CN102942589B - 异磷酰胺芥及其类似物的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了式(I)的结晶化合物其中A+表示羟基化脂族铵种类；X和Y独立地表示离去基。

Description

异磷酰胺芥及其类似物的盐
本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880018371.5号的分案申请，原案国际申请号为PCT/US2008/004449，国际申请日为2008年4月4日。
相关申请的交叉参考
本申请请求2007年4月6日提交的美国临时申请顺序号US60/922,148，2007年5月2日提交的美国临时申请顺序号US60/927,363，2007年6月15日提交的美国临时申请顺序号US60/934,914和2007年10月30日提交的美国临时申请顺序号US61/001,237的利益，将这些文献完整地引入本文作为参考。
背景技术
第一次世界大战中被芥子气杀伤的士兵的尸体解剖表明硫芥对快速分裂的细胞具有不成比例的作用，并且提示硫芥化合物可能具有抗肿瘤作用。实际上，早期研究人员尝试通过将硫芥直接注入肿瘤治疗癌症。这种研究限于硫芥化合物的极端毒性，而经研究，氮芥类似物，诸如氮芥因毒性较低而成为可替代选择。
因大部分氮芥类似物缺乏选择性，所以研究了可以被存在于赘生细胞中的高浓度磷酰胺酶活化的前体药物，诸如磷酰胺化合物。已经证实两种磷酰胺烷化剂环磷酰胺(CPA)和异环磷酰胺(Ifos)的异构化合物特别有效。
就图1而言，异磷酰胺芥(isophosphormidemustardIPM)为CPA和Ifos的常见代谢物。认为IPM导致由CPA和Ifos表现出的至少部分抗肿瘤活性。使用IPM作为抗癌药的尝试，部分为因化合物的不稳定性而不成功。已经合成了IPM并且进行了该化合物的前期生物学评价，但令人遗憾的是，IPM过于不稳定而难以分离和用于人体治疗。
发明内容
本文披露了式(I)的结晶化合物
其中A+表示脂族铵种类；且X和Y独立地表示离去基。
在某些实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物和药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。还描述了制备这类化合物和组合物的方法。
本文还披露了包含异磷酰胺芥(IPM)和/或IPM类似物，一个或多个当量的碱和赋形剂的冻干物及其生产方法。在某些实施方案中，该方法包括使IPM或其类似物的结晶盐和脂族胺诸如三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)接触水或者使IPM或其类似物和一种或多种脂族胺类的混合物(优选IPM或其类似物与胺或胺类之比为约1:1)接触水，并且冻干所得混合物。在某些实施方案中，该混合物和所得冻干物包含赋形剂，诸如甘露醇，无水乳糖，蔗糖，D(+)-海藻糖，右旋糖酐40或聚维酮(PVPK24)，优选甘露醇。
这类制剂包括冻干物，其优选包含赋形剂（诸如甘露醇，无水乳糖，蔗糖，D(+)-海藻糖，右旋糖酐40或聚维酮(PVPK24)，优选甘露醇）和下式的化合物
其中A+表示选自脂族胺类和芳族胺类的质子化(共轭酸)或季铵形式的铵种类，所述脂族胺类和芳族胺类包括碱性氨基酸，杂环胺类，取代和未取代的吡啶类，胍类和脒类；且X和Y独立地表示离去基。
本文还披露了适合于口服给药的药物组合物，其包含药学可接受的稀释剂或赋形剂和如本文披露的化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及例如使用本文所述化合物或制剂治疗过度增殖性疾病的方法。在某些这类实施方案中，本发明涉及治疗过度增殖性疾病的方法，所述过度增殖性疾病选自白血病，包括急性白血病(诸如急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞白血病，急性髓性白血病和成髓细胞白血病，前髓细胞性白血病，骨髓单核细胞白血病，单核细胞性白血病和红白血病)，慢性白血病(诸如慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性髓性白血病和慢性淋巴细胞白血病)，真性红细胞增多症，淋巴瘤，何杰金病，非何杰金淋巴瘤(无痛和高级形式)，多发性骨髓瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，重链病，骨髓增生异常综合征，多毛细胞白血病和脊髓发育不良。
可以使用披露的化合物和组合物治疗的疾患的额外实例包括实体瘤，诸如肉瘤和癌，包括纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨性肉瘤，环磷酰胺-抗性肉瘤和其它肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，尤因瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，淋巴恶性肿瘤，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，肝细胞癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，髓样癌，支气管原癌，肾细胞癌，肝细胞瘤，胆管癌，绒毛膜癌，维尔姆斯瘤，宫颈癌，睾丸瘤，膀胱癌和CNS肿瘤(诸如神经胶质瘤，星形细胞瘤，髓母细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质瘤，脑膜瘤，黑素瘤，成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。
附图说明
图1为例证异环磷酰胺代谢，包括丙烯醛和异磷酰胺芥产生的示意图。
图2表示IPM·Tris的X-射线粉末衍射。
图3表示IPM·Tris的示差扫描量热(DSC)。
图4表示IPM·Tris的热重分析(TGA)。
图5表示结晶IPM·Tris的扫描电子显微镜(SEM)影像。
图6表示IPM·(LYS)2与IPM·Tris在人MX-1乳腺癌异种移植物中的比较。
图7表示IP和口服给予IPM·Tris在人MX-1乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性的比较。
图8a表示在使用不同浓度的IPM·(LYS)2治疗时RD和RH30横纹肌肉瘤细胞的存活率。
图8b表示在使用不同浓度的IPM·(LYS)2治疗时SKES1和SKPNDW尤因肉瘤细胞的存活率。
图8c表示在使用不同浓度的IPM·(LYS)2治疗时OS230，OS229，OS222和SaOS骨肉瘤细胞的存活率。
图8d表示在使用不同浓度的IPM·(LYS)2治疗时SYO1和HSSYII滑膜肉瘤细胞的存活率。
图9a表示在使用不同浓度的IPM·(LYS)2每天1次或每天3次治疗时RH30横纹肌肉瘤细胞的存活率。
图9b表示在使用不同浓度的IPM·(LYS)2每天1次或每天3次治疗时OS229骨肉瘤细胞的存活率。
图10表示对三种剂量方案(对照组，175mg/kg每日1次，或100mg/kg每日3次)的IPM·(LYS)2的每一种而言，以最大耐受量(MTD)在植入CB17雌性SCID*/*小鼠的环磷酰胺-抗性OS31骨肉瘤细胞系中给药，导致肿瘤生长明显延缓。
图11a表示植入CB17雌性SCID*/*小鼠的OS31骨肉瘤细胞中在相对肿瘤体积方面的环磷酰胺抗性，其中治疗包括与对照组相比给予环磷酰胺。
图11b表示植入CB17雌性SCID*/*小鼠的OS33骨肉瘤细胞中在相对肿瘤体积方面的环磷酰胺抗性，其中治疗包括与对照组相比给予IPM·(LYS)2。
图12表示在治疗植入CB17雌性SCID*/*小鼠的环磷酰胺抗性OS31骨肉瘤细胞中的相对肿瘤体积方面的IPM·(LYS)2的活性(与对照组相比100mg/kg每日3次)。
图13表示SCMX-1乳腺肿瘤对使用q1dx5剂量的盐水腹膜内（IP）IP和口服治疗的响应。
图14表示SCMX-1乳腺肿瘤对使用q1dx5剂量的IPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2腹膜内（IP）治疗的响应。
图15表示SCMX-1乳腺肿瘤对使用q1dx5剂量的IPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2口服治疗的响应。
图16表示SCMX-1乳腺肿瘤对使用q1dx5剂量的盐水腹膜内（IP）和口服治疗的响应。
图17表示SCMX-1乳腺肿瘤对使用q1dx5剂量的IPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2腹膜内（IP）治疗的响应。
图18表示SCMX-1乳腺肿瘤对使用q1dx5剂量的IPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2口服治疗的响应。
图19表示MX-1乳腺肿瘤对使用IPM·Tris与多柔比星的联合用药，以12mg/kg/天IPM·TrisQ1Dx5和8mg/kg多柔比星Q4Dx3的剂量治疗的效果。
图20表示使用IPM·Tris与多柔比星的联合用药以12mg/kg/天IPM·TrisQ1Dx5和8mg/kg多柔比星Q4Dx3的剂量对存活率的影响。
图21表示使用IPM·Tris与多柔比星的联合用药以24mg/kg/天IPM·TrisQ1Dx5和8mg/kg多柔比星Q4Dx3的剂量治疗对MX-1乳腺癌肿瘤的作用。
图22表示使用IPM·Tris与多柔比星的联合用药以24mg/kg/天IPM·TrisQ1Dx5和8mg/kg多柔比星Q4Dx3的剂量对存活率的影响。
图23表示使用IPM·Tris与多柔比星的联合用药以54mg/kg/天IPM·TrisQ1Dx5和8mg/kg多柔比星Q4Dx3的剂量治疗对MX-1乳腺癌肿瘤的作用。
图24表示使用IPM·Tris与多柔比星的剂量以54mg/kg/天IPM·TrisQ1Dx5和8mg/kg多柔比星Q4Dx3的联合用药对存活率的影响。
图25表示IPM·Tris/多柔比星的联合用药方案的毒性。
图26表示使用IPM·Tris与多西他赛的联合用药以54mg/kgIPM·TrisQ1Dx5腹膜内和10mg/kg多西他赛Q6Dx3静脉内的剂量治疗对MX-1乳腺癌肿瘤的作用。
图27表示使用以36mg/kg的剂量或81mg/kg的（口服（PO）剂量给予的IPM·Tris治疗对MX-1乳腺癌肿瘤的作用。
图28表示以36mg/kg的腹膜内剂量或81mg/kg的口服（PO）剂量给予的IPM·Tris对存活率的影响。
图29表示在雌性Sprague-Dawley大鼠中口服和静脉内（IV）给予IPM·Tris的药代动力学
图30表示使用增加剂量的PO-或IV-给予的IPM·Tris的AUC。
图31表示使用增加剂量的PO-或IV-给予的IPM·Tris的Cmax。
图32表示在25℃下和pH7.0缓冲液中的IPM的溶出稳定性。
具体实施方式
I.IPM盐及其类似物
本文披露的组合物包括结晶IPM盐或其类似物。在某些实施方案中，披露的盐包括一种或多种阳离子。在某些实施方案中，所述阳离子可以为胺碱的共轭酸或可以为季铵阳离子。
在某些实施方案中，披露的结晶化合物包括IPM或其类似物的盐。
这类化合物包括式(I)的结晶化合物
其中A+表示选自羟基化脂族胺类的质子化(共轭酸)或季铵形式的铵种类；且X和Y独立地表示离去基。在某些实施方案中，X和Y独立地为卤素。优选X和Y相同。在某些这类实施方案中，X和Y均为Cl。
胺碱的合适的共轭酸的具体实例包括，但不限于一-，二-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)的共轭酸。在某些这类实施方案中，A+为Tris的共轭酸。
在某些实施方案中，本发明涉及包含IPM或其类似物的结晶盐的化合物，其中IPM或其类似物和抗衡离子（优选Tris）以2:1-1:2，优选1:1的比例存在。在某些实施方案中，结晶组合物包含一种以上结晶的多晶型，诸如2，3，4乃至5种结晶的多晶型。在某些可选择的这类实施方案中，结晶组合物包含单一的结晶多晶型。在某些实施方案中，这类盐比作为游离酸的IPM和IPM类似物更稳定。
在某些这类实施方案中，化合物为1:1比例的IPM和Tris的结晶盐。在某些这类实施方案中，结晶固体的熔点在约100-约110℃，约102-约108℃，约103-约106℃乃至105-106℃。
在某些实施方案中，化合物，例如1:1比例的IPM和Tris的结晶盐至少约为80%纯，至少约85%纯，至少90%纯，至少95%纯，至少97%纯，至少98%纯乃至至少99%纯。在某些这类实施方案中，无单一杂质超过1%重量。在某些实施方案中，测定相对于组合物中所有其它成分的纯度，而在其它实施方案中(例如其中化合物为药物组合物或冻干混合物的组成部分)，可以测定相对于化合物的降解产物(例如化合物的含磷的降解产物)或制备化合物时的副产物(例如化合物的含磷的降解产物)的纯度，由此排除有目的的添加到组合物中的其它成分。
在某些实施方案中，化合物为IPM盐或其类似物，其中所述盐在室温（例如约23℃）和有水存在下的半衰期大于在相同条件下有水存在下IPM(即作为游离酸)的半衰期。在某些这类实施方案中，IPM盐在水存在下的半衰期等于或大于2倍长的有水存在下IPM自身的半衰期，更优选等于或大于5倍的IPM的半衰期。
在某些实施方案中，化合物为IPM盐及其类似物，其中所述盐在室温和有水存在下稳定至少1天，2天，3天，4天，5天，6天乃至1周。
本文所用的术语“稳定”意旨在一定时间期间(例如1个月，2个月，3个月，6个月，1年等)后IPM盐或其类似物的纯度为起始纯度的至少90%，至少95%，至少97%乃至至少99%，例如，可以通过HPLC，使用蒸发光散射检测(ELSD)测定。例如，可以使用C18柱和具有包含在水中的0.005M六氟丁酸和0.1%三氟乙酸的流动相的等度系统进行这类测定。
在某些实施方案中，本发明涉及包含下式化合物的冻干物
其中A+表示选自包括碱性氨基酸，杂环胺类，取代和未取代的吡啶类，胍类和脒类的脂族胺类和芳族胺类的质子化(共轭酸)或季铵形式的铵种类，且X和Y独立地表示离去基。
用于本发明化合物的合适的胺碱(及其相应的铵离子)的具体实例包括，但不限于吡啶，N,N-二甲氨基吡啶，二氮杂双环壬烷，二氮杂双环十一碳烯，N-甲基-N-乙胺，二乙胺，三乙胺，二异丙基乙胺，一-，二-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，三(羟甲基)氨基甲烷，N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。
在某些实施方案中，本发明涉及包含下式化合物的冻干物
就该式而言，B在每个n的情况下均可以为独立地选自碱性分子。
在该式的一个实施方案中，B可以选自碱性氨基酸，无环脂族胺类，二-和三烷基胺类，杂环脂族胺类，芳族胺类，取代和未取代的吡啶类，环状和非环状胍类、和环状和非环状脒类。一般而言，n为1-约3，使得该式可以包括不同的碱性分子。继续就该式而言，X和Y为离去基。本领域技术人员可以理解，举例的异磷酰胺芥结构包括酸性质子，因此在生理pH和有碱（诸如B）存在下主要作为其共轭碱存在。同样，碱性基团B在生理pH和有异磷酰胺芥和异磷酰胺芥类似物存在下主要作为其共轭酸存在。披露的化合物的典型实施方案如表1中所示。
表1
II.组合物和方法
在某些实施方案中，本发明涉及包含IPM盐或其类似物和药用稀释剂或赋形剂的药物组合物。在某些这类实施方案中，该药物组合物为溶液，优选包含IPM或IPM类似物的盐水溶液。在某些这类实施方案中，IPM盐或IPM类似物盐在溶液中的浓度在约3mg/mL-约30mg/mL乃至更高。例如，可以通过将本文披露的式(I)的结晶化合物、或者IPM或IPM类似物的冻干物溶于盐水溶液，例如同时在室温下搅拌来制备这类盐水溶液。在某些这类实施方案中，制备该盐水溶液，使得氯化钠的浓度约为0.5%，0.9%，2.5%，2.7%，3.0%，4.0%乃至5.0%。
在某些实施方案中，可以由式(I)的结晶化合物、或者IPM或IPM类似物的冻干物制备水溶液。这类水溶液(例如在水中或在等渗盐水溶液中)在室温下稳定至少约60分钟，80分钟，100分钟，120分钟，140分钟乃至在室温下稳定约160分钟。
在某些实施方案中，式(I)的结晶化合物，诸如IPM和Tris的盐在水中具有至少约30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL乃至80mg/mL的溶解度。在某些实施方案中，式(I)的结晶化合物，诸如IPM和Tris的盐在水中具有至少约200mg/mL，至少约500mg/mL，至少约800mg/mL，至少约1000mg/mL，至少约1200mg/mL乃至至少1400mg/mL的溶解度。在某些实施方案中，所述结晶化合物在水中的溶液的pH在约4.5-约10，诸如约5.0-8.5，优选约5.0-约7.0。在某些实施方案中，这类溶液的pH约为5.0。
在某些实施方案中，本发明涉及包含式I的结晶化合物和盐溶液的试剂盒。
本文披露的冻干物包括使用一个或多个当量的碱配制的IPM和IPM类似物。因为IPM及其类似物对酸不稳定并且为酸性的，所以目前披露的冻干物提供了更大的稳定性和其它优点。披露的制剂在合成，稳定性和生物利用度方面的优点在本领域技术人员考虑到本说明书披露的内容时显而易见。使用一个或多个当量的碱配制的IPM和IPM类似物的额外优点可以包括在水或体液中的溶解度增加。
在某些实施方案中，披露的冻干物为包括一个或多个阳离子的异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物的盐。某些实施方案中，所述阳离子可以为胺碱的共轭酸或可以为季铵阳离子。异磷酰胺芥及其类似物的合适的抗衡离子包括碱的共轭酸(除非上下文中明确表示指定游离胺类，否则作为本文所用的术语意旨应将胺类理解为包括其共轭酸)，所述碱包括碱性氨基酸，脂族胺类，杂环胺类，芳族胺类，吡啶类，胍类和脒类。在脂族胺类中，无环脂族胺类和环状和无环二-和三-烷基胺类特别适用于本发明的化合物。此外，季铵抗衡离子为可以使用的适当抗衡离子的实例。在某些实施方案中，这类冻干物可以还包含赋形剂。合适的赋形剂包括，但不限于甘露醇，无水乳糖，蔗糖，D(+)-海藻糖，右旋糖酐40和聚维酮(PVPK24)。
在某些实施方案中，本文披露的化合物和组合物，诸如冻干物在室温下稳定至少2周，至少3周，至少1个月，至少2个月，至少3个月乃至至少6个月。在某些实施方案中，所述盐在较低温度下(例如0℃，2℃，4℃，6℃等)稳定至少2周，至少3周，至少1个月，至少2个月，至少3个月乃至至少6个月。在某些这类实施方案中，所述化合物和组合物，诸如冻干物在较低温度(例如约0℃-约20℃，约0℃-约10℃乃至约2℃-约8℃)稳定至少1个月，至少2个月，至少4个月乃至至少6个月。在某些实施方案中，所述冻干物包括IPM盐或其类似物。在某些实施方案中，所述冻干物包括IPM·Tris或IPM(LYS)2，优选IPM·Tris，且在特别优选的实施方案中，这类组合物还包含填充剂，诸如甘露醇。
在另一个实施方案中，上述盐可以包括仲胺或铵基。在一个实施方案中，本文披露的冻干物包括每当量异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物中1个以上当量的胺。这类实施方案包括具有非整数比的胺与异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物。在某些实施方案中，所述冻干物具有2：1或3：1比例的胺与异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物的冻干物。在制备实施方案中，生产每当量异磷酰胺芥中包含2个当量的胺碱的盐。在某些实施方案中，用于形成异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物的盐的胺碱包括一个以上氨基；这类碱可以称作“多元的”。更具体地说，可以使用的多元碱的某些实例具有两个氨基；这类化合物可以称作“二元的”。例如，一种合适的二元分子为N，N-二甲氨基吡啶，它包括两个碱性氨基。本文披露的冻干物的某些实施方案包括异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物和一个当量的二元胺。
本文披露的某些异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物冻干物包括两个离去基。不受理论约束，认为两个离去基在体内被生物分子亲核体，诸如核酸和蛋白质取代，由此交联生物分子。术语“离去基”意旨可以被亲核体取代的基团。就目前披露的化合物而言，离去基意旨可以被取代形成吖丙啶中间体或可以直接被生物亲核体，诸如核酸亲核体取代成例如7-烷基化胍种类的基团。合适的离去基的实例包括卤素和磺酸酯类(-SO2R)。在披露的异磷酰胺类似物盐的一个实施方案中，化合物为“混合”的离去基化合物，包括两种类型的离去基，例如卤素和磺酸酯或两种不同的卤素，诸如溴化物和氯化物。Struck的美国专利US6,197,760中教导了制备这类混合离去基化合物的方法。
在某些实施方案中，披露的盐的冻干物与异磷酰胺芥自身的冻干制品相比改善了再溶解稳定性。在某些这类实施方案中，由披露的IPM或其类似物的盐和赋形剂，诸如IPM或其类似物和Tris、任选包括赋形剂（例如填充剂，诸如甘露醇）制备的在盐水溶液(优选5%氯化钠)中再溶解的冻干物维持>90%功效至少约30分钟，60分钟，90分钟，120分钟，140分钟乃至至少约160分钟。
在某些这类实施方案中，将IPM或其类似物的盐，诸如IPM·Tris，或由IPM或其类似物的盐制备的冻干物，诸如IPM·Tris和任选的赋形剂，例如填充剂，诸如甘露醇溶于盐水溶液，在室温下维持至少96%，至少97%，至少98%乃至至少99%纯度至少约30分钟，60分钟，90分钟，3小时乃至4.5小时或4.5小时以上。在某些实施方案中，这类再溶解的溶液比在相同条件下再溶解的IPM·(LYS)2溶液更稳定。在某些这类实施方案中，再溶解的IPM·(LYS)2的降解速度是IPM或其类似物的盐的至少1.25倍，至少1.5倍，至少2倍乃至至少3或4倍。
在某些实施方案中，冻干物包含IPM或其类似物的盐和赋形剂，诸如包含IPM或其类似物，Tris和甘露醇的冻干物，该混合物在水中具有至少约30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，70mg/mL乃至80mg/mL的溶解度。
在某些实施方案中，披露的IPM或其类似物的盐的冻干物比作为游离酸的异磷酰胺芥自身的冻干制品更稳定。在某些优选的这类实施方案中，披露的盐的冻干物具有比异磷酰胺芥自身的冻干制品更长的贮存期间，优选至少2倍长，更优选至少5倍长。在某些实施方案中，冻干物由可以在溶出前结晶或不在溶出前结晶的IPM的Tris盐构成。
如上所述，在某些实施方案中，这类冻干物还包含赋形剂，例如填充剂，优选甘露醇。在某些实施方案中，冻干物包含填充剂，其选自甘露醇，无水乳糖，蔗糖，D(+)-海藻糖，右旋糖酐40和聚维酮(PVPK24)，优选甘露醇。在某些实施方案中，添加这类填充剂相对于没有填充剂存在的冻干制品改善冻干物的稳定性。在某些这类实施方案中，这类冻干物在约-70℃，约-20℃乃至5℃下在例如1个月，2个月，3个月，6个月，9个月，1年乃至2年或2年以上期间内稳定。
在某些这类实施方案中，其中冻干物包含填充剂，诸如甘露醇，冻干物包含约1%-约10%，或约1%-约5%(w/v)的填充剂，例如甘露醇。在冻干前或再溶解时，这类组合物可以包含约15mg/mL-约25mg/mL的IPM和/或胺，诸如浓度约0.5-约1.5M的Tris，优选与IPM相比近似等摩尔量。在某些实施方案中，当在冻干前制备溶液时，将它们一起以如本文披露的结晶IPM·Tris盐的形式加入，而不作为单独的成分添加IPM和胺，诸如Tris。
在某些实施方案中，本发明涉及包括如本文披露的冻干物和盐水溶液的试剂盒。
可以通过口服，局部，透皮，非肠道，通过吸入或喷雾给予本文披露的化合物，并且可以以包含常用无毒性药学可接受的载体，佐剂和媒介物的单位制剂的形式给予它们。
在某些实施方案中，优选通过注射经非肠道给予披露的IPM盐及其类似物。在某些实施方案中，优选口服给予披露的IPM盐及其类似物。某些实施方案中，口服(PO)给予的IPM盐及其类似物表现出与使用静脉内(IV)给药观察到的类似的药代动力学(PK)参数。正如本领域技术人员公认的，可以根据具体疾病，患者病情，化合物毒性和其它因素的不同将活性剂制成单次剂量或长期剂量。
给予的化合物或多种化合物的治疗有效量可以根据期望的效果和上述因素的不同而改变。
对受试者给药的药物组合物可以包括载体，增稠剂，稀释剂，缓冲剂，防腐剂，表面活性剂等以及选择的分子。药物组合物还可以包括一种或多种额外的活性组分，诸如抗微生物剂，抗炎剂，麻醉剂等。药物组合物可以包括额外的成分，诸如载体。用于这些制剂的药学可接受的载体为常规的。E.W.Martin，MackPublishingCo.，Easton，PA，第21版(2006)的Remington’sPharmaceuticalSciences中描述了适合于本文披露的化合物的药物递送的组合物和制剂。
一般而言，载体的性质取决于所用的特定给药方式。例如，非肠道用制剂通常包含可注射流体，其包括作为媒介物的药学上和生理学上可接受的流体，诸如水，生理盐水，平衡盐溶液，葡萄糖水溶液，甘油等。就固体组合物(例如，粉末，丸剂，片剂或胶囊剂型)而言，常用的无毒性固体载体可以包括，例如药用级甘露醇，乳糖，淀粉或硬脂酸镁。除生物学中性载体外，给予的药物组合物还可以包含少量无毒性辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂，防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或月桂山梨坦。
在某些实施方案中，将披露的化合物配制成口服剂型，诸如丸剂，片剂或胶囊。在某些实施方案中，所述口服剂型为胶囊。
在某些实施方案中，这类口服剂型包含至少一种赋形剂，助流剂，稀释剂，润滑剂和/或崩解剂。在某些这类实施方案中，合适的赋形剂，助流剂，稀释剂，润滑剂和/或崩解剂包括，但不限于滑石粉，蒸气沉积二氧化硅，淀粉，硅酸钙，碳酸镁，氧化镁，十二烷基硫酸镁，十二烷基硫酸钠，乳糖，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，右旋糖，葡萄糖，蔗糖，淀粉，淀粉衍生物，碳酸钙，磷酸氢钙，碳酸镁，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，苯甲酸钠，轻矿物油，氢化植物油，硬脂酸，山嵛酸甘油酯，不溶性离子交换树脂，羟基乙酸淀粉钠，羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)，树胶(例如琼脂，瓜尔豆胶黄原胶)，藻酸，藻酸钠和交聚维酮。
在某些这类实施方案中，口服剂型包含如本文披露的化合物和至少一种适合于使用吸湿性活性剂一起配制的赋形剂，助流剂，稀释剂，润滑剂和/或崩解剂。在某些这类实施方案中，口服剂型包含至少一种赋形剂，助流剂，稀释剂，润滑剂和/或崩解剂，其选自微晶纤维素，乳糖，羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，磷酸二钙，羟丙基甲基纤维素和甘露醇。
在某些实施方案中，将披露的化合物配制成可对人体受试者给药。在该实施方案的方面中，药物组合物包括约0.1mg/mL-约250mg/mL，诸如约20-约100mg/mLIPM盐或其类似物的化合物。
在一个方面中，将药物组合物的某些实施方案配制成单位剂型。例如，这类单位剂型可以包含约1mg-约100mg或100mg-约1500mg，诸如约5mg-约200mg或200mg-约1500mg的披露的IPM盐或其类似物/剂量单位。在某些实施方案中，剂量单位可以包含约15mg，约30mg，约45mg，约60mg，约75mg乃至约77mg的披露的IPM盐或其类似物。
在某些实施方案中特别关注通过注射的和/或植入的药物储库）例如包含多泡脂质体，诸如在DepoFoam中）来递送本发明的化合物(SkyePharma，Inc，SanDiego，CA)(例如，参见Chamberlain等，Arch.Neuro.1993，50，261-264;Katri等，J.Pharm.Sci.1998，87，1341-1346;Ye等，J.ControlRelease2000，64，155-166；和Howell，CancerJ.2001，7，219-227)。
本文披露的用于治疗特征在于异常或病理性增殖活性或瘤形成的疾患的方法通过对受试者给予披露的化合物和组合物中的一种或多种来进行。
可以按照披露的方法治疗的疾患包括特征在于异常细胞生长和/或分化，诸如癌症和其它瘤形成疾患的那些。可以使用披露的化合物和组合物治疗的增殖性疾病的典型实例如下所列。
可以使用本文披露的化合物和组合物治疗的血液肿瘤的实例包括白血病，包括急性白血病(诸如急性淋巴细胞白血病，急性粒细胞性白血病，急性髓性白血病和成髓细胞白血病，前髓细胞性白血病，骨髓单核细胞白血病，单核细胞性白血病和红白血病)，慢性白血病(诸如慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)，真性红细胞增多症，淋巴瘤，何杰金病，非何杰金淋巴瘤(无痛和高级形式)，多发性骨髓瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，重链病，骨髓增生异常综合征，多毛细胞白血病和脊髓发育不良。
可以使用本文披露的化合物和组合物治疗的疾患的额外实例包括实体瘤，诸如肉瘤和癌，包括纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨性肉瘤，环磷酰胺(CPA)-抗性肉瘤和其它肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，尤因瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，淋巴恶性肿瘤，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，肝细胞癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，髓样癌，支气管原癌，肾细胞癌，肝细胞瘤，胆管癌，绒毛膜癌，维尔姆斯瘤，宫颈癌，睾丸瘤，膀胱癌和CNS肿瘤(诸如神经胶质瘤，星形细胞瘤，髓母细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，血管母细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质瘤，脑膜瘤，黑素瘤，神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。
在某些实施方案中，本文披露的化合物对CPA和/或Ifos抗性肿瘤的作用生长优于单独的CPA或Ifos。因此，本文披露的方法的一个方面包括用本文披露的IPM盐或其类似物治疗具有CPA和/或Ifos抗性瘤形成情况的受试者。
在某些实施方案中，本文披露的化合物表现出比CPA和/或Ifos减小的毒性。例如，高剂量的CPA和/或Ifos因存在某些代谢物，诸如氯乙醛和丙烯醛而可能导致肾，膀胱和/或中枢神经系统毒性增加。在某些实施方案中，本发明的化合物在保持功效的同时减少或避免了这些或其它毒性代谢物的产生。本发明的化合物由此能够提供治疗性的治疗作用，同时减少了可能与CPA和/或Ifos的代谢物相关的有害的副作用，诸如正常肾、膀胱或中枢神经系统细胞中的死亡。因此，本发明的化合物可用作CPA和/或Ifos的替代物。
例如，本发明的化合物用于为患者制备血细胞和骨髓移植物。CPA和Ifos通常用于血细胞和骨髓移植物，并且本发明的化合物代表了有利的替代选择，这是例如因为本发明的化合物降低了毒性和/或增加了功效。另外，本发明的化合物还可以用于那些不适于使用CPA和Ifos的血细胞和骨髓移植物，例如证实其中高剂量的CPA和Ifos毒性过大。可以在植入前几分钟，几小时，数天，数周或数个月，特别是在植入前数天或数周给予本发明的化合物。此外，可以以单独，多个和/或重复剂型的形式和/或与在制备血细胞或骨髓移植物中的其它活性剂结合给予本发明的化合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于血细胞和骨髓移植物，例如，作为CPA和/或Ifos替代物的条件方案。此外，可以不使用保护措施（诸如在与CPA和Ifos结合通常中使用美司钠和/或静脉内水化）给予本发明的化合物。
在另一个实施方案中，可以将本发明的化合物与CPA和/或Ifos联用，例如在为患者制备血细胞和骨髓移植物、以及血细胞和骨髓移植物的条件方案中。包含本发明化合物中的一种或多种与CPA和/或Ifos的组合物提供了超过了单独使用CPA和/或Ifos的额外的有益性，诸如毒性降低和/或功效增加。
在所述方法的某些实施方案中，对受试者给予约0.2mg/kg/天-约20mg/kg/天的披露的IPM盐或其类似物。例如，可以对受试者给予约0.5-约10mg/kg/天，诸如约1-约7.5mg/kg/天的披露的化合物。
在某些实施方案中，对受试者给予IPM，其类似物或它们的盐，剂量(例如每日剂量)大于约1.0g，大于约1.5g，大于约2.0g乃至大于约2.5g。在某些实施方案中，所述IPM盐为IPM·Tris，例如至多约2.0g，2.5g乃至3.0g。
在某些实施方案中，对受试者给予作为盐的IPM或其类似物，使得IPM或其类似物的剂量(例如每日剂量)(即仅考虑盐的IPM阴离子，但不计组合物中抗衡离子或其它成分的重量)大于约0.4g，大于约0.6g，大于约0.8g乃至大于约1.0g。在某些实施方案中，将IPM作为如本文披露的组合物形式给予，其剂量大于约0.4g，大于约0.6g，大于约0.8g乃至大于约1.0g，例如至多约2.0g，2.5g乃至3.0g。
在某些实施方案中，IPM盐或其类似物的疗程可以包括IPM或其类似物的总量(即仅考虑盐的IPM阴离子，但不计组合物中抗衡离子或其它成分的重量)大于约0.8g，大于约1.0g，大于约1.5g乃至大于约2.0g。
在某些实施方案中，可以将IPM盐或其类似物的剂量每周一次，每周三次，每周五次，每天一次乃至每天两次，优选每天一次给予。在某些这类实施方案中，可以给予一定疗程的IPM盐或其类似物，该疗程为两次或多次连续剂量。在某些实施方案中，治疗过程可以包括每天一次给予IPM盐或其类似物的剂量，持续2，3，4乃至5天，优选3天。这些剂量可以在连续或不连续的天时进行。
在某些实施方案中，单剂量(例如每日剂量)可以包括一种以上剂型，例如单剂量可以包括两种或多种胶囊，片剂或丸剂。在某些实施方案中，均可以即刻给予包含多剂型的每日剂量，或可以在全天内间隔给予所述剂型的亚组。
在所述方法的另一个实施方案中，对受试者给予的剂量(例如每日剂量)约为1-约1500mg/m2，诸如约1-约700mg/m2，约5-约1000mg/m2，约5-约700mg/m2，约5-约500mg/m2，约600-约1200mg/m2，约100-约1500mg/m2，约30-约600mg/m2，约10-约600mg/m2或约10-约100mg/m2的如本文披露的IPM盐或其类似物。例如，约10mg/m2，约12乃至14mg/m2。
在治疗本文披露的过度增殖性疾病的某些实施方案中，基于每日多次给药方案对受试者给予披露的化合物。在这类实施方案中，在至少两天和多至不同的5天给予该化合物。在每日多次给药方案的一个方面中，在连续天，诸如连续2-5天给予该化合物。可选择地，在不连续天，诸如每隔一天对受试者给予该化合物。
在所述方法某些实施方案中，对受试者给予一种或多种额外的治疗剂与目前披露的化合物和组合物。例如，可以使用的额外治疗剂包括微管结合剂，DNA嵌入剂或交联剂，DNA合成抑制剂，DNA和/或RNA转录抑制剂，抗体，酶，酶抑制剂，基因调节剂和/或血管生成抑制剂。
微管结合剂意旨与微管蛋白发生相互作用以便稳定微管形成或使其不稳定，由此抑制细胞分裂的活性剂。可以与IPM、其类似物或它们的盐联用的微管结合剂的实例包括，但不限于紫杉醇，多西他赛，长春碱，长春地辛，长春瑞滨(诺维本)，埃坡霉素，秋水仙碱，多拉司他汀15，诺考达唑，鬼臼毒素和根霉素。还可以使用这类化合物的类似物和衍生物并且它们为本领域技术人员众所周知的。例如，掺入本发明化合物的合适的埃坡霉素和埃坡霉素类似物描述在国际公开号WO2004/018478中，将该文献引入本文作为参考。目前认为紫杉烷，诸如紫杉醇和多西他赛特别用作目前披露的化合物中的治疗剂。额外有用的紫杉烷的实例，包括紫杉醇的类似物，由Holton的美国专利US6,610,860，Gurram等的US5,530,020和Wittman等的US5,912,264教导，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。
合适的DNA和/或RNA转录调节剂，包括，但不限于放线菌素D，柔红霉素，多柔比星及其衍生物和类似物，适用于与目前披露的化合物联用。
可以掺入披露的化合物的DNA嵌入剂和交联剂包括，但不限于顺铂，卡铂，奥沙利铂，丝裂霉素类，诸如丝裂霉素C，博来霉素，苯丁酸氮芥，环磷酰胺及其衍生物和类似物。
适合于用作治疗剂的DNA合成抑制剂包括，但不限于甲氨蝶呤，5-氟-5'-脱氧尿苷，5-氟尿嘧啶及其类似物。
适用于与目前披露的化合物联用的合适的酶抑制剂的实例包括，但不限于喜树碱，依托泊苷，福美坦，曲古抑菌素及其衍生物和类似物。
适用于与目前披露的影响基因调节的化合物联用的合适的治疗剂包括导致一种或多种基因的表达增加或减少的活性剂，诸如，但不限于雷洛昔芬，5-氮胞苷，5-氮杂-2'-脱氧胞苷，他莫昔芬，4-羟基他莫昔芬，米非司酮及其衍生物和类似物。
血管生成抑制剂为本领域公知的并且合适的血管生成抑制剂的实例包括，但不限于血管生成抑制因子K1-3，星状孢子素，染料木黄酮，夫马洁林，甲羟孕酮，舒拉明，干扰素-α，金属蛋白酶抑制剂，血小板因子4，生长抑素，血小板反应蛋白，内皮他丁，沙利度胺及其衍生物和类似物。
属于或不属于上述类别的一种或多种的其它治疗剂，特别是抗肿瘤药也适合于与目前披露的化合物联合给药。作为实例，这类活性剂包括阿霉素，芹菜配基，雷帕霉素，2-嘧啶肌苷（zebularine），西咪替丁及其衍生物和类似物。
在某些实施方案中，将IPM盐或其类似物与DNA和/或RNA转录调节剂，诸如多柔比星联合给药。在某些可替代的实施方案中，将IPM盐或其类似物与微管结合剂，诸如多西他赛或紫杉醇联合给药。
在某些实施方案中，本文所述联合用药实际上可以起协同作用，即IPM盐或其类似物和其它治疗剂的联合用药的治疗作用大于以相同量分别给予两种或多种活性剂时的各个作用的总和。
在某些这类实施方案中，这类协同作用可以允许给予亚治疗剂量的IPM盐或其类似物。在某些这类实施方案中，给予亚治疗剂量可以减少或避免与高剂量IPM盐或其类似物相关的副作用，例如本发明的方法的优势因允许常规的抗癌药以较低剂量发挥更大的作用而超过了现存的联合疗法。
在某些实施方案中，当与IPM盐或其类似物联合给药时，额外的活性剂的功效得到改善。在某些这类实施方案中，额外的活性剂为化疗剂，包括，但不限于微管结合剂，DNA嵌入剂或交联剂，DNA合成抑制剂，DNA和/或RNA转录抑制剂，抗体，酶，酶抑制剂，基因调节剂和/或血管生成抑制剂。在某些这类实施方案中，当与IPM盐或其类似物联合给药时，微管结合剂，诸如多西他赛或紫杉醇的功效得到改善。在某些可选择的这类实施方案中，当与IPM盐或其类似物联合给药时，DNA和/或RNA转录抑制剂，诸如多柔比星的功效得到改善。在某些实施方案中，所述IPM盐或其类似物为IPM·Tris。
本文所用的术语“次治疗剂量”包括可以稳定或减小肿瘤体积，但在该剂量乃至不能单独提供可测量得到的治疗效果的剂量下可以不被视为有效治疗的剂量。
在某些实施方案中，以约100mg-约500mg，约150mg-约400mg乃至约175mg-约300mg的剂量给予IPM盐或其类似物。在某些实施方案中，以约150mg，约175mg，约185mg，约190mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约285mg，约290乃至约300mg的剂量给予IPM盐或其类似物。在某些这类实施方案中，口服给予上述剂量下的IPM盐或其类似物。
在某些这类实施方案中，可以与多西他赛联合给药的IPM盐或其类似物的剂量在约100mg-约200mg，约110mg-约180mg乃至约115-约150mg。在某些这类实施方案中，可以与多西他赛联合给药的IPM盐或其类似物的剂量在约100mg，约110mg，约115mg，约125mg，约135mg，约140mg，约145mg，约155mg，约165mg，约175mg，约185mg乃至约200mg。
在某些这类实施方案中，可以与多西他赛联合给药的IPM盐或其类似物的剂量在约50mg-约200g，约75mg-约195mg乃至约80-约190mg。在某些这类实施方案中，可以与多西他赛联合给药的IPM盐或其类似物的剂量在约50mg，约70mg，约80mg，约90mg，约95mg，约100mg，约110mg，约120mg，约130mg，约140mg，约150mg，约160mg，约170mg，约180mg，约190mg乃至约200mg。
III.定义
提供下列术语和实施例的解释是为了更好地描述本发明的化合物，组合物和方法和对本领域技术人员提供实施本发明披露内容的指导。还可以理解本说明书中披露的术语的目的仅在于描述具体的实施方案和实施例，但不起限定作用。
范围在本文中可以表示为从“约”一个具体值和/或到“约”另一个具体值。当表示这类范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或到另一个具体值。类似地，当用前缀“约”将值表示为近似值时，可以理解该具体值构成另一个实施方案。进一步可以理解所述范围的各端点相对于另一个端点而言是有意义的并且与另一个端点彼此独立。
术语“无环脂族胺”意旨如上所述脂族胺，其中脂族基团中的至少一个为无环的。
本文所用的“脂族胺”意旨式NR1R2R3的化合物，其中R1-3中的至少一个为脂族基团。
本文所用的术语“血管生成抑制剂”意旨分子，包括，但不限于生物分子，诸如肽类，蛋白质类，酶，多糖类，寡核苷酸，DNA，RNA，重组载体和起抑制血管生长的作用的小分子。血管发生涉及某些病理学过程，例如为涉及病症诸如糖尿病性视网膜病，慢性炎性疾病，类风湿性关节炎，皮炎，银屑病，胃溃疡和大部分类型的人体实体瘤的病理学过程。
术语“杂环胺”意旨式NR1R2R3的化合物，其中R1-3中的至少一个为杂环基、或R1、R2 和/或R3与它们共有的氮原子一起形成环。
术语“离去基”意旨可以被亲核体取代的基团。就目前披露的化合物而言，离去基意旨可以被取代而形成吖丙啶中间体或可以被生物分子亲核体，诸如核酸亲核体直接取代而形成例如7-烷基化胍盐种类的基团。合适的离去基的实例包括卤素和磺酸酯类(-SO2R)。在披露的异磷酰胺类似物盐的某些实施方案中，化合物为“混合”的离去基的化合物，包括两种不同类型的离去基，例如卤素和磺酸酯或两种不同的卤素，诸如溴化物和氯化物。Struck的美国专利US6,197,760中教导了制备这类混合离去基化合物的方法。
“瘤形成”意旨异常和不受控制的细胞生长的过程。瘤形成为增殖性疾病的一个实例。瘤形成产物为赘生物(一种肿瘤)，其是因过度细胞分裂导致的组织异常生长。未转移的肿瘤称作“良性的”。侵害周围组织和/或可以转移的肿瘤称作“恶性的”。
“任选”或“任选地”意旨随后所述事件或情况不一定发生，该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。
本文所用的术语稳定意旨化合物在至少5天内或在指定时间期间内的降解不超过5%，优选不超过2%乃至1%。可以通过1HNMR，HPLC或其它合适的方式监测这类降解。
本文所用的和如本领域中充分理解的“治疗”为用于获得有益的或期望的效果，包括临床效果的手段。有益的或期望的临床效果可以包括，但不限于减轻或改善一种或多种症状或病情，减轻疾病程度，稳定疾病状态(即不恶化)，防止疾病扩散，延缓或减缓疾病进展，改善或缓解疾病状态，使其减小(无论是部分还是全部)，无论是对于可检测到的还是不能检测到的疾病。“治疗”还可以意旨比如果不接受治疗预计的存活期延长的存活。
IV.实施例
通过下列非限制性实施例进一步解释上述披露的内容。
实施例1
向反应器中添加Tris(103.3mg)和MeCN(3mL)，随后添加在MeCN(3mL)中的IPM(200.5mg)。将该反应混合物搅拌过夜。然后通过过滤收集固体并且用MeCN洗涤滤饼。在真空中干燥滤饼至恒重而得到终产物(296mg)。使终产物进行X-射线粉末衍射以证实结晶度(图2)。通过DSC进一步支持该结晶度，其中尖锐峰出现在105.77处(图3)。另外，通过TGA发现IPM·Tris盐在125℃左右表现出0.7692%的重量损失(图4)。最后，SEM表现出IPM·Tris具有板状结晶形状。
通过1HNMR监测结晶IPM·Tris的稳定性并且发现在室温下保持稳定至多6天。通过DSC监测晶体结构的稳定性，DSC显示IPM·Tris结晶在室温下的10天过程中不吸收水或结构改变。
实施例2
向反应器中添加Tris(8.563g)和DMF(40mL)并且加热至形成澄清溶液。在将该溶液冷却至室温后，加入IPM。搅拌该混合物以便形成澄清溶液。然后向该溶液中加入乙腈(40mL)和少量晶种，随后缓慢添加MTBE(240mL)而得到浆液。将该浆液再搅拌1小时，此时通过过滤收集沉淀并且用MTBE(80mL)洗涤滤饼。在室温下和真空中干燥滤饼至恒重而得到终产物(23.2g)。
实施例3
将30-40mg来自体内通道的MX-1人乳腺肿瘤碎片经皮下植入裸小鼠的乳腺脂肪垫并且在开始治疗前使其达到重量为75-200mg。在植入肿瘤后第10天时开始治疗；经腹膜内每天一次给药，持续5天。当对IPM归一化剂量时IPM·(LYS)2(43%IPM和57%Lys)和IPM·Tris对MX-1肿瘤表现出类似的活性(参见图6)。
实施例4
将30-40mg来自体内通道的MX-1人乳腺肿瘤碎片经皮下（sc）植入裸小鼠的乳腺脂肪垫并且在开始治疗前使其重量达到75-200mg。在植入肿瘤后第10天时开始治疗；经腹膜内或口服每天一次给药，持续5天。在通过口服或全身给药时，可以如实施例1中所述制备的IPM·Tris在对每次给药而言的最大耐受剂量下对MX-1肿瘤的活性相等(参见图7)。
实施例5
细胞增殖测定
通过微量培养四氮唑法测定生长抑制。简言之，将细胞以500个细胞/孔的密度接种在96-孔平底微量滴定板上的100μL培养基中。在过夜孵育后，加入包含IPM·(LYS)2的100μL培养基以便得到特定的终浓度和200μL/孔的终体积。数据点代表平均存活率和误差棒形图(一式三份进行的每次实验的标准偏差)。在120小时时，通过将3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT，Sigma，St.Louis，MO)线粒体转化成甲（formazine）来测定治疗和未治疗细胞的相对代谢活性。在药物治疗完成时，向每个孔中加入250μgMTT并且在37℃，5%CO2下孵育6小时。将甲结晶溶于DMSO并且使用VERSAmax分光光度计(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)测定595nm处的光密度。将存活率定义为治疗样品在595nm处的吸光度除以对照组样品在570nm处的吸光度。将IC50定义为在治疗细胞的存活率为对照组存活率的50%时的浓度(治疗/对照=0.5)。
鼠异种移植物模型
将CB17雌性SCID*/*小鼠(TaconicFarms，Germantown，NY)植入肿瘤皮下的侧腹肿瘤。在St.JudesChildren'sCancerResearchHospital建立OS31肿瘤品系并且如上所述(20)。为了使用OS1肿瘤植入，使用4%异氟烷对小鼠实施麻醉。在小鼠侧腹做小切口，然后皮下植入4mm×4mm的肿瘤切片。
每天使用IPM·(LYS)2治疗CB17雌性SCID*/*小鼠(TaconicFarms，Germantown，NY)，从第1天开始通过尾静脉注射持续1或3天，每隔21天一次，持续2个循环。将不带有肿瘤的5只小鼠指定为每个治疗组。使用75mg/kg/天，100mg/kg/天，150mg/kg/天或200mg/kg/天的IPM·(LYS)2治疗小鼠。在随机化或死亡时将毒性结果定义为大于或等于20%动物体重的重量损失。将MTD定义为无毒性发生时的最高剂量。
当肿瘤的直径接近0.20-0.7cm时，将带有肿瘤的小鼠随机分入5-8只小鼠的组，其中1个治疗组和1个对照组。对治疗小鼠每天腹膜内注射90mg/kg/天剂量的tasidotin，从第1和21天开始持续5天。假如为球形肿瘤，那么通过如下公式确定体积：mm3=*/6(D)d2，其中D为最大直径且d为与D垂直的直径。将体积表示为相对肿瘤体积(RTV)，其为任意指定时间点的肿瘤体积除以起始肿瘤体积。每周最少1次测定治疗和对照组小鼠的RTV。
小鼠肿瘤响应和统计学分析评价
使用上述Houghton等定义的标准将进行性疾病定义为从全部研究期限的原始肿瘤体积减小小于50%(RTV>0.5)和在本研究期限结束时肿瘤体积增加大于25%(RTV>1.25)。在全部研究期限的自始至终稳定的疾病肿瘤减少不超过原始肿瘤体积的50%(RTV>0.5)且在本研究期限结束时肿瘤体积增加小于25%(RTV<1.25)。将部分响应定义为肿瘤体积的减少大于50%(RTV<0.5)，而可测定的肿瘤块大于0.10cm3。将在治疗期(6周)过程中的任意时间点的可测定的肿瘤块损失(<0.10cm3)定义为完全响应(CR)。将“持续的CR”定义为在6周研究期过程中起始疗法后的任意点可测定的肿瘤块减小(<0.10cm3)而不再生长。排除在第9周前或肿瘤达到起始体积4倍前死亡的小鼠。
统计学分析基于无事件生存率(EFS)。将事件定义为4x(即起始肿瘤大小的4倍)的相对肿瘤体积或死亡。将EFS定义为从研究开始到事件发生的时间。就那些截至到6周、即本研究结束时未发生事件的肿瘤而言，此时排除EFS时间。将确切的时序检验用于比较治疗组与对照组之间的无事件生存分布。另外，使用Wilcoxian-Mann-Whitney检验比较第22天对照组小鼠与治疗小鼠的RTV。这就允许比较一个循环的tasidotin治疗后和未治疗小鼠发生事件时或接近发生事件时的肿瘤体积。
生物学数据
所用的肿瘤细胞系包括RD和RH30横纹肌肉瘤品系(美国模式培养物保藏中心，Manassas，VA)，Saos-2骨肉瘤品系，SKPNDW和SKES1尤因肉瘤品系，和HSSYII和SYOI滑膜肉瘤品系。使细胞生长在7℃，5%CO2的MEM培养基单层(Saos-2，SYO-1，HSSY-II)，DME(SK-PN-DW，RD)或RPMI(RH30)中，所述培养基补充了10%胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)，0.5%青霉素/链霉素(Invitrogen，Carlsbad，CA)和1%葡糖胺(Invitrogen，Carlsbad，CA)。结果如下所示(图8和9)。
细胞系 组织学 每日x 3IC50 每日x 1 IC50
S K-PN-DW 尤因肉瘤 ≤0.5μg/mL ≤5.0μg/mL
SK-ES-1 尤因肉瘤 ≤0.5μg/mL ≤5.0μg/mL
RH30 肺泡横纹肌肉瘤 ≤1.0μg/mL ≤1.0μg/mL
RD 胚胎横纹肌肉瘤 ≤5.0μg/mL ≤1.0μg/mL
SYO-1 滑膜肉瘤 ≤1.0μg/mL ≤1.0μg/mL
HSSY-II 滑膜肉瘤 ≤0.5μg/mL ≤0.5μg/mL
SaOS 骨肉瘤 ≤5.0μg/mL ≤5.0μg/mL
OS222 骨肉瘤 ≤5.0μg/mL ≤10.0μg/mL
OS229 骨肉瘤 ≤0.5μg/mL ≤0.5μg/mL
OS230 骨肉瘤 ≤5.0μg/mL ≤5.0μg/mL
对环磷酰胺(CPA)和异环磷酰胺(IFOS)的耐受性是癌症治疗中需要克服的主要障碍。具有CPA-抗性人肉瘤细胞的异种移植物的小鼠在使用IPM·(LYS)2治疗时肉瘤生长减少了5-倍以上；CPA疗法无作用(图10-12)。
人体临床试验
安全性和剂量范围I期研究使用每日给予IPM·(LYS)2，连续3天，每4周进行一次(1个循环)。结果证实了在肉瘤(2/11受试者，包括IFOS疗法失败者的至少1位)和间皮瘤(具有长期的稳定疾病的1位受试者)中的临床活性证据。使用该方案的IPM·(LYS)2的最大耐受剂量(MTD)为400mg/m2/d。几乎没有骨髓毒性且无出血性膀胱炎(膀胱毒性)或CNS毒性。剂量限制性毒性的特征在于电解质失衡。这一MTD与大于25g/m2的IFOS剂量相差无几并且该剂量达到了高于杀伤50%人肉瘤细胞系的剂量的25-倍的血清水平。
实施例6
材料和方法
动物管理：5至6周龄雄性CD2F1小鼠，购自FrederickCancerResearch和DevelopmentCenter(Frederick，MD)。
肿瘤模型：使用23-标准规格针头给小鼠腹膜内（ip）植入P388鼠白血病的100万个细胞。将P388肿瘤品系作为体内通道维持。将肿瘤植入的当天命名为第0天，其中治疗从肿瘤植入后的第1天开始。给足够数量的小鼠植入，从中选择体重在尽可能窄范围的动物用于本试验。
药物配制：在治疗的第一天(第1天)在盐水中配制70mg/mL浓度的提供在预先称重的100mg小瓶中的IPM·(LYS)2。然后将部分该溶液稀释至46.65，23.35，14，9.35，4.65和2.8mg/mL的较低给药浓度。在随后的治疗天数时，配制14mg/mL的IPM·(LYS)2，然后将部分该溶液稀释至较低给药浓度。基于实际体重给予全部注射，其中注射体积为0.2mL/10g体重。
药物治疗：本研究由每组8只小鼠的8个治疗组和具有10只小鼠的2个媒介物治疗对照组组成，则在治疗的第一天总计有84只小鼠。在第1天作为单次注射给予IPM·(LYS)2(q1dx1)以po给予的1400，933和467mg/kg剂量和ip给予的280mg/kg剂量。每天还给予IPM·(LYS)2，在po给予的280，187和93mg/kg/用量的剂量下和在ip给予的56mg/kg/用量的剂量下连续5天(q1dx5)。在第1天时使用po给予的盐水作为单次注射治疗1个对照组。使用q1dx5治疗方案用po给予的盐水治疗第二个对照组。
研究期限：在肿瘤植入后61天终止本研究。在研究终止前对濒临死亡的任何动物实施安乐死。
参数评价：基于死亡天数中值的非特异性死亡的数量，死亡天数中值和寿命增加并且表示为百分比(%ILS)；存活时间中值和基于存活时间中值计算的%ILS。
统计学分析：各动物的存活时间用作寿命表分析的终点(分层Kaplan-Meier评估，随后是Mantel-Haenszel时序检验)，以便对各组之间的存活数据进行统计学比较。寿命表分析能够使用未达到终点而排除它们的动物来比较各组之间的存活数据。
结果
媒介物治疗的对照组中的死亡天数中值为11.0，其中在10-14天之间出现死亡。在所有动物中均存在腹水。
在第1天时给予的作为单次治疗的po给予的IPM·(LYS)2在1400和933mg/kg剂量下对小鼠而言具有毒性。在接受使用1400mg/kg剂量治疗的组中，1只动物死亡，4只动物因濒临死亡而在第5天时实施安乐死，2只动物在第6天时实施安乐死，在第10天时最后1只动物死亡。在接受使用933mg/kg剂量治疗的组中，6只动物濒临死亡而因在第5天时实施安乐死，本组中剩余的2只动物在第9天时物死亡。在两个治疗组中尸检未显示存在肿瘤。在动物死亡或安乐死前，在分别接受1400和933mg/kg剂量的IPM·(LYS)2的组中观察到24%和22%的显著体重减轻。作为单次po治疗的467mg/kg剂量给予的IPM·(LYS)2得到更好地耐受；然而，在第8天时因濒临死亡而对2只动物实施安乐死。该组的平均最大体重损失为8%。该组中剩余的6只动物在第11-15天之间死亡并且在尸检时确定存在腹水。该治疗组中的ILS为9%，无论何种计算均基于死亡天数中值或存活时间中值。该组中的存活数据与媒介物治疗的对照组(第1组，治疗q1dx1)存活数据的统计学比较显示无显著性差异。
作为单次注射ip给予的280mg/kg剂量的IPM·(LYS)2得以耐受而无死亡并且平均体重最小损失(4%，1g)。该组的死亡平均天数为34.5，ILS为214%。存活时间中值为38.0天，ILS为245%。另外，2只动物直到第61天的研究终止时仍然存活。尸检未显示存在肿瘤。对治疗组和媒介物治疗的对照组(第1组，治疗q1dx1)的存活数据的统计学分析显示存在显著性差异。
使用q1dx5治疗方案以280，187和93mg/kg/用量的剂量po给予的IPM·(LYS)2得以耐受而无与治疗相关的死亡。在接受280mg/kg/用量的剂量的IPM·(LYS)2的组中观察到平均体重最小损失(4%，1g)。对两个较低剂量组未观察到体重减轻。死亡天数中值和存活时间中值分别为17.0，17.0和15.0天，而280，187和93mg/kg/用量的剂量的ILS值分别为55%，55%和36%。这三组各自中的存活数据与媒介物治疗的对照组(第6组，治疗q1dx5)的存活数据的统计学比较显示每组的寿命提高具有统计学意义。
使用q1dx5注射方案以56mg/kg/用量的剂量ip给予的IPM·(LYS)2对P388/0白血病十分有效，其中死亡天数中值为28.5。第一次死亡出现在第24天，最后一次死亡出现在第33天，其中该组中8只动物中的4只存活至第61天的本研究终止时为止。基于死亡天数中值计算的ILS值为159%。该治疗组的存活时间中值>47.0天，而计算的ILS值为327%。该治疗方案得到充分耐受，无与治疗相关的死亡，并且平均体重减轻为4%(1g)。当将该组的存活数据与媒介物治疗的对照组(第6组，治疗q1dx5)的存活数据进行统计学比较时，发现显著性差异。
绕计学分析概述
结论
当作为单次治疗以1400和933mg/kg的剂量po给药时，IPM·(LYS)2对小鼠有毒性。使用po给予的467mg/kg剂量的单次治疗得以耐受，而仅引起极少的寿命增加，无统计学意义。作为单次ip注射以280mg/kg的剂量给予的IPM·(LYS)2十分有效并且产生2只61-天时的存活者且在寿命上显著提高。
使用q1dx5方案以280，187和93的剂量po给予的IPM·(LYS)2非常良好地得到耐受并且对P388/0白血病比对使用较高剂量的单次治疗更有效。使用poqldx5给予的所有三种剂量的治疗在寿命上产生了具有统计学意义的增加。当使用qldx5治疗方案以56mg/kg/用量的剂量ip给药时，IPM·(LYS)2引起了寿命的显著提高，其中该组的8只动物中的4只存活至第61天的研究终止为止。
实施例7
材料和方法
动物管理：5周龄雌性NCr裸小鼠，购自TaconicFarms(Germantown，NY)。
肿瘤模型：使用12-标准规格套针给小鼠乳腺脂肪垫皮下（sc）植入30-40mg在体内通道中维持的MX-1人乳腺肿瘤碎片并且使其生长。将肿瘤植入的当天命名为第0天。使肿瘤达到138-245mg重量(138-245mm3大小)，然后开始治疗。植入足够数量的小鼠，以便选择尽可能窄范围重量的肿瘤在治疗开始的当天用于试验(肿瘤植入后第10天)。将具有所选择的适当大小范围的肿瘤的那些动物分入不同的治疗组，以便在治疗的第一天的平均肿瘤重量彼此尽可能接近(172-197mg)。
药物配制：在治疗的第一天(第10天)在盐水中配制可以如实施例1中所述制备的浓度为6.0mg/mL的IPM·Tris(205mgIPM/小瓶)和IPM，然后用盐水稀释至4.05，1.8和1.2mg/mL的较低给药浓度。在治疗的第一天在盐水中配制浓度为14mg/mL的IPM·(LYS)2(100mgIPM-赖氨酸/小瓶)，然后用盐水稀释至9.35，4.2和2.8mg/mL的较低给药浓度。然后等分每一浓度用于每日应用，冷冻，储存在-20℃下并且解冻以便每日应用。基于确切体重给予所有注射液，注射体积为0.2mL/10g体重。
药物治疗：本实验在治疗的第一天由每组8只小鼠的12个治疗组和每组10只小鼠的2个媒介物治疗的对照组总计116只小鼠组成。每日给予所有药物(和媒介物)，连续5天(q1dx5)。以36和24mg/kg/用量的剂量ip和以120和81mg/kg/用量的剂量po给予IPM·Tris和IPM。以84和56mg/kg/用量的剂量ip和以280和187mg/kg/用量的剂量po给予IPM·(LYS)2。使用媒介物(盐水)ip或po治疗对照组。
肿瘤测量和体重：测量皮下（sc）肿瘤并且从治疗第一天开始每周两次对动物称重。通过测径器测量(mm)和使用椭圆体公式确定肿瘤体积：
LxW2/2=mm3,
其中L和W意旨每次测量时采集的较大和较小正交尺寸。该公式还用于计算肿瘤重量、推定单位密度(1mm3=1mg)。
研究期限：本研究在肿瘤植入后50天终止。在研究终止前对变濒临死亡的或其肿瘤变成溃疡或达到4,000mg的任何动物实施安乐死。
评价的参数：确定非特异性死亡数量，部分和完全肿瘤减小数量，无肿瘤存活者的数量和各动物达到两倍肿瘤块的时间。治疗组(T)和对照组(C)中达到两倍肿瘤块的中值时间用于计算中值肿瘤生长的总延迟值(T-C)。
统计学分析：将各动物达到两倍肿瘤块的时间用作学生t-检验/MannWhitney秩和检验或寿命表分析中的终点以便对各组之间的生长数据进行统计学比较。寿命表分析(分层Kaplan-Meier评估，随后是Mantel-Haenszel时序检验)能够使用未达到终点而排除它们的动物比较各组之间的生长数据。
结果
媒介物治疗的对照组中的肿瘤在全部10只小鼠中生长良好。对ip-治疗和po-治疗组而言，中值肿瘤在7.4和7.2天内分别达到两倍肿瘤块。在本研究过程中这两组在平均体重方面无减轻。
腹膜内给予36和24mg/kg/用量的剂量的IPM·Tris分别引起10.2和7.7天的肿瘤生长延迟(T-C)。较高剂量具有1只无肿瘤存活者。两种剂量均得以耐受，其中平均最大体重减轻就36和24mg/kg/用量的剂量而言分别为10%(2g)和0%。腹膜内给予36和24mg/kg/用量的剂量的IPM分别引起5.2和2.6天的肿瘤生长延迟。较高剂量具有1只无肿瘤存活者。两种剂量均得以耐受，其中平均最大体重减轻就36和24mg/kg/用量的剂量而言分别为0%和5%(1g)。就IPM而言达到两倍肿瘤块的时间在统计学上少于相应剂量的IPM·Tris(就36mg/kg/用量的剂量而言p=0.000；就24mg/kg/用量的剂量而言p=0.021)。腹膜内给予相当于36和24mg/kg/用量的IPM剂量的84和56mg/kg/用量的剂量的IPM·(LYS)2分别引起24.3和9.0天的肿瘤生长延迟。较高剂量的IPM·(LYS)2具有毒性，2只小鼠在第20天时死亡，因濒临死亡或体重过度减轻而对2只小鼠实施安乐死。较低剂量的IPM·(LYS)2得以耐受，其中平均最大体重减轻为15%(3g)。耐受的IPM·(LYS)2剂量表现出与24mg/kg/用量的相应剂量的IPM·Tris相差无几的活性(p=0.766)和优于24mg/kg/用量的相应剂量的IPM的活性(p=0.0047)。
口服给予120和81mg/kg/用量的剂量的IPM·Tris分别引起8.7和9.0天的肿瘤生长延迟。较高剂量的IPM·Tris引起最大平均体重减轻为15%(3g)，其中1只小鼠因体重低于14g而被实施安乐死。较低剂量得以耐受，其中平均最大体重减轻为10%(2g)。口服给予120和81mg/kg/用量的剂量的IPM分别引起4.6和4.0天的肿瘤生长延迟。两种剂量均得以耐受，其中最大平均体重减轻为5%(1g)。就相应剂量的IPM·Tris而言达到两倍肿瘤块的时间不具有统计学差异(就120mg/kg/用量的剂量而言p=0.1174；就81mg/kg/用量的剂量而言p=0.1152)。口服给予相当于120和81mg/kg/用量的IPM剂量的280和187mg/kg/用量的剂量的IPM·(LYS)2分别引起5.0和3.5天的肿瘤生长延迟。两种剂量均得以耐受，其中最大平均体重减轻为5%(1g)和0%。较高剂量的IPM·(LYS)2表现出与120mg/kg/用量的相应剂量下的IPM·Tris和IPM相差无几的活性(分别为p=0.1000和p=0.9143)。较低剂量的IPM·(LYS)2表现出低于81mg/kg/用量的相应剂量的IPM·Tris的活性(p=0.0290)和与81mg/kg/用量的相应剂量下的IPM相差无几的活性(p=0.3073)。
统计学分析的概述表
1寿命表分析
2Mann-Whitney秩和检验
3学生t-检验
MX-1人乳腺肿瘤异种移植物对使用(1)媒介物-ip和po，(2)ipIPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2和(3)poIPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2治疗的响应分别如图13，14和15中所示。
结论
就ip给予当量的IPM剂量而言，IPM·Tris的抗肿瘤活性优于IPM(两种剂量下)并且与IPM·(LYS)2相差无几(两种剂量)。就po给予当量的IPM剂量而言，IPM·Tris的抗肿瘤活性与IPM相差无几(两种剂量)，在较高剂量下与IPM·(LYS)2相差无几且在较低剂量下优于IPM·(LYS)2。
实施例8
材料和方法
动物管理：5-周龄雌性无胸腺NCr裸小鼠，购自Harlan(Prattville，AL)。
肿瘤模型：使用12-标准规格套针给小鼠乳腺脂肪垫皮下（sc）植入30-40mg维持在体内通道中的MX-1人乳腺肿瘤碎片并且使其生长。将肿瘤植入的当天命名为第0天。使肿瘤达到113-245mg重量(113-245mm3大小)，然后开始治疗。植入足够数量的小鼠，以便选择尽可能窄范围重量的肿瘤在治疗开始的当天用于试验(肿瘤植入后第6天)。将具有所选适当大小范围的肿瘤的那些动物分入不同的治疗组，以便在治疗的第一天的平均肿瘤重量彼此尽可能接近(144-162mg)。
药物配制：在治疗的每一天在盐水中配制可以如实施例1中所述制备的浓度为13.5mg/mL的IPM·Tris(205mgIPM/小瓶，CardinalHealth)，然后用盐水稀释至9，6，4.05，2.7，1.8和1.2mg/mL的较低给药浓度。在治疗的每一天在盐水中配制浓度为6.0mg/mL的IPM(Eagle-PicherPharmaceuticalService)，然后用盐水稀释至4.05，1.8和1.2mg/mL的较低给药浓度。在治疗的每一天在盐水中配制浓度为14mg/mL的IPM·(LYS)2(100mgIPM-赖氨酸/小瓶，UniversityofIowa)，然后用盐水稀释至9.35，4.2和2.8mg/mL的较低给药浓度。在配制后将全部给药溶液保持在冰上并且在30min内给药。基于确切体重与0.2mL/10g体重的注射体积给予所有注射液。
药物治疗：本实验在治疗的第一天由每组8只小鼠的16个治疗组和每组10只小鼠的2个媒介物治疗的对照组总计148只小鼠组成。每日给予所有药物(和媒介物)，连续5天(q1dx5)。以81，54，36和24mg/kg/用量的剂量ip和以270，180，120和81mg/kg/用量的剂量po给予IPM·Tris。以36和24mg/kg/用量的剂量ip和以120和以81mg/kg/用量的剂量po给予IPM。以84和56mg/kg/用量的剂量ip和280和187mg/kg/用量的剂量po给予IPM·(LYS)2。使用媒介物(盐水)ip(1号组)或po(10号组)治疗对照组。
肿瘤测量和体重：测量皮下（sc）肿瘤并且从治疗第一天开始每周两次对动物称重。通过测径器测量(mm)和使用椭圆体公式确定肿瘤体积：
LxW2/2=mm3,
其中L和W意旨每次测量时采集的较大和较小正交尺寸。该公式还用于计算肿瘤重量、推定单位密度(1mm3=1mg)。
研究期限：本研究在肿瘤植入后52天终止。在研究终止前对变濒临死亡的或其肿瘤变成溃疡或达到4,000mg的任何动物实施安乐死。
评价的参数：确定非特异性死亡数量，部分和完全肿瘤减小数量，无肿瘤存活者的数量和各动物达到两倍肿瘤块的时间。治疗组(T)和对照组(C)中达到两倍肿瘤块的中值时间用于计算中值肿瘤生长的总延迟值(T-C)。
统计学分析：将各动物达到两倍肿瘤块的时间用作学生t-检验/MannWhitney秩和检验的终点以便对各组之间的生长数据进行统计学比较。
结果
媒介物治疗的对照组中的肿瘤在全部10只小鼠中生长良好。对ip-治疗和po-治疗组而言，中值肿瘤在9.2和8.9天内分别达到两倍肿瘤块。在本研究过程中这两组在平均体重方面无损失。
腹膜内给予81mg/kg/用量的剂量的IPM·Tris对小鼠有毒性，引起3只死亡且1只因濒临死亡且最大平均体重减轻为20%(4.5g)而实施安乐死。54，36和24mg/kg/用量的较低剂量得以耐受，其中最大平均体重减轻分别为5%(1.2g)，6%(1.3g)和1%(0.2g)。54，35和24mg/kg/用量的剂量分别引起4.4，3.3和0.9天的肿瘤生长延迟(T-C)。腹膜内给予36和24mg/kg/用量的剂量的IPM分别引起1.1和0.3天的肿瘤生长延迟。两种剂量均得以耐受，其中最大平均体重减轻就36和24mg/kg/用量的剂量而言分别为8%(1.8g)和2%(0.4g)。就IPM而言达到两倍肿瘤块的时间在统计学上低于最高耐受剂量的IPM·Tris，但在统计学上与相应剂量的IPM·Tris相同(就54mg/kg/用量的剂量而言p=0.0148；就36mg/kg/用量的剂量而言p=0.1879)。相当于36和24mg/kg/用量的剂量下的IPM的84和56mg/kg/用量的剂量的IPM·(LYS)2的腹膜内给药分别引起0.5和0.3天的肿瘤生长延迟。两种剂量均得以耐受，其中最大平均体重减轻就36和24mg/kg/用量的剂量而言分别为1%(0.3g)和0%。就IPM·(LYS)2而言达到两倍肿瘤块的时间在统计学上低于最高耐受剂量的IPM·Tris，但在统计学上与相应剂量的IPM·Tris相同(就54mg/kg/用量的剂量而言p=0.0104；就36mg/kg/用量的剂量而言p=0.1578)。
口服给予270，180和120mg/kg/用量的剂量的IPM·Tris对小鼠有毒性，分别引起8只死亡/因濒临死亡实施安乐死，7只死亡和3只死亡。180和120mg/kg/用量的剂量分别引起23%(5.3g)和20%(4.7g)的最大平均体重减轻。81mg/kg/用量的最低剂量得以耐受，其中最大平均体重减轻为10%(2.2g)。81mg/kg/用量的剂量引起2.6天的肿瘤生长延迟。口服给予120mg/kg/用量的剂量的IPM对小鼠有毒性，引起2只死亡且最大平均体重减轻为18%(3.8g)。81mg/kg/用量的较低剂量得以耐受，其中最大平均体重减轻为9%(2g)并且引起2.3天的肿瘤生长延迟。达到2倍肿瘤块的时间就相应剂量的IPM·Tris而言无统计学差异(就81mg/kg/用量的剂量而言为p=0.2932)。口服给予相当于120和81mg/kg/用量的剂量下的IPM的280和187mg/kg/用量的剂量下的IPM·(LYS)2分别引起3.9和4.7天的肿瘤生长延迟。两种剂量均得以耐受，其中最大平均体重减轻为14%(3g)和7%(1.6g)。较低剂量的IPM·(LYS)2表现出与81mg/kg/用量的相应剂量下的IPM·Tris类似的活性(p=0.8785)。
统计学分析的概述表
1Mann-Whitney秩和检验
2学生t-检验
MX-1人乳腺肿瘤异种移植物对使用(1)媒介物-ip和po，(2)ipIPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2和(3)poIPM·Tris，IPM和IPM·(LYS)2治疗的响应分别如图16，17和18中所示。
结论
就ip给予相当IPM剂量而言，IPM·Tris的抗肿瘤活性与IPM和IPM·(LYS)2(较高剂量)相差无几。在本研究中较低剂量对MX-1肿瘤无活性。最高耐受剂量的IPM·Tris优于IPM或IPM·(LYS)2的最高测试剂量。就po给予当量IPM剂量而言，IPM·Tris的抗肿瘤活性与较低剂量的IPM和IPM·(LYS)2相差无几。就IPM·Tris和IPM而言120mg/kg/用量的剂量对小鼠有毒性。
在上述对MX-1(实施例7)ip给予当量IPM剂量的研究中，IPM·Tris的抗肿瘤活性优于IPM(两种剂量)并且与IPM·(LYS)2(两种剂量)相差无几和。就po给予当量IPM剂量而言，IPM·Tris的抗肿瘤活性与IPM(两种剂量)相差无几，与较高剂量的IPM·(LYS)2相差无几并且优于较低剂量的IPM·(LYS)2。
在比较两种研究的过程中，当ip给药时，在本研究中三种药物的活性较低(例如就36mg/kg/用量的剂量下的IPM·Tris而言，T-C值为10.2天与3.3天；就36mg/kg/用量的剂量下的IPM而言，T-C值为5/2天与1.1天；就56mg/kg/用量的剂量下的IPM·(LYS)2而言，T-C值为9.0天与0.3天)。在po给药时，在本研究中IPM·Tris的活性也较低(与IPM和IPM·(LYS)2相差无几)(例如就81mg/kg/用量的剂量下的IPM·Tris而言，T-C值为9.0天与2.6天；就81mg/kg/用量的剂量下的IPM而言，T-C值为4.0天与2.3天；且就280mg/kg/用量的剂量下的IPM·(LYS)2而言，T-C值为5.0天与3.9天)。活性降低的原因并不显而易见地产生使用这类生物系统的研究与研究之间的差异。就本研究的肿瘤成分而言，媒介物治疗的对照组肿瘤在两种研究中以相差无几的速率生长。在治疗第一天时的平均肿瘤重量在实施例7(172-197mg)中稍高于本实施例(144-162mg)；然而，这种小的差异不应对抗肿瘤活性产生显著影响。
实施例9
材料和方法
用可以如实施例1中所述制备的IPM·Tris治疗8只小鼠的3组，用多柔比星治疗8只小鼠的3组，用媒介物治疗10只小鼠的1组并且用IPM·Tris/多柔比星联合用药治疗8中小鼠的18组。将MX-1肿瘤碎片(30-40mg，来自体内通道)经皮下植入雌性无胸腺裸鼠的乳腺脂肪垫。在三种剂量(12，24和54mg/kg/用量)下将IPM·Tris(或其媒介物)每日经腹膜内连续给予5天(Q1dx5)，其中IPM·Tris制剂包含258.9mgIPM(MW221.02)、141.9mgTris碱(MW121.14，摩尔比IPM:Tris碱1:1)和3%甘露醇。将多柔比星(或其媒介物)在每个第4天在8mg/kg/用量下注射3次(Q4dx3)。在治疗的当天制备给药溶液并且将IPM·Tris给药溶液保持在一次准备的冰上。
在肿瘤大小接近175mg(100-250mg范围)时开始治疗。用测径器在平面上测量每个肿瘤并且使用延长的椭圆体公式(axb2/2)转化成肿瘤质量，其中a为较长的尺寸且b为较小的尺寸，推定单位密度(1mm3=1mg)。每周记录两次肿瘤测量值并且根据治疗组与媒介物治疗的对照组相比的肿瘤生长的延迟，部分和完全减小和无肿瘤的存活者来评价抗肿瘤活性。注意当联合给予54mg/kg/天的IPM·Tris与8mg/kg/天的多柔比星时，联合用药组中的2只动物因毒性而在早期死亡。结果可以在图19-25中观察到。
IPM·Tris与多柔比星的联合用药产生了明显的抗肿瘤活性，其中由该联合用药产生的对肿瘤生长的抑制超过了使用单独药物给药观察到的结果，并且联合用药比单一药物给药显著增加了存活率。事实上，联合用药的作用证实了协同效果，即，与在类似剂量下各自给予药物相比，附加效果大，甚至其中单独IPM·Tris的剂量如此之低以至于与媒介物治疗的对照组动物相比时几乎没有提供或完全没有提供改善。尽管在联合用药组中的动物重量在治疗过程中降低(平均动物重量在第22天给药结束时下降了20%)，但是它们在给药结束时快速恢复(截至到第38天时观察到完全恢复)，从而提示毒性可逆转。这一数据提示使用IPM·Tris和多柔比星的联合疗法可以用于治疗对多柔比星或IPM·Tris作为单独药物或其联合用药起响应的任何癌症，包括，但不限于乳腺癌，卵巢癌和肉瘤。
实施例10
将来自体内通道的MX-1人乳腺肿瘤碎片(各30-40mg)经皮下植入乳腺脂肪垫并且使其在开始治疗前重量达到75-198mg。在肿瘤植入后开始10天分别给予可以如实施例1中所述制备的IPM·Tris(54mg/kg)和多西他赛(10mg/kg)Q1Dx5IP和Q6Dx3IV。两种药物剂的联合用药如图26中观察到的，显示出与作为单独药物给予的任一药物相比增加了抗肿瘤效果。
实施例11
将来自体内通道的MX-1人乳腺肿瘤碎片(各30-40mg)经皮下植入乳腺脂肪垫并且在治疗前使其重量达到为75-198mg。如图27中所示发现，IP给予的可以如实施例1中所述制备的IPM·Tris(36mg/kg)对肿瘤生长的抑制程度几乎与PO给予的IPM·Tris(81mg/kg)相同。另外，口服或全身给予IPM·Tris产生具有MX-1异种移植物的小鼠存活率类似地增加。正如在图28中观察到的，IP组的存活率中值为39天，PO组的存活率中值为37.5天，媒介物对照组的存活率中值为30天。这些PO和IP剂量的等效抗肿瘤活性在根据口服和全身给予IPM·Tris的PK（药代动力学）所预计的范围内。
实施例12
通过管饲法(PO)或IV快速浓注每天一次对Sprague-Dawley大鼠给予可以如实施例1中所述制备的IPM·Tris。以20，30或40mg/kg的剂量给予IPM·Tris并且获得来自后眶窦的前剂量和在0.5，1，2，4，6，8，12和24小时时的后剂量的血样用于PK评价。在每一时间点对每组3只动物采样。前剂量，0.5，1，2和4小时的PK结果如图29中所示，其中Tmax表现出约为0.5小时。末端t1/2的估值在0.25-0.64小时。就每一剂量而言，AUC值用于评价作为(AUC后-PO剂量)/(AUC后-IV剂量)之比的口服给药的IPM·Tris的绝对生物等效性。每一剂量的AUC值如图30中所示且每一剂量的Cmax值如图31中所示。AUC和Cmax值随PO-或IV-给予的IPM·Tris的剂量增加呈线性增加。
20，30和40mg/kgPO剂量的IPM·Tris的生物利用度分别为48%，65%和73%。总平均生物利用度在雌性中为62%。在大鼠中观察到了类似的PK；然而，在雄性中的平均生物利用度估计为41%。
实施例13
IPM·Tris/甘露醇和IPM·(LYS)2的溶出稳定性（Solutionstability）
评价IPM·Tris制剂在5%氯化钠注射液中的再溶解稳定性。发现IPM的浓度维持>90%功效至多2.0小时。
评价IPM·(LYS)2制剂在0.9%氯化钠注射液中的再溶解稳定性。发现IPM的浓度维持>90%功效至多1.0小时。
IPM·Tris/甘露醇的溶出稳定性
表1提供了在25mL5%氯化钠注射液存在下IPM·Tris/甘露醇的再溶解稳定性数据。在～1h，1.5h，2.5h，3.5h，4.0h和5.0h的目标时间取等分部分。分析样品的IPM功效。
表1.在5%氯化钠溶液存在下IPM·Tris/甘露醇的再溶解稳定性
再溶解时间(小时) 基于原始IPM小瓶含量的%功效
0 100
1 94
2 90
3 86
4 81
6 74
IPM·(LYS)2的溶解稳定性
表2提供了在25mL0.9%氯化钠注射液存在下IPM·(LYS)2的再溶解稳定性数据。在～1h，2h，2.5h，3.5h，4.0h和5.0h的目标时间取等分部分。分析样品的IPM·(LYS)2功效。
表2.在0.9%氯化钠溶液存在下IPM·(LYS)2的再溶解稳定性
再溶解时间(小时) 基于原始IPM·(LYS)2小瓶含量的%功效
0 100
1 90
2 79
2.5 71
3.5 64
4 57
5 51
结论
IPM/氨丁三醇/甘露醇制剂在接触5%氯化钠溶液时维持了90%功效2.0小时。IPM·(LYS)2制剂在0.9%氯化钠存在下维持了90%功效1.0小时。两种制剂之间的再溶解稳定性(>90%功效)的差异为1.0小时，为2倍。稳定性时间的增加可以有助于制备和给予药物产品过程中的临床医师。
实施例14
IPM的溶解稳定性
在约25℃下和3.5小时内评价IPM制剂在pH7的缓冲液中的再溶解稳定性，如表3和图32所示。
再溶解时间(小时) 纯度(%)
0 100.00%
0.5 89.5%
1.0 80.3%
1.5 72.2%
2.0 64.8%
2.5 57.4%
3.0 52.1%
3.5 47.0%
IPM·Tris/甘露醇的溶解稳定性
表4提供了在25mL5%氯化钠注射液存在下IPM·Tris/甘露醇的再溶解稳定性数据。在1.5，3.0和4.5小时（h）的目标时间取等分部分。
再溶解时间(小时) 纯度(%)
0 99.80
1.5 99.72
3.0 99.49
4.5 99.50
IPM·(LYS)2的溶解稳定性
表5提供了在25mL0.9%氯化钠注射液存在下IPM·(LYS)2的再溶解稳定性数据。在1.5，3.0和4.5h的目标时间取等分部分。
再溶解时间(小时) 纯度(%)
0 97.48
1.5 96.97
3.0 92.54
4.53 95.37
实施例15
固体IPM·Tris的稳定性
固体IPM·Tris/甘露醇冻干物的稳定性
固体IPM·(LYS)2冻干物的稳定性
实施例16
等效方案
本领域技术人员认为或能够使用不过度的常规实验确定与本文所述化合物和方法或其应用等效的大量方案。认为这类等效方案属于本发明的范围并且被权利要求覆盖。
将所有上述引述的参考文献和公开出版物引入本文作为参考。

Claims (14)

1.包含下式化合物和甘露醇的冻干物：
其中A+选自一-，二-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)的共轭酸；且X和Y独立地表示卤素；且
该冻干物在盐水溶液中再溶解时在室温下维持>90％的效能至少约30分钟。
2.权利要求1的冻干物，其中该冻干物在盐水溶液中再溶解时在室温下维持>90％的效能至少约160分钟。
3.适合于口服给药的药物组合物，包含药学可接受的稀释剂和权利要求1的冻干物。
4.权利要求1的冻干物，其中该冻干物在室温下稳定至少1个月。
5.权利要求4的冻干物，其中该冻干物在室温下稳定至少2个月。
6.包含具有式(I)的结构的化合物和甘露醇的冻干物：
其中A+选自一-，二-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺和三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)的共轭酸；且
X和Y独立地表示卤素。
7.权利要求6的冻干物，其中A+为Tris的共轭酸。
8.权利要求6的冻干物，其中X和Y相同。
9.权利要求8的冻干物，其中X和Y均为Cl。
10.权利要求6的冻干物，其中该冻干物在室温下稳定至少一个月。
11.权利要求10的冻干物，其中A+为Tris的共轭酸。
12.权利要求10的冻干物，其中X和Y相同。
13.权利要求12的冻干物，其中X和Y均为Cl。
14.权利要求11的冻干物，其中正如在室温下1个月后通过HPLC，使用蒸发光散射检测测定的，所述化合物的纯度至少为起始纯度的97％。
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