MX2011001122A - Sintesis y formulaciones de sales de mostaza de isofosforoamida y analogos de las mismas. - Google Patents
Sintesis y formulaciones de sales de mostaza de isofosforoamida y analogos de las mismas.Info
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Abstract
En la presente se describen formulaciones y métodos de elaboración de compuestos de fórmula (E) (ver fórmula E) en donde X e Y representan independientemente grupos salientes; y A es un catión amonio.
Description
SINTESIS Y FORMULACIONES DE SALES DE MOSTAZA DE
ISOFOSFOROAMIDA Y ANALOGOS DE LAS MISMAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las autopsias de soldados quienes murieron por intoxicación con gas mostaza en la primera Guerra Mundial indican que la mostaza sulfurada (hiperita) tiene un efecto desproporcionado en células que se dividen rápidamente y se ha sugerido que los compuestos de mostaza sulfurada pueden tener efectos antitumorales . En realidad, las primeras investigaciones intentaron tratar el cáncer por inyección directa de mostaza sulfurada en tumores. Esta investigación se vio limitada por la toxicidad excesiva de los compuestos de mostaza sulfurada y análogos de mostaza nitrogenada tales como mecloretamina, se investigaron como alternativas menos tóxicas.
mostaza sulfurada
Debido a la carencia de selectividad de la mayor parte de los análogos de mecloretamina, fármacos precursores tales como los compuestos de fosforoamida los cuales pueden ser activados por la alta concentración de fosforoamidasas presentes en células neoplásicas se han investigado. Dos agentes alquilantes de fosforoamida, ciclofosfamida (CPA) y
REF. : 217389
él compuesto isomérico ifosfamida (IFOS) han demostrado eficacia en el tratamiento de una amplia gama de tumores sólidos y cánceres hematológicos (Zhang et al., Current Drug Therapy 1:55-84 (2006)). Se han utilizado CPA e IFOS tanto como agentes sencillos así como en combinación con otros agentes anticancerígenos para obtener efectos antitumorales sinergísticos . Además de su aplicación en cáncer, CPA también se utiliza como un inmunosupresor para tratar enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés) (Petri et al., Lupus 13:366-371 (2006); Leandro et al., Ann . , Rheum. Dis. 61: 883-888 (2002); Verberg et al., Arthritis Rheum. 52: 421-424 (2005) ) .
2
ciclofosfamida (CPA) Ifosfamida (Ifos)
El metabolismo de CPA e IFOS se ha descrito detalladamente por Zhang et al, (Zhang et al., Current Drug Theraphy 1: 55-84 (2006)). CPA e IFOS son fármacos precursores que se activen intracelularmente por 4-hidroxilación por citocromo (CYP) P450 oxidasas, principalmente CYP3A4 , CYP2c9 y CYP2B6 en el hígado, para producir mostazas nitrogenadas citotóxicas que pueden reaccionar con ADN. La acroleína es un
producto secundario de esta reacción. El metabolismo in vivo de CPA e IFOS también involucra inactivación por N-descloroetilación por CYP3A4/5 y CYP2B6 antes de su conversión a las mostazas nitrogenadas, lo que resulta en la producción de metabolitos descloroetilados y el producto secundario cloroacetaldehído (CAA) . La acroleína y CAA están involucradas en la toxicidad de CPA e IFOS que no están relacionadas con el mecanismo citotóxico de acción de las moléculas de mostaza nitrogenada (Zhang et al., Current Drug Theraphy 1:55-84 (2006) ) . La acroleína provoca urotoxicidad, cistitis hemorrágica y daño al hígado y CAA provoca neurotoxicidad y también se ha implicado en toxicidad renal. La coadministración de compuestos sulfhidrilo, mesna y amifostina, los cuales reaccionan específicamente con acroleína en las vías urinarias, puede reducir la urotoxicidad de acroleína pero no elimina las otras toxicidades (Zhang et al., Toxicol . In Vitro 17:397-402 (2003)).
Las mostazas nitrogenadas de CPA e IFOS, la mostaza de fosforoamida y la mostaza de isofosforoamida son agentes alquilantes bifuncionales que se unen covalentemente a grupos nucleofílicos de ácidos nucleicos. A pH mayor o igual a 7, las mostazas son descloradas para producir iones carbono que reaccionan de manera covalente con N7 de los residuos guanina. La reacción se denomina como alquilación de ADN. Se producen como resultado reticulados entre cadenas o dentro de la cadena a partir de la capacidad de cada molécula de mostaza de
reaccionar con dos residuos guanina (Zhang et al., Current Drug Theraphy 1:55-84 (2006)). Debido a que los reticulados entre cadena, se evita la separación de cadena requerida para replicación de ADN, la alguilación de ADN se considera que es el mecanismo principal responsable de la inhibición de la división celular por CPA e IFOS . Además del efecto ántiproliferativo (citostático) , el daño al ADN también produce apoptósis, es decir, muerte celular programada (O'Conner et al., Cáncer Res. 1:6550-6557; (1991); Bathia et al., Clin. Cáncer Res. 1:873-880 (1995)). Los efectos citotóxicos/citostáticos de las mostazas nitrogenadas son responsables principalmente de la actividad antitumoral de CPA e IFOS y, al evitar la expansión proliferativa de linfocitos áutorreactivos , también la actividad inmunosupresora de CPA en enfermedades autoinmunes . No obstante, el reticulado de ADN en tejidos normales por mostazas nitrogenadas también provoca daño colateral basado en mecanismo, citotóxico, particularmente mielosupresión que resulta en leucocitopenia lo cual es la toxicidad hematológica principal limitante de dosis (Zhang et al., Current Drug Theraphy 1:55-84 (2006)).
Aunque la mostaza de fosforoamida e isofosforoamida son químicamente similares, la mostaza de isofosforoamida interactúa con ADN con una afinidad mayor que la mostaza de fosforoamida (Boal et al., J. Med. Chem. 32: 1768-1773; 1989) . Las diferencias estructurales involucran la distancia
intramolecular entre los grupos cloroetilo y su orientación parece ser la responsable por las diferentes afinidades de las dos mostazas (Springer et al., J. Org. Chem. 63: 7218-7222 (1998) ) .
Al administrar mostazas nitrogenadas citotóxicas directamente a pacientes con cáncer, se pueden reducir las toxicidades "fuera del objetivo" y la resistencia a medicamentos asociada con los fármacos precursores. Se ha sintetizado IPM y se han llevado a cabo evaluaciones biológicas preliminares del compuesto; pero desafortunadamente, IPM en si misma es inestable y difícil de utilizar directamente para tratamiento humano. Las formulaciones estabilizadas de IPM pueden reducir aún más la toxicidad y permitir la administración metronómica de dosis que son suficientes tanto para citotoxicidad directa contra el tumor como actividad antiangiogénica . Se requieren métodos mejorados para formulación y elaboración de IMP y análogos y sales de las mismas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención describe formulaciones farmacéuticas de sales de mostaza de isofosforoamida (IPM) y análogos de las mismas así como métodos para sintetizar IPM y sales y análogos de las mismas. Las sales y análogos de IPM de la invención incluyen compuestos de fórmula (E) :
(E)
en donde cada X e Y independientemente representan grupos salientes; y A+ es un catión amonio.
En algunas modalidades, la invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (E) y uno o más portadores f rmacéuticamente aceptables. También se describen métodos de preparación de tales compuestos y formulaciones.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La descripción se relaciona con formulaciones farmacéuticas de sales de mostaza de isofosforoamida (IPM, por sus siglas en inglés) y análogos de las mismas así como métodos para sintetizar IPM y sales y análogos de las mismas. Las sales y análogos de IPM de la invención incluyen compuestos de fórmula (E) :
(E) ;
en donde X e Y representan independientemente grupos salientes tales como Cl , Br, I o un sulfonato, por ejemplo toluensulfonato, metansulfonato, 2,4,6- triisopropilbencensulfonato o 2 , 4 , 6 -trimetilbencensulfonato; y A+ es un catión amonio. Los compuestos descritos en la solicitud de E.U.A. número 11/257,766 presentada el 25 de
octubre del 2005 son útiles en las composiciones y métodos de la invención y se incorporan en la presente como referencia. Las formulaciones de la invención incluyen sales y análogos de IPM junto con un lubricante, un diluyente y un desintegrante. Las formulaciones de la invención pueden comprender además excipientes adicionales tales como un aglutinante y un material de relleno de compresión. La descripción se relaciona adicionalmente con la preparación de síntesis de sales de IPM y análogos de los mismos.
I. SALES DE IPM Y ANALOGOS DE IPM
Las formulaciones que se describen en la presente incluyen IPM y análogos de IPM que se formulan con uno o más equivalentes de base. En algunas modalidades, los compuestos descritos son sales de mostaza de isofosforoamida o análogos de mostaza de isofosforoamida que incluyen uno o más cationes. En una modalidad, los cationes pueden ser un ácido conjugado de una base amina o pueden ser un catión de amonio cuaternario. Los contraiones adecuados para isofosforoamida y sus análogos incluyen los ácidos conjugados (como se utiliza en la presente, los términos que se refieren a aminas debe entenderse que incluyen sus ácidos conjugados, a menos que el contexto indique que se trata de una amina libre) de bases que incluyen aminoácidos básicos, aminas alifáticas, aminas heterocíclicas , amidas aromáticas, piridinas, guanidinas y amidinas .
En algunas modalidades, el grupo A de la fórmula
(E) :
(E) ;
se selecciona de una amina primaria, secundaria o terciaria. Por ejemplo, en algunas modalidades, A de fórmula (E) representa por lo menos una amina primaria tal como lisina, arginina, alanina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, 2 -aminoetanol o tris (hidroximetil) aminometano. En algunas modalidades, A de fórmula (E) representa por lo menos una amina secundaria tal como dietilamina, 2 -metilaminoetanol , aziridina, azetidina, pírrolidina y piperidina. En algunas modalidades A de fórmula
(E) representa por lo menos una amina terciaria tal como trietilamina, trimetilamina, ?,?-diisopropiletilamina y 2- (dimetilamino) etanol .
La amina primaria, secundaria y terciaria, como se utiliza en la presente, se refiere al número de enlaces sencillos directos entre átomos de nitrógeno y carbono, el resto de las tres valencias de la amina neutra se llenan con átomos de hidrógeno. Una amina primaria tiene solo un enlace directo entre nitrógeno y carbono, mientras que una amina
secundaria se une únicamente en exactamente dos carbonos, una amina terciaria se une únicamente a exactamente tres carbonos. Los cationes de amonio cuaternarios tienen cuatro enlaces únicos a átomos de carbono, el cuarto enlace involucra el par solitario del átomo de nitrógeno así como las tres valencias habitualmente presentes en las aminas primarias, secundarias y terciarias. En consecuencia, como su nombre lo indica, las especies presentan una carga positiva. Con el fin de que una molécula se clasifique dentro de un tipo de amina particular, por ejemplo amina primaria, secundaria o terciaria, la molécula debe comprender por lo menos un nitrógeno con el patrón de unión indicado a uno o varios carbonos. Por ejemplo, una amina primaria comprende por lo menos un nitrógeno que se une de manera única a exactamente un átomo de carbono. No obstante, una molécula puede comprender más de un tipo de amina, por ejemplo, 2-aminopiperidina comprende una funcionalidad de amina tanto primaria como secundaria.
En algunas modalidades, la amina es una amina silifática tal como una amina alifática acíclica. En algunas modalidades, la amina es una amina alifática acíclica, por ejemplo una amina que tiene 2-3 sustituyentes alquilo de cadena ramificada o lineal. En algunas modalidades, cada sustituyente alquilo de cadena ramificada o lineal es una alquilamina de 3 a 10 átomos de carbono tal como alquilamina
de 3 a 5 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, uno o más de los sustituyentes alquilo de cadena ramificada o lineal están opcionalmente sustituidos, por ejemplo con uno o más sustituyentes hidroxilo, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 5 sustituyentes hidroxilo.
Las aminas ejemplares (y sus iones amonio correspondientes) para uso en las formulaciones o métodos de la invención incluyen piridina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicicloundeceno, N-metil-N- 10 etilamina, dietilamina, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, mono-, bis- o tris- (2- hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terbutilamina, tris (hidroximetil) metilamina, N, -dimetil -N- (2-hidroxietil) - amina, tri- (2-hidroxietil) amina, y N-metil -D-glucamina .
-^c- En un aspecto adicional, las sales descritas en lo anterior en la fórmula (E) pueden incluir una segunda amina o grupo amonio. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente incluyen más de un equivalente de una amina para cada equivalente de mostaza de isofosforoamida
2Q o análogo de mostaza de isofosforoamida . Las modalidades incluyen aquellas que tienen proporciones que no son números enteros de amina respecto a mostaza de isofosforoamida o análogos de mostaza de isofosforoamida . En algunas modalidades, los compuestos tienen una relación de dos a uno o tres a uno de aminas respecto a mostaza de isofosforoamida
o un análogo de mostaza de isofosforoamida . En las modalidades de trabajo, se producen sales que contienen dos equivalentes de base amina por equivalente de mostaza de isofosforoamida . En algunas modalidades, la base amina 5 utilizada para formar una mostaza de isofosforoamida y las sales de análogo de mostaza de isofosforoamida incluyen más de un grupo amino; tales bases se pueden denominar "multibásicas" . De manera más específica, ciertos ejemplos de bases multibásicas que se pueden utilizar tienen dos grupos
10 amino; tales compuestos se pueden denominar como "dibásicos" .
Por ejemplo, una molécula dibásica adecuada es N,N- dimetilaminopiridina , la cual incluye dos grupos amino básicos. En una modalidad particular de un compuesto descrito en la presente, un compuesto incluye mostaza de
-^? isofosforoamida o un análogo de mostaza de isofosforoamida y un equivalente de una amina dibásica.
En una modalidad, los compuestos descritos incluyen una o más bases zwiteriónicas . Los ejemplos de tales bases incluyen aminoácidos básicos los cuales son zwiteriónicos a
2Q pH fisiológico.
Como se utiliza en la presente, el término "amina alifática" se refiere a un compuesto de fórmula NR^R3 , en donde por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un grupo alifático.
El término "amina alifática acíclica" se refiere a
-i- una amina alifática como en lo anterior en donde por lo menos
uno, y preferiblemente la totalidad de los grupos alifáticos son acíclicos.
El término "amina heterocíclica" se refiere a un compuesto de la fórmula NR^R3, en donde por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un grupo heterocíclico o R1, R2 y/o R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno común forman un anillo.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo el cual puede ser desplazado por un nucleófilo. Con referencia a los compuestos descritos actualmente, un grupo 0 saliente se refiere a un grupo que puede ser desplazado para formar un intermediario aziridinio o que puede ser desplazado directamente por un nucleófilo biomolecular, tal como un nucleófilo de ácido nucleico para formar, por ejemplo, especies de guanidinio 7 -alquiladas . Los ejemplos de grupos ^ salientes adecuados incluyen los halógenos y los sulfonatos (--S02R). El algunas modalidades, para las sales de análogos de isofosforoamida descritos en la presente el compuesto es un compuesto de grupo saliente "mixto" que incluye dos tipos diferentes de grupos salientes, por ejemplo un halógeno y un Q sulfonato o dos halógenos diferentes tal como un bromuro y un cloruro. La patente de E.U.A. Número 6,197,760 para Struck describe métodos para elaborar compuestos de grupos salientes mixtos .
II. FORMULACION DE SALES DE IPM Y ANALOGOS DE LAS MISMAS 5 Un aspecto de la descripción incluye formulaciones
farmacéuticas, tales como una forma de dosificación oral preparada para administración a un sujeto y la cual incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más de las sales de IPM y análogos de las mismas descritas en la presente o en otras partes. La formulación puede estar en forma de un pildora, un comprimido o una cápsula para ser administrado oralmente. En algunas modalidades, la formulación está en forma de una cápsula para administración oral .
0 En algunas modalidades, la formulación comprende un lubricante, un diluyente y un desintegrante además de, por ejemplo, mezclarse con la sal IPM o análogo de la misma. La formulación puede comprender, por ejemplo, 0.25-5% de un lubricante, hasta 98% de un diluyente tal como de 80 a 98%, 5 tal como 85 a 95%, tal como aproximadamente 90% de un diluyente y hasta 90% de un desintegrante, por ejemplo desde 0.5 hasta 10%, tal como 0.5 a 5%, tal como aproximadamente 1% de un desintegrante en peso de la formulación. La formulación puede comprender además uno o más. diluyentes, desintegrantes Q o lubricantes adicionales y portadores adicionales.
En algunas modalidades, una forma de dosificación oral comprende de 1 a 250 mg del compuesto de fórmula (E) , por ejemplo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg o desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg. En c algunas modalidades, la formulación comprende de 5-25 mg del
compuesto de fórmula (E) , tal como aproximadamente 5 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (E) es la sal de tris (hidroximetil ) aminometano (Tris) :
en donde X e Y se seleccionan independientemente de grupos salientes tales como Cl, Br o I o un sulfonato, por ejemplo toluensulfonato, metansulfonato, 2,4,6-triisopropilbencensulfonato o 2 , 4 , 6 -trimetilbencensulfonato .
En algunas modalidades, el lubricante de la formulación se puede seleccionar de cualquiera de uno o más de talco; dióxido de silicio ahumado tal como Aerosil, Cab-O-Sil o Syloid; almidón; silicato de calcio; carbonato de magnesio (pesado) ; óxido de magnesio (pesado) ; laurilsulfato de magnesio; laurilsulfato de sodio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol 4000 y 6000, benzoato de sodio, aceite mineral ligero, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico o behenato de glicerilo. En algunas modalidades el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas modalidades el lubricante de la formulación comprende la sal de un ácido graso tal como la sal de un ácido graso saturado o insaturado de cadena larga, por ejemplo de 10 a 24 átomos de carbono. En algunas modalidades, la sal de un ácido graso es una sal metálica tal como la sal de magnesio de un ácido graso, por ejemplo estearato 'de magnesio. En algunas modalidades, el lubricante de la formulación comprende un éster de ácido graso de cadena larga tal como estearilfumarato de sodio. En otras modalidades, el lubricante comprende una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tales como behenato de glicerilo.
La formulación puede comprender por lo menos uno de los siguientes lubricantes en la cantidad indicada (en peso de la formulación) :
Talco 1-5%,
Dióxido de silicio ahumado 0.1-0.5%,
Almidón 1-10%,
Silicato de calcio 0.5-2.0%,
Carbonato de magnesio (pesado) 1-3%,
Óxido de magnesio (pesado) 1-3%,
Laurilsulfato de magnesio 0.2-2%,
Laurilsulfato de sodio 0.2-2%,
Estearato de calcio 0.5-4%,
Estearilfumarato de sodio 0.5-2%,
Polietilenglicol 4000 y 6000 2-10%,
Benzoato de sodio 2-5%,
Aceite mineral ligero 1-3%,
Aceites vegetales hidrogenados 1-5%,
Ácido esteárico 0.25-2% y
Behenato de glicerilo 0.5-4%.
En algunas modalidades, la formulación comprende estearato de magnesio en una cantidad (en peso de formulación) que se selecciona de 0.25% y 2% o de 0.25 a 1% o aproximadamente 0.5%.
0 La formulación de cápsula puede comprender un diluyente que se selecciona de cualquiera de uno o más de lactosa, celulosa microcristalina , manitol, hidroxi-dióxido- oxo- fosforano de calcio, dextrosa, flucosa, sacarosa, almidón y derivados, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y 5 carbonato de magnesio. En algunas modalidades el diluyente se selecciona de celulosa microcristalina, manitol, lactosa e hidroxidiodióxido-oxo- fosforano de calcio. En algunas modalidades el diluyente es celulosa microcristalina.
En algunas modalidades, el diluyente comprende un Q carbohidrato tal como azúcar o alcoholes de azúcar (por ejemplo lactosa, a- lactosa monohidratada, sacarosa, manitol o sorbitol) o un polímero de celulosa tal como celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silisificada o celulosa pulverizada.
r La formulación puede comprender por lo menos un
diluyente en una cantidad de hasta 98% en peso de la formulación, por ejemplo desde aproximadamente 50-85% o aproximadamente 50-75%. En algunas modalidades ejemplares la formulación comprende uno o más de los siguientes diluyentes en la cantidad indicada por peso de la formulación:
celulosa microcristalina 5-98%,
manitol 10-90%
dextrosa hasta 98%, glucosa hasta 98%, almidón y derivados hasta 98%, carbonato de calcio hasta 98%, fosfato dicálcico hasta 98%, carbonato de magnesio hasta 98%, lactosa hasta 98% y hidroxidiodioxido-oxo-fosfonato de calcio 10-80%.
En algunas modalidades la formulación comprende de 85-95% de celulosa microcristalina. La formulación puede comprender 88-92% de celulosa microcristalina, tal como aproximadamente 91% de celulosa microcristalina en modalidades ejemplares, la formulación comprende 0.25-1% de estearato de magnesio y aproximadamente 91% de celulosa microcristalina. En algunas modalidades particulares la formulación comprende aproximadamente 91% de celulosa microcristalina y aproximadamente 0.5% de estearato de magnesio .
La formulación puede comprender por lo menos un desintegrante por ejemplo un polímero hidrosoluble, preferiblemente un polímero hidrosoluble aniónico tal como celulosa o un derivado del mismo o una sal del mismo. En 5 diversas modalidades, el desintegrante se puede seleccionar de cualquiera de uno o más de almidón, celulosa microcristalina, resinas de intercambio iónico insolubles, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, gomas tales como agar, guar y xantano, ácido algínico,
10 alginato de sodio y povidona. En algunas modalidades, el desintegrante comprende una sal de celulosa o un derivado de la misma. Los derivados de celulosa incluyen moléculas en las cuales una o más de las funcionalidades hidroxilo de la celulosa se unen a átomos o grupos de átomos diferentes de
15 hidrógeno. Por ejemplo, el desintegrante puede comprender carboximetilcelulosa (CMC) (por ejemplo, un derivado de celulosa con grupos carboximetilo (-CH2-C00H) unidos a algunos de los grupos hidroxilo de los monómeros de glucopiranosa que constituyen la estructura principal de
20 celulosa) o una forma aniónica de la misma. En algunas modalidades, el desintegrante es o comprende carboximetilcelulosa de sodio, la cual opcionalmente se pueda reticular. Preferiblemente, el desintegrante se selecciona de manera que la formulación se desintegra en el estómago en
-c- menos de 30 minutos, por ejemplo en menos de 15 minutos o
incluso en menos de 10 minutos.
La formulación puede comprender por lo menos un desintegrante en una cantidad de hasta 90% en peso de la formulación. En algunas modalidades ejemplares, la formulación comprende uno de los siguientes desintegrantes en la cantidad indicada, por peso de la formulación:
celulosa microcristalina 5-90%,
almidón 3-25%,
glicolato de almidón de sodio 2-8%,
carboximetilcelulosa de sodio hasta 15%, cfoma menos de 5%, ácido algínico o alginato de sodio 4-6%, y
crospovidona 1-5% .
En algunas modalidades, el desintegrante es carboximetilcelulosa de sodio. La formulación puede comprender de 0.5-2% de carboximetilcelulosa de sodio. En algunas modalidades, la formulación comprende aproximadamente 1% de carboximetilcelulosa de sodio. En algunas modalidades la formulación comprende 0.5-2.0% de carboximetilcelulosa de sodio, 0.25-1% de estearato de magnesio, por lo menos aproximadamente 90% de celulosa microcristalina y 5-9% del compuesto de fórmula (E) . En modalidades ejemplares, la formulación comprende aproximadamente 1% de carboximetilcelulosa de sodio, aproximadamente 91% de celulosa microcristalina, aproximadamente 0.5% de estearato
de magnesio y aproximadamente 15 mg del compuesto de fórmula (E) :
en donde X e Y son grupos salientes, tal como Br, Cl o I. En una modalidad ejemplar, el compuesto de fórmula (E) es:
La formulación puede comprender además uno o más portadores adicionales tales como un aglutinante de 3-90% y un material de relleno para compresión de hasta 98%. La formulación puede comprende además un portador que se selecciona de un segundo diluyente, un segundo desintegrante y un segundo lubricante. Otros portadores farmacéuticamente aceptables útiles para estas formulaciones son convencionales. Remington's Pharmaceutical Sciences, by E . . Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, décima novena edición (1995), describe formulaciones adecuadas para administración farmacéutica de los compuestos que se describen en la presente.
En algunas modalidades, la formulación comprende un componente que realiza la función de dos o más de un
lubricante, un diluyente y un desintegrante, por ejemplo actúa como un lubricante y un desintegrante. Por ejemplo, la formulación puede comprender celulosa microcristalina como diluyente y como desintegrante. En algunas de las modalidades puede o no haber diluyentes y/o desintegrantes adicionales en una formulación y/o un componente de acción múltiple está presente en una cantidad igual a las cantidades de la totalidad de los componentes cuyas funciones realiza. En algunas modalidades, un componente único de la formulación puede actuar como los tres, un diluyente, un lubricante y un desintegrante. En algunas modalidades, cada uno de un lubricante, diluyente y desintegrante son compuestos que son diferentes entre sí.
Las formulaciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más ingredientes activos adicionales tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos y similares.
En un aspecto, algunas modalidades de las formulaciones farmacéuticas se formulan en formas de dosificación unitaria. Por ejemplo, las formas de dosificación unitaria pueden contener de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg, tal como de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, tal como aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, tal como aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente
20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg o aproximadamente 50 mg de una sal de mostaza de isofosforoamida o análogo de la misma descrita, por unidad de dosificación.
En algunas modalidades, las formulaciones de las sales de IPM o análogos de las mimas descritas en la presente son estables a temperatura ambiente durante por lo menos dos semanas, por lo menos un mes, por lo menos dos meses a 5°C, por lo menos tres meses a 5°C, por lo menos seis meses a 5°C, por lo menos 9 meses a 5°C, por lo menos 12 meses a 5°C, por lo menos 18 meses a 5°C o incluso por lo menos 24 meses a 5°C. En algunas modalidades, el ingrediente activo de las formulaciones estables experimenta menos de 10% de descomposición, preferiblemente menos de 5%, 2% o incluso menos de 1% de descomposición, por ejemplo medido al elaborar un ensayo para determinar la presencia de productos secundarios de descomposición tal como ácido fosfórico y sus sales y etilaminas sustituidas por ejemplo por HPLC o GC, Q durante por lo menos dos semanas, por lo menos un mes, por lo menos dos meses, por lo menos tres meses o incluso por lo menos seis meses. En otras modalidades, las formulaciones estables mantienen más de 90%, más de 95% o incluso más de .98% de la potencia a temperatura ambiente durante por lo e menos dos semanas, por lo menos un mes, por lo menos dos
meses a 5°C, por lo menos tres meses a 5°C, por lo menos seis meses a 5°C, por lo menos 9 meses a 5°C, por lo menos 12 meses a 5°C, por lo menos 18 meses a 5°C o incluso por lo menos 24 meses a 5°C, por ejemplo, determinado por análisis de HPLC.
Como se utiliza en la presente, el término "estable" significa que la pureza de la sal de IPM o análogo de la misma después de un período de tiempo (por ejemplo un mes, dos meses, dos meses, tres meses, seis meses, un año, etc.) es por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 97% o incluso por lo menos 99% de la pureza inicial, la cual se puede determinar, por ejemplo, por HPLC utilizando detección de dispersión de luz evaporativa (ELSD, por sus siglas en inglés) . El análisis se puede realizar, por ejemplo, 5 utilizando una columna C18 y un sistema isocrático con una fase móvil que comprende ácido heptafluorobutírico 0.005 M y ácido trifluoroacético 0.1% en agua.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas que se colocan y empujan Q elaboradas de gelatina ("gelcaps") así como cápsulas selladas suaves elaboradas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas que se colocan y empujan pueden contener los ingredientes activos en mezcla con portadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se - pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como
aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles (PEG) líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes.
Se describen en la presente métodos para tratar condiciones caracterizadas por actividad proliferativa anormal o patológica o neoplasia al administrar uno o más de los compuestos descritos o formulaciones a un sujeto. El término "neoplasia" se refiere al proceso de crecimiento celular anormal y sin control. La neoplasia es un ejemplo de un trastorno proliferativo . El producto de una neoplasia es un neoplasma (un tumor) el cual es un crecimiento de tejido anormal que resulta de división celular excesiva. Un tumor que no produce metástasis se denomina como "benigno" . Un tumor que invade el tejido circundante y/o que puede producir metástasis se denomina como "maligno" .
Las condiciones que pueden ser tratadas de acuerdo con el método descrito incluyen aquellas caracterizadas por un crecimiento y/o diferenciación anormal de células tales como cánceres y otras condiciones neoplásicas. Los ejemplos típicos de trastornos proliferativos que se pueden tratar utilizando los compuestos y formulaciones descritas se incluyen en lo siguiente.
Los ejemplos de tumores hematológicos que se pueden tratar utilizando los compuestos y formulaciones que se describen en la presente incluyen leucemias que incluyen leucemias agudas (tal como leucemia linfocítica aguda,
leucemia mielocítica aguda, leucemia mielógena aguda y eritroleucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica y monocítica) , leucemias crónicas (tal como leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia linfocítica crónica) , policitemia vera, linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano (forma indolente y de alto grado) , mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, síndrome mielodisplásico, tricoleucemia y mielodisplasia .
Los ejemplos adicionales de condiciones que pueden ser tratadas utilizando los compuestos y formulaciones descritos incluyen tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas, que incluyen fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico y otros sarcomas, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer maligno linfoide, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, carcinoma medular, carcinoma broncogénica , carcinona de células renales, hepatoma, carcinoma del ducto biliar, coreocarcinoma, tumor
de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de vejiga y tumores del SNC (tal como un glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofariogioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma , neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma) .
En algunas modalidades, los métodos que se describen en la presente incluyen tratar a un sujeto que tiene una condición neoplásica resistente a CPA con una sal mostaza de isofosforoamida o un análogo de la misma, como se describe en la presente.
En una modalidad del método a un sujeto se le administran de aproximadamente 0.2 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día de una sal de mostaza de isofosforoamida descrita o un análogo de la misma. Por ejemplo, se pueden administrar un sujeto de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg/kg/día, por ejemplo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 7.5 mg/kg/día de un compuesto descrito.
En otra modalidad del método, a un sujeto se le administran de aproximadamente 10 a aproximadamente 700 mg/m2/día, por ejemplo desde aproximadamente 20 a aproximadamente 400 mg/m2/día o de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/m2/día. Por ejemplo, de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2/día, por ejemplo desde aproximadamente 40 a aproximadamente 90
mg/m2/día de un compuesto descrito en la presente.
En una modalidad del método para tratar trastornos hiperproliferativos descritos en la presente se administra un compuesto descrito a un sujeto en un protocolo de dosificación diario múltiple. En tales modalidades el compuesto se administra durante por lo menos dos días o en un período tan grande como cinco días diferentes. En un aspecto de protocolos de dosificación diaria múltiple, el compuesto se administra al sujeto en días consecutivos, por ejemplo de dos a cinco días consecutivos.
En una modalidad del método se administran uno o más agentes terapéuticos adicionales a un sujeto además de los compuestos y formulaciones descritos actualmente. Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales que se pueden 5 utilizar incluyen agentes que unen microtúbulos , intercaladores o reticulantes de ADN, inhibidores de síntesis de ADN, inhibidores de transcripción de ADN y/o ARN, anticuerpos, enzimas, inhibidores de enzimas, reguladores de genes y/o inhibidores de angiogénesis .
Q El término "agente que une microtúbulos" se refiere a un agente que interactúa con tubulina para estabilizar o desestabilizar la formación de microtúbulos y de esta manera inhibir la división celular. Los ejemplos de agentes de unión a microtúbulos que se pueden utilizar junto con las sales de c mostaza de isofosforoamida descritas actualmente y análogos
de las mismas incluyen, sin limitación, paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vindesina, vinorelbina, (navelbina) , las epotilonas, colchicina, dolastatina 15, nocodazol, podofilotoxina y rizoxina. Los análogos y derivados de los compuestos también se pueden utilizar y serán conocidos por aquellos habitualmente expertos en el ámbito. Por ejemplo, las epotilonas y análogos de epotilona adecuados para incorporación en los presentes compuestos se describen en la publicación internacional número WO 2004/018478, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los taxoides tales como paclitaxel y docetaxel actualmente se considera que son particularmente útiles como agentes terapéuticos en los compuestos descritos actualmente. Los ejemplos de taxoides útiles adicionales, que incluyen análogos de paclitaxel se describen por las patentes de E.U.A. números 6,610,860 para Holton, 5,530,020 para Gurram et al., y 5,912,264 para ittman et al . Cada una de estas patentes se incorpora en la presente como referencia.
Los reguladores de transcripción de ADN y/o AR adecuados incluyen, sin limitación, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina y derivados de análogos de los mismos también son adecuados para uso en combinación con los compuestos descritos actualmente.
Los agentes intercaladores y reticulantes de ADN que se pueden incorporar en los compuestos que se describen
incluyen, sin limitación, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mitomicinas tales como mitomicina C, bleomicina, clorambucilo, ciclofosfamida y derivados y análogos de los mismos.
Los inhibidores de síntesis de ADN adecuados para uso como agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, metotrexato, 5-fluoro-51 -desoxiuridina, 5-fluorouracilo y análogos de los mismos.
Los ejemplos de inhibidores de enzima adecuados para uso en combinación con los compuestos descritos actualmente incluyen, sin limitación, camptotecina, etopósido, formestano, tricostatina y derivados y análogos de los mismos.
Las sustancias terapéuticas adecuadas para uso en los compuestos descritos actualmente que alteran la regulación del gen incluyen agentes que resultan en expresión aumentada o disminuida de uno o más genes tales como, sin limitación, raloxifeno, 5-azacitidina, 5-aza-2'-desoxicitidina , tamoxifeno, 4 -hidroxitamoxifeno, mifepristona y derivados y análogos de los mismos.
El término "inhibidor de angiogénesis " se utiliza en la presente para indicar una molécula que incluye, pero que no se limita a biomoléculas tales como péptidos, proteínas, enzimas, polisacáridos , oligonucleótidos , ADN, AR , vectores recombinantes y moléculas pequeñas que
funcionan para inhibir el crecimiento de vasos sanguíneos. La angiogénesis está indicada en ciertos procesos patológicos tales como aquellos involucrados en trastornos tales como retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias crónicas, 5 artritis reumatoide, dermatitis, psoriasis, ulceras estomacales y la mayor parte de los tipos de tumores sólidos humanos .
Los inhibidores de angiogénesis se conocen en el ámbito y los ejemplos de inhibidores de angiogénesis 10 adecuados incluyen, sin limitación, angiostatina Kl-3, estaurosporina , genisteína, fumagilina, medroxiprogesterona , suramina, interferón-alfa , inhibidores de metaloproteinasa , factor 4 plaquetario, somatostatina , tromobospondina, endostatina, talidomida y derivados y ^5 análogos de los mismos.
Otros agentes terapéuticos, particularmente agentes antitumorales que pueden o no encontrarse bajo una o más de las clasificaciones anteriores también son adecuados para administración en combinación con los compuestos descritos 2Q actualmente. A modo de ejemplo, tales agentes incluyen adriamicina, apigenina, rapamicina, zebularina, cimetidina y derivados y análogos de los mismos.
III. PREPARACION DE SALES DE IPM Y ANALOGOS DE LAS MISMAS
En un aspecto, se utilizan los métodos para ~? preparar compuestos de fórmula (E) :
(E) ;
o cualquier sal, fármaco precursor, tautómero o isómero del mismo,
en donde :
X e Y representan independientemente grupos salientes; y
A+ es un catión amonio.
En algunas modalidades, la presente descripción proporciona métodos para preparar compuestos de fórmula (E) por medio de la vía descrita en el esquema de reacción 1.
ESQUEMA DE REACCION 1
PREPARACION DE IMP Y SALES Y ANALOGOS DE LOS MISMOS
(A) (B) (C) (D)
HO'p"*NHCH2CH2X A+0'P"~NHCH2CH2X
NHCH2CH2Y NHCH2CH2Y
(D) (E)
De acuerdo con el esquema de reacción 1, se trata óxido se fosfina (A) con alcohol R/'OH lo que proporciona el monoéster (B) . El monoéster (B) se trata con una o más aminas, por ejemplo XCH2CH2NH2 e YCH2CHNH2 o sales de las mismas de manera concertada o en serie, bajo condiciones de condensación que proporcionan el fosforodiamidato (C) . El
fosforodiamidato (C) se convierte bajo condiciones de hidrogenólisis en ácido fosforodiamídico (D) . El ácido fosforodiamídico (D) después se convierte a una sal por tratamiento con una base.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (B) :
que comprende tratar un compuesto de fórmula (A) :
con un alcohol I^-OH bajo condiciones de condensación, en donde, como lo permita la valencia y la estabilidad,
X1, independientemente para cada vez que se presenta, se selecciona de Cl, I y Br,
R1 es bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , por ejemplo que se selecciona de halógeno, -R2, -0R2 y -NR22, en donde R2 se selecciona independientemente, cada vez que se presenta de H y alquilo inferior .
En algunas modalidades, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas
modalidades, R1 es bencilo no sustituido. En algunas modalidades, X1, cada vez que se presenta se selecciona independientemente de cualquiera de -Cl, -Br y -I. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (A) es P(0)C13 y/o R-'OH es PhCH2OH.
En algunos aspectos, las condiciones de condensación comprenden una base de amina. En algunas modalidades, la base de amina se selecciona de cualquiera de N-metilmorfolina, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina, por ejemplo, trietilamina.
En algunas modalidades, las condiciones de condensación pueden comprender un solvente orgánico aprótico, por ejemplo acetona, 2-butanona, acetato de butilo, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, THF, dioxano, N, -DMF, DMSO, 1,2- dicloroetano o cloruro de metileno. En algunas modalidades, el solvente orgánico aprótico comprende acetonitrilo, en donde el acetonitrilo puede representar, por ejemplo, más de aproximadamente 10, 20, 30, 50, 70 o 90% del sistema solvente o sustancialmente la totalidad del sistema solvente, por ejemplo Q aproximadamente 95% o más del sistema solvente.
En algunas modalidades, el óxido de fosfina A y RxOH se combinan bajo condiciones de condensación, por ejemplo en una relación en el intervalo de 2:1 a 1:1.2 de un compuesto de fórmula (A) para R1OH de manera que en una ? relación en el intervalo de 1.2:1 a 1:1.2, preferiblemente en
cantidades aproximadamente equimolares del compuesto de fórmula (A) y el alcohol R^DH.
En algunas modalidades, las condiciones de condensación comprenden mantener una temperatura reducida, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -50 a aproximadamente -100, por ejemplo desde aproximadamente -35 a aproximadamente -25°C, por ejemplo a aproximadamente -30°C.
algunas modalidades la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (C) :
(C) ;
que comprende tratar un compuesto de fórmula (B) :
(B) ;
con aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 o sales de las mismas, bajo condiciones de condensación, en donde, como lo permita la valencia y estabilidad,
X e Y independientemente representan grupos salientes los cuales pueden ser iguales o diferentes; y
R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes , por ejemplo que se seleccionan de halógeno, -R2, -0R2 y -NR22, en donde R2 se selecciona independientemente, para cada vez que se presenta, de H y alquilo inferior.
En algunas modalidades, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es bencilo no sustituido. En algunas modalidades X1, cada vez que se presenta se selecciona independientemente de cualquiera de Cl , Br e I. En algunas modalidades, R1 es bencilo no sustituido y/o X1 se selecciona, cada vez que se presenta, de Cl o Br.
X e Y son de las aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 se pueden seleccionar independientemente de halógeno, por ejemplo Cl , Br o I, o un sulfonato, por ejemplo toluensulfonato, metansulfonato, 2,4,6-triisopropilbencensulfonato o 2 , 4 , 6 -trimetilbencensulfonato . En algunas modalidades, X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br o I . En algunas modalidades, X e Y son idénticos, por ejemplo X e Y son ambos Cl . En algunas de las modalidades de la presente descripción, XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 se pueden utilizar en forma de sales tal como la sal HC1.
La amina o aminas se pueden introducir al compuesto de fórmula (B) en una dosis única, en porciones durante el tiempo o en dosis más pequeña múltiples. En algunas
modalidades la amina se agrega de manera estable al compuesto de fórmula (B) durante un período de tiempo, por ejemplo con una alimentación continua, una bomba de jeringa o un embudo de adición.
En modalidades en donde X e Y de aminas XCH2CH2NH2 e
YCH2CH2NH2 son diferentes entre sí, por ejemplo X es Cl e Y es Br o X es Br e Y es I, las aminas, por e emplo C1CH2CH2NH2 y BrCH2CH2NH2 se pueden introducir a un compuesto de fórmula (B) de manera concertada o, preferiblemente, en serie. En un ejemplo de una adición en serie, se introduce la amina C1CH2CH2NH2 al compuesto de fórmula (B) en una dosis y, por ejemplo, después de reaccionar hasta finalización, se agrega la amina BrCH2CH2NH2.
En algunas modalidades, la suma de equivalentes 5 molares de aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 en relación al compuesto de fórmula (B) es una relación en un intervalo de 2.5:1 a 1.8:1. En algunas modalidades en donde X e Y son grupos salientes con la misma fórmula molecular tal como XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 son compuestos de la misma fórmula, la Q relación de componentes aminas respecto al compuesto de fórmula (B) es aproximadamente 2:1. En algunas modalidades, en donde X e Y no son sustituyentes idénticos, las aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 son aproximadamente equimolares entre sí, y juntas se agregan en una relación de aproximadamente C- 2:1 en relación al compuesto de fórmula (B) .
Las condiciones de condensación pueden comprender una base de amina tal como N-metilmorfolina, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina . En algunas modalidades, la base de amina está en una relación de 5:1 a 3:1 en relación al compuesto de fórmula (B) . En algunas modalidades, la base de amina está en una relación de aproximadamente 4:1 en relación al compuesto de fórmula (B) . La base de amina puede ser trietilamina en una relación de 4:1 en relación al compuesto de fórmula (B) . Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que más base de amina será ventajosa cuando se agreguen las amimas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 en su forma de sal a si se agregan en su forma de base libre. Específicamente, la reacción de condensación se facilitará por la adición de dos o más equivalentes de base de amina cuando se utilicen XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 en su forma de base libre, mientras que se prefieren cuatro o más equivalentes de la base de amina cuando se agregan XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 como sales de amina.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (C) :
(C) ;
que comprende
a . tratar un compuesto e fórmula
con un alcohol R^OH en una mezcla de reacción bajo condiciones de condensación para generar un compuesto de fórmula (B) :
b. agregar a la mezcla de reacción aminas XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 o una sal o sales de las mismas bajo condiciones de condensación en donde, independientemente para cada vez que se presenten y como lo permita la valencia y la estabilidad,
X e Y representan independientemente grupos salientes;
X1, independientemente para cada vez que se presente, se selecciona de Cl, I y Br,
R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan, por ejemplo, de halógeno, -R2, -0R2 y -NR22, en donde R2 se selecciona independientemente para cada vez que se presenta de H y alquilo inferior.
En algunas modalidades, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es bencilo no sustituido. En algunas
modalidades, X1, cada vez que se presenta se selecciona independientemente de cualquiera de Cl, Br e I. En algunas modalidades, R1 es bencilo no sustituido y/o X1 se selecciona, cada vez que se presenta de Cl o Br, por ejemplo, el compuesto de fórmula (A) puede ser P(0)C13.
En algunos aspectos, las condiciones de condensación comprenden una base de amina. En algunas de estas modalidades, la base de amina se selecciona de cualquiera de N-metilmorfolina, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina , por ejemplo, trietilamina.
Las condiciones de condensación pueden comprender un solvente orgánico aprótico, por ejemplo uno o más de acetona, 2-butanona, acetato de butilo, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, THF, dioxano, N, -DMF, DMSO, 1,2- dicloroetano o cloruro de metileno. En algunas modalidades, el solvente aprótico comprende acetonitrilo, en donde el acetonitrilo puede estar presente, por ejemplo, en más de aproximadamente 10, 20, 30, 50, 70 ó 90% del sistema de solvente o sustancialmente la totalidad del sistema de Q solvente, por ejemplo aproximadamente 95% o mayor del sistema de solvente .
En algunas modalidades, el óxido de fosfina (A) y R^ H se combinan bajo condiciones de condensación, por ejemplo, en una relación en el intervalo de 2:1 a 1:1.2 del C- compuesto de fórmula (A) respecto a R^OH, por ejemplo en una
relación en el intervalo de 1.2:1 a 1:1.2, por ejemplo, en cantidades aproximadamente equimolares del compuesto de fórmula (A) y el reactivo de sustitución í^OH.
En algunas modalidades, las condiciones de condensación comprenden mantener una temperatura reducida, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -50 a aproximadamente -10°C, o desde aproximadamente -35 hasta aproximadamente -25 °C o aproximadamente -30 °C.
X e Y de las aminas XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 se pueden seleccionar independientemente de halógeno, por ejemplo Cl , Br o I o un sulfonato, por ejemplo toluensulfonato, metansulfonato, 2 , 4 , 6 -triisopropilbencensulfonato o 2,4,6-trimetilbencensulfonato. En algunas modalidades, X e Y se seleccionan independientemente de Cl, Br o I. En algunas modalidades, X e Y son idénticos, por ejemplo ambos son Cl . En cualquiera de las modalidades de la presente descripción, XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 se pueden utilizar en forma de sales tales como una sal HC1.
La amina se puede introducir a la mezcla de reacción en una dosis de una sola vez, en porciones con respecto al tiempo o en dosis más pequeñas múltiples. En algunas modalidades, la amina se agrega de manera estable al compuesto de fórmula (B) durante un período de tiempo, por ejemplo con una bomba de jeringa, un embudo de adición o alimentación continua.
En modalidades en donde X e Y de las aminas XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 son distintas entre sí, por ejemplo, X es Cl e Y es Br o X es Br e Y es I, las aminas, por ejemplo C1CH2CH2NH2 y BrCH2CH2NH2, se pueden introducir a la mezcla de reacción de manera concertada o, preferiblemente en serie. En un ejemplo de una adición en serie, la amina C1CH2CH2NH2 se introduce a la mezcla de reacción en una dosis y, por ejemplo, después de reaccionar hasta finalización, se agrega la amina BrCH2CH2NH2.
En algunas modalidades, la suma de equivalentes molares de aminas XCH2CH2 H2 y YCH2CH2 H2 en relación al compuesto de fórmula (A) están en una relación en el intervalo de 2.5:1 a 1.8:1. En algunas modalidades, en donde X e Y son grupos salientes con la misma fórmula molecular, de manera que XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 son compuestos de la misma fórmula, la relación de los componentes amina respecto al compuesto de fórmula (A) es de aproximadamente 2:1. En algunas modalidades, en donde X e Y no son sustituyentes idénticos, las aminas XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 son aproximadamente equimolares entre sí y juntas se agregan en una relación de aproximadamente 2:1 en relación al compuesto de fórmula (A) .
Las condiciones de condensación pueden comprender una base de amina tal como N-metilmorfolina, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina . En algunas modalidades, la base de amina está en una relación de 5:1 a 3:1 en relación
al compuesto de fórmula (A) . En algunas modalidades, la base de amina está en una relación de aproximadamente 4:1 en relación al compuesto de fórmula (A) . La base de amina puede ser trietilamina en una relación de 4:1 en relación al compuesto de fórmula (A) . Se reconocerá por aquellos expertos en el ámbito que más base amina será ventajoso cuando se agreguen las aminas XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 en su forma de sal que si se agregaran en su forma de base libre. Específicamente, la reacción de condensación se facilitará por la adición de dos o más equivalentes de base de amina cuando se utilicen XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 en su forma de base libre mientras que cuatro omás equivalentes de la base de amina se prefieren cuando se agreguen XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 como sales de amina (además de cualquier base de amina utilizada en la condensación con alcohol R^OH, por ejemplo típicamente por lo menos un equivalente adicional) .
En algunas modalidades, la mezcla de reacción comprende el producto de la reacción del compuesto de fórmula (B) para formar el compuesto de fórmula (C) que se utiliza en la reacción de hidrogenólisis , por ejemplo sin purificar primero o separar parcial o completamente los solventes de la mezcla de reacción. Por ejemplo, la mezcla de reacción se puede filtrar para eliminar sólidos, por ejemplo, productos secundarios de sal de las condiciones de condensación antes de someter la solución a las condiciones de hidrogenólisis
que proporcionen el compuesto de fórmula (D) . La mezcla de reacción se puede filtrar por cualquier método conocido en el ámbito para eliminar sólidos del solvente de la mezcla de reacción. En algunas modalidades, la mezcla de reacción se filtra y se somete de manera sustancialmente directa a condiciones de hidrogenación, por ejemplo, el compuesto de fórmula (C) no se purifica o aisla adicionalmente de la mezcla de reacción (por ejemplo no se realizan extracciones, cromatografía o extinciones) .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (D) :
(D) ;
que comprende tratar un compuesto de fórmula (C) :
con un agente reductor bajo condiciones de hidrogenólisis , en donde, como lo permite la valencia y la estabilidad,
X e Y representan independientemente grupos salientes; y
R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes, por ejemplo, que se seleccionan de halógeno, -R2, -0R2 y -NR22, en donde R2 se selecciona independientemente, cada vez que se presenta de H y alquilo inferior .
En algunas modalidades, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es bencilo no sustituido. En algunas modalidades, X e Y, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de halógenos tales como Cl, Br e I. En algunas modalidades, R1 es bencilo no sustituido y/o X e Y son ambos Cl .
En algunas modalidades la mezcla de reacción que comprende el producto de la reacción del compuesto de fórmula (B) para formar el compuesto de fórmula (C) se utiliza en la 5 reacción de hidrogenólisis , por ejemplo, sin primera purificación o separar parcial o completamente los solventes de la mezcla de reacción. Por ejemplo, la mezcla de reacción se puede filtrar para separar sólidos, por ejemplo productos secundarios de sales de las condiciones de condensación, Q antes de someter la solución a las condiciones de hidrogenólisis que proporcionen el compuesto de fórmula (D) . La mezcla de reacción se puede filtrar por cualquier método conocido en el ámbito para separar sólidos del solvente de la mezcla de reacción. En algunas modalidades, la mezcla de reacción se filtra y se somete de manera sustancialmente
directa a condiciones de hidrogenación, por ejemplo, el compuesto de fórmula (C) no se purifica o aisla adicionalmente de la mezcla de reacción (por ejemplo, no se realizan extracciones, cromatografía o extinciones).
5 Las condiciones de hidrogenólisis pueden comprender tratar el compuesto de fórmula (C) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador. El catalizador se puede seleccionar de cualquier catalizador de hidrogenólisis adecuado tal como Pd/Carbono, negro de Pd, Pd EnCat 10 (catalizador de metal activo encapsulado en polímero) , níquel Raney, Rh/carbono, Ru/carbono, Re/carbono, óxido de paladio, cloruro de paladio, Pt02 o Ru02. En algunas modalidades, el catalizador de hidrogenólisis comprende paladio, por ejemplo Pd/carbono .
^2 En algunas modalidades, las condiciones de hidrogenólisis comprenden una presión parcial de hidrógeno mayor de 1 atmósfera. En algunas modalidades, la presión parcial de hidrógeno es menor de o igual a 689 kPa (100 psi) , 517 kPa (75 psi) o 345 kPa (50 psi) . En algunas modalidades,
2Q la presión parcial de hidrógeno se selecciona de entre 69 kPa (10 psi) y 345 kPa (50 psi) . La presión parcial de hidrógeno puede ser de 138 kPa (20 psi) -345 kPa (50 psi), por ejemplo, desde 276 kPa (40 psi) -345 kPa (50 psi). De manera alternativa, la presión parcial de hidrógeno durante la
-? hidrogenólisis puede ser de aproximadamente 345 kPa (50 psi)
o incluso entre 345 kPa (50 psi) y 517 kPa (75 psi) .
En algunas modalidades, las condiciones de hidrogenólisis pueden comprender un solvente orgánico aprótico, por ejemplo tolueno, xileno, benceno, furano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente aprótico comprende acetonitrilo, en donde el acetonitrilo puede representar, por ejemplo más de aproximadamente 10, 20, 30, 50, 70 ó 90% del sistema de solvente o sustancialmente la totalidad del sistema de solvente, por ejemplo, aproximadamente 95% o más del sistema de solvente.
En algunas modalidades, la separación del producto de catalizador residual se lleva a cabo por la formación de una sal básica bajo condiciones acuosas, por ejemplo utilizando hidróxido de sodio u otra base en agua, lo cual se puede llevar a cabo in situ. La sal resultante se puede disolver en un solvente adecuado y el catalizador residual se puede filtrar para separar sólidos del solvente de la mezcla de reacción.
Q En algunas modalidades, la separación del producto del catalizador residual se obtiene por la formación de una sal básica bajo condiciones anhidras, por ejemplo utilizando trietilamina u otra base, por ejemplo una base de amina, preferiblemente una base impedida estéricamente tal como ? diisopropiletilamina o una esponja de protones. La sal
subsecuente se puede disolver en el solvente de reacción y el catalizador residual se puede filtrar para separar sólidos del solvente de la mezcla de reacción.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (E) :
(E) ;
que comprende tratar un compuesto de fórmula (D) :
(D) ;
con una base bajo condiciones formadoras de sal, en donde, como lo permite la valencia diastereoidal ,
X e Y representan independientemente grupos salientes; y
A+ representa un catión amonio.
En algunas modalidades, X e Y, cada vez que se presentan se seleccionan independientemente de halógenos tales como -Cl, -Br y -I. En algunas modalidades, X e Y son ambos Cl .
En algunas modalidades, A+ representan BH+ y B es una amina que se selecciona de aminoácidos básicos, piridina,
, -dimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicicloundeceno, N-metil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, mono-, bis- o tris- (2-hidroxietil) amina, 2 -hidroxi-ter-butilamina, tris (hidroximetil) metilamina, N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, tri- (2 -hidroxietil ) amina y N-metil-D-glucamina. En algunas modalidades, B es tris (hidroximetil) metilamina .
En algunas modalidades, las condiciones formadoras de sal comprenden combinar cantidades aproximadamente equimolares de una base de amina y el compuesto de fórmula (D) . En algunas modalidades, el compuesto de fórmula (D) y la base de amina se combinan en una relación molar en el intervalo de 1:1 a 1:10. En algunas modalidades, las condiciones formadoras de sal comprenden combinar cantidades aproximadamente equimolares de tris (hidroximetil ) aminometano y el compuesto de fórmula (D) .
En algunas modalidades, las condiciones formadoras de sal comprenden un solvente aprótico polar tal como N,N-DMF, acetona, DMSO, THF, 2-butanona, acetato de butilo, acetato de etilo, acetonitrilo y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el solvente aprótico comprende N,N-DMF, en donde el ?,?-DMF puede representar, por ejemplo, más de aproximadamente 10, 20, 30, 50, 70 ó 90% del sistema de solventes, o sustancialmente la totalidad del sistema de
solventes, por ejemplo aproximadamente 95% o más del sistema de solventes .
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto que comrpende una sal cristalina de IPM o un 5 análogo de la misma en donde el IPM o análogo del mismo y el contraión, preferiblemente tris (hidroximetil ) aminometano (tris), está presente en una relación de 2:1 a 1:2, preferiblemente 1:1. En algunas modalidades, la formulación cristalina comprende más de una forma polimórfica de 0 cristales tales como dos, tres, cuatro o incluso cinco formas polimórficas de cristales. En alguna de tales modalidades alternativas, la formulación cristalina comprende una forma polimórfica única de cristales. En algunas modalidades, en las sales son más estables que IPM y análogos de IPM como ácidos libres.
En algunas de las modalidades, el compuesto es una sal cristalina de una relación 1:1 de IPM y Tris. En algunas de las modalidades, el punto de fusión del sólido cristalino está entre aproximadamente 100 y
2Q aproximadamente 110°C, aproximadamente 102 a aproximadamente 108 °C, aproximadamente 103 a aproximadamente 106°C o incluso 105 a 106°C.
En algunas modalidades, el compuesto, por ejemplo una sal cristalina de una relación 1:1 de IPM y Tris es por
~? lo menos aproximadamente 80% pura, por lo menos
aproximadamente 85% pura, por lo menos 90% pura, por lo menos 95% pura, por lo menos 97% pura, por lo menos 98% pura o incluso por lo menos 99% pura. En algunas de las modalidades, ninguna de las impurezas excede 1% en peso. En algunas de las modalidades las purezas se miden en relación a la totalidad de los demás componentes de la formulación mientras que en otras modalidades (por ejemplo, cuando el compuesto es parte de una formulación farmacéutica o una mezcla de liofilizado) la pureza se puede medir en relación a los productos de degradación del compuesto (por ejemplo productos de degradación que contienen fósforo del compuesto) o por productos secundarios de la elaboración del compuesto (por ejemplo productos de degradación que contienen fósforo del compuesto) para de esta manera excluir otros componentes agregados a propósito a la formulación.
EJEMPLIFICACION
La descripción precedente se explica adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes:
FORMULACIONES EJEMPLARES
I. Desarrollo de formulación
La formulación de medicamento IMP tris comprende una combinación de la sal tris de IPM, celulosa microcristalina (Avicel PH112), croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol) y estearato de magnesio (fuente vegetal) .
Formulación en lote de cápsulas de Tris IPM con fuerza de 10 mg
TABLA 1. Composición cuantitativa de un producto de medicamento con cápsula de IPM Tris fuerza de 10 mg
Componente Referencia Función Cantidad Cantidad a estándar por lote por de calidad (fuerza cápsula de 10 (fuerza mg) de 10 mg)
Sal IPM-tris Estándar API 154.0 g1 15.4 mg interno
Celulosa NF Diluyente 1912.0 g 191.2 mg microcristalina
NF (Avicel
PH112)
Croscarmelosa NF Agente que 21.0 g 2.1 mg de sodio, NF absorbe agua;
(Ac-Di-Sol) desintegrante
de cápsula
Estearato de NF Lubricante 10.5 g 1.05 mg magnesio, NF,
Ph.Eur. (Fuente
vegetal -grado
905-G)
Total 2097.5 209.75 g/lote mg/cápsu la
Tamaño 1 Certificado Suministro de 10, 000 1 cápsula opaca capsugel de producto cápsulas cápsula blanca de conformidad
gelatina dura
1154 g de la sal IPM tris (peso molecular = 342.16) suministrará 100.0 g de ingrediente farmacéutico activo IPM (peso molecular = 221.0) .
API = ingrediente farmacéutico activo; NA = no disponible; NF
= formulario nacional.
B. Análisis por lotes de cápsula de Tris IPM de 10 mg
Producto: Cápsulas Tris IPM de la Tabla 1
Disposición del lote: Estabilidad, CTM
Condición de almacenamiento de estabilidad: -20°C, 5°C o
25°C/60% de humedad relativa
TABLA 2. Análisis por lotes del producto de medicamento IPM Tris
Prueba Lote cGMP
Apariencia Cápsula opaca blanca de cubierta dura tamaño 1 , que contiene un polvo blanco a blancuzco
Prueba Lote cGMP
Fragilidad No se observan fracturas o ruptura
Identificación (Tiempo de 0.999
retención de HPLC)
Potencia por HPLC 98.3%
(Análisis) (media de IPM activa por cápsula 9. 8 mg)
Pureza 100.0%
Sustancias relacionadas Sin impurezas, 0.0%
(CL/EM)
Cápsula 1 : 285.46
Cápsula 2 : 283.69
Cápsula 3 : 289.99
Cápsula 4 : 286.17
Cápsula 5 : 287.22
Peso de la cápsula (mg) Cápsula 6 : 289.43
Cápsula 7 : 285.23
Cápsula 8 : 286.80
Cápsula 9 : 277.25
Cápsula 10 : 288.25
Media : 285. 95
Prueba Lote cGMP
Uniformidad de contenido Cápsula 1 : 99.0%
Cápsula 2 : 96.6%
Cápsula 3 : 93.1%
Cápsula 4 : 93.2
Cápsula 5 : 104.1%
Cápsula 6 : 102.9%
Cápsula 7 : 96.7%
Cápsula 8 : 101.4%
Cápsula 9 : 98.0%
Cápsula 10: 97.9%
Media: 98 .3%
# de recipiente/Tiempo de ruptura
1 1 min 43 seg
2 1 min 37 seg
Desintegración 3 1 min 41 seg
4 1 min 35 seg
5 1 min 39 seg
6 1 min 48 seg
Contenido de agua 1.2%
Prueba Lote cGMP
Límites microbianos:
Cuenta aeróbica total Menos de 10 UFC/g de espécimen
20 UFC/g de espécimen
Levaduras y mohos
combinados totales
P. aeruginosa Ausente
E. coli Ausente
S. aureus Ausente
Salmonella sp. Ausente
NA: no disponible; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; UFC = unidad formadora de colonia; RRT = tiempo de retención relativo.
TABLA 3: Sumario de los datos de estabilidad a -20 °C para cápsulas IPM Tris de 10 mg
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses 3.0 meses
Identificación 1.00 1.00 1.00 1.00 (HPLC)
Potencia por 98.3% 105.3% 102.1% 103.1% HPLC (media de (media de (media de (media de
(Análisis) IMP activa IMP activa IMP activa IMP activa
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses 3.0 meses por por por por cápsula : cápsula : cápsula : cápsula :
9.8 mg) 10.5 mg) 10.2 mg) 10.3 mg)
Pureza (% de 100.0% NA NA 99.9% área)
Sustancias ND NA NA RRT 0.56 = relacionadas 0.09%
(% de área)
Sustancias 0.0% NA NA 0.1% relacionadas
totales
Contenido de 1.2% 1.1% 2.0% 3.5% agua
CTM = material de ensayos clínicos; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; ND = no detectado; RRT = tiempo de retención relativo; NA: no disponible
TABLA 4: Sumario de los datos de estabilidad a 5°C para cápsulas IPM Tris de 10 mg
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses 3.0 meses
Identificaci 1.00 1.00 1.01 1.00 ón (HPLC)
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses 3.0 meses
Potencia por 98.3% 98.2% 94.8% 101.8%
HPLC (media de (media de (media de (media de
(Análisis) IMP activa IMP activa IMP activa IMP activa por por por por cápsula : cápsula : cápsula : cápsula :
9.8 mg) 9.8 mg) 9.5 mg) 10.2 mg)
Pureza (% de NA 99.9% NA 99.9% área)
Sustancias NA RRT 0.558: NA RRT 0.56 = relacionadas 0.06% 0.08%
(% de área)
Sustancias NA 0.1% NA 0.1% relacionadas
totales
Contenido de 1.2% 1.3% 1.8% 4.2% agua
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; ND = no detectado; RRT = tiempo de retención relativo; NA: no disponible
TABLA 5: Sumario de los datos de estabilidad a -25 °C para cápsulas IPM Tris de 10 mg
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses 3.0 meses
Identificación 1.00 1.00 1.00 1.00
(HPLC)
Potencia por 98.3% 95.4% 100.9% 79.4%
HPLC (media de (media de (media de (media de
(Análisis) IMP activa IMP activa IMP activa IMP activa por por por por cápsula: cápsula : cápsula : cápsula :
9.8 mg) 9.5 mg) 10.1 mg) 7.9 mg)
Pureza (% de NA NA NA 99.0% área)
Sustancias NA NA NA R T 4.26 = relacionadas 0.22%
(% de área) RRT 0.57 =
0.12% RRT 4.56 = 0.14% RRT 5.10 = 0.2%
Sustancias NA NA NA 1.0% relacionadas
totales
Contenido de 1.2% 2.0% 2.6% 3.8% agua
CTM = material de ensayos clínicos; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; ND = no detectado; RRT = tiempo de retención relativo; NA: no disponible
C. Análisis por lotes de cápsulas de Tris IPM de 50 mg
TABLA 6 - Análisis de lote de cápsula de Tris IPM de 50 mg
Prueba Lote cGMP
Apariencia Cápsula opaca blanca de cubierta dura tamaño 1 , que contiene un polvo blanco a blancuzco
Fragilidad No se observan fracturas o ruptura
Identificación (Tiempo de 1.002
retención de HPLC)
Potencia por HPLC 102.8%, 51.4 mg/cápsula.
(Análisis)
Pureza 100.0%
Sustancias relacionadas Total de impurezas - Ninguna (CL/EM) detectada
Cápsula 1: 286.87
Cápsula 2: 276.81
Cápsula 3: 271.31
Cápsula 4: 283.70
Cápsula 5: 291.33
Prueba Lote cGMP
Peso de la cápsula (mg) Cápsula 6 : 277.61
Cápsula 7 : 281.76
Cápsula 8 : 279.91
Cápsula 9 : 285.73
Cápsula 10 272.00
Media: 280 70
Uniformidad de contenido Cápsula 1: 102.0%
Cápsula 2 : 97.6%
Cápsula 3 : 97.8%
Cápsula 4 : 107.8
Cápsula 5 : 111.4%
Cápsula 6 : 101.9%
Cápsula 7 : 101.1%
Cápsula 8 : 104.2%
Cápsula 9 : 105.9%
Cápsula 10 : 97.9%
Media : 102 .8%
Contenido de agua 2.4%
Límites microbianos:
Cuenta aeróbica total <10 ufc/g
Levaduras y mohos 20 ufc/g
Prueba Lote cGMP
combinados totales
P. aeruginosa Ausente
E. coli Ausente
S. aureus Ausente
Salmonella sp. Ausente
TABLA 7: Sumario de los datos de estabilidad a -20°C para cápsulas IPM Tris de 50 mg
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses
Identificación RRT = 0.98 a NA 1.00
(HPLC) 1.02
Potencia por 98.3% (media NA 101% (media de
HPLC de IMP activa IMP activa por
(Análisis) por cápsula: cápsula :
9.8 mg) 50.6 mg)
Pureza (% de NA NA 100.0% área)
Sustancias NA NA ND
relacionadas
(% de área)
individuales
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses
Sustancias NA NA ND
relacionadas
totales
Contenido de 2.4% 2.5% 2.0%
agua
NA: no disponible; HPLC cromatografía líquida de alta resolución
TABLA 8: Sumario de los datos de estabilidad a 5°C para cápsulas IPM Tris de 50 mg
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses
Identificación RRT = 0.98 a NA 1.00
(HPLC) 1.02
Potencia por 98.3% (media NA 96% (media de
HPLC de IMP activa IMP activa por
(Análisis) por cápsula: cápsula :
9.8 mg) 48.1 mg)
Pureza (% de NA NA 99.9%
área)
Sustancias NA NA 0.1%
relacionadas
(% de área)
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses
Sustancias NA NA 0.1%
relacionadas
totales
Contenido de 2.4% 2.5% 2.4%
agua
NA: no disponible; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
TABLA 9: Sumario de los datos de estabilidad a 25°C/60% para cápsulas IPM Tris de 50 mg
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses
Identificación RRT = 0.98 a NA 1.00
(HPLC) 1.02
Potencia por 98.3% (media NA 97% (media de
HPLC de IMP activa IMP activa por
(Análisis) por cápsula: cápsula :
9.8 mg) 48.4 mg)
Pureza (% de NA NA 99.9%
área)
Sustancias NA NA 0.1%
relacionadas
(% de área)
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1.0 meses individuales
Sustancias NA NA 0.1%
relacionadas
totales
Contenido de 2.4% 2.5% 2.8%
agua
disponible; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución D. Análisis por lotes de cápsulas Tris IFM de 10 mg
TABLA 10: Sumario de datos de estabilidad a -20 °C para palifosfamida tris, 10 mg (tris (hidroximetil) aminometano
(tris) ) cápsulas < 3 meses
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Apariencia Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
Fragilidad Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
Identificación 1.00 1.00 1.00 No 1.01
(HPLC) probado
Potencia por 98.3% (media 105.3% 102.1% 98.3% 103.3%
HPLC IPM/cap: 9.8 (media (media (media (media
(Análisis) mg) IPM/cap: IPM/cap: IPM/cap: IPM/cap:
10.5 mg) 10.2 mg) 9.8 mg) 10.3 mg)
Pureza (% de 100.0% 99.9% 99.9% No 99.9% área) probado
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Sustancias No detectado RRT 0.555 : RRT 2.198: No RRT relacionadas 0 06% 0 05% probado 0.560:
(% de área 0.09% individual)
Sustancias 0.0 o 0 .1% 0 .1% No 0.1% relacionadas probado
totales
Recipiente liettpo Recipiente Tienpo Recipiente Tiempo
de de de
ruptura ruptura ruptura
1 1 min 1 53 seg 1 1 min
Disolución 43 seg 2 1 min 38 seg No No
(Método de 2 1 min 19 seg 2 1 min probado probado ruptura de la 41 seg 3 1 min 26 seg
cápsula) 3 1 min 25 seg 3 1 min
35 seg 4 1 min 38 seg
4 1 min 10 seg 4 1 min
35 seg 5 1 min 0 seg
5 1 min 1 min 5 1 min
39 seg 6 1 seg 26 seg
6 1 min 40 seg 6 1 min
48 seg 17 seg
20 min Media %
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
20 min CL: 78.1%
Disolución Media % CL: Media
(HPLC) 67.1% IPM/cap:
Media 7.8 mg IPM/cap: 40 min
6.7 mg No probado No probado No Media %
40 min probado CL: 66.4%
Media % CL: Media
59.3% IPM/cap:
6.6 mg
Media 60 min
IPM/cap: Media %
5.9 mg CL: 58.8%
60 min Media
IPM/cap:
Media % CL: 5.9 mg
53.4%
Media
IPM/cap:
5.3 mg
Contenido de 1.2% 1.1% 2.0% 2.5% 3.5% agua
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; RRT = tiempo de retención relativo
TABLA 11: Sumario de datos de estabilidad a -20 °C para pallfosfamida tris, 10 mg (tris (hidroximetil) aminometano (tris)) cápsulas 6-12 meses
Prueba Resultados
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
.Apariencia Conforme Conforme Conforme Conforme
Fragilidad Conforme Conforme Conforme Conforme
Identificación 1.00 1.00 1.00 1.00
(HPLC)
Potencia por 98.3% (media 96.3.3% 94.8% (media 101.9% (media
HPLC (Ensayo) IPM/cap: 9.8 (media IEM/cap: 9.5 IPM/cap: 10.2 mg) IPM/cap: 9.6 mg) mg)
mg)
Pureza (% de 100.0% 99.8% 99.8% 99.8%
área)
Sustancias No detectado RRT 0.578: RRT 2.798: RRT 2.546: relacionadas 0.17% 0.08% 0.05%
(% de área RRT 0.610: RRT 0.382: individual) 0.05% 0.07%
RRT 2.189: RRT 6.083: 0.05% 0.05%
Sustancias 0.0% 0.2% 0.2% 0.2% relacionadas
totales
Prueba Resultados
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
Recipiente Hempo
de
7 ruptura
1 min
Disolución 8 43 seg No probado No probado No probado
(Método de 1 min
ruptura de la 9 37 seg
cápsula) 1 min
10 41 seg
1 min
11 35 seg
1 min
12 39 seg
1 min
48 seg
20 min 20 min 20 min
Media % CL: Media % CL: 20 min Media % CL:
67.1% 79.4% Media % CL: 69.6%
Disolución Media IFM/cap: Media 67.5% Media IFM/cap:
(HPLC) 6.7 mg IPM/cap: Media IFM/cap: 7.0 mg
40 min 7.9 mg 6.8 mg 40 min
Media % CL: 40 min 40 min Media % CL:
Prueba Resultados
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
59.3% Media % CL: Media % CL: 58.6%
Media IPM/cap: 66.3% 56.0% Media IFM/cap:
5.9 mg Media Media IEM/cap: 5.9 mg
60 min IFM/cap: 5.6 mg 60 min
Media % CL: 6.6 mg 60 min Media % CL:
53.4% 60 min Media % CL: 51.6%
Media IPM/cap: Media % CL: 4.8% Media IFM/cap:
5.3 mg 57.0% Media IFM/cap: 5.2 mg
Media 4.8 mg
IPM/cap:
5.7 mg
Contenido de 1.2% 2.9% 3.7% 3.5%
agua
HPLC = cromatograf ía l íquida de alta resolución; RRT = tiempo de retención relativo
TABLA 12 : Sumario de datos de estabilidad a 5 ° C para ali fos famida tris , 10 mg ( tris (hidroximeti l ) aminometano
( tris ) ) cápsulas < 3 meses
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
.Apariencia Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
Fragilidad Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Identificación 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
(HPLC)
Potencia por 98.3% (media 98.2% (media 94.8% (media No 101.8%
HPLC IPM/cap: 9.8 IPM/cap: IPM/cap: probado (media
(Análisis) mg) 9.8 mg) 9.5 mg) IPM/cap:
10.2 mg)
Pureza (% de 100% 99.9% 99.9% No 99.9% área) probado
Sustancias No detectado RRT 0.558: NA No RRT relacionadas 0.06% probado 0.561:
(% de área 0.08% individual)
Sustancias 0.0% 0.1% 0.1% No 0.1% relacionadas probado
totales
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
Recipiente Tiempo Recipiente Tiempo Recipiente Tiempo
efe de de
ruptura ruptura ruptura
1 1 min 1 1 min 1 1 min
Disolución 43 seg 10 seg ll seg No No
(Método de 2 1 min 2 51 seg 2 1 min probado probado ruptura de la 37 seg 24 seg
cápsula) 3 1 min 3 1 min 3 1 min
41 seg 5 seg 18 seg
4 1 min 4 1 min 4 1 min
35 seg 9 seg 1 seg
5 1 min 5 1 min 5 1 min
39 seg 29 seg 24 seg
6 1 min 6 1 min 6 47 seg
48 seg 19 seg
20 min 20 min
20 min Media % Media %
Media % CL: CL: CL:
Disolución 67.1% 65.5% 72.9%
(HPLC) Media No probado No probado Media Media
IEM/cap: IPM/cap: IEM/cap:
6.7 mg 6.6 mg 7.3 mg
40 min 40 min 40 min
Media % CL: Media % Media %
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
59.3% CL: CL:
Media 59.0% 65.0%
IP /cap: Media Media
5.9 mg IFM/cap: IFM/cap:
60 rain 5.9 mg 6.5 mg
Media % CL: 60 min 60 min
53.4% Media % Media %
Media CL: CL:
IEM/cap: 53.6% 58.1%
5.3 mg Media Media
IFM/cap: IFM/cap: 5.4 g 5.8 mg
Contenido de 1.2% 1.3% 1.8% 2.3% 4.2% agua
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; NA = no aplicable (Ninguna =0.1%) ; RRT = tiempo de retención relativo TABLA 13: Sumario de datos de estabilidad a 5°C para palifosf amida tris, 10 mg (tris (hidroximetil) aminometano
(tris)) cápsulas 6-12 meses
Prueba Resultados
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
.Apariencia Conforme Conforme Conforme Conforme
Prueba Resultados
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
Fragilidad Conforme Conforme Conforme Conforme
Identificación 1.00 1.00 1.00 1.00
(HPLC)
Potencia por 98.3% (media 94.4% (media 92.4% (media 97.9% (media
HPLC IPM/cap: IPM/cap: 9.4 IPM/cap: 9.3 mg) IPM/cap: 9.8
(Análisis) 9.8 mg) mg) mg)
Pureza (% de 100% 99.8% 99.8% 99.9% área)
Sustancias No detectado RRT 0.576: RRT 2.822: 0.06% RRT 0.651: relacionadas 0.13% RRT 0.579: 0.06% 0.05%
(% de área RRT 8.294: 0.03% RRT 0.391: individual) 0.07%
Sustancias 0.0% 0.2% 0.2% 0.1% relacionadas
totales
Prueba Resultados
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
20 min 20 min 20 min 20 min
Media % CL: Media % CL: Media % CL: Media % CL:
67.1% 69.7% 70.8% 68.4%
Media Media IPM/cap: Media IPM/cap: Media
Disolución IPM/cap: 7.0 mg 7.1 mg IPM/cap:
(HPLC) 6.7 mg 40 min 40 min 6.8 mg
40 min Media % CL: Media % CL: 40 min
Media % CL: 60.6% 57.6% Media % CL:
59.3% Media IPM/cap: Media IPM/cap: 58.9%
Media 6.1 mg 5.8 mg Media
IPM/cap: 60 min 60 min IPM/cap:
5.9 mg Media % CL: Media % CL: 5.9 mg
60 min 53.6% 48.1% 60 min
Media % CL: Media IFM/cap: Media IPM/cap: Media % CL:
53.4% 5.4 mg 4.8 mg 50.8%
Media Media
IEM/ca : IPM/cap:
5.3 mg 5.1 mg
Contenido de 1.2% 2.6% 3.9% 3.5% agua
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; RRT = tiempo de retención relativo
TABLA 14: Sumario de datos de estabilidad a 25 °C para palifosfamida tris, 10 mg ( tris (hidroximetil) aminometano
(tris)) cápsulas < 3 meses
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
.Apariencia Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
Fragilidad Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
Identificación 1.00 1.00 1.01 1.00 1.00
(HPLC)
Potencia por 98.3% (media 95.4% (media 100.9% No 79.4%
HPLC (Ensayo) IPM/cap: 9.8 IPM/cap: (media probado (media mg) 9.5 mg) IPM/cap: IPM/cap:
10.1 mg) 7.9 mg)
Pureza (% de 100% 99.9% 99.9% No 99.0% área) probado
Sustancias NA RRT 0.558: NA No RRT relacionadas 0.06% probado 0.264
(% de área 0.22% individual) RRT
0.568
0.12%
RRT
4.462
0.14%
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
RRT
5.104 0.20%
Sustancias 0.0 0.1% 0.1 o No 1.0% relacionadas probado
totales
Recipiente Tienpo Recipiente Tienpo Recipiente Tienpo
ds de de
ruptura ruptura ruptura
1 1 min 1 1 min 1 57 seg
Disolución 43 seg 10 seg No No
(Método de 2 1 min 2 1 min 2 1 min probado probado ruptura de la 37 seg 3 seg 7 seg
cápsula) 3 1 min 3 1 min 3 1 min
41 seg 20 seg 14 seg
4 1 min 4 1 min 4 39 seg
35 seg 25 seg
5 1 min 5 1 min 5 1 min
39 seg 9 seg 20 seg
6 1 min 6 52 seg 6 49 seg
48 seg
20 min 20 min
Prueba Resultados
Inicial 0.5 meses 1 mes 2 meses 3 meses
20 min Media % Media %
Media % CL: CL: CL:
Disolución 67.1% 70.2% 59.5%
(HPLC) Media No probado No probado Media Media
IPM/cap: IPM/cap: IPM/cap:
6.7 mg 7.0 mg 6.0 mg
40 min 40 min 40 min
Media % CL: Media % Media %
59.3% CL: CL:
Media 61.3% 54.1%
IPM/cap: Media Media
5.9 mg IPM/cap: IPM/cap:
60 min 6.1 mg 5.4 mg
Media % CL: 60 min 60 min
53.4% Media % Media %
Media CL: CL:
IPM/cap: 56.7% 49.1%
5.3 mg Media Media
IPM/cap: IPM/cap:
5.7 mg 4.9 mg
Contenido de 1.2% 2.0% 2.6% 2.3% 3.8% agua
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; NA = no aplicable (Ninguna =0.1%) ; RRT = tiempo de retención relativo TABLA 15: Sumario de los datos de estabilidad a 25 °C para cápsulas de palifosfamida tris, 10 mg (tris (hidroximetil) aminometano (tris)) cápsulas 6-12 meses
Prueba
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
Apariencia Conforme Conforme Conforme Conforme
Fragilidad Conforme Conforme Conforme Conforme
Identificación 1.00 0.98 No probado No probado (HPLC)
Potencia por 98.3% 32.8% No probado No probado
HPLC (media de (media
(Análisis) IPM/cap : IPM/cap :
9.8 mg) 3.3 mg)
Pureza (% de 100.0% 1.6% No probado No probado área)
Sustancias NA * * No probado No probado relacionadas
(% de área)
individual
Sustancias 0.0% 98.4% No probado No probado relacionadas
totales
Prueba
Inicial 6 meses 9 meses 12 meses
20 min 20 min
Media Media
CL: CL:
Disolución 67.1% 0.0%
(HPLC) Media Media No probado No probado
IPM/ca : IPM/cap
6.7 rag ND*
40 min 40 min
Media Media
CL: CL:
59.3% 0.0%
Media Media
IPM/ca : IPM/cap:
5.9 mg ND*
60 min 60 min
Media Media
CL: CL:
53.4% 0.0%
Media Media
IPM/cap: IPM/cap :
5.3 mg ND*
Contenido de agua 2.6% 3.9% 3.5¾
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; RRT = tiempo de retención relativo; ND* = no se detectó pico de IPM
II. Preparación sintética de sales de IPM y análogos de las mismas
etapa la etapa Ib
Procedimiento para la preparación de bencilisofosforoamida (J) : En un matraz de 3 cuellos de 2 1 se cargan 100 g de P(0)C13 seguido por adición de 400 mi de acetonitrilo . El contenido después se enfría a -30 + 5°C. En otro matraz se agregan 70.5 g de alcohol bencílico y 90.7 mi de trietilamina (TEA) seguido por la adición de 200 mi de acetonitrilo y se agita hasta que la mezcla se vuelve homogénea. La solución fría de P(0)C13 se agrega a la solución de alcohol bencílico y TEA por medio de una bomba de jeringa mientras se mantiene la temperatura de reacción a -30 + 5°C. Esta adición dura 140 minutos. Después de la adición se permite que la mezcla de reacción se agite durante 1 h a -30 + 5°C. A la mezcla de reacción se le pesan 151.3 g de CICH2CH2NH3CI . Posteriormente se cargan 362.6 ml de TEA durante 40 min por medio de una bomba de jeringa mientras se mantiene la temperatura a -30 + 5°C. Después de la adición, se permite que
la mezcla de reacción se entibie hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra para separar la sal clorhidrato de trietilamina y el reactor se enjuaga con 200 mi de acetonitrilo, 3 veces. El filtrado se capta para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la preparación de bencilisofosforoamida (K) : El filtrado que resulta de la etapa Ib anterior se transfiere a un reactor de hidrogenación y se cargan 3.4 g de Pd/C. La hidrogenólisis se lleva a cabo bajo 345 kPa (50 psi) de hidrógeno. Después de 15 h la reacción ha finalizado y no se observa Bz-IPM (Nota: El pH para la mezcla de reacción es de 3-4) . Para trabajado y aislamiento del producto, la mezcla de reacción se transfiere a un matraz y el contenido se enfría a una temperatura de 0°C a 10°C. A la mezcla de reacción enfriada se le agregan 100 mi (719.4 mmoles, 1.1 equivalentes) de TEA para incrementar el pH a 9.5-10 (Nota: Esta adición dura menos de 5 minutos) . La mezcla resultante se filtra para separar el catalizador y se enjuaga con 100 mi de acetonitrilo, 2 veces. El filtrado se enfría a una temperatura de 0°C a 10°C y a esto se agregan 76 mi (924.5 mmoles, 1.4 equivalentes) de HCl 37% para
disminuir el H a 1-2 (Nota: Esta adición requiere 15 min) . La suspensión resultante se filtra y la torta húmeda se constituye en una suspensión en dos porciones de 400 mi de agua 5% en acetonitrilo y se agita durante 5 min cada una. La torta húmeda después se enjuaga con 200 mi de acetonitrilo, 3 veces, para proporcionar 105.8871 g (73.5%) del producto.
A. Procedimiento para la preparación de la sal de
IP (L) : En un matraz de 3 cuellos de 250 mi se agregan 26.5791 g de tris (hidroximetil ) -aminometano , seguido por la adición de 78.0 mi de ?,?-DMF. La mezcla después se calienta a 100°C para disolver la base. Después de que se forma una solución clara, el lote se enfría a 20-25°C (después se forma una suspensión) . A la suspensión anterior se le pesan 49.1322 g (98.7% de pureza, en base en R N, 0.2194 moles) del análogo de IPM (K) (1766-026-11) , y se enjuaga con 48 mi de N , N-DMF . La mezcla se agita durante 1 h hasta que se forma una solución clara. La solución resultante avanza a filtración y pulido con papel filtro Whatman #1. El filtrado se transfiere a un matraz de 2 1 y al mismo se le agregan, durante 5 min, 144 mi de acetonitrilo. Al lote se le
introducen 852 mi de metilterbutiléter (MTBE) para formar una solución turbia (las semillas sólidas se generan por raspado contra las paredes de vidrio con una espátula) . El lote se agita durante 1 h. El producto se recolecta por filtración, seguido por lavado con 242 mi de MTBE en un rendimiento de 72.3868 g (96.4%) como un sólido blanco. El contenido de paladio residual es menor a 10 ppm, por análisis ICP.
B. Procedimiento para la preparación de la sal de IPM (L) : En un matraz de 3 cuellos de 500 mi se agregan 54.1043 g de tris (hidroximetil) -aminometano, seguido por la adición de 158 mi de N, N-DMF . La mezcla después se calienta a 100°C para disolver la base. Después de que se forma una solución clara, el lote se enfría a 20-25°C (después se forma una suspensión) . A la suspensión anterior se le pesan 100.0135 g (98.7% de pureza, en base en RMN, 0.4466 moles) de IPM (1766-028-11) , y se enjuaga con 99 mi de N, N-DMF. La mezcla se agita durante 140 min hasta que se forma una solución clara. La solución resultante avanza a filtración por pulido con papel filtro Whatman #1. El filtrado se Q transfiere en un matraz de 5 1 y a este se le agregan 293 mi de acetonitrilo, durante 5 min. Al lote se le agrega una mezcla de suspensión de 0.3 g de la sal L en 4.8 mi de DMF y 5.7 mi de acetonitrilo. Al lote se le introducen 1734 mi de MTBE. El lote se agita durante 1 h. El producto se recolecta t. por filtración, seguido por lavado con 494 mi de MTBE con un
rendimiento de 146.7 g (96.0%) como un sólido blanco.
EQUIVALENTES
Aquellos expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar utilizando únicamente experimentación habitual, numerosos equivalentes a los compuestos y métodos de uso de los mismos que se describen en la presente. Tales equivalentes se considera que están dentro del alcance de esta invención y están cubiertos por las siguientes reivindicaciones .
Todas las referencias y publicaciones mencionadas en lo anterior se incorporan en la presente como referencia.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (55)
1. Una formulación oral del compuesto de fórmula (E) : (E) ; caracterizada porque la formulación comprende un lubricante, un diluyente, un desintegrante y el compuesto, en donde X e Y independientemente representan grupos salientes; y A+ es un catión amonio, y en donde dos o más de lubricante, diluyente y desintegrante pueden ser un componente único.
2. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula (E) está representado por la fórmula
La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la formulación comprende 0.25-5% de lubricante, hasta 98% de diluyente y hasta 90% de desintegrante, en peso de la formulación .
4. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el lubricante comprende la sal de un ácido graso, tal como estearato de magnesio.
5. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizada porque la formulación comprende por lo menos uno de los siguientes diluyentes en la cantidad indicada (en peso de la formulación) : celuosa microcristalina 5-98%, manitol 10-90%, 5 lactosa hasta 98%, y hidroxidiodioxido-oxo-fosforano de calcio 10-80%.
6. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizada porque el diluyente comprende un carbohidrato tal como Q celulosa microcristalina.
7. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la formulación comprende 80-98% de celulosa microcristalina.
8. La formulación oral de conformidad con la 5 reivindicación 7, caracterizada porque la formulación comprende aproximadamente 91% de celulosa microcristalina .
9. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende 0.25-1.0% de estearato de magnesio y 5 aproximadamente 91% de celulosa microcristalina.
10. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizada porque la formulación comprende por lo menos uno de los siguientes desintegrantes en la cantidad indicada (en peso de 0 la formulación) : celulosa microcristalina a partir de 5-90%, almidón 3-.25%, glicolato de almidón de sodio 2-8% y carboximetilcelulosa de sodio hasta 15%.
11. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, caracterizada porque el desintegrante comprende un polímero hidrosoluble tal como carboximetilcelulosa de sodio.
12. La formulación oral de conformidad con la 2Q reivindicación 11, caracterizada porque la formulación comprende hasta 15% de carboximetilcelulosa de sodio.
13. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la formulación comprende de 0.5-2.0% de carboximetilcelulosa de sodio. oc
14. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizada porque el desintegrante es un desecante.
15. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la formulación comprende : estearato de magnesio 0.25-1.0%, celulosa microcristalina aproximadamente 91%, y carboximetilcelulosa de sodio 0.5-2.0%; en la cantidad indicada (en peso de la formulación) .
16. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, caracterizada porque la formulación comprende además un portador adicional que se selecciona de: un aglutinante de 3-90% y 5 un material de relleno de compresión hasta 98%; en la cantidad indicada (en peso de la formulación) .
17. La formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, caracterizada porque comprende además un segundo diluyente, un segundo Q desintegrante y un segundo lubricante.
18. La formulación oral de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque tanto el diluyente como el desintegrante son celulosa microcristalina.
19. Un método para la preparación de un compuesto 5 de fórmula (B) : caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula (A) : con un alcohol R^OH bajo condiciones de condensación, en donde, como lo permita la valencia y la estabilidad, X1, independientemente cada vez que se presenta, se selecciona de Cl, I y Br, R1 es bencilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , que se seleccionan de halógeno, -R2, -OR2 y 5 -NR22, en donde R2 se selecciona, cada vez que se presenta de H y alquilo inferior.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden una base de amina. 0
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la base de amina es trietilamina .
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque el compuesto [- de fórmula (A) es P(0)C13.
23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque R1 es bencilo no sustituido.
24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden un solvente orgánico aprótico.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el solvente orgánico comprende acetonitrilo .
26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden cantidades aproximadamente equimolares del compuesto de fórmula (A) y el 5 reactivo de sustitución I^-OH.
27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden mantener una temperatura entre -35 a -25°C.
Q 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden mantener una temperatura de aproximadamente -30°C.
29. Un método para la preparación de un compuesto c- de fórmula (C) : caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula (B) : (B) ; con aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 o sales de las mismas, bajo condiciones de condensación, en donde, como lo permita la valencia y la estabilidad, X e Y independientemente representan grupos salientes los cuales pueden ser iguales o diferentes; y R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o 5 más sustituyentes , que se seleccionan de halógeno, -R2, -OR2 y -NR22, en donde R2 se selecciona cada vez que se presenta, de H y alquilo inferior.
30. El método de conformidad . con la reivindicación 29, caracterizado porque las condiciones de Q condensación comprenden cantidades aproximadamente equimolares de aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 o sales de las mismas .
31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque las condiciones de 5 condensación comprenden aproximadamente dos equivalentes de amina o sales de las mismas por equivalente del compuesto de fórmula (B) .
32. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden adición secuencial de aminas XCH2CH2NH2 e YCH2CH2NH2 o sales de las mismas para un compuesto de fórmula (B) .
33. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque X e Y son ambos halógeno.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque X e Y son ambos Cl .
35. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque las condiciones de 5 condensación comprenden una base de amina.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la base de amina es trietilamina .
37. Un método para la preparación de un compuesto Q de fórmula (C) : (C) ; caracterizado porque comprende 5 a. tratar un compuesto e fórmula (A) : con un alcohol R^OH bajo condiciones de condensación para generar un compuesto de fórmula (B) : b. tratar un compuesto de fórmula (B) con aminas XCH2CH2NH2 y YCH2CH2NH2 o una sal de las mismas bajo condiciones de condensación en donde, independientemente para cada vez que se presenten y como lo permita la valencia y la estabilidad, X e Y representan independientemente grupos salientes ; X1, independientemente para cada vez que se presente, se selecciona de Cl, I y Br, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, -R2, -0R2 y -NR22, en donde R2 se selecciona en cada vez que se presenta de H y alquilo inferior.
38. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden mantener una temperatura entre -35 a
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque las condiciones de condensación comprenden mantener una temperatura de aproximadamente -30°C.
40. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (D) : (D) ; caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula (C) : (C) ; 5 con un agente reductor bajo condiciones de hidrogenólisis , en donde, como lo permite la valencia y la estabilidad, X e Y representan independientemente grupos salientes; y 0 R1 es bencilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes , por ejemplo, que se seleccionan de halógeno, -R2, -OR2 y -NR22, en donde R2 se selecciona en cada incidencia de H y alquilo inferior.
41. El método de conformidad con la ^ reivindicación 40, caracterizado porque X e Y son ambos halógeno .
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque X e Y son ambos Cl .
43. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R1 es bencilo no sustituido .
44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque las condiciones de hidrogenólisis comprenden hidrógeno gaseoso y un catalizador de hidrogenólisis.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el catalizador de hidrogenólisis comprende Pd.
46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el catalizador de hidrogenólisis comprende Pd/carbono.
47. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque las condiciones reductoras comprenden una presión de hidrógeno mayor de 1 0 atm-
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la presión es menor que o igual a 345 kPa (50 psi) .
49. Un método para la preparación de un compuesto c- de fórmula (E) : (E) ; caracterizado porque comprende tratar un compuesto de 5 fórmula (D) : (D) ; con una base bajo condiciones formadoras de sal, en 10 donde, como lo permita la valencia y la estabilidad, X e Y representan independientemente grupos salientes; y A+ representa un catión amonio.
50. El método de conformidad con la •^[- reivindicación 49, caracterizado porque A+ representa BH+ y B es una amina que se selecciona de aminoácidos básicos, piridina, ?,?-dimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicicloundeceno, N-metil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, mono-, bis- o tris- (2-20 hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terbutilamina, tris (hidroximetil)metilamina, N,N-dimetil-N- (2 -hidroxietil) - amina, tri- (2-hidroxietil) amina, y N-metil-D-glucamina.
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque B es 25 tris (hidroximetil)metilamina.
52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque las condiciones formadoras de sal comprenden combinar cantidades aproximadamente equimolares de tris (hidroximetil) aminometano y el compuesto de fórmula (D) .
53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones formadoras de sal comprenden ?,?-dimetilformamida .
54. El uso de una formulación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la elaboración de un medicamento para tratar una condición definida por formas anormales de crecimiento y/o diferenciación de células.
55. El uso de un compuesto de fórmula (E) : 0 A 0—p—NHCH2CH2X NIHCH2CH2Y (E) ; en donde X e Y representan independientemente grupos salientes; y A+ es un catión amonio, en la elaboración de un medicamento para administración oral para tratar una condición definida por formas anormales de crecimiento y/o diferenciación de células, el medicamento comprende: un lubricante, un diluyente, un desintegrante y el compuesto, en donde dos o más del lubricante, diluyente y desintegrante pueden ser un componente único.
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