JP2010523571A - イソホスホルアミドマスタードの塩およびそれらの類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年4月6日に出願された米国仮特許出願第60/922,148号、2007年5月2日に出願された同第60/927,363号、2007年6月15日に出願された同第60/934,914号および2007年10月30日に出願された同第61/001,237号の利益を主張し、これらの出願は、その全体を本明細書中で参考として援用される。
第一次世界大戦でマスタードガスによって殺された兵士を解剖することによって、サルファマスタードが速やかに分割する細胞に対する不均化効果を有することが分かり、サルファマスタード化合物が抗腫瘍効果を有する場合がありそうであることが示唆された。実際、早期の研究者達は、サルファマスタードを腫瘍内に直接注射することによって癌を治療しようと試みた。この研究は、サルファマスタード化合物の極めて強い毒性によって制約を受け、メクロレタミンなどの窒素マスタード類似体が毒性の低い方の代替品として調査された。
式(I)の結晶性化合物を本明細書で開示する
1.IPM塩およびそれらの類似体
本明細書で開示された組成物は、結晶性IPMまたはそれらの類似体を含む。ある実施形態では、開示された塩は、1つまたは複数のカチオンを含む。ある実施形態では、カチオンは、アミン塩基の共役酸であっても、第四級アンモニウムカチオンであってもよい。
ある実施形態では、本発明は、IPM塩またはその類似体と医薬用希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。このようなある実施形態では、医薬組成物は、溶液、好ましくは、IPMまたはIPM類似体を含む生理食塩水による溶液である。このようなある実施形態では、溶液中のIPM塩またはIPM類似体塩の濃度は、約3mg/mL〜約30mg/mLまたはさらにより大きい。このような生理食塩水による溶液は、例えば、室温で撹拌しながら、例えば、本明細書で開示された、式(I)の結晶性化合物、またはIPMもしくはIPM類似体の凍結乾燥体を生理食塩水中に溶解させることによって調製することができる。このようなある実施形態では、生理食塩水は、塩化ナトリウム濃度が約0.5%、0.9%、2.5%、2.7%、3.0%、4.0%または5.0%になるように調製される。
用語および実施例の以下の説明は、本発明の化合物、組成物および方法をよりよく説明するため、および本開示の実施において当業者をガイドするために提供される。本開示で使用される専門用語は特定の実施形態および実施例を説明するためのみのもであり、限定するものではないことも理解されたい。
以下の非限定的実施例により前述の開示をさらに説明する。
反応器にトリス(103.3mg)およびMeCN(3mL)を投入し、引き続きIPM(200.5mg)をMeCN(3mL)に添加した。その反応混合物を終夜撹拌した。次いで、固形物を濾過により回収し、MeCNを用いてケーキを洗浄した。ケーキを真空下で恒量まで乾燥させて、最終製品(296mg)を得た。結晶化度を確認するために、最終製品をX線粉末回析に付した(図2)。結晶化度は、105.77で鋭いピークが現れたDSCによって、さらに裏付けられた(図3)。さらに、IPM・トリス塩は、TGAにより、約125℃で0.7692%の重量減少を示した(図4)。最後に、SEMは、IPM・トリスが、板状の結晶形状を有することを示した。
反応器にトリス(8.563g)およびDMF(40mL)を投入し、加熱して透明な溶液を形成した。該溶液を室温まで冷却した後、IPMを添加した。混合物を撹拌して透明な溶液を形成した。次いで、アセトニトリル(40mL)および少量の種結晶を該溶液に添加し、引き続き、MTBE(240mL)を緩徐に添加してスラリーを得た。スラリーをさらに1時間撹拌し、その間に、濾過により沈殿物を回収し、MTBE(80mL)を用いて濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを真空下で、室温で恒量まで乾燥させて、最終製品(23.2g)を得た。
in vivo継代のMX−1ヒト乳房腫瘍の30〜40mgの切片をnu/nuマウスの乳房脂肪パッドに皮下移植し、治療の開始前に重量を75〜200mgに到達させた。治療は、腫瘍移植後の10日目に開始し、1日1回、5日間、腹腔内投与した。IPM・(LYS)2(43%IPMおよび57%Lys)およびIPM・トリスは、用量をIPMに正規化したとき、MX−1腫瘍に対して類似の活性を示した(図6参照)。
in vivo継代のMX−1ヒト乳房腫瘍の30〜40mgの切片をnu/nuマウスの乳房脂肪パッドへsc移植し、治療の開始前に重量を75〜200mgに到達させた。治療は、腫瘍移植後の10日目に開始し、1日に1回、5日間、腹腔内投与または経口投与した。実施例1に記載したように調製し得るIPM・トリスは、経口投与または全身投与したとき、各投与について最大耐用量で、MX−1腫瘍に対して等しく活性であった(図7参照)。
細胞増殖アッセイ
増殖阻害作用は、微小培養テトラゾリウム法により求めた。簡潔に言うと、100μLの培地中で細胞500個/ウェルの濃度で、96ウェル平底マイクロタイタープレートに細胞を播種した。終夜インキュベートした後、規定最終濃度および200μL/ウェルの最終体積を実現するために、IPM・(LYS)2を含有する100μLの培地を添加した。データ点は、平均生存度およびエラーバーを表す(3回実施した各実験の標準偏差)。3−[4,5−ジメチルチアゾン−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT、Sigma、St. Louis、MO)のホルマジン(formazine)へのミトコンドリア変換により、120時間で、治療および未治療の細胞の相対代謝活性を測定した。薬物療法の完了時に、各ウェルに250μgのMTTを添加し、37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。ホルマジン結晶をDMSO中、およびVERSAmax分光光度計(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)で測定した595nmの光学濃度で溶解した。生存度は、治療した試料の595nmでの吸収度を対照試料の570nmでの吸収率で除度したものとして定義した。IC50は、治療した細胞の生存度が、対照の生存度の50%である濃度(治療/対照=0.5)として定義した。
CB17雌性スキッド*/*マウス(Taconic Farms、Germantown、NY)に、腫瘍皮下側腹部腫瘍を移植した。OS31腫瘍株は、St.Judes Children’s Cancer Research Hospitalで樹立され、前述した(20)。OS1腫瘍を用いた移植のために、4%のイソフルランを用いて、マウスに麻酔をかけた。マウスの側腹部で小切開をした後、腫瘍の4mm×4mmの切片を皮下移植した。
進行性疾患は、Houghtonらによって以前に定義された基準を使用して、研究期間全体の間の、最初の腫瘍体積からの50%未満の退縮(RTV>0.5)、および研究期間の最後における25%を超える腫瘍体積の増加(RTV>1.25)として定義する。研究期間全体を通して最初の腫瘍体積の50%を上回らない安定疾患の腫瘍退縮(RTV>0.5)、および研究期間の最後における25%未満の腫瘍体積の増加(RTV<1.25)。部分寛解は、腫瘍体積の50%を超える退縮であるが、0.10cm3を超える測定可能な腫瘍体積を有する(RTV<0.5)ものとして定義する。治療期間(6週間)の間の任意の時点での、測定可能な腫瘍体積の減少(<0.10cm3)を完全寛解(CR)と定義した。持続的CRは、治療開始後の任意の時点での、測定可能な腫瘍体積の減量(<0.10cm3)であり、6週間の研究期間の間の再増殖を伴わないものとして定義した。9週目の前または腫瘍が初期体積の4倍に到達する前に死亡したマウスは除外した。
使用した腫瘍細胞株としては、RDおよびRH30横紋筋肉腫株(American Type Culture Collection、Manassas、VA)、Saos−2骨肉腫株、SKPNDWおよびSKES1ユーイング肉腫株、ならびにHSSYIIおよびSYOI滑膜肉腫株が挙げられる。各細胞は、10%のウシ胎児血清(Invitrogen、Carlsbad、CA)、0.5%のペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen、Carlsbad、CA)、および1%のグルタミン(Invitrogen、Carlsbad、CA)で補足した、MEM(Saos−2、SYO−1、HSSY−II)、DME(SK−PN−DW、RD)、またはRPMI(RH30)の培地中の、37℃、5%のCO2の単層中で増殖した。その結果を以下に示す(図8および9)。
安全性および用量反応の第I相試験は、4週間(1サイクル)毎に毎日3日連続で投与するIPM・(LYS)2を利用した。その結果は、肉腫(IFOS療法に失敗した少なくとも1人を含む2/11の被検者)および中皮腫(長期安定疾患を有する1人の被検者)における臨床活性の証拠を示した。この計画でのIPM・(LYS)2の最大耐用量(MTD)は、400mg/m2/dであった。骨髄毒性はほとんどなく、出血性膀胱炎(膀胱毒性)またはCNS毒性はなかった。用量制限毒性は、電解質不均衡によって特徴づけられた。このMTDは、25g/m2を超えるIFOS用量に匹敵し、この用量は、ヒト肉腫細胞株の50%を死滅させる用量より25倍高い血清レベルを実現する。
材料および方法
動物のケア:5〜6週齢の雄性CD2F1マウスをFrederick Cancer Research and Development Center(Frederick、MD)から購入した。
両方の溶媒投与対照群の死亡日数中央値は、11.0日であり、10日目と14日目の間に死亡が発生した。全ての動物に、腹水が存在していた。
IPM・(LYS)2は、1400および933mg/kgの投与量で単回治療としてpo投与すると、マウスにとって有毒であった。po投与した467mg/kgの投与量を用いた単回治療は、耐容性を示したが、統計的に有意ではない、生存期間の最小限の増加しか誘発しなかった。280mg/kgの投与量で単回ip注射したIPM・(LYS)2は、相当に効果的であり、2匹の61日生存マウスおよび生存期間の有意な増加をもたらした。
材料および方法
動物のケア:5週齢の雌性胸腺欠損NCr−nu/nuマウスをTaconic Farms(Germantown、NY)から購入した。
L×W2/2=mm3
(式中、LおよびWは、各測定で収集した、より大きい、およびより小さい垂線の寸法を指す)を使用して求めた。この式は、単位密度(1mm3=1mg)を仮定しながら、腫瘍重量を算出するためにも使用する。
両方の溶媒投与対照群の腫瘍は、10匹全てのマウスで十分に増殖した。中央値腫瘍は、ip投与群およびpo投与群に関して、それぞれ、7.4および7.2日で2回の腫瘍体積倍加を達成した。これら2つの群に関しては、研究の間に平均体重の減少はなかった。
等価IPM投与量のip投与に関しては、IPM・トリスの抗腫瘍活性が、IPM(両方の投与量)の腫瘍活性より優れており、IPM・(LYS)2(両方の投与量)の腫瘍活性に匹敵していた。等価IPM投与量のpo投与に関しては、IPM・トリスの抗腫瘍活性が、IPM(両方の投与量)の腫瘍活性に匹敵しており、高い方の投与量でIPM・(LYS)2の腫瘍活性に匹敵しており、低い方の投与量でIPM・(LYS)2の腫瘍活性より優れていた。
材料および方法
動物のケア:5週齢の雌性胸腺欠損NCr−nu/nuマウスをHarlan(Prattville、AL)から購入した。
L×W2/2=mm3
(式中、LおよびWは、各測定で収集した、より大きい、およびより小さい垂線の寸法を指す)を使用して求めた。この式は、単位密度(1mm3=1mg)を仮定しながら、腫瘍重量を算出するためにも使用した。
両方の溶媒投与対照群の腫瘍は、10匹全てのマウスで十分に増殖した。中央値腫瘍は、ip投与群およびpo投与群に関して、それぞれ、9.2および8.9日に2回の腫瘍体積倍加を達成した。これら2つの群に関しては、研究の間に平均体重の減少はなかった。
等価IPM投与量のip投与に関しては、IPM・トリスの抗腫瘍活性が、IPMおよびIPM・(LYS)2の両方(高い方の投与量)の腫瘍活性に匹敵していた。低い方の投与量は、この研究では、MX−1腫瘍に対して不活性であった。IPM・トリスの最も高い耐容投与量は、IPMまたはIPM・(LYS)2の最も高い試験投与量より優れていた。等価IPM投与量のpo投与に関しては、IPM・トリスの抗腫瘍活性が、IPMおよびIPM・(LYS)2の両方の低い方の投与量での腫瘍活性に匹敵していた。120mg/kg/用量の投与量は、IPM・トリスおよびIPMの両方に関して、マウスに有毒であった。
材料および方法
8匹のマウスの3つの群を実施例1に記載したように調製し得るIPM・トリスを用いて治療し、8匹のマウスの3つの群をドキソルビシンを用いて治療し、10匹のマウスの1つ群を溶媒を用いて治療し、8匹のマウスの18の群をIPM・トリス/ドキソルビシンの併用を用いて治療した。MX−1腫瘍切片(30〜40mg、in vivo継代から)を雌性胸腺欠損ヌードマウスの乳房脂肪パッドに皮下移植した。IPM・トリス(またはその溶媒)を3種の投与量(12、24、および54mg/kg/用量)で、毎日1回、5日連続で(Q1d×5)腹腔内投与し、IPM・トリス処方は、258.9mgのIPM(MW221.02)、141.9mgのトリス塩基(MW121.14、モル比IPM:トリス塩基1:1)、および3%のマンニトールを含んでいた。ドキソルビシン(またはその溶媒)を8mg/kg/用量で4日毎に1回、計3回分の注射薬として(Q4d×3)腹腔内投与した)。投与液は、治療日に調製し、IPM・トリス投与液は、調製すると氷上に保持した。
in vivo継代のMX−1ヒト乳房腫瘍の切片(それぞれ30〜40mg)をヌードマウスの乳房脂肪パッドに皮下移植し、治療の開始前に75〜198mgの重量に到達させた。実施例1に記載したように調製し得るIPM・トリス(54mg/kg)、およびドセタキセル(10mg/kg)をそれぞれ、腫瘍移植の10日後に開始してQ1D×5IPおよびQ6D×3IVで投与した。2種の薬剤の併用は、図26に示すように、単一薬剤として投与したいずれかの薬剤と比較して、増加した抗腫瘍効果を実証した。
in vivo継代のMX−1ヒト乳房腫瘍の切片(それぞれ30〜40mg)をヌードマウスの乳房脂肪パッドに皮下移植し、治療の開始前に75〜198mgの重量に到達させた。IP投与した、実施例1に記載したように調製し得るIPM・トリス(36mg/kg)が、図27に示すように、PO投与したIPM・トリス(81mg/kg)とおおよそ同程度まで、腫瘍増殖を抑制することを見出した。さらに、IPM・トリスの経口投与または全身投与は、MX−1異種移植片保有マウスにおける生存率の同様の増加をもたらした。図28に示すように、IP群の平均生存日数は39日、PO群の平均生存日数は37.5日であり、溶媒対照群の平均生存日数は30日であった。これらのPO用量およびIP用量の等価な腫瘍活性は、経口投与および全身投与したIPM・トリスのPKから予期した範囲内である。
Sprague−Dawleyラットに、実施例1に記載したように調製し得るIPM・トリスを経管栄養(PO)またはボーラスIV注射を介して、毎日1回投与した。IPM・トリスを20、30、または40mg/kgの用量で投与し、PK評価用の血液試料を投与の前に、ならびに投与の0.5、1、2、4、6、8、12、および24時間後に、眼窩後洞から得た。1群当たり3匹の動物を各時点で試料として採取した。投与前、0.5、1、2、および4時間のPK結果を図29に示し、Tmaxが約0.5時間であると分かる。終端の推定値t1/2は、0.25〜0.64時間の範囲であった。各用量に関して、AUC値を経口投与したIPM・トリスの絶対的なバイオアベイラビリティーを推定するために、比(PO投与後AUC)/(IV投与後AUC)として使用した。各用量に関するAUC値を図30に示し、各投与量に関するCmax値は、図31に示す。AUC値およびCmax値の両方は、PO投与またはIV投与したIPM・トリスの用量の増加と共に、直線的に増加した。
IPM・トリス/マンニトールおよびIPM・(LYS)2の溶液安定性
IPM・トリス処方の再構成安定性を注射用の5%塩化ナトリウム溶液中で評価した。IPMの濃度が、>90%の効力を最大で2.0時間維持することを見出した。
表1は、注射用の5%塩化ナトリウム溶液25mLの存在下での、IPM・トリス/マンニトールに関する再構成安定性データを提示する。〜1時間、1.5時間、2.5時間、3.5時間、4.0時間、および5.0時間の標的時間で、一定分量を採取した。各試料をIPM効力に関して分析した。
表2は、注射用の0.9%塩化ナトリウム溶液25mLの存在下での、IPM・(LYS)2に関する再構成安定性データを提示する。〜1時間、2時間、2.5時間、3.5時間、4.0時間、および5.0時間の標的時間で、一定分量を採取した。各試料をIPM・(LYS)2効力に関して分析した。
IPM/トロメタミン/マンニトール処方は、溶液の5%塩化ナトリウムに付したとき、90%効力を2.0時間維持する。IPM・(LYS)2処方は、0.9%塩化ナトリウムの存在下で、90%効力を1.0時間維持する。2種の処方の間の再構成安定性(>90%効力)の差は、1.0時間、2倍である。安定時間の増加は、薬品の調製および投与の間、臨床医を補助し得る。
IPMの溶液安定性
IPM処方の再構成安定性を以下の表3および図32で示すように、約25℃のpH7緩衝液中で3.5時間にわたって評価した。
表4は、注射用の5%塩化ナトリウム溶液25mLの存在下での、IPM・トリス/マンニトールの再構成安定性データを提示する。1.5、3.0、および4.5時間の標的時間で、一定分量を採取した。
表5は、注射用の0.9%塩化ナトリウム溶液25mLの存在下での、IPM・(LYS)2の再構成安定性データを提示する。1.5、3.0、および4.5時間の標的時間で、一定分量を採取した。
固体のIPM・トリスの安定性
当業者は、日常的実験法のみを使用して、本明細書で記載した化合物の多数の均等物およびその使用方法を認識するか、または確認できよう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると見なされ、以下の特許請求の範囲により包含される。
Claims (53)
- 式(I)の構造を有し、IPMまたはその類似体を含む結晶性化合物
XおよびYは、それぞれ独立に、脱離基を表す]。 - A+が、モノ、ビスまたはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)から選択される、請求項1に記載の結晶性化合物。
- アンモニウム種がTrisの共役酸である、請求項2に記載の結晶性化合物。
- XおよびYが、それぞれ独立に、ハロゲンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
- XおよびYが同じである、請求項4に記載の結晶性化合物。
- XおよびYが共にClである、請求項5に記載の結晶性化合物。
- 前記IPMまたはその類似体と前記アンモニウム種が、2:1〜1:2の比で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
- 前記IPMまたはその類似体と前記アンモニウム種が、1:1の比で存在する、請求項7に記載の結晶性化合物。
- 融点が、約103〜約106℃である、請求項8に記載の結晶性化合物。
- 融点が、105〜106℃である、請求項9に記載の結晶性化合物。
- 単一の多形結晶を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
- 水の存在下で少なくとも1日室温で安定である、請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶性化合物。
- 水の存在下で少なくとも3日室温で安定である、請求項12に記載の結晶性化合物。
- 水の存在下で少なくとも6日室温で安定である、請求項13に記載の結晶性化合物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の結晶性化合物を生理食塩水に溶解させるステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
- 溶液が、少なくとも約120分間室温で安定である、請求項15に記載の方法。
- 前記結晶性化合物の溶解度が、少なくとも約50mg/mLである、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、経口、局所、経皮または非経口投与に適合するように製剤される、請求項14から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、非経口投与用として製剤される、請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の結晶性化合物を投与するステップを含む、過剰増殖性障害を治療するための方法。
- 過剰増殖性障害が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームグロブリン血症、H鎖病、骨髄異形成症候群、有毛状細胞性白血病、異形成脊髄、肉腫と癌腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性疾患、膵臓癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆道癌、絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、膀胱癌およびCNS腫瘍から選択される、請求項20に記載の方法。
- 過剰増殖性障害を治療するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記過剰増殖性障害が、急性白血病、慢性白血病、真性多血症、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームグロブリン血症、H鎖病、骨髄異形成症候群、有毛状細胞性白血病、異形成脊髄、肉腫と癌腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、リンパ性悪性疾患、膵臓癌、乳腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆道癌、絨毛上皮腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、膀胱癌およびCNS腫瘍から選択される、請求項20に記載の使用。
- 抗CPA症状を治療するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 式(I)の構造を有し、IPMまたはその類似体を含む凍結乾燥体
XおよびYは、それぞれ独立に、脱離基を表す]。 - A+が、モノ、ビスまたはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)から選択されるプロトン化アミンを表す、請求項25に記載の凍結乾燥体。
- 前記アンモニウム対イオンがTrisの共役酸である、請求項26に記載の凍結乾燥体。
- XおよびYが、それぞれ独立に、ハロゲンである、請求項25に記載の凍結乾燥体。
- XおよびYが同じである、請求項28に記載の凍結乾燥体。
- XおよびYが共にClである、請求項29に記載の凍結乾燥体。
- マンニトールをさらに含む、請求項25に記載の凍結乾燥体。
- 次式の化合物を含み、生理食塩水中で再構成すると、少なくとも約30分間室温で>90%の効力を維持する凍結乾燥体
- 生理食塩水中で再構成すると、少なくとも約160分間室温で>90%の効力を維持する、請求項32に記載の凍結乾燥体。
- 賦形剤をさらに含む、請求項32に記載の凍結乾燥体。
- 前記賦形剤がマンニトールである、請求項34に記載の凍結乾燥体。
- 医薬として許容される希釈剤または賦形剤と、次式の化合物とを含む、経口投与に適合した医薬組成物
- 少なくとも1カ月間室温で安定である、IPMまたはその類似体を含む凍結乾燥体。
- 少なくとも2カ月間室温で安定である、請求項37に記載の凍結乾燥体。
- 前記IPMまたはその類似体が、式(I)の構造を有する、請求項37に記載の凍結乾燥体
XおよびYは、それぞれ独立に、脱離基を表す]。 - A+が、モノ、ビスまたはトリス(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)から選択されるプロトン化アミンを表す、請求項39に記載の凍結乾燥体。
- 前記アンモニウム対イオンがTrisの共役酸である、請求項40に記載の凍結乾燥体。
- XおよびYが、それぞれ独立に、ハロゲンである、請求項39に記載の凍結乾燥体。
- XおよびYが同じである、請求項42に記載の凍結乾燥体。
- XおよびYが共にClである、請求項43に記載の凍結乾燥体。
- マンニトールをさらに含む、請求項39に記載の凍結乾燥体。
- 前記IPMまたはその類似体の純度が、蒸発光散乱検出法を使用してHPLCによって室温で1カ月後に測定した場合、初期純度の少なくとも97%である、請求項39に記載の凍結乾燥体。
- 前記医薬組成物が、経口投与に適合するように製剤された、請求項18に記載の方法。
- 化学療法剤を請求項1に記載の化合物と組み合わせて投与するステップを含む、前記化学療法剤の効果を改良する方法。
- 前記化学療法剤が微小管結合剤である、請求項48に記載の方法。
- 前記化学療法剤がドセタキセルである、請求項49に記載の方法。
- 前記化学療法剤がDNAおよび/またはRNA転写阻害剤である、請求項48に記載の方法。
- 前記化学療法剤がドキソルビシンである、請求項51に記載の方法。
- 化学療法剤と一緒に投与するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
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