JP2001517543A - 被覆医療用インプラント、その製造方法及びその再狭窄予防のための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分を放出する被覆医療用インプラント、たとえば、ステントを製造するための薬剤、このようにして製造されるインプラント自体、前記インプラントを製造する方法及び再狭窄を防止するためのインプラントの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、活性成分を放出する被覆医療用インプラント、たとえば、ステント
の製造のための薬剤、このようにして製造されたインプラント、それらの製造方
法及びそれらの再狭窄予防のための使用に関する。

【０００２】 従来技術 インプラント、主にステントは、従来技術である（Pschyrembel 「Klinisches
Worterbuch （臨床辞書）」２５７版、Verlay W. de Gruyer ）。ステントは人
間または動物の体内において開放管様構造を保持することを可能にする自己膨脹
性内プロテーゼ（endoprosthesis）である（たとえば、血管ステント、食道ステ
ント、気管ステント及び胆管ステント）。それらは、閉塞（たとえば、動脈硬化
症）または外圧（たとえば、腫瘍における）による狭窄の場合における一時緩和
手段として用いられる。放射性ステントは再狭窄予防のために、たとえば、血管
外科的な介入または介入放射線介入（たとえば、バルーン血管形成術）後に用い
られる。

【０００３】 活性成分を体内に少しづつ放出するステントは、このように、国際特許出願Ｗ
Ｏ９４／１３２６８号から知られている。体内でゼリー状となり得る、ポリマー
組成物は米国特許第５，５９９，５５２号から知られている。固体形状では、そ
れは、活性成分を少しづつ放出できるインプラントを意味する。 ところで、生物のための医療用インプラントが外来体を表わすという問題及び
不耐性結果がある。

【０００４】 したがって、この発明の目的は、慣用の医療用インプラントよりも適合性であ
る入手できる医療用インプラントを作成することである。 この目的は、請求の範囲において特徴づけられるような、下記の医療用インプ
ラントにより達成される。 発明の記載 上記目的は、医療用インプラントの表面がポリマーで被覆されており、そこで
、エポシロン（epothilone）、たとえば、エポシロンＡもしくはＢまたはエポシ
ロンの誘導体をベースとする少なくとも１種の活性成分及び任意に他の活性成分
、たとえば、血栓症予防性物質及び／またはエストロゲン及び／またはコルチコ
ステロイドが与えられるという点で本発明にしたがって達成される。エポシロン
及びその合成は文献〔Hofle 他「Angew. Chem.（応用化学）」１０８：１６７１
−３（１９９６），Schinzer他「Angew. Chem.」１０９：５４３−４（１９９７
）〕から知られている。本発明の特定の態様においては、活性成分であるエポシ
ロンも、直接に、ポリマーなしでさえも、医療用インプラントに塗布できる。

【０００５】 このように、本発明による装置は、任意にインプラントの表面上のポリマー、
及びエポシロン類からの少なくとも１種の活性成分からなる医療用インプラント
からなる。 しかしながら、本発明は、本発明によるインプラントの被覆のための、たとえ
ば、キットの形にある、装置、物質、溶液及び容器にも関する。上記キットは、
医師により現場で選択されたインプラントを被覆するために用い得る。

【０００６】 市販のインプラントも、組み立てブロックとして用いることができる。ステン
トの場合には、たとえば、ウィクター（Wiktor）ステント、ストレッカー（Stre
cker）ステントまたはパルマツ−シャッツ（Palmaz-Schatz ）ステントを用い得
る。 ポリマーとしては、たとえば、ポリウレタン、ポリラクチド、混合ポリラクチ
ド−グリコリドまたは文献中に記載されている他のポリマーが考えられる。

【０００７】 本発明によるインプラント（ステントをベースに記載する）は、次の例により
製造することができる。 １．１ 被覆されていないステントをまずポリマー（たとえば、両親媒性ポリ
エーテル、ジフェニルメタン−４，４′−ジイソシアネート及びブタンジオール
の反応により得ることができるポリウレタン）で被覆する。この目的のために、
ポリマーを溶媒（たとえば、クロロホルム）に溶解し、ステントをこのポリマー
溶液に浸漬する。ステントをポリマー溶液から取り出した後、室温の乾燥室で乾
燥する。次いで、ステントをエポシロンＡの酢酸エチル溶液中に浸漬し、乾燥す
る。この工程はエポシロンの所望の濃度に依存して数回繰り返すことができる。
活性成分を含んだステントは用いる用意が整う。

【０００８】 １．２ １．１による工程の変形における手順は次のとおりである：すなわち
、ポリマー及び活性成分の被覆を交互に行って、ポリマーとエポシロンの交互層
を形成する。 １．３ 他の可能性は、ポリマーと活性成分であるエポシロンを同じ溶媒、た
とえば、クロロホルムまたは酢酸エチルに溶解し、このようにして、１段階でス
テントにそれを塗布することからなる。

【０００９】 １．４ 他の変形では、エポシロンまたはエポシロン誘導体に加えて、他の活
性成分を塗布できる。他の活性成分の例は、血栓症予防医薬剤、たとえば、イロ
プロスト、エストロゲン、たとえば、エチニルエストラジオールまたはコルチコ
イド、たとえば、デキサメタゾン、フルオルコルトロン、ジフルオルコルトロン
またはそれらのエステルである。

【００１０】 ２．１ 被覆されていないステントを、まず、ポリマー（たとえば、両親媒性
ポリエーテル、ジフェニルメタン−４，４′−ジイソシアネート及びブタンジオ
ールの反応により得ることができるポリウレタン）で被覆することができる。こ
のポリマーを表面にシクロデキストリンを担持するように変性する。ポリマーを
溶媒（たとえば、クロロホルム）に溶解し、ステントをこのポリマー溶液に浸漬
する。ステントをポリマー溶液から取り出した後、室温の乾燥室で乾燥する。さ
て、このようにして変性したステントをエポシロンの水溶液に浸漬することによ
りステントの「活性化」を行う。この場合には、活性成分をシクロデキストリン
中に組み込む。ステントは、いまや、用いる用意が整う。

【００１１】 上記工程を一般に０〜８０℃の温度で行う。ポリマーを用いるステントの被覆
において、それぞれのポリマーに基づく溶媒を用い得る。非水性溶媒の使用にあ
っては、後者は移植の前に除去すべきである。 原理的に記載された上記工程を実施するために必要な作業は当業者に公知であ
る。特別の態様を例において詳細に記載する。

【００１２】 本発明によるインプラントは上記目的を達成する。本発明によるインプラント
は生理的に十分に耐性がある。 本発明によるインプラントの格別の利点は、医師が現場で必要性によってステ
ントを選択でき、次いで、前記工程により選択したステントを活性化することが
できることである。この目的に必要な少数の物質と溶液が調製されて供給でき、
したがって、対応する医師は被覆されていないステントを個々の溶液中に特定の
順序で浸漬する必要があるだけである。このように本発明は、本発明による方法
のために調製される、物質、溶液、製剤（キット）及び容器にも関する。

【００１３】 態様 次の例は、本発明の主題を説明するためのものであって、これらの例によって
それを限定するものではない。 例１ ポリマーとしてポリウレタンを用い、前記ポリウレタンは、両親媒性ポリエー
テル、ジフェニルメタン−４，４′−ジイソシアネート及び連鎖伸長剤としての
ブタンジオールの反応により得ることができる。ステントはポリマーの５％クロ
ロホルム溶液中に浸漬され、したがって、ステントは被覆される。次いで、室温
のクリーンルーム乾燥室で、ステントを乾燥させる。平均の層厚は２０μｍであ
る。エポシロンＡの水溶液（０．５mg／ml）にポリマーを被覆したステントを浸
漬することにより、エポシロンＡによる被覆を行なう。乾燥後、ステントを用い
る用意が整う。

【００１４】 例２ ポリマーでのステントの被覆及び連続するエポシロンＡでの被覆を例１の記載
のように行う。しかしながら、ステントは、今度は、ポリマーを有する溶液及び
（乾燥後に）エポシロンＡの水溶液中に交互に浸漬する。結果として、多層構造
が発達する。組み込まれる活性成分の量は、エポシロン含有層の数により制御で
きる。最後の乾燥工程後、ステントは移植される。

【００１５】 例３ 例２の記載のように被覆を行なう。しかしながら、ステントはポリマーを有す
る溶液及び（各々の場合に乾燥後に）エポシロンＡもしくはイロプロストの水溶
液またはエストロゲン誘導体もしくはコルチコイドのクロロホルム溶液中に交互
に浸漬する。被覆材料（ポリマーまたは活性成分）の順序は変えることができる
。結果として多層構造が発達する。組み込まれる活性成分の量は各々の層の数に
より制御することができる。最後の乾燥工程後、ステントは移植される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 再狭窄を予防するためのインプラントの製造のためのエポシ
   ロンまたはエポシロン誘導体の使用。
2. 【請求項２】 エポシロン誘導体がインプラントの表面にあることを特徴と
   する医療用インプラント。
3. 【請求項３】 他の活性成分がインプラントの表面にある、請求項２に記載
   の医療用インプラント。
4. 【請求項４】 インプラントがポリマーからなるか、またはポリマーを含有
   するかのいずれかであって、エポシロン誘導体及び任意に他の活性成分をその表
   面に放出し得るものである、請求項２または３に記載の医療用インプラント。
5. 【請求項５】 他の活性成分としてプロスタグランジン誘導体を含有する請
   求項３に記載の医療用インプラント。
6. 【請求項６】 他の活性成分としてエストロゲンを含有する請求項３に記載
   の医療用インプラント。
7. 【請求項７】 他の活性成分としてコルチコイドを含有する請求項３に記載
   の医療用インプラント。
8. 【請求項８】 エポシロン誘導体がステントの表面にあるステント。
9. 【請求項９】 他の活性成分がインプラントの表面にあるステント。
10. 【請求項１０】 エポシロン誘導体を含有する、医療用インプラントを被覆
    するために用意されたキット。
11. 【請求項１１】 さらにポリマーを含有する請求項１０に記載のキット。
12. 【請求項１２】 さらに溶媒を含有する請求項１０に記載のキット。
13. 【請求項１３】 さらに他の活性成分を含有する請求項１０に記載のキット
    。
14. 【請求項１４】 他の活性成分として、プロスタグランジン誘導体、エスト
    ロゲンまたはコルチコイドを含有する請求項１３に記載のキット。