JP4662556B2 - 治療薬デリバリー制御に関する相溶性ポリマーブレンド含有埋め込み又は挿入可能医療器具 - Google Patents

Description

本発明は相溶性ポリマーブレンドを用いて一つ又はそれ以上の治療薬のデリバリーを制御する埋め込み又は挿入可能医療器具に関する。

多くの医療器具が治療薬の身体へのデリバリー用に開発された。

あるデリバリー作戦に従い治療薬を埋め込み又は挿入可能医療器具に関する（a）ポリマー担体層内及び／又は（ｂ）ポリマーバリヤー層下に備える。一旦この医療器具を患者の所望位置に配置すると、治療薬がポリマー担体及び／バリヤー層の性質に依存する速度で医療器具から放除される。

治療薬の所望放除特性は治療の特定症状、選択の特定治療薬、投与の特定場所などを含む目前の個々の治療に依存する。その結果広範囲な治療薬放除速度が提供できるポリマーバリヤー層及び担体層を含むポリマー領域に対する必要性が継続的に存在する。

本発明の第一様態により（a）埋め込み又は挿入可能医療器具基材、（ｂ）少なくとも埋め込み又は挿入可能医療器具の一部に配置の放除領域及び（ｃ）治療薬からなる治療薬放除医療器具が提供される。この放除領域は医療器具を患者に埋め込み又は挿入したときこの器具からの治療薬放除速度を制御し、且つ（i）互いに相溶な多数の相溶性ポリマーからなる第一相と（ii）追加ポリマーからなる第二相からなる。

相溶性ポリマーとしては例えば、ホモポリマー、共重合体又はホモポリマーと共重合体の両者があり得る。多くの実施形態で一対の相溶性ポリマーを放除領域に使用する。相溶性ポリマー対の例としては（a）ポリ（ビニルブチラール）／ポリ（ビニルピロリドン）、（ｂ）ポリ（２，６−ジメチル−１，４−フェニレンオキシド）／ポリスチレン、（ｃ）テトラメチルビスフェノールＡ ポリカーボネート／ポリスチレン、（ｄ）ポリ（エチレンオキサイド）／ポリ（メチルメタアクリレート）、（e）ポリ（フッ化ビニリデン）／ポリ（メチルメタアクリレート）、（ｆ）ポリスチレン／ポリ（ビニルメチルエーテル）、（ｇ）ポリ（メチルメタアクリレート）／ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）、（ｈ）ポリ（塩化ビニル）／ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）及び（i）ポリ（スチレン−コ−無水マレイン酸）／（ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）がある。

追加ポリマーとしては例えばホモポリマーや共重合体があり得る。例えば追加ポリマーとしては（i）一つ又はそれ以上のポリオレフィンポリマー鎖と（ii）一つ又はそれ以上の芳香族ビニルポリマー鎖からなる共重合体がある。

ある実施形態では放除領域は治療薬含有担体層である。他の実施形態では放除領域は治療薬からなる治療薬含有領域上に配置したバリヤー層である。

医療器具としてはカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管パッチ、シャント及び腔内舗装系がある。医療器具は例えば冠動脈管構造、末梢血管系、食道、気管、大腸、胆管、尿道、前立腺又は脳への埋め込み又は挿入に適応できる。

本発明実施に有益な治療薬としては抗トロンビン剤、抗増殖性薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、細胞外基質生成及び組織化影響剤、抗悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、麻酔薬、抗凝血剤、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下剤、血管拡張薬及び内在性血管作動機構妨害薬がある。

本発明の他様態により上記のような治療薬放除医療器具作成法を提供する。その方法は（a）（i）溶剤（ii）多数の相溶性ポリマー及び（iii）追加ポリマーからなる溶液を提供し、（ｂ）この溶液を埋め込み又は挿入可能医療器具基材に塗布し、且つ（ｃ）溶液から溶剤を除去して放除領域を形成する事からなる。溶剤スプレーは上記溶液塗布の一つの良い方法である。

ある実施形態（例えば担体層を形成する）ではこの溶液は更に治療薬を含む。他実施形態（例えばバリヤー層を形成する）ではこの溶液を治療薬含有領域に塗布する。

本発明の他様態により患者への治療薬投与法を提供する。その方法は（a）上述のような治療薬放除医療器具を提供し且つ（ｂ）患者に治療薬放除医療器具を埋め込むか又は挿入する事からなる。ある実施形態では医療器具を脈管構造に挿入し、治療薬を再狭窄治療において放除する。

本発明の更なる他様態により治療薬放除速度調整法を提供する。その方法は（a）上記の様な放除領域を基材上に提供し且つ（ｂ）放除領域全重量に対し少なくとも一つの相溶性又は追加ポリマー重量比を変えて治療薬放除速度を調整する事からなる。ある実施形態では相溶性ポリマー対応の重量比を変える一方、非相溶性ポリマー対応の重量比を一定に保つ。ある他実施形態では非相溶性ポリマー対応の重量比を、一つ又はそれ以上の相溶性ポリマー対応の重量比と共に、放除領域の全重量に対して変える。

本発明の一つの利点は治療薬放除を種々の時間枠で行える埋め込み又は挿入可能医療器具を提供できる事である。

本発明の他の利点は治療薬放除特性を調整するか又は“合わす”のに有効な計画が提供される事である。

本発明のこれらと他実施形態及び利点は以下の詳細説明と請求項を検討すれば技術の通常熟知者には直ちに明白となる。

本発明は一個又はそれ以上の治療薬放除供与の埋め込み又は挿入可能医療器具、この器具の作成法及び治療薬のこの器具からの放除速度調整法に関する。

本発明の一様態により（i）互いに相溶な多数の相溶性ポリマーからなる第一相と（ii）多数の相溶性ポリマーのいずれか又は全てと或いは相溶性ポリマーブレンドと非相溶な、ここで非相溶性ポリマーと云われる追加ポリマーからなる第二相含有治療薬放除領域を提供する。

放除領域は多数の配置に供与できる。例えば放除領域が全医療器具を構成するか、或いは医療器具の一部だけを、例えば一つ又はそれ以上の医療器具層（例えば一つ又はそれ以上の塗布層）、一つ又はそれ以上の医療器具構成材或いはそれらの一部などを構成できる。

“放除領域”は治療薬放除速度を制御する領域を意味する。放除領域は通常担体領域かバリヤー領域のいずれかである。“担体領域”は少なくとも一つの治療薬を含有し治療薬を放除する領域である。“バリヤー領域”は治療薬源と目的放除部位の間に配置され、治療薬放除速度を制御する領域である。

例えば本発明のある実施形態では外担体層を少なくとも埋め込み又は挿入可能医療器具基材の一部上に配置する。得られた器具を埋め込むか挿入すると、治療薬が担体層から制御されながら放除される。他実施形態では治療薬含有層とバリヤー層を少なくとも埋め込み又は挿入可能医療器具基材の一部上に備える。バリヤー層が治療薬含有層上に配置されているため、医療器具を埋め込むか挿入するとバリヤー層はこの器具からの治療薬放除を制御するよう働く。

上記のごとく放除領域は（i）互いに相溶な多数のポリマーからなる第一相と（ii）多数の相溶性ポリマーのいずれか又は全て或いは相溶性ポリマーブレンドと非相溶なここで非相溶性ポリマーと云われる追加ポリマーからなる第二相を含有する。

二つ又はそれ以上のポリマーが相溶性又は非相溶性であるかを決める一方法はガラス転移温度の観察である。ガラス転移温度は示差走査熱量測定法、動的機械分析法又は熱機械分析法のような多数の方法のいずれかで測定できる。例えば二つのホモポリマーのポリマーＡとポリマーＢが互いに相溶である場合、これらポリマーのブレンドは単一相で単一ガラス転移温度を示し、その温度は通常ポリマーＡのガラス転移温度とポリマーＢのそれとの間のどこかにあり、ブレンドでのポリマーＡとポリマーＢの相対的重量比に依存する。対照的にポリマーＡとポリマーＢが互いに非相溶な場合、これらポリマーのブレンドは二つのガラス転移温度を示し、その一つはポリマーＡに富む相に対応し他はポリマーＢに富む相に対応する。勿論この方法はポリマーＡとポリマーＢのガラス転移温度が互いに十分分離している必要がある。分離が十分でない場合には相の顕微分析、例えば光学顕微鏡法、電子顕微鏡法（例えば透過型電子顕微鏡法）、原子間力顕微鏡法を相分離の観察に使用できる。

本発明に関して用いるポリマーは可能な全組成範囲で相溶性である必要はない。例えばポリマーＡとポリマーＢのブレンドはポリマーＡが２０％からポリマーＡが８０％の範囲で相溶しない一方、残る範囲（即ちポリマーＡが２０％以下とポリマーＡが８０％以上）では相溶である。

相溶性ポリマーは通常放除領域内で第一相を占める一方、非相溶性ポリマーは異なる第二相を占める。これらの相は通常上に検討したような顕微鏡的方法を用いて観察できる。

以下の様な形態的連続性が二相ポリマー系で時々観察される。（a）第一相容積が第二相容積に比し小さい場合、第一相は第二相内に小球状ドメインを形成する。（ｂ）第一相容積が第二相容積に比して増加した場合、第一相球状ドメインのサイズが成長し、やがて形状が円筒形になる。（ｃ）第二相容積に対して第一相容積が更に増加するとラメラ構造となる。（ｄ）第一相容積が第二相容積に対し増加し続けると、第二相の円筒形ドメインが第一相内に形成され、ついには（e）第一相内に第二相の球状ドメインが形成される。勿論上例は単に説明のためで他のドメイン形態も可能である。

本発明に関して用いる相溶性と非相溶性ポリマーは多種多様のポリマー、例えばホモポリマー又は共重合体（例えばランダム、交互又はブロック共重合体）から選択できる。ポリマー構造としては環状、線状及び分岐構造がある。分岐構造としては星形構造（例えば三つ又はそれ以上の鎖が一分岐点から放射状に広がる）、櫛構造（例えば主鎖と多数の分岐側鎖を有するグラフト共重合体）及び樹枝状構造（枝分かれ又は高分岐共重合体を含む）がある。

ポリマーの具体例としては以下の物がある。ポリアクリル酸を含むポリカルボン酸ポリマーと共重合体、アセタールポリマーと共重合体、アクリレートとメタアクリレートポリマーと共重合体、酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、三酢酸レーヨン及びカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースの様なセルロースエーテルを含むセルロース系ポリマーと共重合体、ポリオキシメチレンポリマーと共重合体、ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド及びポリエーテルイミドの様なポリイミドポリマーと共重合体、ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマーと共重合体、ナイロン６，６、ポリカプロラクタム及びポリアクリルアミドを含むポリアミドポリマーと共重合体、アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂及びエポキシド樹脂を含む樹脂、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドン（架橋及びその他）、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルのようなポリハロゲン化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルの様なポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレンーブタジエン共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体及びスチレン−イソブチレン−スチレン共重合体、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール及びポリ酢酸ビニルの様なポリビニルエステルを含むビニルモノマーのポリマーと共重合体、ポリベンズイミダゾール、アイオノマー、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）を含むポリアルキレンオキサイドポリマーと共重合体、ポリグリコサミノグリカン、ポリエチレンテレフタレート及びラクチドポリマーと共重合体（乳酸と同様ｄ−、ｌ−及びメゾラクチドを含む）、ε―カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ吉草酸塩、パラ−ジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２―オン、１，５−ジオキセパン−２―オンおよび ６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン（ポリ乳酸とポリカプロラクトン共重合体は一具体例）の様な脂肪族ポリエステルを含むポリエステル、ポリフェニレンエーテルの様なポリアリールエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含むポリエーテルポリマーと共重合体、ポリフェニレンスルフィド、ポリイソシアネート、ポリプロピレン、ポリエチレン（低及び高密度、低及び高分子量）、ポリブチレン（ポリブテン−１及びポリイソブチレンの様な）、ポリ４−メチル−１−ペンテン、エチレン−α―オレフィン共重合体、エチレン−メチルメタアクリレート共重合体及びエチレン−酢酸ビニル共重合体の様なポリアルキレンを含むポリオレフィンポリマーと共重合体、ポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（四フッ化エチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−四フッ化エチレン共重合体（ＥＴＦＥ）及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含むフッ素化ポリマーと共重合体、シリコンポリマーと共重合体、ウレタンポリマーと共重合体、ｐ−キシリレンポリマーと共重合体、ポリイミノカーボネート、ポリエチレンオキサイドーポリ乳酸共重合体の様なコポリ（エーテル−エステル）、ポリホスファゼン、ポリシュウ酸アルキレン、ポリオキサミドとポリオキサエステル（アミノ基及び／又はアミド基含有の物を含む）、ポリオルトエステル、ポリペブチド、タンパク質、多糖類及び線維素、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、澱粉、ヒアルロン酸の様なグリコサミノグリカンを含む脂肪酸（及びそのエステル）の様な生体高分子。

相溶性ポリマー対の幾つか具体例としては以下の物がある。

ポリ（ビニルブチラール）／ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＢ／ＰＶＰ）、

ポリ（２，６−ジメチル−１，４−フェニレンオキサイド）／ポリスチレン（ＰＰＯ／ＰＳ）、

テトラメチルビスフェノールＡ ポリカーボネート／ポリスチレン（ＰＣ／ＰＳ）、

ポリ（エチレンオキサイド）／ポリ（メチルメタアクリレート）（ＰＥＯ／ＰＭＭＡ）、

ポリ（フッ化ビニリデン）／ポリ（メチルメタアクリレート）（ＰＶＦ／ＰＭＭＡ）、

ポリスチレン／ポリ（ビニルメチルエーテル）（ＰＳ／ＰＶＭＥ）、

ポリ（メチルメタアクレート）／ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）（ＰＭＭＡ／ＰＳＡＮ）、

ポリ（塩化ビニル）／ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）（ＰＶＣ／ＥＶＡｃ）及び

ポリ（スチレン−コ−無水マレイン酸）／ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）（ＰＳＭＡ／ＰＳＡＮ）。

本発明で用いる非相溶性ポリマーの幾つかの具体例としては（非相溶性は明らかに選択の相溶性ポリマーに依存するが）、少なくとも二つのポリマー鎖ＡとＢからなる共重合体である。Ａのポリマー鎖は好ましくはエチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンのポリマー鎖及び／又はポリブタジエン、シリコンポリマー鎖、アクリル酸アルキルポリマー鎖などの様なガラス転移温度が室温かそれ以下の一つ又はそれ以上のポリオレフィン又は他ポリマーに基づく柔らかいゴム弾性成分である。Ｂのポリマー鎖は好ましくはゴム弾性ブロックＡよりガラス転移温度が著しく高い硬い熱可塑性鎖であり、柔らかいＡ鎖と組み合わすととりわけ所望の組み合わせ物性が得られる様に生成共重合体の固さを変えるか調整する事ができる。好ましいＢのポリマー鎖はスチレン

及び／又はスチレン誘導体（例えばα―メチルスチレン、環アルキル化スチレン又は環ハロゲン化スチレン又は一個又はそれ以上の置換基が芳香環上にある他の置換スチレン）モノマーの生成鎖の様な芳香族ビニルポリマーであり、ここではまとめて“スチレンブロック”又は“スチレン鎖”と呼ばれる。例としてはジブロック共重合体、トリブロック共重合体（例えば中央Ａブロックのいずれかの末端をＢブロックで封止する）、星型共重合体（例えば中央ＡブロックをＢブロックで封止する）及び他の分岐ブロック共重合体、例えば樹枝型ブロック共重合体（例えば中央分岐ＡブロックをＢブロックで封止する）又はグラフト共重合体（例えば多数のＢブロックがＡブロック主鎖を起源とする）がある。

本発明のある特定実施形態では非相溶性ポリマーを（a）本発明実施に適した他ポリマーと一緒に、例えば米国特許５，７４１，３３１、米国特許４，９４６，８９９及び米国特許申請２００２０１０７３３０に記載しここに全体を参考文献として取り入れたポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロック共重合体と、（ｂ）ポリスチレンの一個又はそれ以上のブロックとエチレン及びブチレンの一個又はそれ以上のランダムポリマーブロック含有共重合体、例えばクレートンポリマー社（Kraton Polymers）から市販のクレートン（登録商標）Ｇシリーズ(Kraton^TM G)として入手できるポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）ブロック共重合体から選ぶ。本発明に用いる更なる非相溶性ポリマーはアルドリッチケミカル社(Aldrich Chemical)から市販のn―ブチルメタアクリレート（ＢＭＡ）ポリマーがある。

本発明の他様態により上述のような放除領域からの治療薬放除速度調整法が提供される。

例えば放除速度は放除領域の全重量に対して少なくとも一つの相溶性又は非相溶性ポリマーの重量比を変えて調整できる。ある実施形態では例えば相溶性ポリマー重量比を変える一方、非相溶性ポリマー重量比を一定に保つ。例えば相溶性ポリマーＡ２５重量パーセント、相溶性ポリマーＢ２５重量パーセント及び非相溶性ポリマーＣ５０重量パーセント含有放除領域を相溶性ポリマーＡ３５重量パーセント、相溶性ポリマーＢ１５重量パーセント及び非相溶性ポリマーＣ５０重量パーセントに修正できる。理論で縛ろうとしなければ、医療器具からの治療薬放除は治療薬の放除領域への拡散速度に依存すると考えられる。二つの相溶性ポリマーＡとＢが放除領域内で単一ポリマー相を形成する例を続けると、拡散速度は単一ポリマー相がポリマーＡのみからなるか又はポリマーＢのみからなるときに観察される拡散速度間の範囲にあるはずである。その結果相溶性ポリマーＡとＢのブレンド比を変えることにより種々の薬剤放除速度が観察される。

他の可能性も明らかに存在する。例えばある実施形態では相溶性ポリマーに対応の全重量比と一つ又は複数の非相溶性ポリマーに対応の全重量比を変える。例えば相溶性ポリマーＡ２５重量パーセント、相溶性ポリマーＢ２５重量パーセント及び非相溶性ポリマーＣ５０重量パーセント含有放除領域を相溶性ポリマーＡ３５重量パーセント、相溶性ポリマーＢ３５重量パーセント及び非相溶性ポリマーＣ３０重量パーセントに修正できる。多くの他の可能性が明らかに存在する。

放除速度は又放除領域で用いる相溶性と非相溶性ポリマーのタイプ及び／又は分子量を変えて調整できる。更に放除領域の厚さを変えて治療薬放除を調整できる。更に多数の放除領域を用いてこの目的を達成できる。更に担体領域を用いる場合、治療薬濃度勾配を担体領域内に確立して治療薬放除を調整できる。

最終的に関心の放除特性は被験体例えば哺乳類被験体での放除特性である。被験体での実際の放除特性を良く示唆する実験系での放除特性試験は技術的によく知られている。例えば水緩衝液系を通常血管器具からの治療薬放除試験に用いる。

本発明の放除領域に関して用いる好ましい埋め込み又は挿入可能医療器具としては、カテーテル（例えばバルーンカテーテルの様な腎臓又は血管カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば大静脈フィルター）、ステント（冠動脈ステント、脳、尿道口、尿管、胆管、気管、胃腸及び食道ステントを含む）、ステントグラフト、脳動脈瘤充填コイル（ＧＤＣ―ググリエルミ脱着可能コイル及び金属コイル）、血管グラフト、心筋プラグ、パッチ、ペースメーカーとペースメーカーリード線、心臓弁、生体組織検査器具又は処置用か埋め込みのいずれかのために体内に埋め込むか挿入し且つ治療薬を放除するいずれかの塗布基材（例えばガラス、金属、ポリマー、セラミック及びそれらの組み合わせからなる）がある。

本発明での使用を意図する医療器具としてはいずれかの哺乳類組織又は器官の全身治療又は局所治療のいずれかで用いるドラッグデリバリー医療器具がある。限定なしの例は腫瘍である。器官としては制限無しで心臓、冠状動脈及び末梢血管系（概して“脈管構造”と云われる）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道及び尿管、眼、腸、胃、膵臓、卵巣及び前立腺がある。骨格筋、平滑筋、胸、軟骨及び骨がある。

本発明に関して用いる特に好ましい一つの医療器具は血管ステントで、例えば再狭窄治療で治療薬を脈管構造にデリバリーする。ここで用いた“治療”は病気や症状の防止、病気や症状関連兆候の減少や除去或いは病気や症状の大幅な又は完全な除去に関する。好ましい被験体は哺乳類被験体でより好ましくはヒト被験体である。

広範囲の治療薬負荷が本発明医療器具に関して用いられ、その負荷量は技術の通常熟練者により容易に決められ且つ、例えば治療症状、治療薬自身の性質、目的被験体への治療薬投与法などに依存する。

“治療薬”、“薬剤的活性試薬”、“薬剤的活性材料”、“薬剤”及びその他関連用語はここでは互換性であり遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。治療薬は単独又は組み合わして使用できる。

本発明に関して用いる典型的非遺伝子治療薬としては（a）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びピーパック（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）のような抗血栓薬、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミンの様な抗炎症薬、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖阻止可能なモノクロナール抗体及びチミジンキナーゼ阻害剤の様な抗腫瘍薬／抗増殖薬／有子分裂阻害剤、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインのような麻酔薬、（e）デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン（Ｄ−Ｐｈｅ―Ｐｒｏ−Ａｒｇ クロロメチルケトン）、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及び抗血小板ペプチド（ＴＡＰ）のような抗凝血剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子及び翻訳促進物質のような血管細胞成長促進物質、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制体、翻訳抑制体、複製阻害剤、阻害抗体、抗成長因子の抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子のような血管細胞成長阻害剤、（ｈ）蛋白質キナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチロフォスチン、ゲニステイン、キノザリン）、（i）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下薬、（ｋ）アンジオポエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノ配糖体及びニトロフラントインのような抗菌剤、（ｍ）細胞毒性薬、細胞分裂停止剤及び細胞増殖影響因子、（n）血管拡張剤及び（o）内因性血管作動機構の阻害剤がある。

本発明に関して用いる典型的遺伝子治療薬としてはアンチセンスＤＮＡとＲＮＡ、更にはコード化用ＤＮＡで（a）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥又は欠損内因性分子を置換する転移ＲＮＡ又はリボソームＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性線維芽成長因子、血管内皮増殖因子、上皮成長因子、α及びβ型形質転換成長因子、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、α型腫瘍壊死因子、肝細胞成長因子及びインスリン様増殖因子のような成長因子を含む血管由来因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤及び（e）チミジンキナーゼ（ＴＫ）及び細胞増殖妨害に有効な他の薬剤がある。更に興味あるのは骨形成蛋白質（“ＢＭＰ類”）群用コード化ＤＮＡで、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢＭＰ−１６がある。現在好ましいＢＭＰ類はＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７いずれかである。これら二量体タンパク質はホモ二量体、ヘテロ二量体又はそれらの組み合わせを単独又は他分子と一緒に供与出来る。代わりに或いはそれに加えてＢＭＰの上流又は下流効果を誘発可能な分子を供与出来る。このような分子としては“ヘッジホッグ”タンパク質のいずれか又はタンパク質コード化ＤＮＡがある。

遺伝子治療薬デリバリーベクターとしては（a）プラスミド、（ｂ）アデノウイルス、アデノ関連ウイルス及びレンチウイルスの様なウイルスベクター及び（ｃ）脂質、リポソーム及び陽イオン脂質の様な非ウイルスベクターがある。

本発明に関して用いる細胞としては幹細胞を含むヒト起源（自己又は同種間の）又はもし必要なら遺伝子工学的に関心タンパク質をもたらす動物起源（異種間の）細胞がある。

多数の治療薬が必ずしも上記の物に限らず血管治療法用の候補として、例えば再狭窄標的薬と確認された。このような薬剤は本発明実施に適し以下の一つ又はそれ以上の物を含む：（a）ジルチアゼム及びクレンチアゼムのようなベンゾジアゼピン、ニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピンのようなジヒドロピリジン及びベラパミルのようなフェニルアルキルアミンを含むカルシウムチャネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリン及びナフチドフリルのような５―ＨＴ抑制因子、更にはフルオキセンチンのような５―ＨＴ吸収阻害剤を含むセロトニン経路修飾因子、（ｃ）シロスタゾール及びジピリダモールのようなホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンの様なアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激薬、更にはアデノシン類似体を含む環状ヌクレチド経路薬、（ｄ）プラゾシン及びブナゾシンの様なα拮抗薬、プロプラノロールの様なβ拮抗薬及びラベタロール及びカルベジロールの様なα／β拮抗剤を含むカテコールアミン修飾因子、（e）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビド及び亜硝酸アミルのような有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムの様な無機ニトロソ化合物、モルシドミン及びリンシドミンのようなシドノニミン、ジアゼニュウムジオレレート及びアルカンジアミン一酸化窒素付加物の様なノノエート、低分子量化合物含有Ｓ−ニトロソ化合物（例えばカプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）及び高分子量化合物含有Ｓ−ニトロソ化合物（例えばタンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成高分子／オリゴマー及び天然高分子／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）、更にＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む酸化窒素ドナー／放除分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル及びエナラプリルのようなＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシン及びロサルチンのようなＡＴＩＩ受容体拮抗剤、（i）アルブミン及びポリエチレンオキサイドのような血小板付着阻害剤、（ｊ）アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含む血小板凝集阻害剤及びアブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバンの様なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩa阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン及びβ―シクロデキストリンテトラデカ硫酸エステルの様なヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ピーパック（Ｄ―フェニルアラニンーＬ−プロピルーＬ−アルギニンークロロメチルケトン）及びアルガトロバンの様なトロンビン阻害剤、抗スタチン及びＴＡＰ（血小板凝集阻害ペプチド）のようなＦＸa阻害剤、ワルファリンのようなビタミンＫ阻害剤、更には活性化蛋白質Ｃを含む凝集経路修飾因子、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾンのようなシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのような天然及び合成副腎皮質ステロイド、（n）ノルジヒドログアヤレト酸及びコーヒー酸のようなリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（o）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−及びＰ−セレクチン拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１相互作用阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１及びＰＧＩ２のようなプロスタグランジン及びシプロステン、エポポプロステノール、カバサイクリン,イロプロスト及びベラプロストのようなプロスタサイクリン類似体を含むプロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体（ｓ）ビスフォスフォネートを含むマクロファージ活性化妨害剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン及びセリバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（u）魚油及びオメガ−３―脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランスーレチノイン酸及びＳＯＤ擬態の様な遊離基捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体及びキメラ融合タンパク質の様なＦＧＦ経路薬、トラピジルの様なＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンジオペプチン及びオクトレオチドのようなソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路薬、ポリアニオン性薬剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、及びＴＧＦ−β抗体のようなＴＧＦ―β経路薬、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤及びキメラ融合タンパク質のようなＥＧＦ経路薬、サリドマイド及びその類似体のようなＴＮＦ−α経路薬、サロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレルのようなトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路修飾因子、更にはチロフォスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体のような蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤を含む種々の成長因子に影響する薬剤（ｘ）マリマスタート、アイロマスタット及びメタスタットの様なＭＭＰ経過阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢのような細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（６−メルカプトプリン）、ピリミジン類似体（例えばシタラビン及び５−フルオロウラシル）及びメトトレキサートの様な代謝拮抗剤、ナイトロジェンマスタード、硫酸アルキルエステル、エチレンイミン、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動力学に影響する薬剤（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、パクリタキセル及びエポチロン）、カスパーゼ活性体、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えばエンドスタチン、アンギオスタチン及びスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む抗増殖／抗腫瘍薬、（aa）ハロフジノン又はその他のキナゾリノン誘導体及びトラニラストの様な基質析出／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチドの様な内皮化促進剤、（ｃｃ）ペントキシフィリンのような血液レオロジー修飾因子がある。

本発明の実施に使用できる多くの追加治療薬がネオアールエックス社（NeoRx Corporation）に帰属の米国特許５，７３３，９２５に又開示され、その全開示を文献として取り入れる。

本発明の放除領域形成に多くの方法が利用できる。例えば組み合わせ選択のポリマーが熱可塑性特性を有する場合、放除領域形成に圧縮成型、射出成形、ブロー成形、回転成形、真空成形及びカレンダー加工更にはシート、繊維、棒、チューブ及び種々長さのその他の断面形状への押し出し成形を含む種々の標準的熱可塑性加工法が使用できる。具体例として放除領域コーティングを下層医療器具又はその一部と共に共押し出しできる。もし治療薬が加工温度で安定ならば、熱可塑性加工前に組み合わせポリマーと例えば一緒に押し出し加工し、治療薬含有放除領域を形成できる。

放除領域は又上述の相溶性と非相溶性ポリマーを領域形成前に溶剤系に溶解又は分散する溶剤ベースの方法を用いて形成できる。

溶剤ベースの方法を用いる場合、選択溶剤系は一つ又はそれ以上の溶剤種を含有できる。溶剤系は好ましくはポリマーの良溶媒であり、且つ治療薬を含有する場合その良溶媒でもある。溶剤系を形成する特定溶剤種は乾燥速度及び表面張力を含む他特性を基に選択できる。

好ましい溶剤ベースの方法としては限定されないが溶剤キャスト法、スピンコーティング法、ウエブコーティング法、溶剤スプレー法、ディッピング法、エアサスペンションを含む機械的サスペンションによるコーティング法、インクジェット法、静電気的方法及びこれらプロセスの組み合わせがある。

通常溶剤とポリマー（且つある場合には治療薬）含有溶液を医療器具基材に塗布して放除領域（例えば担体層又はバリヤー層）を形成する。医療器具基材は通常放除領域を塗布する組み込み又は挿入可能医療器具の全て又は一部に相当する。

適当であれば上記の様な方法を繰り返すか又は組み合わして所望厚さの放除領域にする事ができる。放除領域厚さは同様に他の方法で変えることができる。例えば一つの好ましいプロセスの溶剤スプレー法では、スプレー流速の増加、塗布基材とスプレーノズル間動作の遅延化、繰り返しパスの供与を含む塗布工程パラメーターを変更してコーティング厚さを増加できる。

例えば担体層を設置する場合、もし望むならば治療薬を上述ポリマー溶液に含有でき、その結果担体層中に一緒に設置できる。代わりに治療薬を溶媒に溶解するか又は分散し、生成溶液を例えば上述の一つ又はそれ以上の塗布法（例えばディッピング、スプレーなど）を用いて前もって形成したポリマー層（相溶性及び非相溶性ポリマー含有の）と接触する。

例えばバリヤー層を設置する場合、放除領域を治療薬含有領域上に形成する。ある実施形態では下層治療薬含有領域は、例えば上記ポリマーから選択できる一つ又はそれ以上のポリマーを含む。このように治療薬含有領域を上述のような溶剤ベースの方法を用いて設置できる。他の実施形態ではバリヤー層下の治療薬含有領域を関連ポリマー無しに設置できる。例えば治療薬を単に液体に溶解か分散し、生成溶液／分散液を、例えば上述の塗布法（例えばディッピング、スプレーなど）の一つ又はそれ以上を用いて基材と接触する。

放除領域を溶剤ベースの方法を用いて形成した場合、塗布後好ましくは乾燥して溶剤を除去する。放除領域は通常この乾燥工程でいずれかの下層表面を更に適合する。

種々の実施形態を具体的にここに記述したが、本発明の改良及び変形は上記の教えの範囲内であり且つ本発明の精神と意図範囲を離脱しない限り付属請求項の範囲内である。

Claims (22)

1. （ａ）埋め込み又は挿入可能医療器具基材、
   （ｂ）治療薬及び
   （ｃ）該埋め込み又は挿入可能医療器具基材の少なくとも一部の上に配置の放除領域
   を含む治療薬放除医療器具であって、
   該放除領域が（i）複数の相溶性ポリマーを含む第一相であって、該複数の相溶性ポリマーが互いに相溶性であってブレンドを形成する第一相と、（ii）該複数の相溶性ポリマーのいずれかもしくはすべて、または該相溶性ポリマーのブレンドに対して非相溶性である追加ポリマーを含む第二相を含み；ここで、
   該放除領域が該医療器具を患者に埋め込むか又は挿入したとき該医療器具からの薬剤放除速度を制御する医療器具。
2. 前記相溶性ポリマーのうちの少なくとも１つがホモポリマーである請求項１の治療薬放除医療器具。
3. 前記相溶性ポリマーのうちの少なくとも１つが共重合体である請求項１の治療薬放除医療器具。
4. 前記複数の相溶性ポリマーが一対の相溶性ポリマー対である請求項１の治療薬放除医療器具。
5. 一対の相溶性ポリマーが（a）ポリ（ビニルブチラール）／ポリ（ビニルピロリドン）、（ｂ）ポリ（２，６−ジメチル−１，４−フェニレンオキシド）／ポリスチレン、（ｃ）テトラメチルビスフェノールＡ ポリカーボネート／ポリスチレン、（ｄ）ポリ（エチレンオキサイド）／ポリ（メチルメタアクリレート）、（e）ポリ（フッ化ビニリデン）／ポリ（メチルメタアクリレート）、（ｆ）ポリスチレン／ポリ（ビニルメチルエーテル）、（ｇ）ポリ（メチルメタアクリレート）／ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）、（ｈ）ポリ（塩化ビニル）／ポリ（エチレン−コ−酢酸ビニル）及び（i）ポリ（スチレン−コ−無水マレイン酸／（ポリ（スチレン−コ−アクリロニトリル）から選択した請求項４の治療薬放除医療器具。
6. 前記追加ポリマーがホモポリマーである請求項１の治療薬放除医療器具。
7. 前記追加ポリマーが共重合体である請求項１の治療薬放除医療器具。
8. 前記追加ポリマーが（i）一つ又はそれ以上のポリオレフィンポリマー鎖と（ii）一つ又はそれ以上の芳香族ビニルポリマー鎖を含む共重合体である請求項７の治療薬放除医療器具。
9. 前記放除領域が治療薬含有領域上に配置のバリヤー領域である請求項１の治療薬放除医療器具。
10. 前記放除領域が前記治療薬を含有する担体領域である請求項１の治療薬放除医療器具。
11. 前記埋め込み又は挿入可能医療器具がカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管パッチ、シャント及び腔内舗装系から選択した請求項１の治療薬放除医療器具。
12. 前記埋め込み又は挿入可能医療器具がステントである請求項１の治療薬放除医療器具。
13. 前記埋め込み又は挿入可能医療器具が冠動脈管構造、末梢血管系、食道、気管、大腸、胆管、尿道、前立腺又は脳への埋め込み又は挿入に適応する請求項１の治療薬放除医療器具。
14. 前記治療薬が抗トロンビン剤、抗増殖性薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、細胞外基質生成及び組織化影響剤、抗悪性腫瘍薬、有糸分裂阻害剤、麻酔薬、抗凝血剤、血管細胞成長促進物質、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下剤、血管拡張薬及び内在性血管作動機構妨害薬からなる群から選択した請求項１の治療薬放除医療器具。
15. 請求項１の治療薬放除医療器具を形成する方法であって、
    （ａ）（i）一つ又はそれ以上の溶剤種、（ii）前記相溶性ポリマー及び（iii）前記追加ポリマーを含む溶液を提供し、
    （ｂ）該溶液を前記埋め込み又は挿入可能医療器材の表面に塗布し、且つ
    （ｃ）該溶液から溶剤を除去して放除領域を形成する事
    を含む方法。
16. 前記溶液が更に治療薬を含有する請求項１５の方法。
17. 前記溶液を治療薬剤含有領域上に塗布する請求項１５の方法。
18. 前記溶液を溶剤スプレー法で塗布する請求項１５の方法。
19. 患者へ治療薬を投与するためのシステムであって、
    請求項１の治療薬放除医療器具を含み、ここで該治療薬放除医療器具が患者に埋め込まれるように構成されている、システム。
20. 前記医療器具がカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管パッチ、シャント及び腔内舗装系から選択した請求項１９のシステム。
21. 前記医療器具が脈管構造に挿入される請求項２０のシステム。
22. 前記治療薬が再狭窄治療において放除される請求項２１のシステム。