PT1523343E

PT1523343E - Polímeros purificados para revestimentos de dispositivos médicos implantáveis

Info

Publication number: PT1523343E
Application number: PT37654944T
Authority: PT
Inventors: Ni Ding; Wouter E Roorda
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2013-11-07
Also published as: EP1523343B1; WO2004009145A1; CY1114580T1; EP1523343A1; DK1523343T3; SI1523343T1; US7491233B1; JP2005533556A; AU2003249736A1; ES2432746T3

Description

ΕΡ 1 523 343/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Polímeros purificados para revestimentos de dispositivos médicos implantáveis"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção é dirigida a revestimentos para dispositivos médicos implantáveis, tais como stents vasculares revestidos com fármacos.

Descrição do Estado da Técnica A angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) é um procedimento utilizado no tratamento de doenças cardíacas. Neste procedimento, um conjunto de cateter e balão é introduzido por via percutânea no sistema cardiovascular do doente, através da artéria femoral ou da artéria braquial. 0 cateter é introduzido através da vasculatura coronária até a parte em balão se cruzar com a lesão oclusiva. Uma vez em posição adjacente à lesão, o balão é insuflado até atingir um pré-determinado tamanho, ficando comprimido radialmente contra a placa aterosclerótica da lesão e remodelando a parede do lúmen. 0 balão é então esvaziado para um perfil mais pequeno, permitindo que o cateter seja retirado do sistema vascular do doente.

Um problema associado com o procedimento anterior é a formação de abas intimas ou de revestimentos arteriais rasgados que podem colapsar e ocluir o canal depois de o balão esvaziar. Além disso, trombose e restenose da artéria podem começar a desenvolver-se ao longo de vários meses após o procedimento, podendo ser necessário outro procedimento de angioplastia ou uma cirurgia de bypass. Para reduzir a oclusão parcial ou total da artéria devido ao colapso do revestimento arterial, bem como para reduzir a possibilidade de desenvolvimento de trombose e restenose, um stent é implantado no lúmen a fim de manter a patência vascular.

Os stents são utilizados não só como intervenção mecânica, mas também como veículo de terapia biológica. Como 2 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ intervenção mecânica, os stents atuam como andaimes, mantendo aberta e, se necessário, alargando a passagem. Tipicamente, os stents têm a capacidade de ser comprimidos para poderem ser inseridos através de pequenos vasos por meio de cateteres e, em seguida, expandidos para um diâmetro maior ao atingirem o local desejado. A terapia biológica pode ser alcançada por stents com medicamentos. Os stents medicamentosos proporcionam a administração de uma substância terapêutica no local afetado pela doença. A administração sistémica destes medicamentos em quantidade suficiente para se atingir uma concentração eficaz no local sob tratamento produz frequentemente efeitos secundários adversos ou tóxicos para o doente. A entrega local é um método preferido de tratamento, através do qual se administram níveis totais de medicamentos inferiores aos das doses sistémicas, ficando o medicamento concentrado num local especifico. A entrega local produz assim menos efeitos colaterais e alcança resultados mais favoráveis. Um método proposto para produzir stents com medicamentos consiste no revestimento da superfície de um stent com um transportador polimérico. Uma solução composta por um solvente, um polímero dissolvido no solvente e uma substância terapêutica dispersa na mistura é aplicada ao stent. 0 solvente é então deixado a evaporar, ficando um revestimento de polímero na superfície do stent com a substância terapêutica impregnada no polímero.

Um problema potencial do método anterior de obtenção de stents medicamentosos é que os polímeros podem conter impurezas causadoras de respostas biológicas adversas ao stent quando este é implantado no lúmen biológico. Os polímeros podem conter impurezas, tais como catalisadores, iniciadores, adjuvantes tecnológicos, auxiliares de suspensão, monómeros que não reagiram e oligómeros ou outras espécies de baixo peso molecular, embora o polímero seja comercializado pelo fabricante como um polímero de "qualidade médica". Como tal, há necessidade de um revestimento de polímeros purificados para stents. A presente invenção proporciona um revestimento para satisfazer esta necessidade. 3 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ

RESUMO

De acordo com um aspeto da invenção, é revelado um stent para implantação num vaso sanguíneo de um doente. 0 stent possui um revestimento constituído por um material polimérico, que foi purificado para ficar parcial ou completamente livre de uma ou mais impurezas causadoras de uma resposta biológica adversa ao material mais intensa do que a que ocorreria se a impureza ou impurezas tivessem sido reduzidas ou removidas do material, em que o revestimento compreende pelo menos duas camadas e pelo menos uma das camadas compreende um agente ativo para o tratamento da restenose, em que pelo menos uma das camadas é feita de um material polimérico purificado e em que o material polimérico purificado compreende um material de poliacrilato. Numa forma de realização da invenção, o material polimérico é um material de poliacrilato. Numa outra forma de realização, o material polimérico é uma mistura de pelo menos dois polímeros.

De acordo com um outro aspeto da invenção, é descrito um processo para a produção de um stent revestido, que compreende: (a) proporcionar um material polimérico que tenha sido purificado para eliminação ou redução da quantidade de uma ou mais impurezas causadoras de uma resposta biológica adversa ao material mais intensa do que a que ocorreria se impureza ou impurezas tivessem sido reduzidas ou removidas do material; subsequentemente, (b) formar um revestimento sobre o stent, que compreende o material polimérico purificado e um agente ativo. Numa concretização, o material polimérico é purificado por um processo compreendido por lavagem com solvente, purificação por centrifugação, extração por Soxhlet, filtração, precipitação por etapas, filtração centrífuga, ou uma sua combinação.

Num outro aspeto, é descrito um processo para a produção de um stent revestido que compreende: purificação de um material polimérico de qualidade médica para remover parcial ou completamente uma ou mais impurezas causadoras de uma resposta biológica adversa; adicionar o material polimérico purificado e um agente ativo a um solvente para formar uma composição; aplicar a composição ao stent; e remover o 4 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ solvente a fim de formar um revestimento constituído pelo material polimérico purificado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As Figuras 1-4 são espectrogramas comparativos obtidos com um espectrofotómetro de infravermelho com transformada de Fourier tal como referido no Exemplo 2; a Figura 5 é um gráfico da percentagem de estenose observada num estudo animal de 28 dias, tal como referido no Exemplo 5; e as Figuras 6 e 7 são os histogramas referidos no Exemplo 5.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Para facilidade de discussão, os revestimentos e métodos aqui detalhados são descritos com referência a um revestimento para um stent. No entanto, o revestimento de um dispositivo implantável de acordo com as concretizações da presente invenção pode ser para qualquer substrato médico adequado, que possa ser implantado num doente humano ou animal. Entre os exemplos destes dispositivos implantáveis constam stents autoexpansíveis, stents com balão expansível, endopróteses, enxertos (por exemplo, enxertos na aorta), válvulas cardíacas artificiais, derivações para o líquido cefalorraquidiano, elétrodos para pacemakers e elétrodos endocárdicos (por exemplo, FINELINE e ENDOTAK da Guidant Corporation). A estrutura subjacente do dispositivo pode ser virtualmente de qualquer modelo. 0 dispositivo pode ser feito de um material metálico ou de uma liga, tal como, mas não lhes estando limitado, ligas de cromo-cobalto (ELGILOY), aço inoxidável (316 L) , "MP35N", "MP20N", elastinite (Nitinol), tântalo, liga de níquel-titânio, liga de platina-irídio, ouro, magnésio, ou suas combinações. "MP35N" e "MP20N" são os nomes comerciais para as ligas de cobalto, níquel, crómio e molibdénio da Press Steel Co., Jenkintown, PA. "MP35N" consiste em 35% de cobalto, 35% de níquel, 20% de crómio e 10% de molibdénio. "MP20N" consiste em 50% de cobalto, 20% de níquel, 20% de crómio e 10% de molibdénio. Os dispositivos 5 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ feitos a partir de polimeros bioabsorviveis ou bioestáveis também poderão ser usados para as concretizações da presente invenção.

Revestimento

Numa concretização da presente invenção, um stent tem um revestimento constituído por um polímero purificado. 0 polímero pode ser purificado pelos métodos aqui descritos. 0 stent pode ser usado para implantação numa determinada região de um vaso sanguíneo de um doente a fim de inibir a restenose, e pode conter um agente ativo. 0 polímero é praticamente inerte do ponto de vista biológico depois de ter sido purificado. "Purificado" refere-se a um polímero cujas impurezas foram removidas ou reduzidas de forma significativa. "Impurezas" refere-se a vestígios de catalisadores, iniciadores, adjuvantes tecnológicos, auxiliares de suspensão, monómeros que não reagiram e oligómeros, ou outras espécies de baixo peso molecular, ou quaisquer outras substâncias químicas remanescentes no polímero que possam causar ou alcançar uma resposta biológica adversa mais intensa do que a que ocorreria se a impureza tivesse sido removida ou reduzida de forma significativa. Por exemplo, poli(metacrilato de n-butilo) (PBMA) de "qualidade médica" pode conter impurezas, tais como auxiliares de suspensão (por exemplo, amido) e monómeros que não reagiram. "Biologicamente inerte" refere-se a um material que não provoca uma resposta biológica adversa significativamente mais intensa do que um material biocompatível, tal como o aço inoxidável, quando implantado num vaso sanguíneo. Como exemplos de materiais biocompatíveis podem referir-se metais como o aço inoxidável, titânio, Nitinol, e materiais orgânicos, como colagénio, fibronectina, polietilenoglicol, polissacáridos, Teflon, silicone e poliuretano. Conforme demonstrado a seguir no Exemplo 5, o revestimento polimérico da presente invenção é essencialmente inerte do ponto de vista biológico. 0 revestimento com polímero purificado para o stent pode ter uma camada de fármaco-polímero, uma camada superior opcional e uma camada de base opcional. A camada de fármaco-polímero pode ser aplicada diretamente sobre a superfície do 6 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ stent, para servir como reservatório de um agente terapeuticamente ativo ou fármaco, que é incorporado na própria camada de fármaco-polimero. A camada de revestimento superior, a qual pode não conter quaisquer substâncias terapêuticas ou fármacos, serve como membrana limitante para controlar a taxa de libertação do fármaco. A camada de base opcional pode ser aplicada entre o stent e a camada de fármaco-polimero a fim de melhorar a aderência da camada de fármaco-polimero ao stent.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, os polímeros de ésteres com a fórmula geral (I): -[CH2-C(X) (COOR) ]m-[CH2-C(X') (COOR')]„-[CH2-C(X") (COOR") ]p- (I) ou as suas misturas podem ser purificados e, em seguida, utilizados para fazer os revestimentos para stents.

Na fórmula (I), X, X' e X" são cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio (acrilatos) ou um grupo alquilo, tal como um grupo metilo CH3 (metacrilatos) ; R, R' e R" são cada um, independentemente, um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada Ci a C12, ou um grupo alifático hidroxilado; "m" é um número inteiro superior a 1, e "n" e "p" são, cada um, 0 ou um número inteiro. Se ambos n = 0 e p = 0, o polímero de fórmula (I) é um homopolímero (ou seja, PBMA) . Sená0ep = 0, ουη = 0βρ^0, o polímero de fórmula (I) é um copolímero, esen^Oep^O, o polímero de fórmula (I) é um terpolímero.

Após purificação, os polímeros de fórmula (I) podem ser usados para fazer a camada de fármaco-polimero, a membrana superior, a camada de base opcional, ou qualquer combinação destas. Para os fins da presente invenção, estes polímeros, ou misturas dos mesmos, são definidos como "poliacrilatos" ou como "materiais de poliacrilato."

Um exemplo de um poliacrilato apropriado para fazer quer a camada de polímero-fármaco ou a membrana de revestimento superior é o PBMA descrito pela fórmula (I), na qual X = CH3, n = 0, p = 0, e "R" é um radical n-butilo C4H9 (-CH2-CH2-CH2-CH3). O PBMA tem uma boa compatibilidade, é solúvel em muitos 7 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ solventes comuns, tem boas propriedades mecânicas e fisicas e adere bem à superfície subjacente do stent ou à camada de base. 0 PBMA pode ser obtido comercialmente de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, e de Esschem, Inc., Lynwood, Pensilvânia.

Alguns exemplos de poliacrilatos adequados para a purificação e fabrico do revestimento, por exemplo, a camada de fármaco-polímero e/ou a membrana de revestimento superior, encontram-se resumidos na Tabela 1.

Tabela 1

No. Poliacrilato Abrev R X m R' X' n/m T Ag' °C 1 Poli(metacrilato de n-butilo) PBMA n-C4H9 ch3 >1 N/A N/A. 0 20 2 Poli(metacrilato de isobutilo) Pi-BMA 2. —C4H9 ch3 >1 N/A N/A 0 66 3 Poli(metacrilato de terc-butilo) Pterc- BMA terc- C4H9 ch3 >1 N/A N/A 0 107 4 Poli(metacrilato de metilo) PMMA ch3 ch3 >1 N/A N/A 0 105 5 Poli(metacrilato de etilo) ΡΕΜΑ c2h5 ch3 >1 N/A N/A 0 63 6 Poli(metacrilato de n-propilo) PPMA n-C3H7 ch3 >1 N/A N/A 0 35 7 Poli(acrilato de metilo) PMA ch3 H >1 N/A N/A 0 9 8 Poli(metacrilato de n-hexilo) ΡΗΜΑ n-C5H13 ch3 N/A N/A 0 -5 9 Poli(metacrilato de metilo-co-metacrilato de n-butilo) P(MMA-BMA) ch3 ch3 >1 n-C4H9 ch3 7/3 46 10 Poli(metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de isobutilo) P(BMA-i-BMA) n-C4H9 ch3 >1 Í-C4Hg ch3 1/1 35 11 Poli(metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) P(BMA-HEMA) n-C4H9 ch3 >1 ch2 ch2oh ch3 7/3 > 25 12 Poli(metacrilato de metilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo) P(MMA-HEMA) ch3 ch3 >1 ch2 ch2oh ch3 7/3 > 65 13 Poli(metacrilato de etilo-co-2-metacrilato de hidroxietilo) P(EMA-HEMA) c2h5 ch3 >1 ch2 ch2oh ch3 7/3 >50 8 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ

Apenas os homo- e co-polímeros estão incluídos na Tabela 1 (isto é, os polímeros de fórmula (I) em que p = 0), mas entenda-se que também os terpolímeros correspondentes à fórmula (I) (quando η Φ 0 e p Φ 0) podem ser utilizados. Além disso, os rácios n/m (de fórmula (I)) enumerados na Tabela 1 são dados a título ilustrativo e outras proporções n/m são consideradas como inseridas no âmbito da presente invenção. Por exemplo, o rácio n/m para P(BMA-HEMA) também pode ser de 95/5. Métodos de purificação

Antes de aplicação no stent para formar um revestimento, o polímero deve ser purificado para eliminação de impurezas. Pelos métodos da presente invenção, o polímero pode ser purificado para remover uma quantidade significativa de resíduos de catalisadores, iniciadores, adjuvantes tecnológicos, auxiliares de suspensão, monómeros que não reagiram e oligómeros, ou outras espécies de baixo peso molecular. Por exemplo, a massa de polímero pode ser purificada por lavagem com um solvente que dissolva as impurezas mas não o polímero. Além disso, a massa de polímero pode ser purificada por dissolução num solvente seguido de centrifugação. De acordo com outras formas de realização, os polímeros podem ser purificados por extração por Soxhlet, filtração, precipitação por etapas e filtração centrífuga.

Lavagem por Solvente

As impurezas do polímero podem ser lavadas com um solvente. Enquanto as impurezas, nomeadamente espécies de baixo peso molecular, incluindo monómeros que não reagiram e oligómeros, devem ser miscíveis no solvente, o polímero deve ser imiscível. Exemplos representativos de pares de polímero-solvente incluem metanol com PBMA, etanol com PMMA, acetonitrilo ou hexano com ΡΕΜΑ e metanol com P(BMA-HEMA). O polímero deve ser misturado com o solvente e agitado. Ultrassons também podem ser usados para misturar os componentes. O polímero e o solvente podem ser misturados por um período de entre alguns minutos e várias horas, por exemplo, entre 1 e 16 horas. Para eliminar certas impurezas, 9 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ a mistura deverá ser agitada por um período relativamente longo. 0 solvente misturado pode ser substituído por solvente novo a fim de se lavar o polímero várias vezes. No fim do processo de lavagem, o polímero é seco (por exemplo, por secagem em vácuo) para se lhe retirar o solvente.

Purificação Centrífuga 0 polímero também pode ser purificado por centrifugação se a impureza tiver uma densidade superior à da solução de polímero. Primeiro, dissolve-se praticamente todo o polímero num solvente. A título de exemplo, PBMA pode ser dissolvido em acetona. Convenientemente, para muitos polímeros, o solvente adequado é um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF) ou acetato de etilo) de baixa densidade. Muitos solventes de alta densidade, tal como o clorofórmio, não são úteis neste processo particular. Como exemplos representativos de pares polímero-solvente podem referir-se acetato de etilo com ΡΕΜΑ, metiletilcetona com PMMA e THF com P(BMA-HEMA).

Após dissolução do polímero no solvente, a solução é centrifugada entre cerca de 10 minutos e 1 hora. O sobrenadante é cuidadosamente recolhido e o precipitado com impurezas no fundo do tubo da centrifugadora é removido da solução. É preferível usar neste processo o mesmo solvente utilizado no processo de revestimento do stent descrito a seguir em pormenor. Além disso, preferivelmente, este processo de purificação por centrifugação terá lugar após o processo de lavagem com solvente.

Filtração

Em vez de centrifugação, as impurezas podem ser removidas do polímero por filtração. Primeiro, o polímero deve ser praticamente todo dissolvido num solvente. Solventes que sejam adequados ao processo de purificação por centrifugação são também úteis neste processo. Em seguida, a solução passa por um filtro ligado a uma bomba de vácuo para remover as impurezas que não dissolveram com o polímero. O filtro utilizado deve ter um tamanho de poro suficientemente grande para permitir a passagem do polímero, mas pequeno o 10 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ suficiente para remover as impurezas da solução. Os exemplos representativos do tamanho de poro do filtro incluem de 1 a 10 pm.

Extração por Soxhlet

Um Soxhlet também pode ser usado para remover impurezas do polimero, especialmente se a Tg do polímero for relativamente elevada (por exemplo, Pi-BMA, PMMA e ΡΕΜΑ). Primeiro, o polímero é colocado num tubo de vidro de extração e este é colocado no interior de um extrator. Mistura-se um solvente com o polímero. O solvente deve ser incompatível com o polímero (isto é, não se dissolve no polímero), mas compatível com uma ou mais impurezas. O solvente pode fazer com que o polímero inche parcialmente. Além disso, tipicamente, o solvente terá uma temperatura de ebulição inferior ou igual à Tg do polímero. Neste processo, o solvente serve como meio de extração. Exemplos representativos de pares polímero-solvente incluem metanol com Pi-BMA, etanol ou acetonitrilormetanol (50:50 em peso) com PMMA, hexano com ΡΕΜΑ e FLUX REMOVER AMS com P(BMA-HEMA). Após adição do polímero à solução, uma fonte de aquecimento é utilizada para aquecer o solvente e gerar vapor. O vapor do solvente remove consigo as espécies de baixo peso molecular do polimero.

Verificou-se que quando a temperatura do aparelho de extração está muito próxima da Tg do polímero, o polímero pode inchar e bloquear os filtros do extrator. Como tal, poderá ser necessário arrefecer partes do aparelho de extração (por exemplo, o tubo de extração) durante o processo, para evitar a expansão do polímero.

Precipitação por etapas O polímero pode também ser purificado por um processo de precipitação por etapas. Em primeiro lugar, uma quantidade de polímero é praticamente toda dissolvida num solvente compatível. Um solvente incompatível é então adicionado gradualmente à solução sob agitação, a fim de precipitar o polímero. O polimero é recuperado e seco. As impurezas presentes no polímero antes do processo permanecem em 11 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ solução. Numa concretização, utiliza-se precipitação por etapas após purificação por centrifugação, ficando o polímero dissolvido no solvente utilizado para o processo de purificação por centrifugação antes da adição dos solventes incompatíveis. A seguir dão-se exemplos representativos de pares polímero-solvente:

Tabela 2

Polímero Solvente compatível Solvente incompatível PBMA Acetona Água ou heptano ΡΕΜΑ THF Metanol P(BMA-HEMA) THF Água

Filtração centrífuga

As impurezas também podem ser removidas por filtração centrífuga. Este método foi desenvolvido originalmente para remover células e partículas de ácidos nucleicos, proteínas e enzimas, e foi adaptado para a presente invenção para a eliminação de frações de baixo peso molecular de um polímero. Primeiro, o polímero é dissolvido num solvente. Em seguida, a solução é colocada numa unidade de filtração centrífuga (como a Centriplus-100 da Millipore, Medford, MA), que é levada a uma centrifugadora (por exemplo, disponível em Sorvall, Newtown, CT) . A unidade de filtração deve ser compatível com o solvente utilizado para dissolver o polímero. Numa concretização, o polímero é primeiro submetido ao processo de purificação por centrifugação, e, em seguida, é ainda mais purificado no dispositivo de filtração centrífuga. Método de formação do revestimento

No fabrico do revestimento, aplica-se o polímero purificado ou uma mistura de polímeros purificados sobre o stent mediante técnicas normalmente utilizadas e conhecidas pelas pessoas competentes na especialidade. Por exemplo, o polímero pode ser aplicado no stent por dissolução do polímero num solvente de revestimento ou numa mistura de solventes, e a solução resultante é depois aplicada sobre o stent por pulverização ou por imersão do stent na solução. 12 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ

Entre os exemplos representativos de alguns solventes de revestimento apropriados constam N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF), ciclo-hexanona, xileno, tolueno, acetona, metiletilcetona, éter monometílico de propilenoglicol, metilbutilcetona, acetato de etilo, n-butilo e dioxano. Exemplos de misturas adequadas de solventes incluem misturas de DMAC e metanol (por exemplo, uma mistura 50:50 em peso), ciclo-hexanona e acetona (por exemplo, misturas 80:20, 50:50, 20:80 em peso), acetona e xileno (por exemplo, uma mistura 50:50 em peso), e acetona, FLUX REMOVER AMS e xileno (por exemplo, uma mistura 10:50:40 em peso). FLUX REMOVER AMS é o nome comercial de um solvente fabricado por Tech Spray, Inc. de Amarillo, Texas, que compreende cerca de 93,7% de uma mistura de 3,3-dicloro-1,1,1,2,2-pentafluoropropano e 1,3-dicloro-l,1,2,2,3-pentafluoropropano e o resto de metanol, com traços de nitrometano.

Além disso, o revestimento pode ser feito de misturas de polímeros. Numa concretização, misturas de poliacrilatos, tais como as enumeradas na Tabela 1, podem ser usadas para fabricar o revestimento. Noutra concretização, uma mistura de poliacrilatos com materiais não acrilato é utilizada. O poli(etileno-co-álcool vinilico) (EVAL) é um exemplo de um polímero não acrilato apropriado. Tem a fórmula geral -[CH2-CH2]q- [CH2-CH (OH) ] r-, em que "q" e "r" são, cada um, um número inteiro. O EVAL pode também incluir até 5% molar de unidades derivadas de estireno, propileno e outros monómeros insaturados adequados. Um copolímero de etileno e álcool vinilico distribuído comercialmente sob o nome comercial de EVAL pela Aldrich Chemical Co., ou fabricado pela EVAL Company of America of Lisle, Illinois, pode ser usado.

Como exemplos de outros polímeros com os quais se podem misturar poliacrilatos citam-se polímeros fluorados, tais como poli(fluoreto de vinilideno) (PVDF) e poli(fluoreto de vinilideno-co-hexafluoropropeno) (PVDF-HFP). A mistura de um poliacrilato e de um polímero fluorado pode conter entre cerca de 10 e cerca de 95% (em peso) do polímero fluorado.

Além disso, outros polímeros que não poliacrilatos podem ser utilizados no revestimento. Os exemplos representativos 13 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ de polímeros alternativos adequados incluem EVAL, poli(hidroxivalerato), poli(L-ácido lático), policaprolactona, poli(látido-co-glicólido), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianidrido, poli(ácido glicólico), poli(D,L-ácido láctico), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) , polifosfoéster, polifosfoéster-uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), co-poli(éter-ésteres) (por exemplo, PEO/PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos, biomoléculas (tais como fibrina, fibrinogénio, celulose, amido, colagénio e ácido hialurónico), poliuretanos, silicones, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno e copolímeros de etileno-olefinas alfa, polímeros acrílicos e copolímeros que não poliacrilatos, polímeros e copolímeros de halogenetos de vinilo (tais como cloreto de polivinilo), éteres polivinílicos (tais como o éter metálico de polivinilo), halogenetos de polivinilideno (tais como fluoreto de polivinilideno e cloreto de polivinilideno), poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, aromáticos polivinílicos (tais como poliestireno), ésteres de polivinilo (tais como acetato de polivinilo), copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS e copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas (tais como Nylon 66 e policaprolactama), resinas alquídicas, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, resinas epoxi, poliuretanos, raiom, raiom-triacetato, celulose, acetato de celulose, butirato de celulose, acetato butirato de celulose, celofane, nitrato de celulose, propionato de celulose, éteres de celulose e carboximetilcelulose. 0 agente ativo ou fármaco pode incluir qualquer substância capaz de exercer um efeito terapêutico ou profilático num doente. 0 fármaco pode incluir fármacos de moléculas pequenas, péptidos, proteínas, oligonucleótidos, e semelhantes. 0 agente ativo pode ser selecionado, por exemplo, para inibir a atividade das células do músculo liso vascular. Pode ser dirigido à inibição da migração anormal ou inapropriadada e/ou à proliferação das células do músculo liso a fim de impedir a restenose. Exemplos de fármacos incluem substâncias imunossupressoras, como a rapamicina e os 14 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ seus derivados estruturais ou análogos funcionais, tais como 40-0-(2-hidroxi)etilrapamicina (conhecido pela designação comercial de Everolimus e disponível na Novartis), 40-0-tetrazolrapamicina, 40-0-(3-hidroxi)propilrapamicina e 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etilrapamicina; e substâncias anti-proliferativas, tais como a actinomicina D ou os seus derivados e análogos. Sinónimos da actinomicina D incluem dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina li, actinomicina Xi e actinomicina Ci. O agente ativo pode também pertencer aos géneros de substâncias antineoplásicas, anti-inflamatórias, antiplaquetárias, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antimitóticas, antibióticas, antialérgicas e antioxidantes. Entre os exemplos de antineoplásicos e/ou antimitóticos constam paclitaxel, docetaxel, metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluorouracilo, doxorubicina, cloridrato, e mitomicina. Como exemplos de antiplaquetários, anticoagulantes, antifibrina e antitrombinas citam-se heparina sódica, heparina de baixo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatrobano, forscolina, vapiprost, prostaciclina e análogos da prostaciclina, dextrano, D-Phe-Pro-Arg-clorometilcetona (antitrombina sintética), dipiridamol, anticorpos antagonistas dos recetores da glicoproteína Ilb/III da membrana plaquetária, hirudina recombinante e trombina. Exemplos de agentes citostáticos ou antiproliferativos incluem angiopeptina, inibidores da enzima conversora da angiotensina tais como captopril, cilazapril ou lisinopril, bloqueadores dos canais de cálcio (tal como a nifedipina), colchicina, antagonistas do factor de crescimento de fibroblastos (FGF), óleo de peixe (ácido gordo ω-3), antagonistas da histamina, lovastatina (inibidor da HMG-CoA-redutase e fármaco para redução do colesterol), anticorpos monoclonais (tais como os que são específicos para os receptores do Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF)), nitroprussiato, inibidores da fosfodiesterase, inibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores da serotonina, esteroides, inibidores da tioprotease, triazolopirimidina (antagonista do PDGF), e óxido nítrico. Um exemplo de um agente antialérgico é o permirolast de potássio. Outras substâncias ou agentes terapêuticos apropriados serão o interferão alfa, células epiteliais geneticamente modificadas, tacrolimus e dexametassona. 15 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ

EXEMPLOS

Algumas concretizações da presente invenção sao ilustradas pelos Exemplos que seguem.

Exemplo 1

Combinou-se cerca de 15 gramas de PBMA (qualidade médica, Lote PB 2375 da Esstech, Inc.) com cerca de 185 gramas de metanol de qualidade de HPLC (Aldrich Chemical Co.). A mistura foi agitada rigorosamente durante 3 horas e o metanol foi removido. Este procedimento foi repetido durante 5 ciclos. No fim do último ciclo, o polímero foi seco sob vácuo à temperatura ambiente durante cerca de 24 horas para remover o metanol residual.

Exemplo 2

Uma amostra do metanol utilizado no Exemplo 1, colhida após lavagem do polímero, foi analisada para determinar se as impurezas tinham sido removidas do polímero. Especificamente, utilizou-se um espectrofotómetro de infravermelho com transformada de Fourier (Perkin-Elmer, Wellesley, MA) para comparar o espectro do metanol removido com os espectros de metanol de qualidade de HPLC (Aldrich Chemical Co.). Com referência à Figura 1, os espectros relativos à lavagem do PBMA apresentam picos a 1033 cm-1 e a 1053 cm-1. No entanto, como se mostra na Figura 2, os espectros de metanol puro exibem um pico a 1029 cm-1. A Figura 3 é uma sobreposição dos dois espectros, enquanto a Figura 4 é uma subtração dos dois espectros e mostra que existe uma diferença significativa no pico a 1029 cm-1. Em resumo, a Figura 4 mostra que uma impureza foi lavada do polímero no Exemplo 1.

Exemplo 3 O polímero purificado do Exemplo 1 foi dissolvido em acetona (grau de pureza > 99,5%, Classe 10, Lote C01101, General Chemical Corporation, Detroit, MI) a 15% p/p. A solução foi adicionada a um tubo de centrífuga de 50 ml, que foi colocado no Modelo 225 da Fischer Scientific Centrifuge (Fisher Scientific, Houston, TX) . A centrifugadora foi 16 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ ajustada a 6 r.p.m. e operada durante cerca de 30 minutos. O precipitado contendo as impurezas foi recolhido e a solução apresentava-se límpida. O sobrenadante foi então recolhido.

Exemplo 4 O polímero purificado (isto é, o sobrenadante) do Exemplo 3 foi diluído para 2% de PBMA em acetona/ciclo-hexanona 80:20 p/p a fim de se obter uma composição de revestimento. Utilizaram-se stents TETRA de 3xl3mm (Guidant Corporation) feitos de aço inoxidável. Os stents foram limpos por ultrassons durante vários minutos, em água desionizada, metanol e a seguir IPA, e foram submetidos a tratamento por plasma de árgon pouco antes de serem revestidos.

Trinta e cinco stents TETRA de 3xl3mm foram revestidos com a composição de polímero purificado sob as condições adiante, utilizando um pulverizador com um bico da série EFD 780S, uma pressão de atomização de cerca de 8 psi, uma pressão de alimentação de cerca de 3, 95 psi, uma velocidade de rotação de cerca de 60 rpm, sem movimento de translação, uma distância entre o bico e o stent de cerca de 4,5 cm, um período de pulverização de cerca de 2 segundos, e intervalo entre ciclos de pulverização de cerca de 8 segundos. Após um certo número de ciclos de pulverização, os stents foram secos a 70 °C, durante uma hora, a fim de remover praticamente todo o solvente e formar um revestimento.

Doze dos stents revestidos e oito stents TETRA de metal não revestido foram em seguida cravados num conjunto de cateter e balão. Os stents, juntamente com os dispositivos de cateter e balão, foram então esterilizados por óxido de etileno durante cerca de 12 horas e foram depois expostos a circulação de ar durante cerca de 48 horas.

Exemplo 5

Nove dos stents revestidos e cinco dos stents de metal não revestido do Exemplo 4 foram utilizados num estudo animal. Em particular, um modelo de artéria coronária de suíno de 28 dias foi utilizado para determinar se havia uma resposta biológica significativa ao implante com PBMA 17 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ purificado de acordo com os métodos da presente invenção, em comparação com os stents de metal não revestido (ou seja, de aço inoxidável). Um procedimento comum de implantação foi utilizado para obtenção de dados histológicos.

As artérias com stents foram removidas e processadas por técnicas convencionais a fim de se obter lâminas de histologia. Três secções dos vasos sanguíneos com stent (nomeadamente, proximal, média e distai) foram utilizadas na análise histológica. Determinou-se a percentagem de estenose. A Tabela 3 seguinte resume os dados histológicos. Os dados estão apresentados graficamente na Figura 5, e as Figuras 6 (stents de metal não revestido) e 7 (stents revestidos com PBMA) são fotografias de amostras histológicas obtidas no estudo.

Tabela 3

Stents de metal não revestido Estenose (%) Stents revestidos com PBMA purificado Estenose (%) 1 46,20 1 32,18 2 28,16 2 23,36 3 22,52 3 32, 07 4 16,91 4 17, 95 5 23,05 5 18, 09 6 26,61 7 42, 75 8 24, 64 9 26, 05 Estenos (% média) 27,37 27, 08 Desvio padrão 11,26 7, 76

Como se pode ver na Tabela 3 e na Figura 5, após 28 dias, a área de estenose resultante da implantação de um stent com um polímero purificado é substancialmente equivalente à área de estenose após 28 dias para um stent feito de um metal biocompatível. Por conseguinte, foi demonstrado que o polímero purificado é biologicamente inerte. 18 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ

Exemplo 6

Dissolveu-se ΡΒΜΑ (Ρ.Μ. = 370 000) em acetona, a 1 grama de PBMA por 5 gramas de acetona. O polímero pode ser agitado ou deixado à temperatura ambiente durante várias horas, até estar praticamente todo dissolvido no solvente. Algumas das partículas/agregados de baixa densidade (por exemplo, agentes de suspensão) podem tornar-se visíveis na solução. Neste caso, a solução pode ser filtrada a vácuo. O tamanho dos poros dos filtros pode ser entre cerca de 3 pm e cerca de 10 pm.

Exemplo 7 PBMA (P.M. = 370 000) é dissolvido em acetona numa proporção de 1:7 em peso. Gotas de água/metanol (1:1 em peso) são adicionadas lentamente à solução, com agitação, até a precipitação do polímero diminuir. O polímero precipitado é então recuperado e seco sob vácuo a 65 °C, durante 36 horas. 0 polímero recuperado é redissolvido em xileno a 20% (p/p) para ser aplicado por pulverização.

Exemplo 8 PBMA (P.M.= 370 000) é dissolvido em acetato de etilo a 15% em peso. A solução é colocada numa centrifugadora Fisher Scientific, que é operada a 6 r.p.m. durante 30 minutos. O sobrenadante é recolhido. Uma porção do sobrenadante é diluída para 3% em peso e é transferida para uma unidade de filtração centrífuga (Millipore). A velocidade de rotação da centrifugadora é ajustada a 9,5 r.p.m. e a solução é centrifugada durante cerca de 4 horas. O processo pode ser repetido. Após cerca de 24 horas de filtração centrífuga, uma quantidade significativa de polímero purificado pode ser recolhida

Exemplo 9

Uma solução de polímero é preparada com cerca de 2,0% em peso de EVAL no solvente DMAC. A solução é aplicada sobre um stent para formar uma camada de base. Para aplicar esta camada de base, é utilizado um pulverizador com um bico de 19 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ pulverização EFD 780S e um sistema de controlo ValveMate 7040, fabricado pela EFD, Inc. de East Providence, Rhode Island. O bico de pulverização EFD 7805 é um atomizador de mistura externa assistido por ar. A composição é atomizada pelo ar e é aplicada na superfície do stent. Durante o processo de aplicação da composição, o stent é girado em torno do seu eixo longitudinal, a uma velocidade de cerca de 100 rpm. O stent é também movido linearmente ao longo do mesmo eixo, durante a aplicação. A solução de EVAL é aplicada a um stent TETRA de 13 mm (Guidant Corporation), numa série de passagens de 10 segundos, depositando-se cerca de 10 pg de revestimento por passagem do pulverizador. Entre as passagens do pulverizador, o stent é seco durante cerca de 10 segundos, com ar em circulação a uma temperatura de cerca de 60 °C. Cinco passagens de pulverização são aplicadas, seguido de cozimento da camada de base a cerca de 140 °C, durante uma hora. É assim obtida uma camada de base com um teor de sólidos de cerca de 50 pg. 0 termo "sólidos" refere-se à quantidade de resíduo seco depositada sobre o stent após praticamente todos os compostos orgânicos voláteis (por exemplo, o solvente) terem evaporado.

Uma formulação de fármaco é preparada com a seguinte composição: a) cerca de 2,0% em peso de EVAL; b) cerca de 1,0% em peso de Everolimus; e c) o restante consistindo de uma mistura de solventes de DMAC e pentano, com cerca de 80% em peso de DMAC e cerca de 20% em peso de pentano.

De modo idêntico ao da aplicação da camada de base, cinco passagens de pulverização são realizadas, seguido de cozimento da camada de fármaco-polímero a cerca de 50 °C e durante cerca de 2 horas, para formar uma camada de fármaco-polímero com um teor de sólidos de cerca de 90 pg e um teor de fármaco de cerca de 30 pg.

Por fim, uma composição de revestimento superior para controlar a taxa de libertação do fármaco é preparada com 20 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ ΡΒΜΑ purificado. Ο polímero ΡΒΜΑ usado neste exemplo é purificado, primeiro por lavagem com solvente, nomeadamente metanol, e em seguida por purificação centrífuga com acetona. O PBMA purificado é então adicionado a uma mistura de solventes, nomeadamente acetona, FLUX REMOVER MAS da Techspray e xileno 10:50:40, e diluído deste modo para se obter uma solução a 2,0% em peso. Do mesmo modo que na aplicação da camada de base e da camada de fármaco-polímero, é levado a cabo um certo número de passagens de pulverização, seguido de cozimento final a cerca de 50 °C, durante cerca de 2 horas. É formada assim uma membrana superior purificada, com um teor de sólidos de cerca de 50 pg.

Exemplo 10 A camada de base é aplicada sobre um stent TETRA de 18 mm usando PBMA purificado por lavagem com solvente, nomeadamente metanol, e em seguida por purificação centrífuga utilizando acetona. É preparada a seguinte formulação medicamentosa: a) cerca de 2,0% em peso de PBMA, purificado também por lavagem com solvente utilizando metanol e em seguida por purificação centrífuga com acetona; b) cerca de 1,6% em peso de Everolimus; e c) o restante consistindo de um sistema de solventes, nomeadamente uma mistura de acetona e xileno 60:40 em peso. A formulação medicamentosa é aplicada sobre o stent e uma camada de fármaco-polímero é formada de modo semelhante ao descrito no Exemplo 9. O teor de sólidos da camada de fármaco-polímero é de cerca de 1000 pg. Neste exemplo, o revestimento do stent não leva nenhuma membrana superior separada.

Exemplo 11

Uma camada de base é aplicada sobre um stent TETRA de 18 mm tal como descrito no Exemplo 10. Uma formulação medicamentosa é então preparada com: 21 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ a) cerca de 2,0% em peso de P(MMA-BMA) com um peso molecular ponderai médio de cerca de 150 000, da Aldrich Chemical Company. Antes da adição do polímero P(MMA-BMA) à formulação, este é purificado primeiro por lavagem com metanol e a seguir por extração por Soxhlet utilizando FLUX REMOVER AMS da Techspray, durante cerca de 12 horas; b) cerca de 1,0% em peso de Everolimus; e c) o restante consistindo de um sistema de solventes, nomeadamente uma mistura de acetona, FLUX REMOVER AMS e xileno 10:50:40 em peso. O P(MMA-BMA) contém cerca de 79,2% em peso de unidades derivadas de BMA. A formulação medicamentosa é aplicada sobre a camada de base seca e uma camada de f ármaco-polímero é formada de modo semelhante ao descrito no Exemplo 9. A camada de fármaco-polímero contém um valor total de sólidos de cerca de 520 yg. Neste exemplo, o revestimento do stent não leva nenhuma membrana superior separada.

Exemplo 12

Uma camada de base e uma camada de fármaco-polímero são aplicadas sobre um stent TETRA de 18 mm tal como descrito no Exemplo 9. Uma mistura de P(MMA-BMA) e PBMA é então purificada por lavagem em metanol e, em seguida, por purificação centrífuga utilizando acetona como solvente. Uma composição de revestimento superior para controlar a taxa de libertação de fármaco é preparada com cerca de 2,0% em peso de uma mistura de P(MMA-BMA) purificado e PBMA 1:1 (em peso), sendo o restante um sistema de solventes consistindo de uma mistura de acetona, FLUX REMOVER AMS e xileno 10:50:40 (em peso). A mistura de P(MMA-BMA)/PBMA pode ter cerca de 83,3% em peso de unidades derivadas de BMA. A membrana de revestimento superior é formada com uma quantidade total de sólidos de cerca de 30 yg.

Exemplo 13 A camada de base é aplicada sobre um stent TETRA de 18 mm tal como descrito no Exemplo 10. Uma formulação medicamentosa é então preparada com: 22 ΕΡ 1 523 343/ΡΤ a) cerca de 2,0% em peso de PBMA-HEMA (n/m = 7/3). Antes da adição do polímero PBMA-HEMA à formulação, este é purificado primeiro por lavagem com metanol e, em seguida, por purificação centrífuga com acetona; b) cerca de 1,6% em peso de Everolimus; e c) o restante consistindo de um sistema de solventes, nomeadamente uma mistura de acetona e xileno 70:30 em peso. A formulação medicamentosa é aplicada sobre a camada de base seca para formar a camada de fármaco-polimero. A camada de fármaco-polimero tem um valor total de sólidos de cerca de 600 pg. Neste exemplo, o revestimento do stent não leva nenhuma membrana de revestimento superior separada.

Exemplo 14

Uma camada de base e uma camada de fármaco-polimero são aplicadas sobre um stent TETRA de 18 mm tal como descrito no Exemplo 9. Uma quantidade determinada de ΡΕΜΑ é então purificada, primeiro por lavagem com metanol e em seguida por extração por Soxhlet com FLUX REMOVER MAS, durante cerca de 12 horas. Uma composição de revestimento superior para controlar a taxa de libertação de fármaco é preparada, com cerca de 2,0% em peso de ΡΕΜΑ purificado e o restante consistindo de um sistema de solventes, nomeadamente uma mistura de acetona e ciclo-hexanona 80:20 em peso. Um polímero ΡΕΜΑ com um peso molecular médio ponderai de cerca de 101 40 0 da Aldrich Chemical Company é um exemplo de uma marca de ΡΕΜΑ que pode ser utilizada. A composição de revestimento superior é aplicada sobre a camada seca de f ármaco-polimero. É levado a cabo um certo número de passagens de pulverização, seguido de cozimento final a cerca de 80 °C durante cerca de 1 hora. A membrana de revestimento superior é assim formada com um teor de sólidos de cerca de 40 pg.

Lisboa, 2013-10-31

Claims

ΕΡ 1 523 343/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Stent para implantação num vaso sanguíneo de um doente, que compreende um revestimento constituído por um material polimérico que foi purificado para ficar parcial ou completamente livre de uma ou mais impurezas causadoras de uma resposta biológica adversa ao material mais intensa do que a que ocorreria se a impureza ou impurezas tivessem sido reduzidas ou removidas do material, em que o revestimento compreende pelo menos duas camadas e pelo menos uma das camadas compreende um agente ativo para o tratamento da restenose, em que pelo menos uma das camadas é feita de um material polimérico purificado e em que o material polimérico purificado compreende um material de poliacrilato.
2. Stent de acordo com a reivindicação 1, em que o material polimérico é um material de poliacrilato.
3. Stent de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o material polimérico é poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de terc-butilo), poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de n-propilo), poli(acrilato de metilo), poli(metacrilato de n-hexilo), poli(metacrilato de metilo-co-metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo), ou poli(metacrilato de etilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo).
4. Stent de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a camada mais externa do revestimento é feita do material polimérico purificado.
5. Stent de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente ativo é everolimus, rapamicina, ou seus derivados ou análogos.
6. Stent de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material polimérico compreende poli(metacrilato de butilo) e o revestimento compreende ΕΡ 1 523 343/ΡΤ 2/3 rapamicina ou um seu análogo funcional ou derivado estrutural.
7. Stent de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o material polimérico é uma mistura de pelo menos dois polímeros.
8. Processo para a produção de um stent que compreende um revestimento, processo esse que inclui (a) proporcionar um material polimérico que foi purificado a fim de remover ou reduzir a quantidade de uma ou mais impurezas causadoras de uma resposta biológica adversa ao material mais intensa do que a que ocorreria se a impureza ou impurezas tivessem sido reduzidas ou removidas do material; e subsequentemente (b) formar um revestimento sobre um stent, que compreende o material polimérico purificado e um agente ativo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o material polimérico é poli(metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de terc-butilo), poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de n-propilo), poli(acrilato de metilo), poli(metacrilato de n-hexilo), poli(metacrilato de metilo-co-metacrilato de n-butilo), poli(metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de n-butilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo), ou poli(metacrilato de etilo-co-metacrilato de 2-hidroxietilo).
10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, em que o material polimérico é poli(metacrilato de butilo) e o revestimento compreende everolimus, rapamicina ou um seu derivado funcional ou análogo estrutural.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 10, em que o material polimérico é purificado por lavagem com solvente, purificação centrífuga, extração por Soxhlet, filtração, precipitação por etapas, filtração centrífuga ou uma sua combinação. ΕΡ 1 523 343/ΡΤ 3/3
12. Processo para a produção de um stent que compreende um revestimento, processo esse que inclui: purificar um material polimérico de qualidade médica a fim de remover parcial ou completamente uma impureza ou impurezas que podem causar uma resposta biológica adversa; adicionar o material polimérico purificado e um agente ativo a um solvente para formar uma composição; aplicar a composição ao stent; e remover o solvente a fim de formar um revestimento constituído pelo material polimérico purificado.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o material polimérico é purificado por um processo que compreende dissolver o material num solvente e submeter o material ao movimento de rotação de um dispositivo de centrifugação.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, em que o material polimérico é purificado por um processo que compreende combinar o material tendo uma primeira impureza com um primeiro solvente, em que o material é substancialmente insolúvel no primeiro solvente e a primeira impureza é substancialmente solúvel no primeiro solvente, a fim de remover substancial ou completamente a primeira impureza do material.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14 que, após a remoção da primeira impureza do material, compreende ainda dissolver o material num segundo solvente e submeter o material ao movimento de rotação de um dispositivo de centrifugação.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o material tem uma segunda impureza e o método compreende ainda combinar um segundo solvente com o material, em que o material é substancialmente insolúvel no segundo solvente e a segunda impureza é substancialmente solúvel no segundo solvente, a fim de eliminar substancial ou completamente a segunda impureza do material. Lisboa, 2013-10-31