、1456、1375、1251、1152、1040、977cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.06 (3H, s)、1.11 (3H, d, J=7.0Hz)、1.22 (3H, d, J=6.8Hz)、1.28 (3H, s)、1.72 (3H, s)、2.10 (3H, s)、2.31〜2.40 (2H, m)、2.43 (1H, dd, J=16.0, 3.7Hz)、2.49 (1H, dd, J=16.0, 9.2Hz)、2.55〜2.68 (2H, m)、2.71 (3H, s)、2.98 (1H, dd, J=14.4, 6.4Hz)、3.16 (1H, 五重線, J=6.2Hz)、3.76 (1H, dd, J=5.9, 3.2Hz)、4.30 (1H, dd, J=9.2, 3.7Hz)、5.18 (1H, brt, J=7.3Hz)、5.32 (1H, dd, J=8.4, 2.5Hz)、5.63 (1H, dd, J=15.7, 6.4Hz)、5.60 (1H, ddd, J=15.7, 6.9, 5.1Hz)、6.60 (1H, s)、6.98 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ15.1、16.0、17.7、19.2、19.5、22.5、23.6、32.0、35.0、39.6、40.3、44.8、53.3、71.8、75.6、78.3、116.1、119.6、120.5、129.9、131.3、137.5、138.2、152.2、165.0、170.7、218.8; LRMS (ESI) C27H40NO5S [M+H+]の計算値490.3、実測値490.2。
[α]D 24 -27.5 (c 0.28, CHCl3); IR (フィルム) ν2956、2878、1740、1692、1472、1378、1317、1253、1174、1118、988、915、872、837、775cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.06 (6H, s)、0.57〜0.65 (6H, m)、0.92 (9H, s)、0.94 (9H, t, J=7.9Hz)、1.02 (3H, d, J=6.9Hz)、1.03 (3H, d, J=6.8Hz)、1.07 (3H, s)、1.22 (3H, s)、2.07〜2.10 (1H, m)、2.09 (3H, s)、2.31 (1H, dd, J=16.9, 7.3Hz)、2.51 (1H, dd, J=16.8, 3.0Hz)、2.49〜2.65 (2H, m)、2.71 (3H, s)、2.96〜2.99 (2H, m)、3.06 (1H, 五重線, J=7.1Hz)、3.83 (1H, dd, J=7.3, 2.1Hz)、4.35 (1H, dd, J=7.2, 3.0Hz)、4.98〜5.12 (4H, m)、5.30 (1H, t, J=6.7Hz)、5.76 (1H, ddt, J=16.7, 10.2, 6.2Hz)、5.92 (1H, ddd, J=17.8, 9.9, 7.8Hz)、6.19 (1H, t, J=7.0Hz)、6.51 (1H, s)、6.97 (1H, s); LRMS (ESI) C41H68F3NO5SSi2Na [M+Na+]の計算値822.4、実測値822.4。
IR (フィルム) ν2955、2884、1743、1690、1472、1320、1173、1114、1038、1008、873、832、773cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.09 (3H, s)、0.12 (3H, s)、0.55 (6H, q, J=7.7Hz)、0.88 (9H, t, J=8.0Hz)、0.96 (9H, s)、1.01 (3H, s)、1.06 (3H, d, J=7.1Hz)、1.12 (3H, s)、1.20 (3H, d, J=7.1Hz)、2.07〜2.17 (1H, m)、2.19 (3H, s)、2.38 (1H, dd, J=14.3, 3.5Hz)、2.39〜2.49 (1H, m)、2.50 (1H, dd, J=14.3, 7.3Hz)、2.73 (3H, s)、2.77〜2.91 (2H, m)、2.96〜3.09 (2H, m)、3.98 (1H, dd, J=8.9Hz)、4.54 (1H, dd, J=7.3, 3.4Hz)、5.28〜5.38 (1H, m)、5.63 (1H, dd, J=9.6, 2.3Hz)、5.77 (1H, dd, J=15.9, 8.5Hz)、6.21〜6.28 (1H, m)、6.60 (1H, s)、6.99 (1H, s); LRMS (ESI) C39H65F3NO5SSi2 [M+H+]の計算値772.4、実測値772.4。
[α]D 25 -54.6 (c 0.28, CHCl3); IR (フィルム) ν3478、2974、2929、1736、1689、1449、1381、1318、1247、1169、1113、1039、983、867、736cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=7.0Hz)、1.23 (3H, d, J=6.8Hz)、1.37 (3H, s)、2.04 (1H, brd, J=3.8Hz, -OH)、2.12 (3H, s)、2.25〜2.33 (1H, m)、2.38 (1H, dd, J=15.3, 3.0Hz)、2.48 (1H, dd, J=15.4, 9.8Hz)、2.54〜2.61 (1H, m)、2.66〜2.76 (1H, m)、2.71 (3H, s)、2.96 (1H, dd, J=16.5, 4.5Hz)、3.02 (1H, dd, J=16.3, 6.5Hz)、3.11 (1H, 五重線, J=6.7Hz)、3.19 (1H, brs, =OH)、3.74 (1H, brs)、4.35 (1H, brd, J=9.5Hz)、5.42 (1H, dd, J=6.2, 4.1Hz)、5.60 (1H, ddd, J=15.8, 5.6, 4.5Hz)、5.66 (1H, dd, J=15.8, 5.8Hz)、6.24 (1H, t, J=7.2Hz)、6.64 (1H, s)、7.00 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ15.1、16.1、17.7、18.5、19.3、22.5、28.8、31.1、39.6、39.7、45.0、53.7、71.4、75.3、76.8、116.7、120.2、124.3 [q, 1J (C, F)=273.4Hz]、127.9、130.2 [q, 3J (C, F)=6.0Hz]、130.6 [q, 2J (C, F)=28.4Hz]、132.5、136.7、152.0、165.4、170.2、218.4; LRMS (ESI) C27H37F3NO5S [M+H+]の計算値544.2、実測値544.1。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.03 (3H, d, J=7.0Hz)、1.08 (3H, s)、1.19 (3H, d, J=6.8Hz)、1.25〜1.35 (2H, m)、1.37 (3H, s)、1.42〜1.55 (2H, m)、1.65〜1.82 (2H, m)、2.10 (3H, d, J=0.8Hz)、2.21〜2.47 (2H, m)、2.27 (1H, dd, J=14.2, 2.6Hz)、2.48 (1H, dd, J=14.3, 10.8Hz)、2.70 (3H, s)、2.70〜2.28 (1H, m)、3.02 (1H, d, J=2.0Hz, -OH)、3.19 (1H, qd, J=6.9, 2.2Hz)、3.65 (1H, d, J=6.2Hz, -OH)、3.69〜3.72 (1H, m)、4.34 (1H, ddd, J=10.8, 6.2, 2.6Hz)、5.28 (1H, dd, J=10.2, 2.2Hz)、6.12 (1H, dd, J=10.2, 5.2Hz)、6.61 (1H, s)、6.98 (1H, s) ; LRMS (ESI) C27H39F3NO5S [M+H+]の計算値546.3、実測値546.2。
[α]D 25 -23.4 (c 0.56, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2931、2880、1735、1696、1506、1472、1386、1362、1294、1254、1174、1104、988、878、776、742cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.06 (3H, s)、0.06 (3H, s)、0.14 (6H, s)、0.63 (6H, q, J=8.0Hz)、0.92 (9H, s)、0.94 (9H, t, J=8.0Hz)、0.97 (9H, s)、1.02 (3H, d, J=6.6Hz)、1.05 (3H, d, J=6.5Hz)、1.07 (3H, s)、1.21 (3H, s)、1.67 (3H, s)、2.06 (3H, d, J=0.8Hz)、2.05〜2.14 (1H, m)、2.30 (1H, dd, J=16.9, 7.5Hz)、2.33〜2.53 (2H, m)、2.50 (1H, dd, J=16.9, 2.7Hz)、2.76〜2.80 (2H, m)、3.07 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.83 (1H, dd, J=7.0, 2.2Hz)、4.35 (1H, dd, J=7.4, 2.8Hz)、4.97 (2H, s)、4.97〜5.07 (4H, m)、5.16 (1H, t, J=7.2Hz)、5.24 (1H, t, J=6.9Hz)、5.74 (1H, ddt, J=16.6, 10.0, 6.5Hz)、5.91 (1H, ddd, J=17.6, 9.9, 7.7Hz)、6.50 (1H, s)、7.06 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-5.2 (2C)、-3.7、-3.3、5.3 (3C)、7.2 (3C)、14.7、15.2、18.5、18.7、18.9、20.3、23.6、23.7、26.0 (3C)、26.4 (3C)、31.7、36.7、40.1、43.8、46.4、53.3、63.4、74.2、76.5、79.6、115.5、115.6、116.6、120.5、121.3、135.8、136.1、137.4、140.1、153.0、171.5、172.2、218.4; LRMS (ESI) C47H86NO6SSi3 [M+H+]の計算値876.6、実測値876.5。
[α]D 24 -40.4 (c 0.26, CHCl3); IR (フィルム) ν2955、2930、2879、1740、1694、1472、1387、1362、1253、1200、1107、1007、838、776、742cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (3H, s)、0.12 (3H, s)、0.15 (6H, s)、0.57 (6H, q, J=7.9Hz)、0.88 (9H, t, J=8.0Hz)、0.95 (9H, s)、0.97 (9H, s)、1.04 (3H, s)、1.06 (3H, d, J=7.1Hz)、1.12 (3H, s)、1.17 (3H, d, J=7.0Hz)、1.69 (3H, s)、2.06〜2.30 (2H, m)、2.14 (3H, s)、2.45 (1H, dd, J=15.6, 3.6Hz)、2.50 (1H, dd, J=14.9, 3.1Hz)、2.63〜2.75 (2H, m)、2.97〜3.06 (1H, m)、3.10 (1H, dd, J=14.6, 7.7Hz)、3.97 (1H, d, J=8.5Hz)、4.44 (1H, dd, J=8.4, 2.9Hz)、4.97 (2H, s)、5.22 (1H, dd, J=8.7, 5.2Hz)、5.33〜5.44 (2H, m)、5.70 (1H, dd, J=15.6, 8.1Hz)、6.57 (1H, s)、7.07 (1H, s); LRMS (ESI) C45H82NO6SSi3 [M+H+]の計算値848.5、実測値848.5。
[α]D 25 -108.4 (c 0.285, CHCl3); IR (フィルム) ν3422、2968、2919、2729、1689、1449、1377、1252、1152、1064、978cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=6.9Hz)、1.22 (3H, d, J=6.8Hz)、1.32 (3H, s)、1.72 (3H, s)、2.08 (3H, s)、2.31〜2.40 (3H, m)、2.43 (1H, dd, J=15.5, 3.5Hz)、2.49 (1H, dd, J=15.5, 9.5Hz)、2.55〜2.67 (2H, m)、2.95 (1H, dd, J=14.6, 6.3Hz)、3.13 (1H, 五重線, J=6.6Hz)、3.34 (1H, brs, -OH)、3.75 (1H, dd, J=6.6, 2.4Hz)、4.06 (1H, brs, -OH)、4.33 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz)、4.92 (2H, s)、5.18 (1H, t, J=6.9Hz)、5.33 (1H, dd, J=8.0, 2.5Hz)、5.52 (1H, dd, J=15.8, 6.4Hz)、5.59 (1H, ddd, J=15.8, 6.6, 5.0Hz)、6.63 (1H, s)、7.13 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ15.3、16.3、17.8、19.2、22.8、23.7、31.9、35.1、39.7、40.2、45.0、53.4、61.8、71.7、75.8、78.1、116.7、119.0、120.5、130.0、131.2、137.6、138.9、152.5、170.0、170.7、218.7; LRMS (ESI) C27H39NO6SNa [M+Na+]の計算値528.2、実測値528.0。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.08 (3H, s)、0.08 (3H, s)、0.60 (6H, q, J=7.8Hz)、0.93 (9H, s)、0.94 (9H, t, J=8.0Hz)、1.04 (3H, d, J=7.0Hz)、1.04 (3H, d, J=7.0Hz)、1.11 (3H, s)、1.23 (3H, s)、2.05〜2.14 (1H, m)、2.17 (3H, s)、2.40 (1H, dd, J=16.9, 7.0Hz)、2.59 (1H, dd, J=17.0, 3.6Hz)、2.56〜2.64 (2H, m)、2.90〜3.01 (2H, m)、3.06 (1H, 五重線, J=7.0Hz)、3.85 (1H, dd, J=7.3, 2.0Hz)、4.38 (1H, d, J=7.0, 3.4Hz)、4.97〜5.14 (5H, m)、5.75 (1H, ddt, J=16.0, 9.9, 6.2Hz)、5.92 (1H, ddd, J=17.8, 10.5, 7.8Hz)、6.21 (1H, td, J=7.2, 1.5Hz); LRMS (ESI) C36H63F3O6Si2Na [M+Na+]の計算値727.4、実測値727.3。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ0.08 (3H)、0.10 (3H, s)、0.60 (6H, q, J=7.8Hz)、0.93 (9H, s)、0.94 (9H, t, J=7.8Hz)、1.03 (3H, d, J=7.1Hz)、1.08 (3H, s)、1.13 (3H, d, J=7.0Hz)、1.17 (3H, s)、2.26 (3 H, s)、2.25〜2.34 (1H, m)、2.64 (1H, dd, J=15.5, 5.0Hz)、2.68〜2.75 (2H, m)、2.76 (1H, dd, J=15.6, 6.4Hz)、2.85 (1H, dd, J=15.6, 5.7Hz)、2.97 (1H, dq, J=8.3, 6.9Hz)、3.04 (1H, dd, J=15.6, 6.3Hz)、3.92 (1H, dd, J=8.3, 1.2Hz)、4.36 (1H, t, J=5.3Hz)、5.30〜5.39 (2H, m)、5.58 (1H, dd, J=15.5, 8.0Hz)、6.13 (1H, brt, J=7.2Hz); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ-3.6、-3.6、5.4 (3C)、7.0 (3C)、17.5、18.5、19.0、21.6、23.5、26.3 (3C)、26.5、28.6、29.1、41.0、42.3、47.3、54.1、74.2、76.8、77.7、124.0 [1J (C, F)=273.7Hz]、126.0、128.7 [3J (C, F)=5.9Hz]、132.2 [2J (C, F)=28.1Hz]、133.8、170.5、204.1、216.1; LRMS (ESI) C34H59F3O6Si2Na [M+Na+]の計算値699.4、実測値699.4。
ケトン48をベンゼン(5mL×2)で共沸蒸留し、ついで、高真空下に0.5時間乾燥させた。ウィッティヒ塩(907mg、2.59mmol)のTHF(19mL)溶液に、t-BuOK(THF中1.0Mの溶液2.4mL、2.43mmol)を0℃で5分間掛けて滴加した。混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次いで、-78℃に冷却した。この混合物に、ケトン48(1.10g、1.62mmol)のTHF(13mL)溶液を10分間かけて滴加し、生じた混合物を放置して、2時間かけて-20℃まで加温した。反応を飽和NH4Cl(15mL)水溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/Et2O=20:1から10:1)により精製すると、所望の16(E)-イソマー40a(940mg、1.22mmol、75%)が望ましくない16(Z)-異性体40b(140.9mg、0.182mmol、11%)と共に、両方とも無色のオイルとして得られた;
ケトン48をベンゼン(5mL×2)で共沸蒸留し、ついで、高真空下に0.5時間乾燥させた。ウィッティヒ塩(1.19g、2.27mmol)のTHF(18mL)溶液に、t-BuOK(THF中1.0Mの溶液2.2mL、2.20mmol)を0℃で5分間かけて滴加した。混合物を0℃で20分間攪拌し、次いで、-78℃に冷却した。この混合物に、ケトン(1.06g、1.51mmol)のTHF(10mL+すすぎ2mL)溶液を10分間かけて滴加し、生じた混合物を放置して、2時間かけて-20℃まで加温した。反応を飽和NH4Cl(15mL)水溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2〜65g、ヘキサン/Et2O=30:1から20:1)により精製すると、所望の16(E)-異性体58(1.01g、1.11mmol、74%)が望ましくない16(Z)-異性体58a(154.5mg、0.182mmol、11%)と共に、両方とも無色のオイルとして得られた;
58(1.04g、2.25mmol)のTHF(22mL)溶液に、0℃でHF・ピリジン(11mL)を徐々に加え、この混合物を、室温で4.3時間攪拌した。反応を、10分かけて0℃でTMSOMe(75mL)を滴加することによりクエンチした。この混合物を室温で4.2時間激しく攪拌した。濃縮し、高真空下に1時間乾燥させた後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2〜25g、ヘキサン/EtOAc=3:4から1:2)により精製すると、59(615.7mg、1.00mmol、96%)が無色の粉末として得られた;
[α]D 25 -57.7 (c 1.20, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.04 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=6.9Hz)、1.25 (3H, d, J=6.8Hz)、1.36 (3H, s)、1.90 (1H, d, J=6.6Hz, OH)、2.08 (3H, s)、2.23〜2.32 (1H, m)、2.34 (1H, dd, J=15.7, 2.4Hz)、2.49 (1H, dd, J=15.7, 10.1Hz)、2.59〜2.69 (2H, m)、2.95〜3.01 (2H, m)、3.04 (1H, 五重線, J=6.8Hz)、3.72 (1H, td, J=7.0, 3.0Hz)、3.78 (1H, d, J=5.7Hz, OH)、4.38 (1H, ddd, J=10.1, 5.7, 2.4Hz)、4.90 (2H, d, J=6.1Hz)、5.10 (1H, t, J=6.1Hz, OH)、5.44 (1H, t, J=4.7Hz)、5.60 (1H, dd, J=15.9, 4.4Hz)、5.66 (1H, dd, J=15.9, 5.0Hz)、6.28 (1H, t, J=6.7Hz)、6.73 (1H, s)、7.16 (1H, s); LRMS (ESI) C27H37F3NO6SNa [M+H+]の計算値560.2、実測値560.1。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.03 (3H, s)、1.11 (3H, d, J=7.0Hz)、1.14 (3H, d, J=6.9Hz)、1.34 (3H, s)、1.36 (3H, s)、2.00 (1H, ddd, J=15.1, 7.3, 4.0Hz)、2.14 (1H, dt, J=15.1, 5.2Hz)、2.14 (3H, s)、2.21 (1H, dd, J=14.6, 8.0Hz)、2.33 (1H, dd, J=14.7, 4.8Hz)、2.47 (1H, dd, J=13.8, 3.3Hz)、2.59 (1H, dd, J=13.8, 9.4Hz)、2.73 (3H, s)、2.77 (1H, brs, OH)、2.93 (1H, dd, J=7.3, 4.8Hz)、3.34 (1H, qd, J=6.9, 3.7Hz)、3.75〜3.82 (1H, m)、4.12〜4.24 (2H, m, OHを含む)、5.54 (1H, ddd, J=15.7, 7.4, 5.0Hz)、5.54〜5.60 (1H, m)、5.64 (1H, dd, J=15.7, 5.6Hz)、6.94 (1H, s)、7.01 (1H, s); LRMS (ESI) C27H40NO6S [M+H+]の計算値506.3、実測値506.3。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.00 (3H, s)、1.04 (3H, d, J=6.9Hz)、1.12 (3H, d, J=7.0Hz)、1.35 (3H, s)、1.35 (3H, s)、1.87 (1H, dt, J=15.0, 9.2Hz)、2.03 (1H, dd, J=13.9, 9.2Hz)、2.13 (3H, s)、2.13〜2.19 (1H, m)、2.36 (1H, dd, J=13.9, 3.4Hz)、2.39 (1H, dd, J=12.2, 2.1Hz)、2.42〜2.51 (1H, m)、2.49 (1H, dd, J=12.4, 10.9Hz)、2.69 (1H, d, J=2.7Hz)、2.72 (3H, s)、3.06 (1H, dd, J=9.7, 3.1Hz)、3.54 (1H, qd, J=7.0, 2.0Hz)、3.76〜3.80 (1H, m)、4.07〜4.14 (1H, m)、4.31 (1H, d, J=4.1Hz)、5.52 (1H, dd, J=15.5, 8.7Hz)、5.60(1H, ddd, J=15.1, 9.4, 3.4Hz)、5.71 (1H, d, J=8.4Hz)、6.63 (1H, s)、6.99 (1H, s); LRMS (ESI) C27H39NO6SNa [M+Na+]の計算値528.2、実測値528.2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, d, J=7.1Hz)、1.04 (3H, s)、1.11 (3H, d, J=7.0Hz)、1.28 (3H, s)、1.37 (3H, s)、1.35〜1.44 (1H, m)、1.45〜1.59 (4H, m)、1.71〜1.82 (2H, m)、1.86 (1H, dt, J=15.3, 9.5Hz)、2.10 (1H, dd, J=15.3, 3.6Hz)、2.13 (3H, s)、2.40 (1H, dd, J=12.5, 2.5Hz)、2.49 (1H, dd, J=12.5, 11.0Hz)、2.74 (3H, s)、2.80 (1H, brs, OH)、3.07 (1H, dd, J=10.3, 3.3Hz)、3.34 (1H, qd, J=7.0, 1.0Hz)、3.89 (1H, brs, OH)、4.03〜4.09 (1H, m)、4.12〜4.17 (1H, m)、5.69 (1H, d, J=9.1Hz)、6.63 (1H, s)、7.00 (1H, s); LRMS (ESI) C27H41NO6SNa [M+Na+]の計算値530.3、実測値530.2。
エポチロンの中間体を合成するための別の合成手法
次の実施例では、エポチロン類似体の合成での様々な中間体を調製する方法を提案する。
例1:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.03〜1.09 (m, 12H)、1.15 (d, J=1.8Hz, 3H)、1.17 (d, J=1.9Hz, 3H)、1.19〜1.21 (m, 6H)、1.97〜2.11 (m, 1H)、3.2 (dd, J=6.2および9.0Hz, 1H)、3.54 (dd, J=4.8および9.1Hz, 1H)、3.57〜3.60 (m, 1H)、3.82 (qd, J=3.6および5.9Hz, 2H)、4.47 (s, 2H)、4.57 (s, 1H)、4.72 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.81 (d, J=11.9Hz, 1H)、5.08 (t, J=6.0Hz, 1H)、7.29〜7.35 (m, 5H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ11.9、15.0、18.8、21.4、21.7、22.3、23.2、23.4、35.7、42.5、53.4、53.9、69.4、70.9、71.4、73.3、81.3、94.7、103.4、127.5、127.6、128.2、138.2、154.0、215.6; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 2966、1760、1698、1247; LRMS (ESI) C27H41O7Cl3Na [M+Na+]の計算値605.2、実測値605.2; [α]23 D=-20.4 (c=1.0, CHCl3。
1H NMR (400MHz, CDCl3) □0.90 (d, J=5.8Hz, 3H)、1.0 (d, J=6.9Hz, 3H)、1.24 (s, 6H)、1.97〜2.04 (m, 1H)、3.24 (dd, J=4.8および9.2Hz, 1H)、3.34 (m, 1H)、3.42 (dd, J=5.8および9.2Hz, 1H)、4.35 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.39 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.64 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.69 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.96 (t, J=6.0Hz, 1H)、7.19〜7.28 (m, 5H)、9.49 (s, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) -12.0、14.8、19.5、19.6、35.4、43.3、60.9、71.1、73.3、80.37、94.5、127.7、127.8、128.3、137.9、154.1、201.0、210.1; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 2973、2880、1758、1701、1453、1380、1248; LRMS (ESI) C21H27O6Cl3Na [M+Na+]の計算値503.0、実測値503.0; [α]23 D=-18.5 (c=0.8, CHCl3)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.87 (d, J=5.3Hz, 3H)、0.89 (d, J=5.5Hz, 3H)、1.02〜1.10 (m, 18H)、1.38 (s, 18H)、1.97〜2.2 (m, 2H)、2.27〜2.31 (m, 2H)、3.22〜3.27 (m, 3H)、3.39〜3.48 (m, 5H)、4.03〜4.06 (m, 1H)、4.11〜4.14 (m, 1H)、4.38〜4.45 (m, 4H)、4.58〜4.73 (m, 4H)、4.97 (t, J=5.8Hz, 1H)、5.02 (t, J=5.8Hz, 1H)、7.18〜7.27 (m, 10H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ11.9、12.7、14.9、15.2、18.7、19.3、21.4、21.6、28.0、35.6、37.4、41.7、42.0、51.8、51.9、71.3、71.3、72.5、73.0、73.3、73.3、80.6、81.2、81.3、94.6、127.5、127.7、127.8、128.3、138.0、138.1、154.0、154.1、172.3、172.4、216.0、216.3; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 3509、2975、1759、1707、1368、1248、1152; LRMS (ESI) C27H39O8Cl3Na [M+Na+]の計算値619.1、実測値619.2。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.80 (d, J=6.9Hz, 3H)、0.87 (d, J=6.9Hz, 3H)、1.13 (s, 3H)、1.19 (s, 3H)、1.23 (s, 9H)、2.04〜2.12 (m, 1H)、3.09〜3.28 (m, 5H)、4.23 (s, 2H)、4.48 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.55 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.79 (dd, J=4.6および7.3Hz, 1H)、7.04〜7.13 (m, 5H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ11.7、14.6、20.7、21.5、27.9、35.5、42.2、43.4、63.3、71.3、73.3、79.9、81.5、90.5、94.5、127.6、127.7、128.2、138.0、154.0、166.2、202.9、210.0; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 2977、1758、1697、1368、1248、1154; LRMS (ESI) C27H37O8Cl3Na [M+Na+]の計算値617.1、実測値617.1; [α]23 D=-49.1 (c=0.9, CHCl3。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.06 (d, J=6.9Hz, 3H)、1.11 (d, J=6.8Hz, 3H)、1.14 (s, 3H)、1.18 (s, 3H)、1.47 (s, 9H)、2.05〜2.12 (m, 1H)、2.35〜2.40 (m, 1H)、3.31〜3.37 (m, 2H)、3.51〜3.54 (m, 2H)、4.11〜4.14 (m, 1H)、4.46 (s, 2H)、4.72 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.80 (d, J=11.9Hz, 1H)、5.05 (dd, J=5.0および6.7Hz, 1H)、7.27〜7.35 (m, 5H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ12.0、15.0、19.3、21.7、28.0、35.6、37.5、41.7、51.8、71.3、73.0、73.3、80.6、81.3、94.7、127.5、127.7、128.3、138.2、154.1、172.4、216; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 3849、2974、2879、1758、1701、1454、1368、1248、1152、926、734; LRMS (ESI) C27H39O8Cl3Na [M+Na+]の計算値619.1、実測値619.2; [α]23 D=-13.0 (c=0.4, CHCl3)。
7: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.66 (q, J=7.9Hz, 6H)、0.96 (t, J=7.9Hz, 9H)、1.01 (s, 3H)、1.05 (d, J=5.2Hz, 3H)、1.07 (d, J=5.3Hz, 3H)、1.35 (s, 3H)。1.44 (s, 9H)、2.05〜2.11 (m, 2H)、2.50 (dd, J=3.5および17.2Hz, 1H)、3.35 (dd, J=5.9および9.0Hz, 1H)、3.49 (dd, J=4.0および9.0Hz, 1H)、3.53 (dd, J=3.8および6.7Hz, 1H)、4.18 (dd, J=3.5および6.5Hz, 1H)、4.45 (s, 2H)、4.65 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.79 (d, J=11.9Hz, 1H)、4.97 (dd, J=3.7および8.1Hz, 1H)、7.29〜7.52 (m, 5H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ5.3、7.3、10.9、14.9、21.3、22.6、28.4、35.9、41.1、42.7、53.7、71.9、73.7、75.7、80.1、80.9、95.1、127.9、128.0、128.7、138.6、154.3、171.7、215.7; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 2956、2876、1732、1694、1456、1366、1257、1154、1098、988、835、774、741; LRMS (ESI) C33H53O8SiCl3Na [M+Na+]の計算値733.2、実測値733.3。[α]23 D=-16.1 (c=0.1, CHCl3)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(m, 6H)、0.96 (t, J=7.9Hz, 9H)、0.97 (d, J=6.8Hz, 3H)、1.05 (d, J=6.8Hz, 3H)、1.11 (s, 3H)、1.26 (s, 3H)、1.44 (s, 9H)、1.84〜1.90 (m, 1H)、2.21 (dd, J=6.7および17.0Hz, 1H)、2.36 (dd, J=6.7および17.0Hz, 1H)、3.24〜3.29 (m, 1H)、3.44〜3.52 (m, 2H)、3.67 (dd, J=3.9および8.9Hz, 1H)、4.36 (dd, J=3.5および6.5Hz, 1H)、4.50 (d, J=12.0Hz, 1H)、4.54 (d, J=12.0Hz, 1H)、7.32〜7.36 (m, 5H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ5.0、6.9、9.7、13.9、20.2、21.8、28.0、36.3、40.8、41.5、53.7、72.5、72.9、73.2、73.6、80.7、127.4、127.5、128.2、138.6、171.0、221.4; IR (フィルム, NaCl, cm-1) 3502、2959、2875、1731、1683、1456、1366、1154、1098、996、739; LRMS (ESI) C30H52O6SiCl3Na [M+Na+]の計算値559.3、実測値559.3; [α]23 D=-41.0 (c=0.4, CHCl3)。
IR (フィルム) 3426 (br m)、2986 (m)、1713 (s)、1377 (m)、1345 (m)、1301 (m)、1232 (m)、1173 (s)、1095 (m)、1023 (m)、927 (m) cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ5.82 (m, 1H)、5.15 (m, 3H)、4.17 (m, 2H)、2.59 (m, 1H)、2.58 (d, J=3.4Hz, 2H)、2.29 (dd, J=14.2, 8.6Hz, 1H)、1.24 (t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ172.08、130.89、125.65 (q, J=280Hz)、120.27、73.79 (q, J=28Hz)、61.55、38.97、35.65、13.82; 高解像度質量スペクトル m/z 227.0895 [(M+H)+; C9H14O3F3の計算値: 227.0895]。
IR (フィルム) 2986 (w)、1731(s)、1308 (s)、1265 (w)、1227 (m)、1197 (s)、1133 (s)、1025 (m)、920 (w)、896 (w)cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.36 (s, 1H)、5.79 (ddt, J=16.9, 10.2, 6.6Hz, 1H)、5.15 (dd, J=17.1, 1.5Hz, 1H)、5.08 (dd, J=10.0, 1.4Hz, 1H)、4.22 (q, J=7.1Hz, 2H)、3.44 (d, J=6.5Hz, 2H)、1.29 (t, J=7.1Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ164.22、143.37 (q, J=29Hz)、132.71、123.21 (q, J=274Hz)、122.60 (q, J=6Hz)、117.32、60.85、30.54、13.85; 高解像度質量スペクトル m/z 209.0788 [(M+H)+; C9H12O2F3の計算値: 209.0789]。
IR (フィルム) 3331 (br s)、2929 (m)、1642 (m)、1445 (m)、1417 (w)、1348 (s)、1316 (s)、1217 (s)、1175 (s)、1119 (s)、1045 (m)、985 (s)、921 (m)、831 (w) cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.33 (td, J=6.1, 1.6Hz, 1H)、5.75 (ddt, J=17.2, 10.0, 6.2Hz, 1H)、5.07 (m, 2H)、4.29 (ddd, J=6.3, 4.3, 2.1Hz, 2H)、2.95 (d, J=6.2Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ134.45 (q, J=6Hz)、133.38、127.97 (q, J=29Hz)、123.76 (q, J=271Hz)、116.25、57.87、29.79
(IR Iフィルム) 3083 (w)、2982 (w)、1636 (w)、1558 (w)、1456 (w)、1367 (w)、1317 (s)、1216 (m)、1181 (s)、1151(s)、1120 (s)、989 (m)、921 (m)、896 (m) cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.45 (td, J=8.9, 1.5Hz, 1H)、5.79 (ddt, J=16.8, 10.3, 6.2Hz, 1H)、5.12 (m, 2H)、3.85 (ddd, J=8.9, 2.9, 1.4Hz, 2H)、3.00 (dt, J=6.1, 1.4Hz, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ132.42、131.64 (q, J=6Hz)、129.63 (q, J=29Hz)、123.64 (q, J=272Hz)、117.00、29.32、-4.27; low resolution mass spectrum m/z 298.7 [(M+Na)+; C7H8F3INaの計算値: 299.0]。
[α]D 25 -48.2 (c 1.08, CHCl3); IR (フィルム) 3486 (br s)、3030 (m)、2983 (s)、2925 (m)、1790 (s)、1682 (s)、1481 (m)、1393 (m)、1360 (m)、1217 (m)、1171 (m)、1113 (m)、992 (m)、919 (m)、847 (w) cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.32 (m, 3H)、7.17 (m, 2H)、6.33 (td, J=7.2, 1.5Hz, 1H)、5.77 (ddt, J=16.6, 10.1, 6.2Hz, 1H)、5.08 (m, 3H)、4.74 (ddt, J=4.8, 3.7, 4.4Hz, 1H)、4.33 (dd, J=8.6, 8.6Hz, 1H)、4.26 (dd, J=9.2, 3.4Hz, 1H)、3.42 (br d, J=6.4Hz, 1H)、3.24 (dd, J=13.5, 3.4Hz, 1H)、2.99 (m, 2H)、2.79 (dd, J=13.5, 9.4Hz, 1H)、2.70 (m, 1H)、2.50 (m, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ173.93、153.05、134.43、133.64、129.98 (q, J=6Hz)、129.82 (q, J=28Hz)、129.29、120.01、127.58、124.00 (q, J=272Hz)、116.34、69.60、67.31、54.95、37.78、32.29、29.84; 高解像度質量スペクトル m/z 384.1421 [(M+H)+; C19H21NO4F3の計算値: 384.1423]。
[α]D 25 -57.2 (c 1.03, CHCl3); IR (フィルム) 3432 (br s)、3084 (w)、2980 (m)、2943 (m)、1652 (s)、1464 (m)、1373 (m)、1318 (m)、1214 (m)、1171 (m)、1112 (m)、991 (m)、919 (m)、818 (w) cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.32 (td, J=7.3, 1.5Hz, 1H)、5.74 (ddt, J=16.9, 10.3, 6.1Hz, 1H)、5.05 (m, 2H)、4.43 (dd, J=7.6, 3.5Hz, 1H)、3.70 (s, 3H)、3.35 (br s, 1H)、3.24 (s, 3H)、2.94 (d, J=6.1Hz, 2H)、2.59 (m, 1H)、2.36 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ173.43、133.68、130.59 (q, J=6Hz)、129.25 (q, J=28Hz)、124.05 (q, J=271Hz)、116.17、67.57、61.44、32.56、32.38、29.75; 高解像度質量スペクトル m/z 268.1161 [(M+H)+; C11H17NO3F3の計算値: 268.1161]。
[α]D 25 +58.5 (c 1.30, CHCl3); IR (フィルム) 3460 (br s)、3085 (w)、2984 (m)、2926 (m)、1716 (s)、1679 (m)、1641 (m)、1417 (m)、1361 (m)、1319 (s)、1247 (m)、1216 (s)、1172 (s)、1113 (s)、1020 (m)、994 (m)、968 (w)、919 (m) cm-1; 1H NMR. (500MHz, CDCl3) δ6.21 (t, J=7.0Hz, 1H)、5.75 (ddt, J=16.7, 10.4, 6.2Hz, 1H)、5.07 (m, 2H)、4.26 (dt, J=7.1, 4.5Hz, 1H)、3.51 (d, J=4.7Hz, 1H)、2.96 (d, J=6.1Hz, 2H)、2.66 (m, 1H)、2.42 (m, 1H)、2.19 (s, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ208.53、133.43、129.80 (q, J=28Hz)、129.76 (q, J=6Hz)、123.85 (q, J=271Hz)、116.32、75.36、31.22、29.81、25.11; 高解像度質量スペクトル m/z 223.0945 [(M+H)+; C10H14NO2F3の計算値: 223.0946]。
触媒による不斉酸化手法
21-アミノ-トリフルオロ-(E)-9,10-デヒドロ-dEpoBの合成
59(50.4mg、90.1μmol)のTHF(1mL)溶液に、(PhO)2PON3(27.2μL、126μmol)を0℃で加えた。0℃で5分間攪拌した後に、DBU(16.2μL、108μmol)を加えた。0℃で2時間攪拌した後に、混合物を室温で20.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水(2mL)を加えてクエンチした。層を分離した後に、水性層をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。濃縮した後に、残留物を高真空下に10分間乾燥させ、DBUを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc=3:2)により精製すると、アジ化物98(45.6mg、78.0μmol、87%)が無色の固体として得られた;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=7.0Hz)、1.23 (3H, d, J=6.8Hz)、1.33 (3H, s)、2.01 (1H, d, J=5.5Hz, OH)、2.17 (3H, s)、2.25〜2.35 (1H, m)、2.41 (1H, dd, J=15.5, 3.2Hz)、2.49 (1H, dd, J=15.5, 9.5Hz)、2.54〜2.60 (1H, m)、2.66 (1H, d, J=6.0Hz)、2.65〜2.76 (1H, m)、2.96 (1H, dd, J=16.0, 4.2Hz)、3.03 (1H, dd, J=16.1, 6.7Hz)、3.11 (1H, 五重線, J=6.8Hz)、3.71〜3.76 (1H, m)、4.31 (1H, ddd, J=9.2, 5.9, 3.2Hz)、4.65 (2H, s)、5.43 (1H, dd, J=6.0, 4.3Hz)、5.58 (1H, ddd, J=15.8, 6.4, 4.6Hz)、5.66 (1H, dd, J=15.8, 6.1Hz)、6.23 (1H, t, J=7.3Hz)、6.63 (1H, s)、7.18 (1H, s); LRMS (ESI) C27H35F3N4O5SNa [M+Na+]の計算値607.2、実測値607.2。
アジ化物98(21.0mg、35.9μmol)のTHF(0.6mL)溶液に、PMe3(THF中1.0M、43.1μL、43.1μmol)を加えた。室温で2分間攪拌した後に、水(0.1ML)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。PMe3(THF中1.0M、7.2μL、7.2μmol)を加え、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この混合物に、28%のNH4OH(水性)(54.5μL)を加えた。1時間攪拌した後に、混合物をそのまま、分取TLC(CH2Cl2/MeOH=100:7.5)により精製すると、アミン96(15.9mg、28.5μmol、79%)が無色の固体として得られた:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=7.0Hz)、1.23 (3H, d, J=6.8Hz)、1.34 (3H, s)、2.12 (3H, d, J=0.7Hz)、2.24〜2.35 (1H, m)、2.39 (1H, dd, J=15.4, 3.0Hz)、2.49 (1H, dd, J=15.4, 9.8Hz)、2.54〜2.63 (1H, m)、2.66〜2.76 (1H, m)、2.97 (1H, dd, J=16.2, 4.2Hz)、3.03 (1H, dd, J=16.3, 6.5Hz)、3.10 (1H, 五重線, J=6.8Hz)、3.74 (1H, dd, J=6.7, 3.5Hz)、4.18 (2H, s)、4.34 (1H, dd, J=9.8, 2.9Hz)、5.43 (1H, dd, J=6.0, 4.3Hz)、5.55〜5.64 (1H, m)、5.67 (1H, dd, J=15.9, 5.8Hz)、6.24 (1H, brt, J=7.3Hz)、6.66 (1H, s)、7.10 (1H, s); LRMS (ESI) C27H38F3N2O5S [M+H+]の計算値559.2、実測値559.2。
アミン96(15.9mg、28.5μmol)のCH3CN(0.78mL)溶液に、37%HCHO(水性)(31.4μL、0.143mmol)を、続いてNaBH3CN(THF中1.0M、85.5μL、85.5μmol)を加え、この混合物を室温で20分間攪拌した。AcOH(1滴)を加え、この混合物を室温で40分間攪拌した。混合物をそのまま、分取TLC(CH2Cl2/MeOH=100:8)により精製すると、生成物97(15.6mg、26.6μmol、93%)が無色の固体として得られた:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=6.9Hz)、1.23 (3H, d, J=6.8Hz)、1.33 (3H, s)、2.17 (3H, s)、2.24〜2.35 (1H, m)、2.43 (1H, dd, J=15.7, 3.6Hz)、2.49 (1H, dd, J=15.6, 9.1Hz)、2.55〜2.64 (2H, m, OHを含む)、2.68〜2.77 (1H, m)、2.80 (3H, s)、2.81 (3H, s)、2.92〜3.06 (2H, m)、3.10 (1H, 五重線, J=6.8Hz)、3.69〜3.76 (1H, m)、4.25〜4.34 (1H, m)、4.33 (2H, s)、5.42 (1H, t, J=5.5Hz)、5.57 (1H, dt, J=15.8, 6.3Hz)、5.66 (1H, dd, J=15.7, 6.4Hz)、6.22 (1H, brt, J=7.2Hz)、6.64 (1H, s)、7.30 (1H, s); LRMS (ESI) C29H42F3N2O5S [M+H+]の計算値580.2、実測値580.2。
CH2Cl2(1mL)中の59(18.9mg、33.8μmol)およびEt3N(18.8μL、0.135mmol)の混合物に、TsCl(12.9mg、67.5μmol)およびDMAP(2.1mg、16.9μmol)を0℃で加えた。室温で1.5時間攪拌した後に、混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した(EtOAcですすぎ)。濃縮した後に、残留物を分取TLC(ヘキサン/EtOAc=1:1)により精製すると、トシレート94(8.5mg、11.9μmol、35%)および塩化物95(4.3mg、7.44μmol、22%)が両方とも無色の固体として得られた:
59(6.9mg、12.3μmol)のCH2Cl2(0.4mL)溶液に、活性化MnO2(Acrosから購入、26.8mg、0.308mmol)を加えた。室温で4時間激しく攪拌した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、これを、EtOAcですすいだ。濃縮した後に、残留物を分取TLC(ヘキサン/EtOAc=1:1)により精製すると、アルデヒド99(2.7mg、4.84μmol、39%)が無色の固体として得られた;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.06 (3H, s)、1.13 (3H, d, J=7.2Hz)、1.24 (3H, d, J=6.9Hz)、1.35 (3H, s)、1.96 (1H, d, J=5.6Hz, OH)、2.22 (3H, d, J=0.7Hz)、2.25〜2.35 (1H, m)、2.44 (1H, dd, J=15.4, 3.5Hz)、2.46 (1H, d, J=5.9Hz, OH)、2.51 (1H, dd, J=15.7, 9.3Hz)、2.57〜28 (1H, m)、2.68〜2.79 (1H, m)、2.96〜3.03 (2H, m)、3.10 (1H, 五重線, J=6.8Hz)、3.71〜3.76 (1H, m)、4.31 (1H, ddd, J=9.4, 6.3, 3.5Hz)、5.45 (1H, t, J=5.0Hz)、5.53〜5.63 (1H, m)、5.67 (1H, dd, J=15.7, 6.2Hz)、6.24 (1H, t, J=6.6Hz)、6.72 (1H, s)、7.57 (1H, d, J=0.9Hz)、10.01 (1H, d, J=1.2Hz)。
アルデヒド99(4.6mg、8.25μmol)のCH3CN(0.5mL)溶液に0℃で、MeNH2(THF中2.0M、41.3μL、41.3μmol)を加えた。0℃で15分間攪拌した後に、NaBH3CN(THF中1.0M、25μL、25μmol)を加えた。0℃で0.5時間攪拌した後に、AcOH(3滴)を加えた。0℃で2時間攪拌した後に、28%のNH4OH(水性)(40μL)を加え、この混合物を室温で10分間攪拌した。混合物をそのまま分取TLC(CH2Cl2/MeOH=100:9)により精製すると、100(2.4mg、4.19μmol、51%)が無色の固体として得られた;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=7.0Hz)、1.23 (3H, d, J=6.8Hz)、1.34 (3H, s)、2.13 (3H, s)、2.25〜2.34 (1H, m)、2.39 (1H, dd, J=15.3, 3.0Hz)、2.49 (1H, dd, J=15.3, 9.7Hz)、2.56 (3H, s)、2.54〜2.64 (1H, m)、2.66〜2.75 (1H, m)、2.89 (1H, d, J=5.1Hz)、2.94〜3.05 (2H, m)、3.11 (1H, 五重線, J=6.8Hz)、3.74 (1H, dd, J=6.6, 3.5Hz)、4.08 (2H, s)、4.34 (1H, dd, J=9.6, 2.9Hz)、5.43 (1H, dd, J=6.2, 4.1Hz)、5.56〜5.63 (1H, m)、5.66 (1H, dd, J=15.9, 5.7Hz)、6.24 (1H, t, J=7.3Hz)、6.66 (1H, s)、7.11 (1H, s); LRMS (ESI) C28H40F3N2O5S [M+H+]の計算値573.3、実測値573.3。
異種移植片腫瘍を除去して非再発状態にするエポチロン類似体
化学合成、分子モデリングおよび分光分析を組み合わせることにより、我々は、E-9,10-二重結合(下記の化合物28参照)の導入により、薬物耐性MX-1腫瘍での異種移植片実験で、薬物効力の約10倍の増大が達成されることを発見した(A.Rivkinら,J.Am.Chem.Soc.2003,125,2899;参照により本願明細書に援用される)。MX-1腫瘍タイプを対象とするin vitroおよびin vivo実験を相関させた後に、28は、2bよりもかなり細胞毒性が強いことが明らかであった。しかしながら、他の寄与因子は、9,10-デヒドロシリーズ中のラクトン基が、9,10-デヒドロ同族体の場合よりもマウスおよびヒト血漿中でかなり安定であることである。これら2つの相補的効果を合わせると、1での30mg/kg手法に反して、様々な異種移植片で3mg/kgで、28に腫瘍の完全な抑制を達成させることができる。
一般的方法: 特に記載のない限り、さらに精製することなく、市場供給者から得た試薬を使用した。塩化メチレンを、無水溶剤系(予め充填されたアルミナカラムを通過させた)から得て、さらに乾燥させることなく使用した。。空気および水過敏性反応は全て、予め精製されたアルゴンガスの正圧下に火炎乾燥させたガラス製品中で行った。NMR(1Hおよび13C)スペクトルは、CDCl3(1Hでは7.27ppmおよび13Cでは77.0ppm)またはCD2Cl2(1Hでは5.32ppmおよび13Cでは53.5ppm)を参照して、それぞれ記載されているようにBruker AMX-400MHzまたはBruker Advance DRX-500MHzで記録した。赤外スペクトルは、Perkin-Elmer FT-IRモデル1600分光計で得た。旋光性は、JASCOモデルDIP-370デジタル偏光計で得た。分析薄層クロマトグラフィーを、E.Merckシリカゲル60F254プレート上で行った。プレートをパラ-アニスアルデヒド溶液に浸漬させ、加熱することにより、UV活性でない化合物を可視化した。Whatman(登録商標)(LK6Fシリカゲル60A)TLCプレート上で記載の溶剤を使用して、分取薄層クロマトグラフィーを行った。
[α]D 25 -54.6 (c 0.28, CHCl3); IR (フィルム) ν3478、2974、2929、1736、1689、1449、1381、1318、1247、1169、1113、1039、983、867、736cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.05 (3H, s)、1.12 (3H, d, J=7.0Hz)、1.23 (3H, d, J=6.8Hz)、1.37 (3H, s)、2.04 (1H, brd, J=3.8Hz, -OH)、2.12 (3H, s)、2.25〜2.33 (1H, m)、2.38 (1H, dd, J=15.3および3.0Hz)、2.48 (1H, dd, J=15.4および9.8Hz)、2.54〜2.61 (1H, m)、2.66〜2.76 (1H, m)、2.71 (3H, s)、2.96 (1H, dd, J=16.5および4.5Hz)、3.02 (1H, dd, J=16.3および6.5Hz)、3.11 (1H, 五重線, J=6.7Hz)、3.19 (1H, brs, =OH)、3.74 (1H, brs)、4.35 (1F1, brd, J=9.5Hz)、5.42 (1H, dd, J=6.2および4.1Hz)、5.60 (1H, ddd, J=15.8, 5.6,および4.5Hz)、5.66 (1H, dd, J=15.8および5.8Hz)、6.24 (1H, t, J=7.2Hz)、6.64 (1H, s)、7.00 (1H, s); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ15.1、16.1、17.7、18.5、19.3、22.5、28.8、31.1、39.6、39.7、45.0、53.7、71.4、75.3、76.8、116.7、120.2、124.3 [q, 1J (C, F)=273.4Hz]、127.9、130.2 [q, 3J (C, F)=6.0Hz]、130.6 [q, 2J (C, F)=28.4Hz]、132.5、136.7、152.0、165.4、170.2、218.4; LRMS (ESI) C27H37F3NO5S [M+H+]の計算値544.2、実測値544.1。
in vitro研究
通常の実験は、1ml当り2〜5×104細胞の当初密度で細胞(例えばCCRF-CEM)を培養することを必要とする。これらを、5%CO2-加湿大気中、37℃で、ペニシリン(100単位/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)(GIBCO/BRL)および5%熱不活性化FBSを含有するRPMI培地1640(GIBCO/BRL)に保持した。懸濁液中で成長させた細胞では(CCRF-CEMおよびその亜系など)、2,3-ビス-(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-5-カルボキサニリド)-2H-テラゾジウムヒドロキシド(XTT)微小培養テトラゾニウム法を使用して、96ウェルマイクロタイタープレート中で、二重に細胞毒性を測定した。いずれの方法でも、各ウェルの吸収率を、マイクロプレートリーダーで測定した(EL-340,Bio-Tek,Burlington,VT)。各操作は、試験される薬物の6または7種の濃度を用いる。用量効果関係データを、50%有効プロットで分析した。
in vivo研究
nu/nu遺伝子を有する無胸腺ヌードマウスを通常は、腫瘍異種移植片のために使用した。非近交系のSwissバックグラウンドマウスをCharles River Laboratoriesから得た。22g重量以上、8週齢以上のオスのマウスをほとんどの実験で使用した。薬物は、尾静脈を介して、6時間iv注入で投与した。個々のマウスを、薬物投与のために穴の空いたFalconポリプロピレン管抑制機に閉じ込めた。キャリパーを使用して、長さ×幅×高さ(または幅)を測定することにより、腫瘍容量を評価した。マルチトラックを備えたプログラム可能なHarvard PHD2000シリンジポンプ(Harvard Apparatus)をiv注入のために使用した。National Institute of Healthのガイドライン「Guide for the Care and Use of Animals」およびMemorial Sloan-Kettering Cancer Center's Institutional Animal Care and Use Committeeにより承認されたプロトコルに従い、全ての動物実験を行った。腫瘍保持動物のヒト治療のためのこの委員会のポリシーを堅持して、腫瘍が、その全体重の≧10%に達したら、マウスを安楽死させた。
シクロプロピル-エポチロン類似体の合成
Claims (51)
- 次式:
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7であり、ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物。 - 次式:
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;tはそれぞれ独立に、0、1または2であり;nはそれぞれ独立に、0〜10である] の化合物。 - RBは、メチルである、請求項2に記載の化合物。
- RBは、-CF3である、請求項2に記載の化合物。
- R8は、メチルである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、-CH2OHである、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、-CH2NH2である、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 次式:
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
RBは、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;tはそれぞれ独立に、0、1または2であり;nはそれぞれ独立に、0〜10である] の化合物。 - RBは、メチルである、請求項8に記載の化合物。
- RBは、-CF3である、請求項8に記載の化合物。
- R8は、メチルである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、-CH2OHである、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、-CH2NH2である、請求項8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 次式:
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
R8は独立に、水素、ハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9、あるいは、1個または複数のハロゲン、-OR9、-SR9、-N(R9)2、-(CV2)nOR9、-(CV2)nN(R9)2、-(CV2)nSR9、-(C=O)R9、-O(C=O)R9、-(C=O)OR9、-O(C=O)OR9;-NH(C=O)R9、-NH(C=O)OR9、-(C=O)NHR9または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはへテロアリールアルキル基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R9はそれぞれ独立に、水素;保護基;環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基であり;
Vはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノあるいは保護されているヒドロキシ、チオまたはアミノであり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基である] の化合物。 - RBは、メチルである、請求項14に記載の化合物。
- RBは、-CF3である、請求項14に記載の化合物。
- R8は、メチルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、-CH2OHである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R8は、-CH2NH2である、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
- トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
- CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.01未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
- CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.05未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
- タキソール耐性CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.01未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
- タキソール耐性CCRF-CEM細胞系においてIC50が0.05未満であることを特徴とする、トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物。
- トランス-9,10-デヒドロ-シス-12,13-デヒドロエポチロン化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。
- 請求項1から20までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する癌を治療するための医薬組成物。
- クレモフォールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- クレモフォールおよびエタノールをさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、1:1のクレモフォール/EtOHに懸濁している、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 追加の細胞毒剤をさらに含有する、請求項26または27に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩;および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する、癌を治療するための医薬組成物であって、
前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0.001から40mgの化合物を送達するのに十分な量である医薬組成物。 - 治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含有する癌を治療するための医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が、体重1kg当り0.001mgから40mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が、患者の体重1kg当り0.1mgから25mgの化合物を送達するのに十分な量である、請求項33に医薬組成物。
- 次式:
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
前記方法が、
次式:
- 次式:
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
- 前記閉環複分解反応の条件が、Grubbs触媒を含む、請求項36に記載の方法。
- 前記Grubbs触媒が、塩化トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)である、請求項38に記載の方法。
- 次式:
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールもしくはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
- 次式:
R1は、水素または低級アルキルであり;
R2は、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはへテロアリールアルキル基であり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素または保護基であり;
Xは、O、S、C(R7)2またはNR7(ここで、R7はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルである)であり;
RBはそれぞれ独立に、水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-CY3、-CHY2、-CH2Y(ここで、Yは、F、Br、Cl、I、ORB'、NHRB'、N(RB')2またはSRB'である);-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;あるいは、1個または複数の水素;ハロゲン;-ORB';-SRB';-N(RB')2;-C(O)ORB';-C(O)RB';-CONHRB';-O(C=O)RB';-O(C=O)ORB';-NRB'(C=O)RB';N3;N2RB';環式アセタール;または環式もしくは非環式の、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリール基で置換されていてもよい環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族、複素脂肪族、アリールまたはへテロアリールであり、ここで、RB'はそれぞれ独立に、水素;保護基;直鎖または分枝鎖の、置換または非置換の、環式または非環式脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはへテロアリールアルキニル基であり;
mは、1、2、3または4である] の化合物を調製する方法であって、
次式:
R'およびR’’は独立に、C1〜C8直鎖または分枝鎖アルキルあるいは置換または非置換のフェニル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシであり;
Xは、クロリドまたはブロミドなどの対アニオンである]
の構造を有するホスフィンオキサイドまたはウィッティヒ試薬と、次式:
- R2が、置換または非置換のヘテロアリール基である、請求項42に記載の化合物。
- 前記へテロアリール基が、置換または非置換のイソオキサゾリルである、請求項43に記載の化合物。
- R5およびR6のそれぞれが、水素である、請求項44に記載の化合物。
- 前記へテロアリール基が、置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。
- 前記へテロアリール基が、非置換イソオキサゾリルである、請求項44または45に記載の化合物。
- 前記イソオキサゾリル基が、51脂肪族基で置換されている、請求項46に記載の化合物。
- 前記イソオキサゾリル基が、C1-4アルキル基で置換されている、請求項48に記載の化合物。
- 前記イソオキサゾリル基が、メチル基で置換されている、請求項49に記載の化合物。
- 請求項42から50のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩;および、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
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WO2013009475A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Photosensitizing antibody-phuorophore conjugates |
WO2012033601A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-03-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Thiosemicarbazones with mdr1 - inverse activity |
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EP3774912A1 (en) | 2018-04-10 | 2021-02-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Combination of near infrared photoimmunotherapy targeting cancer cells and host-immune activation |
US11819532B2 (en) | 2018-04-23 | 2023-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peptide macrocycles against Acinetobacter baumannii |
CN114269783B (zh) | 2019-07-02 | 2024-03-26 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 结合egfrviii的单克隆抗体及其应用 |
US20230057461A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Rab13 and net1 antisense oligonucleotides to treat metastatic cancer |
WO2022165277A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Near infrared photoimmunotherapy (nir-pit) combination therapy to treat cancer |
TW202305125A (zh) | 2021-04-30 | 2023-02-01 | 美商凱立凡爾免疫治療股份有限公司 | 用於經修飾mhc表現之溶瘤病毒 |
WO2024006965A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cd25-specific antibodies and uses thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11322611A (ja) * | 1998-05-14 | 1999-11-24 | Sankyo Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
WO2000049021A2 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Aktiengesellschaft | 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US20020062030A1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-05-23 | White James David | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
JP2002544209A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-24 | アベンティス・フアーマ・リミテッド | 細胞接着調節剤としての尿素 |
JP4791183B2 (ja) * | 2002-08-23 | 2011-10-12 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用 |
Family Cites Families (222)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
DE3811574A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Schering Ag | N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
US5716981A (en) | 1993-07-19 | 1998-02-10 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
CN100998565A (zh) | 1993-07-19 | 2007-07-18 | 血管技术药物公司 | 抗血管生长组合物及使用方法 |
US20030203976A1 (en) | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP1440973A3 (de) | 1995-11-17 | 2004-10-20 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Epothilonderivate, Herstellung und Mittel |
DE19607702A1 (de) | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Heterozyklische Verbindungen, Herstellungsverfahren und Mittel |
AU735900B2 (en) | 1996-03-12 | 2001-07-19 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
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US6660758B1 (en) | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
DK0975638T3 (da) | 1997-02-25 | 2002-11-18 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Sidekædemodificerede epothiloner |
US20020086812A1 (en) | 1997-03-04 | 2002-07-04 | Schweinfest Clifford W. | Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer |
DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
EP0975622B1 (de) | 1997-04-18 | 2002-10-09 | Studiengesellschaft Kohle mbH | Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium |
US6117659A (en) | 1997-04-30 | 2000-09-12 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant narbonolide polyketide synthase |
DE19849464A1 (de) | 1997-04-30 | 2000-04-27 | Schering Ag | Wirkstofffreisetzende Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
US20030049841A1 (en) | 1997-06-16 | 2003-03-13 | Short Jay M. | High throughput or capillary-based screening for a bioactivity or biomolecule |
DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
PT1001951E (pt) | 1997-07-16 | 2003-02-28 | Schering Ag | Derivados de tiazolo, processo para a sua preparacao e utilizacao |
DE19751200A1 (de) | 1997-11-13 | 1999-05-20 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE19735575A1 (de) | 1997-08-09 | 1999-02-11 | Schering Ag | Neue (C13-C15)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten |
DE19813821A1 (de) | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von C1-C6-Bausteinen zur Totalsynthese von Epothilon und Epothilon-Derivaten |
DE19735578A1 (de) | 1997-08-09 | 1999-02-11 | Schering Ag | Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten |
DE19749717A1 (de) | 1997-10-31 | 1999-05-06 | Schering Ag | Neue C1-C6-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine |
DE19735574A1 (de) | 1997-08-09 | 1999-02-11 | Schering Ag | Neue [C1(Carboxa)-C6]-Fragmente, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten |
DK1005465T3 (da) | 1997-08-09 | 2007-11-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Nye epothilon-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf og deres farmaceutiske anvendelse |
DE19744135C1 (de) | 1997-09-29 | 1999-03-25 | Schering Ag | Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
US6320045B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones |
US6096757A (en) | 1998-12-21 | 2000-08-01 | Schering Corporation | Method for treating proliferative diseases |
US6280999B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-08-28 | Kosan Bioscience | Sorangium polyketide synthases and encoding DNA therefor |
US6090601A (en) | 1998-01-23 | 2000-07-18 | Kosan Bioscience | Sorangium polyketide synthase |
US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
MXPA00007681A (es) | 1998-02-05 | 2003-07-14 | Novartis Ag | Composiciones de epotilona. |
DE19804673A1 (de) | 1998-02-06 | 1999-08-12 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur Darstellung makrocyclischer Produkte durch ringschliessende Diin-Metathese |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
IL138113A0 (en) | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6302838B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
US6407103B2 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses |
GB9810659D0 (en) | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
DE19826988A1 (de) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
US6121029A (en) | 1998-06-18 | 2000-09-19 | Novartis Ag | Genes for the biosynthesis of epothilones |
DE19923001A1 (de) | 1999-05-13 | 2000-11-16 | Schering Ag | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE19830060A1 (de) | 1998-06-30 | 2000-02-10 | Schering Ag | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung |
JP2002525026A (ja) | 1998-07-02 | 2002-08-13 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | ポリケチドを作製するための方法 |
US20030199535A1 (en) | 1998-07-30 | 2003-10-23 | Claudio Cavazza | Method for preventing and/or treating peripheral neuropathies induced by the administration of an anticancer agent |
KR20010085877A (ko) | 1998-10-02 | 2001-09-07 | 추후제출 | 폴리케타이드 합성 효소와 그 재조합 dna 구성물 |
DE19846493A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-13 | Biotechnolog Forschung Gmbh | DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen |
DE19848306A1 (de) | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon B und Derivaten sowie Zwischenprodukte für dieses Verfahren |
WO2000026349A2 (en) | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant oleandolide polyketide synthase |
US6303767B1 (en) | 1998-11-05 | 2001-10-16 | Kosan Biosciences, Inc. | Nucleic acids encoding narbonolide polyketide synthase enzymes from streptomyces narbonensis |
US6410301B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
KR100851418B1 (ko) | 1998-11-20 | 2008-08-08 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질 |
BR9916833A (pt) | 1998-12-22 | 2001-09-25 | Novartis Ag | Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor |
US6780620B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
US6419692B1 (en) | 1999-02-03 | 2002-07-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Surface protection method for stents and balloon catheters for drug delivery |
DE19908763A1 (de) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE19954230A1 (de) | 1999-11-04 | 2001-11-15 | Schering Ag | 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
US6406722B1 (en) | 1999-02-18 | 2002-06-18 | Robert G. Gallaher | Method of treating viral infections and lesions with taxane compounds |
WO2000048606A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
DE19908760A1 (de) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE19908765A1 (de) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | 16-Halogen-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE19908767A1 (de) | 1999-02-18 | 2000-10-19 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE60006649T2 (de) | 1999-02-22 | 2004-09-30 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | C-21 modifizierte epothilone |
DE19907588A1 (de) | 1999-02-22 | 2000-08-24 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 Modifizierte Epothilone |
DE19930111A1 (de) | 1999-07-01 | 2001-01-04 | Biotechnolog Forschung Gmbh | C-21 Modifizierte Epothilone |
US20020058286A1 (en) | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6291684B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
US6211412B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-04-03 | The University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
US6603015B2 (en) | 1999-03-29 | 2003-08-05 | University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
US6514330B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-02-04 | Seiko Epson Corporation | Ink composition containing copper complex colorant |
WO2000061142A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method and composition for the treatment of cancer |
EP3222619A1 (en) | 1999-04-15 | 2017-09-27 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
DE19954228A1 (de) | 1999-11-04 | 2001-09-13 | Schering Ag | 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
DE10015836A1 (de) | 2000-03-27 | 2001-10-11 | Schering Ag | 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
KR100621185B1 (ko) | 1999-09-09 | 2006-09-06 | 삼성전자주식회사 | 디디씨 모니터의 동작 기록형 마이크로컴퓨터의 제어방법 |
US6569867B2 (en) | 1999-10-01 | 2003-05-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Polyketide derivatives |
US20020147197A1 (en) | 1999-10-08 | 2002-10-10 | Newman Michael J. | Methods and compositions for enhancing pharmaceutical treatments |
US20030054977A1 (en) | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
US20020045220A1 (en) | 1999-10-13 | 2002-04-18 | Chaitan Khosla | Biosynthesis of polyketide synthase substrates |
CN1086389C (zh) * | 1999-11-12 | 2002-06-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 异埃坡霉素及合成方法 |
US20030036177A1 (en) | 2002-08-13 | 2003-02-20 | Joachim Strohhacker | Single colonies of myxobacteria cells |
AU2001243372A1 (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
TWI310684B (en) | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
DE10020517A1 (de) | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
DE10020899A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Schering Ag | 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
US6998256B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-02-14 | Kosan Biosciences, Inc. | Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate |
US6589968B2 (en) | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
US6489314B1 (en) | 2001-04-03 | 2002-12-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
AU2001261121A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Kosan Biosciences, Inc. | Overproduction hosts for biosynthesis of polyketides |
AU2001266583A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
JP2004516011A (ja) | 2000-07-25 | 2004-06-03 | コーサン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | エポチロンのための発酵プロセス |
EP1307579A2 (en) | 2000-08-09 | 2003-05-07 | Kosan Biosciences, Inc. | Bio-intermediates for use in the chemical synthesis of polyketides |
UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
NZ524087A (en) * | 2000-08-18 | 2004-08-27 | Univ Illinois | Prodrugs of betulinic acid derivatives for the treatment of cancer and HIV |
US7766956B2 (en) | 2000-09-22 | 2010-08-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Intravascular stent and assembly |
US6989450B2 (en) | 2000-10-13 | 2006-01-24 | The University Of Mississippi | Synthesis of epothilones and related analogs |
WO2002032844A2 (de) | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Morphochem Ag | Epothilone-synthesebausteine iii und iv: unsymmetrisch substituierte acyloine und acyloinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren zur herstellung von epothilon b, d und epothilonderivaten |
DE10051136A1 (de) | 2000-10-16 | 2002-04-18 | Ludger A Wessjohann | Epothilone-Synthesebausteine III und Verfahren zur Herstellung von Epothilon B, D und Epothilonderivaten |
AU2002248229B2 (en) | 2000-11-07 | 2006-11-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of treating hematologic tumors and cancers using beta lapachone |
US7070797B2 (en) | 2000-11-07 | 2006-07-04 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Method of treating hematologic tumors and cancers |
WO2002042432A2 (en) | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Novartis Ag | Epothilone resistant cell lines |
GB0029895D0 (en) | 2000-12-07 | 2001-01-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR0206511A (pt) | 2001-01-25 | 2003-10-21 | Bristol Myeres Squibb Company | Formulação parenteral para análogos de epotilona |
PT1353668E (pt) | 2001-01-25 | 2008-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Processos de preparação de substâncias farmacêutica contendo substâncias análogas à epotilona para o tratamento de cancro |
WO2002058699A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
US20030004338A1 (en) | 2001-02-01 | 2003-01-02 | Li Wen Sen | Process for the preparation of epothilone analogs |
US6893859B2 (en) | 2001-02-13 | 2005-05-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
EE200300396A (et) | 2001-02-20 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epotilooni derivaatide kasutamine refraktaarsete kasvajate raviks |
PL363363A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors |
EP1564217B1 (en) | 2001-02-27 | 2006-08-09 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Process for the production of epothilones |
ES2326264T3 (es) | 2001-02-27 | 2009-10-06 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un inhibidor de transduccion de señal y un derivado epotilona. |
BRPI0207961B8 (pt) | 2001-03-14 | 2021-05-25 | Bristol Myers Squibb Co | uso de análogos de epotilona e capecitabina para fabricar medicamento para tratar tumores cancerosos sólidos e kit compreendendo os referidos compostos. |
KR100863089B1 (ko) | 2001-03-19 | 2008-10-13 | 노파르티스 아게 | 지사제 및 에포틸론 또는 에포틸론 유도체를 포함하는혼합물 |
US20020169125A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
AU2002254400B2 (en) | 2001-03-23 | 2007-08-09 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Molecular conjugates for use in treatment of cancer |
US7081454B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-07-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6900214B2 (en) | 2001-03-29 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases |
EP1389090A2 (en) | 2001-04-26 | 2004-02-18 | Board of Regents, The University of Texas System | Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use |
US6906188B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-06-14 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
US20030023082A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-01-30 | Gary Ashley | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
CA2449077A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Gregory D. Vite | Epothilone derivatives |
ATE489080T1 (de) | 2001-06-25 | 2010-12-15 | Ajinomoto Kk | Antitumorale mittel |
DE10138347A1 (de) | 2001-08-03 | 2003-02-27 | Schering Ag | Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung |
US6933385B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-08-23 | Schering Ag | Protected 3,5-dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamides for the synthesis of epothilones and derivatives and process for the production and the use |
US6872715B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-03-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
AU2002331171A1 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-10 | Novartis Pharma Gmbh | Cyclopropyl and cyclobutyl epothilone analogs |
CZ2004287A3 (cs) | 2001-08-31 | 2004-10-13 | Bristol@Myersásquibbácompany | Prostředky a způsoby pro léčení rakoviny |
MXPA04002167A (es) | 2001-09-06 | 2004-06-29 | Schering Corp | Inhibidores de la 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades androgeno-dependientes. |
WO2003022844A2 (en) * | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones intermediates thereto and analogues thereof |
WO2003029195A1 (fr) | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Intermediaires pour l'elaboration d'un derive de l'epothilone, et leur procede de production |
TW200300350A (en) | 2001-11-14 | 2003-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | C-5 modified indazolylpyrrolotriazines |
WO2003045324A2 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Kosan Biosciences, Inc. | 14-methyl-epothilones |
CA2468996A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Schering Corporation | Use of fpt inhibitors and at least two antineoplastic agents in the treatment of cancer |
DE10164592A1 (de) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Schering Ag | C1-C6-Epothilon-Fragmente und Verfahren für die Herstellung von C1-C6-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten |
US6884608B2 (en) | 2001-12-26 | 2005-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for hydroxylating epothilones |
TW200303202A (en) | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
WO2003074521A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of Notre Dame | Derivatives of epothilone b and d and synthesis thereof |
EP1340498A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
CA2478087A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microtubule stabilizing compounds |
WO2003077903A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
US6719540B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-cyano epothilone derivatives |
US6900208B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-05-31 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
KR20050043796A (ko) | 2002-05-20 | 2005-05-11 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론 d의 투여방법 |
WO2003105828A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
TW200401638A (en) | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
DE10232094A1 (de) | 2002-07-15 | 2004-02-05 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | 5-Thiaepothilone und 15-disubstituierte Epothilone |
TWI329112B (en) | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
MXPA05001282A (es) | 2002-07-31 | 2005-04-28 | Schering Aktiengsellschaft | Conjugados efectores nuevos, procedimiento para su produccion y su uso farmaceutico. |
EP1543009A4 (en) | 2002-08-02 | 2007-08-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazine KINASE INHIBITORS |
AU2003266961A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Epothilone derivatives |
WO2004016269A1 (en) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | The Queens Universlty Of Belfast | Use of vinca alkaloyds, taxane, cryptophycine, ephitoline or eleutherobine for treating alzheimer |
WO2004018635A2 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus xanthus bacteriophage mx9 transformation and integration system |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US20040126379A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
EP1530456A2 (en) | 2002-08-23 | 2005-05-18 | Munich Biotech AG | Non-vesicular cationic lipid formulations |
NZ539162A (en) | 2002-09-04 | 2006-07-28 | Schering Corp | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
MY141978A (en) | 2002-09-04 | 2010-08-16 | Schering Corp | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CN1694705A (zh) | 2002-09-04 | 2005-11-09 | 先灵公司 | 用作依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 |
US20040043089A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-04 | Rabie A-Bakr M | Buguzhi agent and composition and methods of preparing and administering the same |
KR20050033659A (ko) | 2002-09-04 | 2005-04-12 | 쉐링 코포레이션 | 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물 |
GB0221312D0 (en) | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040115319A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-06-17 | Agcert International, Llc | Food-borne pathogen and spoilage detection device and method |
NZ538566A (en) | 2002-09-19 | 2008-02-29 | Schering Corp | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CA2499593C (en) | 2002-09-19 | 2011-08-16 | Michael P. Dwyer | Pyrazolopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
ES2293015T3 (es) | 2002-09-23 | 2008-03-16 | Schering Corporation | Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. |
RS20050235A (en) | 2002-09-23 | 2007-06-04 | Bristol Myers Squibb Company, | Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b |
KR20060010709A (ko) | 2002-09-23 | 2006-02-02 | 쉐링 코포레이션 | 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 신규한 이미다조피라진 |
US20040058899A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-03-25 | Klimko Peter G. | Use of epothilones and analogs in conjunction with ophthalmic surgery |
US7232826B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tyrosine kinase inhibitors |
TW200501960A (en) | 2002-10-02 | 2005-01-16 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic kits and compositions for treating cancer |
WO2004032866A2 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Kosan Biosciences, Inc. | Therapeutic formulations |
JP2006504745A (ja) | 2002-10-09 | 2006-02-09 | コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド | エポd及び5−fu/ゲムシタビン |
JP2006504727A (ja) | 2002-10-11 | 2006-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫の処置のためのラクトン誘導体 |
DE60310975T2 (de) | 2002-10-15 | 2007-07-12 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Verwendung von epothilone zur behandlung hyperparathyreoidismus |
US7179484B2 (en) | 2002-11-06 | 2007-02-20 | Azaya Therapeutics, Inc. | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents |
EP2135867B1 (en) | 2002-11-07 | 2013-09-25 | Kosan Biosciences Incorporated | Trans-9, 10-dehydroepothilone C and trans-9, 10-dehydroepothilone D, analogs thereof and methods of making the same |
BR0315537A (pt) | 2002-11-14 | 2005-09-27 | Celmed Oncology Usa Inc | Pró-drogas ativadas por peptìdeo desformilase |
US7645782B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-01-12 | Wolfgang Richter | Thia-epothilone derivatives for the treatment of cancer |
CA2508536A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Technologies Biolactis Inc. | An exopolysaccharides delivery system for active molecules |
DE10256982A1 (de) | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Schering Ag | Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung |
AU2003294796A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-23 | Schering Ag | Epothilone analogs for site specific delivery in the treatment of proliferative diseases |
US20040172127A1 (en) | 2002-12-09 | 2004-09-02 | John Kantor | Modular stent having polymer bridges at modular unit contact sites |
KR20180098702A (ko) | 2002-12-09 | 2018-09-04 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법 |
CA2510610A1 (en) | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Novartis Ag | Microtubule stabilisers for treating stenosis in stents |
CA2549463A1 (en) | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Conforma Therapeutics Corporation | Cytotoxins and diagnostic imaging agents comprising hsp90 ligands |
AU2003288467A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
TW200420565A (en) | 2002-12-13 | 2004-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | C-6 modified indazolylpyrrolotriazines |
GB0230024D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1581539A4 (en) | 2003-01-03 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | NEW TYROSINE KINASE HEMMER |
AU2003219947A1 (en) | 2003-02-26 | 2004-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for hydroxylating epothilones |
GB0305928D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0306907D0 (en) | 2003-03-26 | 2003-04-30 | Angiogene Pharm Ltd | Boireductively-activated prodrugs |
JP2006523235A (ja) | 2003-03-28 | 2006-10-12 | コーザン バイオサイエンシス インコーポレイテッド | 再狭窄を予防するための装置、方法及び組成物 |
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2003
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11322611A (ja) * | 1998-05-14 | 1999-11-24 | Sankyo Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
WO2000049021A2 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Aktiengesellschaft | 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
JP2002544209A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-24 | アベンティス・フアーマ・リミテッド | 細胞接着調節剤としての尿素 |
US20020062030A1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-05-23 | White James David | Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs |
JP4791183B2 (ja) * | 2002-08-23 | 2011-10-12 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6009067422; J.Am.Chem.Soc. 123, 2001, 5407-5413 * |
JPN6009067626; Angew.Chem.Int.Ed. 37, 1998, 2015-2045 * |
JPN6009067627; Angew.Chem.Int.Ed. 41,8, 200204, 1381-1383 * |
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