JP2006515291A - ステントに入れて狭窄症を処置するための微小管安定化剤 - Google Patents
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Abstract
a)中空管内への局所的な適用または投与に適合させた医療デバイス、例えば被覆ステント、およびそれとともに
b)例えばその医療デバイスに付着させた治療的有効量のMIA、例えばエポチロンB、
を含む薬剤送達デバイスまたはシステム;
薬剤製造における対応する使用;
および対応する処置方法。
b)例えばその医療デバイスに付着させた治療的有効量のMIA、例えばエポチロンB、
を含む薬剤送達デバイスまたはシステム;
薬剤製造における対応する使用;
および対応する処置方法。
Description
本発明は増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置のための薬剤送達システムに関する。
多くの人が、心臓およびその他の重要な器官を潅流する血管の進行性閉塞に起因する循環器系疾患に罹患している。かかるヒトにおける重症な血管閉塞は、しばしば虚血性損傷、高血圧症、発作または心筋梗塞を引き起す。冠動脈または末梢の血流を低下または閉塞する動脈硬化性障害は、冠動脈性心臓疾患および発作を含む虚血性疾患関連罹病率および死亡率の主因である。この疾患の進行を停止させ、心筋およびその他の器官が悪化する病状の進行を予防するために、例えば経皮経管冠動脈形成術(PCTA)、経皮経管血管形成術(PTA)、血管切除術、バイパス移植術または他種の血管移植術のような医療的血管再建術が使用される。
様々な血管再建施術後の動脈硬化性冠動脈再閉塞(再狭窄)が、使用する操作および動脈部位に依存して、この処置を施している患者の10〜80%に起きる。アテローム性動脈硬化により閉塞した動脈を広げる他に、血管再建施術は、血管壁内の内皮細胞および平滑筋細胞も損傷し、故に血栓性応答および炎症性応答を誘発する。例えば血小板由来成長因子のような細胞由来成長因子、浸潤性マクロファージ、白血球または平滑筋細胞自体は、平滑筋細胞に増殖性および移動性の応答を惹起する。局所的増殖および移動と同時に、炎症性細胞もまた血管損傷部位に侵入し、そして血管壁の深層に移動し得る。増殖/移動は通常損傷後1〜2日以内に始まり、使用する血管再建施術に依存して数日間〜数週間継続する。
アテローム性動脈硬化病巣内の細胞と中膜内の細胞の双方は共に移動し、増殖し、および/またはかなりの量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、移動および細胞外マトリックス合成は、損傷した内皮層が修復されるまで継続し、この時点で脈管内膜内の増殖速度が低下する。新たに形成される組織は新生内膜、内膜肥厚または再狭窄損傷と呼ばれ、通常血管内腔の狭窄をまねく。さらに内腔の狭窄は、例えば血管リモデリングなど構成的リモデリングによっても起こることがあり、さらなる脈管内膜肥厚または過形成に至ることがある。
従って、損傷、例えば外科的損傷、例えば血管再建術−誘発損傷を含む、例えば血管損傷後に起きる、例えばまた心臓またはその他の移植片における、脈管内膜肥厚または再狭窄を予防および処置する有効な処置および薬剤送達システムの必要性がある。
驚くべきことに、微小管阻害剤(MIA)は、要すれば、例えば抗増殖性化合物など他の活性化合物と併用してもよいが、損傷部位に局所的に適用すると有益な効果を示すことが発見されている。
それ故、本発明は、損傷、例えば外科的損傷、例えば血管再建術−誘発損傷を含む例えば血管損傷後に起こる、例えば心臓またはその他の移植片における、脈管内膜肥厚または再狭窄を予防し、処置するための処置方法であり、それを必要とする温血動物に治療的有効量のMIAを投与することを包含する方法に関する。
本発明はとりわけ、以下を含む薬剤送達デバイスまたはシステムに関係する:
a)医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内デバイス、特に被覆ステントであって、中空管内への局所的適用または投与に適合させたもの;および、それとともに
b)治療用MIA投与剤であって、これは要すれば治療的用量の1種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよく、好ましくは薬剤放出が可能なように各薬剤を医療デバイスに付着させたもの。
これを以下では簡潔に「本発明のデバイス」と呼称する。
a)医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内デバイス、特に被覆ステントであって、中空管内への局所的適用または投与に適合させたもの;および、それとともに
b)治療用MIA投与剤であって、これは要すれば治療的用量の1種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよく、好ましくは薬剤放出が可能なように各薬剤を医療デバイスに付着させたもの。
これを以下では簡潔に「本発明のデバイス」と呼称する。
本発明のデバイスは好ましくは被覆ステントを含む。
本発明はまた、以下のための薬剤の製造におけるMIA誘導体の使用にも関する:
例えば全身的、好ましくは局所的な、血管炎症または平滑筋細胞増殖および中空管内での移動または炎症性細胞浸潤の増加または細胞増殖の増大、またはマトリックス沈着または破壊の増大、またはステント設置後のリモデリングの増大、の予防または処置;または
血管壁の脈管内膜肥厚の処置。
前記a)に定義する医療デバイスと併用するのが、好ましい。
本発明はまた、以下のための薬剤の製造におけるMIA誘導体の使用にも関する:
例えば全身的、好ましくは局所的な、血管炎症または平滑筋細胞増殖および中空管内での移動または炎症性細胞浸潤の増加または細胞増殖の増大、またはマトリックス沈着または破壊の増大、またはステント設置後のリモデリングの増大、の予防または処置;または
血管壁の脈管内膜肥厚の処置。
前記a)に定義する医療デバイスと併用するのが、好ましい。
MIA化合物は周知であり、癌の処置に臨床的に使用されている。そのような化合物には、コルヒチン、ポドフィロトキシン類(例えばエトポシドおよびテニポシド)、タキサン類(例えばパクリタキセルおよびドセタキセル)、(+)−ディスコデルモリドおよび(+)−ディスコデルモリドのアナログおよび誘導体を含むディスコデルモリド化合物、ビンカアルカロイド(例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン)、およびエポチロン類(例えばエポチロンA、B、CおよびDならびにそのアナログおよび誘導体)、例えばWO99/02514に開示された化合物、特に[1S−[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(実施例3)が含まれる。硫酸ビンブラスチンは、例えば商標VINBLASTIN R.P.(登録商標)のもとに市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商標FARMISTIN(登録商標)のもとに市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えばHarbor Branch Oceanographic Instituteに付与された米国特許第4939168号および米国特許第5618487号に開示されているようにして、または例えばGB2280677、WO98/24429および米国特許第5789605号および米国特許第6031133号に記載されている化学合成によって得ることができる。これらは参照により本明細書に引用するものである。エトポシドは、例えば商標ETOPOPHOS(登録商標)のもとに市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商標VM26−BRISTOL(登録商標)のもとに市販されている形態で投与され得る。
ディスコデルモリド、並びにそのアナログおよび誘導体は、特に有用なMIA化合物である。ディスコデルモリドおよびその製造方法は、当技術分野で周知である。アナログおよび誘導体の製造方法もまた、文献に報告がある。
本発明で使用できるエポチロンは式(I):
[式中、
AはOまたはNRNであり、ここにRNは水素または低級アルキルであり;
Rは水素または低級アルキルであり;
R’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり;そして
ZはOまたは結合である]
で示される。
AはOまたはNRNであり、ここにRNは水素または低級アルキルであり;
Rは水素または低級アルキルであり;
R’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり;そして
ZはOまたは結合である]
で示される。
特段の記述がなければ、本明細書にて「低級」と表す有機残基および化合物は炭素原子を7個以下、好ましくは4個以下含む。
式Iで示される化合物であって、AがOであり、Rが水素であり、R’がメチルであり、ZがOであるものはエポチロンAとして知られており;式Iで示される化合物であって、AがOであり、Rがメチルであり、R’がメチルであり、ZがOであるものはエポチロンBとして知られており;式Iで示される化合物であって、AがOであり、Rが水素であり、R’がメチルであり、Zが結合であるものはエポチロンCとして知られており;式Iで示される化合物であって、AがOであり、Rがメチルであり、R’がメチルであり、Zが結合であるものはエポチロンDとして知られている。
式Iで示されるエポチロン誘導体であって、AがOまたはNRNであり、ここにRNが水素または低級アルキルであり、Rが水素または低級アルキルであり、R’がメチルであり、ZがOまたは結合であるもの、およびこのようなエポチロン誘導体の製造方法は、特に一般的かつ具体的には、特許および特許出願:WO93/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に何れも特に化合物の特許請求の範囲および実施例の最終産物として開示されており、その対象は本明細書にこの出願に対する参考文献として引用する。これに開示された対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多形体も同様に包含される。
式Iで示されるエポチロン誘導体であって、AがOまたはNRNであり、ここにRNが水素または低級アルキルであり、Rが水素または低級アルキルであり、R’がメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、ZがOまたは結合であるもの、およびこのようなエポチロン誘導体の製造方法は、特に一般的かつ具体的には特許出願WO99/67252に開示されており、これを本出願に参考文献として引用する。これに開示された対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾体、例えば溶媒和物および多形体も同様に包含される。
エポチロンBから対応するラクタムへの変換は、WO99/02514のスキーム21(31、32頁)および実施例3(48〜50頁)に開示されている。エポチロンB以外の式Iで示される化合物から対応するラクタムへの変換は、同様にして達成され得る。式Iで示される対応するエポチロン誘導体であって、RNが低級アルキルであるものは、例えばRNが水素であるエポチロン誘導体から出発する還元的アルキル化反応のような当技術分野で周知の方法で製造され得る。
好ましくは、本発明は、損傷、例えば、例えば脈管損傷、例えば血管再建術−誘発損傷を含む外科的損傷後に起こる、例えば心臓またはその他の移植片における、脈管内膜肥厚または再狭窄を予防し、処置するための処置方法であり、それを必要とする温血動物、好ましくはヒトに治療的有効量の式Iで示される化合物(ここで、AがOまたはNRNであり、ここにRNが水素または低級アルキルであり、Rが水素または低級アルキルであり、R’がメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、ZがOまたは結合である)を投与することを包含する方法に関する。
本発明に従えば、MIAは単一の活性成分として投与してもよく、または下記と併用してもよい:免疫抑制剤、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンAまたはFK506;EDG受容体アゴニスト、例えばFTY720;抗炎症剤、例えばステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニソン;NSAID、例えばサイクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばCOX−2阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはエトリコキシブまたはバルデコキシブ、またはアスコマイシン、例えばASM981;抗血栓症剤または抗凝固剤、例えばヘパリン、IIb/IIIa阻害剤など;抗増殖剤;チロシンキナーゼ阻害剤であってVEGFの阻害剤でないもの、例えばスタウロスポリンおよび関連する低分子、例えばUCN−01、BAY43−9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン、リモフォシン、ミドスタウリン、RO318220、RO320432、GO6976、Isis3521、LY333531、LY379196、SU5416、SU6668、AG1296など;PDGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、またはPDGFに結合するかあるいはPDGF受容体の発現を抑制する化合物、例えばSTI571、CT52923、RP−1776、GFB−111、ピロロ[3,4−c]−β−カルボリンジオン類など;EGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、またはEGFに結合するかあるいはEGF受容体の発現を抑制する化合物、例えばWO97/02266、例えばその実施例39に開示されている化合物、レチノイン酸、ZD1839(Iressa社)、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノール、またはGRB2に影響を与える化合物、IMC−C225;スタチン類であって例えばHMG−CoA還元酵素阻害活性などを有するもの、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン;管腔内皮の内皮再生を強化する増殖因子産生を刺激する化合物、タンパク質、成長因子または化合物、例えばFGF、IGF;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチミスタット、マリミスタット、トロケード、CGS27023、RS130830またはAG3340;キナーゼ・モジュレーター(すなわち、アンタゴニストまたはアゴニスト)、例えばJNK、ERK1/2、MAPKまたはSTAT;または(NO)放出またはNOドナーを刺激する化合物、例えばジアゼニウムジオレート、S−ニトロソチオール、メソイオン性オキサトリアゾール、イソソルバイドの組合せ。
本発明はまた、例えば前記開示のカルシニューリン阻害剤;例えば前記開示のEDG−受容体アゴニスト;例えば前記開示のPDGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体あるいはPDGFに結合するかまたはPDGF受容体の発現を抑制する化合物;例えば前記開示のEGF受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはEGFに結合するかまたはEGF受容体の発現を抑制する化合物;例えば前記開示のスタチン類;例えば前記開示の管腔内皮の内皮再生を強化する成長因子産生を刺激する化合物、タンパク質、成長因子または化合物;例えば前記開示のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;例えば前記開示のキナーゼ・モジュレーターの阻害剤(すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト);または例えば前記開示の(NO)の放出またはNOドナーを刺激する化合物などと併用するMIAの局所的な投与または送達もまた提供する。
本発明の特定の知見に従えば、次項のものが提供される:
1.治療的有効量のMIA(要すれば例えば、前記開示の1種またはそれ以上の他の活性成分と併用されてもよい)の局所投与を包含する、必要とする哺乳類における平滑筋細胞増殖および中空管内での移動または細胞増殖の増加またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増加を予防または処置する方法。
2.治療的有効量のMIA(要すれば例えば、前記開示の1種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよい)をカテーテル利用デバイスまたは管腔内医療デバイスのいずれかから制御下に送達することを包含する、脈管壁の内膜肥厚を処置する方法。
好ましくは処置すべき疾患は狭窄症、例えば血管再生または血管新生後の再狭窄症、および/または炎症および/または血栓症である。
好ましくは処置すべき疾患は狭窄症、例えば血管再生または血管新生後の再狭窄症、および/または炎症および/または血栓症である。
3.a)中空管内への局所的な適用または投与に適合させた医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内医療デバイス;および
b)MIAの治療用投与量であって、要すれば例えば前記開示の治療的用量の1種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよく、各々がカテーテル利用送達デバイスまたは医療デバイスに放出可能に付着しているもの;
を含む薬剤送達デバイスまたはシステム。
b)MIAの治療用投与量であって、要すれば例えば前記開示の治療的用量の1種またはそれ以上の他の活性成分と併用してもよく、各々がカテーテル利用送達デバイスまたは医療デバイスに放出可能に付着しているもの;
を含む薬剤送達デバイスまたはシステム。
このような局所送達デバイスまたはシステムは、冠動脈、頚動脈、腎動脈、末梢動脈、大脳動脈その他の動脈または静脈部位を含む、いずれかの血管部位に施術する、血管再建術、バイパス術または移植術への補助として、狭窄症または再狭窄症を軽減するために用いることができ、例えばポリテトラフルオロエチレン移植を伴うかまたは伴わない、およびステント処置を伴うかまたは伴わないか、あるいは他の心臓または移植術のいずれか、または先天性血管拡張術と併用して、動脈−静脈透析法の場合のように吻合性の(anastomic)狭窄症を軽減するために使用できる。
本明細書ではMIAを「薬剤」と呼称する。例えば前記のような、MIAと併用する他の活性成分は、本明細書では以降「補助剤」と総称する。薬剤は、薬剤または薬剤と補助剤を意味するものとする。
局所投与は、好ましくは血管障害部位またはその近辺に行う。
投与は、次の経路1種またはそれ以上によってもよい:鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道内用のカテーテルまたはその他の血管内送達システム。中空管は、例えば血管(動脈または静脈)のような循環系血管、組織内腔、リンパ経路、消化経路を含む消化管、呼吸器、排出系管、生殖系管および導管、体腔管などを含む。薬剤の局所的な投与または適用は、該薬剤の高濃度な送達を可能とし、他の投与経路では得られない標的器官組織内濃度を達成することができる。
中空管への局所的薬剤送達の方法は、中空管への薬剤の内用的または外用的な物理的送達によることができる。局所薬剤送達は、カテーテル送達システム、局所注射デバイスまたはシステムあるいは留置デバイスを含む。そのようなデバイスまたはシステムは、ステント、被覆ステント、内腔内スリーブ、ステント−グラフト、リポソーム、制御放出マトリックス、高分子管腔内ペービング、またはその他の血管内デバイス、閉塞性送達粒子、例えば親和性に基づく送達のような細胞ターゲティング、中空管周囲の内部パッチ、中空管周囲の外部パッチ、中空管カフ、外用ペービング、外用ステントスリーブなどを含むが、これらに限定されない。なお、Eccleston et al.(1995) Interventional Cardiology Monitor 1:33-40-41およびSlepian,N.J. (1996) Intervente. Cardiol.1: 103-116またはRegar E,Sianos G,Serruys PW.「Stent development and local drug delivery」Br Med Bull 2001,59:227-48 などを参照。これらの開示は参照により本明細書に引用される。
「生体適合性」とは、例えば血栓形成および/または炎症を含む負の組織反応を殆どまたは全く誘発しない材料を意味する。
薬剤の送達または適用は、ステントまたはスリーブあるいはシースを用いて行うことができる。薬剤を浸透または包含させたポリマーまたはその他の生体適合性材料、例えば多孔性セラミック、例えばナノポーラスセラミックから成るか、またはコーティングされた管腔内ステントを用いることができる。このようなステントは生分解性であり得るか、または永続的使用を意図する時は、金属または合金、例えばNiおよびTi、あるいは他種の安定な物質で製造され得る。この薬剤は、マイクロポアまたはチャネルを含むように加工したステントの金属内または移植片内に封入されてもよい。薬剤を含有する例えば前記開示の、ポリマー製またはその他生体適合性材料製の管腔内コーティングおよび/または管腔外コーティングあるいは外用スリーブもまた、局所送達のために使用できる。
ステントは通常、閉塞を防ぐための導管の内腔内部に留置する管構造として使用する。これを非拡張型で導管内腔に挿入し、次に自動的に拡張させるか(自己拡張ステント)、またはその位置にある第二のデバイス、例えばカテーテル装着脈管形成術用バルーンを、狭窄した血管または体内通路の中で膨張させて血管の壁成分と連携する閉塞をせん断し、破断して、内腔を拡大させてもよい。
例えば、薬剤を生体適合性材料のいずれかを利用して多数の方法でステントに包含させるか、付着させてもよい;薬剤を、例えばポリマーまたは高分子マトリックスに包含させてステントの外側表面にスプレーしてもよい。また、薬剤と高分子材料との混合物を、溶媒または溶媒混合物中に調製して、浸漬−コーティング、ブラシコーティングおよび/または浸漬/スピンコーティングでステント表面に適用してもよく、この溶媒を蒸発させて、捕捉された薬剤を有するフィルムを得てもよい。薬剤が微孔、支柱(struts)または溝から放出されるステントの場合、ポリマーの溶液を追加的に適用して薬剤放出を制御するための外側層としてもよく;あるいは、薬剤を微孔、支柱または溝の中に包含させ、補助剤を外側層に包含させるか、またはその逆にしてもよい。薬剤をステントの内側層に、補助剤を外側層に、またはその逆に付着させてもよい。薬剤を、例えばエステル、アミドまたは無水物などの化学的誘導体化が関与する共有結合でステント表面に付着させてもよい。薬剤を生体適合性多孔セラミックコーティング、例えばナノポーラスセラミックコーティングに包含させてもよい。
高分子材料の例には、生体適合性分解性材料、例えばラクトンに基づくポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド;ポリラクチド−グリコリド;ポリカプロラクトングリコリド;ポリオルトエステル;ポリ酸無水物;ポリアミノ酸;ポリサッカライド;ポリホスファゼン;ポリ(エーテル−エステル)コポリマー、例えばPEO−PLLA、またはその混合物;および生体適合性非分解性材料、例えばポリジメチルシロキサン;ポリ(エチレン−ビニルアセテート);アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、例えばポリブチルメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチルメチルメタクリレート);ポリビニルピロリジノン;例えばポリテトラフルオロエチレンのようなフッ素化ポリマー;セルロースエステルが含まれる。
高分子マトリックスを使用する場合、それは2層からなっていてもよく、例えば薬剤(複数可)を包含させる基層、例えばエチレン−コ−酢酸ビニルおよびポリブチルメタクリレート、および表面コーティング、例えばポリブチルメタクリレートを用いてもよく、これは薬剤不含であって、薬剤の拡散を制御する働きを有する。あるいは、薬剤を基層に包含させ、補助剤を外層に包含させるか、またはその逆にしてもよい。ポリマーマトリックス厚の合計は約1〜20μmまたはそれ以上であってもよい。
本発明の方法に従えば、または本発明のデバイスまたはシステムにおいては、薬剤を受動的に、能動的にまたは活性下、例えば光活性下に溶離させてもよい。
薬剤は高分子材料またはステントから、例えば約1ヶ月間〜1年間まで、長時間にわたって溶離し、周囲の組織に流入する。本発明による局所送達は、低濃度の循環化合物で罹患部位での高濃度の薬剤を可能とする。局所送達の適用に使用する薬剤量は、使用する化合物、処置する病状および所望する効果に依存して変動するものである。本発明の目的は、治療的有効量を投与することである。治療的有効量とは、細胞増殖を阻害し、結果として病状の予防および処置を成すために十分な量を意図する。特に、例えば血管再建術または抗腫瘍処置などの後に起きる再狭窄の予防または処置のためには、局所送達は全身投与よりも少量の化合物を必要とし得る。
薬剤の有用性は、例えば以下に記載する方法などに従って動物実験法ならびに臨床的方法で証明してもよい。以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
A1.ラット頚動脈バルーン損傷モデルにおける28日目の後期新生内膜の損傷形成の阻害
ラットのバルーン処置頚動脈モデルでは、2週間では多数の化合物が内膜の損傷形成を阻害することが知られているが、4週間では僅かな化合物しか有効でないことが証明されている。式Iで示される化合物を次のラットモデルで検定する。
ラットにプラセボまたはMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBを経口投与する。毎日投与を手術の3日前から開始し、31日間継続する。ラットの頚動脈をClowes et al.Lab.Invest.1983;49;208−215に記載の方法を用いてバルーンで損傷させる。Hay C. et al.,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 (2001) 1948−1954に記載の細胞フローサイトメトリーを用いて、血管炎症細胞数の定量化を行う。損傷サイズを測定する研究では、屠殺の24時間前にBrDUを投与する。バルーン損傷後1日、9日または21日に屠殺を行う。頚動脈を摘出し、組織学的および計測形態学的評価のための処理を行う。
ラットのバルーン処置頚動脈モデルでは、2週間では多数の化合物が内膜の損傷形成を阻害することが知られているが、4週間では僅かな化合物しか有効でないことが証明されている。式Iで示される化合物を次のラットモデルで検定する。
ラットにプラセボまたはMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBを経口投与する。毎日投与を手術の3日前から開始し、31日間継続する。ラットの頚動脈をClowes et al.Lab.Invest.1983;49;208−215に記載の方法を用いてバルーンで損傷させる。Hay C. et al.,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 (2001) 1948−1954に記載の細胞フローサイトメトリーを用いて、血管炎症細胞数の定量化を行う。損傷サイズを測定する研究では、屠殺の24時間前にBrDUを投与する。バルーン損傷後1日、9日または21日に屠殺を行う。頚動脈を摘出し、組織学的および計測形態学的評価のための処理を行う。
この検定では、式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの性能は血管壁および外膜へのCD45陽性白血球の浸潤を1日目に有意に減少させること、およびバルーン損傷後9日および12日後に新生内膜(neointimal)の障害形成を有意に減少させることで証明できる。さらに、MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBを、バルーン処置した頚動脈に隣接した外膜に局所投与(媒体に懸濁したMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBを含むAlzet社ミニポンプに接続し、外膜に挿入したカテーテルを経て)した時には、1日目にCD45+白血球の浸潤に強度の阻害が現れ、また早期(バルーン処置の9日後)と後期(バルーン処置の21−31日後)と双方に新生内膜損傷ならびに狭窄性リモデリングの強度の阻害が現れる。
A2.ウサギ腸骨ステントモデルにおける28日目の再狭窄の阻害
血管形成術とステント処置の組合せをニュージーランドホワイトウサギの腸骨動脈で行う。腸骨動脈のバルーン損傷を、3.0×9.0mm血管形成術バルーンをこの動脈の中央部分で膨張させ、続いてカテーテルを1バルーン長「引き抜く」ことにより行う。バルーン損傷を2回繰り返し、3.0×12mmステントを6気圧で30秒間腸骨動脈内に配置する。次に同様にして反対側の腸骨動脈にバルーン損傷とステント配置を行う。ステント配置後血管造影術を行う。全動物に、抗血小板治療としてアスピリン40mg/日を毎日経口投与し、標準的な低コレステロールウサギ餌を与える。ステント処置の28日後に、動物を麻酔し、安楽死させ、動脈樹に乳酸化リンゲル液を100mmHgで数分間潅流し、次に10%ホルマリンを100mmHgで15分間潅流させる。遠位大動脈と近位大腿動脈との間の血管切片を切り出し、外膜周辺組織を除く。ステント処理した動脈の切片をプラスチックに包埋して各ステントの近位、中央および遠位部分から切片を取る。全切片を、ヘマトキシリン−エオシンおよびMovatペンタクローム染色で染色する。コンピュータ面積測定を行って内部弾性膜(IEL)、外部弾性膜(EEL)および内腔の面積を決定する。新生内膜および新生内膜厚を、両ステントストラットの位置とその中間で測定する。血管面積は、EELより内側の面積として測定する。データは平均値±SEMで示す。組織学的データの統計的分析は、動物ごとにステント処理した動脈2個を測定し、動物ごとに平均値を算出したという事実に基づいて、分散分析(ANOVA)により行う。P<0.05を統計的に有意とする。
血管形成術とステント処置の組合せをニュージーランドホワイトウサギの腸骨動脈で行う。腸骨動脈のバルーン損傷を、3.0×9.0mm血管形成術バルーンをこの動脈の中央部分で膨張させ、続いてカテーテルを1バルーン長「引き抜く」ことにより行う。バルーン損傷を2回繰り返し、3.0×12mmステントを6気圧で30秒間腸骨動脈内に配置する。次に同様にして反対側の腸骨動脈にバルーン損傷とステント配置を行う。ステント配置後血管造影術を行う。全動物に、抗血小板治療としてアスピリン40mg/日を毎日経口投与し、標準的な低コレステロールウサギ餌を与える。ステント処置の28日後に、動物を麻酔し、安楽死させ、動脈樹に乳酸化リンゲル液を100mmHgで数分間潅流し、次に10%ホルマリンを100mmHgで15分間潅流させる。遠位大動脈と近位大腿動脈との間の血管切片を切り出し、外膜周辺組織を除く。ステント処理した動脈の切片をプラスチックに包埋して各ステントの近位、中央および遠位部分から切片を取る。全切片を、ヘマトキシリン−エオシンおよびMovatペンタクローム染色で染色する。コンピュータ面積測定を行って内部弾性膜(IEL)、外部弾性膜(EEL)および内腔の面積を決定する。新生内膜および新生内膜厚を、両ステントストラットの位置とその中間で測定する。血管面積は、EELより内側の面積として測定する。データは平均値±SEMで示す。組織学的データの統計的分析は、動物ごとにステント処理した動脈2個を測定し、動物ごとに平均値を算出したという事実に基づいて、分散分析(ANOVA)により行う。P<0.05を統計的に有意とする。
MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBを、ステント処理1日前に初期用量を、次にステント処理日からステント処理の27日後まで初期用量の50%を、胃管栄養法によって経口投与する。このモデルでは、MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの存在下に再狭窄損傷形成の程度に顕著な低下が証明できるが、一方プラセボ処理動物には28日に広範な新生内膜形成が存在し、その病巣はプロテオグリカン/コラーゲン・マトリックス内の多数の平滑筋細胞からなる損傷および外観上完全な内皮修復を示す。これに加えて、ステントに直近位および直遠位な動脈部分における損傷形成も、MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBで処置した動物ではプラセボ処置動物と比較して、阻害される。さらに、炎症細胞の数、特にステントストラットの周辺領域にあるものは、MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンB処置群のサンプルではプラセボ処置群のものと比較して有意に減少する。
A3.ステントの調製
ステント(例えば Multi−Link Vision Stent,Guidant Corp.;またはDRIVER Stent,Medtronic Corp.)を秤量し、次に薬剤保存用のポリマーまたはその他の合成担体または生物学的担体でコーティングするための回転支持体またはその他の支持体にマウントする。このような担体使用の一例では、ステントが回転している間にポリラクチド−グリコリド溶液100μL量、(+)−ディスコデルモリド0.75mg/mLおよび2,6−ジ−tert−ブチル−4メチルフェノール0.0015mg/mLを、メタノールとテトラヒドロフランの50:50混合物に溶解し、ステントの表面をコーティングする。被覆ステントを支持体から外し、風乾する。最終秤量の後、ステント上のコーティング量を測定する。
ステント(例えば Multi−Link Vision Stent,Guidant Corp.;またはDRIVER Stent,Medtronic Corp.)を秤量し、次に薬剤保存用のポリマーまたはその他の合成担体または生物学的担体でコーティングするための回転支持体またはその他の支持体にマウントする。このような担体使用の一例では、ステントが回転している間にポリラクチド−グリコリド溶液100μL量、(+)−ディスコデルモリド0.75mg/mLおよび2,6−ジ−tert−ブチル−4メチルフェノール0.0015mg/mLを、メタノールとテトラヒドロフランの50:50混合物に溶解し、ステントの表面をコーティングする。被覆ステントを支持体から外し、風乾する。最終秤量の後、ステント上のコーティング量を測定する。
A4.水溶液中のポリマーコーティングからの(+)−ディスコデルモリドの放出
前記のようにコーティングした2cmステント4片を、pH7.4の燐酸緩衝液(PBS)100mLに入れる。各シリーズからの他の4片を、ポリエチレングリコール(PEG)/水溶液(40/60v/v、PEGの分子量=400)100mLに入れる。ステント片を振盪機中、37℃でインキュベーションする。緩衝液およびPEG溶液を毎日交換し、その溶液について種々の検定を行って、放出された(+)−ディスコデルモリドの濃度を測定する。この方法で被覆ステントからの(+)−ディスコデルモリドの安定な放出を証明できる。用語「(+)−ディスコデルモリドの安定な放出」とは、薬剤放出速度に認められる変化が10%またはそれ以内であることを意味する。
前記のようにコーティングした2cmステント4片を、pH7.4の燐酸緩衝液(PBS)100mLに入れる。各シリーズからの他の4片を、ポリエチレングリコール(PEG)/水溶液(40/60v/v、PEGの分子量=400)100mLに入れる。ステント片を振盪機中、37℃でインキュベーションする。緩衝液およびPEG溶液を毎日交換し、その溶液について種々の検定を行って、放出された(+)−ディスコデルモリドの濃度を測定する。この方法で被覆ステントからの(+)−ディスコデルモリドの安定な放出を証明できる。用語「(+)−ディスコデルモリドの安定な放出」とは、薬剤放出速度に認められる変化が10%またはそれ以内であることを意味する。
A5.ポリマーコーティングから血漿中への(+)−ディスコデルモリドの放出
血漿中への(+)−ディスコデルモリドの放出もまた、検討できる。被覆ステント1cm片複数を、凍結乾燥型クエン酸化ヒト血漿(Helena Labs社製)1mLに加え、無菌脱イオン水1mLを加えて再構成する。ステント血漿溶液のセット3個を37℃でインキュベーションする。血漿は毎日交換する。この溶液に様々な検定を行い、放出される(+)−ディスコデルモリド濃度を測定する。このような方法で被覆ステントから血漿中への(+)−ディスコデルモリドが安定に放出されることを証明できる。
血漿中への(+)−ディスコデルモリドの放出もまた、検討できる。被覆ステント1cm片複数を、凍結乾燥型クエン酸化ヒト血漿(Helena Labs社製)1mLに加え、無菌脱イオン水1mLを加えて再構成する。ステント血漿溶液のセット3個を37℃でインキュベーションする。血漿は毎日交換する。この溶液に様々な検定を行い、放出される(+)−ディスコデルモリド濃度を測定する。このような方法で被覆ステントから血漿中への(+)−ディスコデルモリドが安定に放出されることを証明できる。
A6.体温における医薬的に許容されるポリマー内にある薬剤の安定性
PDGF−刺激受容体チロシンキナーゼ検定を、各サンプルの最終片について行い、MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの活性を測定することができる。同様の試験を、遊離MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBで行うことができる。PDGF−刺激受容体チロシンキナーゼ活性のインビトロ阻害を、E.Andrejauskas−Buchdunger and U.Regenass in Cancer Research 52 (1992) 5353−5358に記載の方法と同様にしてBALB/c 3T3細胞のPDGF受容体免疫複合体で測定できる。この方法で遊離のMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの安定性と、ポリマーコーティング中のMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの安定性を比較できる。
PDGF−刺激受容体チロシンキナーゼ検定を、各サンプルの最終片について行い、MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの活性を測定することができる。同様の試験を、遊離MIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBで行うことができる。PDGF−刺激受容体チロシンキナーゼ活性のインビトロ阻害を、E.Andrejauskas−Buchdunger and U.Regenass in Cancer Research 52 (1992) 5353−5358に記載の方法と同様にしてBALB/c 3T3細胞のPDGF受容体免疫複合体で測定できる。この方法で遊離のMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの安定性と、ポリマーコーティング中のMIA、例えば式Iで示される化合物、例えばエポチロンBの安定性を比較できる。
A1〜A6にて、ピメクロリムス(pimecrolimus)をエポチロンB、ディスコデルモリド、または同様の結果物で置換してよい。
臨床試験
本発明に従って使用する抗炎症性アスコマイシン(ascomycin)誘導体であるピメクロリムスの有益な効果はさらに、未処置冠動脈での単一な一次障害についての血管再建術に対して、例えば次の方法に従う無作為、二重盲検、多施設臨床試験で証明することができる:
本発明に従って使用する抗炎症性アスコマイシン(ascomycin)誘導体であるピメクロリムスの有益な効果はさらに、未処置冠動脈での単一な一次障害についての血管再建術に対して、例えば次の方法に従う無作為、二重盲検、多施設臨床試験で証明することができる:
第一の終点は、ステント内後期管腔喪失(処置直後最小管腔直径と6ヵ月目の直径との差)である。第二の終点は、セグメント内狭窄症の百分率(血管のステント処理部位+ステント処理部位から5mm近位および遠位の管腔直径)、および標的血管ステント処理部位に必要な反復血管再建術の率を含む。6ヵ月後、非コーティング・ステントで処置したプラセボ群と比べてピメクロリムスを含有する被覆ステント処置群での後期管腔喪失平均で表されるネオインティマ増殖の程度を、例えば実際の通常カテーテルに基づく冠動脈造影法によっておよび/または冠動脈内超音波造影法によって測定する。
Claims (16)
- 中空管内の平滑筋細胞の増殖および移動または細胞増殖の増大またはアポトーシスの減少またはマトリックス沈着の増大を、それを必要としている哺乳動物において、予防または処置する方法であって、微小管阻害剤(MIA)の治療的有効量を局所的に投与することを含む方法。
- カテーテル利用デバイスまたは管腔内医療デバイスから、治療的有効量の微小管阻害剤(MIA)を制御下に送達することを含む、血管壁における内膜肥厚を処置する方法。
- MIAが(+)−ディスコデルモリドである、請求項1〜2に記載の方法。
- 投与または送達が、脈管内、鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道内に成される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 投与または送達が、カテーテル送達システム、局所注射デバイス、留置デバイス、ステント、被覆ステント、スリーブ、ステント−グラフト、ポリマー製管腔内ペービングまたは制御放出マトリックスを用いて成される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 微小管阻害剤(MIA)が、ステントからまたはステントに施したコーティングから投与される、請求項1に記載の方法。
- 微小管阻害剤(MIA)が、ステントからまたはステントに施したコーティングから送達される、請求項2に記載の方法。
- 狭窄症、再狭窄症または炎症を処置するための、請求項1に記載の方法。
- 狭窄症、再狭窄または炎症を処置するための、請求項2に記載の方法。
- a)中空管内への局所的な適用または投与に適した医療デバイス、例えばカテーテル利用送達デバイスまたは管腔内医療デバイス;および
b)前記医療デバイスに放出可能なように付着された治療的用量の微小管阻害剤(MIA);
を含む、薬剤送達デバイスまたはシステム。 - (+)−ディスコデルモリドを含む請求項11に記載のデバイス。
- エポチロンBまたはエポチロンDを含む、請求項11に記載のデバイス。
- [1S−[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンを含む、請求項11に記載のデバイス。
- カテーテル送達システム、局所注射デバイス、留置デバイス、ステント、ステント−グラフトまたはスリーブである、請求項11〜14のいずれかに記載のデバイス。
- 被覆ステントである、請求項11〜14のいずれかに記載のデバイス。
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