TWI490226B - 異磷醯胺芥之鹽及其類似物 - Google Patents

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Description

異磷醯胺芥之鹽及其類似物
本發明係關於晶態式(I)化合物：
其中A＋ 表示羥基化脂族銨物種；且X及Y獨立地表示脫離基。
 發明背景
在第一次世界大戰中由芥子氣殺死之士兵的屍檢表明硫芥(sulfur mustard)對快速分裂中的細胞具有不成比例的效應，且暗示硫芥化合物可能具有抗腫瘤效應。實際上，早期研究者嘗試藉由將硫芥直接注射於腫瘤中來治療癌症。此研究因硫芥化合物之極端毒性而受到限制，且研究出作為較低毒性替代物之氮芥類似物，諸如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)。
由於大多數二氯甲基二乙胺類似物缺乏選擇性，因此已研究諸如磷醯胺化合物之前藥，其可經贅生性細胞中所 存在的高濃度之磷醯胺酶(phosphoramidase)活化。已證明兩種磷醯胺烷基化劑環磷醯胺(CPA)及異構化合物異環磷醯胺(Ifos)尤其有效。
參考圖1，異磷醯胺芥(IPM)為CPA及Ifos之常見代謝物。咸認為IPM引起至少一部分的由CPA及Ifos所展現的抗腫瘤活性。直接使用該化合物作為抗癌劑之嘗試尚不成功，其部分歸因於IPM之不穩定性。已合成IPM且已進行該化合物之初步生物學評估，但令人遺憾的是IPM無法穩定分離及用於人類治療。
 發明概要
本文揭示晶態式(I)化合物：
其中A＋ 表示脂族銨物種；且X及Y獨立地表示脫離基。
在某些具體實例中，本發明係關於醫藥組合物，其包 含式(I)化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。亦描述製備該等化合物及組合物之方法。
本文亦揭示包含異磷醯胺芥(IPM)及/或IPM類似物、1或大於1當量之鹼及賦形劑的凍乾粉劑及製備該凍乾粉劑之方法。在某些具體實例中，該方法包含使IPM之晶態鹽或其類似物及諸如參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)之脂族胺，或IPM或其類似物與一或多種脂族胺之混合物(較佳以IPM或其類似物與該或該等胺之約1：1比率)與水接觸，且凍乾所得混合物。在某些具體實例中，混合物及所得凍乾粉劑包含賦形劑，諸如甘露糖醇、無水乳糖、蔗糖、D(＋)－海藻糖、葡聚糖40或聚乙烯吡咯酮(PVP K24)，較佳為甘露糖醇。
該等調配物包括凍乾粉劑，其較佳包含諸如甘露糖醇、無水乳糖、蔗糖、D(＋)－海藻糖、葡聚糖40或聚乙烯吡咯酮(PVP K24)、較佳為甘露糖醇之賦形劑及下式化合物：
其中A＋ 表示選自質子化(共軛酸)或四級形式之脂族胺及芳族胺之銨物種，該等脂族胺及芳族胺包括鹼性胺基酸、雜環胺、經取代及未經取代之吡啶、胍及脒；且X及Y獨立地表示脫離基。
本文亦揭示適合於經口投予之醫藥組合物，其包含醫 藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑及如本文所揭示之化合物。
在某些具體實例中，本發明係關於以例如本文所論述之化合物或調配物治療過度增生性病症之方法。在某些該等具體實例中，本發明係關於選自以下疾病之過度增生性病症之治療：白血病，包括急性白血病(諸如急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、急性骨髓性白血病及骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核細胞性白血病及紅白血病)、慢性白血病(諸如慢性髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴球性白血病)；真性紅細胞增多症；淋巴瘤；霍奇金病(Hodgkin's disease)；非霍奇金淋巴瘤(進展緩慢及高等級形式)；多發性骨髓瘤；華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；重鏈病；骨髓發育不良症候群；毛細胞白血病；及脊髓發育不良。
可使用所揭示化合物及組合物治療的病狀之其他實例包括實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤，包括(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、耐環磷醯胺肉瘤及其他肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、淋巴惡性疾病、胰腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)、 子宮頸癌、睾丸腫瘤、膀胱癌及CNS腫瘤(諸如神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少枝膠質瘤、menangioma、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
 發明詳細敘述 I. IPM鹽及其類似物
本文中揭示之組合物包括晶態IPM鹽或其類似物。在某些具體實例中，所揭示鹽包括一或多種陽離子。在某些具體實例中，陽離子可為胺鹼之共軛酸或可為四級銨陽離子。
在某些具體實例中，所揭示晶態化合物包含IPM之鹽或其類似物。該等化合物包括晶態式(I)化合物：
其中A＋ 表示選自質子化(共軛酸)或四級形式之羥基化脂族胺之銨物種；且X及Y獨立地表示脫離基。在某些具體實例中，X及Y獨立地為鹵素。X與Y較佳相同。在某些該等具體實例中，X與Y皆為Cl。
胺鹼之適當共軛酸之特定實例包括(但不限於)單－(2－羥乙基)胺、雙－(2－羥乙基)胺或參－(2－羥乙基)胺、2－羥基－ 第三丁胺、N,N－二甲基－N－(2－羥乙基)胺及參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)之共軛酸。在某些該等具體實例中，A＋ 為Tris之共軛酸。
在某些具體實例中，本發明係關於包含IPM之晶態鹽或其類似物之化合物，其中IPM或其類似物與抗衡離子(counterion)(較佳為Tris)以2：1至1：2、較佳1：1之比率存在。在某些具體實例中，晶態組合物包含晶體之一種以上多晶型形式，諸如晶體之兩種、三種、四種或甚至五種多晶型形式。在某些替代性該等具體實例中，晶態組合物包含晶體之單一多晶型形式。在某些具體實例中，該等鹽比游離酸形式之IPM及IPM類似物穩定。
在某些該等具體實例中，化合物為IPM與Tris之1：1比率晶態鹽。在某些該等具體實例中，晶態固體之熔點介於約100℃與約110℃之間，約102℃至約108℃之間，約103℃至約106℃之間或甚至105℃至106℃之間。
在某些具體實例中，例如IPM與Tris之1：1比率晶態鹽的化合物至少約80%純、至少約85%純、至少90%純、至少95%純、至少97%純、至少98%純或甚至至少99%純。在某些該等具體實例中，無單一雜質超過1重量%。在某些具體實例中，相對於組合物之所有其他組份量測純度，而在其他具體實例中(例如，其中化合物為醫藥組合物或凍乾粉劑混合物之部分)可相對於化合物之降解產物(例如，化合物之含磷降解產物)或化合物製造之副產物(例如，化合物之含磷降解產物)量測純度，從而排除其他有 意添加至組合物中之組份。
在某些具體實例中，化合物為IPM鹽或其類似物，其中該鹽在室溫下(例如約23℃下)在水存在下具有大於在水存在下在相同條件下IPM(亦即，以游離酸形式)之半衰期的半衰期。在某些該等具體實例中，IPM鹽在水存在下具有等於或大於IPM本身在水存在下之半衰期2倍、更佳等於或大於5倍的半衰期。
在某些具體實例中，化合物為IPM鹽及其類似物，其中該等鹽在室溫下在水存在下可穩定至少1天、2天、3天、4天、5天、6天或甚至一週。
如本文中所用，術語「穩定(stable)」意謂經過一段時間以後(例如1個月、2個月、3個月、6個月、1年等)IPM鹽或其類似物之純度為初始純度之至少90%、至少95%、至少97%或甚至至少99%，其可藉由例如HPLC使用蒸發光散射偵測(ELSD)來測定。例如可使用具有包含於水中之0.005 M七氟丁酸及0.1%三氟乙酸之移動相的C18管柱及等度系統進行該檢定。
在某些具體實例中，本發明係關於包含下式化合物之凍乾粉劑：
其中A＋ 表示選自質子化(共軛酸)或四級形式之脂族胺及芳族胺的銨物種，該等脂族胺及芳族胺包括鹼性胺基 酸、雜環胺、經取代及未經取代之吡啶、胍及脒；且X及Y獨立地表示脫離基。
用於本發明化合物之適當胺鹼(及其相應銨離子)之特定實例包括(但不限於)吡啶、N,N－二甲基胺基吡啶、二氮雜二環壬烷、二氮雜二環十一烯、N－甲基－N－乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、單－(2－羥乙基)胺、雙－(2－羥乙基)胺或參－(2－羥乙基)胺、2－羥基－第三丁胺、參－(羥甲基)胺基甲烷、N,N－二甲基－N－(2－羥乙基)胺、三－(2－羥乙基)胺及N－甲基－D－葡糖胺。
在某些具體實例中，本發明係關於包含下式化合物之凍乾粉劑：
參考該式，對於各n而言，B可為經獨立選擇之鹼性分子。在該式之一具體實例中，B可選自鹼性胺基酸、非環狀脂族胺、二烷基胺及三烷基胺、雜環脂族胺、芳族胺、經取代及未經取代之吡啶、環狀及非環狀胍以及環狀及非環狀脒。典型地，n為1至約3使得該式可包括不同鹼性分子。繼續參考該式，X及Y為脫離基。熟習此項技術者將瞭解，所說明之異磷醯胺芥結構包括酸性質子，且因而在生理學pH下且在諸如B之鹼存在下主要以其共軛鹼形式存在。同樣地，在生理學pH下且在異磷醯胺芥及異磷醯胺芥類似物存在下，鹼性基團B主要以其共軛酸形式存 在。表1中描述所揭示化合物之例示性具體實例。
II.組合物及方法
在某些具體實例中，本發明係關於包含IPM鹽或其類似物及醫藥稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。在某些該等具體實例中，醫藥組合物為溶液，較佳為包含IPM或IPM類似物之食鹽溶液。在某些該等具體實例中，IPM鹽或IPM類似物鹽在溶液中之濃度為約3 mg/mL至約30 mg/mL或甚至更大。例如可藉由例如在於室溫下攪拌的同時將如本文所揭示的晶態式(I)化合物或IPM或IPM類似物之凍乾粉劑溶解於食鹽溶液中來製備該等食鹽溶液。在某些該等具體實例中，食鹽溶液經製備使得氯化鈉濃度為約0.5%、0.9%、2.5%、2.7%、3.0%、4.0%或甚至5.0%。
在某些具體實例中，可由如本文所揭示的晶態式I化 合物或IPM或IPM類似物之凍乾粉劑製備水溶液。該水溶液(例如於水中或於等滲壓食鹽溶液中)在室溫下可穩定至少約60分鐘、80分鐘、100分鐘、120分鐘、140分鐘，或甚至在室溫下可穩定約160分鐘。
在某些具體實例中，諸如IPM及Tris之鹽的晶態式(I)化合物在水中具有至少約30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL或甚至80 mg/mL之溶解性。在某些具體實例中，諸如IPM及Tris之鹽的晶態式(I)化合物在水中具有至少約200 mg/mL、至少約500 mg/mL、至少約800 mg/mL、至少約1000 mg/mL、至少約1200 mg/mL或甚至至少1400 mg/mL之溶解性。在某些具體實例中，晶態化合物之水溶液的pH值介於約4.5與約10之間，諸如介於約5.0與8.5之間，較佳地介於約5.0與約7.0之間。在某些具體實例中，該溶液之pH值為約5.0。
在某些具體實例中，本發明係關於包含晶態式I化合物及食鹽溶液的套組。
本文中所揭示之凍乾粉劑包括與1或大於1當量之鹼一起調配的IPM及IPM類似物。由於IPM及其類似物對酸不穩定且具有酸性，因此本發明所揭示之凍乾粉劑提供較大穩定性以及其他優勢。就合成、穩定性及生物可用性而言，當考慮本揭示案時所揭示調配物之優勢將為一般熟習此項技術者顯而易見。與1或大於1當量之鹼一起調配的IPM及IPM類似物之其他優勢可包括在水或體液中之溶解性增加。
在某些具體實例中，所揭示凍乾粉劑為包括一或多種陽離子之異磷醯胺芥之鹽或異磷醯胺芥類似物。在某些具體實例中，陽離子可為胺鹼之共軛酸或可為四級銨陽離子。異磷醯胺芥及其類似物之適當抗衡離子包括鹼之共軛酸(如本文中所用，除非上下文清楚地指示預期游離胺，否則應理解提及胺之術語包括其共軛酸)，該等鹼包括鹼性胺基酸、脂族胺、雜環胺、芳族胺、吡啶、胍及脒。在脂族胺中，非環狀脂族胺及環狀及非環狀二烷基胺及三烷基胺尤其適用於所揭示化合物。另外，四級銨抗衡離子為可使用之適當抗衡離子之實例。在某些具體實例中，該凍乾粉劑可進一步包含賦形劑。適當賦形劑包括(但不限於)甘露糖醇、無水乳糖、蔗糖、D(＋)－海藻糖、葡聚糖40及聚乙烯吡咯酮(PVP K24)。
在某些具體實例中，諸如本文中所揭示之凍乾粉劑之化合物及組合物在室溫下可穩定至少2週、至少3週、至少1個月、至少2個月、至少3個月或甚至至少6個月。在某些具體實例中，鹽在較低溫度(例如，0℃、2℃、4℃、6℃等)下可穩定至少2週、至少3週、至少1個月、至少2個月、至少3個月或甚至至少6個月。在某些該等具體實例中，諸如凍乾粉劑之化合物及組合物在較低溫度(例如，介於約0℃與約20℃之間，介於約0℃與約10℃之間，或甚至介於約2℃與約8℃之間)下可穩定至少1個月、至少2個月、至少4個月或甚至至少6個月。在某些具體實例中，凍乾粉劑包含IPM鹽或其類似物。在某些具體實例 中，凍乾粉劑包含IPM．Tris或IPM(LYS)2 ，較佳為IPM．Tris，且在尤其較佳之具體實例中，該等組合物進一步包含增積劑，諸如甘露糖醇。
在另一具體實例中，如上所述之鹽可包括第二胺或銨基。在一具體實例中，對於每一當量之異磷醯胺芥或異磷醯胺芥類似物，本文中所揭示之凍乾粉劑包括大於1當量之胺。該等具體實例包括彼等具有非整數比率之胺與異磷醯胺芥或異磷醯胺芥類似物者。在某些具體實例中，凍乾粉劑具有2：1或3：1比率之胺與異磷醯胺芥或異磷醯胺芥類似物。在工作具體實例中，製備每當量之異磷醯胺芥含有2當量之胺鹼的鹽。在某些具體實例中，用以形成異磷醯胺芥及異磷醯胺芥類似物鹽之胺鹼包括一個以上胺基；該等鹼可稱為「多鹼性」。更具體言之，可使用之多鹼性鹼之某些實例具有兩個胺基；該等化合物可稱為「二鹼性」。例如，一個適當二鹼性分子為N,N－二甲基胺基吡啶，其包括兩個鹼性胺基。本文中所揭示之凍乾粉劑之某些具體實例包括異磷醯胺芥或異磷醯胺芥類似物及1當量之二鹼性胺。
本文中所揭示的某些異磷醯胺芥及異磷醯胺芥類似物凍乾粉劑包括兩個脫離基。在不受理論約束的情況下，咸信兩個脫離基經諸如核酸及蛋白質之生物分子親核試劑活體內置換，從而交聯生物分子。術語「脫離基(leaving group)」係指可經親核試劑置換之基團。參考本發明所揭示之化合物，脫離基係指可經置換以形成吖丙啶鎓中間物 或可經諸如核酸親核試劑之生物分子親核試劑直接置換以形成例如7－烷基化胍鹽物種的基團。適當脫離基之實例包括鹵素及磺酸酯基(－SO2 R)。在所揭示異磷醯胺類似物鹽之一具體實例中，化合物為「混合」脫離基化合物，其包括兩種不同類型之脫離基，例如鹵素及磺酸酯基或兩個不同鹵素，諸如溴離子及氯離子。Struck之美國專利第6,197,760號教示製備該等混合脫離基化合物之方法。
在某些具體實例中，與異磷醯胺芥本身之凍乾製劑相比，所揭示鹽之凍乾粉劑提高重構穩定性。在某些該等具體實例中，已在食鹽溶液(較佳為5%氯化鈉)中重構之由所揭示IPM鹽或其類似物及賦形劑製備(諸如由IPM或其類似物及視情況包括例如增積劑(諸如甘露糖醇)之賦形劑之Tris製備)之凍乾粉劑經至少約30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、140分鐘或甚至至少約160分鐘保持>90%效力。
在某些該等具體實例中，將諸如IPM．Tris之IPM鹽或其類似物或由諸如IPM．Tris之IPM鹽或其類似物及可選賦形劑(例如增積劑，諸如甘露糖醇)製備的凍乾粉劑溶解於食鹽溶液中可在室溫下經至少約30分鐘、60分鐘、90分鐘、3小時或甚至4.5小時或更長時間保持至少96%、至少97%、至少98%或甚至至少99%純度。在某些具體實例中，在相同條件下該等重構溶液比重構IPM．(LYS)2 溶液穩定。在某些該等具體實例中，已重構之IPM．(LYS)2 的降解速度是IPM鹽或其類似物的至少1.25倍、至少1.5 倍、至少2倍或甚至至少3倍或4倍。
在凍乾粉劑包含IPM鹽或其類似物及賦形劑，諸如包含IPM或其類似物、Tris及甘露糖醇之凍乾粉劑的某些具體實例中，混合物在水中具有至少約30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL或甚至80 mg/mL之溶解性。
在某些具體實例中，所揭示IPM鹽或其類似物之凍乾粉劑比異磷醯胺芥本身(亦即以游離酸形式)之凍乾製劑穩定。在某些較佳該等具體實例中，與異磷醯胺芥本身之凍乾製劑相比，所揭示鹽之凍乾粉劑具有較長存放期，較佳至少2倍長，更佳至少5倍長。在某些具體實例中，凍乾粉劑由在溶解前可能為晶態或可能不為晶態的IPM之Tris鹽形成。
如上所述，在某些具體實例中，該等凍乾粉劑進一步包含賦形劑，例如增積劑，較佳為甘露糖醇。在某些具體實例中，凍乾粉劑包含選自甘露糖醇、無水乳糖、蔗糖、D(＋)－海藻糖、葡聚糖40及聚乙烯吡咯酮(PVP K24)之增積劑，較佳為甘露糖醇。在某些具體實例中，相對於不存在增積劑之凍乾粉劑調配物，添加該增積劑可提高凍乾粉劑之穩定性。在某些該等具體實例中，該凍乾粉劑在約－70℃、約－20℃或甚至5℃下在例如1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、1年或甚至2年或2年以上時期內穩定。
在凍乾粉劑包含諸如甘露糖醇之增積劑之某些該等具體實例中，凍乾粉劑包含約1%至約10%或約1%至約5% (w/v)增積劑，例如甘露糖醇。在冷凍乾燥之前或重構之後，該等組合物可包含約15 mg/mL至約25 mg/mL之IPM，及/或濃度為約0.5至約1.5 M、較佳地相對於IPM大致等莫耳量之諸如Tris之胺。在某些具體實例中，當在冷凍乾燥前製備溶液時，代替作為獨立組份添加IPM及諸如Tris之胺，如本文中所揭示將其以晶態IPM．Tris鹽之形式一起添加。
在某些具體實例中，本發明係關於包含如本文所揭示之凍乾粉劑及食鹽溶液的套組。
可經口、局部、經皮、非經腸、經由吸入或噴霧投予且可以含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物形式投予本文中所揭示之化合物。
在某些具體實例中，經由注射非經腸投予所揭示IPM鹽及其類似物較佳。在某些具體實例中，經口投予所揭示IPM鹽及其類似物較佳。在某些具體實例中，經口(PO)投予之IPM鹽及其類似物展示類似於靜脈內(IV)投予所觀測到之藥物動力學(PK)參數。取決於患者之特定疾病、病狀、化合物之毒性及其他如一般熟習此項技術者將認識到之因素，可以單一劑量形式或長期地提供該等藥劑。
所投予化合物之治療有效量可視所需效果及上文所述之因素而改變。
除所選分子之外，投予個體之醫藥組合物亦可包括載劑、稠化劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、表面活性劑及其類似物。醫藥組合物亦可包括一或多種其他活性成份，諸 如抗菌劑、消炎劑、麻醉劑及其類似物。醫藥調配物可包括其他組份，諸如載劑。習知適用於此等調配物之醫藥學上可接受之載劑。E.W.Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第21版(2006)描述適用於本文中所揭示之化合物之醫藥輸送的組合物及調配物。
一般而言，載劑之性質將取決於所採用的特定投予模式。例如，非經腸調配物通常含有可注射流體作為媒劑，其包括醫藥學上及生理上可接受之流體，諸如水、生理食鹽水、平衡鹽溶液、右旋糖水溶液、甘油或其類似物。對於固體組合物(例如，粉末、丸劑、錠劑或膠囊形式)，習知無毒固體載劑可包括例如醫藥等級之甘露糖醇、乳糖、澱粉或硬脂酸鎂。除生物學上中性載劑之外，待投予之醫藥組合物亦可含有微量無毒助劑物質，諸如潤濕或乳化劑、防腐劑及pH值緩衝劑及其類似物，例如乙酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
在某些具體實例中，所揭示化合物經調配成口服劑型，諸如丸劑、錠劑或膠囊。在某些具體實例中，口服劑型為膠囊。
在某些具體實例中，該等口服劑型包含至少一種賦形劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑及/或崩解劑。在某些該等具體實例中，適當賦形劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑及/或崩解劑包括(但不限於)滑石、煙霧狀二氧化矽、澱粉、矽酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、 乳糖、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、澱粉、澱粉衍生物、碳酸鈣、磷酸氫二鈣、碳酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、苯甲酸鈉、輕質礦物油、氫化植物油、硬脂酸、萮樹酸甘油酯、不溶性離子交換樹脂、羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素鈉)、膠(例如，瓊脂、瓜爾膠、三仙膠)、海藻酸、海藻酸鈉及交聯聚乙烯吡咯酮。
在某些該等具體實例中，口服劑型包含如本所揭示之化合物及至少一種賦形劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑及/或崩解劑，較佳地至少一種適於與吸濕性活性劑一起調配之賦形劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑及/或崩解劑。在某些該等具體實例中，口服劑型包含至少一種選自微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、羥基乙酸澱粉鈉、羥丙基甲基纖維素及甘露糖醇之賦形劑、助流劑、稀釋劑、潤滑劑及/或崩解劑。
在某些具體實例中，所揭示化合物經調配以投予人類個體。在此具體實例之態樣中，醫藥組合物包括約0.1 mg/mL至約250 mg/mL、諸如約20 mg/mL至約100 mg/mL之IPM鹽或其類似物之化合物。
在一態樣中，醫藥組合物之某些具體實例經調配成單位劑型。例如，該等單位劑型每個劑量單位可含有約1 mg至約100 mg或100 mg至約1500 mg，諸如約5 mg至約200 mg或200 mg至約1500 mg所揭示IPM鹽或其類似物。在 某些具體實例中，劑量單位可包含約15 mg、約30 mg、約45 mg、約60 mg、約75 mg或甚至約77 mg所揭示IPM鹽或其類似物。
在某些具體實例中尤其預期經由在(諸如)DepoFoam(SkyePharma,Inc,San Diego,CA)中(例如)包含多囊脂質體之注射及/或植入式藥物儲槽輸送本發明化合物(參見例如Chamberlain等人.Arch.Neuro.1993,50,261－264；Katri等人.J.Pharm.Sci.1998,87,1341－1346；Ye等人,J.Control Release 2000,64,155－166；及Howell,Cancer J.2001,7,219－227)。
本文中揭示藉由將一或多種所揭示化合物及組合物投予個體來治療特徵在於異常或病態增生活性或瘤形成之病狀的方法。
可根據所揭示方法治療之病狀包括彼等特徵在於異常細胞生長及/或分化之病狀，諸如癌症及其他贅生性病狀。下文列舉可使用所揭示化合物及組合物治療之增生病症之典型實例。
可使用本文中所揭示之化合物及組合物治療的血液腫瘤的實例包括白血病，包括急性白血病(諸如急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、急性骨髓性白血病及骨髓母細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核細胞性白血病及紅白血病)、慢性白血病(諸如慢性髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病及慢性淋巴球性白血病)；真性紅細胞增多症；淋巴 瘤；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤(進展緩慢及高等級形式)；多發性骨髓瘤；華氏巨球蛋白血症；重鏈病；骨髓發育不良症候群；毛細胞白血病；及脊髓發育不良。
可使用所揭示化合物及組合物治療的病狀的其他實例包括實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤，包括纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、耐環磷醯胺(CPA)肉瘤及其他肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、淋巴惡性疾病、胰腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、韋爾姆斯氏瘤、子宮頸癌、睾丸腫瘤、膀胱癌及CNS腫瘤(諸如神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少枝膠質瘤、menangioma、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在某些具體實例中，本文中所揭示之化合物在對抗耐CPA及/或Ifos腫瘤生長時優於單獨的CPA或Ifos。因此，本文中所揭示方法之一態樣包括以本文中所揭示之IPM鹽或其類似物治療患有耐CPA及/或Ifos贅生性病狀之個體。
在某些具體實例中，與CPA及/或Ifos相比，本文中所揭示之化合物展現降低之毒性。例如，歸因於諸如氣乙醛及丙烯醛之某些代謝物之存在，高劑量之CPA及/或Ifos可導致增加之腎臟、膀胱及/或中樞神經系統毒性。在某些 具體實例中，本發明化合物降低或避免該等或其他毒性代謝物之產生，同時保持功效。因此，本發明化合物能夠提供治療性治療，同時降低可能與CPA及/或Ifos之代謝物有關的有害副作用，諸如正常腎臟、膀胱或中樞神經系統細胞死亡。因此，本發明化合物適用作CPA及/或Ifos之替代物。
例如，本發明化合物適用於血細胞及骨髓移植物之預備患者中。CPA及Ifos通常用於血細胞及骨髓移植物中，本發明化合物代表有利替代物，其例如歸因於本發明化合物之降低之毒性分布及/或增加之功效。另外，本發明化合物亦可用於CPA及Ifos不適當之血細胞及骨髓移植物中，例如其中證明高劑量之CPA及Ifos毒性過高。可在移植前數分鐘、數小時、數天、數週或數月，尤其在移植前數天或數週投予本發明化合物。此外，可以單一、多個及/或重複劑型及/或組合血細胞或骨髓移植物之製劑中的其他藥劑投予本發明化合物。
在某些具體實例中，本發明化合物適用於血細胞及骨髓移植物之調理攝生法(conditioning regimens)中，例如，作為CPA及/或Ifos之替代物。此外，可在不使用保護措施(諸如通常聯合CPA及Ifos使用之美司鈉(mesna)及/或靜脈內水合作用)的情況下投予本發明化合物。
在另一具體實例中，例如可在血細胞及骨髓移植物之預備患者中以及在血細胞及骨髓移植物之調理攝生法中組合使用本發明化合物以及CPA及/或Ifos。包含一或多種 本發明化合物以及CPA及/或Ifos之組合物提供其他優於單獨CPA及/或Ifos的優點，諸如降低之毒性及/或增加之效力。
在該方法之某些具體實例中，向個體投予約0.2 mg/kg/天至約20 mg/kg/天之所揭示IPM鹽或其類似物。例如，可將約0.5至約10 mg/kg/天、諸如約1至約7.5 mg/kg/天之所揭示化合物投予個體。
在某些具體實例中，將IPM、其類似物或鹽以大於約1.0 g、大於約1.5 g、大於約2.0 g或甚至大於約2.5 g之劑量(例如日劑量)投予個體。在某些具體實例中，IPM鹽為例如至多約2.0 g、2.5 g或甚至3.0 g之IPM．Tris。
在某些具體實例中，將IPM或其類似物以鹽形式投予個體，使得IPM或其類似物(亦即，僅考慮鹽之IPM陰離子且不考慮抗衡離子或組合物之其他組份的重量)之劑量(例如日劑量)大於約0.4 g、大於約0.6 g、大於約0.8 g或甚至大於約1.0 g。在某些具體實例中，以如本文所揭示之組合物形式將IPM以大於約0.4 g、大於約0.6 g、大於約0.8 g或甚至大於約1.0 g，例如至多約2.0 g、2.5 g或甚至3.0 g之劑量投予。
在某些具體實例中，IPM鹽或其類似物之療程可包含總量大於約0.8 g、大於約1.0 g、大於約1.5 g或甚至大於約2.0 g之IPM或其類似物(亦即，僅考慮鹽之IPM陰離子且不考慮抗衡離子或組合物之其他組份的重量)。
在某些具體實例中，可每週一次、每週三次、每週五 次、一天一次或甚至每天兩次，較佳地一天一次投予IPM鹽或其類似物之劑量。在某些該等具體實例中，可投予IPM鹽或其類似物之療程，其中一個療程為兩個或兩個以上連續劑量。在某些具體實例中，治療療程可包含一天一次投予IPM鹽或其類似物之劑量，持續2天、3天、4天或甚至5天，較佳3天。該等劑量可在連續或非連續日投予。
在某些具體實例中，單一劑量(例如日劑量)可包含一種以上劑型，例如單一劑量可包含兩種或兩種以上膠囊、錠劑或丸劑。在某些具體實例中，可一次性投予包含多個劑型之日劑量，或可在全天每隔一段時間投予劑型之子集。
在該方法之另一具體實例中，將約1至約1500 mg/m2 、諸如約1至約700 mg/m2 、約5至約1000 mg/m2 、約5至約700 mg/m2 、約5至約500 mg/m2 、約600至約1200 mg/m2 、約100至約1500 mg/m2 、約30至約600 mg/m2 、約10至約600 mg/m2 或約10至約100 mg/m2 劑量(例如，日劑量)之如本文所揭示的IPM鹽或其類似物投予個體。例如約10 mg/m2 、約12 mg/m2 或甚至14 mg/m2 。
在治療本文所揭示之過度增生病症之方法的某些具體實例中，在多天給藥時程中將所揭示化合物投予個體。在該等具體實例中，經至少2天及多達不同5天投予化合物。在多天給藥時程之一態樣中，在連續日、諸如2至5個連續日將化合物投予個體。或者，在非連續日、諸如每隔一天將化合物投予個體。
在該方法之某些具體實例中，除本發明所揭示之化合物及組合物外，亦將一或多種其他治療劑投予個體。例如，可使用之其他治療劑包括微管結合劑、DNA嵌入劑或交聯劑、DNA合成抑制劑、DNA及/或RNA轉錄抑制劑、抗體、酶、酶抑制劑、基因調節劑及/或血管生成抑制劑。
微管結合劑係指與微管蛋白相互作用以使微管形成穩定或不穩定，從而抑制細胞分裂的藥劑。可與IPM、其類似物或鹽組合使用之微管結合劑之實例包括(但不限於)太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)(溫諾平(navelbine))、埃坡黴素(epothilone)、秋水仙鹼(colchicine)、海兔毒素(dolastatin)15、諾考達唑(nocodazole)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)及根瘤菌素(rhizoxin)。亦可使用該等化合物之類似物及衍生物且其為一般熟習此項技術者已知。例如，國際公開案第WO 2004/018478號中描述用於併入本發明化合物中之適當埃坡黴素及埃坡黴素類似物，該案以引用的方式併入本文中。目前咸信諸如太平洋紫杉醇及多西他賽之紫杉烷尤其適用於作為本發明所揭示之化合物中的治療劑。Holton之美國專利第6,610,860號、Gurram等人之美國專利第5,530,020號及Wittman等人之美國專利第5,912,264號教示其他適用之紫杉烷(包括太平洋紫杉醇類似物)的實例，該等專利各自以引用的方式全部併入本文中。
包括(但不限於)放線菌素D(actinomycin D)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)及其衍生物及類似物之適當DNA及/或RNA轉錄調節劑亦適合於與本發明所揭示之化合物組合使用。
可併入所揭示化合物中之DNA嵌入劑及交聯劑包括(但不限於)順鉑(cisplatin)、卡波鉑(carboplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、博來黴素(bleomycin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺及其衍生物及類似物。
適用作治療劑之DNA合成抑制劑包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、5－氟－5'－脫氧尿苷、5－氟尿嘧啶及其類似物。
與本發明所揭示之化合物組合使用之適當酶抑制劑的實例包括(但不限於)喜樹鹼(camptothecin)、依託泊苷(etoposide)、福美司坦(formestane)、曲古抑菌素(trichostatin)及其衍生物及類似物。
與本發明所揭示化合物一起使用的影響基因調節之適當治療劑包括導致一或多種基因之表現增加或降低的藥劑，諸如(但不限於)雷諾昔酚(raloxifene)、5－氮雜胞苷、5－氮雜－2'－脫氧胞苷、他莫昔芬(tamoxifen)、4－羥基他莫昔芬(4－hydroxytamoxifen)、米非司酮(mifepristone)及其衍生物及類似物。
在此項技術中已知血管生成抑制劑，且適當血管生成抑制劑之實例包括(但不限於)血管抑制素K1－3、星孢菌 素(staurosporine)、染料木素(genistein)、煙麯黴素(fumagillin)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、蘇拉明(suramin)、干擾素－α、金屬蛋白酶抑制劑、血小板因子4、生長抑素(somatostatin)、凝血栓蛋白(thromobospondin)、內皮生長抑素、沙力度胺(thalidomide)及其衍生物及類似物。
可能屬於或可能不屬於以上分類之一或多者的其他治療劑(尤其抗腫瘤藥劑)亦適合於與本發明所揭示的化合物組合投予。舉例而言，該等藥劑包括阿德力黴素(adriamycin)、芹菜素(apigenin)、雷帕黴素(rapamycin)、澤布拉辛(zebularine)、西咪替丁(cimetidine)及其衍生物及類似物。
在某些具體實例中，將IPM鹽或其類似物與諸如阿黴素之DNA及/或RNA轉錄調節劑組合投予。在某些替代性具體實例中，將IPM鹽或其類似物與諸如多西他賽或太平洋紫杉醇之微管結合劑組合投予。
在某些具體實例中，如本文所述之組合在性質上可為協同性，意謂IPM鹽或其類似物與其他治療劑之組合的治療效應大於當以相同量分別投予該兩種或兩種以上藥劑時個別效應之總和。
在某些該等具體實例中，該協同效應可允許投予亞治療劑量之IPM鹽或其類似物。在某些該等具體實例中，亞治療劑量之投予可降低或避免與較高劑量之IPM鹽或其類似物相關的副作用，例如本發明之方法可由於允許習知抗 癌藥劑在較低劑量發揮較大效應而優於現有組合療法。
在某些具體實例中，當與IPM鹽或其類似物組合投予時其他藥劑之功效得到提高。在某些該等具體實例中，該其他藥劑為化學治療劑，包括(但不限於)微管結合劑、DNA嵌入劑或交聯劑、DNA合成抑制劑、DNA及/或RNA轉錄抑制劑、抗體、酶、酶抑制劑、基因調節劑及/或血管生成抑制劑。在某些該等具體實例中，當與IPM鹽或其類似物組合投予時諸如多西他賽或太平洋紫杉醇之微管結合劑之功效得到提高。在某些替代性該等具體實例中，當與IPM鹽或其類似物組合投予時諸如阿黴素之DNA及/或RNA轉錄抑制劑之功效得到提高。在某些具體實例中，IPM鹽或其類似物為IPM．Tris。
如本文中所用，術語「亞治療劑量(sub－therapeutic dose)」包括可穩定或降低腫瘤體積，但在彼劑量下將不視為有效治療之劑量，或甚至單獨不提供可量測之治療效應的劑量。
在某些具體實例中，以約100 mg至約500 mg、約150 mg至約400 mg或甚至約175 mg至約300 mg之劑量投予IPM鹽或其類似物。在某些具體實例中，以約150 mg、約175 mg、約185 mg、約190 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約285 mg、約290 mg或甚至約300 mg之劑量投予IPM鹽或其類似物。在某些該等具體實例中，經口投予以該等劑量投予之IPM鹽或其類似物。
在某些該等具體實例中，以約100 mg至約200 mg、 約110 mg至約180 mg或甚至約115 mg至約150 mg之劑量將IPM鹽或其類似物與阿黴素組合投予。在某些該等具體實例中，以約100 mg、約110 mg、約115 mg、約125 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約155 mg、約165 mg、約175 mg、約185 mg或甚至約200 mg之劑量將IPM鹽或其類似物與阿黴素組合投予。
在某些該等具體實例中，以約50 mg至約200 mg、約75 mg至約195 mg或甚至約80 mg至約190 mg之劑量將IPM鹽或其類似物與多西他賽組合投予。在某些該等具體實例中，以約50 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg或甚至約200 mg之劑量將IPM鹽或其類似物與多西他賽組合投予。
III.定義
提供以下術語及實例之解釋以更好地描述本發明化合物、組合物及方法且指導一般熟習此項技術者實施本揭示案。亦應瞭解本揭示案中所使用之術語僅用於描述特定具體實例及實例之目的且不意欲構成限制。
本文中範圍可表示為自「約」一個特定值及/或至「約」另一個特定值。當表示該範圍時，另一具體實例包括自該一個特定值及/或至該另一個特定值。相似地，當藉由使用先行詞「約」將值表示為近似值時，應瞭解該特定值形成另一具體實例。將進一步瞭解每一個範圍之終點關於另一 終點及獨立於另一終點而言均很重要。
術語「非環狀脂族胺(acyclic aliphatic amine)」係指如上所述之脂族胺，其中至少一個脂族基團為非環狀的。
如本文中所用，「脂族胺(aliphatic amine)」係指式NR1 R2 R3 之化合物，其中R1－3 中之至少一者為脂族基團。
本文中使用術語「血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitor)」來意謂用於抑制血管生長之分子，包括(但不限於)生物分子，諸如肽、蛋白質、酶、多醣、寡核苷酸、DNA、RNA、重組載體及小分子。血管生成牽涉於某些病理過程中，諸如彼等與諸如糖尿病性視網膜病、慢性發炎疾病、類風濕性關節炎、皮膚炎、牛皮癬、胃潰瘍及多數類型之人類實體腫瘤的病症有關的病理過程。
術語「雜環胺(heterocylic amine)」係指式NR1 R2 R3 之化合物，其中R1－3 中之至少一者為雜環基團或R1 、R2 及/或R3 與其共有氮原子一起形成環。
術語「脫離基」係指可經親核試劑置換之基團。參考本發明所揭示之化合物，脫離基係指可經置換以形成吖丙啶鎓中間物或可經諸如核酸親核試劑之生物分子親核試劑直接置換以形成例如7－烷基化胍鹽物種之基團。適當脫離基之實例包括鹵素及磺酸酯基(－SO2 R)。在所揭示異磷醯胺類似物鹽之某些具體實例中，化合物為「混合」脫離基化合物，其包括兩種不同類型之脫離基，例如鹵素及磺酸酯基或兩個不同鹵素，諸如溴離子及氯離子。Struck之 美國專利第6,197,760號教示用於製備該等混合脫離基化合物之方法。
「瘤形成(neoplasia)」係指異常及失控細胞生長過程。瘤形成為增生病症之一個實例。瘤形成之產物為贅瘤(腫瘤)，其為起因於過度細胞分裂的組織異常生長。不轉移之腫瘤稱為「良性」。侵入周圍組織及/或可轉移之腫瘤稱為「惡性」。
「可選」或「視情況」意謂隨後所述事件或情形可發生但不是必需發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及其不發生之情況。
如本文中所用，術語穩定意謂化合物經至少5天或指定時間段降解不超過5%、較佳不超過2%或甚至1%。可藉由1 H NMR、HPLC或其他適當方式監測該降解。
如本文中所用且如在此項技術中所充分理解，「治療(treatment)」為用於獲得有利或所需結果(包括臨床結果)的方法。有利或所需臨床結果可包括(但不限於)減輕或改善一或多種症狀或病狀、降低疾病程度、穩定(亦即不惡化)疾病狀態、防止疾病傳播、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病病況及緩解(無論部分或全部)，無論該等結果可偵測或不可偵側。「治療」亦可意謂延長存活(與若不接受治療之預期存活相比)。
IV.實施例
藉由以下非限制性實施例進一步解釋上述揭示內容。
實施例1
將Tris(103.3 mg)及MeCN(3 mL)饋入反應器，接著添加於MeCN(3 mL)中之IPM(200.5 mg)。將反應混合物攪拌隔夜。接著藉由過濾收集固體且以MeCN洗滌濾餅。在真空下將濾餅乾燥至恆重以提供最終產物(296 mg)。使最終產物經受X射線粉末繞射以證實結晶性(圖2)。藉由尖峰出現在105.77之DSC進一步證明結晶性(圖3)。另外，藉由TGA測得IPM．Tris鹽在約125℃附近展示0.7692%之重量損失(圖4)。最終，SEM展示IPM．Tris具有板狀晶體形狀。
藉由1 H NMR監測晶態IPM．Tris之穩定性，且發現其在室溫下保持穩定至多6天。藉由DSC監測晶體結構之穩定性，其指示在室溫下經10天時期IPM．Tris晶體並未吸收水或改變結構。
實施例2
將Tris(8.563 g)及DMF(40 mL)饋入反應器且加熱以形成澄清溶液。將溶液冷卻至室溫後，添加IPM。攪拌混合物以形成澄清溶液。接著將乙腈(40 mL)及少量晶種添加至該溶液中，接著緩慢添加MTBE(240 mL)以提供漿料。將漿料再攪拌1小時，此時藉由過濾收集沈澱物，且以MTBE(80 mL)洗滌濾餅。在室溫下，將濾餅在真空下乾燥至恆重以提供最終產物(23.2 g)。
實施例3
將30至40 mg來自活體內繼代之MX－1人類乳房腫瘤之片段皮下植入nu/nu小鼠之乳房脂墊中，且在起始治療 前使其達到75－200 mg重。在腫瘤植入後第10天啟動治療，每日腹膜內投予一次，持續5天。當將劑量正規化為IPM時，IPM．(LYS)2 (43% IPM及57% Lys)及IPM．Tris展示相似的抗MX－1腫瘤活性(參見圖6)。
實施例4
將30至40 mg來自活體內繼代之MX－1人類乳房腫瘤之片段皮下植入nu/nu小鼠之乳房脂墊中，且在起始治療前使其達到75－200 mg重。在腫瘤植入後第10天啟動治療，每日腹膜內或經口投予一次，持續5天。當經口或全身投予時，可如實施例1中所述製備之對於每次投予均在最大耐受劑量下之IPM．Tris具有相同的抗MX－1腫瘤活性(參見圖7)。
實施例5
細胞增生檢定 藉由微量培養四唑鎓法測定生長抑制。簡言之，以500個細胞/孔之密度，在96孔平底微量滴定盤中將細胞接種於100 μL培養基中。培育隔夜後，添加100 μL含有IPM．(LYS)2 之培養基以獲得指定最終濃度及200 μL/孔之最終體積。數據點表示平均存活力及誤差槓(以三個重複進行的各實驗之標準差)。在120小時，藉由3－[4,5－二甲基噻酮－2－基]－2,5－二苯基四唑鎓溴化物(MTT,Sigma,St.Louis,MO)至福爾馬肼(formazine)之線粒體轉化率來量測經處理及未經處理細胞之相對代謝活性。藥物處理完成後，將250 μg MTT添加至各孔且在37℃、5% CO2 下培育6小 時。將福爾馬肼晶體溶解於DMSO中且在VERSAmax分光光度計(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上量測595 nm下之光學密度。存活力經定義為所處理樣品在595 nm下之吸光率除以對照樣品在570 nm下之吸光率。IC50 經定義為所處理細胞之存活力為對照的50%(處理/對照＝0.5)時之濃度。
鼠類異種移植物模型 將腫瘤皮下側腹腫瘤植入CB17雌性scid＊ /＊ 小鼠(Taconic Farms,Germantown,NY)。OS31腫瘤細胞株係由聖猶大兒童癌症研究醫院(St.Judes Children's Cancer Research Hospital)所建立且其先前已經描述(20)。對於OS1腫瘤移植，以4%異氟烷(isoflurane)將小鼠麻醉。在小鼠側腹作一小切口後，皮下植入4 mm×4 mm腫瘤切片。
在2個週期之每21天的第1天開始，經由尾部靜脈注射用IPM．(LYS)2 每日治療CB17雌性scid＊ /＊ 小鼠(Taconic Farms,Germantown,NY)，持續1或3天。將5隻未帶有腫瘤之小鼠分配給各治療組。以75 mg/kg/天、100 mg/kg/天、150 mg/kg/天或200 mg/kg/天之IPM．(LYS)2 處理小鼠。毒性事件經定義為大於或等於隨機化時動物體重之20%的重量損失或死亡。MTD經定義為無毒性存在時之最高劑量。
當腫瘤為約0.20至0.7 cm直徑時，將帶有腫瘤之小鼠隨機化為5至8隻小鼠之組，分為1個治療組及1個對 照組。在第1天及第21天開始，經治療小鼠接受每日腹膜內注射形式之劑量為90 mg/kg/天之他司多亭(tasidotin)，持續5天。假定球狀腫瘤，藉由下式測定體積：mm3 ＝＊ /6(D)d2 ，其中D為最大直徑且d為垂直於D之直徑。將體積表示為相對腫瘤體積(RTV)，其中用任意給定時間點之腫瘤體積除以起始腫瘤體積。至少每週一次量測治療及對照小鼠之RTV。
小鼠之腫瘤反應及統計考慮事項之評估 使用Houghton等人先前定義之標準，進行性疾病經定義為在整個研究期中自初始腫瘤體積消退小於50%(RTV>0.5)且在研究期結束時腫瘤體積增加大於25%(RTV>1.25)。在整個研究期中穩定疾病腫瘤消退不超過初始腫瘤體積之50%(RTV>0.5)且在研究期結束時腫瘤體積增加小於25%(RTV<1.25)。部分反應經定義為腫瘤體積消退大於50%(RTV<0.5)，但具有大於0.10 cm3 之可量測腫瘤塊。在治療期(6週)中任一點之可量測腫瘤塊之消失(<0.10 cm3 )經定義為完全反應(CR)。持續CR經定義為啟動治療後任一點之可量測腫瘤塊之消失(<0.10 cm3 )，同時在6週研究期中無再生長。排除第9週之前死亡或腫瘤達到初始體積4倍之前死亡的小鼠。
統計分析是基於無事件存活率(event－free survival，EFS)。事件經定義為4倍相對腫瘤體積(亦即起始腫瘤尺寸之四倍)或死亡。EFS經定義為自研究起始至事件之時間。對於截至6週研究期結束時未達到事件之彼等腫瘤， 在彼時排除EFS時間。使用精確對數等級檢定(1og－rank test)來比較治療組與對照組之間的無事件存活率分布。另外，使用Wilcoxian－Mann－Whitney檢定來比較對照及治療小鼠之第22天RTV。此允許比較未經治療.之小鼠在一個週期之他司多亭後與事件發生時或大致此時間時的腫瘤體積。
生物學資料 所用腫瘤細胞株包括RD及RH30橫紋肌肉瘤細胞株(美國典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection),Manassas,VA)、Saos－2骨肉瘤細胞株、SKPNDW及SKES1尤因氏肉瘤細胞株以及HSSYII及SYOI滑膜肉瘤細胞株。使細胞在37℃、5% CO2 下於補充有10%胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.5%青黴素/鏈黴素(Invitrogen,Carlsbad,CA)及1%麩胺醯胺(Invitrogen,Carlsbad,CA)的MEM(Saos－2、SYO－1、HSSY－II)、DME(SK－PN－DW、RD)或RPMI(RH30)培養基中單層生長。
結果展示如下(圖8及9)。
對環磷醯胺(CPA)及異環磷醯胺(IFOS)之抗性為癌症治療中欲克服之主要障礙。當以IPM．(LYS)2 治療時，具有耐CPA人類肉瘤細胞異種移植物之小鼠的肉瘤生長具有超過5倍降低；CPA治療無效(圖10至12)。
人類臨床試驗 安全性及劑量範圍第I階段研究使用各4週(1個週期)在3個連續日內每日投予之IPM．(LYS)2 。結果展示在肉瘤(2/11個個體，包括至少一個IFOS治療失敗的個體)及間皮瘤(1個個體患有延長的穩定疾病)中之臨床活性的證據。在此時程中IPM．(LYS)2 之最大耐受劑量(MTD)為400 mg/m2 /d。存在少許骨髓毒性且無出血性膀胱炎(膀胱毒性)或CNS毒性。劑量限制毒性由電解質不平衡(electrolyte imbalance)表徵。此MTD與大於25 g/m2 之IFOS劑量相當，且此劑量獲得比殺死50%之人類肉瘤細胞株的劑量高25倍之血清含量。
實施例6
材料及方法 動物護理：自弗雷德裏克癌症研究發展中心(Frederick Cancer Research and Development Center)(Frederick,MD)購得5至6週齡雄性CD2F1小鼠。
腫瘤模型：使用23號針將一百萬個P388鼠類白血病細胞腹膜內植入小鼠。將P388腫瘤細胞株維持為活體內 繼代。腫瘤植入之日定為第0天，腫瘤植入後第1天著手治療。植入足夠數目之小鼠以便選擇體重範圍儘可能窄之動物用於試驗。
藥物調配：在第一天治療(第1天)時以70 mg/mL之濃度在食鹽溶液中調配100 mg之預先稱量小瓶中所提供的IPM．(LYS)2 。接著，將此溶液之一部分稀釋至46.65、23.35、14、9.35、4.65及2.8 mg/mL之較低給藥濃度。在後續治療日，將IPM．(LYS)2 調配為14 mg/mL且接著將彼溶液之一部分稀釋至較低給藥濃度。以0.2 mL/10 g體重之注射體積基於確切體重投予所有注射。
藥物治療：研究由每組8隻小鼠之8個治療組及每組10隻小鼠之2個媒劑處理對照組組成，在第一天治療時總共84隻小鼠。在第1天以單一注射形式(q1d×1)以經口給予之1400、933及467 mg/kg劑量及腹膜內給予之280 mg/kg劑量投予IPM．(LYS)2 。亦以經口給予之280、187及93 mg/kg/劑之劑量及腹膜內給予之56 mg/kg/劑之劑量歷時5個連續日(q1d×5)每日投予IPM．(LYS)2 。在第1天用經口投予之食鹽溶液以單一注射形式處理一個對照組。在q1d×5治療時程中用經口投予之食鹽溶液處理第二對照組。
研究持續時間：腫瘤植入後61天終止研究。在研究終止前使任何變得垂死之動物安樂死。
所評估之參數：非特異性死亡數目、中位數死亡日及基於中位數死亡日且表示為百分數(ILS%)之壽命增加； 中位數存活時間及基於中位數存活時間計算之ILS%。
統計分析：個別動物之存活時間用作生命表分析(分級Kaplan－Meier評估，接著Mantel－Haenszel對數等級檢定)之終點以在統計學上比較各組之間的存活數據。生命表分析允許使用並未達到終點的動物藉由排除該等動物來比較各組之間的存活數據。
結果 兩個媒劑處理對照組之中位數死亡日均為11.0，其中死亡發生在第10天與第14天之間。腹水存在於所有動物中。
以在第1天給予之單一治療形式經口投予的IPM．(LYS)2 在1400及933 mg/kg之劑量下對小鼠有毒。在接受1400 mg/kg之劑量治療的組中，一隻動物死亡且在第5天歸因於垂死使4隻動物安樂死，在第6天使2隻動物安樂死，且在第10天最後一隻動物死亡。在接受933 mg/kg之劑量治療的組中，在第5天歸因於垂死使6隻動物安樂死，且該組中之剩餘2隻動物在第9天死亡。屍體剖檢表明在該兩個治療組中不存在腫瘤。在動物死亡或安樂死之前，在分別接受1400及933 mg/kg劑量之IPM．(LYS)2 的組中觀測到24%及22%之顯著重量損失。以單一經口治療形式以467 mg/kg之劑量投予的IPM．(LYS)2 耐受較好；然而，歸因於垂死在第8天使兩隻動物安樂死。此組之平均體重之最大損失為8%。該組中之剩餘6隻動物在第11天與第15天之間死亡，且在屍體剖檢後經測定有腹水存在。無論 計算是基於中位數死亡日還是中位數存活時間，此治療組之ILS均為9%。此組之存活數據與媒劑處理對照組(組1，處理q1d×1)之存活數據的統計比較表明差異並不顯著。
耐受以280 mg/kg之劑量以單一注射形式腹膜內投予的IPM．(LYS)2 ，無死亡且具有最小平均體重損失(4%，1 g)。此組之中位數死亡日為34.5，ILS為214%。中位數存活時間為38.0天，ILS為245%。另外，2隻動物存活直至第61天研究終止。屍體剖檢表明無腫瘤存在。此治療組與媒劑處理對照組(組1，處理q1d×1)之存活數據之統計分析表明差異顯著。
耐受在q1d×5治療時程中以280、187及93 mg/kg/劑之劑量經口投予的IPM．(LYS)2 ，無治療相關死亡。在接受劑量為280 mg/kg/劑之IPM．(LYS)2 的組中觀測到最小平均體重損失(4%，1 g)。對於兩個較低劑量組未觀測到重量損失。對於280、187及93 mg/kg/劑之劑量而言，中位數死亡日及中位數存活時間分別為17.0、17.0及15.0天，ILS值為55%、55%及36%。該三個組之每一組的存活數據與媒劑處理對照組(組6，處理q1d×5)之存活數據的統計比較表明各組之壽命增加在統計學上顯著。
在q1d×5注射時程中以56 mg/kg/劑之劑量腹膜內給予的IPM．(LYS)2 對P388/0白血病相當有效，中位數死亡日為28.5。第一例死亡發生在第24天且最後一例死亡發生在第33天，該組中8隻動物中的4隻存活直至第61天研究終止時。基於中位數死亡日計算之ILS值為159%。此 治療組之中位數存活時間大於47.0天，所計算ILS值為327%。此治療攝生法耐受良好，無治療相關死亡且具有4%(1 g)平均體重損失。當在統計學上比較此組之存活數據與媒劑處理對照組(組6，處理q1d×5)之存活數據時，發現差異顯著。
結論 當以1400及933 mg/kg之劑量以單一治療形式經口投予時，IPM．(LYS)2 對小鼠有毒。耐受使用經口投予之467 mg/kg之劑量的單一治療，但僅引發統計學上不顯著的最小壽命增加。以280 mg/kg之劑量以單一腹膜內注射形式投予的IPM．(LYS)2 相當有效且導致兩名61天存活者及顯著壽命增加。
在q1d×5時程中以280、187及93之劑量經口投予的IPM．(LYS)2 比使用較高劑量之單一治療耐受好得多且對P388/0白血病更有效。使用po q1d×5給予之所有三個劑量的治療產生統計學上顯著的壽命增加。當在q1d×5治療時程中以56 mg/kg/劑之劑量腹膜內投予時，IPM．(LYS)2 引 發顯著壽命增加，該組中的8隻動物中的4隻存活直至第61天研究終止。
實施例7
材料及方法 動物護理：自Taconic Farms(Germantown,NY)購得5週齡雌性無胸腺NCr－nu/nu小鼠。
腫瘤模型：使用12號套管針將活體內繼代中維持之MX－1人類乳房腫瘤之30至40 mg片段皮下植入小鼠乳房脂墊中且使其生長。腫瘤植入之日指定為第0天。起始治療前，使腫瘤達到138－245 mg重(尺寸為138－245 mm3 )。植入足夠數目之小鼠以便在治療啟動當天(腫瘤植入後第10天)選擇重量範圍儘可能窄的腫瘤用於試驗。將經選擇具有適當尺寸範圍之腫瘤的動物分配成各個治療組，以便第一天治療時中位數腫瘤重量儘可能彼此接近(172－197 mg)。
藥物調配：在第一天治療(第10天)時在食鹽溶液中以6.0 mg/mL之濃度調配IPM．Tris(205 mg IPM/小瓶)(可如實施例1中所述製備)及IPM，且隨後以食鹽溶液稀釋至4.05、1.8及1.2 mg/mL之較低給藥濃度。在第一天治療時在食鹽溶液中以14 mg/mL之濃度調配IPM．(LYS)2 (100 mg IPM－離胺酸/小瓶)，且隨後以食鹽溶液稀釋至9.35、4.2及2.8 mg/mL之較低給藥濃度。接著，將各濃度等分以供每日使用，冷凍，儲存在－20℃下且解凍以供每日使用。以0.2 mL/10 g體重之注射體積基於確切 體重投予所有注射。
藥物治療：實驗由每組8隻小鼠之12個治療組及每組10隻小鼠之2個媒劑處理對照組組成，在第一天治療時總共116隻小鼠。每日投予所有藥劑(及媒劑)，持續5個連續日(q1d×5)。以36及24 mg/kg/劑之劑量腹膜內以及120及81 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．Tris及IPM。以84及56 mg/kg/劑之劑量腹膜內以及280及187 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．(LYS)2 。以媒劑(食鹽溶液)腹膜內或經口處理對照組。
腫瘤量測及體重：量測sc腫瘤且在第一天治療起始每週兩次稱量動物。藉由測徑規測量法(mm)且使用用於橢圓形球體之下式測定腫瘤體積：L×W2 /2＝mm3 ， 其中L及W係指在各量測時收集的較大及較小正交尺寸。假定單位密度(1 mm3 ＝1 mg)，亦使用此式計算腫瘤重量。
研究持續時間：腫瘤植入後50天終止研究。在研究終止之前使變得垂死或腫瘤變得潰爛或達到4,000 mg之任何動物安樂死。
所評估之參數：測定非特異性死亡數目、部分及完全腫瘤消退之數目、無腫瘤存活者數目及個別動物達到兩個腫瘤質量加倍之時間。使用治療組(T)及對照組(C)中達到兩個腫瘤質量加倍之中位數時間來計算中位數腫瘤(T－C)生長之總延遲。
統計分析：使用個別動物達到兩個腫瘤質量加倍之時間作為學生t檢驗(Student’s t－test)/Mann Whitney秩和檢驗(rank sum test)或生命表分析之終點以便在統計學上比較各組之間的生長數據。生命表分析(分級Kaplan－Meier評估，接著Mantel－Haenszel對數等級檢定)允許使用腫瘤未達到評估點之動物藉由排除該等動物來比較各組之間的生長數據。
結果 所有10隻小鼠中兩個媒劑處理對照組之腫瘤均生長良好。對於腹膜內處理及經口處理組，中位數腫瘤分別在7.4天及7.2天內達到兩個腫瘤質量加倍。在研究期間，該兩個組不存在平均體重損失。
以36及24 mg/kg/劑之劑量腹膜內投予IPM．Tris分別引發10.2及7.7天之腫瘤生長延遲(T－C)。較高劑量具有一個無腫瘤存活者。對於36及24 mg/kg/劑之劑量，該兩個劑量得到耐受，最大平均體重損失分別為10%(2 g)及0%。以36及24 mg/kg/劑之劑量腹膜內投予IPM分別引發5.2及2.6天之腫瘤生長延遲。對於36及24 mg/kg/劑之劑量，該兩個劑量得到耐受，最大平均體重損失分別為0%及5%(1 g)。對於IPM，達到兩個腫瘤質量加倍之時間在統計學上小於對應劑量之IPM．Tris(對於36 mg/kg/劑之劑量，p＝0.000；對於24 mg/kg/劑之劑量，p＝0.021)。以對應於36及24 mg/kg/劑之IPM劑量的84及56 mg/kg/劑之劑量腹膜內投予IPM．(LYS)2 分別引發24.3及9.0天 之腫瘤生長延遲。較高劑量之IPM．(LYS)2 有毒－在第20天兩隻小鼠死亡，且2隻由於垂死或過大體重損失安樂死。耐受較低劑量之IPM．(LYS)2 ，最大平均體重損失為15%(3 g)。所耐受IPM．(LYS)2 劑量展現與24 mg/kg/劑之對應劑量之IPM．Tris相當的活性(p＝0.766)以及優於24 mg/kg/劑之對應劑量之IPM的活性(p＝0.0047)。
以120及81 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．Tris分別引發8.7及9.0天之腫瘤生長延遲。較高劑量之IPM．Tris引發15%(3 g)之最大平均體重損失，一隻小鼠由於體重小於14 g而安樂死。耐受較低劑量，最大平均體重損失為10%(2 g)。以120及81 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM分別引發4.6及4.0天之腫瘤生長延遲。耐受該兩個劑量，最大平均體重損失為5%(1 g)。達到兩個腫瘤質量加倍之時間並不在統計學上不同於對應劑量之IPM．Tris之時間(對於120 mg/kg/劑之劑量，p＝0.1174；對於81 mg/kg/劑之劑量，p＝0.1152)。以對應於120及81 mg/kg/劑之IPM劑量的280及187 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．(LYS)2 分別引發5.0及3.5天之腫瘤生長延遲。耐受該兩個劑量，最大平均體重損失為5%(1 g)及0%。較高劑量之IPM．(LYS)2 展現與120 mg/kg/劑之對應劑量之IPM．Tris及IPM相當的活性(分別為p＝0.1000及p＝0.9143)。較低劑量之IPM．(LYS)2 展現低於81 mg/kg/劑之對應劑量之IPM．Tris的活性(p＝0.0290)以及與81 mg/kg/劑之對應劑量之IPM相當的活性(p＝0.3073)。
圖13、14及15中分別展示MX－1人類乳房腫瘤異種移植物對以(1)ip及po媒劑(2)ip IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 及(3)po IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 治療之反應。
結論 對於腹膜內投予相等IPM劑量，IPM．Tris之抗腫瘤活性優於IPM之抗腫瘤活性(兩個劑量)且與IPM．(LYS)2 之抗腫瘤活性相當(兩個劑量)。對於經口投予相等IPM劑量，IPM．Tris之抗腫瘤活性與IPM之抗腫瘤活性相當(兩個劑量)，與較高劑量之IPM．(LYS)2 的抗腫瘤活性相當且優於較低劑量之IPM．(LYS)2 的抗腫瘤活性。
實施例8
材料及方法 動物護理：自Harlan(Prattville,AL)購得5週齡雌性無胸腺NCr－nu/nu小鼠。
腫瘤模型：使用12號套管針將活體內繼代中維持之MX－1人類乳房腫瘤之30至40 mg片段皮下植入小鼠乳房脂墊中且使其生長。腫瘤植入之日指定為第0天。起始治療前，使腫瘤達到113－245 mg重(尺寸為113－245 mm3 )。植入足夠數目之小鼠以便在治療啟動當天(腫瘤植入後第6天)選擇重量範圍儘可能窄的腫瘤用於試驗。將經選擇具有適當尺寸範圍之腫瘤的動物分配成各個治療組，以便第一天治療時中位數腫瘤重量儘可能彼此接近(144－162 mg)。
藥物調配：在食鹽溶液中在治療之每一天以13.5 mg/mL之濃度調配IPM．Tris(205 mg IPM/小瓶，Cardinal Health)(可如實施例1中所述製備)，且隨後以食鹽溶液稀釋成9、6、4.05、2.7、1.8及1.2 mg/mL之較低給藥濃度。在治療之每一天在食鹽溶液中以6.0 mg/mL之濃度調配IPM(Eagle－Picher Pharmaceutical Service)且隨後以食鹽溶液稀釋成4.05、1.8及1.2 mg/mL之較低給藥濃度。在治療之每一天在食鹽溶液中以14 mg/mL之濃度調配IPM．(LYS)2 (100 mg IPM－離胺酸/小瓶，University of Iowa)，且隨後以食鹽溶液稀釋成9.35、4.2及2.8 mg/mL之較低給藥濃度。調配後將所有給藥溶液保持在冰上且在30分鐘內投予。以0.2 mL/10 g體重之注射體積基於確切 體重投予所有注射。
藥物治療：實驗由每組8隻小鼠之16個治療組及每組10隻小鼠之2個媒劑處理對照組組成，在第一天治療時總共148隻小鼠。每日投予所有藥劑(及媒劑)，持續5個連續日(q1d×5)。以81、54、36及24 mg/kg/劑之劑量腹膜內且以270、180、120及81 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．Tris。以36及24 mg/kg/劑之劑量腹膜內且以120及81 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM。以84及56mg/kg/劑之劑量腹膜內且以280及187 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．(LYS)2 。以媒劑(食鹽溶液)腹膜內(第1號組)或經口(第10號組)處理對照組。
腫瘤量測及體重：量測sc腫瘤且在第一天治療起始每週兩次稱量動物。藉由測徑規測量法(mm)且使用用於橢圓形球體之下式測定腫瘤體積：L×W2 /2＝mm3 ，其中L及W係指在各量測時收集的較大及較小正交尺寸。假定單位密度(1 mm3 ＝1 mg)，亦使用此式計算腫瘤重量。
研究持續時間：腫瘤植入後52天終止研究。在研究終止之前使變得垂死或腫瘤變得潰爛且達到4,000 mg之任何動物安樂死。
所評估之參數：測定非特異性死亡數目、部分及完全腫瘤消退之數目、無腫瘤存活者數目及個別動物達到兩個腫瘤質量加倍之時間。使用治療組(T)及對照組(C)中 達到兩個腫瘤質量加倍之中位數時間來計算中位數腫瘤(T－C)生長之總延遲。
統計分析：使用個別動物達到兩個腫瘤質量加倍之時間作為學生t檢驗/Mann Whitney秩和檢驗之終點以在統計學上比較各組之間的生長數據。
結果 所有10隻小鼠中兩個媒劑處理對照組之腫瘤均生長良好。對於腹膜內處理及經口處理組，中位數腫瘤分別在9.2天及8.9天內達到兩個腫瘤質量加倍。在研究期間，該兩個組不存在平均體重損失。
以81 mg/kg/劑之劑量腹膜內投予IPM．Tris對小鼠有毒，引發3例死亡及一例歸因於垂死之安樂死及20%(4.5 g)之最大平均體重損失。耐受54、36及24 mg/kg/劑之較低劑量，最大平均體重損失分別為5%(1.2 g)、6%(1.3 g)及1%(0.2 g)。54、35及24 mg/kg/劑之劑量分別引發4.4、3.3及0.9天之腫瘤生長延遲(T－C)。以36及24 mg/kg/劑之劑量腹膜內投予IPM分別引發1.1及0.3天之腫瘤生長延遲。對於36及24 mg/kg/劑之劑量，該兩個劑量得到耐受，最大平均體重損失分別為8%(1.8 g)及2%(0.4 g)。對於IPM，達到兩個腫瘤質量加倍之時間在統計學上小於最高耐受劑量之IPM．Tris的時間，但在統計學上與對應劑量之IPM．Tris相同(對於54 mg/kg/劑之劑量，p＝0.0148；對於36 mg/kg/劑之劑量，p＝0.1879)。以對應於36及24 mg/kg/劑之IPM劑量的84及56 mg/kg/劑之劑 量腹膜內投予IPM．(LYS)2 分別引發0.5及0.3天之腫瘤生長延遲。對於36及24 mg/kg/劑之劑量，該兩個劑量得到耐受，最大平均體重損失分別為1%(0.3 g)及0%。對於IPM．(LYS)2 ，達到兩個腫瘤質量加倍之時間在統計學上小於最高耐受劑量之IPM．Tris的時間，但在統計學上與對應劑量之IPM．Tris相同(對於54 mg/kg/劑之劑量，p＝0.0104；對於36 mg/kg/劑之劑量，p＝0.1578)。
以270、180及120 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．Tris對小鼠有毒，分別引發8例死亡/歸因於垂死之安樂死、7例死亡及3例死亡。180及120 mg/kg/劑之劑量分別引發23%(5.3 g)及20%(4.7 g)之最大平均體重損失。81 mg/kg/劑之最低劑量得到耐受，最大平均體重損失為10%(2.2 g)。81 mg/kg/劑之劑量引發2.6天之腫瘤生長延遲。以120 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM對小鼠有毒，引發2例死亡及18%(3.8 g)之最大平均體重損失。81 mg/kg/劑之較低劑量得到耐受(最大平均體重損失為9%(2 g))且引發2.3天之腫瘤生長延遲。達到兩個腫瘤質量加倍之時間並不在統計學上不同於對應劑量之IPM．Tris的時間(對於81 mg/kg/劑之劑量，p＝0.2932)。以對應於120及81mg/kg/劑之IPM劑量的280及187 mg/kg/劑之劑量經口投予IPM．(LYS)2 分別引發3.9及4.7天之腫瘤生長延遲。該兩個劑量得到耐受，最大平均體重損失為14%(3 g)及7%(1.6 g)。較低劑量之IPM．(LYS)2 展現與81 mg/kg/劑之對應劑量之IPM．Tris相似的活性(p＝0.8785)。
圖16、17及18中分別展示MX－1人類乳房腫瘤異種移植物對以(1)ip及po媒劑、(2)ip IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 及(3)po IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 治療之反應。
結論 對於腹膜內投予相等IPM劑量，IPM．Tris之抗腫瘤活性與IPM及IPM．(LYS)2 (較高劑量)之抗腫瘤活性相當。在此研究中較低劑量不具有抗MX－1腫瘤活性。最高耐受劑量之IPM．Tris優於最高測試劑量之IPM或IPM．(LYS)2 。對於經口投予相等IPM劑量，IPM．Tris之抗腫瘤活性與較低劑量之IPM及IPM．(LYS)2 的抗腫瘤活性相 當。對於IPM．Tris與IPM，120 mg/kg/劑之劑量對小鼠有毒。
在先前MX－1研究(實施例7)中，對於腹膜內投予相等IPM劑量，IPM．Tris之抗腫瘤活性優於IPM(兩個劑量)之抗腫瘤活性且與IPM．(LYS)2 (兩個劑量)之抗腫瘤活性相當。對於經口投予相等IPM劑量，IPM．Tris之抗腫瘤活性與IPM(兩個劑量)之抗腫瘤活性相當，與較高劑量之IPM．(LYS)2 的抗腫瘤活性相當且優於較低劑量之IPM．(LYS)2 的抗腫瘤活性。
在比較兩個研究中，當腹膜內投予時三種藥劑之活性在此研究中較低(例如，對於36 mg/kg/劑之劑量的IPM．Tris，10.2天與3.3天之T－C值；對於36 mg/kg/劑之劑量的IPM，5/2天與1.1天之T－C值；且對於56 mg/kg/劑之劑量的IPM．(LYS)2 ，9.0天與0.3天之T－C值)。當經口投予時IPM．Tris之活性在此研究中亦較低(IPM與IPM．(LYS)2 之相當值)(例如，對於81 mg/kg/劑之劑量的IPM．Tris，9.0天與2.6天之T－C值；對於81 mg/kg/劑之劑量的IPM，4.0天與2.3天之T－C值；且對於280 mg/kg/劑之劑量的IPM．(LYS)2 ，5.0天與3.9天之T－C值)。考慮到該等生物系統在研究之間的變化，活性降低之原因並不明顯。關於研究之腫瘤組份，媒劑處理對照腫瘤在兩個研究中以相當速率生長。第一天治療時之中位數腫瘤重量在實施例7中(172－197 mg範圍)略大於此實施例中(144－162 mg範圍)；然而，此小差異對抗腫瘤活性應不具有顯著影 響。
實施例9
材料及方法 以可如實施例1中所述製備的IPM．Tris處理3個每組8隻小鼠之組，以阿黴素處理3個每組8隻小鼠之組，以媒劑處理1個每組10隻小鼠之組且以IPM．Tris/阿黴素組合處理18個每組8隻小鼠之組。將MX－1腫瘤片段(30－40 mg，來自活體內繼代)皮下植入雌性無胸腺裸鼠之乳房脂墊中。以三種劑量(12、24及54 mg/kg/劑)持續5個連續日(Q1d×5)每日腹膜內給予IPM．Tris(或其媒劑)，其中IPM．Tris調配物包含258.9 mg IPM(MW 221.02)、141.9 mg Tris鹼(MW 121.14，IPM：Tris鹼莫耳比1：1)及3%甘露糖醇。每4天以8 mg/kg/劑靜脈內給予三個注射(Q4d×3)之阿黴素(或其媒劑)。治療當天製備給藥溶液，且在製備後將IPM．Tris給藥溶液保持在冰上。
當腫瘤為約175 mg大小(100至250 mg範圍)時開始治療。用測徑規在兩個維度上量測各腫瘤，且假定單位密度(1 mm3 ＝1 mg)，使用用於長橢球體之式(a×b2 /2)將其轉化成腫瘤質量，其中a為較長尺寸且b為較小尺寸。每週兩次記錄腫瘤量測且藉由治療組之腫瘤生長延遲與媒劑處理對照組之比較、部分及完全消退及無腫瘤存活者來評估抗腫瘤活性。應注意當組合投予54 mg/kg/天之IPM．Tris與8 mg/kg/天之阿黴素時，組合組中之兩隻動物歸因 於毒性較早死亡。結果可見於圖19－25。
IPM．Tris與阿黴素之組合產生顯著抗腫瘤活性，其中該組合之腫瘤生長抑制超過對單一藥劑投予所觀測到之抑制，且該組合與單一藥劑投予相比顯著增加存活。實際上，該組合之效應展示協同功效，亦即與以相似劑量個別投予之藥劑相比大於加和功效，甚至其中單獨IPM．Tris之劑量過低以致當與媒劑處理對照動物相比時提高極少或無改善。儘管治療期間組合組中之動物體重降低(第22天給藥結束時平均動物體重降低20%)，給藥結束後其迅速恢復(截至第38天觀測到完全恢復)，表明毒性可逆。此數據表明以IPM．Tris與阿黴素組合治療可適用於治療任何對單一藥劑形式或組合形式之阿黴素或IPM．Tris作出反應的癌症，包括(但不限於)乳癌、卵巢癌及肉瘤。
實施例10
將來自活體內繼代之MX－1人類乳房腫瘤之片段(各30至40 mg)皮下植入裸鼠之乳房脂墊中，且在啟動治療前使其達到75至198 mg重。在腫瘤植入後10天起始，分別Q1D×5 IP及Q6D×3 IV投予可如實施例1中所述製備的IPM．Tris(54 mg/kg)及多西他賽(10 mg/kg)。如圖26所見，兩種藥劑之組合展示與以單一藥劑形式投予的任一藥劑相比增加之抗腫瘤效應。
實施例11
將來自活體內繼代之MX－1人類乳房腫瘤之片段(各30至40 mg)皮下植入裸鼠之乳房脂墊中，且在起始治療 前使其達到75至198 mg重。如圖27所見，發現腹膜內投予之可如實施例1中所述製備的IPM．Tris(36 mg/kg)抑制腫瘤生長至大致與經口投予的IPM．Tris(81 mg/kg)相同之程度。另外，口服或全身性投予IPM．Tris產生MX－1異種移植物攜帶小鼠之存活的相似增加。如圖28所見，IP組之中位數存活為39天，PO組之中位數存活為37.5天且媒劑對照組之中位數存活為30天。此等經口及腹膜內劑量之相等抗腫瘤活性在自經口及全身性投予之IPM．Tris之PK預期的範圍內。
實施例12
經由強飼法(PO)或團式靜脈內注射每日一次將可如實施例1中所述製備的IPM．Tris投予Sprague－Dawley大鼠。以20、30或40 mg/kg之劑量投予IPM．Tris且在給藥前及給藥後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時自後眶竇(retro orbital sinus)獲得用於PK評估之血樣。在各時間點對每組3隻動物取樣。圖29中展示給藥前、0.5、1、2及4小時之PK結果，其中Tmax 似乎約為0.5小時。最終t1/2 之估算值在0.25至0.64小時範圍內。對於各劑量，使用AUC值估算經口投予之IPM．Tris的絕對生物等效性，其為比率(經口給藥後之AUC)/(靜脈內給藥後之AUC)。圖30中展示各劑量之AUC值且圖31中展示各劑量之Cmax 值。AUC與Cmax 值隨經口或靜脈內投予之IPM．Tris的劑量之增加而線性增加。
20、30及40 mg/kg經口劑量之IPM．Tris的生物可 用性分別為48%、65%及73%。總體平均生物可用性在雌性中為62%。在大鼠中觀測到相似PK；然而，雄性中之平均生物可用性據估算為41%。
實施例13
IPM．Tris/甘露糖醇及IPM．(LYS)2 之溶液穩定性在注射用5%氯化鈉溶液中評估IPM．Tris調配物之重構穩定性。發現IPM之濃度在至多2.0小時內保持>90%效力。
在注射用0.9%氯化鈉溶液中評估IPM．(LY8)2 調配物。發現IPM之濃度在至多1.0小時內保持>90%效力。
IPM．Tris/甘露糖醇之溶液穩定性表1提供在25 mL注射用5%氯化鈉溶液存在下IPM．Tris/甘露糖醇之重構穩定性數據。在約1小時、1.5小時、2.5小時、3.5小時、4.0小時及5.0小時之目標時間取等分試樣。分析樣品之IPM效力。
IPM．(LYS)2 之溶液穩定性 表2提供在25 mL注射用0.9%氯化鈉溶液存在下IPM．(LYS)2 之重構穩定性數據。在約1小時、2小時、2.5小時、3.5小時、4.0小時及5.0小時之目標時間取等分試樣。分析樣品之IPM．(LYS)2 效力。
結論 當經受5%氯化鈉溶液時，IPM/緩血酸胺(tromethamine)/甘露糖醇調配物在2.0小時內保持90%效力。在0.9%氯化鈉存在下，IPM．(LYS)2 調配物在1.0小時內保持90%效力。兩種調配物之間的重構穩定性(>90%效力)差異為1.0小時，因子為2。在製備及投予藥品期間穩定性時間之增加可輔助臨床醫師。
實施例14
IPM之溶液穩定性如下表3及圖32所示，在pH 7緩衝液中在約25℃下經3.5小時評估IPM調配物之重構穩定性。
IPM．Tris/甘露糖醇之溶液穩定性表4提供在25 mL注射用5%氯化鈉溶液存在下IPM．Tris/甘露糖醇之重構穩定性數據。在1.5、3.0及4.5小時之目標時間取等分試樣。
IPM．(LYS)2 之溶液穩定性表5提供25 mL注射用0.9%氯化鈉溶液存在下IPM．(LYS)2 之重構穩定性數據。在1.5、3.0及4.5小時之目標時間取等分試樣。
實施例15
固體IPM．Tris之穩定性
固體IPM．Tris/甘露糖醇凍乾粉劑之穩定性
固體IPM．(LYS)2 凍乾粉劑之穩定性
實施例16
等效物 熟習此項技術者僅使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所述之化合物及其使用方法的許多等效物。認為該等等效物處於本發明之範疇內且由以下申請專利範圍所涵蓋。
上文引用之所有參考文獻及公開案均以引用的方式併入本文中。
圖1為說明包括丙烯醛及異磷醯胺芥產生之異環磷醯胺新陳代謝之流程。
圖2展示IPM．Tris之X射線粉末繞射。
圖3展示IPM．Tris之差示掃描熱量測定(DSC)。
圖4展示IPM．Tris之熱解重量分析(TGA)。
圖5展示晶態IPM．Tris之掃描電子顯微鏡(SEM) 影像。
圖6展示IPM．(LYS)2 與IPM．Tris在人類MX－1乳癌異種移植物中之比較。
圖7展示腹膜內與經口投予IPM．Tris在人類MX－1乳癌異種移植物中之抗腫瘤活性之比較。
圖8a展示當以各種濃度之IPM．(LYS)2 處理時，RD及RH30橫紋肌肉瘤細胞之存活力。
圖8b展示當以各種濃度之IPM．(LYS)2 處理時，SKES1及SKPNDW尤因氏肉瘤細胞之存活力。
圖8c展示當以各種濃度之IPM．(LYS)2 處理時，OS230、OS229、OS222及SaOS骨肉瘤細胞之存活力。
圖8d展示當以各種濃度之IPM．(LYS)2 處理時，SYO1及HSSYII滑膜肉瘤細胞之存活力。
圖9a展示當以各種濃度之IPM．(LYS)2 每天處理一次或每天處理三次時，RH30橫紋肌肉瘤細胞之存活力。
圖9b展示當以各種濃度之IPM．(LYS)2 每天處理一次或每天處理三次時，OS229骨肉瘤細胞之存活力。
圖10展示對於三個劑量時程(對照，每日175 mg/kg×1或每日100 mg/kg×3)中之每一者，在植入於CB17雌性scid＊ /＊ 小鼠之耐環磷醯胺OS31骨肉瘤細胞株中以最大耐受劑量(MTD)投予IPM．(LYS)2 導致顯著的腫瘤生長延遲。
圖11a展示依據相對腫瘤體積，植入於CB17雌性scid＊ /＊ 小鼠中之OS31骨肉瘤細胞之環磷醯胺抗性，其中治療 包含與對照相比投予環磷醯胺。
圖11b展示依據相對腫瘤體積，植入於CB17雌性scid＊ /＊ 小鼠中之OS33骨肉瘤細胞之環磷醯胺抗性，其中治療包含與對照相比投予IPM．(LYS)2 。
圖12展示依據相對腫瘤體積，IPM．(LYS)2 在治療植入於CB17雌性scid＊ /＊ 小鼠中之耐環磷醯胺OS31骨肉瘤細胞中之活性(與對照相比每天100 mg/kg×3)。
圖13展示SC Mx－1乳房腫瘤對以劑量為q1d×5之食鹽溶液腹膜內及經口治療之反應。
圖14展示SC MX－1乳房腫瘤對以劑量為q1d×5之IPM．Tris、IPM及PM．(LYS)2 腹膜內治療之反應。
圖15展示SC MX－1乳房腫瘤對以劑量為q1d×5之IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 經口治療之反應。
圖16展示SC MX－1乳房腫瘤對以劑量為q1d×5之食鹽溶液腹膜內及經口治療之反應。
圖17展示SC MX－1乳房腫瘤對以劑量為q1d×5之IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 腹膜內治療之反應。
圖18展示SC MX－1乳房腫瘤對以劑量為q1d×5之IPM．Tris、IPM及IPM．(LYS)2 經口治療之反應。
圖19展示以IPM．Tris與阿黴素(doxorubicin)之組合以12 mg/kg/天IPM．Tris Q1D×5及8 mg/kg阿黴素Q4D×3之劑量治療對MX－1乳癌腫瘤的效應。
圖20展示使用12 mg/kg/天IPM．Tris Q1D×5及8 mg/kg阿黴素Q4D×3之劑量的IPM．Tris與阿黴素之組合對存活 之效應。
圖21展示以IPM．Tris與阿黴素之組合以24 mg/kg/天IPM．Tris Q1D×5及8 mg/kg阿黴素Q4D×3之劑量治療對MX－1乳癌腫瘤的效應。
圖22展示使用24 mg/kg/天IPM．Tris Q1D×5及8 mg/kg阿黴素Q4D×3之劑量的IPM．Tris與阿黴素之組合對存活之效應。
圖23展示以IPM．Tris與阿黴素之組合以54 mg/kg/天IPM．Tris Q1D×5及8 mg/kg阿黴素Q4D×3之劑量治療對MX－1乳癌腫瘤的效應。
圖24展示使用54 mg/kg/天IPM．Tris Q1D×5及8 mg/kg阿黴素Q4D×3之劑量的IPM．Tris與阿黴素之組合對存活之效應。
圖25展示IPM．Tris/阿黴素組合攝生法之毒性。
圖26展示以IPM．Tris與多西他賽(docetaxel)之組合以54 mg/kg IPM．Tris Q1D×5 IP及10 mg/kg多西他賽Q6D×3 IV之劑量治療對MX－1乳癌腫瘤之效應。
圖27展示以36 mg/kg IP之劑量或81 mg/kg PO之劑量投予的IPM．Tris治療對MX－1乳癌腫瘤之效應。
圖28展示以36 mg/kg IP之劑量或81 mg/kg PO之劑量投予的IPM．Tris對存活之效應。
圖29展示經口及靜脈內投予之IPM．Tris在雌性SPrague－Dawley大鼠中的藥物代謝動力學。
圖30展示增加劑量之經口或靜脈內投予之IPM．Tris 的AUC。
圖31展示增加劑量之經口或靜脈內投予之IPM．Tris的Cmax 。
圖32展示25℃下IPM在pH 7.0緩衝液中之溶液穩定性。

Claims (23)

  1. 一種晶態化合物，其包含具有式(I)結構之IPM或其類似物： 其中A+ 為羥基化脂族胺之共軛酸；且X及Y獨立地表示脫離基；其中該晶態化合物之熔點為103℃至106℃。
  2. 如申請專利範圍第1項之晶態化合物，其中A+ 係選自單-(2-羥乙基)胺、雙-(2-羥乙基)胺或參-(2-羥乙基)胺、2-羥基-第三丁胺、N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺及參(羥甲基)胺基甲烷(Tris)之共軛酸。
  3. 如申請專利範圍第2項之晶態化合物，其中A+ 為Tris之共軛酸。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之晶態化合物，其中X及Y獨立地為鹵素。
  5. 如申請專利範圍第4項之晶態化合物，其中X與Y皆為Cl。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之晶態化合物，其中該IPM或其類似物與A+ 以2：1至1：2之比率存在。
  7. 如申請專利範圍第6項之晶態化合物，其中該IPM或其類似物與A+ 以1：1之比率存在。
  8. 如申請專利範圍第1項之晶態化合物，其中該晶態化合物之熔點為105℃至106℃。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之晶態化合物，其中該晶態化合物包含單一多晶型形式之晶體。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之晶態化合物，其中該化合物在室溫下在水存在下可穩定至少一天、至少三天或至少六天。
  11. 一種製備醫藥組合物之方法，其包含將如申請專利範圍第1至10項中任一項之晶態化合物溶解於食鹽溶液中，其中：a)該溶液在室溫下可穩定至少120分鐘；b)該晶態化合物之溶解性為至少50mg/mL；及/或c)該醫藥組合物經調配適合於經口、局部、經皮或非經腸投予。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該醫藥組合物經調配用於非經腸或經口投予。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其用於製造用以治療過度增生性病症之藥劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該過度增生性病症係選自急性白血病、慢性白血病、真性紅細胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重鏈病、骨髓發育不良症候群、毛細胞白血病、脊髓發育不良、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、淋巴惡性疾病、胰腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、 肝細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睾丸腫瘤、膀胱癌及中樞神經系統(CNS)腫瘤。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其用於製造用以治療耐環磷醯胺(CPA)病狀之藥劑。
  16. 一種適合於經口投予之醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑及如申請專利範圍第1項之晶態化合物。
  17. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製造經由與該化學治療劑聯合投予提高化學治療劑之功效的藥劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該化學治療劑為微管結合劑或DNA及/或RNA轉錄抑制劑。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該化學治療劑為多西他賽(docetaxel)或阿黴素(doxorubicin)。
  20. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其用於製造用以與化學治療劑聯合投予之藥劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該化學治療劑係選自微管結合劑、DNA嵌入劑或交聯劑、DNA合成抑制劑、DNA及/或RNA轉錄抑制劑、抗體、酶、酶抑制劑、基因調節劑及/或血管生成抑制劑。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該化學治療劑 為酶抑制劑或DNA嵌入劑或交聯劑。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該化學治療劑為依託泊苷(etoposide)或卡波鉑(carboplatin)。
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