KR20110038696A - 이소포스포르아미드 머스타드의 염 및 이의 유사체의 합성 및 제형 - Google Patents

이소포스포르아미드 머스타드의 염 및 이의 유사체의 합성 및 제형 Download PDF

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프랭크 월터 왈리고라
존 씨. 주니어 아메디오
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지오팜 온콜로지 인코포레이티드
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Abstract

화학식 E의 화합물의 제형 및 제조방법이 본원에 기술된다.
[화학식 E]
Figure pct00055

상기 화학식 E에서,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
A+는 암모늄 양이온이다.

Description

이소포스포르아미드 머스타드의 염 및 이의 유사체의 합성 및 제형{Synthesis and formulations of salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 전문이 본원에 참조로 인용된 2008년 7월 31일자로 출원된 미국 임시출원 제61/137,538호를 우선권으로 주장한다.
배경기술
1차 세계대전에서 머스타드 가스로 사망한 군인들의 부검은, 유황 머스타드가 신속하게 분열하는 세포에 대해 불균형 효과를 갖는다는 것을 나타내고, 또한 유황 머스타드 화합물이 항종양 효과를 가짐을 시사한다. 사실, 초기 연구자들은 유황 머스타드를 종양에 직접 주사하여 암을 치료하고자 시도했다. 이 연구는 유황 머스타드 화합물의 극심한 독성에 의해 제한되고, 질소 머스타드 유사체, 예를 들어, 메클로르에타민이 덜 독성인 대안으로서 조사되었다.
Figure pct00001
대부분의 메클로르에타민 유사체의 선택성의 부족 때문에, 프로드럭, 예를 들어, 종양 세포에 존재하는 고농도의 포스포르아미다제에 의해 활성화될 수 있는 포스포르아미드 화합물이 조사되었다. 2개의 포스포르아미드 알킬화제, 사이클로포스파미드(CPA) 및 이성체 화합물 이포스파미드(IFOS)는 광범위한 범위의 고형 종양 및 혈액암의 치료에서 유효성이 입증되었다(참조: Zhang et al., Current Drug Therapy 1: 55-84 (2006)). CPA 및 IFOS는 모두 단일 제제로서 뿐만 아니라 상승작용적 항종양 효과를 수득하기 위해 기타 항암제와 병용하여 사용된다. 암에서의 이의 적용 이외에, CPA는 또한 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염 및 전신 홍반성 낭창(SLE)을 치료하기 위한 면역억제제로서 사용될 수도 있다(참조: Petri et al ., Lupus 13:366-371 (2006); Leandro et al . Ann., Rheum. Dis. 61: 883-888 (2002); Verberg et al., Arthritis Rheum. 52: 421-424 (2005)).
Figure pct00002
CPA 및 IFOS의 대사는 창 등(Zhang et al .)에 의해 상세히 기술되었다(참조: Zhang et al., Current Drug Therapy 1: 55-84 (2006))에 상세히 기재되어 있다. CPA 및 IFOS는 간에서 시토크롬(CYP) P450 옥시다제, 주로 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2B6에 의한 4-하이드록실화에 의해 세포내에서 활성화되어 DNA와 반응할 수 있는 세포독성 질소 머스타드를 생성하는 프로드럭이다. 아크롤레인은 이 반응의 부산물이다. CPA 및 IFOS의 생체내 대사는 또한 질소 머스타드로의 전환 이전에 CYP3A4/5 및 CYP2B6에 의한 N-데클로로에틸화에 의한 불활성을 포함하여 데클로로에틸화 대사산물 및 부산물 클로로아세트알데히드(CAA)를 생성한다. 아크롤레인 및 CAA는 질소 머스타드 분자의 작용의 세포독성 기전에 관련되지 않는 CPA 및 IFOS의 독성에 관련된다(참조: Zhang et al., Current Drug Therapy 1: 55-84 (2006)). 아크롤레인은 요독소성, 출혈성 방광염 및 간 손상을 유도하고, CAA는 신경독성을 유도하고, 또한 신장 독성에 관련되었다. 요로에서 구체적으로 아크롤레인과 반응하는 설프하이드릴 화합물, 메스나 및 아미포스틴의 공투여는 아크롤레인의 요독소성을 감소시킬 수 있지만, 기타 독성은 제거하지는 않는다(참조: Zaki et al ., Toxicol. In Vitro 17: 397-402 (2003)).
CPA 및 IFOS의 질소 머스타드, 포스포르아미드 머스타드 및 이소포스포르아미드 머스타드는 핵산의 친핵성 그룹에 공유 결합하는 이작용성 알킬화제이다. pH ≥ 7에서, 머스타드를 탈염소화하여 구아닌 잔기의 N7과 공유 반응하는 카보늄 이온을 생성한다. 반응은 DNA 알킬화로서 언급된다. 쇄간 또는 쇄내 가교결합은 모두 2개의 구아닌 잔기와 반응하는 각 머스타드 분자의 능력으로부터 생성된다(참조: Zhang et al., Current Drug Therapy 1: 55-84 (2006)). 쇄간 가교결합이 DNA 복제에 필요한 쇄 분리를 방해하기 때문에, DNA-알킬화는 CPA 및 IFOS에 의한 세포 분열의 억제의 원인인 주요 기전인 것으로 간주된다. 항증식성(세포 증식 억제) 효과 이외에, DNA 손상은 또한 아폽토시스, 즉 계획된 세포사를 유도한다(참조: O'Conner et al ., Cancer Res. 1: 6550-6557; (1991); Bahtia et al ., Clin. Cancer Res. 1: 873-880 (1995)). 질소 머스타드의 세포독성/세포 증식 억제 효과는 주로 CPA 및 IFOS의 항종양 활성의 원인이고, 자가반응 림프구의 증식성 팽창을 억제함으로써, 또한 자가면역 질환에서 CPA의 자가면역 활성의 원인이다. 그러나, 질소 머스타드에 의한 정상 조직에서 DNA의 가교결합은 또한 세포독성, 기전계 부행 손상, 특히 골수억제를 유발하여 주요한 투여량 제한 혈액학적 독성인 백혈구 감소증을 유도한다(참조: Zhang et al., Current Drug Therapy 1: 55-84 (2006)).
포스포르마이드 머스타드 및 이소포스포르아미드는 화학적으로 유사하지만, 이소포스포르아미드 머스타드는 포스포르아미드 머스타드보다 DNA와 높은 친화도로 상호작용한다(참조: Boal et al ., J. Med. Chem. 32: 1768-1773; 1989). 클로로에틸 그룹들 사이의 분자내 거리 및 이들의 배향을 포함하는 구조적 차이들은 두 머스타드의 상이한 친화도의 원인인 것으로 나타난다(참조: Springer et al ., J. Org. Chem. 63: 7218-7222 (1998)).
세포독성 질소 머스타드를 암 환자에게 직접 투여함으로써, 프로드럭과 관련되는 "적절하지 않은(off-target)" 독성 및 약물 내성이 감소될 수 있다. IPM은 합성되고, 화합물의 예비 생물학적 평가가 수행되었지만, 불행하게도 IPM 자체는 불안정하고 사람 치료에 직접 사용하기가 어렵다. IPM의 안정화된 제형은 또한 독성을 감소시키고, 종양 및 항혈관형성 활성에 대한 직접 세포독성 모두에 충분한 투여량의 규칙적인 투여를 허용한다. IPM 및 이의 유사체 및 염의 향상된 제형화 및 제조방법이 필요하다.
본 발명은 이소포스포르아미드 머스타드(IPM) 염 및 이의 유사체의 약제학적 제형 및 IPM 및 이의 염 및 유사체의 합성 방법을 기술한다. 본 발명의 IPM 염 및 이의 유사체는 화학식 E의 화합물을 포함한다.
[화학식 E]
Figure pct00003
상기 화학식 E에서,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
A+는 암모늄 양이온이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 E의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 제형의 제조방법도 또한 기술된다.
본 발명은 이소포스포르아미드 머스타드(IPM) 염 및 이의 유사체의 약제학적 제형 및 IPM 및 이의 염 및 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 IPM 염 및 이의 유사체는 화학식 E의 화합물을 포함한다.
[화학식 E]
Figure pct00004
상기 화학식 E에서,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹, 예를 들어, Cl, Br, I 또는 설포네이트, 예를 들어, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트 또는 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트를 나타내고,
A+는 암모늄 양이온이다.
2005년 10월 25일에 출원된 미국 출원 제11/257,766호에 기술된 화합물은 본 발명의 조성물 및 방법에 유용하고, 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 제형은 IPM 염 및 유사체를 윤활제, 희석제 및 붕해제와 함께 포함한다. 본 발명의 제형은 추가의 부형제, 예를 들어, 결합제 및 압축 충전재를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 추가로 IPM 염 및 이의 유사체의 합성 제조에 관한 것이다.
I. IPM의 염 및 IPM 유사체
본원에 기술된 제형은 1당량 이상의 염기와 함께 제형화된 IPM 및 IPM 유사체를 포함한다. 특정 양태에서, 기술된 화합물은 이소포스포르아미드 머스타드의 염 또는 하나 이상의 양이온을 포함하는 이소포스포르아미드 머스타드 유사체이다. 하나의 양태에서, 양이온은 아민 염기의 짝산(conjugate acid)일 수 있거나 4급 암모늄 양이온일 수 있다. 이소포스포르아미드 및 이의 유사체에 적합한 카운터이온은 염기성 아미노산, 지방족 아민, 헤테로사이클릭 아민, 방향족 아민, 피리딘, 구아니딘 및 아미딘을 포함하는 염기의 짝산(본원에서 사용된 바와 같이, 아민을 의미하는 용어는 문맥이 유리 아민이 의도됨을 기술하지 않는 한 이들의 짝산을 포함하는 것으로 이해되어야 한다)을 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 E의 그룹 A는 1급, 2급 또는 3급 아민으로부터 선택된다.
[화학식 E]
Figure pct00005
예를 들어, 특정 양태에서, 화학식 E의 A는 하나 이상의 1급 아민, 예를 들어, 리신, 아르기닌, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 2-아미노에탄올 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 나타낸다. 특정 양태에서, 화학식 E의 A는 하나 이상의 2급 아민, 예를 들어, 디에틸아민, 2-(메틸아미노)에탄올, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘을 나타낸다. 특정 양태에서, 화학식 E의 A는 하나 이상의 3급 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 2-(디메틸아미노)에탄올을 나타낸다.
본원에 사용된 1급, 2급 및 3급 아민은 질소와 탄소원자(들) 사이의 직접 단일 결합의 수를 의미하고, 상기 중성 아민의 상기 3개 원자가의 나머지는 수소원자로 채워진다. 1급 아민은 질소와 탄소 사이에 단지 1개의 직접 결합을 갖는 반면, 2급 아민은 정확하게 2개의 탄소에 단일 결합되고, 3급 아민은 정확하게 3개의 탄소에 단일 결합된다. 4급 암모늄 양이온은 탄소원자들에 대한 4개의 단일 결합을 가지며, 제4 결합은 질소원자의 고립쌍을 포함하고 상기 3개의 원자가는 1급, 2급 및 3급 아민에 원래 존재하는 것이다. 따라서, 명칭이 함축하는 바와 같이, 이러한 종들은 양전하를 수반한다. 분자가 특별한 아민 형태, 예를 들어, 1급, 2급 또는 3급 아민 내에서 분류되도록 하기 위해, 분자는 탄소(들)에 대한 지시된 결합 패턴을 갖는 하나 이상의 질소를 포함해야 한다. 예를 들어, 1급 아민은 정확하게 1개의 탄소 원자에 단일 결합된 하나 이상의 질소를 포함한다. 그러나, 분자는 한 형태 이상의 아민을 포함할 수 있고, 예를 들어, 2-아미노피페리딘은 1급 및 2급 아민 작용기 둘 다를 포함한다.
특정 양태에서, 아민은 지방족 아민, 예를 들어, 비환식 지방족 아민이다. 특정 양태에서, 아민은 비환식 지방족 아민, 예를 들어, 2 내지 3개의 측쇄 또는 직쇄 알킬 치환체를 갖는 아민이다. 특정 양태에서, 각각의 측쇄 또는 직쇄 알킬 치환체는 C3-C10 알킬 아민, 예를 들어, C3-C5 알킬 아민이다. 특정의 상기 양태에서, 하나 이상의 측쇄 또는 직쇄 알킬 치환체는, 예를 들어, 하나 이상의 하이드록실 치환체, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 하이드록실 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 제형 또는 방법에 사용하기 위한 예시적 아민 (및 이의 상응하는 암모늄 이온)은 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로노난, 디아자비사이클로운데센, N-메틸-N-에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민 및 N-메틸-D-글루카민을 포함한다.
추가의 양상에서, 화학식 E에서 상기한 염은 제2 아민 또는 암모늄 그룹을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본원에서 기술된 화합물은 각 당량의 이소포스포르아미드 머스타드 또는 이소포르포르아미드 머스타드 유사체에 대해 1당량 이상의 아민을 포함한다. 이러한 양태는 아민 대 이소포스포르아미드 머스타드 또는 이소포스포르아미드 머스타드 유사체의 비-정수 비율을 갖는 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 당해 화합물은 2 대 1 또는 3 대 1 비의 아민 대 이소포스포르아미드 머스타드 또는 이소포스포르아미드 머스타드 유사체를 갖는다. 작동 양태에서, 이소포르포르아미드 머스타드의 당량당 2당량의 아민 염기를 함유하는 염이 생성되었다. 일부 양태에서, 이소포스포르아미드 머스타드 또는 이소포스포르아미드 머스타드 유사체 염을 형성하는데 사용되는 아민 염기는 하나 이상의 아미노 그룹을 포함하고; 이러한 염기는 "다염기성"으로서 언급될 수 있다. 보다 구체적으로, 사용될 수 있는 다염기성 염기의 특정 예는 2개의 아미노 그룹을 갖고, 이러한 화합물은 "이염기성"으로서 언급될 수 있다. 예를 들어, 하나의 적합한 이염기성 분자는 N,N-디메틸아미노피리딘이고, 이는 2개의 염기성 아미노 그룹을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 특별한 양태에서, 화합물은 이소포스포르아미드 머스타드 또는 이소포스포르아미드 머스타드 유사체 및 1당량의 이염기성 아민을 포함한다.
한 양태에서, 기재된 화합물은 하나 이상의 쯔비터이온성 염기를 포함한다. 이러한 염기의 예는 생리학적 pH에서 쯔비터이온성인 염기성 아미노산을 포함한다.
본원에 사용된 "지방족 아민"은 화학식 NR1R2R3의 화합물을 의미하고, 여기서 R1, R2 또는 R3 중의 하나 이상은 지방족 그룹이다.
용어 "비환식 지방족 아민"은 상기한 지방족 아민을 의미하고, 여기서 하나 이상, 바람직하게는 모든 지방족 그룹은 비환식이다.
용어 "헤테로사이클릭 아민"은 화학식 NR1R2R3의 화합물을 의미하고, 여기서 R1, R2 또는 R3 중의 하나 이상은 헤테로사이클릭 그룹이거나, R1, R2 및/또는 R3은 이들의 공통의 질소원자와 함께 환을 형성한다.
용어 "이탈 그룹"은 친핵체로 치환될 수 있는 그룹을 의미한다. 현재 기재된 화합물을 참조하여, 이탈 그룹은 치환되어 아지리디늄 중간체를 형성할 수 있거나, 생분자 친핵체, 예를 들어, 핵산 친핵체로 직접 치환되어, 예를 들어, 7-알킬화 구아니디늄 종을 형성할 수 있는 그룹을 의미한다. 적합한 이탈 그룹의 예는 할로겐 및 설포네이트(--SO2R)를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 이소포스포르아미드 유사체 염의 경우, 화합물은 2개의 상이한 종류의 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐 및 설포네이트 또는 2개의 상이한 할로겐, 예를 들어, 브로마이드 및 클로라이드를 포함하는 "혼합된" 이탈 그룹 화합물이다. 스트럭(Struck)의 미국 특허 제6,197,760호는 이러한 혼합된 이탈 그룹 화합물의 제조방법을 교시한다.
II. IPM 염 및 이의 유사체의 제형
본 발명의 양상은 대상의 투여용으로 제조되고, 본원 또는 그 이외에 기술된 하나 이상의 IPM 염 및 이의 유사체의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 제형, 예를 들어, 경구 투여 제형을 포함한다. 제형은 경구 투여되는 환제, 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 제형은 경구 투여용 캡슐 형태이다.
특정 양태에서, 제형은, 예를 들어, 함께 혼합된 IPM 염 또는 이의 유사체 이외에, 윤활제, 희석제 및 붕해제를 포함한다. 제형은 제형의 중량 기준으로, 예를 들어, 0.25 내지 5%의 윤활제, 98% 이하의 희석제, 예를 들어, 80 내지 98%, 예를 들어, 85 내지 95%, 예를 들어, 약 90%의 희석제, 및 90% 이하의 붕해제, 예를 들어, 0.5 내지 10%, 예를 들어, 0.5 내지 5%, 예를 들어, 약 1%의 붕해제를 포함할 수 있다. 제형은 추가로 하나 이상의 추가의 희석제, 붕해제 또는 윤활제 및 추가의 담체를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 경구 투여 제형은 1 내지 250mg의 화학식 E의 화합물, 예를 들어, 약 1 내지 약 100mg 또는 약 10mg 내지 약 50mg을 포함한다. 특정 양태에서, 제형은 5 내지 25mg의 화학식 E의 화합물, 예를 들어, 약 5mg, 약 7.5mg, 약 10mg, 약 12mg, 약 15mg, 약 20mg 및 약 25mg을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 E의 화합물은 다음 화학식의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스) 염이다.
Figure pct00006
상기 화학식에서,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹, 예를 들어, Cl, Br 또는 I, 또는 설포네이트, 예를 들어, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트, 또는 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트로부터 선택된다.
특정 양태에서, 제형의 윤활제는 하나 이상의 활석; 퓸드 이산화규소, 예를 들어, 에어로실(Aerosil), Cab-O-Sil 또는 실로이드(Syloid); 전분; 규산칼슘; 탄산마그네슘(중); 산화마그네슘(중); 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 6000, 나트륨 벤조에이트, 경 광유(light mineral oil), 수소화 식물성 오일, 스테아르산 또는 글리세릴 베헤네이트로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 특정 양태에서, 제형의 윤할제는 지방산의 염, 예를 들어, 장쇄, 예를 들어, C10-C24, 포화 또는 불포화 지방산의 염을 포함한다. 특정 양태에서, 지방산의 염은 금속성 염, 예를 들어, 지방산의 마그네슘 염, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트이다. 특정 양태에서, 제형의 윤활제는 장쇄 지방산 에스테르, 예를 들어, 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 기타 양태에서, 윤활제는 지방산의 글리세라이드, 예를 들어, 글리세릴 베헤네이트의 혼합물을 포함한다.
제형은 다음 윤활제 중의 하나 이상을 하기 지시된 양(제형의 중량 기준)으로 포함할 수 있다:
활석 1 내지 5%,
퓸드 이산화규소 0.1 내지 0.5%,
전분 1 내지 10%,
규산칼슘 0.5 내지 2.0%,
탄산마그네슘(중) 1 내지 3%,
산화마그네슘(중) 1 내지 3%,
마그네슘 라우릴 설페이트 0.2 내지 2%,
나트륨 라우릴 설페이트 0.2 내지 2%,
칼슘 스테아레이트 0.5 내지 4%,
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.5 내지 2%,
폴리에틸렌 글리콜 4000 및 6000 2 내지 10%,
나트륨 벤조에이트 2 내지 5%,
경 광유 1 내지 3%,
수소화 식물성 오일 1 내지 5%,
스테아르산 0.25 내지 2% 및
글리세릴 베헤네이트 0.5 내지 4%.
특정 양태에서, 제형은 마그네슘 스테아레이트를 0.25% 내지 2% 또는 0.25% 내지 1% 또는 약 0.5%로부터 선택된 양(제형의 중량 기준)으로 포함한다.
캡슐 제형은 하나 이상의 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 만니톨, 칼슘 하이드록시-디옥시도-옥소-포스포란, 덱스트로스, 글루코스, 수크로스, 전분 및 유도체, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 탄산마그네슘으로부터 선택된 희석제를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 칼슘 하이드록시디오디옥시도-옥소-포스포란으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 희석제는 미세결정성 셀룰로스이다.
특정 양태에서, 희석제는 탄수화물, 예를 들어, 당 또는 당 알콜(예: 락토스, α-락토스 일수화물, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨), 또는 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스 또는 분말 셀룰로스를 포함한다.
제형은 하나 이상의 희석제를 제형의 98중량% 이하의 양, 예를 들어, 약 50 내지 85% 또는 약 50 내지 75%로 포함할 수 있다. 특정의 예시적 양태에서, 제형은 다음 희석제 중의 하나 이상을 제형의 중량을 기준으로 하기 지시된 양으로 포함한다:
미세결정성 셀룰로스 5 내지 98%,
만니톨 10 내지 90%,
덱스트로스 98% 이하,
글루코스 98% 이하,
전분 및 유도체 98% 이하,
탄산칼슘 98% 이하,
인산이칼슘 98% 이하,
탄산마그네슘 98% 이하,
락토스 98% 이하 및
칼슘 하이드록시디오디옥시도-옥소-포스포란 10 내지 80%.
특정 양태에서, 제형은 85 내지 95% 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 제형은 88 내지 92% 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 약 91% 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 예시적 양태에서, 제형은 0.25 내지 1% 마그네슘 스테아레이트 및 약 91% 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 특정의 특별한 양태에서, 제형은 약 91% 미세결정성 셀룰로스 및 약 0.5% 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
제형은 하나 이상의 붕해제, 예를 들어, 수용성 중합체, 바람직하게는 음이온성 수용성 중합체, 예를 들어, 셀룰로스 또는 이의 유도체 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 각종 양태에서, 붕해제는 하나 이상의 전분, 미세결정성 셀룰로스, 불용성 이온 교환 수지, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 검, 예를 들어, 한천, 구아 및 크산탄, 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 포비돈으로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 붕해제는 셀룰로스의 염 또는 이의 유도체를 포함한다. 셀룰로스의 유도체는 셀룰로스의 하나 이상의 하이드록실 작용기가 수소 이외의 원자 또는 원자의 그룹에 결합된 분자를 포함한다. 예를 들어, 붕해제는 카복시메틸셀룰로스(CMC)(예: 셀룰로스 골격을 구성하는 글루코피라노스 단량체의 하이드록실 그룹의 일부에 결합된 카복시메틸 그룹(-CH2-COOH)을 갖는 셀룰로스 유도체) 또는 이의 음이온성 형태를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 붕해제는임의로 가교결합될 수 있는 나트륨 카복시메틸셀룰로스이거나, 이를 포함한다. 바람직하게는, 붕해제는 제형이 위에서 30분 미만 내에, 예를 들어, 15분 미만, 또는 심지어 10분 미만에 붕해되도록 선택된다.
제형은 하나 이상의 붕해제를 제형의 90중량% 이하의 양으로 포함할 수 있다. 특정의 예시적 양태에서, 제형은 다음 붕해제 중의 하나를 제형의 중량 기준으로 하기 제시된 양으로 포함한다:
미세결정성 셀룰로스 5 내지 90%,
전분 3 내지 25%,
나트륨 전분 글리콜레이트 2 내지 8%,
나트륨 카복시메틸셀룰로스 15% 이하,
검 5% 미만
알긴산 또는 나트륨 알기네이트 4 내지 6%, 및
크로스포비돈 1 내지 5%.
특정 양태에서, 붕해제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스이다. 제형은 0.5 내지 2% 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 제형은 약 1% 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 특정 양태에서, 제형은 0.5 내지 2.0% 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 0.25 내지 1% 마그네슘 스테아레이트, 약 90% 이상의 미세결정성 셀룰로스, 및 5 내지 9%의 화학식 E의 화합물을 포함한다. 예시적 양태에서, 제형은 약 1% 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 약 91% 미세결정성 셀룰로스, 약 0.5% 마그네슘 스테아레이트 및 약 15mg의 화학식 E의 화합물을 포함한다.
[화학식 E]
Figure pct00007
상기 화학식 E에서,
X 및 Y는 이탈 그룹, 예를 들어, Br, Cl 또는 I이다. 예시적 양태에서, 화학식 E의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00008
제형은 하나 이상의 추가의 담체, 예를 들어, 결합제 3 내지 90% 및 압축 충전재 98% 이하를 추가로 포함할 수 있다. 제형은 제2의 희석제, 제2의 붕해제 및 제2의 윤활제로부터 선택된 담체를 추가로 포함할 수 있다. 이들 제형에 유용한 기타 약제학적으로 허용되는 담체는 통상적이다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition (1995)]은 본원에 기술된 화합물의 약제학적 전달에 적합한 제형을 기술한다.
특정 양태에서, 제형은 윤활제, 희석제 및 붕해제 중의 둘 이상의 기능을 수행하는, 예를 들어, 윤활제 및 붕해제 둘 다로서 작용하는 성분을 포함한다. 예를 들어, 제형은 희석제 및 붕해제 둘 다로서 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 특정의 이러한 양태에서, 제형에 하나 이상의 희석제 및/또는 붕해제가 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있고/있거나, 다작용성 성분이 이의 기능이 수행되는 성분 모두의 양과 동일한 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 제형의 단일 성분은 희석제, 윤활제 및 붕해제 셋 다로서 작용할 수 있다. 특정 양태에서, 윤활제, 희석제 및 붕해제 각각은 서로 별개의 화합물이다.
약제학적 제형은 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분, 예를 들어, 항균제, 소염제, 마취제 등을 포함할 수도 있다.
한 양상에서, 약제학적 제형의 특정 양태는 단위 투여 형태로 제형화된다. 예를 들어, 이러한 단위 투여 형태는 투여 단위 당 기술된 이소포스포르아미드 머스타드 염 또는 이의 유사체 약 1mg 내지 약 250mg, 예를 들어, 약 5mg 내지 약 100mg, 예를 들어, 약 5mg 내지 약 50mg, 예를 들어, 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg 또는 약 50mg를 함유할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에서 기술된 IPM 염 또는 이의 유사체의 제형은 실온에서 2주 이상, 1개월 이상, 5℃에서 2개월 이상, 5℃에서 3개월 이상, 5℃에서 6개월 이상, 5℃에서 9개월 이상, 5℃에서 12개월 이상, 5℃에서 18개월 이상, 또는 심지어 5℃에서 24개월 이상 안정하다. 특정 양태에서, 이러한 안정한 제형의 활성 성분은, 예를 들어, 2주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 또는 심지어 6개월 이상 동안 분해 부산물, 예를 들어, 인산 및 이의 염 및 치환된 에틸아민의 존재를, 예를 들어, HPLC 또는 GC로 분석함으로써 측정된 바와 같이 10% 미만의 분해, 바람직하게는 5% 미만, 2%, 또는 심지어 1% 미만의 분해를 경험한다. 다른 양태에서, 안정한 제형은, 예를 들어, HPLC 분석으로 측정된 바와 같이 실온에서 2주 이상, 1개월 이상, 5℃에서 2개월 이상, 5℃에서 3개월 이상, 5℃에서 6개월 이상, 5℃에서 9개월 이상, 5℃에서 12개월 이상, 5℃에서 18개월 이상, 또는 심지어 5℃에서 24개월 이상 동안 90% 초과, 95% 초과 또는 심지어 98% 초과의 효능을 유지한다.
본원에 사용된 용어 "안정한"은 소정의 시간(예: 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년 등) 후 IPM 염 또는 이의 유사체의 순도가 초기 순도의 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 또는 심지어 99% 이상임을 의미하고, 이는, 예를 들어, 증발성 광 산란 검출(ELSD)을 사용하여 HPLC로 측정될 수 있다. 이러한 분석은, 예를 들어, 물 중의 0.005M 헵타플루오로부티르산 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 이동상을 갖는 C18 컬럼 및 등용매 시스템을 사용하여 수행될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트 캡슐("젤캡스") 및 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐, 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 활성 성분을 담체와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정제를 첨가할 수 있다.
하나 이상의 기재된 화합물 또는 제형을 대상에게 투여함으로써 비정상적 또는 병리학적 증식성 활성 또는 종양형성을 특징으로 하는 상태를 치료하는 방법이 본원에 기술된다. "종양형성"은 비정상적이고 조절되지 않는 세포 성장 과정을 의미한다. 종양형성은 증식성 장애의 일례이다. 종양형성의 생성물은 과도한 세포 분열로부터 생성되는 조직의 비정상적 성장인 신생물(종양)이다. 전이되지 않는 종양은 "양성"으로서 언급된다. 주위 조직을 침범하고/하거나 전이될 수 있는 종양은 "악성"으로서 언급된다.
기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 상태는 비정상적 세포 성장 및/또는 분화를 특징으로 하는 것들, 예를 들어, 암 및 기타 종양형성 상태를 포함한다. 기재된 화합물 및 제형을 사용하여 치료할 수 있는 증식성 장애의 통상적인 예는 이하 제시된다.
본원에 기재된 화합물 및 제형을 사용하여 치료할 수 있는 혈액학적 종양의 예는 급성 백혈병(예: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 골수아구성, 전골수성, 골수단구성, 단구성 및 적백혈병), 만성 백혈병(예: 만성 골수성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병), 진성 적혈구 증다증, 림프종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종(무통성 및 높은 등급 형태), 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질환, 골수이형성 증후군, 모발 세포 백혈병 및 골수이형성증 포함하는 백혈병을 포함한다.
기재된 화합물 및 제형을 사용하여 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 고형 종양, 예를 들어, 육종 및 암종을 포함하고, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 및 기타 육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 림프계 악성 종양, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 간세포 암종, 편평세포 암종, 기저 세포 암종, 선암, 한선암, 피지선암, 유두상 암종, 유두상 선암종, 골수암, 기관지암, 신장 세포 암종, 간암, 담관암, 융모암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 방광 암종, 및 CNS 종양(예: 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관아세포종, 청신경초종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종 및 망막아세포종)을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법은 CPA-내성 종양형성 상태를 갖는 대상을 본원에 기술된 이소포르포르아미드 머스타드 염 또는 이의 유사체로 처리함을 포함한다.
방법의 한 양태에서, 대상에게 기재된 이소포스포르아미드 머스타드 염 또는 이의 유사체를 약 0.2mg/kg/일 내지 약 20mg/kg/일로 투여한다. 예를 들어, 약 0.5 내지 약 10mg/kg/일, 예를 들어, 약 1 내지 약 7.5mg/kg/일의 기재된 화합물을 대상에게 투여할 수 있다.
방법의 다른 양태에서, 대상에게 약 10 내지 약 700mg/m2/일, 예를 들어, 약 20 내지 약 400mg/m2/일 또는 약 100 내지 약 500mg/m2/일로 투여한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 약 30 내지 약 100mg/m2/일, 예를 들어, 약 40 내지 약 90mg/m2/일을 투여한다.
본원에서 기술된 과증식성 장애의 치료 방법의 한 양태에서, 기재된 화합물은 다수의 1일 투여 스케줄로 대상에게 투여된다. 이러한 양태에서, 화합물은 2일 이상 및 5일의 상이한 날만큼 투여된다. 다수의 1일 투여 스케줄의 한 양상에서, 화합물은 대상에게 연속일로, 예를 들어, 2 내지 5일 연속 일로 투여된다.
방법의 한 양태에서, 현재 기재된 화합물 및 제형 이외에, 하나 이상의 추가의 치료제가 대상에게 투여된다. 예를 들어, 사용될 수 있는 추가의 치료제는 미소관 결합제, DNA 삽입제 또는 가교결합제, DNA 합성 억제제, DNA 및/또는 RNA 전사 억제제, 항체, 효소, 효소 억제제, 유전자 조절제 및/또는 혈관형성 억제제를 포함할 수 있다.
"미소관 결합제"는 튜불린과 상호작용하여 미소관 형성을 안정화시키거나 불안정화시켜 세포 분열을 억제하는 제제를 의미한다. 현재 기재된 이소포스포르아미드 머스타드 염 및 이의 유사체와 함께 사용될 수 있는 미소관 결합제의 예는, 제한 없이, 파클릭탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈(나벨빈), 에포틸론, 콜치신, 돌라스타틴 15, 노코다졸, 포도필록톡신 및 리족신을 포함한다. 이러한 화합물의 유사체 및 유도체도 또한 사용될 수 있고, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 혼합하기에 적합한 에포틸론 및 에포틸론 유사체는 본원에 참조로 인용된 국제 공보 제WO 2004/018478호에 기재된다. 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 현재 기재된 화합물에 치료제로서 특히 유용한 것으로 현재 간주된다. 파클리탁셀의 유사체를 포함하여 추가의 유용한 탁소이드의 예는 홀튼(Holton)의 미국 특허 제6,610,860호, 구람 등(Gurram et al.)의 미국 특허 제5,530,020호 및 위트만 등(Wittman et al.)의 미국 특허 제 5,912,264호에 의해 교시된다. 이들 특허문헌 각각은 본원에 참조로 인용된다.
제한 없이, 악티노마이신 D, 다우로루비신, 독소루비신 및 이의 유도체 및 유사체를 포함하는 적합한 DNA 및/또는 RNA 전사 조절제도 또한 현재 기재된 화합물과 함께 사용하기에 적합하다.
기재된 화합물에 혼합될 수 있는 DNA 삽입제 및 가교결합제는, 제한 없이, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 블레오마이신, 클로르암부실, 사이클로포스파미드 및 이의 유도체 및 유사체를 포함한다.
치료제로서 사용하기에 적합한 DNA 합성 억제제는, 제한 없이, 메토트렉세이트, 5-플루오로-5'-데옥시우리딘, 5-플루오로우라실 및 이의 유사체를 포함한다.
현재 기재된 화합물과 함께 사용하기에 적합한 효소 억제제의 예는, 제한 없이, 캄프토테신, 에토포사이드, 포르메스탄, 트리초스타틴 및 이의 유도체 및 유사체를 포함한다.
유전자 조절에 영향을 미치는 현재 기재된 화합물과 함께 사용하기에 적합한 치료제는 하나 이상의 유전자의 증가되거나 감소된 발현을 유도하는 제제, 예를 들어, 제한 없이, 랄록시펜, 5-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 타목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 미페프리스톤 및 이의 유도체 및 유사체를 포함한다.
용어 "혈관형성 억제제"는 제한되지 않고, 생분자, 예를 들어, 펩티드, 단백질, 효소, 폴리사카라이드, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, 재조합 벡터, 및 혈관 성장을 억제하는 기능을 하는 소분자를 포함하는 분자를 의미하기 위해 본원에 사용된다. 혈관형성은 특정의 병리학적 과정, 예를 들어, 장애, 예를 들어, 당뇨병성 망막성, 만성 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 피부염, 건선, 위 궤양 및 사람 고형 종양의 대부분 형태에 관련되는 과정에 연루된다.
혈관형성 억제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 적합한 혈관형성 얼제제의 예는, 제한 없이, 안지오스타틴 K1-3, 스타우로스포린, 제니스테인, 푸마길린, 메드록시프로게스테론, 수라민, 인터페론-α, 메탈로프로테이나제 억제제, 혈소판 인자 4, 소마토스타틴, 트로모보스폰딘, 엔도스타틴, 탈리도마이드, 및 이의 유도체 및 유사체를 포함한다.
하나 이상의 상기 분류하에 속할 수 있거나 속할 수 없는 기타 치료제, 특히 항종양제는 또한 현재 기재된 화합물과 함께 투여하기에 적합하다. 예로써, 이러한 제제는 아드리아마이신, 아피게닌, 라파마이신, 제불라린, 시메티딘 및 이의 유도체 및 유사체를 포함한다.
III. IPM 염 및 이의 유사체의 제조
한 양상에서, 당해 방법을 사용하여 화학식 E의 화합물, 또는 이의 임의의 염, 프로드럭, 토토머 또는 이성체를 제조한다.
[화학식 E]
Figure pct00009
상기 화학식 E에서,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
A+는 암모늄 양이온이다.
특정 양태에서, 본 발명은 반응식 1의 경로를 통해 화학식 E의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 1]
IPM 및 이의 염 및 유사체의 제조
Figure pct00010
반응식 1에 따라, 포스핀 옥사이드(A)를 알콜 R1OH로 처리하여 모노에스테르(B)를 수득한다. 모노에스테르(B)를 축합 조건하에 하나 이상의 아민, 예를 들어, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염으로 동시에 또는 연속적으로 처리하여 포스포르디아미데이트(C)를 수득한다. 포스포르디아미데이트(C)를 가수소분해 조건하에 포스포르디아미드산(D)으로 전환시킨다. 이어서, 포스포르디아미드산(D)을 염기로 처리하여 염으로 전환시킨다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물을 축합 조건하에 알콜 R1-OH로 처리함을 포함하는, 화학식 B의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 A]
Figure pct00011
[화학식 B]
Figure pct00012
상기 화학식 A 및 B에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
X1은 각각의 경우 독립적으로 Cl, I 및 Br로부터 선택되고,
R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
특정 양태에서, R1은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이다. 특정 양태에서, X1은 각각의 경우 독립적으로 -Cl, -Br 및 -I로부터 선택된다. 특정 양태에서, 화학식 A의 화합물은 P(O)Cl3이고/이거나 R1OH는 PhCH2OH이다.
특정 양상에서, 축합 조건은 아민 염기를 포함한다. 특정의 상기 양태에서, 아민 염기는 임의의 N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 예를 들어, 트리에틸아민으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 축합 조건은 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 2-부탄온, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, THF, 디옥산, N,N-DMF, DMSO, 1,2-디클로로에탄, 또는 메틸렌 클로라이드를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴을 포함하고, 여기서 아세토니트릴은, 예를 들어, 용매 시스템의 약 10, 20, 30, 50, 70 또는 90% 이상을 나타낼 수 있거나, 또는 실질적으로 용매 시스템 모두, 예를 들어, 용매 시스템의 약 95% 이상을 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 포스핀 옥사이드(A) 및 R1OH는 축합 조건하에 화학식 A의 화합물 대 R1OH의 2:1 내지 1:1.2 범위내의 비로, 예를 들어, 1.2:1 내지 1:1.2 범위내의 비로, 바람직하게는 대략 등몰량의 화학식 A의 화합물 및 알콜 R1OH를 배합한다.
특정 양태에서, 축합 조건은 하강된 온도를, 예를 들어, 약 -50 내지 약 -10℃의 범위로, 예를 들어, 약 -35 내지 약 -25℃, 예를 들어, 약 -30℃의 범위로 유지시킴을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 B의 화합물을 축합 조건하에 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염으로 처리함을 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 B]
Figure pct00013
[화학식 C]
Figure pct00014
상기 화학식 B 및 C에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
X 및 Y는 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 이탈 그룹을 나타내고,
R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
특정 양태에서, R1은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이다. 특정 양태에서, X1은 각각의 경우 독립적으로 Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이고/이거나 X1은 각각 Cl 또는 Br로부터 선택된다.
아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2의 X 및 Y는 독립적으로 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I, 또는 설포네이트, 예를 들어, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트 또는 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, X 및 Y는 독립적으로 Cl, Br 또는 I로부터 선택된다. 특정 양태에서, X 및 Y는 동일하고, 예를 들어, X 및 Y는 둘 다 Cl이다. 본 발명의 임의의 양태에서, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2는 염의 형태, 예를 들어, HCl 염으로서 사용될 수 있다.
아민 또는 아민들은 화학식 B의 화합물에 단일 투여량으로, 경시적으로 분량으로 또는 다수의 소량 투여량으로 도입할 수 있다. 특정 양태에서, 아민은 화학식 B의 화합물에, 예를 들어, 연속 주입, 시린지 펌프 또는 적가 펀넬을 사용하여 경시적으로 서서히 첨가된다.
아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2의 X 및 Y가 서로 상이한, 예를 들어, X가 Cl이고, Y가 Br이거나, X가 Br이고, Y가 I인 양태에서, 아민, 예를 들어, ClCH2CH2NH2 및 BrCH2CH2NH2를 화학식 B의 화합물에 동시에 또는, 바람직하게는 연속적으로 도입할 수 있다. 연속 첨가의 예에서, 아민 ClCH2CH2NH2는 화학식 B의 화합물에 하나의 투여량으로 도입하고, 예를 들어, 완료까지 반응시킨 후, 아민 BrCH2CH2NH2를 첨가한다.
특정 양태에서, 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2의 몰 당량의 합 대 화학식 B의 화합물의 비는 2.5:1 내지 1.8:1 범위내이다. X 및 Y가 동일한 분자식을 갖는 이탈 그룹인 특정 양태에서, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2는 동일한 화학식의 화합물이고, 아민 성분 대 화학식 B의 화합물의 비는 대략 2:1이다. X 및 Y가 동일한 치환체가 아닌 특정 양태에서, 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2는 서로 대략적으로 등몰량이고, 화학식 B의 화합물에 대해 약 2:1의 비로 함께 첨가된다.
축합 조건은 아민 염기, 예를 들어, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 아민 염기는 화학식 B의 화합물에 대해 5:1 내지 3:1의 비로 존재한다. 특정 양태에서, 아민 염기는 화학식 B의 화합물에 대해 약 4:1의 비로 존재한다. 아민 염기는 화학식 B의 화합물에 대해 4:1의 비의 트리에틸아민일 수 있다. 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2가 염 형태로 첨가될 경우에는 이의 유리 염기 형태로 첨가될 경우보다 더 많은 아민 염기가 유리하다고 당해 기술 분야의 숙련가들이 인지한다. 구체적으로, 축합 반응은 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2가 이들의 유리 염기 형태로 사용될 경우에는, 2당량 이상의 아민 염기를 첨가함으로써 촉진되는 반면, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2가 아민 염으로서 첨가될 경우에는 4당량 이상의 아민 염기가 바람직하다.
특정 양태에서, 본 발명은
a. 화학식 A의 화합물을 축합 조건하에 반응 혼합물 중의 알콜 R1-OH로 처리하여 화학식 B의 화합물을 생성하고,
b. 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염 또는 염들을 축합 조건하에 반응 혼합물에 첨가함을 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 A]
Figure pct00015
[화학식 B]
Figure pct00016
[화학식 C]
Figure pct00017
상기 화학식 A, B 및 C에서, 각각의 경우 독립적으로, 및 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
X1은 각각의 경우 독립적으로 Cl, I 및 Br로부터 선택되고,
R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
특정 양태에서, R1은 하나 이상의 치환체로 치환된 벤질이다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이다. 특정 양태에서, X1은 각각의 경우 독립적으로 Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이고/이거나, X1은 각각 Cl 또는 Br로부터 선택되고, 예를 들어, 화학식 A의 화합물은 P(O)Cl3일 수 있다.
특별한 양상에서, 축합 조건은 아민 염기를 포함한다. 특정의 상기 양태에서, 아민 염기는 임의의 N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 예를 들어, 트리에틸아민으로부터 선택된다.
축합 조건은 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 하나 이상의 아세톤, 2-부탄온, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, THF, 디옥산, N,N-DMF, DMSO, 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴을 포함하고, 여기서 아세토니트릴은, 예를 들어, 용매 시스템의 약 10, 20, 30, 50, 70 또는 90% 이상, 또는 실질적으로 용매 시스템 모두, 예를 들어, 용매 시스템의 약 95% 이상을 나타낼 수 있다.
일부 양태에서, 포스핀 옥사이드(A) 및 R1OH는 축합 조건하에, 예를 들어, 화학식 A의 화합물 대 R1OH의 2:1 내지 1:1.2 범위내의 비로, 예를 들어, 1.2:1 내지 1:1.2 범위내의 비로, 예를 들어, 화학식 A의 화합물 및 치환 시약 R1OH의 대략 등몰량으로 배합한다.
특정 양태에서, 축합 조건은 하강된 온도를, 예를 들어, 약 -50 내지 약 -10℃ 범위내로 또는 약 -35 내지 약 -25℃, 또는 약 -30℃로 유지시킴을 포함한다.
아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2의 X 및 Y는 독립적으로 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 또는 I, 또는 설포네이트, 예를 들어, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포네이트 또는 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, X 및 Y는 독립적으로 Cl, Br 또는 I로부터 선택된다. 특정 양태에서, X 및 Y는 동일하고, 예를 들어, 둘 다 Cl이다. 본 발명의 임의의 양태에서, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2는 염의 형태, 예를 들어, HCl 염으로서 사용될 수 있다.
아민은 반응 혼합물에 단일 투여량으로, 경시적으로 분량으로 또는 다수의 소량 투여량으로 도입할 수 있다. 특정 양태에서, 아민은 화학식 B의 화합물에, 예를 들어, 시린지 펌프, 적가 펀넬 또는 연속 주입으로 경시적으로 서서히 첨가된다.
아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2의 X 및 Y가 서로 상이한, 예를 들어, X가 Cl이고 Y가 Br이거나, X가 Br이고 Y가 I인 양태에서, 아민, 예를 들어, ClCH2CH2NH2 및 BrCH2CH2NH2를 반응 혼합물에 동시에 또는, 바람직하게는 연속적으로 도입할 수 있다. 연속 첨가의 예에서, 아민 ClCH2CH2NH2는 반응 혼합물에 하나의 투여량으로 도입하고, 예를 들어, 완료까지 반응시킨 후, 아민 BrCH2CH2NH2를 첨가한다.
특정 양태에서, 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2의 몰 당량의 합 대 화학식 A의 화합물의 비는 2.5:1 내지 1.8:1 범위내이다. X 및 Y가 동일한 분자식을 갖는 이탈 그룹인 특정 양태에서, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2는 동일한 화학식의 화합물이고, 아민 성분 대 화학식 A의 화합물의 비는 대략 2:1이다. X 및 Y가 동일한 치환체가 아닌 특정 양태에서, 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2는 서로 대략적으로 등몰량이고, 화학식 A의 화합물에 대해 약 2:1의 비로 함께 첨가된다.
축합 조건은 아민 염기, 예를 들어, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 아민 염기는 화학식 A의 화합물에 대해 5:1 내지 3:1의 비로 존재한다. 특정 양태에서, 아민 염기는 화학식 A의 화합물에 대해 약 4:1의 비로 존재한다. 아민 염기는 화학식 A의 화합물에 대해 4:1의 비의 트리에틸아민일 수 있다. 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2가 염 형태로 첨가될 경우에는 이의 유리 염기 형태로 첨가될 경우보다 더 많은 아민 염기가 유리하다고 당해 기술 분야의 숙련가들이 인지한다. 구체적으로, 축합 반응은 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2가 이들의 유리 염기 형태로 사용될 경우에는, 2당량 이상의 아민 염기를 첨가함으로써 촉진되는 반면, XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2가 아민 염으로서 첨가될 경우에는, (예를 들어, 통상적으로 1 이상의 추가 당량의 알콜 R1OH와의 축합에 사용되는 임의의 아민 염기 이외에) 4당량 이상의 아민 염기가 바람직하다.
특정 양태에서, 화학식 C의 화합물을 형성하기 위한 화학식 B의 화합물의 반응 생성물을 포함하는 반응 혼합물을 먼저 정제하거나 반응 혼합물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하지 않고 가수소분해 반응에 사용한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 여과하여 고체, 예를 들어, 축합 조건의 염 부산물을 제거한 다음, 용액을 가수소분해 조건에 적용하여 화학식 D의 화합물을 수득한다. 반응 혼합물은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법으로 여과하여 반응 혼합물의 용매로부터 고체를 제거할 수 있다. 일부 양태에서, 반응 혼합물을 여과하고, 실질적으로 수소화 조건에 직접 적용하고, 예를 들어, 화학식 C의 화합물은 반응 혼합물로부터 추가로 정제하거나 분리시키지 않는다(예: 추출, 크로마토그래피 또는 급냉을 수행하지 않는다).
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C의 화합물을 가수소분해 조건하에 환원제로 처리함을 포함하는, 화학식 D의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 C]
Figure pct00018
[화학식 D]
Figure pct00019
상기 화학식 C 및 D에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
R1은, 예를 들어, 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
특정 양태에서, R1은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이다. 특정 양태에서, X 및 Y는 각각의 경우 독립적으로, 할로겐, 예를 들어, Cl, Br 및 I로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 비치환된 벤질이고/이거나 X 및 Y는 모두 Cl이다.
특정 양태에서, 화학식 C의 화합물을 형성하기 위한 화학식 B의 화합물의 반응 생성물을 포함하는 반응 혼합물을 먼저 정제하거나 반응 혼합물로부터 용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하지 않고 가수소분해 반응에 사용한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 여과하여 고체, 예를 들어, 축합 조건의 염 부산물을 제거한 후, 용액을 가수소분해 조건에 적용하여 화학식 D의 화합물을 수득한다. 반응 혼합물은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법으로 여과하여 반응 혼합물의 용매로부터 고체를 제거할 수 있다. 일부 양태에서, 반응 혼합물을 여과하고, 실질적으로 수소화 조건에 직접 적용하고, 예를 들어, 화학식 C의 화합물은 반응 혼합물로부터 추가로 정제하거나 분리시키지 않는다(예: 추출, 크로마토그래피 또는 급냉을 수행하지 않는다).
가수소분해 조건은 화학식 C의 화합물을 촉매의 존재하에 수소 기체로 처리함을 포함할 수 있다. 촉매는 임의의 적합한 가수소분해 촉매, 예를 들어, Pd/탄소, Pd 블랙, Pd EnCat(중합체 캡슐화 활성 금속 촉매) 라니 니켈, Rh/탄소, Ru/탄소, Re/탄소, 산화팔라듐, 염화팔라듐, PtO2 또는 RuO2로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 가수소분해 촉매는 팔라듐, 예를 들어, Pd/탄소를 포함한다.
특정 양태에서, 가수소분해 조건은 1기압을 초과하는 수소 부분압을 포함한다. 특정 양태에서, 수소 부분압은 100, 75 또는 50 psi 이하이다. 특정 양태에서, 수소 부분압은 10 psi 내지 50 psi로부터 선택된다. 수소 부분압은 20 내지 50 psi, 예를 들어, 40 내지 50 psi일 수 있다. 또는, 가수소분해 동안 수소 부분압은 약 50 psi, 또는 심지어 50 내지 75 psi일 수 있다.
특정 양태에서, 가수소분해 조건은 비양성자성 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 푸란, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 비양성자성 용매는 아세토니트릴을 포함하고, 여기서 아세토니트릴은, 예를 들어, 용매 시스템의 약 10, 20, 30, 50, 70 또는 90% 이상 또는 실질적으로 용매 시스템 모두, 예를 들어, 용매 시스템의 약 95% 이상을 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 잔류하는 촉매로부터 생성물의 분리는 수성 조건하에, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 물 중의 다른 염기를 사용하여 염기성 염을 형성시킴으로써 달성되고, 이는 동일 반응계로 수행될 수 있다. 생성되는 염을 적합한 용매에 용해시킬 수 있고, 잔류하는 촉매는 여과하여 반응 혼합물의 용매로부터 고체를 제거할 수 있다.
특정 양태에서, 잔류하는 촉매로부터 생성물의 분리는 무수 조건하에, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 다른 염기, 예를 들어, 아민 염기, 바람직하게는 입체 장해된 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 양성자 스폰지를 사용하여 염기성 염을 형성함으로써 달성된다. 후속되는 염을 반응 용매에 용해시킬 수 있고, 잔류하는 촉매는 여과하여 반응 혼합물의 용매로부터 고체를 제거할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 D의 화합물을 염 형성 조건하에 염기로 처리함을 포함하는, 화학식 E의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 D]
Figure pct00020
[화학식 E]
Figure pct00021
상기 화학식 D 및 E에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
A+는 암모늄 양이온을 나타낸다.
특정 양태에서, X 및 Y는 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 예를 들어, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택된다. 특정 양태에서, X 및 Y는 모두 Cl이다.
특정 양태에서, A+는 BH+를 나타내고, B는 염기성 아미노산, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로노난, 디아자비사이클로운데센, N-메틸-N-에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 트리-(2-하이드록시에틸)아민 및 N-메틸-D-글루카민으로부터 선택된 아민이다. 특정 양태에서, B는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민이다.
특정 양태에서, 염-형성 조건은 대략 등몰량의 아민 염기 및 화학식 D의 화합물을 배합함을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 D의 화합물 및 아민 염기는 1:1 내지 1:10의 범위내의 몰 비로 배합한다. 특정 양태에서, 염-형성 조건은 대략 등몰량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 화학식 D의 화합물을 배합함을 포함한다.
특정 양태에서, 염-형성 조건은 극성의 비양성자성 용매, 예를 들어, N,N-DMF, 아세톤, DMSO, THF, 2-부탄온, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 이의 배합물을 포함한다. 특정 양태에서, 비양성자성 용매는 N,N-DMF를 포함하고, 여기서 N,N-DMF는 용매 시스템의 약 10, 20, 30, 50, 70 또는 90% 이상, 또는 실질적으로 용매 시스템 모두, 예를 들어, 용매 시스템의 약 95% 이상을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명은 IPM 또는 이의 유사체의 결정성 염을 포함하는 화합물에 관한 것으로서, 여기서 IPM 또는 이의 유사체, 및 카운터이온, 바람직하게는 트리스(하이드록시메틸) 아미노 메탄 (트리스)는 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 1:1의 비로 존재한다. 특정 양태에서, 결정성 제형은 하나 이상의 결정의 다형체 형태, 예를 들어, 결정의 2, 3, 4, 또는 심지어 5개의 다형체 형태를 포함한다. 특별한 대안의 상기 양태에서, 결정성 제형은 결정의 단일 다형체 형태를 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 염은 유리 산으로서의 IPM 및 IPM 유사체보다 더 안정하다.
특정의 상기 양태에서, 화합물은 1:1 비의 IPM 및 트리스의 결정성 염이다. 특정의 상기한 양태에서, 결정성 고체의 융점은 약 100 내지 약 110℃, 약 102 내지 약 108℃, 약 103 내지 약 106℃, 또는 심지어 105 내지 106℃이다.
특정 양태에서, 당해 화합물, 예를 들어, 1:1 비의 IPM 및 트리스의 결정성 염은 약 80% 이상, 약 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 심지어 99% 이상으로 순수하다. 특정의 상기 양태에서, 단일 불순물은 1중량%를 초과하지 않는다. 특정 양태에서, 순도는 제형의 모든 기타 성분에 대해 측정하고, 기타 양태에서(예를 들어, 화합물이 약제학적 제형 또는 동결건조 혼합물의 일부일 경우), 순도는 화합물의 열화 생성물(예: 화합물의 인 함유 열화 생성물) 또는 화합물의 제조 부산물(예: 화합물의 인 함유 열화 생성물)에 대해 측정하여, 제형에 의도적으로 첨가된 기타 성분을 배제할 수 있다.
실시예
상기 설명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
예시적 제형
I. 제형 개발
IPM 트리스 약물 제형은 IPM 트리스 염, 미세결정성 셀룰로스(Avicel PH112), 나트륨 크로스카멜로스(Ac-Di-Sol) 및 마그네슘 스테아레이트(식물 공급원)의 배합물을 포함한다.
A. 10 mg 농도 트리스 IPM 캡슐의 배치 제형
Figure pct00022
B. 10 mg 트리스 IPM 캡슐의 배치 분석
생성물: 표 1의 트리스 IPM 캡슐
품질 승인 여부: 안정성, CTM
안정성 저장 조건: -20℃, 5℃ 또는 25℃/60%RH
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
C. 50 mg 트리스 IPM 캡슐의 배치 분석
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
D. 10 mg 트리스 IPM 캡슐의 배치 분석
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
II. IPM 염 및 이의 유사체의 합성 제조
Figure pct00038
벤질 이소포스포르아미드(J)의 제조 공정: 2L 3구 플라스크에 100g의 P(O)Cl3을 충전시킨 다음, 400mL의 아세토니트릴을 첨가했다. 이어서, 내용물을 -30±5℃로 냉각시켰다. 다른 플라스크에 70.5g의 벤질 알콜 및 90.7mL의 트리에틸아민(TEA)을 첨가한 다음, 200mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물이 균질해 질때까지 교반한다. P(O)Cl3의 차가운 용액에 반응 온도를 -30±5℃로 유지시키면서 시린지 펌프를 통해 벤질 알콜 및 TEA의 용액을 첨가한다. 이 첨가는 140분 동안 지속한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 -30±5℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 151.3g의 ClCH2CH2NH3Cl을 칭량 도입했다. 이어서, 362.6mL의 TEA를 온도를 -30±5℃에서 유지시키면서 시린지 펌프를 통해 140분 동안 충전시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 제거하고, 반응기를 3 x 200mL 아세토니트릴로 세정했다. 여액을 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 제공했다.
Figure pct00039
벤질 이소포스포르아미드(K)의 제조 공정: 상기 단계 1b로부터 생성되는 여액을 수소화 반응기로 옮기고, 3.4g의 Pd/C를 충전시켰다. 가수소분해를 50 psi의 수소하에 수행했다. 15시간 후, 반응은 완료되었고, 어떤 Bz-IPM도 관찰되지 않았다(주의: 반응 혼합물의 pH는 3 내지 4였다). 생성물의 후처리 및 분리를 위해, 반응 혼합물을 플라스크에 옮기고, 내용물을 0℃ 내지 10℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 100mL(719.4mmol, 1.1당량)의 TEA를 첨가하여 pH를 9.5 내지 10으로 증가시켰다(주의: 이 첨가는 5분 미만 지속되었다). 생성되는 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 2 x 100mL의 아세토니트릴로 세정했다. 여액을 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 여기에 76mL(924.5 mmol, 1.4당량)의 37% HCl을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 감소시켰다(주의: 이 첨가는 15분 소요되었다). 생성되는 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 아세토니트릴 중의 400mL의 5% 물 두 분량과 함께 슬러리로 만들고, 각각 5분 동안 교반했다. 이어서, 습윤 케이크를 3 x 200mL의 아세토니트릴로 세정하여 105.8871g(73.5%) 생성물을 수득했다.
Figure pct00040
A. IPM 염(L)의 제조 공정: 250mL 3구 플라스크에 26.5791g의 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄을 첨가한 다음, 78.0mL의 N,N-DMF를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하여 염기를 용해시켰다. 투명한 용액이 형성된 후, 배치를 20 내지 25℃로 냉각시켰다(이어서, 슬러리가 형성되었다). 상기 슬러리에, 49.1322g(NMR에 기초한 순도 98.7%, 0.2194mol)의 IPM 유사체(K)(1766-026-11)를 칭량 도입하고, 48mL의 N,N-DMF로 세정했다. 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 1시간 동안 교반했다. 생성되는 용액을 와트만 #1 여과지를 사용하여 연마 여과시킨다. 여액을 2L 플라스크에 옮기고, 여기에 144mL의 아세토니트릴을 5분 동안 첨가했다. 배치에 852mL의 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)를 도입하여 흐린 용액을 형성했다(고체 시드가 주걱으로 유리 벽을 스크래칭함으로써 생성되었다). 배치를 1시간 동안 교반했다. 생성물을 여과 수집하고, 242mL의 MTBE로 세척하여 72.3868g(96.4%)을 백색 고체로서 수득했다. 잔류하는 팔라듐 함량은 ICP 분석에 따르면 10ppm 미만이었다.
B. IPM 염(L)의 제조 공정: 500mL 3구 플라스크에, 54.1043g의 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄을 첨가한 다음, 158mL의 N,N-DMF를 첨가했다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하여 염기를 용해시켰다. 투명한 용액이 형성된 후, 배치를 20 내지 25℃로 냉각시켰다(이어서, 슬러리가 형성되었다). 상기 슬러리에, 100.0135g(NMR에 기초한 순도 98.7%, 0.4466mol)의 IPM(1766-028-11)을 칭량 도입하고, 99mL의 N,N-DMF로 세정했다. 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 140분 동안 교반했다. 생성되는 용액을 와트만 #1 여과지를 사용하여 연마 여과시킨다. 여액을 5L 플라스크에 옮기고, 여기에 293mL의 아세토니트릴을 5분 동안 첨가했다. 배치에 4.8mL의 DMF 중의 0.3g의 염 L 및 5.7mL의 아세토니트릴의 슬러리 혼합물을 첨가했다. 배치에 1734mL의 MTBE를 도입했다. 배치를 1시간 동안 교반했다. 생성물을 여과 수집하고, 494mL의 MTBE로 세척하여 146.7g(96.0%)을 백색 고체로서 수득했다.
등가물
당해 기술 분야의 숙련가는 단지 통상의 실험을 사용하여 본원에 기재된 화합물의 다수의 등가물 및 이의 사용 방법을 인지하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주되고, 다음 특허청구범위에 포함된다.
상기 인용된 참조문헌 및 공보는 모두 본원에 참조로 인용된다.

Claims (55)

  1. 화학식 E의 화합물의 경구 제형으로서,
    상기 제형은 윤활제, 희석제, 붕해제 및 상기 화합물을 포함하고, 상기 윤활제, 희석제 및 붕해제 중의 둘 이상이 단일 성분일 수 있는, 화학식 E의 화합물의 경구 제형:
    [화학식 E]
    Figure pct00041

    상기 화학식 E에서,
    X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
    A+는 암모늄 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 E의 화합물이
    Figure pct00042

    의 화학식으로 표시되는, 경구 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형이 상기 제형의 중량의 0.25 내지 5%의 윤활제, 98% 이하의 희석제 및 90% 이하의 붕해제를 포함하는, 경구 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트와 같은 지방산의 염을 포함하는, 경구 제형.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제형이 다음 희석제 중의 하나 이상을 하기 지시된 양(제형의 중량 기준)으로 포함하는, 경구 제형:
    미세결정성 셀룰로스 5 내지 98%,
    만니톨 10 내지 90%,
    락토스 98% 이하 및
    칼슘 하이드록시디오디옥시도-옥소-포스포란 10 내지 80%.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 희석제가 미세결정성 셀룰로스와 같은 탄수화물을 포함하는, 경구 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제형이 80 내지 98% 미세결정성 셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제형이 약 91% 미세결정성 셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제형이 0.25 내지 1.0% 마그네슘 스테아레이트 및 약 91% 미세결정성 셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  10. 제3항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 다음 붕해제 중의 하나 이상을 하기 지시된 양(제형의 중량 기준)으로 포함하는, 경구 제형:
    미세결정성 셀룰로스 5 내지 90%,
    전분 3 내지 25%,
    나트륨 전분 글리콜레이트 2 내지 8% 및
    나트륨 카복시메틸셀룰로스 15% 이하.
  11. 제3항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제가 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 수용성 중합체를 포함하는, 경구 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제형이 15% 이하의 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제형이 0.5 내지 2.0% 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함하는, 경구 제형.
  14. 제2항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제가 건조제인 경구 제형.
  15. 제3항에 있어서, 상기 제형이
    마그네슘 스테아레이트 0.25 내지 1.0%,
    미세결정성 셀룰로스 약 91% 및
    나트륨 카복시메틸셀룰로스 0.5 내지 2.0%
    를 상기 지시된 양(제형의 중량 기준)으로 포함하는, 경구 제형.
  16. 제3항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이
    결합제 3 내지 90% 및
    압축 충전재 98% 이하
    로부터 선택된 추가의 담체를 상기 지시된 양(제형의 중량 기준)으로 추가로 포함하는, 경구 제형.
  17. 제3항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 희석제, 제2 붕해제 및 제2 윤활제를 추가로 포함하는, 경구 제형.
  18. 제11항에 있어서, 상기 희석제 및 상기 붕해제가 모두 미세결정성 셀룰로스인 경구 제형.
  19. 화학식 A의 화합물을 축합 조건하에 알콜 R1-OH로 처리함을 포함하는, 화학식 B의 화합물의 제조방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00043

    [화학식 B]
    Figure pct00044

    상기 화학식 A 및 B에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
    X1은 각각의 경우 독립적으로 Cl, I 및 Br로부터 선택되고,
    R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
  20. 제19항에 있어서, 상기 축합 조건이 아민 염기를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물이 P(O)Cl3인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 축합 조건이 비양성자성 유기 용매를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 유기 용매가 아세토니트릴을 포함하는 방법.
  26. 제19항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 축합 조건이 대략 등몰량의 상기 화학식 A의 화합물 및 치환 시약 R1-OH를 포함하는 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 축합 조건이 온도를 -35 내지 -25℃로 유지시킴을 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 축합 조건이 온도를 약 -30℃로 유지시킴을 포함하는 방법.
  29. 화학식 B의 화합물을 축합 조건하에 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염으로 처리함을 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조방법:
    [화학식 B]
    Figure pct00045

    [화학식 C]
    Figure pct00046

    상기 화학식 B 및 C에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
    X 및 Y는 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있는 이탈 그룹을 나타내고,
    R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
  30. 제29항에 있어서, 상기 축합 조건이 대략 등몰량의 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염을 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 축합 조건이 상기 화학식 B의 화합물의 당량 당 대략 2당량의 아민 또는 이의 염을 포함하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 축합 조건이 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염을 화학식 B의 화합물에 순차적으로 첨가함을 포함하는 방법.
  33. 제29항에 있어서, X 및 Y가 모두 할로겐인 방법.
  34. 제33항에 있어서, X 및 Y가 모두 Cl인 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 축합 조건이 아민 염기를 포함하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
  37. a. 화학식 A의 화합물을 축합 조건하에 알콜 R1-OH로 처리하여 화학식 B의 화합물을 생성하고,
    b. 화학식 B의 화합물을 축합 조건하에 아민 XCH2CH2NH2 및 YCH2CH2NH2 또는 이들의 염으로 처리함을 포함하는, 화학식 C의 화합물의 제조방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00047

    [화학식 B]
    Figure pct00048

    [화학식 C]
    Figure pct00049

    상기 화학식 A, B 및 C에서, 각각의 경우 독립적으로, 및 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
    X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
    X1은 각각의 경우 독립적으로 Cl, I 및 Br로부터 선택되고,
    R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
  38. 제29항에 있어서, 상기 축합 조건이 온도를 -35 내지 -25℃로 유지시킴을 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 축합 조건이 온도를 약 -30℃로 유지시킴을 포함하는 방법.
  40. 화학식 C의 화합물을 가수소분해 조건하에 환원제로 처리함을 포함하는, 화학식 D의 화합물의 제조방법:
    [화학식 C]
    Figure pct00050

    [화학식 D]
    Figure pct00051

    상기 화학식 C 및 D에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
    X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
    R1은 할로겐, -R2, -OR2 및 -NR2 2(여기서, R2는 각각의 경우 H 및 저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 벤질이다.
  41. 제40항에 있어서, X 및 Y가 모두 할로겐인 방법.
  42. 제41항에 있어서, X 및 Y가 모두 Cl인 방법.
  43. 제40항에 있어서, R1이 비치환된 벤질인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 상기 가수소분해 조건이 수소 기체 및 가수소분해 촉매를 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 가수소분해 촉매가 Pd를 포함하는 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 가수소분해 촉매가 Pd/탄소를 포함하는 방법.
  47. 제40항에 있어서, 상기 환원 조건이 1 atm을 초과하는 수소 압력을 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 압력이 50 psi 이하인 방법.
  49. 화학식 D의 화합물을 염 형성 조건하에 염기로 처리함을 포함하는, 화학식 E의 화합물의 제조방법:
    [화학식 D]
    Figure pct00052

    [화학식 E]
    Figure pct00053

    상기 화학식 D 및 E에서, 원자가 및 안정성이 허용되는 데로,
    X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
    A+는 암모늄 양이온을 나타낸다.
  50. 제49항에 있어서, A+가 BH+이고, B가 염기성 아미노산, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로노난, 디아자비사이클로운데센, N-메틸-N-에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 트리스-(2-하이드록시에틸)아민 및 N-메틸-D-글루카민으로부터 선택된 아민인 방법.
  51. 제50항에 있어서, B가 트리스(하이드록시메틸)메틸아민인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 염 형성 조건이 대략 등몰량의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 상기 화학식 D의 화합물을 배합함을 포함하는 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 염 형성 조건이 N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 방법.
  54. 비정상적 세포 성장 및/또는 분화를 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 경구 제형의 용도.
  55. 비정상적 세포 성장 및/또는 분화를 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 경구 투여용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 E의 화합물의 용도로서,
    상기 약제가 윤활제, 희석제, 붕해제 및 상기 화합물을 포함하고, 상기 윤활제, 희석제 및 붕해제 중의 둘 이상이 단일 성분일 수 있는, 화학식 E의 화합물의 용도:
    [화학식 E]
    Figure pct00054

    상기 화학식 E에서,
    X 및 Y는 독립적으로 이탈 그룹을 나타내고,
    A+는 암모늄 양이온이다.
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