JP2001514936A

JP2001514936A - 水不溶性薬剤の装填および放出

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Publication number: JP2001514936A
Application number: JP2000509465A
Authority: JP
Inventors: バリー，ジェームズ; パラシス，マリア
Original assignee: Boston Scientific Corp
Current assignee: Boston Scientific Corp
Priority date: 1997-08-13
Filing date: 1998-08-13
Publication date: 2001-09-18
Also published as: EP1011743A1; WO1999008729A1; WO1999008729A9; AU8782098A; EP1011743B1; CA2298543A1

Abstract

(57)【要約】実質的に水不溶性の薬剤は、身体内の所望の位置における組織までデリバリーするための医療用具、ポリマー組成物および方法。その医療用具の少なくとも外表面の一部には、ポリマーコーティングが配置されている。ポリマーコーティング中には、揮発性の有機溶媒中の少なくとも１種の実質的に水不溶性の薬剤の溶液が取り込まれる。その医療用具は、身体内の所望の標的位置に配置され、そこで薬剤がポリマーコーティングから外に拡散する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、実質的に水不溶性の薬剤（drug agents ）の体内における局所的な
デリバリーのための方法および装置（devices ）に関する。背景経口または静脈内の手段によるもの等の薬剤の全身性の投与は、たとえ治療さ
れるべき病気が局所的な可能性があるとしても、その身体を全体として治療する
。このような場合、例えば、治療されるべきでない身体の部分に対して、所望さ
れていない効果を薬剤が有する可能性があるため、または、その身体の患部の治
療が、全身性の投与によっては達成可能でない可能性があるような薬剤の高い濃
度を必要とするため、全身性の投与は望ましくない可能性がある。

【０００２】したがって、その身体内の局在的な場所で薬剤を投与することは、しばしば望
ましい。よくある例は、局所的な病気または閉塞された身体内腔の症例を含む。
このような局所的な薬剤投与のために、種々の方法が提案されて来た。例えば、
参照することによってにここに組み込む米国特許第５，３０４，１２１号は、身
体内腔壁の所望の位置における組織に、水溶性の薬剤をデリバリーする方法を開
示している。この方法は、一般に、拡張可能なカテーテル上のハイドロゲルポリ
マーを薬剤水溶液で含浸させ、血管内へ所望の位置にそのカテーテルを挿入し、
周囲の組織に対してそのカテーテルを拡張させて、その組織へ薬剤を放出させる
工程を含む。ハイドロゲルポリマー含浸を用いるこの局所的なドラッグデリバリ
ーの方法は、治療的なゲル装填（loading ）レベルに充分な濃度で水中に溶解さ
れる薬剤に適用できるという限界を有する。したがって、薬剤が実質的に水不溶
性である場合に、身体内における局所的な薬剤のデリバリーのための方法および
装置のためのニーズが存在する。発明の概要本発明の一つの目的は、人間の身体内における所定の位置への、実質的に水不
溶性の薬剤の局所的なデリバリーのための方法および装置を提供することにある
。

【０００３】本発明の更なる目的は、人間の身体内における所定の位置で、薬剤の漸進的な
、局所的な放出を容易にするための方法および装置を提供することにある。本発明の更なる目的は、治療を必要としている組織内へ拡散によって直接に薬
剤を投与することにある。その薬剤は、好ましくは、治療されるべき組織を更に
傷つけない方法で適用され（applied ）、投与は、例えば、その薬剤が体液によ
って洗い流されることなく、その薬剤がその組織によって吸収されることができ
るように、治療される領域にわたって選択的且つ均一に分布される。

【０００４】本発明は、実質的に水不溶性の薬剤の局所的なデリバリーのための方法および
医療用具を提供する。本発明の特定の態様は、身体内腔壁に沿って所望の位置における組織に、実質
的に水不溶性の薬剤をデリバリーするためのカテーテルおよび方法を特徴とする
。そのカテーテルは、身体内腔への挿入のために構成され、カテーテルのシャフ
ト、およびそのカテーテルシャフト上に配置された拡張可能な部分を有する。そ
の拡張可能な部分は、身体内腔の断面を満たすように拡張可能である。拡張可能
な部分の外部表面の少くとも一部は、ポリマーコーティングによって規定される
。少くとも１種の実質的に水不溶性の薬剤が、ポリマーコーティングに組み込ま
れる。カテーテルは、身体内の所望の標的位置に配置され、そこでポリマーコー
ティングが水を吸収して薬剤を溶解し、そのポリマーコーティング外への薬剤の
拡散を生じる。ポリマーおよび薬剤は、そのポリマーからの所望の薬剤適用量の
制御された放出を可能とするように選ばれる。詳細な説明本発明は、１以上の実質的に水不溶性の薬剤を、人間の身体内における所定の
位置に局所的にデリバリーするための方法および医療用具を提供する。

【０００５】本発明の一態様にしたがって、実質的に水不溶性の薬剤は揮発性の有機溶媒に
溶解される。「有機溶媒」とは、単一の有機溶媒、または少くとも１つの有機の
成分を有する溶媒混合物を意味することを意図する。その溶媒混合物は、水と、
混和可能な有機溶媒との混合物をも包含する。その薬剤溶液は、次いで、身体内
への挿入に適合した医療用具上のポリマーコーティングに適用（applied ）され
る。このような医療用具の例は、薬剤を装填したポリマーコーティングと関連し
て使用されるカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大
静脈フィルター）、ステント、ステントグラフト、脈管（vascular）グラフト、
インプラントおよび他の用具を含む。

【０００６】好ましい態様において、ポリマーはカテーテルの拡張可能な部分上のコーティ
ングの形で与えられる。薬剤溶液をポリマーに適用し、そのポリマーから揮発性
溶媒を蒸発させた後に、そのカテーテルは、身体内腔に挿入され、そこでそれは
標的位置に配置される。そのカテーテルの拡張可能な部分は、その後拡張されて
、薬剤が含浸されたポリマーコーティングをその内腔壁に接触させる。薬剤は、
それが水性の体液（bodily fluids ）にゆっくりと溶解し、ポリマーから外へ拡
散するにつれて、そのポリマーから放出される。これは、その薬剤の投与が部位
特異的であることを可能とし、身体の残りの部分のその薬剤への曝露を制限する
。

【０００７】本発明において用いられるポリマーは、薬剤溶液の相当な量を吸収できること
が好ましい。本発明に従ってコーティングとして医療用具上に適用されるとき、
乾燥したポリマーは、典型的には約１〜１０ミクロン（好ましくは約２〜５ミク
ロン）の厚さである。非常に薄いポリマーコーティング、例えば約０．２〜０．
３ミクロンのもの、および遙かに厚いコーティング、例えば、１０ミクロンを越
えるものも可能である。また、医療用具上にポリマーの多数の層のコーティング
を適用することも、本発明の範囲内である。このような多数の層は、同じまたは
異なるポリマー材料からなる。

【０００８】本発明のポリマーは、親水性または疎水性であって、ポリカルボン酸、セルロ
ース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、
ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリ
カン、多糖類、ポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、およびそれ
らのコポリマーからなる群から選ばれる。ポリウレタンディスパージョン（バイ
ハイドロール（BAYHDROL）等）およびアクリル系ラテックスディスパージョン等
のポリマーディスパージョンからのコーティングも、本発明の範囲内である。好
ましいポリマーは、ヒドロプラス（HYDROPLUS ；マサチューセッツ州、ナティッ
ク、Boston Scientific Corporation ）として入手可能なポリアクリル酸であっ
て、その開示を参照することによってここに組み込む米国特許第５，０９１，２
０５号に記述されている。米国特許第５，０９１，２０５号は、体液に晒された
際にその用具が直ちに潤滑性になるように１種以上のポリイソシアネートでコー
トされた医療用具を記述している。

【０００９】「実質的に水不溶性の薬剤」とは、水中におけるよりも有機物中において、よ
り大きい溶解性を有する任意の治療剤（therapeutic agent ）を意味する。とり
わけ、このような薬剤は、３０部の水に１部以下の薬剤、より典型的には１，０
００部の水に１部以下の薬剤の水溶解性を有する。このような溶解性は、当該技
術において「僅かに可溶（sparingly soluble ）」ないし「非常にわずかに可溶
（very slightly soluble ）」のように記述される。

【００１０】本発明において用いられる薬剤は、所望の応用に応じて多数の薬剤のタイプか
ら選ばれる。例えば、これらの薬剤は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コル
チコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン（me
salamine）およびそれらのアナログ等の抗炎症剤；パクリタキセル（paclitaxel
）、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
エポシロン（epothilones ）、エンドスタチン（endostatin）、アンジオスタチ
ン（angiostatin ）、チミジンキナーゼ阻害剤およびそれらのアナログ等の抗新
生物性／抗増殖性／抗縮瞳性の薬剤；リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン
（ropivacaine ）およびそれらのアナログ等の麻酔剤；抗凝固剤；および成長因
子を含む。

【００１１】本発明に従って、薬剤は、例えば、エタノール、イソプロパノール、クロロホ
ルム、アセトン、ペンタン、ヘキサン、または塩化メチレン等の揮発性の有機溶
媒中に溶解され、薬剤溶液を与える。次いで、その薬剤溶液は、ポリマーに適用
される。揮発性の有機溶媒は、典型的には、実質的に水不溶性の薬剤のための対
応する水溶解性より遙かに大きい薬剤溶解性を与えるように選ばれる。したがっ
て、ポリマーへの薬剤溶液の適用は、しばしば、その薬剤の飽和水溶液の適用に
よって、そのポリマーに達成可能な装填よりマグニチュードの桁が大きい薬剤の
装填を与える。

【００１２】その薬剤溶液は、その薬剤溶液にポリマーコーティングを浸すこと、またはピ
ペット等によるコーティング上へその溶液を適用することを含む任意の適当な手
段によって、ポリマーコーティングに適用される。前者の方法においては、その
ポリマーが薬剤溶液に浸漬されている時間、ポリマー架橋の程度、その溶液の中
の薬剤の濃度および／又は、ポリマーコーティングの量を調整することによって
、薬剤装填の量は制御される。本発明の他の態様において、医療用具上のコーテ
ィングとしてのポリマートップコートの適用に先立ち、その薬剤は、そのポリマ
ーに直接組み込まれる。

【００１３】薬剤溶液をポリマーコーティングに適用した後に、例えば、空気中で、または
オーブン中での乾燥によって、揮発性溶媒がコーティングから蒸発される。ポリマーコーティングからの薬剤の放出プロフィルは、薬剤の溶解性、ポリマ
ーコーティングの厚さおよび多孔度を含む多くの要因によって決定される。バル
ーン・カテーテル等の拡張可能な部材が薬剤を投与するために用いられるとき、
その組織への薬剤移動の速度を増大させるために圧力を用いることができる。圧
力における増加は、バルーンの直径、したがってその周囲の組織の直径を増大さ
せ、それにより、薬剤移動のための表面積を増大させる。したがって、単位時間
当たりにデリバリーされる薬剤の量は、増大される。

【００１４】本発明の医療用具として拡張可能なカテーテルが選ばれているとき、その拡張
可能な部分は好ましくはバルーンであって、その場合には、そのバルーンの身体
内腔に対する拡張の際の、その薬剤の制御された放出のために、ポリマー中に薬
剤が配置される。その拡張可能な部分は、所望により、その身体内腔における拡
張によって装着可能なステントを含む。カテーテルは、所望により、そのカテー
テルの配置の間、その薬剤の体液中への放出を抑制するために、拡張可能な部分
の上に伸張可能なシース部材をも含む。

【００１５】図１ａ〜１ｃを参照して、身体内における所定の位置へ実質的に水不溶性の薬
剤を局所的にデリバリーするための態様を記述する。図１ａ〜１ｃに示された薬
剤投与方法は、血管形成プロセスとの関連における本発明の使用を説明している
。カテーテル用具１は、その遠位の端に取り付けられたバルーン４を有する本体
３を含む。カテーテル３上のバルーン４は、ポリマーコーティング６を含む。図
１ａに示されるように、患者への挿入に先立ち、そのバルーンを実質的にしぼま
せた状態としつつ、薬剤溶液はポリマーコーティングに含浸される。図１ｂ中に
示されるように、揮発性溶媒が蒸発された後に、内腔壁組織９上のプラーク５の
堆積による閉塞等の、治療されるべき領域を有する身体内腔２内に、その用具１
が挿入される。用具１は、その血管に沿って動かされ、図１ｃに示されるように
、バルーン４をその閉塞場所に配置する。内腔は、例えば、トルクを与えるまた
は他の公知の技術により、それを通ってカテーテルが通過させられるような、幅
が狭い、曲がりくねった開口であるかもしれない。図１ｃ中に示されるように、
そのバルーンは膨張され、薬剤が含浸されたポリマーコーティング６と、周囲の
プラークおよび組織との間を密接に接触させる。身体からの水がポリマーコーテ
ィング６に浸透するにつれて、それは薬剤を溶解し始め、その後その薬剤はポリ
マーコーティング６から外に、周囲のプラークおよび組織内へと拡散する。

【００１６】薬剤投与の間、ポリマーコーティングに含まれた薬剤の実質的な量が、患部領
域に拡散される。バルーン・カテーテルを拡張させて、必要な際には、その内腔
を広げるために必要とされるインフレーション圧力は、典型的には約１〜２０気
圧の範囲内にある。そのバルーンは、ポリエチレン等のビニールポリマー；ポリ
エチレンテレフタレート等のポリエステル；ナイロン等のポリアミド；ポリオレ
フィン、およびそれらのコポリマー（例えば、セラー（Selar ）、ペバックス（
Pebax ）、サーリン（Surlyn）、ハイトレル（Hytrel）等）等の任意の適当な材
料から形成される。バルーンは、所望により、デリバリー中の虚血を防ぐために
血液がそのカテーテルに灌流するのを許容する灌流バルーンである。長い動脈デ
リバリー時間に対して、およびデリバリー薬剤が水中に非常にわずかに可溶であ
る時には、灌流バルーンは特に好ましい。

【００１７】図２において説明された本発明の態様を参照して、装置１が身体内腔２に挿入
されて治療部位に配置される間に、カテーテル３のバルーン部分４は、所望によ
り、保護シース７によってカバーされている。コートされたバルーン４が閉塞さ
れた部位５に配置されると、バルーン４を露出させるために保護シース７は引き
戻される。代替的な態様においては、カテーテルがコートされたバルーンを閉塞
された部位内へと進めて動かす間、シースは静止したままである。シース７は、
コーティングを保護して、その薬剤の時期尚早の放出を抑制する。充分に水不溶
性でない薬剤を用いる時、または、例えば非常に有毒な薬剤のために、カテーテ
ル配置の間の組織へのマイナーなデリバリーでも問題となる場合、このようなシ
ースは、特に有利であろう。

【００１８】図１および２は、本発明の血管形成プロセスへの適用を説明しているが、閉塞
形成の無い標的位置に薬剤を投与するためにも本発明は使用される。ポリマーコーティングを用いてドラッグデリバリー・バルーンカテーテルを製
造するための手順が、以下の非制限的な例において提示される。例１：ポリアクリル酸ベースのコーティングからのパクリタキセルの放出動態パクリタキセルの２ｍｇ／ｍｌ溶液を、クロロホルム中で製造する。そのパク
リタキセルが完全に溶解されるまで、その溶液を穏やかに攪拌する。ポリアクリ
ル酸ベースのコーティングを有し、２気圧まで膨らませたバルーン・カテーテル
へ、ピペットを通してその溶液を適用する。合計で１００ｍｌの溶液、したがっ
て２００μｇのパクリタキセルを、そのカテーテルに適用する。次いで、そのバ
ルーン・カテーテルを、空気中で３０分間、および、真空オーブン中で４８時間
、５０℃でクロロホルムを蒸発させて乾燥する。次いで、インビトロの薬剤放出
のために、１％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、ｐＨ７．４を有するリ
ン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ）との溶液に、カテーテルを浸漬する。カテー
テルコーティングから放出されたパクリタキセルの累積量は、図３ａおよび３ｂ
中に示すデータを与える。例２：ポリアクリル酸ベースのコーティングからのデキサメタゾンの放出動態クロロホルム中、１．５ｍｇ／ｍｌおよび２００μｇ／ｍｌのデキサメタゾン
を含む溶液を、そのデキサメタゾンが完全に溶解されるまで穏やかに攪拌するこ
とにより製造する。ポリアクリル酸ベースのコーティングを有し、２気圧に膨ら
ませた別々のバルーン・カテーテルへ、その溶液をドリップにより適用する。個
々の溶液の１００μｌを、それぞれ１５０μｇおよび２０μｇのデキサメタゾン
装填に対応させて、各々のカテーテルにそれぞれ適用する。これらの結果は、水
溶液を用いるポリアクリル酸ベースのコーティングに、デキサメタゾンの実質的
な量を適用するための無能力（この場合、デキサメタゾンの約１μｇのみが、こ
のようなコーティングに装填できる）と、著しく異なっている。次いで、そのバ
ルーン・カテーテルを真空オーブン中で２時間、５０℃で乾燥させ、クロロホル
ム溶媒を蒸発させる。その後、時間に対するデキサメタゾンの放出を追跡するた
めに、カテーテルをＰＢＳ（ｐＨ７．４）に浸漬する。個々のカテーテルから放
出されたデキサメタゾンの累積量は、図４ａおよび４ｂ中に示すデータを与える
。例３：ポリアクリル酸ベースのコーティングからのモルシドミンの放出動態揮発性溶媒中のモルシドミンの種々の溶液を製造し、表１に示す方法で、バル
ーンカテーテルに適用する。「浸漬」適用の手法において、ポリアクリル酸ベー
スのコーティングを有する個々のバルーン・カテーテルを、１０分間そのそれぞ
れの溶液に浸漬する。「ピペット」適用の手法においては、、それぞれのコート
したバルーン・カテーテルをゆっくり回転させつつ、その上に溶液の２００μｌ
をピペットで移す。全ての試料を、５０℃で３０分間オーブン中で乾燥させて、
その後時間に対するモルシドミンの放出を追跡するために、ＰＢＳ（ｐＨ＝７．
４）中に浸漬する。個々のカテーテルから放出されたモルシドミンの累積量は、
図５ａおよび５ｂ中に示すデータを与える。表１モルシドミン溶液の特徴づけ、およびモルシドミン溶液をポリマーコート
のカテーテルに適用する方法

【００１９】

【表１】

【００２０】例４：ポリアクリル酸ベースのトップコート配合に添加されたデキサメタゾンの放出動態例２におけるように有機溶媒中のデキサメタゾンの溶液を形成して、次いでこ
の溶液をポリマーコートのバルーン・カテーテルに適用することに代えて、バル
ーン・カテーテルをコートするために用いるポリマーにデキサメタゾンを直接加
える。デキサメタゾンは、０．０５ｇ、０．１ｇおよび０．２ｇの試料を秤量し
て取り、それらの個々を、ポリアクリル酸、メチルエチルケトン、ジメチルホル
ムアミド、およびｔ−ブチルアルコールを含むポリマートップコート溶液の１ｍ
ｌのロットに加える。完全に溶解するまで、デキサメタゾン試料をポリマートッ
プコート溶液と混合する。２気圧に膨らませた別々のコート無しのバルーン・カ
テーテルに、そのデキサメタゾンを含有するポリマートップコート溶液をドリッ
プにより別々に適用分離する。真空オーブン中、５０℃で２時間乾燥させた後、
デキサメタゾンの時間に対する放出を追跡するために、そのカテーテルをＰＢＳ
（ｐＨ＝７．４）中に浸漬する。個々のカテーテルから放出されたデキサメタゾ
ンの累積量は、図６中に示すデータを与える。例５：水溶性および水不溶性のエストラジオールに対する比較の放出動態エストラジオールを、水溶性と実質的に水不溶性の両方の形で用意する。ｉ）
脱イオン、限外濾過された水中の１０ｍｇ／ｍｌの水溶性のエストラジオール溶
液を製造し；および、ｉｉ）２気圧に膨らませたバルーン・カテーテルを、その
溶液の２００μｌに２０分間配置することにより、水溶性エストラジオールをポ
リアクリル酸ベースのコーティングでコートされたバルーンカテーテルに適用す
る。ｉ）メタノール中１０ｍｇ／ｍｌの実質的に水不溶性のエストラジオールの
溶液を製造し；および、ｉｉ）その溶液の１００μｌをバルーン・カテーテル上
へドリップすることにより、ポリアクリル酸ベースのコーティングでコートされ
たバルーンカテーテルに、水不溶性のエストラジオールを適用する。その後、水
溶性および水不溶性の両方のエストラジオールの時間に対する放出を追跡するた
めに、それらのカテーテルをＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）に浸漬する。水溶性の形態
と比較するとき、よりエストラジオールの実質的に水不溶性な形態について、よ
り多くの放出が観察される。個々のカテーテルから放出されたエストラジオール
の累積量は、図７ａおよび７ｂ中に示すデータを与える。例６：ポリアクリル酸ベースのコーティングからのパクリタキセルの生体内デリバリークロロホルム中の放射性ラベルしたパクリタキセルの９．８ｍｇ／ｍｌ溶液を
製造する。ポリアクリル酸ベースのコーティングを有するバルーン・カテーテル
に、その溶液の合計５０μｌをピペットを介して適用する。次いで、コートされ
たバルーン・カテーテルからのパクリタキセルを、ブタ動脈に生体内放出させる
。所定の時間量の放出の後、コーティング中に残るパクリタキセルを２連続エタ
ノール洗浄を用いて抽出する。そのコーティングに装填されたパクリタキセルの
量から、デリバリーの後にコーティングから抽出されたそれをマイナスして計算
された、ブタ血流中で放出されたパクリタキセルの量を、表２中に示す。表２デリバリー時間の関数としての、含浸されたポリアクリル酸ベースのコー
トされたバルーン・カテーテルからブタ血流中に放出されたパクリタキセルの量

【００２１】

【表２】

【００２２】例７：ポリアクリル酸ベースのコーティングから外植されたブタ動脈へのパクリタキセルのデリバリークロロホルム中の放射性ラベルされたパクリタキセルの９．８ｍｇ／ｍｌ溶液
を製造する。ポリアクリル酸ベースのコーティングを有するバルーン・カテーテ
ルに、その溶液の合計５０μｌをピペットを介して適用する。次いで、そのコー
トされたバルーン・カテーテルを、外植されたブタ動脈に１５分間デリバリーす
る。デリバリーの後、そのコーティング中に残るパクリタキセルを、２連続のエ
タノール洗浄を用いて抽出する。２連続のエタノール洗浄を用いることによって
、デリバリーされたパクリタキセルをも、その血管から抽出する。加えて、その
血管を、組織溶媒（tissue solvent）中に配置して、パクリタキセルについてカ
ウントする。これらの抽出法を用いて、表III 中に示すように、バルーン・カテ
ーテルに装填されたパクリタキセルの少くとも８０％を回収する。表３ブタ動脈への生体外（ex vivo ）デリバリーから回収されたパクリタキセ
ル

【００２３】

【表３】

【００２４】例８：ポリウレタンベースのステントコーティングからのパクリタキセルの放出動態テトラヒドロフラン中のクロノフレックス（CHRONOFLEX）ポリウレタン（ＣＴ
Biomaterial社製）の１ｗｔ％溶液を直接ステント表面上へスプレーすることに
よって、溝付き（slotted ）チューブのステンレス鋼ステントをポリウレタンで
コートする。このコートされたステントを、真空オーブン中で３時間７０℃で乾
燥する。

【００２５】エタノール中パクリタキセルの溶液でその最大容積（１．５ｍｌ）まで満たさ
れたバイアル中に、個々のポリウレタンコートされたステントを配置して、シー
ルする。そのステントを、３日間室温でそのバイアル中で保管する。そのステン
トを、次いでそのバイアルから取り出して、１時間６５℃で乾燥させる。濃度を変えた溶液を用いて、上記の手順を実施する。ジクロロメタン溶媒中の
抽出によって、パクリタキセル含量について個々のステントを分析する。その結
果を、下記の下の表４に示す。試料１および２は、１０ｍｇ／ｍｌのパクリタキ
セル濃度を用い、試料３および４は２０ｍｇ／ｍｌの溶液を用い、試料５および
６は３０ｍｇ／ｍｌの溶液を用いて得た。表４パクリタキセル含量

【００２６】

【表４】

【００２７】平衡が３日の期間中で達成されると仮定して、これらの結果は、２０ｍｇ／ｍ
ｌを越えた場合には、パクリタキセル装填がパクリタキセル濃度から比較的独立
していることを示唆する。それにもかかわらず、未だエタノール中のパクリタキ
セルの飽和濃度（３９ｍｇ／ｍｌ）より充分に低いものの、放出研究のために選
ばれた３０ｍｇ／ｍｌパクリタキセル濃度は、最大のパクリタキセル装填（２１
〜２３％）を与える。

【００２８】上述したように、３０ｍｇ／ｍｌパクリタキセル溶液を用いて７個のポリウレ
タンコートされたステントを装填し、取り出し、乾燥する。それらのステントの
うちの４個から、パクリタキセルをジクロロメタン溶媒中で抽出する。この抽出
の結果を、下記の表５に示す。表５パクリタキセル含量

【００２９】

【表５】

【００３０】残る３個のステントを、３７℃でｐＨ７．４を有するリン酸緩衝生理食塩水溶
液の溶液中に浸漬する。時間の関数としての累積的な放出を、図８中に示す。例９：ポリウレタンベースのバルーン・カテーテルコーティングからのパクリタキセルの放出動態ジメチルアセトアミド中のクロノフレックス・ポリウレタンの９ｗｔ％溶液に
浸漬することによって、ナイロンバルーンをポリウレタンでコートする。そのバ
ルーンを、真空オーブン中５０℃でで一晩中乾燥する。

【００３１】パクリタキセルおよびエタノールの溶液に浸漬するか、またはパクリタキセル
およびエタノールの溶液の既知の体積をバルーン表面上にドリップするかのいず
れかにより、個々のポリウレタンコートされたバルーンにパクリタキセルを装填
する。その第１の例においては、エタノールの中のパクリタキセルの飽和溶液の原液
を製造する。次いで、ポリウレタンコートされたバルーンを膨らませて、チュー
ブ中でパクリタキセル溶液の原液中に沈める。そのチューブおよびバルーンをよ
くシールして、溶媒の蒸発を防ぐ。チューブ中に一晩中放置した後に、適当な時
間（約１５分等）にわたって、そのバルーンからエタノールを蒸発させる。５個
の「浸漬コート」されたバルーンを、このように製造する。

【００３２】第２の例においては、１０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するパクリタキセルの溶液の
原液を製造する。次いで、このパクリタキセル溶液原液の２０ｍｌを、膨らませ
たポリウレタンコートされたバルーン上へピペットで移し、バルーン当たりパク
リタキセルの２００ｍｇの合計質量を与える。後に、約１５分等の適当な時間に
わたって、そのバルーンからエタノールを蒸発させる。５個の「ドリップコート
」されたバルーンを、このように製造する。

【００３３】２個のドリップ装填したバルーンおよび２個の浸漬装填したバルーンを取り、
ジクロロメタン中でパクリタキセル抽出して、全パクリタキセル含量を決定する
。浸漬コートされたバルーンのパクリタキセル含量は１０９３＋／−４３９μｇ
であり、他方、ドリップコートされたバルーンは２１５＋／−１１μｇのパクリ
タキセルを有すると判明する。

【００３４】比較のために、７３．６体積％のＮ−メチルピロリジノンと２６．４体積％の
水との混合物中の１４．５ｗｔ％のバイハイドロール（BAYHYDROL ）ポリウレタ
ン（バイエル（Bayer ）社製）および２．６ｗｔ％パクリタキセルのディスパー
ジョンにナイロン・バルーンを浸漬することによって、そのバルーンをパクリタ
キセル／ポリウレタンでコートする。それらのバルーンを、真空オーブンで一晩
中５０℃で乾燥させる。乾燥されたコーティングは、１５重量％のパクリタキセ
ルを含む。９個のバルーンを形成する。パクリタキセル装填について７個のバル
ーンをテストして、ジクロロメタン中での抽出の後に１９６＋／−４４ｍｇのパ
クリタキセルの平均値を得る。

【００３５】ドリップ装填した残る３個のバルーン、浸漬装填した残る３個のバルーン、お
よび１５％パクリタキセル配合したコーティングを有する残る２個のバルーンを
、ｐＨ７．４を有するリン酸緩衝生理食塩水溶液の溶液中に３７℃で配置して、
時間の関数として、累積的なパクリタキセル放出を測定する。この研究の結果を
、図９中に示す。

【００３６】上記の例中で記述されたパラメータは、単に例証となるだけであり、且つ、本
発明がこのようなパラメータに限定されないことが認識されるべきである。例え
ば、示された個々の例中で、任意の適当なポリマーがポリマーコーティングのた
めに使用可能であり、任意の適当な乾燥時間および温度が使用可能であり、任意
の適当な有機溶媒が使用可能であり、医療用具にポリマーコーティングを適用す
るための任意の適当な方法が使用可能であり、ポリマーコーティングに対して薬
剤を適用するための任意の適当な方法が使用可能であり、開示された薬剤の任意
の適当な水不溶性のアナログが使用可能であり、任意の適当な薬剤装填濃度が使
用可能である。

【００３７】本発明は、実質的に水不溶性の薬剤の局所的なデリバリーのための、以前には
未知の方法および医療用具を提供する。当業者は、ここに記述された本発明の態
様への種々の修正を認識することができるであろう。このような修正は、添付の
請求項の精神および範囲によってカバーされることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１ａは、ポリマーコートされたバルーン・カテーテル内に薬剤溶液が含浸さ
れる本発明の一態様を示す。図１ｂは、本発明に従うポリマーコートされたバルーン・カテーテルの身体内
腔への挿入を示す。図１ｃは、本発明に従う身体内腔内の閉塞場所におけるポリマーコートされた
バルーン・カテーテルの拡張を示す。

【図２】図２は、治療されるべき閉塞の方へ管を通ってそのまま動かされている、カテ
ーテルをカバーするためのシースを含む本発明のドラッグデリバリー・バルーン
カテーテルの一態様を示す。

【図３】図３ａおよび３ｂは、本発明に従うポリアクリル酸ベースのコーティングを有
するバルーン・カテーテルからの、それぞれ５０および５０００分間までのパク
リタキセルの放出プロフィルを示す。

【図４】図４ａおよび４ｂは、本発明に従うポリアクリル酸ベースのコーティングを有
するバルーン・カテーテルからの、それぞれ３０および４００分間までのデキサ
メタゾンの放出プロフィルを示す。

【図５】図５は、本発明に従うポリアクリル酸ベースのコーティングを有する種々のバ
ルーン・カテーテルからの５分間までのモルシドミンの放出プロフィルを示す。

【図６】図６は、本発明に従うポリアクリル酸ベースのコーティングを有する種々のバ
ルーン・カテーテルからの４５０分間までのデキサメタゾンの放出プロフィルを
示す。

【図７】図７ａおよび７ｂは、本発明に従うポリアクリル酸ベースのコーティングを有
するバルーン・カテーテルからの、それぞれ１０および２００分間までの水溶性
および実質的に水不溶性のエストラジオールの放出プロフィルを示す。

【図８】図８は、本発明にしたがって、エタノール中３０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル
に３日間浸されたポリウレタンコートのステントからの１０日間までのパクリタ
キセルの放出プロフィルを示す。

【図９】図９は、本発明に従う種々のポリウレタンコートのバルーン・カテーテルから
の２時間までのパクリタキセルの放出プロフィルを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/566 Ａ６１Ｋ 31/566 ４Ｊ００２ 31/573 31/573 31/635 31/635 31/704 31/704 31/7048 31/7048 33/24 33/24 38/00 Ａ６１Ｌ 29/00 ＺＡ６１Ｌ 29/00 31/00 31/00 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 23/00 23/00 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０８Ｋ 5/00 Ｃ０８Ｋ 5/00 Ｃ０８Ｌ 101/00 Ｃ０８Ｌ 101/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者パラシス，マリアアメリカ合衆国，マサチューセッツ 02181，ウェレスレイ，マーティンロード 65 Ｆターム(参考） 4C076 AA51 AA95 AA99 BB21 DD34E DD35E DD37E DD40E EE06 EE09 EE11 EE13 EE22 EE23 EE24 EE25 EE26 EE30 EE31 EE37 EE42 FF29 FF68 4C081 AC07 AC08 AC10 CA041 CA051 CA081 CA101 CA161 CA181 CA211 CA231 CD011 CD021 CD091 CD151 DA01 DA02 DA03 EA06 4C084 AA01 AA16 MA05 MA56 NA10 NA12 ZA012 ZA082 ZB262 ZC032 4C086 AA01 AA02 BA02 BC17 BC21 BC71 DA08 DA09 DA10 HA12 MA01 MA02 MA56 MA65 MA67 NA10 NA12 NA13 ZA01 ZA08 ZB26 ZC03 4C206 AA01 AA02 GA31 MA01 MA02 MA76 MA85 MA87 NA10 NA12 NA13 ZA01 ZA08 ZB26 ZC03 4J002 AB021 AB051 AD002 AD011 BE021 BG011 BG131 BH021 BJ001 CF001 CH001 CH021 CK021 CL001 EA026 EU016 EU096 EZ006 GB01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリマーを用意（providing ）し；身体内への挿入に適合した医療用具（medical device）を用意し；その医療用具の少くとも外表面の一部を前記ポリマーでコートして、ポリマー
コーティングを形成し；有機溶媒中に溶解された少なくとも１種の実質的に水不溶性の薬剤を含む薬剤
溶液をそのポリマーに適用する；工程を含む方法。
【請求項２】前記溶媒の実質的に全てが蒸発されるように、前記ポリマー
コーティングを乾燥する工程を更に含む請求項１の方法。
【請求項３】前記ポリマーが、ポリカルボン酸、セルロース系（cellulos
ic）ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポ
リアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカ
ン、多糖類、ポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタン
ディスパージョン、アクリル系ラテックスディスパージョン、およびそれらのコ
ポリマーおよび混合物からなる群から選ばれる請求項１の方法。
【請求項４】前記ポリマーがポリアクリル酸である請求項３の方法。
【請求項５】前記少なくとも１種の実質的に不溶性の薬剤が、デキサメタ
ゾン、モルシドミン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エスト
ロゲン、スルファサラジン、メサラミン、パクリタキセル、シスプラチン、ビン
ブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンジオスタチン
、リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインからなる群から選ばれる請求
項１の方法。
【請求項６】前記有機溶媒が、エタノール、イソプロパノール、クロロホ
ルム、アセトン、ペンタン、ヘキサン、塩化メチレン、およびそれらの混合物か
らなる群から選ばれる請求項１の方法。
【請求項７】前記有機溶媒が水を含む請求項６の方法。
【請求項８】薬剤をポリマーに適用する前記工程が、そのポリマーをその
薬剤溶液に浸漬する工程を含む請求項１の方法。
【請求項９】前記ポリマーが医療用具上にコートされるより前に、前記薬
剤溶液がポリマーに適用される請求項１の方法。
【請求項１０】前記ポリマーが医療用具上にコートされた後に、前記薬剤
溶液がポリマーに適用される請求項１の方法。
【請求項１１】前記医療用具が、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン
、フィルター、ステント、脈管グラフト、およびインプラントから選ばれる請求
項１の方法。
【請求項１２】前記医療用具が、シャフトおよびそのシャフト上に装着さ
れた（mounted ）拡張可能な部分を含むカテーテルであり、その拡張可能部分の
少くとも外部表面の一部が、前記ポリマーコーティングで覆われている請求項１
１の方法。
【請求項１３】前記医療用具を身体内腔の中の所望の位置に配置する工程
を更に含む請求項１の方法。
【請求項１４】前記医療用具が、シャフトおよび前記シャフト上に装着さ
れた拡張可能な部分を含むカテーテルであり、その拡張可能な部分の少くとも外
部表面の一部が、前記ポリマーコーティングで覆われている請求項１３の方法。
【請求項１５】前記カテーテルの拡張可能な部分を請求項１４の拡張させ
る工程を更に含む請求項１４の方法。
【請求項１６】前記カテーテルが、前記拡張可能な部分の上に伸張可能な
シース部材を含む請求項１５の方法。
【請求項１７】前記配置より前に、前記拡張可能な部分上に前記シースを
広げ；前記拡張より前に、前記拡張可能な部分をシースから露出させる；工程を更に含む請求項１６の方法。
【請求項１８】前記コーティング工程が、前記ポリマーの多層を前記医療
用具に適用する工程を含む請求項１の方法。
【請求項１９】身体内への挿入に適合した医療用具と；その医療用具の少なくとも一部の上に配置された、少なくとも１種の実質的に
水不溶性の薬剤を含むポリマーコーティングであって、その実質的に水不溶性の
薬剤が、３０部の水に対して１部以下の薬剤溶解性を有するもの、とを含む、身体内の所望の位置に実質的に水不溶性の薬剤をデリバリーするた
めの医療用具。
【請求項２０】前記薬剤が、１０００部の水に対して１部以下の薬剤溶解
性を有する請求項１９の医療用具。
【請求項２１】前記医療用具が、身体内腔内の所望の位置に実質的に水不
溶性の薬剤をデリバリーするためのカテーテルであって、且つ、シャフトと；前記シャフト上に装着された拡張可能な部分と；少くとも前記カテーテルの拡張可能な部分の一部上のポリマーコーティングで
あって、そのポリマーコーティングが少なくとも１種の実質的に水不溶性の薬剤
で含浸されているものと；を含むカテーテルである請求項２０の医療用具。
【請求項２２】前記拡張可能な部分が、膨張可能なバルーンを含む請求項
２１の医療用具。
【請求項２３】前記拡張可能な部分上に伸張可能なシース部材を更に含む
請求項２２の医療用具。
【請求項２４】前記ポリマーが、ポリカルボン酸、セルロース系ポリマー
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、
ポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタンディスパージ
ョン、アクリル系ラテックスディスパージョン、およびそれらの混合物およびコ
ポリマーからなる群から選ばれる請求項１９の医療用具。
【請求項２５】前記ポリマーがポリアクリル酸である請求項２４の医療用
具。
【請求項２６】前記少なくとも１種の実質的に不溶性の薬剤が、デキサメ
タゾン、モルシドミン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エス
トロゲン、スルファサラジン、メサラミン、パクリタキセル、シスプラチン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンジオスタチ
ン、リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインからなる群から選ばれる請
求項１９の医療用具。
【請求項２７】前記拡張可能な部分がステントを含む請求項２１の医療用
具。
【請求項２８】前記ポリマーコーティングが階層化（layered ）されてい
る請求項１９の医療用具。
【請求項２９】少くとも１種の実質的に水不溶性の薬剤を含むポリマー。
【請求項３０】前記ポリマーが、ポリカルボン酸、セルロース系ポリマー
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、
ポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタンディスパージ
ョン、アクリル系ラテックスディスパージョン、およびそれらの混合物およびコ
ポリマーからなる群から選ばれる請求項２９のポリマー。
【請求項３１】前記ポリマーがポリアクリル酸である請求項３０のポリマ
ー。
【請求項３２】前記少なくとも１種の実質的に不溶性の薬剤が、デキサメ
タゾン、モルシドミン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エス
トロゲン、スルファサラジン、メサラミン、パクリタキセル、シスプラチン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンジオスタチ
ン、リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインからなる群から選ばれる請
求項２９のポリマー。
【請求項３３】前記ポリマーがポリウレタンである請求項１の方法。
【請求項３４】前記医療用具がステントである請求項１の方法。
【請求項３５】前記薬剤がパクリタキセルである請求項１の方法。
【請求項３６】前記医療用具がステントであり、前記ポリマーがポリウレ
タンであり、且つ、前記薬剤がパクリタキセルである請求項１の方法。
【請求項３７】前記ポリマーがポリウレタンである請求項１９の医療用具
。
【請求項３８】前記医療用具がステントである請求項１９の医療用具。
【請求項３９】前記薬剤がパクリタキセルである請求項１の方法。
【請求項４０】前記医療用具がステントであり、前記ポリマーがポリウレ
タンであり、且つ、前記薬剤がパクリタキセルである請求項１９の医療用具。
【請求項４１】前記ポリマーがポリウレタンである請求項２９のポリマー
。
【請求項４２】前記薬剤がパクリタキセルである請求項２９のポリマー。
【請求項４３】前記ポリマーがポリウレタンであり、且つ、前記薬剤がパ
クリタキセルである請求項２９のポリマー。