CN104490900A - 异磷酰胺芥及其类似物的合成和制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(E)的化合物的制剂及其制备方法:其中X和Y独立地代表离去基团;和A+是铵阳离子。

Description

异磷酰胺芥及其类似物的合成和制剂
本分案申请是基于申请号为200980133758.X,申请日为2009年7月30日,发明名称为“异磷酰胺芥及其类似物的合成和制剂”的原始中国专利申请的分案申请。
与相关申请的交叉参考
本申请要求2008年7月31日提交的U.S.临时申请序列号61/137,538的优先权,将其以整体通过参考引入本文。
背景技术
对第一次世界大战中芥子气杀死的士兵的尸检表明,硫芥子对快速分裂的细胞具有不成比例的作用,提示硫芥子气化合物具有抗肿瘤效果。的确,早期的研究者们试图通过直接向肿瘤中注射硫芥子来治疗癌症。硫芥子气化合物异常大的毒性限制了这种研究,经研究氮芥类似物例如氮芥是毒性较小的替代品。
由于大多数双氯乙基甲胺类似物缺乏选择性,人们也已经研究了前药例如磷酰胺化合物,其可以通过存在于赘生细胞中的高浓度磷酰胺酶活化。两种磷酰胺烷化剂,即环磷酰胺(CPA)和异构化合物异环磷酰胺(IFOS)在范围广泛的实体肿瘤和血液性癌症的治疗中显示出有效性(Zhang等人,Current Drug Therapy 1:55-84(2006))。CPA和IFOS都作为单一药物使用,以及与其他抗癌剂联用以得到协同抗肿瘤效果。除了其在癌症中的应用,CPA也可以作为免疫抑制剂用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮(SLE)(Petri等人,Lupus 13:366-371(2006);Leandro等人Ann.,Rheum.Dis.61:883-888(2002);Verberg等人,Arthritis Rheum.52:421-424(2005))。
Zhang等人(Zhang等人,Current Drug Therapy 1:55-84(2006))已经详细描述了CPA和IFOS的代谢。CPA和IFOS是前药,它们通过细胞色素(CYP)P450氧化酶类,主要是肝中的CYP3A4、CYP2C9和CYP2B6,通过4-羟基化在细胞内活化,产生可以与DNA反应的细胞毒性氮芥。丙烯醛是这种反应的副产物。CPA和IFOS的体内代谢也涉及在它们转化为氮芥前通过CYP3A4/5和CYP2B6的N-去氯乙基化灭活,导致产生去氯乙基化代谢产物和副产物氯乙醛(CAA)。丙烯醛和CAA与CPA和IFOS的毒性有关,而与氮芥分子的细胞毒性作用机制无关(Zhang等人,Current Drug Therapy 1:55-84(2006))。丙烯醛导致尿毒性、出血性膀胱炎和肝损害,CAA导致神经毒性,也牵涉到肾毒性。联合施用特别地会与丙烯醛在泌尿道中反应的硫氢化合物、美司钠和氨磷汀会降低丙烯醛的尿毒性,但是不会消除其他毒性(Zaki等人,Toxicol.In Vitro 17:397-402(2003))。
CPA和IFOS氮芥,磷酰胺芥和异磷酰胺芥是双功能烷化剂,它们与核酸的亲核基团共价结合。在pH≥7时,芥子去氯,产生与鸟嘌呤残基的N7共价反应的正碳离子。该反应称作DNA烷化。链之间或链内的交联是由各芥子分子与两个鸟嘌呤残基反应的能力引起的(Zhang等人,Current Drug Therapy 1:55-84(2006))。由于链之间的交联防止了DNA复制所需的链分离,DNA烷化被认为是CPA和IFOS抑制细胞分裂的主要机制。除了抗增殖(细胞生长抑制)作用外,DNA损害也会诱导凋亡,即程序性细胞死亡(O'Conner等人,Cancer Res.1:6550-6557;(1991);Bahtia等人,Clin.Cancer Res.1:873-880(1995))。氮芥的细胞毒性/细胞生长抑制效果是CPA和IFOS抗肿瘤活性的主要原因,它们通过抑制自体反应性淋巴细胞来抑制增殖性扩增,而且氮芥的细胞毒性/细胞生长抑制效果也是CPA在自身免疫性疾病中免疫抑制活性的主要原因。但是,在正常组织中DNA通过氮芥交联也会导致细胞毒性,基于结构的伴行损害,特别是骨髓抑制导致白细胞减少,白细胞减少是主要的剂量限制性血液毒性(Zhang等人,Current Drug Therapy 1:55-84(2006))。
尽管磷酰胺芥和异磷酰胺在化学上是相似的,但与磷酰胺芥相比,异磷酰胺芥以更高的亲和力与DNA相互作用(Boal等人,J.Med.Chem.32:1768-1773;1989)。与氯乙基之间的分子内距离和它们的位置有关的结构差异显然是这两种芥的不同亲和力的原因(Springer等人,J.Org.Chem.63:7218-7222(1998))。
通过将细胞毒性氮芥直接施用于癌症患者,可以减小“脱靶”毒性和与前药有关的药物耐受性。已经合成了IPM,并已经进行了该化合物的初步生物学评价;但是,不幸的是,IPM本身是不稳定的,难以直接用于人的治疗。IPM的稳定化制剂可以进一步降低毒性,并允许有规律的施用剂量,所述剂量对于抗肿瘤的直接细胞毒性和抗血管生成活性都是足够的。需要IPM和其类似物和盐的制剂和制备的改进方法。
综述
本发明公开了异磷酰胺芥(IPM)盐及其类似物的药物制剂,以及合成IPM及其盐和类似物的方法。本发明的IPM盐和类似物包括式(E)的化合物:
其中X和Y独立地代表离去基团s;和A+是铵阳离子。
在一些实施方案中,本发明涉及药物制剂,其包含式(E)的化合物和一种或多种药学可接受的载体。也描述了制备这些化合物和制剂的方法。
详述
本文关注的是异磷酰胺芥(IPM)盐及其类似物的药物制剂,以及合成IPM及其盐和类似物的方法。本发明的IPM盐和类似物包括式(E)的化合物:
其中X和Y独立地代表离去基团,例如Cl、Br、I或磺酸根,例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、2,4,6-三异丙基苯磺酸根或2,4,6-三甲基苯磺酸根;A+是铵阳离子。2005年10月25日提交的U.S.申请11/257,766所公开的化合物可以用于本发明的组合物和方法,将其通过参考引入本文。本发明的制剂包括IPM盐和类似物与润滑剂、稀释剂和崩解剂。本发明的制剂还可以包含其他赋形剂,例如粘合剂和压片填充剂。本文还关注IPM盐和其类似物的合成制备。
I.IPM的盐和IPM类似物
本文所述的制剂包括IPM和与1或多倍的碱形成的IPM类似物。在一些实施方案中,所述的化合物是包括一种或多种阳离子的异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物的盐。在一个实施方案中,阳离子可以是胺碱的共轭酸,或者可以是季铵阳离子。异磷酰胺及其类似物的适当平衡离子包括碱的共轭酸(本文使用时,涉及胺时该术语应当理解为包括它们的共轭酸,除非上下文指明意欲使用的是游离胺),包括碱性氨基酸、脂肪胺类、杂环胺类、芳香胺类、吡啶类、胍类和脒类。
在一些实施方案中,式(E)的基团A:
选自伯、仲或叔胺。例如在一些实施方案中,式(E)的A表示至少一种伯胺,例如赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、2-氨基乙醇或三(羟甲基)氨基甲烷。在一些实施方案中,式(E)的A表示至少一种仲胺,例如二乙胺,2-(甲基氨基)乙醇、氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷和哌啶。在一些实施方案中,式(E)的A表示至少一种叔胺,例如三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺和2-(二甲基氨基)乙醇。
本文使用的伯、仲和叔胺是指氮和碳原子之间直接的单键数目,中性胺的三个价位的其余位置由氢原子填补。伯胺在氮和碳之间只有一个直接的键,而仲胺则是准确地单键连接两个碳,叔胺是准确地单键连接三个碳。季铵阳离子具有连接碳原子的四个单键,第四个键包括了氮原子的非共享电子对和常存在于伯、仲和叔胺中的三个价键。因此,如其命名所暗示的那样,这类物质负载正电荷。为了在具体胺类型例如伯、仲或叔胺中将分子分类,该分子必须包含至少一个指示与一个或多个碳结合方式的氮。例如,伯胺包含至少一个与一个碳原子准确单键结合的氮。但是,一个分子可以包含超过一种类型的胺,例如2-氨基哌啶包含伯和仲胺官能团。
在一些实施方案中,该胺是脂肪胺,例如非环状脂肪胺。在一些实施方案中,该胺是非环状脂肪胺,例如,具有2-3个支链或直链烷基取代基的胺。在一些实施方案中,各支链或直链烷基取代基是C3-C10烷基胺,例如C3-C5烷基胺。在一些这样的实施方案中,支链或直链烷基取代基中的一个或多个是任选取代的,例如被一个或多个羟基取代基,例如1,2,3或4个羟基取代基取代。
用于本发明的制剂或方法的示例性胺(及它们相应的铵离子)包括吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环壬烷、二氮杂二环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单-,二-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡萄糖胺。
在另一个方面,式(E)中的上述盐可以包括另一个胺或铵基。在一些实施方案中,对于一当量的异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物,本文所述的化合物包括超过1当量的胺。这些实施方案包括具有非整数比例的胺和异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物的那些。在一些实施方案中,该化合物具有比例为2:1或3:1的胺和异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物。在操作实施方案中,制备包含相对于每一当量异磷酰胺芥为2当量胺碱的盐。在一些实施方案中,用于形成异磷酰胺芥和异磷酰胺芥类似物盐的胺碱包括超过一个的氨基;这些碱可以称作“多碱性”。更具体地,可以使用的多碱性碱的一些例子具有2个氨基;这些化合物可以称作“二碱性”。例如,一种适当的二碱性分子是N,N-二甲基氨基吡啶,其包括2个碱性氨基。在本文所述化合物的具体实施方案中,化合物包括异磷酰胺芥或异磷酰胺芥类似物和1当量的二碱性胺。
在一个实施方案中,所述的化合物包括一个或多个两性离子碱。这些碱的例子包括碱性氨基酸,其在生理学pH下是两性的。
本文使用的“脂肪胺”是指式NR1R2R3的化合物,其中R1,R2或R3中的至少一个是脂肪族基团。
术语“非环状脂肪胺”是指如上的脂肪胺,其中脂肪族基团中的至少一个优选全部是非环状的。
术语“杂环胺”是指式NR1R2R3的化合物,其中R1,R2或R3中的至少一个是杂环基,或者R1,R2和/或R3与它们共同的氮原子一起形成环。
术语“离去基团”是指可以通过亲核试剂取代的基团。对于本发明公开的化合物而言,离去基团是指这样一种基团,其可以经取代形成氮丙啶中间体或可以直接被生物分子型亲核试剂例如核酸亲核试剂取代而形成例如7-烷基化胍盐类物质。适当的离去基团的例子包括卤素和磺酸根类(--SO2R)。在一些实施方案中,对于本文公开的异磷酰胺类似物盐,该化合物是“混合型”离去基团化合物,包括两种不同类型的离去基团,例如卤素和磺酸根,或两种不同的卤素,例如溴和氯。Struck的U.S.6,197,760教导了制备这些混合型离去基团化合物的方法。
II.IPM盐和其类似物的制剂
所述的一个方面包括药物制剂,例如口服剂型,制备其施用于患者,所述药物制剂包括治疗有效量的一种或多种本文公开的IPM盐和其类似物。该制剂可以是用于口服的丸剂、片剂或胶囊的形式。在一些实施方案中,该制剂是用于口服的胶囊的形式。
在一些实施方案中,该制剂除了例如混合IPM盐或其类似物以外,还包含润滑剂、稀释剂和崩解剂。该制剂可以包含占该制剂重量例如,0.25-5%的润滑剂;至多98%的稀释剂,例如80-98%,例如85-95%,例如约90%的稀释剂;和至多90%的崩解剂例如0.5-10%,例如0.5-5%,例如约1%的崩解剂。该制剂还可以包含一种或多种其他稀释剂、崩解剂或润滑剂和其他载体。
在一些实施方案中,口服剂型包含1-250mg的式(E)的化合物,例如约1-约100mg或约10mg-约50mg。在一些实施方案中,该制剂包含5-25mg的式(E)的化合物,例如约5mg,约7.5mg,约10mg,约12mg,约15mg,约20mg和约25mg。在一些实施方案中,式(E)的化合物是三(羟甲基)氨基甲烷(tris)盐:
其中X和Y独立地选自离去基团,例如Cl、Br或I,或磺酸根,例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、2,4,6-三异丙基苯磺酸根或2,4,6-三甲基苯磺酸根。
在一些实施方案中,该制剂的润滑剂可以选自下列物质中的任一种或多种:滑石;热解(fumed)二氧化硅例如Aerosil、Cab-O-Sil或Syloid;淀粉;硅酸钙;碳酸镁(重);氧化镁(重);月桂硫酸镁、月桂硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇4000和6000、苯甲酸钠、轻质矿物油、氢化植物油、硬脂酸或甘油二十二烷酸酯。在一些实施方案中,润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中,该制剂的润滑剂包含脂肪酸的盐,例如长链如C10-C24饱和或不饱和脂肪酸的盐。在一些实施方案中,所述脂肪酸的盐是金属盐,例如脂肪酸的镁盐,如硬脂酸镁。在一些实施方案中,该制剂的润滑剂包含长链脂肪酸酯,例如硬脂酰醇富马酸钠。在其他实施方案中,所述润滑剂包含脂肪酸的甘油酯的混合物,例如甘油二十二烷酸酯。
该制剂可以包含如所示量(占该制剂的重量比)的至少一种下列润滑剂:
滑石                 1-5%,
热解二氧化硅         0.1-0.5%,
淀粉                 1-10%,
硅酸钙               0.5-2.0%,
碳酸镁(重)           1-3%,
氧化镁(重)           1-3%,
月桂硫酸镁           0.2-2%,
月桂硫酸钠           0.2-2%,
硬脂酸钙             0.5-4%,
硬脂酰醇富马酸钠     0.5-2%,
聚乙二醇4000和6000   2-10%,
苯甲酸钠             2-5%,
轻质矿物油           1-3%,
氢化植物油           1-5%,
硬脂酸               0.25-2%,和
甘油二十二烷酸酯     0.5-4%。
在一些实施方案中,该制剂包含选自0.25%-2%或0.25%-1%或约0.5%量(占制剂重量)的硬脂酸镁。
该胶囊剂可以包含稀释剂,其选自下列物质中的任一种或多种:乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羟基-二氧根-氧代-膦钙(calciumhydroxydiodioxido-oxo-phosphorane)、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉及衍生物、碳酸钙、磷酸二钙和碳酸镁。在一些实施方案中,稀释剂选自微晶纤维素,甘露醇,乳糖和羟基二氧根-氧代-膦钙。在一些实施方案中,稀释剂是微晶纤维素。
在一些实施方案中,稀释剂包括碳水化合物,例如糖或糖醇类(例如乳糖、α-乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)或纤维素聚合物例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素或粉状纤维素。
该制剂可以包含占该制剂重量至多98%,例如约50-85%或约50-75%的至少一种稀释剂。在一些示例性的实施方案中,该制剂包含占该制剂重量为所示量的一种或多种下列稀释剂:
微晶纤维素           5-98%,
甘露醇               10-90%,
右旋糖               至多98%,
葡萄糖               至多98%,
淀粉及衍生物         至多98%,
碳酸钙               至多98%,
磷酸二钙             至多98%,
碳酸镁               至多98%,
乳糖                 至多98%和
羟基二氧根-氧代-膦钙 10-80%。
在一些实施方案中,该制剂包含85-95%的微晶纤维素。该制剂可以包含88-92%的微晶纤维素,例如约91%的微晶纤维素。在示例性的实施方案中,该制剂包含0.25-1%的硬脂酸镁和约91%的微晶纤维素。在一些特定的实施方案中,该制剂包含约91%的微晶纤维素和约0.5%的硬脂酸镁。
该制剂可以包含至少一种崩解剂,例如水溶性聚合物,优选阴离子水溶性聚合物,例如纤维素或其衍生物或其盐。在各种实施方案中,崩解剂可以选自下列物质中的任一种或多种:淀粉、微晶纤维素、不溶性离子交换树脂、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、胶类例如琼脂,瓜尔胶和黄原胶、海藻酸、海藻酸钠和聚维酮。在一些实施方案中,崩解剂包含纤维素的盐或其衍生物。纤维素的衍生物包括其中纤维素的一个或多个羟基官能团与氢以外的原子或原子基团键合的分子。例如,崩解剂可以包含羧甲基纤维素(CMC)(例如具有与吡喃葡萄糖单体的一些羟基相连的羧甲基(-CH2-COOH)的纤维素衍生物,其中所述单体构成了纤维素骨架)或其阴离子形式。在一些实施方案中,崩解剂是或包含羧甲基纤维素钠,其可以任选是交联的。优选地,选择崩解剂,以使该制剂在胃中在小于30分钟,例如小于15分钟或甚至小于10分钟内崩解。
该制剂可以包含占该制剂重量至多90%的至少一种崩解剂。在一些示例性的实施方案中,该制剂包含占该制剂重量如所示量的一种下列的崩解剂:
微晶纤维素       5-90%,
淀粉             3-25%,
羟乙酸淀粉钠     2-8%,
羧甲基纤维素钠   至多15%,
胶类             小于5%
海藻酸或海藻酸钠 4-6%,和
交聚维酮         1-5%。
在一些实施方案中,崩解剂是羧甲基纤维素钠。该制剂可以包含0.5-2%的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中,该制剂包含约1%的羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中,该制剂包含0.5-2.0%的羧甲基纤维素钠,0.25-1%的硬脂酸镁,至少约90%微晶纤维素和5-9%的式(E)的化合物。在示例性的实施方案中,该制剂包含约1%的羧甲基纤维素钠,约91%的微晶纤维素,约0.5%的硬脂酸镁和约15mg的式(E)的化合物:
其中X和Y是离去基团,例如Br、Cl或I。在一个示例性的实施方案中,式(E)的化合物是:
该制剂还可以包含一种或多种其他载体,例如3-90%的粘合剂和至多98%的压片填充剂。该制剂还可以包含选自第二稀释剂、第二崩解剂和第二润滑剂的载体。用于这些制剂的其他药学可接受的载体是常规的。Remington’s Pharmaceutical Sciences,by E.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th Edition(1995)描述了适合本文所述的化合物的药物递送的制剂。
在一些实施方案中,该制剂包含这样的组分,它发挥润滑剂、稀释剂和崩解剂中两种或更多种的功能,例如,发挥润滑剂和崩解剂的作用。例如,该制剂可以包含微晶纤维素既作为稀释剂又作为崩解剂。在一些这样的实施方案中,在制剂中可以有或可以没有一种或多种其他稀释剂和/或崩解剂,和/或多作用组分的存在量等于其所发挥作用的所有组分的量。在一些实施方案中,该制剂中的一种组分可以作为稀释剂、润滑剂和崩解剂的所有三种成分发挥作用。在一些实施方案中,润滑剂、稀释剂和崩解剂分别是彼此不同的化合物。
药物制剂也可以包含一种或多种其他活性成分,例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。
在一个方面,药物制剂的一些实施方案是配制成单元剂型。例如,这些单元剂型可以是每剂量单元包含约1mg-约250mg,例如约5mg-约100mg,例如约5mg-约50mg,例如约5mg,约10mg,约15mg,约20mg,约25mg,约30mg,约35mg,约40mg,约45mg或约50mg的所述异磷酰胺芥盐或其类似物。
在一些实施方案中,本文所述的IPM盐或其类似物的制剂室温下至少2周,至少1个月是稳定的,在5℃下至少2个月,在5℃下至少3个月,在5℃下至少6个月,在5℃下至少9个月,在5℃下至少12个月,在5℃下至少18个月,或者甚至在5℃下至少24个月是稳定的。在一些实施方案中,通过例如HPLC或GC分析分解副产物例如磷酸或其盐和取代的乙胺的存在时,这些稳定的制剂的活性成分在至少2周,至少1个月,至少2个月,至少3个月或者甚至至少6个月只有小于10%分解,优选小于5%,2%或甚至小于1%分解。在其他实施方案中,例如通过HPLC分析测定,该稳定制剂在室温下至少2周,至少1个月;在5℃下至少2个月,在5℃下至少3个月,在5℃下至少6个月,在5℃下至少9个月,在5℃下至少12个月,在5℃下至少18个月,或者甚至在5℃下至少24个月保持>90%,>95%,或甚至>98%的效力。
本文使用的术语“稳定”是指在一段时间(例如1个月,2个月,3个月,6个月,1年等)后IPM盐或其类似物是初始纯度的至少90%,至少95%,至少97%,或甚至至少99%,这可以例如使用蒸汽光散射检测(ELSD)通过HPLC来测定。这种测定可以,例如使用C18柱和具有包含0.005M七氟丁酸和0.1%三氟乙酸的水溶液的流动相的恒溶剂系统来进行。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可以包含与载体混合的活性成分。在软胶囊中,活性化合物可以溶于或悬浮于适当的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。此外,可以加入稳定剂。
本文公开的方法是用于通过将一种或多种所述的化合物或制剂施用于患者来治疗特征在于异常的或病理性增殖活性或瘤形成的疾病。“瘤形成”是指异常或不受控制的细胞生长过程。瘤形成是增殖性疾病的一个例子。瘤形成的产物是赘生物(肿瘤),其是由细胞过度分裂导致的组织的异常生长。不转移的肿瘤称作“良性的”。侵入到周围组织和/或可以转移的肿瘤称作“恶性的”。
可以根据所述的方法治疗的疾病包括那些特征在于细胞异常生长和/或分化的那些,例如癌症和其他肿瘤疾病。下面列出了可以使用所述的化合物和制剂治疗的增殖性疾病的典型例子。
可以使用所述的化合物和制剂治疗的血液学肿瘤的例子包括白血病,包括急性白血病(例如急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性骨髓性白血病和成髓细胞性、前髓细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性和红白血病)、慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤(无痛性和高级型)、多发性骨髓瘤、Waldenstrom's巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞性白血病和脊髓发育不良。
可以使用所述的化合物和制剂治疗的疾病的其他例子包括实体瘤,例如肉瘤和癌,包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤和其他肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、淋巴恶性肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸瘤、膀胱癌和CNS肿瘤(例如神经胶质瘤、星细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、间胶质瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和视网膜成神经细胞瘤)。
在一些实施方案中,本文所述的方法包括用本文公开的异磷酰胺芥盐或其类似物治疗患有CPA-耐受性肿瘤疾病的患者。
在该方法的一个实施方案中,患者施用约0.2mg/kg/天-约20mg/kg/天的所述异磷酰胺芥盐或其类似物。例如,约0.5-约10mg/kg/天,例如约1-约7.5mg/kg/天的所述化合物施用于患者。
在该方法的另一个实施方案中,患者施用约10-约700mg/m2/天,例如约20-约400mg/m2/天或约100-约500mg/m2/天,例如,约30-约100mg/m2/天,例如约40-约90mg/m2/天的本文所述的化合物。
在治疗本文所述的增殖性疾病的方法的实施方案中,所述化合物以多天给药的方案施用于患者。在这样的实施方案中,该化合物施用至少2天,至多不同的5天。在多天给药方案的一个方面,该化合物是在连续的日子例如连续2-5天施用于患者。
在该方法的一个实施方案中,除了本发明所述的化合物和制剂以外,将一种或多种其他治疗剂施用于患者。例如,可以使用的其他治疗剂包括微管结合剂、DNA嵌入剂或交联剂、DNA合成抑制剂、DNA和/或RNA转录抑制剂、抗体、酶、酶抑制剂、基因调节剂和/或血管生成抑制剂。
“微管结合剂”是指与微管素相互作用以使微管形成稳定或去稳定,从而抑制细胞分裂的试剂。可以用于与本文所述的异磷酰胺芥盐和其类似物联合使用的微管结合剂的例子包括但不限于,紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱、长春地辛、长春瑞滨(诺维本)、埃博霉素(epothilones)、秋水仙碱、多拉司他汀15、诺考达唑、鬼臼霉素和根霉素。也可以使用这些化合物的类似物和衍生物,它们是本领域普通技术人员已知的。例如,在国际公开WO 2004/018478中描述了用于掺入到本发明化合物中的适当的埃博霉素和埃博霉素类似物,将其通过参考引入本文。据信,紫杉烷类,例如紫杉醇和多西紫杉醇在本发明所述的化合物中用作治疗剂是特别有用的。在Holton的U.S.6,610,860,Gurram等人的U.S.5,530,020和Wittman等人的U.S.5,912,264中教导了其他有用的紫杉烷类,包括紫杉醇的类似物的例子。将这些专利分别通过参考引入本文。
适当的DNA和/或RNA转录调节剂包括但不限于,放线菌素D、柔红霉素、多柔比星及它们的衍生物和类似物也适合与本发明所述的化合物联合使用。
可以掺入到所述化合物中的DNA嵌入剂或交联剂包括但不限于,顺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素例如丝裂霉素C、博来霉素、苯丁酸氮芥、环磷酰胺及它们的衍生物和类似物。
适合用作治疗剂的DNA合成抑制剂包括但不限于甲氨蝶呤、5-氟-5'-脱氧尿苷、5-氟脲嘧啶及它们的类似物。
与本发明所述的化合物联合使用的适当的酶抑制剂的例子包括但不限于,喜树碱、依托泊苷、福美坦、曲古抑菌素及它们的衍生物和类似物。
与本发明所述化合物使用的影响基因调节的适当治疗剂包括导致一种或多种基因表达增加或减少的试剂,例如但不限于,雷洛昔芬、5-阿扎胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷酸、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、米非司酮及它们的衍生物和类似物。
本文使用的“血管生成抑制剂”是指功能在于抑制血管生长的一种分子,包括但不限于生物分子例如肽、蛋白质、酶、多糖、寡核苷酸、DNA、RNA、重组载体和小分子。血管生成牵涉一些病理学过程,例如与疾病例如糖尿病性视网膜病、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、皮炎、牛皮癣、胃溃疡和大多数类型的人实体瘤有关的那些。
血管生成抑制剂是本领域已知的,适当的血管生成抑制剂的例子包括但不限于,血管他丁K1-3、十字孢碱、染料木素、烟曲霉素、甲羟孕酮、苏拉明、干扰素α、金属蛋白酶抑制剂、血小板因子4、生长抑素、凝血酶敏感素、内皮他丁、沙利度胺及它们的衍生物和类似物。
可以落入或可以不落入上述一个或多个类型中的其他治疗剂,特别是抗肿瘤剂也适合与本发明所述的化合物联合施用。例如,这些药剂包括阿霉素、芹菜苷元、雷帕霉素、折布拉林(zebularine)、西咪替丁及它们的衍生物和类似物。
III.IPM盐和其类似物的制备
在一个方面,该方法用于制备式(E)的化合物:
或其任意的盐、前药、互变异构体或异构体,
其中:
X和Y独立地代表离去基团;和
A+是铵阳离子。
在一些实施方案中,本发明的内容提供了通过合成路线1的途径制备式(E)的化合物的方法。
合成路线1.IPM和其盐和类似物的制备
根据合成路线1,用醇R1OH处理氧化膦(A),得到单酯(B)。在缩合条件下用一种或多种胺例如XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐一起或连续处理单酯(B),得到磷二酰胺化物(C)。在氢解条件下将磷二酰胺化物(C)转化为二氨基膦酸(D)。然后通过用碱处理将二氨基膦酸(D)转化为盐。
在一些实施方案中,本发明提供一种制备式(B)的化合物的方法:
包括在缩合条件下用醇R1-OH处理式(A)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X1各自独立地选自Cl、I和Br,
R1是任选被一个或多个例如选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2独立地选自H和低级烷基。
在一些实施方案中,R1是任选被一个或多个取代基取代的苄基。在一些实施方案中,R1是未取代的苄基。在一些实施方案中,X1每次出现独立地选自-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中,式(A)的化合物是P(O)Cl3和/或R1OH是PhCH2OH。
在一些方面,所述缩合条件包括胺碱。在一些这样的实施方案中,胺碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺例如三乙胺。
在一些实施方案中,缩合条件可以包括疏质子性有机溶剂,例如丙酮、2-丁酮、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、THF、二噁烷、N,N-DMF、DMSO、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷。在一些实施方案中,疏质子性有机溶剂包括乙腈,其中乙腈可以代表例如,超过约10,20,30,50,70或90%的溶剂系统,或者基本上是全部的溶剂系统,例如约95%或更高的溶剂系统。
在一些实施方案中,氧化膦A和R1OH在缩合条件下结合,例如以式(A)的化合物与R1OH的比例为2:1-1:1.2的范围,例如以范围为1.2:1-1:1.2的比例,优选约等摩尔量的式(A)的化合物和醇R1OH。
在一些实施方案中,缩合条件包括保持在较低温度下,例如约-50~约-10℃的范围,例如约-35~约-25℃,例如约-30℃。
在一些实施方案中,本发明提供一种制备的方法式(C)的化合物的方法:
包括在缩合条件下用胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐处理式(B)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表可以相同或不同的离去基团;和
R1是任选被一个或多个例如选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现分别独立地选自H和低级烷基。
在一些实施方案中,R1是任选被一个或多个取代基取代的苄基。
在一些实施方案中,R1是未取代的苄基。在一些实施方案中,X1每次出现独立地选自Cl、Br和I。在一些实施方案中,R1是未取代的苄基和/或X1每次出现选自Cl或Br。
胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2的X和Y可以独立地选自卤素例如Cl、Br或I,或磺酸根,例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、2,4,6-三异丙基苯磺酸根或2,4,6-三甲基苯磺酸根。在一些实施方案中,X和Y独立地选自Cl、Br或I。在一些实施方案中,X和Y相同,例如X和Y都是Cl。在本发明公开的任意实施方案中,XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2可以以盐例如HCl盐的形式使用。
该一个或多个胺可以以单一剂量、随时间分份或以多个较小剂量引入到式(B)的化合物中。在一些实施方案中,该胺是随时间稳定地加入到式(B)的化合物中的,例如,用连续进料、注射器泵或附加的漏斗。
在其中胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2的X和Y彼此不同、例如X是Cl、Y是Br、或X是Br、Y是I的实施方案中,该胺例如ClCH2CH2NH2和BrCH2CH2NH2可以一起或优选连续引入到式(B)的化合物中。在连续加入的例子中,胺ClCH2CH2NH2以单剂量引入到式(B)的化合物中和,例如在反应完成后,加入胺BrCH2CH2NH2
在一些实施方案中,胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2的摩尔量总和与式(B)的化合物的比在2.5:1-1.8:1的范围内。在一些实施方案中,其中X和Y是具有相同分子式的离去基团,以使XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2是相同分子式的化合物,胺组分与式(B)的化合物的比是约2:1。在一些实施方案中,其中X和Y是不同的取代基,胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2为彼此约等摩尔量,一起以相对于式(B)的化合物为约2:1的比加入。
缩合条件可以包括胺碱,例如N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。在一些实施方案中,胺碱与式(B)的化合物的比例是5:1-3:1。在一些实施方案中,胺碱与式(B)的化合物的比例是约4:1。胺碱可以是相对于式(B)的化合物比例为4:1的三乙胺。本领域技术人员将会认识到,当胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2以盐的形式加入时,比它们以游离碱形式加入时更大量的胺碱是有利的。具体地,当XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2以其游离碱形式使用时,加入2倍或更大倍数量的胺碱会促进该缩合反应,而当XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2作为胺盐加入时,优选加入4倍或更大倍数量的胺碱。
在一些实施方案中,本发明提供一种制备式(C)的化合物的方法:
包括
a.在缩合条件下在反应混合物中用醇R1-OH处理式(A)的化合物:
以产生式(B)的化合物:
b.在缩合条件下向反应混合物中加入胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐,其中每次出现独立地且当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团;
X1每次出现独立地选自Cl、I和Br,
R1是任选被一个或多个例如选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现独立地选自H和低级烷基。
在一些实施方案中,R1是任选被一个或多个取代基取代的苄基。在一些实施方案中,R1是未取代的苄基。在一些实施方案中,X1每次出现独立地选自Cl、Br和I中的任一种。在一些实施方案中,R1是未取代的苄基和/或X1每次出现选自Cl或Br,例如式(A)的化合物可以是P(O)Cl3
在一些方面,缩合条件包括胺碱。在一些这样的实施方案中,胺碱选自N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺,例如三乙胺中的任一种。
缩合条件可以包括疏质子性有机溶剂,例如丙酮、2-丁酮、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、THF、二噁烷、N,N-DMF、DMSO、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中的一种或多种。在一些实施方案中,该疏质子性溶剂包括乙腈,其中乙腈可以代表例如,超过约10,20,30,50,70或90%的溶剂系统,或者基本上是全部的溶剂系统,例如约95%或更高的溶剂系统。
在一些实施方案中,氧化膦(A)和R1OH在缩合条件下结合,例如以式(A)的化合物与R1OH的比例为2:1-1:1.2的范围,例如以范围为1.2:1-1:1.2的比例,以约等摩尔量的式(A)的化合物和取代试剂R1OH。
在一些实施方案中,缩合条件包括保持在较低温度下,例如约-50~约-10℃的范围,或约-35~约-25℃的范围,或约-30℃。
胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2的X和Y可以独立地选自卤素例如Cl、Br或I,或磺酸根,例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、2,4,6-三异丙基苯磺酸根或2,4,6-三甲基苯磺酸根。在一些实施方案中,X和Y独立地选自Cl、Br或I。在一些实施方案中,X和Y相同,例如都是Cl。在本发明公开的任意实施方案中,XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2可以以盐例如HCl盐的形式使用。
该胺可以以一次剂量、随时间分份或以多个较小剂量引入到反应混合物中。在一些实施方案中,该胺是随时间稳定地加入到式(B)的化合物中的,例如,用注射器泵、附加的漏斗或连续进料。
在其中胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2的X和Y彼此不同、例如X是Cl、Y是Br,或X是Br、Y是I的实施方案中,该胺例如ClCH2CH2NH2和BrCH2CH2NH2可以一起或优选连续引入到反应混合物中。在连续加入的例子中,胺ClCH2CH2NH2以单剂量引入到反应混合物中和,例如在反应完成后,加入胺BrCH2CH2NH2
在一些实施方案中,胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2的摩尔量总和与式(A)的化合物的比在2.5:1-1.8:1的范围内。在一些实施方案中,其中X和Y是具有相同分子式的离去基团,以使XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2是相同分子式的化合物,胺组分与式(A)的化合物的比是约2:1。在一些实施方案中,其中X和Y是不同的取代基,胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2为彼此约等摩尔量,一起以相对于式(A)的化合物为约2:1的量加入。
缩合条件可以包括胺碱,例如N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。在一些实施方案中,胺碱与式(A)的化合物的比例是5:1-3:1。在一些实施方案中,胺碱与式(A)的化合物的比例是约4:1。胺碱可以是相对于式(A)的化合物比例为4:1的三乙胺。本领域技术人员将会认识到,当胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2以盐的形式加入时,比它们以游离碱形式加入时更大量的胺碱是有利的。具体地,当XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2以它们的游离碱形式使用时,加入2倍或更大倍数量的胺碱会促进该缩合反应,而当XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2作为胺盐加入(除了与醇R1OH缩合的任意胺碱,例如典型地为至少多1倍量)时,优选加入4倍或更大倍数量的胺碱。
在某些实施方案中,将反应混合物用于氢解反应,所述反应混合物包含式(B)的化合物形成式(C)的化合物的反应的产物,例如无需首先精制或者部分或完全从反应混合物中除去溶剂。例如,可以过滤该反应混合物以除去固体、例如缩合条件的盐类副产物,然后将溶液用于氢解条件,得到式(D)的化合物。可以通过本领域已知的任何方法过滤该反应混合物,以从反应混合物的溶剂中除去固体。在一些实施方案中,过滤该反应混合物,并将其大部直接用于氢化条件,例如不进一步精制或从反应混合物中分离(例如不进行萃取、色谱分离或猝灭)式(C)的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供一种制备式(D)的化合物的方法:
包括在氢解条件下用还原剂处理式(C)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团;和
R1是任选被一个或多个例如选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现独立地选自H和低级烷基。
在一些实施方案中,R1是任选被一个或多个取代基取代的苄基。在一些实施方案中,R1是未取代的苄基。在一些实施方案中,X和Y每次出现独立地选自卤素例如Cl、Br和I。在一些实施方案中,R1是未取代的苄基和/或X和Y都是Cl。
在某些实施方案中,将反应混合物用于氢解反应,所述反应混合物包含式(B)的化合物形成式(C)的化合物的反应的产物,例如无需首先精制或者部分或完全从反应混合物中除去溶剂。例如,可以过滤该反应混合物以除去固体、例如缩合条件的盐类副产物,然后将溶液用于氢解条件,得到式(D)的化合物。可以通过本领域已知的任何方法过滤该反应混合物,以从反应混合物的溶剂中除去固体。在一些实施方案中,过滤该反应混合物,并将其大部直接用于氢化条件,例如不进一步精制或从反应混合物中分离(例如不进行萃取、色谱分离或猝灭)式(C)的化合物。
氢解条件可以包括在催化剂存在下用氢气处理式(C)的化合物。所述催化剂可以选自任何适当的氢解催化剂,例如Pd/碳、Pd黑、PdEnCat(包封活性金属催化剂的聚合物)兰尼镍、Rh/碳、Ru/碳、Re/碳、一氧化钯、氯化钯、PtO2或RuO2。在一些实施方案中,所述氢解催化剂包含钯,例如Pd/碳。
在一些实施方案中,氢解条件包括大于1个大气压的氢分压。在一些实施方案中,氢分压是小于或等于100,75或50psi。在一些实施方案中,氢分压选自10psi-50psi。氢分压可以是20-50psi,例如40-50psi。可替代地,氢解期间的氢分压可以是约50psi,或甚至50-75psi。
在一些实施方案中,氢解条件可以包括疏质子性有机溶剂,例如甲苯、二甲苯、苯、呋喃、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、氯仿或其混合物。在一些实施方案中,疏质子性溶剂包括乙腈,其中乙腈可以代表例如,超过约10,20,30,50,70或90%的溶剂系统,或者基本上是全部的溶剂系统,例如约95%或更高的溶剂系统。
在一些实施方案中,通过在水性条件下形成碱性盐来实现从残留催化剂中分离产物,所述水性条件是例如在水中的氢氧化钠或另一种碱,所述分离可以原位进行。将所得盐溶于适当的溶剂,过滤残留的催化剂,以从反应混合物的溶剂中除去固体。
在一些实施方案中,通过在无水条件下形成碱性盐来实现从残留催化剂中分离产物,所述水性条件是例如使用三乙胺或另一种碱,例如胺碱,优选是空间阻碍性碱,例如二异丙基乙胺或质子海绵。将所得盐溶于反应溶剂,可以过滤残留的催化剂,以从反应混合物的溶剂中除去固体。
在一些实施方案中,本发明提供一种制备式(E)的化合物的方法:
包括在成盐条件下用碱处理式(D)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团;和
A+代表铵阳离子。
在一些实施方案中,X和Y每次出现各自独立地选自卤素,例如-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中,X和Y都是Cl。
在一些实施方案中,A+代表BH+,B是选自碱性氨基酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环壬烷、二氮杂二环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单-,二-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的胺。在一些实施方案中,B是三(羟甲基)甲胺。
在一些实施方案中,成盐条件包括将约等摩尔量的胺碱和式(D)的化合物结合。在一些实施方案中,式(D)的化合物和胺碱以范围为1:1-1:10的摩尔比结合。在一些实施方案中,成盐条件包括将约等摩尔量的三(羟甲基)氨基甲烷和式(D)的化合物结合。
在一些实施方案中,成盐条件包括极性疏质子溶剂,例如,N,N-DMF、丙酮、DMSO、THF、2-丁酮、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙腈及其组合。在一些实施方案中,所述疏质子溶剂包括N,N-DMF,其中N,N-DMF可以代表,例如,超过约10,20,30,50,70或90%的溶剂系统,或者基本上是全部的溶剂系统,例如约95%或更高的溶剂系统。
在一些实施方案中,本发明涉及一种化合物,其包含IPM或其类似物的结晶盐,其中所述IPM或其类似物和平衡离子优选三(羟甲基)氨基甲烷(tris)是以2:1-1:2、优选1:1的比例存在。在一些实施方案中,所述结晶的组成包含超过一种多晶型的结晶,例如,2,3,4或甚至5种多晶型的结晶。在一些可替代的实施方案中,所述结晶的组成包含一种多晶型的结晶。在一些实施方案中,这样的盐比作为游离酸的IPM和IPM类似物更稳定。
在一些这样的实施方案中,该化合物是IPM和Tris比例为1:1的结晶盐。在一些这样的实施方案中,所述结晶固体的熔点是约100-约110℃,约102-约108℃,约103-约106℃,或甚至105-106℃。
在一些实施方案中,所述化合物,例如比例为1:1的IPM和Tris的结晶盐,是至少约80%纯度,至少约85%纯度,至少90%纯度,至少95%纯度,至少97%纯度,至少98%纯度,或甚至至少99%纯度。在一些这样的实施方案中,没有单个杂质的纯度超过1%重量。在一些实施方案中,相对于该制剂的所有其他组分来测定纯度,而在其他实施方案中(例如其中所述化合物是药物制剂或冻干混合物的一部分),可以相对于所述化合物的降解产物(例如所述化合物的含磷降解产物)或制备该化合物的副产物(例如所述化合物的含磷降解产物)来测定纯度,因此,排除了加入到该制剂中的的其他组分。
实施例
通过下列非限制性的实施例进一步解释上述内容。
示例性制剂
I.制剂的研制
IPM tris药物制剂包含IPM tris盐、微晶纤维素(Avicel PH112)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)和硬脂酸镁(植物来源)的混合物。
A.10mg强度Tris IPM胶囊的批次制剂
表1.IPM Tris胶囊药品的定量组成-10mg强度
1154g的IPM tris盐(分子量=342.16)递送100.0g的IPM活性药物成分(分子量=221.0)。
API=活性药物成分;NA=不可用;NF=国家处方集。
B.10mg Tris IPM胶囊的批次分析
产品:表1的Tris IPM胶囊
批次的性能(lot disposition):稳定性、CTM
稳定性储藏条件:-20℃,5℃或25℃/60%RH
表2.IPM Tris药品的批次分析
NA:不可用;HPLC=高效液相色谱法;CFU=集落形成单位;RRT=相对保留时间
表3.10mg IPM Tris胶囊在-20℃下稳定性数据的汇总
CTM=临床试验物质;HPLC=高效液相色谱法;ND=未检测;RRT=相对保留时间;NA:不可用。
表4.10mg IPM Tris胶囊在5℃下稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;ND=未检测;RRT=相对保留时间;NA:不可用
表5.10mg IPM Tris胶囊在25℃下稳定性数据的汇总
CTM=临床试验物质;HPLC=高效液相色谱法;ND=未检测;RRT=相对保留时间;NA:不可用
C.50mg Tris IPM胶囊的批次分析
表6 -50mg Tris IPM胶囊的批次分析
表7.50mg IPM Tris胶囊在-20℃下稳定性数据的汇总
NA=不可用;HPLC=高效液相色谱法
表8.50mg IPM Tris胶囊在5℃下稳定性数据的汇总
NA=不可用;HPLC=高效液相色谱法
表9.50mg IPM Tris胶囊在25℃/60%RH下稳定性数据的汇总
NA=不可用;HPLC=高效液相色谱法
D.10mg Tris IPM胶囊的批次分析
表10.10mg Palifosfamide Tris(三(羟甲基)氨基甲烷(Tris))胶囊在-20℃下≤3个月的稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;RRT=相对保留时间
表11.10mg Palifosfamide Tris(三(羟甲基)氨基甲烷(Tris))胶囊在-20℃下6-12个月的稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;RRT=相对保留时间
表12.10mg Palifosfamide Tris(三(羟甲基)氨基甲烷(Tris))胶囊在5℃下≤3个月的稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;NA=不可用(无≥0.1%的情况);RRT=相对保留时间
表13.10mg Palifosfamide Tris(三(羟甲基)氨基甲烷(Tris))胶囊在5℃下6-12个月的稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;RRT=相对保留时间
表14.10mg Palifosfamide Tris(三(羟甲基)氨基甲烷(Tris))胶囊在25℃下≤3个月的稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;NA=不可用(无≥0.1%的情况);RRT=相对保留时间
表15.10mg Palifosfamide Tris(三(羟甲基)氨基甲烷(Tris))胶囊在25℃下6-12个月的稳定性数据的汇总
HPLC=高效液相色谱法;RRT=相对保留时间;ND*=没有检测到IPM峰
II.IPM盐及其类似物的合成制备
苄基异磷酰胺(J)的制备方法:向2L的3-颈烧瓶中装入100g的P(O)Cl3,然后加入400mL的乙腈。然后将内含物冷却至-30±5℃。向另一个烧瓶中加入70.5g的苯甲醇和90.7mL的三乙胺(TEA),然后加入200mL的乙腈并搅拌,直至该混合物变均匀。通过注射器泵向P(O)Cl3的冷却溶液中加入苯甲醇和TEA的溶液,同时保持反应温度为-30±5℃。该加入持续140分钟。在加入后,将反应混合物在-30±5℃下搅拌1小时。向该反应混合物中称取151.3g的ClCH2CH2NH3Cl。然后在140分钟里通过注射器泵装入362.6mL的TEA,同时保持温度为-30±5℃。在加入后,将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。过滤该反应混合物以除去盐酸三乙胺,用3x 200mL乙腈冲洗该反应器。滤液无需进一步精制即可用于下一步骤。
苄基异磷酰胺(K)的制备方法:将上述步骤1b得到的滤液转移到氢化反应器中,并装入3.4g的Pd/C。在50psi的氢下进行氢化。15小时后,反应完成,观测不到Bz-IPM(注意:该反应混合物的pH是3-4)。为处理和分离产物,将该反应混合物转移到烧瓶中,将内含物冷却至0℃-10℃。向冷却后的反应混合物中加入100mL(719.4mmol,1.1倍量)的TEA,以使pH提高至9.5-10(注意:该加入持续小于5分钟)。过滤所得混合物以除去催化剂,并用2×100mL的乙腈冲洗。将滤液冷却至0℃-10℃,向其中加入76mL(924.5mmol,1.4倍量)的37%HCl,以使pH降低至1-2(注意:该加入持续15分钟)。过滤所得浆体,用2份400mL 5%水的乙腈溶液将浆体制成湿饼,并分别搅拌5分钟。然后用3×200mL的乙腈冲洗该湿饼,得到105.8871g(73.5%)产物。
A.IPM盐(L)的制备方法:向250mL 3-颈烧瓶中加入26.5791g的三(羟甲基)-氨基甲烷,然后加入78.0mL的N,N-DMF。然后将该混合物加热至100℃以溶解该碱。在形成澄清溶液后,将该混合物冷却至20-25℃(然后形成浆体)。向上述浆体中称取49.1322g(基于NMR为98.7%纯度,0.2194moles)的IPM类似物(K)(1766-026-11),用48mL的N,N-DMF冲洗。搅拌该混合物1小时,直至形成澄清溶液。用Whatman#1滤纸将所得溶液进行研磨过滤。将滤液转移到2L烧瓶中,在5分钟里向其中加入144mL的乙腈。向该混合物中引入852mL的甲基叔丁基醚(MTBE),形成浑浊溶液(通过用药铲刮瓶壁来产生固体种子)。将该混合物搅拌1小时。过滤收集产物,然后用242mL的MTBE洗涤,得到72.3868g(96.4%)的白色固体。通过ICP分析,残余的钯含量<10ppm。
B.IPM盐(L)的制备方法:向500mL 3-颈烧瓶中加入54.1043g的三(羟甲基)-氨基甲烷,然后加入158mL的N,N-DMF。然后将该混合物加热至100℃以溶解该碱。在形成澄清溶液后,将该混合物冷却至20-25℃(然后形成浆体)。向上述浆体中称取100.0135g(基于NMR为98.7%纯度,0.4466moles)的IPM(1766-028-11),用99mL的N,N-DMF冲洗。搅拌该混合物140分钟,直至形成澄清溶液。用Whatman#1滤纸将所得溶液进行研磨过滤。将滤液转移到5L烧瓶中,在5分钟里向其中加入293mL的乙腈。向该混合物中加入0.3g的盐L的4.8mL DMF溶液和5.7mL的乙腈的浆体混合物。向该混合物中引入1734mL的MTBE。将该混合物搅拌1小时。过滤收集产物,然后用494mL的MTBE洗涤,得到146.7g(96.0%)的白色固体。
等效方案
本领域技术人员将会意识到,或者无需过多的常规实验即可确定本文所述的化合物及其使用方法的很多等效方案。这些等效方案也认为在本发明的范围内,并包括在所附的权利要求中。
上文引用的参考文献和出版物都通过参考引入本文。

Claims (55)

1.式(E)的化合物的口服制剂:
其中该制剂包含润滑剂、稀释剂、崩解剂和所述化合物,其中
X和Y独立地代表离去基团;和
A+是铵阳离子,和
其中润滑剂、稀释剂和崩解剂中的两种或更多种可以是单个组分。
2.权利要求1的口服制剂,其中式(E)的化合物如下式所述:
3.权利要求1或2任一项的口服制剂,其中该制剂包含占该制剂重量0.25-5%的润滑剂,至多98%的稀释剂和至多90%的崩解剂。
4.权利要求3的口服制剂,其中润滑剂包含脂肪酸的盐,例如硬脂酸镁。
5.权利要求3-4任一项的口服制剂,其中该制剂包含至少一种如所示量(占该制剂的重量比)的下列稀释剂:
6.权利要求3-4任一项的口服制剂,其中所述稀释剂包含碳水化合物,例如微晶纤维素。
7.权利要求6的口服制剂,其中该制剂包含80-98%的微晶纤维素。
8.权利要求7的口服制剂,其中该制剂包含约91%的微晶纤维素。
9.权利要求1的口服制剂,其中该制剂包含0.25-1.0%的硬脂酸镁和约91%的微晶纤维素。
10.权利要求3-9任一项的口服制剂,其中该制剂包含至少一种如所示量(占该制剂的重量比)的下列崩解剂:
11.权利要求3-9任一项的口服制剂,其中所述崩解剂包含水溶性聚合物,例如羧甲基纤维素钠。
12.权利要求11的口服制剂,其中该制剂包含至多15%的羧甲基纤维素钠。
13.权利要求12的口服制剂,其中该制剂包含0.5-2.0%的羧甲基纤维素钠。
14.权利要求2-13任一项的口服制剂,其中所述崩解剂是干燥剂。
15.权利要求3的口服制剂,其中该制剂包含如所示量(占该制剂的重量比)的下列物质:
硬脂酸镁        0.25-1.0%,
微晶纤维素      约91%,和
羧甲基纤维素钠  0.5-2.0%。
16.权利要求3-15任一项的口服制剂,其中该制剂还包含如所示量(占该制剂的重量比)的选自以下的其他载体:
粘合剂      3-90%和
压片填充剂  至多98%。
17.权利要求3-16任一项的口服制剂,其还包含第二稀释剂、第二崩解剂和第二润滑剂。
18.权利要求11的口服制剂,其中所述稀释剂和崩解剂都是微晶纤维素。
19.一种制备式(B)的化合物的方法:
包括在缩合条件下用醇R1-OH处理式(A)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X1每次出现时独立地选自Cl、I和Br,
R1是任选被一个或多个选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现时独立地选自H和低级烷基。
20.权利要求19的方法,其中缩合条件包括胺碱。
21.权利要求20的方法,其中该胺碱是三乙胺。
22.权利要求19-21任一项的方法,其中式(A)的化合物是P(O)Cl3
23.权利要求19-22任一项的方法,其中R1是未取代的苄基。
24.权利要求19-23任一项的方法,其中所述缩合条件包括疏质子性有机溶剂。
25.权利要求24的方法,其中该有机溶剂包含乙腈。
26.权利要求19-25任一项的方法,其中所述缩合条件包括约等摩尔量的式(A)的化合物和取代试剂R1-OH。
27.权利要求19-26任一项的方法,其中缩合条件包括保持温度在-35至-25℃之间。
28.权利要求27的方法,其中缩合条件包括保持温度为约-30℃。
29.一种制备式(C)的化合物的方法:
包括在缩合条件下用胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐处理式(B)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团,所述离去基团可以相同或不同;和
R1是任选被一个或多个选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现时独立地选自H和低级烷基。
30.权利要求29的方法,其中缩合条件包括约等摩尔量的胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐。
31.权利要求29的方法,其中缩合条件包括相对于每式(B)的化合物量为约2倍量的胺或其盐。
32.权利要求29的方法,其中缩合条件包括向式(B)的化合物中连续加入胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐。
33.权利要求29的方法,其中X和Y都是卤素。
34.权利要求33的方法,其中X和Y都是Cl。
35.权利要求29的方法,其中缩合条件包括胺碱。
36.权利要求35的方法,其中该胺碱是三乙胺。
37.一种制备式(C)的化合物的方法:
包括
a.在缩合条件下用醇R1-OH处理式(A)的化合物:
以产生式(B)的化合物:
b.在缩合条件下用胺XCH2CH2NH2和YCH2CH2NH2或其盐处理式(B)的化合物,其中每次出现独立地且当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团;
X1每次出现时独立地选自Cl、I和Br,
R1是任选被一个或多个选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现时选自H和低级烷基。
38.权利要求29的方法,其中缩合条件包括保持温度在-35至-25℃之间。
39.权利要求38的方法,其中缩合条件包括保持温度为约-30℃。
40.一种制备式(D)的化合物的方法:
包括在氢解条件下用还原剂处理式(C)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团;和
R1是任选被一个或多个选自卤素、-R2、-OR2和-NR2 2的取代基取代的苄基,其中R2每次出现时选自H和低级烷基。
41.权利要求40的方法,其中X和Y都是卤素。
42.权利要求41的方法,其中X和Y都是Cl。
43.权利要求40的方法,其中R1是未取代的苄基。
44.权利要求40的方法,其中氢解条件包括氢气和氢解催化剂。
45.权利要求44的方法,其中氢解催化剂包括Pd。
46.权利要求44的方法,其中氢解催化剂包括Pd/碳。
47.权利要求40的方法,其中还原条件包括大于1atm的氢气压。
48.权利要求47的方法,其中该气压是小于或等于50psi。
49.一种制备式(E)的化合物的方法:
包括在成盐条件下用碱处理式(D)的化合物:
其中当价位和稳定性允许时,
X和Y独立地代表离去基团;和
A+代表铵阳离子。
50.权利要求49的方法,其中A+代表BH+,B是选自碱性氨基酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环壬烷、二氮杂二环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单-,二-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的胺。
51.权利要求50的方法,其中B是三(羟甲基)甲胺。
52.权利要求51的方法,其中成盐条件包括将约等摩尔量的三(羟甲基)氨基甲烷和式(D)的化合物结合。
53.权利要求49的方法,其中成盐条件包括N,N-二甲基甲酰胺。
54.权利要求1-18任一项的口服制剂在制备治疗特征在于细胞异常生长和/或分化的疾病的药物中的应用。
55.式(E)的化合物在制备用于治疗特征为细胞异常生长和/或分化的疾病的口服给药的药物中的应用:
其中
X和Y独立地代表离去基团;和
A+是铵阳离子,该药物包含:润滑剂、稀释剂、崩解剂和该化合物,
其中润滑剂、稀释剂和崩解剂中的两种或更多种可以是单个组分。
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