KR20150056780A - Notch 억제제로서의 비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제피논 화합물 - Google Patents

Notch 억제제로서의 비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제피논 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염이 개시되어 있다. Notch 수용체를 억제하는 이러한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법이 또한 개시되어 있다. 이들 화합물은 다양한 치료 분야에서의 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료, 예방 또는 진행 지연에; 또는 이러한 화합물의 전구약물로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00302

상기 식에서 R1은 -CH2CH2CF3이고; R2는 -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CH2CF3이고; R3은 H, -CH3 또는 Rx이고; R4는 H 또는 Ry이고; 고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고; Rx, Ry, Ra, Rb, y 및 z는 본원에 정의되어 있다.

Description

NOTCH 억제제로서의 비스(플루오로알킬)-1,4-벤조디아제피논 화합물 {BIS(FLUOROALKYL)-1,4-BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS AS NOTCH INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로 Notch 억제제로서 유용한 벤조디아제피논 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 Notch 경로와 관련된 상태, 예컨대 암 및 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
Notch 신호전달은 다양한 세포 과정, 예컨대 세포 운명 결정, 분화, 증식, 아폽토시스 및 혈관신생에 연관되어 있다. (문헌 [Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006); Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009)]). Notch 단백질은 단일-통과 이종이량체 막횡단 분자이다. Notch 패밀리는 DSL 패밀리로부터의 리간드 (Delta-유사 1, 3, 4 및 Jagged 1 및 2)에 결합하면 활성화되는 4종의 수용체, NOTCH 1-4를 포함한다.
NOTCH의 활성화 및 성숙은 감마 세크레타제, 프레세닐린 1 또는 프레세닐린 2를 함유하는 다중단백질 복합체, 니카스트린, APH1 및 PEN2에 의해 매개되는 단백질분해적 절단 단계를 포함하는 일련의 프로세싱 단계를 필요로 한다. 일단 NOTCH가 절단되면, NOTCH 세포내 도메인 (NICD)이 막으로부터 방출된다. 방출된 NICD는 핵으로 전위되며, 여기서 그것이 CSL 패밀리 구성원 (RBPSUH, "헤어리스의 억제인자", 및 LAG1)과 함께 전사 활성화제로서 작용한다. NOTCH 표적 유전자는 HES 패밀리 구성원, 예컨대 HES-1을 포함한다. HES-1은 유전자, 예컨대 HERP1 (HEY2로도 공지됨), HERP2 (HEY1로도 공지됨) 및 HATH1 (ATOH1로도 공지됨)의 전사 리프레서로서 작용한다.
Notch 경로의 이상 활성화는 종양발생에 기여한다. Notch 신호전달의 활성화는 다양한 고형 종양, 예를 들어 난소암, 췌장암, 뿐만 아니라 유방암 및 혈액 종양, 예컨대 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종의 발병기전에 연관되어 있다. 다양한 고형 종양 및 혈액 종양의 치료에 있어서 Notch 억제의 역할 및 그의 유용성은 문헌 [Miele, L. et al., Current Cancer Drug Targets, 6:313-323 (2006); Bolos, V. et al., Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007); Shih, I-M. et al., Cancer Research, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi, N. et al., Cancer Research, 68:1881-1888 (2008); Miele, L., Expert Review Anticancer Therapy, 8:1197-1201 (2008); Purow, B., Current Pharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009); Nefedova, Y. et al., Drug Resistance Updates, 11:210-218 (2008); Dufraine, J. et al., Oncogene, 27:5132-5137 (2008); 및 Jun, H.T. et al., Drug Development Research, 69:319-328 (2008)]에 기재되어 있다.
Notch 억제제로서 유용하고, 유효한 약물 노출 수준을 제공하기에 충분한 대사 안정성을 갖는 화합물에 대한 필요성이 남아있다. 또한, 환자에게 경구로 또는 정맥내로 투여될 수 있는 Notch 억제제로서 유용한 화합물에 대한 필요성이 남아있다.
미국 특허 번호 7,053,084 B1은 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 숙시노일아미노 벤조디아제핀 화합물을 개시한다. 참고문헌은 이들 숙시노일아미노 벤조디아제핀 화합물이 감마 세크레타제 활성 및 아밀로이드 단백질의 신경계 침착물의 형성과 연관된 아밀로이드 전구체 단백질의 프로세싱을 억제한다는 것을 개시한다.
본 출원인은 Notch 억제제로서 활성을 갖고 정맥내 또는 경구 투여시 유효한 약물 노출 수준을 제공하기에 충분한 대사 안정성을 갖는 강력한 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 이들의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 발명은 Notch 신호전달 경로의 선택적 억제제로서 유용한 비스(플루오로알킬)1,4-벤조디아제피논 화합물 및 그의 전구약물을 제공함으로써 상기 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체; 및 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 환자에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Notch 수용체의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 Notch 수용체-관련 상태를 치료, 예방 또는 치유하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 분야에서의 질환 또는 장애, 예컨대 암의 치료, 예방 또는 진행 지연에 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특징은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 TALL1 인간 T-세포 급성 림프모구성 백혈병에 대한 실시예 1의 항종양 효능을 나타낸다. 경구 투여된 날을 (↑)로 나타냄; PO, QDx10. 각각의 기호는 8마리 마우스 군의 중앙 종양 부담을 나타낸다. (●) 대조군; (◇) 실시예 1, 0.625 mg/kg/adm; (■) 실시예 1, 1.25 mg/kg/adm; (□) 실시예 1, 2.5 mg/kg/adm; (▲) 실시예 1, 10 mg/kg.
도 2는 MDA-MB-157 인간 유방 암종에서의 실시예 1의 항종양 효능을 나타낸다. 경구 투여된 날을 (↑)로 나타냄; PO, BIDx15 (10일 진행; 2일 중단; 5일 진행). 각각의 기호는 8마리 마우스 군의 중앙 종양 부담을 나타낸다. (●) 대조군; (◆) 실시예 1, 2.5 mg/kg/adm, BID; (□) 실시예 1, 5 mg/kg/adm, BID; (▲) 실시예 1, 7.5 mg/kg/adm, BID.
도 3은 MDA-MB-157 인간 유방 암종에서의 실시예 1의 항종양 효능을 나타낸다. 경구 투여된 날을 (↑)로 나타냄; PO, QDx15 (10일 진행; 2일 중단; 5일 진행). 각각의 기호는 8마리 마우스 군의 중앙 종양 부담을 나타낸다. (●) 대조군; (◇) 실시예 1, 5 mg/kg/adm, QD; (▲) 실시예 1, 10 mg/kg/adm, QD; (□) 실시예 1, 20 mg/kg/adm, QD.
도 4는 TALL1 인간 T-세포 급성 림프모구성 백혈병에 대한 실시예 3의 항종양 효능을 나타낸다. 경구 투여된 날을 (↑)로 나타냄; PO, QDx10. 각각의 기호는 8마리 마우스 군의 중앙 종양 부담을 나타낸다. (●) 대조군; (◇) 실시예 1, 0.625 mg/kg/adm; (■) 실시예 1, 1.25 mg/kg/adm; (□) 실시예 1, 2.5 mg/kg/adm; (▲) 실시예 1, 10 mg/kg.
도 5는 Notch 1 전위를 갖는 HCC-1599 인간 삼중 음성 유방 암종에서 실시예 1의 항종양 효능을 나타낸다. 경구 투여된 날을 (↑)로 나타냄; PO, QDx15 (10일 진행; 2일 중단; 5일 진행). 각각의 기호는 8마리 마우스 군의 중앙 종양 부담을 나타낸다. (●) 대조군; (◆) 실시예 1, 5 mg/kg/adm; (□) 실시예 1, 10 mg/kg/adm, QD; (▲) 실시예 1, 20 mg/kg/adm, QD.
도 6은 MDA-MB-468 인간 유방 암종에서의 실시예 1 및 파클리탁셀의 조합 화학요법에 의한 상승작용적 항종양 효능을 나타낸다. 각각의 기호는 8마리 마우스 군의 중앙 종양 부담을 나타낸다. (●) 대조군; (◆) 파클리탁셀, 12 mg/kg/adm, Q7D x 3, IV; (□) 실시예 1, 2.5 mg/kg/adm, PO, BID x 15 (10일 진행; 2일 중단; 5일 진행); (■) 실시예 1, 5 mg/kg/adm, PO, BID x 15 (10일 진행; 2일 중단; 5일 진행); (▲) 파클리탁셀 및 실시예 1의 조합물, 2.5 mg/kg/adm; (△) 파클리탁셀 및 실시예 1의 조합물, 5 mg/kg/adm.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3, 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는 -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
, 또는
Figure pct00004
이고;
Ry는 -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3이고;
고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 Cl, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, 및/또는 -O(시클로프로필)이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0, 1, 또는 2이고;
z는 0, 1, 또는 2이며;
단 고리 A가 페닐이고 z가 0인 경우에, y는 1 또는 2이고 1개 이상의 Ra는 C1-3 알킬, -CF3, 시클로프로필, 또는 -O(시클로프로필)이고;
단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고;
단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H이고; R1, R2, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태는 R3이 H이고 R4가 H인 하기 화학식 II의 화합물:
<화학식 II>
Figure pct00005
및 R3이 -CH3이고 R4가 H인 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다:
<화학식 III>
Figure pct00006
화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 Notch 신호전달 경로의 선택적 억제제로서 유용하다.
한 실시양태는 (i) R3이 Rx이고 R4가 H이거나; 또는 (ii) R4가 Ry이고 R3이 H 또는 -CH3이고; R1, R2, 고리 A, Ra, Rb, Rx, Ry, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태는 R3이 Rx이고 R4가 H인 하기 화학식 IV의 화합물:
<화학식 IV>
Figure pct00007
및 R4가 Ry이고 R3이 H 또는 -CH3인 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다:
<화학식 V>
Figure pct00008
이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
한 실시양태는 R3이 Rx이고 R4가 H이고; R1, R2, Rx, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 고리 A가 페닐인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
한 실시양태는 R4가 Ry이고 R3이 H 또는 -CH3이고; R1, R2, Ry, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R3이 H이고 고리 A가 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 -CH3이고 고리 A가 페닐인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태의 화합물은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
한 실시양태는 고리 A가 페닐이고; R1, R2, R3, R4, Rx, Ry, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R3이 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 H이고 z가 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 페닐이고; R3이 H 또는 CH3이고; R4가 H이고; R1, R2, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R3이 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 H이고 z가 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -CH2CH2CF3이고 R1, R3, R4, 고리 A, Rx, Ry, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 고리 A가 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 z가 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -CH2CH2CH2CF3이고 R1, R3, R4, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 고리 A가 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 z가 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 고리 A가 피리디닐이고; R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R3이 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 H이고 z가 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R2가 -CH2CH2CF3이고; 고리 A가 페닐이고; Ra가 C1-3 알킬 또는 -CH2OH이고; 각각의 Rb가 독립적으로 F 및/또는 Cl이고; y가 1이고; z가 1 또는 2이고; R1, R3, 및 R4가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다.
한 실시양태는 y가 1이고, z가 1 또는 2이고, R1, R2, R3, R4, 고리 A, Ra, 및 Rb가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 고리 A가 페닐인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 고리 A가 페닐이고 z가 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R1은 -CH2CH2CF3이고;
R2는 -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
R3은 H, -CH3, 또는 Rx이고;
R4는 H 또는 Ry이고;
Rx는 -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
이고;
Ry는 -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3이고;
Ra는 Cl, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, 또는 -O(시클로프로필)이고;
각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
y는 0 또는 1이고;
z는 0, 1, 또는 2이며;
단 z가 0인 경우에, y는 1이고 Ra는 -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 또는 -O(시클로프로필)이다. 이러한 실시양태에는 y가 1이고; z가 0, 1, 또는 2인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 y가 1이고 z가 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, Ra, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 Ra가 Cl, -CH2OH, 또는 C1-3 알킬이고 Rb가 F, Cl, -CH3, -CF3, 시클로프로필, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 Ra가 메틸이고 Rb가 F, Cl, 또는 CF3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00014
상기 식에서 Ra는 C1-3 알킬이고; Rb는 F 또는 Cl이고; R1, R2, R3, 및 R4는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 R2가 -CH2CH2CF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R2가 -CH2CH2CF3이고, Ra가 메틸이고, Rb가 F 또는 Cl인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00015
상기 식에서 y는 0이고 R1, R2, R3, R4, 및 Rb는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 Rb가 -CH3, -CH2OH, 또는 -OCH3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 H 또는 -CH3이고 R4가 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00016
상기 식에서 R3 및 R4는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 R3이 H 또는 -CH3이고 R4가 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00017
상기 식에서 R3은 H, -CH3, 또는 Rx이고, 여기서 Rx는 제1 측면에 정의되어 있다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 Rx인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00018
상기 식에서 R3은 H 또는 -CH3이고, Ry는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 R3이 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서 Ra는 -CH3 또는 -CH2OH이고; R3은 H 또는 -CH3이고, Ry는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 R3이 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00020
상기 식에서 R3은 H 또는 Rx이고; R4는 H 또는 Ry이며; 단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고; 단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H이고; 여기서 Rx 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
상기 식에서 R3은 H 또는 -CH3이다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00022
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00023
또는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00024
;
또는 2종의 화합물의 임의의 혼합물을 제공한다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00025
상기 식에서 Rx는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00026
상기 식에서 R3은 H 또는 -CH3이고; Ry는 제1 측면에 정의되어 있다.
한 실시양태는 (i) 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물:
Figure pct00027
;
및/또는 그의 염; (ii) 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00028
;
또는 (iii) (i) 및 (ii)의 혼합물
(상기 식에서 R3은 H 또는 Rx이고; R4는 H 또는 Ry이고; 단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고; 단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H이고; 여기서 Rx 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있음)
을 포함하는 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 염을 제공한다:
Figure pct00029
상기 식에서 R3은 H 또는 Rx이고; R4는 H 또는 Ry이고; 단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고; 단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H이고; 여기서 Rx 및 Ry는 제1 측면에 정의되어 있다. 이러한 실시양태에는 R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R3이 H이고 R4가 H인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1, R2, R3, R4, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있으며, 단 고리 A가 페닐이고 z가 0인 경우에, y는 1 또는 2이고 하나 이상의 Ra가 메틸, 이소프로필, -CH2OH, 시클로프로필, 및/또는 -O(시클로프로필)인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R3이 H이고; R1, R2, R4, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에는 R3이 중수소 (D) 또는 삼중수소 (T)인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에는 R2가 -CH2CH2CF3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R3이 -CH3이고; R1, R2, R4, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. R3은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 (D) 및/또는 삼중수소 (T)로 동위원소 치환된 메틸 기를 포함한다. 이러한 실시양태의 예에서, R3은 -CD3이다. 또한 이러한 실시양태에는 R2가 -CH2CH2CF3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1, R2, R3, R4, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 제공하며, 단 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 다음이 아니다:
Figure pct00030
한 실시양태는 R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H이고; R1, R2, 고리 A, Ra, Rb, y, 및 z가 제1 측면에 정의되어 있는 것인 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공하며, 단 화학식 I의 화합물은 다음이 아니다:
Figure pct00031
한 실시양태는 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (1); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (2); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (3); (2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (4); (2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (5); (2R,3S)-N-((3S)-9-에틸-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (6); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (7); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (8); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (9); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (10); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (11); (2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (12); (2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (13); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (14); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (15); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (16); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (17); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (18); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (19); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (20); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (21); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (22); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (23); (2R,3S)-N-((3S)-9-시클로프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (24); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-시클로프로필페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (25); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (26); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (27); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (28); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (29); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (30); (2R,3S)-N-((3S)-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (31); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (32); (2R,3S)-N-((3S)-9-메톡시-2-옥소-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (33); (2R,3S)-N-((3S)-5-(5-클로로-2-피리디닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (34); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (35); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (36); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (37); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발리네이트 (38); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-알라니네이트 (39); S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테인 (40); tert-부틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (41); 메틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (42); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 (4-(포스포노옥시)페닐)아세테이트 (43); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발릴-L-발리네이트 (44); 및 그의 염으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (1); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발리네이트 (38); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-알라니네이트 (39); S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테인 (40); tert-부틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (41); 메틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (42); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 (4-(포스포노옥시)페닐)아세테이트 (43); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발릴-L-발리네이트 (44); 및 그의 염으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태는 R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H인 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공하며; 여기서 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 인간 대사 안정성 반감기 검정으로 측정시 45분 이상의 대사 반감기 값을 갖는다.
한 실시양태는 R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H인 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공하며; 여기서 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 인간 대사 안정성 반감기 검정으로 측정시 60분 이상의 대사 반감기 값을 갖는다.
한 실시양태는 R3이 H 또는 -CH3이고; R4가 H인 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 제공하며; 여기서 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 인간 대사 안정성 반감기 검정으로 측정시 70분 이상의 대사 반감기 값을 갖는다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합되어 추가 실시양태를 기재할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소가 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
정의
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징이 조합되어 그의 하위조합을 형성할 수도 있다. 본원에서 예시적이거나 또는 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시하려는 의도이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수형으로의 언급은 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적인 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 경우의 용어에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 다음에 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 개수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-3알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급하기 위해 본원에서 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 지칭은 그의 하나 이상의 염에 대한 지칭을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기산 및/또는 유기산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산을 둘 다 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염, 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 중에 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범주 내로 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 것, 또는 수성 매질 중에서 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산으로 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소로 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산으로 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산으로 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대, 황산으로 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대, 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과 같은 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들을 사용함으로써 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 화학식 I의 화합물을 고체로 제공하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 유기든지 무기든지 1개 이상의 용매 분자와 화학식 I의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물과 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
생체내 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. R3이 Rx이거나 R4가 Ry인 화학식 I의 화합물은 R3이 H 또는 -CH3이고 R4가 H인 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 하기에 기재되어 있다:
a) Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); 및
d) Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
또한, 화학식 I의 화합물은, 그의 제조에 후속적으로, 단리 및 정제하여 99 중량% 이상의 양의 화학식 I의 화합물 ("실질적으로 순수한")을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본원에 기재된 바와 같이 사용하거나 또는 제제화한다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 I의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효능있는 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 실시하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 NOTCH 수용체에 대한 억제제로서 작용하기에 효과적이거나 또는 증식성 질환, 예컨대 암을 치료하거나 예방하는데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료"는 포유동물에서, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 질환-상태를 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 걸리기 쉽지만, 아직 이를 앓는 것으로 진단되지 않은 경우에 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물 및/또는 그의 염은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달하려는 화학식 I 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
또한, 본 발명에는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염; 및 하나 이상의 비-독성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로서 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 부류가 포함된다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 통상의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로, 경구로, 점막으로 또는 비경구로, 예를 들어 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 흉골내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 150 mg 범위의 활성 성분의 양을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에게 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 기타 인자에 따라 매우 광범위하게 달라질 수 있으나, 통상 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은 예를 들어 임의의 허용되는 및 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛좋은 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는 예를 들어 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 정제의 제조에 적합한 하나 이상의 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 이에 의해 활성 성분의 효과를 더 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 비제한적으로 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함한다.
경질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 예를 들어 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 하나 이상의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 수성 현탁액의 제조에 적합한 하나 이상의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산화제 또는 습윤화제, 예컨대, 예를 들어, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 알콜 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대, 예를 들어, 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및/또는 하나 이상의 감미제, 예컨대 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
유성 현탁액은 예를 들어 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액상 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 하나 이상의 증점제, 예컨대, 예를 들어, 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 맛좋은 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기 이미 기재된 하나 이상의 감미제 및/또는 하나 이상의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들어, 항산화제, 예컨대, 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 예를 들어 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 분산화제 및/또는 습윤화제; 하나 이상의 현탁화제; 및/또는 하나 이상의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산화제, 습윤화제 및 현탁화제는 상기 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는 예를 들어 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 분산성 분말 및 과립은 또한 예를 들어, 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물의 에멀젼은 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유상은 비제한적으로 예를 들어, 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액상 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있다. 상이 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 하나 이상의 유화제의, 지방 또는 오일과의 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴; 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)와 함께 또는 이들 없이 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 제조하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 소위 유화 연고 베이스를 제조하며, 이는 크림 제제의 유성 분산 상을 형성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기 위해 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 또한 정맥내로, 피하로 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되는 및 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용을 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(CAPTISOL)®), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 완하성 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다는 것이 밝혀졌다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은 예를 들어 1) 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어, 대두 오일과 레시틴의 혼합물 중에 용시시키고; 2) 화학식 I을 함유하는 유상을 물과 글리세롤의 혼합물과 합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어, 1,3-부탄 디올과 함께 제조될 수 있고; 멸균 유성 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대, 예를 들어, 멸균 고정 오일, 예를 들어, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어, 올레산과 함께 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR)® 계면활성제 (BASF(바스프)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상의 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약제를 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균화에 적용될 수 있고/거나 통상의 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있으나, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회의 용량으로 투여될 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있기 때문에 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염, 및 임의로, 임의의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다.
유용성
화학식 I의 화합물은 암, 예를 들어, Notch 활성화에 의존적인 암의 치료에 유용하다. Notch 활성화는 다양한 고형 종양, 예를 들어 난소암, 췌장암, 뿐만 아니라 유방암 및 혈액 종양, 예컨대 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종의 발병기전에 연관되어 있다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 실시양태의 방법은 다양한 암, 예를 들어 비제한적으로 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 비롯한 폐암, 난소암, 췌장암, 담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 섬유육종, 교모세포종/성상세포종, 신경모세포종, 흑색종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 및 중피종을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 실시양태의 방법은 유방암, 결장암 또는 췌장암을 치료하는데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 이러한 실시양태의 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염의 투여를 포함한다.
Figure pct00032
본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 결장직장암이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 삼중 음성 유방암이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 Notch 수용체 중 적어도 하나의 전위를 갖는다. 예를 들어, 인간 삼중 음성 유방 암종 HCC-1599은 Notch 1 전위를 갖는다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 비소세포 폐암이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 췌장암이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 난소암이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 본 실시양태에서의 투여 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 본 실시양태에서, 치료에 적용되는 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 비롯한 폐암, 난소암, 췌장암, 담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 섬유육종, 교모세포종/성상세포종, 신경모세포종, 흑색종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 및 중피종 중 하나 이상을 포함한다. 본 실시양태의 적합한 의약은 비경구 투여용 의약, 예컨대, 예를 들어, 용액 및 현탁액, 및 경구 투여용 의약, 예컨대, 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액 및 현탁액을 포함한다.
한 실시양태는 암을 치료하는 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 또는 그의 하나 이상의 염을 제공한다. 본 실시양태에서, 치료에 적용되는 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 비롯한 폐암, 난소암, 췌장암, 담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 섬유육종, 교모세포종/성상세포종, 신경모세포종, 흑색종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 및 중피종 중 하나 이상을 포함한다.
한 실시양태에서, 환자에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Notch 활성화에 의존적인 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 실시양태의 방법은 다양한 암, 예를 들어 비제한적으로 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 비롯한 폐암, 난소암, 췌장암, 담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 섬유육종, 교모세포종/성상세포종, 신경모세포종, 흑색종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 및 중피종을 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 실시양태의 방법은 유방암, 결장암 또는 췌장암을 치료하는데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 예를 들어, 암을 치료하기 위한 치료 유효량은 본 실시양태의 방법으로 투여될 수 있다. 투여의 적합한 경로는 비경구 투여 및 경구 투여를 포함한다.
암 치료에서, 화학요법제 및/또는 다른 치료제 (예를 들어, 방사선 요법)의 조합이 종종 유리하다. 제2 (또는 제3) 작용제는 1차 치료제와 동일하거나 이와 상이한 작용 메카니즘을 가질 수 있다. 예를 들어, 투여되는 2종 이상의 약물이 상이한 방식으로 또는 세포 주기의 상이한 단계에서 작용하고/거나 2종 이상의 약물이 중복되지 않는 독성 또는 부작용을 갖고/거나 조합된 약물이 각각 환자에 의해 나타난 특정한 질환 상태를 치료하는데 있어서 입증된 효능을 갖는 약물 조합물이 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염; 및 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
어구 "추가의 항암제"는 하기 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 약물을 지칭한다: 알킬화제 (질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 유도체 및 트리아젠 포함); 항혈관신생제 (매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 포함); 항대사물 (아데노신 데아미나제 억제제, 폴산 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체 포함); 항생제 또는 항체 (모노클로날 항체, CTLA-4 항체, 안트라시클린 포함); 아로마타제 억제제; 세포-주기 반응 조절제; 효소; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제 및 항호르몬제 및 스테로이드 (합성 유사체, 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항에스트로겐 [예를 들어, SERM], 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 프로게스테론 수용체 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 [LHRH] 효능제 및 길항제 포함); 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)/인슐린-유사 성장 인자 수용체 (IGFR) 시스템 조절제 (IGFR1 억제제 포함); 인테그린-신호전달 억제제; 키나제 억제제 (다중-키나제 억제제 및/또는 Src 키나제 또는 Src/abl의 억제제, 시클린 의존성 키나제 [CDK] 억제제, panHer, Her-1 및 Her-2 항체, VEGF 억제제, 예컨대 항-VEGF 항체, EGFR 억제제, 미토겐-활성화 단백질 [MAP] 억제제, MET 억제제, MEK 억제제, 오로라(Aurora) 키나제 억제제, PDGF 억제제, 및 다른 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제; 미세관-파괴인자 작용제, 예컨대 엑테이나시딘 또는 그의 유사체 및 유도체; 미세관-안정화제, 예컨대 탁산, 및 자연-발생 에포틸론 및 그의 합성 및 반합성 유사체; 미세관-결합, 탈안정화제 (빈카 알칼로이드 포함); 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 백금 배위 착물; 신호 전달 억제제; 및 항암제 및 세포독성제로서 사용되는 기타 작용제, 예컨대 생물학적 반응 조절제, 성장 인자 및 면역 조절제.
따라서, 본 발명의 화합물은 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 항암 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 본원에서 추가로 암 치료용 의약 제조에서 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염의 용도를 포함하고/거나, 본원에서 화학식 I의 화합물이 다른 항암제 또는 세포독성제 및 암 치료용 치료제와 조합하여 사용된다는 지침서와 함께 들어 있는 상기 화합물의 패키지를 포함한다. 본 발명은 추가로 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염; 및 하나 이상의 추가의 작용제의 조합물을 키트 형태로 포함하고, 예를 들어, 여기서 이들은 함께 패키징되거나 또는 키트로서 함께 판매되는 개별 패키지에 들어 있거나, 또는 이들이 함께 제제화되도록 패키징된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하고; 다사티닙; 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하고; 파클리탁셀; 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하고; 타목시펜; 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하고; 글루코코르티코이드; 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 글루코코르티코이드의 예는 덱사메타손이다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염을 투여하고; 카르보플라틴; 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태와 연관된 부작용을 다루는데 있어서 그의 특정한 유용성에 대해 선택된 다른 치료제와 함께 제제화되거나 또는 공동-투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오심, 과민증 및 위 자극을 예방하는 작용제, 예컨대 항구토제, 및 H1 및 H2 항히스타민제와 함께 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염; 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드 및 항체), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제 또는 항-혈관 과다증식 화합물로부터 선택된 하나 이상의 추가의 작용제; 및 임의의 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
상기 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는 경우에, 예를 들어 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 다르게는 통상의 기술자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 대상체를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 일반적으로 비제한적으로 예를 들어, 투여된 형태의 화학식 I의 구체적 화합물의 생체이용률, 화학식 I의 구체적 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출률, 약물 조합물 및 특정한 상태의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 의존적이다. 예를 들어, 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 하루에 1 내지 4회의 용량으로 투여될 수 있다.
투여는 연속적, 즉 매일, 또는 간헐적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 중단하고 시작하는 것을 의미한다. 예를 들어, 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일 투여; 주기 투여 (예를 들어, 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여, 이어서 1주 이하 동안 투여 없는 휴지기); 또는 격일 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 1일 1회 이상 이를 필요로 하는 환자에게 연속적으로 투여된다. 예를 들어, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 연속 일 동안 1일 1회 이상 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 1일 1회 이상 이를 필요로 하는 환자에게 간헐적으로 투여된다. 예를 들어, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물은 간헐적 스케줄에 따라 1일 1회 이상 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 연속 일 동안 1일 1회 이상 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고, 이어서 1일 이상 투여되지 않는다. 바람직하게는, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물이 투여된다. 휴약기를 갖는 연속 투여의 예는 하기의 주기이다: 치료 진행 7일, 이어서 치료 중단 7일; 치료 진행 14일, 이어서 치료 중단 7일; 및 치료 진행 7일, 이어서 치료 중단 14일. 치료 진행/치료 중단의 주기는 필요에 따라 환자를 치료하기 위해 다수회 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 간헐적 투여 스케줄에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 간헐적 투여 스케줄은 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 날 및 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하지 않는 날을 포함하는 스케줄을 반복한다. 간헐적 투여 스케줄의 예는 하기와 같다: 연속 3주 동안 각각의 주에 4일 투여, 이어서 투여 없이 1주, 및 4주 간격으로 반복; 연속 2주 동안 각각의 주에 5일 투여, 이어서 투여 없이 1주, 및 3주 간격으로 반복; 및 1주 동안 각각의 주에 4일 투여, 이어서 투여 없이 2주, 및 3주 간격으로 반복. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 치료 유효량이 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염의 화합물은 1일 투여된 다음, 6일 휴지되고, 이를 주간 스케줄로 반복한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 1일 투여된 다음, 6일 휴지되고, 이를 1 내지 4주 동안 주간 스케줄로 반복된 다음, 1주 동안 휴지된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 1일 투여된 다음, 3주 동안 6일 휴지된 다음, 1주 동안 휴지된다. 이러한 4주 주기는 1회 이상 반복될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 연속 2일 투여된 다음, 5일 휴지되고, 이를 주간 스케줄로 반복한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 연속 3일 투여된 다음, 4일 휴지되고, 이를 주간 스케줄로 반복한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 1일 투여된 다음, 10 내지 13일 휴지된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 매일 1회 투여된다 (QD). 이러한 실시양태는 1일 1회 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 매일 2회 투여된다 (BID). 이러한 실시양태는 1일 2회 경구 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염은 격일로 투여된다: 1일 투여한 다음, 1일 휴지. 이러한 2일 주기는 1회 이상 반복될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법 또는 통상의 기술자에 의해 인지된 바와 같은 이들의 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재되어 있는 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며, 변형이 이루어지기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건이 해당 반응을 위한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이것이 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 유기 합성의 통상의 기술자는, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 종사자에게 많은 대안을 설명하는 권위있는 설명서는 문헌 [Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))]이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 여기에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 I과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 I의 임의의 화합물이 적절한 치환을 갖는 시약의 적합한 선택에 의한 반응식에 의해 제조될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 본원에서 또는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1 내지 7에 요약된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00033
벤조디아제피논 (iv)의 제조는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 적절하게 치환된 2-아미노벤조페논 (i) (예를 들어, 문헌 [Walsh, D.A., Synthesis, 677 (1980)]; 및 그 안에 인용된 참고문헌, 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법으로부터)을 보호된 글리신 유도체 (ii) (PG = 보호기, 예를 들어 PG = CBz, 문헌 [Katritzky, A.R. et al., Org. Chem., 55:2206-2214 (1990)] 참조)와 커플링시키고, 시약, 예컨대 암모니아로 처리하고, 고리화에 적용하여, 문헌에 요약된 절차 (예를 들어 문헌 [Sherrill, R.G. et al., J. Org. Chem., 60:730 (1995)]; 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 경로)에 따라 벤조디아제피논 (iii)을 수득할 수 있다. 생성된 라세미 혼합물을 분리하여 (통상의 기술자에게 공지된 절차 사용) 개별 부분입체이성질체를 수득할 수 있거나, 또는 라세미체로서 사용할 수 있다. 또한 R3이 H인 경우에, (iii)은 예를 들어 용매, 예컨대 DMF 중에서 시약, 예컨대 MeI 및 염기, 예컨대 K2CO3로 처리하여 R3이 메틸이도록 제조될 수 있다.
단계 2: (iii)의 탈보호는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, PG = CBz인 경우에, 화합물 (iii)은 용매, 예컨대 AcOH 중에서 시약, 예컨대 HBr로 처리될 수 있다. 화합물 (iv)는 라세미체로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물 (iv)는 표준 방법 (예를 들어, 키랄 정제용 크로마토그래피)을 사용하여 거울상이성질체 분해에 적용될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00034
반응식 2의 화합물 (xii)은 반응식 2에서 요약된 합성 순서에 의해 제조될 수 있다.
단계 1: 산 (v)는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 화합물 (vii)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 산 (v)를 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드로 용매, 예컨대 DCM 중에서 처리하여 산 클로라이드 (vi)을 수득한다. 화합물 (vi)은 표준 조건 하에 옥사졸리디논 (a)로 처리하여 화합물 (vii)을 수득할 수 있다 (Evans, D.A. et al., J. Am. Chem Soc., 112:4011 (1990)).
단계 2: 반응식 2의 제2 단계는 화합물 (vii)을 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 소듐 비스(트리메틸실릴)-아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드로 저온, 예컨대 -78℃에서 불활성 분위기 하에 처리하여 달성될 수 있다. 생성된 (vii)의 엔올레이트는 tert-부틸 브로모아세테이트와 같은 시약으로 처리하여 화합물 (viii, Ry = t-부틸)을 수득한다.
단계 3: 화합물 (viii)의 (ix)로의 전환은 화합물 (viii)을 과산화수소 및 수산화리튬으로 적절한 온도에서 용매, 예컨대 THF/물의 혼합물을 사용하여 처리하여 달성될 수 있다.
단계 4: 화합물 (ix)는 (ix)의 엔올레이트를 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 LDA와 저온, 예컨대 -78℃에서 불활성 분위기 하에 생성시키고, 적절한 이탈기 (예를 들어, LG = 트리플레이트)를 보유하는 시약 (R2-LG)으로 추가로 처리함으로써 화합물 (x) 및 화합물 (xi)의 혼합물로 전환될 수 있다. 이어서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물 (x/xi)은 후속 합성 단계에서 사용될 수 있다.
단계 5: 대안적으로, 혼합물 (x/xi)을, 예를 들어 LDA 및 디에틸알루미늄 클로라이드로 처리한 다음, 메탄올 또는 아세트산으로 켄칭하여 목적하는 부분입체이성질체를 농축시킴으로써 에피머화 조건에 적용할 수 있다. 이어서 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물의 혼합물 (x/xi)은 후속 합성 단계에 사용될 수 있거나 원하는 경우에, 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 조건, 예컨대 정제용 HPLC, 정제용 키랄 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있고 생성된 순수한 바람직한 부분입체이성질체 (xi)은 후속 단계에 사용된다.
단계 6: 대안적으로, 부분입체이성질체 산 (x) 및 (xi)의 혼합물은 예를 들어 벤질 브로마이드로 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 처리하여 보호될 수 있다. 부분입체이성질체의 생성된 혼합물은 원하는 경우에, 적합한 조건, 예컨대 정제용 HPLC, 정제용 키랄 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있고 생성된 순수한 바람직한 부분입체이성질체 화합물 (xii)는 후속 단계에 사용된다.
단계 7: 반응식 2의 최종 단계는 탈보호 단계이고, 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (xii) 중 Rw = 벤질인 경우에, 수소화 조건 하에 용매, 예컨대 MeOH 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소 분위기 하에 처리하면 후속적으로 사용될 수 있는 화합물 (xi)을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (xi)은 반응식 3에 나타낸 단계의 순서에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00035
단계 1: 반응식 3의 제1 단계는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식 중 하나, 예컨대 화합물 (xiv)와 같은 치환된 아세트이미드산으로 용매, 예컨대 THF 중에서 시약, 예컨대 삼플루오린화붕소 에테레이트의 존재 하에 적절한 온도에서 처리하는 것을 사용하여, 화합물 (xiii)을 에스테르 (xv)로 전환시킴으로써 달성된다.
단계 2: 산 (v)는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 화합물 (vi)으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 산 (v)를 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 (vi)을 수득한다. 화합물 (vi)을 옥사졸리디논 (a)로 표준 조건 하에 처리하여 화합물 (vii)을 수득할 수 있다 (Evans, D.A. et al., J. Am. Chem Soc., 112:4011 (1990)).
단계 3: 화합물 (vii)은 여러 방식으로 부분입체이성질체 (xvi)의 혼합물로 전환될 수 있다 (Baran, P. et al., J. Am. Chem. Soc., 130(34):11546 (2008)). 예를 들어, 화합물 (xv)을 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 LDA로 저온, 예컨대 -78℃에서 불활성 분위기, 예컨대 N2 하에 처리한다. 생성된 혼합물을 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염화리튬 및 염기, 예컨대 LDA로 처리된 화합물 (vii)의 용액에 불활성 분위기, 예컨대 N2 하에 첨가한다. 화합물 (xv) 및 (vii)의 엔올레이트의 생성된 혼합물에 비스(2-에틸헥사노일옥시)구리를 저온, 예컨대 -78℃에서 불활성 분위기, 예컨대 N2 하에 첨가하고, 실온으로 가온하여 화합물 (xvi)을 수득한다.
단계 4: 화합물 (xvi)에서 화합물 (x) 및 화합물 (xi)의 혼합물로의 전환은 이를 과산화수소 및 수산화리튬으로 적절한 온도에서 용매의 혼합물, 예컨대 THF/물을 사용하여, 이를 처리함으로써 달성될 수 있다. 이어서 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 후속 합성 단계에서 사용될 수 있다. 필요한 경우에, 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC를 통해 이 시점에서 분리될 수 있다.
단계 5: 대안적으로, 혼합물 (x/xi)을, 예를 들어 LDA 및 디에틸알루미늄 클로라이드로 처리한 다음, 메탄올 또는 아세트산으로 켄칭하여 목적하는 부분입체이성질체를 농축시킴으로써 에피머화 조건에 적용할 수 있다. 이어서 화합물의 생성된 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은 후속 합성 단계에 사용될 수 있거나 원하는 경우에, 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 조건, 예컨대 정제용 HPLC, 정제용 키랄 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있고 생성된 순수한 바람직한 부분입체이성질체 (xi)은 후속 단계에 사용된다.
단계 6: 대안적으로, 부분입체이성질체 산 (x) 및 (xi)의 혼합물은, 예를 들어 벤질 브로마이드로 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 처리하여 보호될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체의 혼합물은 원하는 경우에, 적합한 조건, 예컨대 정제용 HPLC, 정제용 키랄 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있고 생성된 순수한 바람직한 부분입체이성질체 (xii)는 후속 단계에 사용된다.
단계 7: 반응식 3의 최종 단계는 탈보호 단계이고, 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (xii) 중 Rw = 벤질인 경우에, 수소화 조건 하에 용매, 예컨대 MeOH 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소 분위기 하에 처리함으로써 예를 들어 반응식 4의 단계 1에 후속적으로 사용될 수 있는 화합물 (xi)을 제공할 수 있다.
<반응식 4>
단계 1: 구조 (iv)의 화합물은 순수한 부분입체이성질체 화합물 (xi) 또는 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 (x/xi)에 용매, 예컨대 DMF 중에서 커플링 시약, 예컨대 TBTU 및 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에 커플링되어 커플링 파트너의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 순도에 따라 적절히 화합물 (xiii)을 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공한다. 이러한 혼합물은 후속 단계에서 이와 같이 사용될 수 있거나 원하는 경우에, 적절한 분리 기술, 예컨대 키랄 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제되어 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물을 제공한다.
단계 2: 화합물 (xiii)을 용매, 예컨대 DCM 중에서 산, 예컨대 TFA로 적절한 온도, 예컨대 0℃에서 처리하여 화합물 (xiv)를 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공한다. 이러한 혼합물은 후속 단계에서 이와 같이 사용될 수 있거나 원하는 경우에, 적절한 분리 기술, 예컨대 키랄 정제용 크로마토그래피를 사용하여 정제되어 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물을 제공한다.
단계 3: 화합물 (xiv)의 화합물 (xv, R4 = H)로의 전환은 화합물 (xiv)를 적절한 아민 공급원, 예컨대 염화암모늄 또는 암모니아, 카르보디이미드, 예컨대 EDC, HOBT 및 염기, 예컨대 TEA와 용매, 예컨대 DMF 중에서 커플링시킴으로써 달성될 수 있다. 필요한 경우에 부분입체이성질체 혼합물은 적절한 분리 기술, 예컨대 키랄 정제용 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 추가의 화합물은 반응식 5에 따라, 화합물 xv (R4 = H)로부터 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00037
단계 1: 적절하게 관능화된 카르복실산 (PG-L-CO2H) 또는 카르복실레이트 염 (xvi)을 알킬화제, 예컨대 클로로메틸 클로로술페이트로 물 및 적절한 유기 용매, 예컨대 DCM의 2상 혼합물 중에서 염기, 예컨대 Na2CO3 및 4급 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸 황산암모늄의 존재 하에, 저온, 예컨대 0℃에서 처리하여 화합물 xvii을 수득할 수 있다.
단계 2: 화합물 xv를 화합물 xvii로 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 처리하여, 화합물 xviii을 수득한다.
단계 3: 화합물 xviii의 탈보호는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, PG = tBu 또는 Boc인 경우에, 화합물 xviii은 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 xix (-CH2OC(O)L = Rx)를 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 xix는 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00038
단계 1: 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법을 화합물 xix를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응식 6에 제시된 바와 같이, 적절하게 치환된 벤조디아제핀 (xv)는 할로알킬 티오에테르, 예컨대 (클로로메틸)(메틸)술판으로 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 처리하여 화학식 xx의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2: 화합물 xx을 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서 시약, 예컨대 술푸릴 클로라이드로 아민 염, 예컨대 트리에틸암모늄 클로라이드의 존재 하에 처리하는 것을 사용하여 화학식 xxi (Hal = 염소)의 화합물로의 변환을 실시할 수 있다.
단계 3: 이어서, 화학식 xviii의 화합물을 적절하게 치환된 카르복실산 또는 카르복실레이트 염으로 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 중에서 염기 (카르복실산으로부터 출발하는 경우), 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 처리함으로써 화합물 xxi로부터 제조될 수 있다.
단계 4: 화합물 iv의 탈보호는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, PG = tBu 또는 Boc인 경우에, 화합물 xviii을 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 xix (-CH2OC(O)L = Rx)를 수득할 수 있다.
모 화합물 xv의 술펜아미드계 전구약물의 제조는 반응식 7에 제시되어 있다.
<반응식 7>
Figure pct00039
단계 1: 은 염, 예컨대 질산은 및 디술피드, 예컨대 tert-부틸 2,2'-디술판디일비스(에탄-2,1-디일)디카르바메이트의 혼합물을 화합물 i로 알콜성 용매, 예컨대 MeOH 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 처리하여 화합물 xxii를 수득할 수 있다.
단계 2: 화합물 xxii의 탈보호는 통상의 기술자에게 공지된 여러 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, PG = tBu 또는 Boc인 경우에, 화합물 xxii는 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리되어 화합물 xxiii (-S-M = Ry)을 수득할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예가 단지 예시의 방식으로 주어지는 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 통상의 기술자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 기재된 예시적인 예에 의해 제한되지 않으며, 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 규정된다.
약어:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AlMe3 트리메틸 알루미늄
aq 수성
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
CBz 벤질옥시카르보닐
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Pd(dppf)2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2AlCl 디에틸 알루미늄 클로라이드
Et3N 트리에틸 아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
equiv. 당량
g 그램
h 또는 hr 시간
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로필 알콜
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LCMS 액체 크로마토그래피- 질량 분광분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
Me 메틸
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NaHMDS 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
n-BuLi n-부틸 리튬
NH4OAc 아세트산암모늄
NMP N-메틸피롤리디논
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐
RT 또는 Rt 체류 시간
sat 포화
t-Bu 3급 부틸
t-BuLi t-부틸 리튬
tBuOH 3급 부틸 알콜
tBuOMe tert-부틸 메틸 에테르
TBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메틸술폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
중간체 S-1: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00040
중간체 S-1A: 3,3,3-트리플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00041
DCM (120 mL) 중 2,6-루티딘 (18.38 mL, 158 mmol)의 차가운 (-25℃) 교반 용액에 Tf2O (24.88 mL, 147 mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (12 g, 105 mmol)을 3분의 간격에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그의 절반 부피로 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 (330g 이스코(ISCO)) 상에 직접 로딩함으로써 정제하고, 생성물을 DCM으로 용리시켜 중간체 S-1A (13.74 g, 53%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
중간체 S-1B: (4S)-4-벤질-3-(5,5,5-트리플루오로펜타노일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00043
DCM (50 mL) 중 5,5,5-트리플루오로펜탄산 (14.76 g, 95 mmol) 및 DMF (0.146 mL)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (8.27 mL, 95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 분리형 플라스크를 THF (100 mL) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (16.75 g, 95 mmol)을 채운 다음, -78℃로 냉각시켰다. 용액에 n-BuLi (2.5M, 37.8 mL, 95 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, THF (50 mL) 중 상기 산 클로라이드의 용액을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 다음에, 이어서, 10% 수성 LiCl을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (이스코, 330 g 칼럼, 100% 헥산에서 100% EtOAc로의 구배로 용리)에 의해 정제하여 생성물 중간체 S-1B; (25.25 g, 85%)을 수득하였다:
Figure pct00044
중간체 S-1C: tert-부틸 (3R)-3-(((4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)카르보닐)-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트
Figure pct00045
THF (20 mL) 중 중간체 S-1B (3.03 g, 9.61 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 질소 분위기 하에 NaHMDS (THF 중 1.0M) (10.6 mL, 10.60 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (5.62 g, 28.8 mmol)를 시린지를 통해 -78℃에서 순수하게 첨가하고 교반을 동일한 온도에서 유지하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬(Teledyne ISCO CombiFlash) Rf, 5%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉(REDISEP)® SiO2 120g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획의 농축으로 무색의 점성 오일로서 중간체 S-1C (2.79 g, 67.6%)를 수득하였다:
Figure pct00046
중간체 S-1D: (2R)-2-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5,5,5-트리플루오로펜탄산
Figure pct00047
THF (50 mL) 및 물 (15 mL) 중 중간체 S-1C (2.17 g, 5.05 mmol)의 차가운 (0℃) 교반 용액에 H2O (2 mL) 중 LiOH (0.242 g, 10.11 mmol) 및 H2O2 (2.065 mL, 20.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 1시간에 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3 (25 mL) 및 포화 수성 Na2SO3 (25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 부분적으로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (2x)로 추출하고, 얼음으로 냉각시키고, 진한 HCl를 사용하여 pH 3로 산성으로 만들었다. 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc (3x)로 추출한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 무색 오일로 농축시켜 중간체 S-1D (1.2514g, 92%)를 수득하였다:
Figure pct00048
중간체 S-1: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산, 및 중간체 S-1E: (2R,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00049
THF (60 mL) 중 중간체 S-1D (5 g, 18.50 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 LDA (22.2 mL, 44.4 mmol, 2.0M)를 7분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 중간체 S-1A (6.38 g, 25.9 mmol)를 반응 혼합물에 3분에 걸쳐 첨가하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 -25℃ (얼음/MeOH/드라이 아이스)로 가온하고, 추가로 60분 동안 교반하고, 이 때 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 분리된 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 다음, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 S-1 및 중간체 S-1E의 1:4 (I1:I1E) 혼합물 (1H NMR에 의해 결정됨) (6.00 g, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
THF (91 mL) 중 중간체 S-1 및 중간체 S-1E (5.97 g, 16.30 mmol)의 혼합물의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 LDA (19 mL, 38.0 mmol, THF/헥산/에틸 벤젠 중 2.0M)를 시린지를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다 (내부 온도는 -65℃를 절대 초과하지 않았음, 반응 용액 중 J-KEM® 탐침). 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 (24℃ 수조), 15분에 동안 교반한 다음, -78℃로 15분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물에 Et2AlCl (41 mL, 41.0 mmol, 헥산 중 1M)을 시린지를 통해 첨가하고 (내부 온도는 -55℃를 절대 초과하지 않았음), 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 15분 동안 가온한 다음 (24℃ 조), -78℃로 15분 동안 복귀시켰다. 그동안 , 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (145 mL)를 채우고 -78℃로 사전에 냉각시켰다. 격렬한 교반 하에 반응 혼합물을 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 MeOH로 옮겼다. 플라스크를 조로부터 제거하고, 얼음을 첨가한 다음, 1N HCl (147 mL, 147 mmol)을 천천히 첨가하였다. HCl을 첨가함에 따라 기체 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 그동안 기체 발생이 가라앉았다. 반응 혼합물을 EtOAc (750 mL)로 희석하고, NaCl로 포화시키고, 유기 상을 분리하고, 물 (291 mL), 염수 (100 mL) 중 플루오린화칼륨 (8.52 g, 147 mmol) 및 1N HCl (41 mL, 41.0 mmol)의 용액으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 1H NMR은 생성물이 중간체 S-1 및 중간체 S-1E의 9:1 혼합물이었음을 나타내었다. 중간체 S-1 및 중간체 S-1E의 풍부화 혼합물 (6.12 g, >99% 수율)을 암호박색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00051
중간체 S-1을 제조하기 위한 대안적 절차:
중간체 S-1F: (2R,3S)-1-벤질 4-tert-부틸 2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙시네이트
Figure pct00052
DMF (63 mL) 중 중간체 S-1 및 중간체 S-1E의 9:1 풍부화 혼합물 (5.98 g, 16.33 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (4.06 g, 29.4 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.9 mL, 24.38 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고, 10% LiCl (3x200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 톨루엔:헥산 구배를 사용하여 정제하였다. 부분입체이성질체적으로 정제된 중간체 S-1F (4.81g, 65%)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00053
중간체 S-1: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00054
H2-압력 플라스크에서 MeOH (100 mL) 중 중간체 S-1F (4.81 g, 10.54 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (습윤, 데구사(Degussa) 유형, 568.0 mg, 0.534 mmol)을 첨가하였다. 용기를 N2 (4x)로 퍼징한 다음, H2 (2x)로 퍼징하고, 최종적으로, 50 psi로 가압하고, 밤새 진탕시켰다. 반응 용기를 감압하고, 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고, MeOH로 세척한 다음, 진공 하에 농축시키고 건조시켰다. 중간체 S-1 (3.81 g, 99% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00055
중간체 S-1을 제조하기 위한 대안적 절차:
중간체 S-1: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00056
중간체 S-1E와의 혼합물로서의 중간체 S-1을 중간체 S-1D로부터 상기와 유사한 절차로 제조하여 중간체 S-1 및 중간체 S-1E (8.60 g, 23.48 mmol)의 1:2.2 혼합물을 수득하였으며, 이를 THF (91 mL) 중 LDA (THF 중 2.0 M 용액, 에틸 벤젠 및 헵탄, 28.2 mL, 56.4 mmol) 및 디에틸 알루미늄 클로라이드 (헥산 중 1.0 M 용액, 59 mL, 59.0 mmol)를 사용하여 풍부화시켰다. 상기 기재된 바와 같은 후처리 후, 생성된 잔류물은 중간체 S-1 및 중간체 S-1E의 13.2:1 (1H NMR에 의함) 혼합물인 것으로 밝혀졌고, 이를 하기와 같이 처리하였다: 조 물질을 MTBE (43 mL) 중에 용해시켰다. 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 헥산 (26 mL)을 반응 혼합물에 천천히 채웠다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다음에, 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 tert-부틸아민 (2.7 mL, 1.1 당량)을 20분의 기간에 걸쳐 천천히 채웠다. 이 첨가는 발열인 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물을 30℃ 미만에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체 물질을 5:3 MTBE: 헥산 (80 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 정치시켰다. 여과된 고체를 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해시키고, 1N HCl (100mL)로 세척하고, 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척한 다음, 감압 하에 45℃ 미만에서 농축시켜 중간체 S-1 (5.46 g, 64%)을 수득하였다.
중간체 S-1을 제조하기 위한 제2 대안적 절차:
중간체 S-1G: tert-부틸 5,5,5-트리플루오로펜타노에이트
Figure pct00057
0℃에서 THF (30 mL) 및 헥산 (30 mL) 중 5,5,5-트리플루오로펜탄산 (5 g, 32.0 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (11.46 mL, 64.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 삼플루오린화붕소 에테레이트 (0.406 mL, 3.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 투명한 반응 혼합물에 고체 NaHCO3 (5 g)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 MgSO4를 통해 여과하고, 헥산 (200 mL)으로 세척하였다. 용액을 45분 동안 정치시키고, 생성된 고체 물질을 동일한 MgSO4 필터 상에서 다시 여과함으로써 제거하고, 헥산 (100 mL)으로 세척하고, 감압 하에 가열 없이 농축시켰다. 부피를 약 30 mL로 감소시키고, 깨끗한 소결 깔때기를 통해 여과하고, 헥산 (5 mL)으로 세척한 다음, 감압 하에 가열 없이 농축시켰다. 생성된 순수한 오일을 0.45μm 나일론 막 필터 디스크를 통해 여과하여 무색 오일로서 중간체 S-1G (6.6 g, 31.4 mmol 98% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00058
중간체 S-1H: (4S)-4-(프로판-2-일)-3-(5,5,5-트리플루오로펜타노일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00059
DCM (50 mL) 및 DMF (3 방울) 중 5,5,5-트리플루오로펜탄산 (5.04 g, 32.3 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.4 mL, 38.8 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 모든 버블링이 가라앉을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. -78℃에서 THF (100 mL) 중 (4S)-4-(프로판-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4.18 g, 32.4 mmol)의 용액이 채워진 분리형 플라스크에 n-BuLi (헥산 중 2.5M) (13.0 mL, 32.5 mmol)를 시린지를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 용해된 상기 산 클로라이드를 캐뉼라를 통해 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 조로서 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 5%에서 60% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 120g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획의 농축으로 무색 오일로서 중간체 S-1H (7.39 g, 86%)를 수득하였다:
Figure pct00060
중간체 S-1I: (2S,3R)-tert-부틸 6,6,6-트리플루오로-3-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노에이트, 및 중간체 S-1J: (2R,3R)-tert-부틸 6,6,6-트리플루오로-3-((S)-4-이소프로필-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노에이트
Figure pct00061
질소 분위기 하에 THF (59 mL) 중 디이소프로필아민 (5.3 mL, 37.2 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M) (14.7 mL, 36.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 가온하여 LDA의 0.5M 용액을 수득하였다. 분리형 용기에 중간체 S-1H (2.45 g, 9.17 mmol)을 채웠다. 물질을 벤젠과 2회 공비시킨 다음 (회전증발기 공기 유입구에는 질소 유입구가 장착되어 완전히 습도를 배제함), 톨루엔 (15.3 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 건조 염화리튬 (1.96 g, 46.2 mmol)이 들은 플라스크에 첨가하였다. -78℃로 냉각시킨 생성된 혼합물에 LDA 용액 (21.0 mL, 10.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 10분 동안 가온한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 벤젠으로 또한 2회 공비된 중간체 S-1G (3.41 g, 16.07 mmol)가 들은 분리형 반응 용기에 톨루엔 (15.3 mL)을 첨가하고, -78℃로 냉각시키고, LDA (37.0 mL, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 25분 동안 교반하였다. 이 때, 에스테르로부터 유도된 엔올레이트를 캐뉼라를 통해 옥사졸리디논 엔올레이트의 용액에 옮기고, -78℃에서 추가로 5분 동안 교반하였으며, 이 때 격막을 제거하고, 고체 분말 비스(2-에틸헥사노일옥시)구리 (9.02 g, 25.8 mmol)를 반응 용기에 급속하게 첨가하고, 격막을 대체하였다. 용기를 냉각 조로부터 즉시 꺼내어 급속하게 와류 하에 따뜻한 수조 (40℃)에 침지시켰으며, 이 때 초기 청록색으로부터 갈색으로의 색 변화가 수반되었다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 5% 수성 NH4OH (360 mL)에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 60% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 120g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 S-1I 및 중간체 S-1J의 혼합물 (2.87 g, 66%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 2.74 및 2.84 ppm에서 다중선의 적분에 의해 결정된 바와 같이 부분입체이성질체 S-1I:S-1J의 1.6:1 혼합물이었다:
Figure pct00062
중간체 S-1: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산, 및 중간체 S-1E: (2R,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00063
THF (140 mL) 및 물 (42 mL) 중 중간체 S-1I 및 중간체 S-1J (4.54 g, 9.51 mmol)의 차가운 (0℃) 교반 용액에 과산화수소 (물 중 30%) (10.3 g, 91 mmol) 및 LiOH (685.3 mg, 28.6 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 용기를 냉각 조로부터 제거한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 (45 mL) 및 포화 Na2SO3 (15 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 생성된 조 용액을 DCM (3x)으로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH~1-2로 산성화시키고, DCM (3x)에 이어서 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 S-1 및 S-1E의 혼합물 (3.00 g, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00064
1H NMR은 t-부틸 기에 대한 피크의 적분에 의해 S-1E:S-1F의 1.7:1 혼합물을 나타내었다.
중간체 S-1: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산, 및 중간체 S-1F: (2R,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00065
질소 분위기 하에 THF (19 mL) 중 디이소프로필아민 (1.7 mL, 11.93 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M) (4.8 mL, 12.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 분리형 용기에서, THF (18 mL) 중 중간체 S-1 및 S-1E의 혼합물 (1.99 g, 5.43 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 상기 제조된 LDA 용액을 캐뉼라를 통해 천천히 25분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 15분 동안 가온한 다음 (24℃ 수조에 두었음), 다시 -78℃로 15분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물에 Et2AlCl (헥산 중 1M) (11.4 mL, 11.40 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 15분 동안 실온으로 가온한 다음, -78℃로 15분 동안 다시 냉각시켰다. 메탄올 (25 mL)을 급속하게 첨가하고, 실온으로 가온하면서 격렬하게 와류시킨 다음, 농축시켜 원래 부피 ~1/4로 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl (50 mL) 및 얼음 (75 g)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 KF (75 mL 물) 중 2.85g 및 1N HCl (13 mL)의 혼합물 [생성된 용액 pH 3-4]에 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 S-1 및 중간체 S-1E의 9:1 (S-1:S-1E) 풍부화 부분입체이성질체 혼합물 (1H NMR에 의해 결정됨) (2.13 g, >99%)을 연황색 점성 오일로서 수득하였다:
Figure pct00066
중간체 S-2: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(3-플루오로프로필)헥산산
Figure pct00067
중간체 S-2: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7,7-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헵탄산, 및 중간체 S-2A: (2R,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7,7-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헵탄산
Figure pct00068
THF (30 mL) 중 중간체 S-1D (1.72 g, 6.36 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 LDA (7.32 mL, 14.6 mmol)를 7분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 4,4,4-트리플루오로부틸트리플루오로메탄술포네이트 (2.11 g, 8.11 mmol)를 반응 혼합물에 2분에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 -25℃ (얼음/MeOH/드라이 아이스)로 1시간 동안 가온한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 80분 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 추가로 염수로 희석하고, 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 S-2 및 S-2A의 혼합물 (2.29 g, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00069
1H NMR은 t-Bu 기에 대한 피크의 적분에 의해 부분입체이성질체의 1:4.5 혼합물 (S-2:S-2A)을 나타내었다.
중간체 S-2: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7,7-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헵탄산, 및 중간체 S-2A: (2R,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7,7-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헵탄산
Figure pct00070
중간체 S-2 및 중간체 S-2A의 혼합물 (2.29 g, 6.02 mmol)을 THF (38 mL) 중에 용해시켜 무색 용액을 수득하였으며, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, LDA (7.23 mL, 14.5 mmol) (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0M)를 반응 혼합물에 3분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온의 수조에 두었다. 15분 후, 반응 혼합물을 -78℃ 조에 다시 둔 다음, 디에틸알루미늄 클로라이드 (14.5 mL, 14.5 mmol) (헥산 중 1M)를 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온의 수조에 10분 동안 둔 다음, -78℃로 다시 냉각시켰다. 15분 후, 반응물을 MeOH (30.0 mL, 741 mmol)로 켄칭하고, -78℃ 조로부터 제거하고, 농축시켰다. 반응 혼합물에 얼음 및 HCl (60.8 mL, 60.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 55 mL H2O 및 1N HCl 17.0 mL 중 플루오린화칼륨 (3.50g, 60.3 mmol)으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 S-2 및 중간체 S-2A (2.25g, 98% 수율)의 풍부화 혼합물을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
1H NMR은 목적 부분입체이성질체 중간체 S-2에 유리하게 9:1 비율을 나타내었다.
중간체 S-2B: (2R,3S)-1-벤질 4-tert-부틸 2,3-비스(4,4,4-트리플루오로부틸)숙시네이트
Figure pct00072
DMF (30 mL) 중 중간체 S-2 및 중간체 S-2A (2.24 g, 5.89 mmoL) 및 탄산칼륨 (1.60 g, 11.58 mmoL)의 교반 9:1 혼합물에 벤질 브로마이드 (1.20 mL, 10.1 mmoL))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 10% LiCl 용액 (3 x 100 mL), 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 220 g, 254 nm에서 검출, 및 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 S-2B (1.59 g, 57.5%)을 수득하였다. HPLC: RT = 3.863분 (크로모리스(CHROMOLITH)® 스피드로드(SpeedROD) 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00073
중간체 S-2: (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6,6,6-트리플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)헥산산
Figure pct00074
질소 하에 MeOH (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 중 중간체 S-2B (1.59 g, 3.37 mmoL)의 교반 용액에 10% Pd/C (510 mg)를 첨가하였다. 분위기를 수소로 대체하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 4 μM 폴리카르보네이트 필름을 통해 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 S-2 (1.28 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 A-1: (2-아미노-3-메틸페닐)(3-플루오로페닐)메타논
Figure pct00076
중간체 A-1A: 2-아미노-N-메톡시-N,3-디메틸벤즈아미드
Figure pct00077
1 L 둥근 바닥 플라스크에 DCM (500 mL) 중 2-아미노-3-메틸벤조산 (11.2 g, 74.1 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (14.45 g, 148 mmol)를 첨가하여 연한 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 Et3N (35 mL), HOBT (11.35 g, 74.1 mmol) 및 EDC (14.20 g, 74.1 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% LiCl로 세척한 다음, 1N HCl로 산성화시켰다. 유기 층을 10% LiCl 및 수성 NaHCO3으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 목탄으로 탈색시키고, 여과하고, 여과물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 중간체 A-1A 13.22 g (92% 수율)을 수득하였다:
MS(ES): m/z = 195.1 [M+H+]; HPLC: RT = 1.118분. (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00078
중간체 A-1: (2-아미노-3-메틸페닐)(3-플루오로페닐)메타논
Figure pct00079
500 mL 둥근 바닥 플라스크 내 THF (120 mL) 중 1-플루오로-3-아이오도벤젠 (13.61 mL, 116 mmol)의 용액을 -78℃ 조에서 냉각시켰다. n-BuLi의 용액 (헥산 중 2.5M, 46.3 mL, 116 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (30 mL) 중 중간체 A-1A (6.43 g, 33.1 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 얼음 및 1N HCl의 혼합물 (149 mL, 149 mmol)에 첨가하고, 반응 플라스크를 THF (5 ml)로 헹구고, 수성 혼합물과 합하였다. 생성된 혼합물을 10% 수성 LiCl로 희석하고, pH을 1N NaOH를 사용하여 4로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (220g 이스코)에 의해 10% EtOAc/헥산에서 30% EtOAc/헥산으로부터의 구배로 용리시키면서 정제하여 중간체 A-1 (7.11 g, 94% 수율)을 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 230.1 [M+H+]; HPLC: RT = 2.820분, 순도 = 99%. (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm).
표 1에 하기 열거된 화합물 (중간체 A-2 내지 A-9)을 적절한 아닐린 및 유기금속 시약을 사용하여 중간체 A-1에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00080
Figure pct00081
1 H2O/CH3CN (TFA 함유), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm.
2 H2O/MeOH (0.1%TFA 함유), 루나(Luna) C18 3μm, 4.6x30mm, 구배 = 3.5분, 파장 = 220.
3 MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/분, 4분 구배, 파장 = 254 nm.
4 H2O/CH3CN (0.05%TFA 함유), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, 구배 (2%-98%) = 1분, 파장 = 220.
5 H2O/MeOH (0.1%TFA 함유), 페노메넥스(PHENOMENEX)® 2.5μm, 2.0x30mm, 구배 = 2분, 파장 = 220.
중간체 A-10: (2-아미노-3-이소프로필페닐)(3-클로로페닐)메타논
Figure pct00082
2-이소프로필아닐린 (3 mL, 21.19 mmol)을 트리클로로보란 (디클로로메탄 중 1M) (23.31 mL, 23.31 mmol) 및 디클로로에탄 (50 mL)의 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 다음에, 3-클로로벤조니트릴 (5.83 g, 42.4 mmol)에 이어서 삼염화알루미늄 (3.11 g, 23.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 다음에, 6N HCl (60 mL, 10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 4시간 후, 12N HCl (10 mL)을 첨가하고, 가열을 75℃에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 삼각 플라스크로 옮기고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 50% 수성 NaOH를 사용하여 조심스럽게 pH 10로 상승시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4X)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 호박색 오일을 수득하였다. 오일을 최소량의 헵탄 중에 현탁시키고, 이스코 컴패니언 크로마토그래피 시스템 (220 g 실리카 카트리지, 0-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리, 150 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 A-10 (2.85 g, 10.41 mmol, 49.1% 수율)을 수득하였다. HPLC RT = 3.876분 10/90에서 90/10 (MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/분, 4분 구배, 파장 = 254 nm);
Figure pct00083
표 2에 하기 열거된 화합물 (중간체 A-11 내지 A-14)을 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득된 적절한 아닐린 및 아릴 니트릴을 사용하여 중간체 A-10에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00084
1 MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μ, 2.1x30mm, 1mL/분, 4분 구배, 파장 = 254 nm.
중간체 A-15: (2-아미노-3-시클로프로폭시페닐)(m-톨릴)메타논
Figure pct00085
중간체 A-15A: 3-히드록시-2-니트로벤조산
Figure pct00086
250 mL 플라스크에 물 (70 mL) 중 3-클로로-2-니트로벤조산 (10 g, 49.6 mmol) 및 수산화칼륨 용액 (40 g, 727 mmol)을 첨가하였다. 농후한 슬러리를 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음에서 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 만들었다. 수성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 생성된 황색 침전물을 여과하여 중간체 A-15A (6 g, 32.8 mmol, 66.0% 수율)를 수득하였다. HPLC: RT = 0.85분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00087
중간체 A-15B: 메틸 3-히드록시-2-니트로벤조에이트
Figure pct00088
0℃에서 MeOH (60 mL)가 들은 100 mL 플라스크에 티오닐 클로라이드 (9.96 mL, 137 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 중간체 A-15A (10 g, 54.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 담황색 잔류물을 수득하였다. 조 생성 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0%에서 100% EtOAC/헵탄, 15분에 걸쳐, 80 g 칼럼)에 의해 정제하여 목적 생성물 (10.2 g, 95% 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 1.75분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00089
중간체 A-15C: 메틸 2-니트로-3-(비닐옥시)벤조에이트
Figure pct00090
아세트산구리 (II) (11.98 g, 65.9 mmol) 및 디클로로메탄 (80 mL)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2,4,6-트리비닐-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 화합물:피리딘 (1:1) (10.63 g, 44.2 mmol, 0.67 당량), 중간체 A-15B (13 g, 65.9 mmol), 피리딘 (26.7 mL, 330 mmol), 및 분자체 (1 g)를 첨가하였다. 생성된 짙은 청색 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였으며, 반응 혼합물은 공기에 노출시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 3M 수성 아세트산암모늄 (2x), 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0%에서 20% EtOAC/DCM, 15분에 걸쳐, 120 g 칼럼)에 의해 정제하여 중간체 A-15C (7.42 g, 33.2 mmol, 50.4% 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 2.487분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00091
중간체 A-15D: 메틸 3-시클로프로폭시-2-니트로벤조에이트
Figure pct00092
디클로로메탄 (100 mL) 중 2,2,2-트리클로로아세트산 (16.30 g, 100 mmol)의 용액을 디에틸아연 (1M 헥산, 100 mL, 100 mmol)의 용액에 첨가 깔때기를 통해 -10℃에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 디아이오도메탄 (8 mL, 100 mmol)을 시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 A-15C (7.42 g, 33.2 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 용액을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 층을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0% EtOAC/헵탄, 15분에 걸쳐, 220 g 칼럼)에 의해 정제하여 중간체 A-15D (4.7 g, 19.81 mmol, 60.0% 수율)을 수득하였다. HPLC: RT = 2.66분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00093
중간체 A-15E: 3-시클로프로폭시-2-니트로벤조산
Figure pct00094
THF (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 중간체 A-15D (4.7 g, 19.81 mmol)의 용액을 물 (15 mL, 833 mmol) 중 수산화리튬 (2.88 g, 120 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 수성 슬러리를 물로 희석하고, 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 A-15E (4.35 g, 19.8 mmol, 98% 수율)를 수득하였다. HPLC: RT = 2.186분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00095
중간체 A-15F: 2-아미노-3-시클로프로폭시벤조산
Figure pct00096
에탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL)중 중간체 A-15E (420 mg, 1.882 mmol), 아연 (1230 mg, 18.82 mmol), 및 염화암모늄 (1007 mg, 18.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 혼합물을 약간 산성으로 만든 다음, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 A-15F를 황갈색 오일로서 수득하였다. HPLC: RT = 1.96분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00097
중간체 A-15G: 8-시클로프로폭시-2-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온
Figure pct00098
중간체 A-15F (1 g, 5.18 mmol) 및 아세트산 무수물 (4.88 ml, 51.8 mmol)의 용액을 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시켜 중간체 A-15G를 수득하였다. HPLC: RT = 1.22분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm);
Figure pct00099
중간체 A-15H: N-(2-시클로프로폭시-6-(3-메틸벤조일)페닐)아세트아미드
Figure pct00100
에테르 (5 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 중 중간체 A-15G (1 g, 4.60 mmol)의 용액을 -10℃ (메탄올/얼음)로 냉각시켰다. m-톨릴마그네슘 브로마이드의 용액 (5.06 mL, 5.06 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 플라스크를 빙조로부터 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 -10℃로 냉각시키고, 1N HCl 40 mL를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 0.5 M NaOH에 이어서 물로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 사용하였다. HPLC: RT = 2.808분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); MS(ES): m/z = 310.05 [M+H]+.
중간체 A-15: (2-아미노-3-시클로프로폭시페닐)(m-톨릴)메타논
Figure pct00101
에탄올 (10 mL) 및 6N HCl (5 mL) 중 중간체 A-15H (495 mg, 1.6 mmol)의 용액을 90℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 10 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N 수산화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0%에서 100% EtOAC/헵탄, 10분에 걸쳐, 12 g 칼럼)를 통해 정제하여 중간체 A-15 (250 mg, 0.935 mmol, 58.4% 수율)를 황색 오일로서 단리시켰다. HPLC: RT = 3.58분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1 x 30 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); MS(ES): m/z = 268.02 [M+H]+.
표 3에 하기 열거된 화합물 (중간체 A-16 내지 A-17)을 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 수득된 적절한 아닐린 및 유기금속 시약을 사용하여 중간체 A-15에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00102
1H2O/CH3CN (NH4OAc 함유), 퓨로스피어(PUROSPHER)® 스타(STAR) RP-18 3.5μm, 4x55 mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm.
중간체 A-18: (2-아미노-3-클로로페닐)(m-톨릴)메타논
Figure pct00103
중간체 A-18A: (3-클로로-2-니트로페닐)(m-톨릴)메타논
Figure pct00104
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 3-클로로-2-니트로벤조산 (2.5 g, 12.40 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (1.194 mL, 13.64 mmol)에 이어서 DMF (0.096 mL, 1.240 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, m-톨릴마그네슘 브로마이드의 1M 용액 (24.81 mL, 24.81 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 또 다른 양의 m-톨릴마그네슘 브로마이드 (24.81 mL, 24.81 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 1N HCl (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100% 용매 A/B = 에틸 아세테이트/헵탄, 레디셉® SiO2 120g)에 의해 정제하여 중간체 A-18A (0.700 g, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00105
중간체 A-18:
THF (7.5 mL), 에탄올 (14.75 mL) 및 물 (3.7 mL) 중 중간체 A-18A (0.710 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (4 mL) 및 철 분말 (0.647 g, 11.59 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (75 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (1x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100% 용매 A/B = 에틸 아세테이트/헵탄, 레디셉® SiO2 24g)에 의해 정제하여 중간체 A-18 (0.417 g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00106
중간체 A-19: (2-아미노-3-메톡시페닐)(m-톨릴)메타논
Figure pct00107
중간체 A-19를 중간체 A-18에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 3-메톡시-2-니트로벤조산으로부터 제조하였다. HPLC RT = 2.21분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm). [M+H+] = 246.
중간체 A-20: (2-아미노-3-클로로페닐)(o-톨릴)메타논
Figure pct00108
중간체 A-20A: 7-클로로-3-히드록시-3-(o-톨릴)인돌린-2-온
Figure pct00109
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, THF (10 mL) 중 7-클로로인돌린-2,3-디온 (1g, 5.51 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. o-톨릴마그네슘 브로마이드의 용액 (2M, 5.51 mL, 11.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각 조로부터 제거하고, 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 A-20A를 수득하였다. MS(ES): m/z = 272 [M-H-]; HPLC: RT = 2.478분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm).
중간체 A-20:
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 물 (45 mL) 중 페로시안화칼륨 (5.28g, 14.33 mmol), NaHCO3 (1.25g, 14.88mmol) 및 NaOH (0.22g, 5.51mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 30분 후, THF (2 mL) 중 중간체 A-20A (1.5g, 5.51 mmol)의 용액을 5분 기간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 활성탄으로 처리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 A-20 (1.208 g, 89%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 246 [M+H+]; HPLC: RT = 3.208분 (H2O/ MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm).
Figure pct00110
표 4에 하기 열거된 화합물 (중간체 A-21 내지 A-22)을 적절한 이사틴 및 유기금속 시약을 사용하여 중간체 A-20에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00111
1 MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/분, 4분 구배, 파장 = 254 nm).
2 H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm.
중간체 A-23: (2-아미노페닐)(m-톨릴)메타논
Figure pct00112
마그네슘 (0.947 g, 39.0 mmol) 및 디에틸 에테르 (50.0 ml)가 채워진 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2 방울의 디브로모에탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 5분 동안 가열한 다음, 열을 제거하였다. 다음에, 디에틸 에테르 (50 ml) 중 1-브로모-3-메틸벤젠 (5 g, 29.2 mmol)을 환류가 달성될 때까지 조금씩 천천히 첨가하였다. 환류를 유지하기 위해 나머지 브로마이드를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 다음에, 디에틸 에테르 (50.0 ml) 중 2-아미노벤조니트릴 (1.151 g, 9.74 mmol)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물의 부피를 1/3로 감소시키고, 분쇄된 얼음 100 g 및 6N HCl 50 ml를 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, pH를 5N NaOH를 사용하여 pH 8로 조정하고, 반응을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였다. 2 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 70% 용매 A/B = 에틸 아세테이트/헵탄, 레디셉® SiO2 80g)에 의해 정제하여 중간체 A-23 (1.84 g, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00113
표 5에 하기 열거된 화합물 (중간체 A-24 내지 A-27)을 적절한 아릴 할라이드 및 아릴 니트릴을 사용하여 중간체 A-23에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 5>
Figure pct00114
1H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm.
중간체 A-28: (2-아미노-3-메톡시페닐)(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure pct00115
중간체 A-28A: tert-부틸 (2-메톡시-6-(5-(트리플루오로메틸)피콜리노일)페닐)카르바메이트
Figure pct00116
N2 하에 에테르 (5 mL) 중 tert-부틸 2-메톡시페닐카르바메이트 (443.3 mg, 1.986 mmol)의 차가운 (-23℃) 교반 용액에 t-BuLi (2.6 mL, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 에테르 (10 mL) 중 메틸 5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (501.3 mg, 2.44 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간에 동안 교반한 다음, 반응물을 격렬한 교반 하에 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 포화 NaCl로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 40g)에 의해 정제하여 중간체 A-28A (546.8 mg, 69.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00117
중간체 A-28:
Figure pct00118
DCM (15 mL) 중 중간체 A-28A (545 mg, 1.375 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.106 mL, 1.375 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (30 mL)으로 희석한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 20% 용매 A/B = DCM/MeOH, 레디셉® SiO2 40g, DCM 용액으로서 로딩)에 의해 정제하여 생성물 중간체 A-28 (376.8 mg, 93% 수율)을 수득하였다:
Figure pct00119
중간체 A-29: (2-아미노-3-메톡시페닐)(5-클로로피리딘-2-일)메타논
Figure pct00120
중간체 A-28A: tert-부틸 (2-(5-클로로피콜리노일)-6-메톡시페닐)카르바메이트
Figure pct00121
N2 하에 에테르 (6 mL) 중 tert-부틸 2-메톡시페닐카르바메이트 (548 mg, 2.454 mmol)의 차가운 (-23℃) 교반 용액에 t-BuLi (3.2 mL, 5.44 mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 에테르 (12 mL) 중 에틸 5-클로로피콜리네이트 (564.5 mg, 3.04 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물에 격렬한 교반 하에 H2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 분리하고, 포화 NaCl로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 중간체 A-29A (511.5 mg, 57.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00122
중간체 A-29:
DCM (14 mL) 중 중간체 A-29A (511.5 mg, 1.410 mmol)의 교반 용액에 TFA (14 mL, 182 mmol)를 첨가하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 A-29 (402.1 mg, 100% 수율)를 호박색 고체로서 수득하였다: HPLC RT = 2.763분. (워터스 선파이어 C18 2.5 μm 2.1x 30mm, MeOH/H2O/TFA, 4분 구배, 파장 = 254 nm),
Figure pct00123
중간체 B-1: (S)-3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온
Figure pct00124
중간체 B-1A: (S)-벤질 (5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pct00125
1 L 둥근 바닥 플라스크에서, THF (135 mL) 중 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-((페녹시카르보닐)아미노)아세트산 (J. Org. Chem., 55:2206-2214 (1990)) (19.37 g, 62.0 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (5.43 mL, 62.0 mmol) 및 4 방울의 DMF로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 다음에, THF (35 mL) 중 중간체 A-1 (7.11 g, 31.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 빙수조로부터 제거하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 암모니아의 용액 (MeOH 중 7M) (19.94 mL, 140 mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 또 다른 부분의 암모니아 (MeOH 중 7M) (19.94 mL, 140 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 ~1/2 부피로 농축시킨 다음, AcOH (63 mL)으로 희석하고, 실온으로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 500 mL 물로 희석하여 침전물을 수득하였다. 헥산 및 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 오렌지색 고체를 형성하였다. Et2O를 질소의 스트림 하에 제거하고, 수성 층을 가만히 따랐다. 잔류물을 iPrOH 40 mL로 연화처리하고, 실온에서 교반하여 백색 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, iPrOH로 세척한 다음, 질소의 스트림 하에 필터 상에서 건조시켜 라세미 중간체 B-1A (5.4 g, 41.7%수율)를 수득하였다.
라세미 중간체 B-1A (5.9 g, 14.3 mmol)를 하기 기재된 키랄 SFC 조건을 사용하여 분해하였다. 목적 입체이성질체를 하기 용리 순서로 제2 피크로 수집하였다: 기기: 베르게르(Berger) SFC MGIII, 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK)® IC 25 x 3 cm, 5 cm; 칼럼 온도: 45℃; 이동상: CO2/MeOH (45/55); 유량: 160 mL/분; 220 nm에서 검출.
용매를 증발시킨 후, 중간체 B-1A (2.73 g, 46% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT = 3.075분. (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). 키랄 HPLC RT: 8.661분 (AD, 60% (EtOH/MeOH)/헵탄) > 99%ee.
Figure pct00126
중간체 B-1: (S)-3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온.
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (12 mL) 중 중간체 B-1A (2.73 g, 6.54 mmol)의 용액을 HBr, HOAc (10.76 mL, 65.4 mmol) 중 33%로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 Et2O로 희석하여 황색 침전물로 수득하였다. 황색 고체를 여과하고, Et2O로 질소 하에 헹구었다. 고체를 100 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 물을 첨가하였다 (백색 침전물 형성됨). 슬러리를 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 천천히 만들었다. 생성된 점성 침전물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축 건조시켜 중간체 B-1 (1.68 g, 91% 수율)을 백색 발포체 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 284.2 [M+H+]; HPLC: RT = 1.72분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm).
Figure pct00127
표 6에 하기 열거된 화합물 (중간체 B-2 내지 B-3)을 각각 출발 물질 중간체 A-10 및 중간체 A-4를 사용하여 중간체 B-1에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 6>
Figure pct00128
1 MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/분, 4분 구배, 파장 = 254 nm.
2 H2O/CH3CN (0.05%TFA 함유), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, 구배 (2%-98%) = 1분, 파장 = 220 nm.
키랄 분리 조건:
a 기기: 베르게르 SFC MGIII; 칼럼: 룩스 셀(Lux Cell)-4, 250 X 30 mm ID, 5 μm, 칼럼 온도: 45℃; 이동상: CO2/MeOH (70/30); 유량: 200 mL/분; 검출 220 nm.
b 기기: 베르게르 SFC MGIII, 칼럼: 키랄팩® IC 25 x 3 cm, 5 μm; 칼럼 온도: 45℃; 이동상: CO2/MeOH (55/45); 유량: 180 mL/분; 220 nm에서 검출.
중간체 B-4: (S)-3-아미노-9-메틸-5-페닐-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온
Figure pct00129
중간체 B-4A: (S)-벤질 (9-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pct00130
2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐) 아미노)아세트산의 혼합물 (5.50 g, 16.87 mmol)을 THF (40.9 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (1.477 ml, 16.87 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF 50 μL를 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 2시간 후, THF (20 mL) 중 중간체 A-9 (1.62 g, 7.67 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.53 ml, 23.00 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 가온되도록 하였다. 3.5시간 후, 암모니아 (MeOH 중 7 M) (21.29 ml, 149 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이 혼합물에 7M 암모니아 5 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 1 M NaOH, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시킨 다음, 아세트산 (15.34 ml) 중에 현탁시키고, 아세트산암모늄 (2.96 g, 38.3 mmol)을 첨가하였다. 4.5시간 후, H2O를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 중간체 B-4A (2.48 g, 81%)를 수득하였다. HPLC: RT = 1.01분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm); MS(ES): m/z = 400.3 [M+H]+.
라세미 중간체 B-4A (10.8 g, 27.0 mmol)를 하기 기재된 키랄 SFC 조건을 사용하여 분해하였다. 목적 입체이성질체를 하기 용리 순서로 제1 피크로서 수집하였다: 기기: 베르게르 SFC MGIII, 칼럼: OJ-H 25 X 3cm, 5cm; 칼럼 온도: 45℃; 이동상: CO2/MeOH (70/30); 유량: 200 mL/분; 220 nm에서 검출. 용매를 증발시킨 후, 중간체 B-4A (2.67 g, 6.68 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT = 2.761분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® 스피드로드 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). MS(ES): m/z = 400.3 [M+H]+.
중간체 B-4:
HOAc 중 33% HBr (10.71 ml, 65.1 mmol) 중 중간체 B-4A (2.6 g, 6.51 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구었다. 흡습성 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 B-4 (2.59 g, 93%)를 수득하였다. HPLC: RT = 1.433분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® 스피드로드 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). MS(ES): m/z = 266.0 [M+H]+.
중간체 B-5: 3-아미노-5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온
Figure pct00131
중간체 B-5A: 벤질 (5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pct00132
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM (20 mL) 중 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세트산 (0.952 g, 2.92 mmol) 및 중간체 A-27 (.83 g, 2.430 mmol)의 현탁액을 DCM (5 mL) 중 DCC (0.602 g, 2.92 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 Na2CO3 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 층을 분리하고, 유기 상을 농축 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, 메탄올 중 2N 암모니아 (14.58 mL, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, AcOH (13.91 mL, 243 mmol)를 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 pH 12로 조정하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)과 염수 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (2x50 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 75% 용매 A/B = 에틸 아세테이트/헵탄, 레디셉® SiO2 80g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 샘플을 수득하였으며, 이를 다시 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 0%에서 60% 용매 A/B = 에틸 아세테이트/헵탄, 레디셉® SiO2 40g)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 B-5A (0.368 g, 29%)를 수득하였다. LC/MS RT = 2.472분 10/90에서 90/10 (MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/분, 2분 구배, 파장 = 220 nm);
Figure pct00133
중간체 B-5:
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 중간체 B-5A (330 mg, 0.623 mmol)의 용액을 20% Pd/C (50% 물) (200 mg, 0.623 mmol)로 처리하여 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 진공으로 3회 퍼징한 다음, 진공 및 수소로 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 중간체 B-5 (0.190 g, 77%)를 수득하였다. HPLC: RT = 2.0.3분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm).
Figure pct00134
표 7에 하기 열거된 화합물 (중간체 B-6 내지 B-26)을 제시된 출발 물질을 사용하여 중간체 B-1 및 중간체 B-4 내지 B-5에 대해 기재된 일반적 합성 절차에 따라 제조하였다.
<표 7>
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
1 H2O/CH3CN (TFA 함유), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm.
2 MeOH/H2O/0.1%TFA, 워터스 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 1mL/분, 4분 구배, 파장 = 254 nm.
3 H2O/MeOH (0.1%TFA 함유), 루나 C18 3μm, 4.6x30mm, 구배 = 3.5분, 파장 = 220 nm.
4 H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm.
5 워터스 선파이어 C18 2.1 x 30 mm 3.5 μm; H2O/MeOH/TFA, 구배 = 4분, 파장 = 254 nm.
6 H2O/CH3CN (0.05%TFA 함유), BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm, 구배 (2%-98%) = 1분, 파장 = 220.
7 H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5, 4.6x50mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm.
중간체 B-28: 3-아미노-9-시클로프로필-5-페닐-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온
Figure pct00140
중간체 B-28A: 벤질 (9-브로모-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pct00141
중간체 B-28A를 중간체 B-1에 대해 주어진 일반적 절차에 의해 중간체 A-22로부터 제조하였다. HPLC: RT = 2.048분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 2.7μm, 2.1x50mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm); MS(ES): m/z = 464 [M+H+].
중간체 B-28B: 벤질 (9-시클로프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pct00142
질소 하에 디옥산 (12 mL) 중 중간체 B-28A (2.00 g, 4.31 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (946 mg, 1.29 mmol), 인산칼륨 이염기성 (2.25 g, 12.9 mmol) 및 시클로프로필보론산 메틸이미노디아세트산 에스테르 (1.70 g, 8.61 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 셀라이트®의 1/2 인치 패드에 의해 탑재된 실리카 겔의 1 인치 패드를 통해 여과하고, 이를 셀라이트®의 1/2 인치 패드에 의해 상부를 덮었다. 이를 EtOAc로 추가로 용리하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 17% 용매 A/B = DCM/아세톤, 레디셉® SiO2 120 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 B-28B (1.20 g, 65%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.246분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00143
중간체 B-28:
중간체 B-28을 33% HBr/아세트산으로 처리하여 중간체 B-1에 대해 기재된 일반적 절차에 따라 중간체 B-28A로부터 제조하였다. HPLC: RT = 2.085분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00144
하기 중간체 (B-29 내지 B-30)를 제시된 출발 물질로부터 중간체 B-5에 대해 기재된 일반적 방법에 의해 제조하였다.
<표 8>
Figure pct00145
1 H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 2.1x30mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm.
실시예 1
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00146
중간체 1A: (2S,3R)-tert-부틸 6,6,6-트리플루오로-3-(((S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노에이트
Figure pct00147
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DMF (20 mL) 중 중간체 B-1 (1683 mg, 5.94 mmol), Et3N (1.656 mL, 11.88 mmol), 및 중간체 S-1의 용액을 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (3815 mg, 11.88 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 회백색 침전물을 형성하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 생성된 고체를 질소의 스트림 하에 필터 상에서 건조시켜 중간체 1A (3.7 g, 99% 수율)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 632.4[M+H+]; HPLC: RT = 3.635분, 순도 = 98%. (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm).
Figure pct00148
중간체 1B: (2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00149
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM (25 mL) 중 중간체 1A (3.7 g, 5.86 mmol)의 용액을 TFA (25 mL)로 처리하고, 생성된 연한 오렌지색 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 중간체 1B를 수득하였다. HPLC: RT = 3.12분 (H2O/MeOH (TFA 함유), 크로모리스® ODS S5 4.6 x 50 mm, 구배 = 4분, 파장 = 220 nm). MS(ES): m/z = 576.3 (M+H)+.
Figure pct00150
실시예 1:
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, THF (50 mL) 중 중간체 1B (4.04 g, 5.86 mmol)의 용액을 암모니아 (iPrOH 중 2M) (26.4 mL, 52.7 mmol)에 이어서 HOBT (1.795 g, 11.72 mmol) 및 EDC (2.246 g, 11.72 mmol)로 처리하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 헹군 다음, 질소의 스트림 하에 필터 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 iPrOH 20 mL 중에 현탁시키고, 20분 동안 실온에서 교반한 다음, 여과하고, iPrOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 2.83 g을 수득하였다. 고체를 환류하는 EtOH(100 mL) 중에 용해시키고 조금씩 첨가되는 200 mg 활성탄으로 천천히 처리하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 뜨거운 EtOH로 헹구었다. 여과물을 절반 부피로 감소시키고, 냉각되도록 하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, EtOH로 헹구어 백색 고체 2.57 g을 수득하였다. EtOH (70 mL)로부터의 제2 재결정화로 실시예 1 (2.39 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT = 10.859분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00151
실시예 2
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00152
중간체 2A: (2S,3R)-tert-부틸 3-((5-(3-클로로페닐)-9-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노에이트
Figure pct00153
DMF (2 mL) 중 중간체 B-7 디히드로브로마이드 (130 mg, 0.273 mmol), 중간체 S-1 (100 mg, 0.273 mmol) 및 TBTU (105 mg, 0.328 mmol)의 용액에 TEA (0.190 mL, 1.367 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약간의 포화 NaHCO3을 포함하는 물의 교반 용액에 천천히 부었다. 생성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 10% LiCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 0%에서 50%, EtOAC/헵탄, 10분에 걸쳐, 12 g 칼럼 사용)을 통해 정제하여 중간체 2A (116 mg, 0.175 mmol, 64.1% 수율)를 수득하였다. HPLC RT = 1.20분 H2O/CH3CN (TFA 함유), BEH C18 1.75μm, 2.1x50mm, 구배 = 2분, 파장 = 220 nm. MS(ES): m/z = 662.3 [M+H+].
중간체 2B: (2S,3R)-3-((5-(3-클로로페닐)-9-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산산
Figure pct00154
DCM (3 mL) 중 중간체 2A (115 mg, 0.174 mmol)의 용액을 TFA (0.668 mL, 1.737 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 다시 농축 건조시켜 중간체 2B (87 mg, 0.144 mmol, 83% 수율)를 수득하였다. HPLC RT = 3.695 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 워터스 선파이어 C18 2.1 x 30 mm 3.5 um, 4분 구배, 220 nm에서 검출). MS(ES): m/z = 606.1 [M+H+].
실시예 2:
THF (2381 μl) 중 중간체 2B (101 mg, 0.167 mmol), HOBT (77 mg, 0.500 mmol), 및 EDC (96 mg, 0.500 mmol)의 용액을 IPA (583 μl, 1.167 mmol) 중에서 2N 암모니아로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코, 0%에서 100%의 EtOAC/헵탄, 15분에 걸쳐, 12 g 칼럼 사용)에 의해 정제하였다. 부분입체이성질체 (베르게르 SFC MGII, 키랄 IC, 25 X 3 cm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)의 분리 후, 실시예 2 (38 mg, 38%에서 검출)를 수득하였다. HPLC: RT = 9.656분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00155
하기 실시예를 실시예 1 및 실시예 2에 대해 기재된 일반적 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00156
실시예 3을 상기 기재된 일반적 절차에 따라 키랄 중간체 B-2 및 중간체 S-1로부터 제조하였다. 실시예 3을 수득하였다. HPLC: RT = 10.134분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00157
실시예 4
(2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00158
실시예 4를 중간체 B-6 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 키랄 SFC (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 IC 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 88/12 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출)에 의한 부분입체이성질체의 분리 후, 실시예 4를 수득하였다. HPLC: RT = 9.771분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00159
실시예 5
(2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00160
실시예 5를 중간체 B-27 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 키랄 SFC (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: RR 웰크(Whelk) O1 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출)에 의한 부분입체이성질체의 분리 후, 실시예 5를 수득하였다. HPLC: RT = 9.824분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00161
실시예 6
(2R,3S)-N-((3S)-9-에틸-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00162
실시예 6을 중간체 B-8 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (베르게르 SFC MGII, 키랄팩® IC, 25 X 3 cm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 실시예 6을 수득하였다. HPLC: RT = 9.556분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00163
실시예 7
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00164
실시예 7을 중간체 B-3 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 mm; 이동상: 90/10 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출.)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 7을 수득하였다. HPLC: RT = 9.328분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00165
실시예 8
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00166
실시예 8을 중간체 B-3 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 레지스 웰크(Regis Welk)-O R,R 25 x 3 cm, 5 mm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출.)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 8을 수득하였다. HPLC: RT = 9.531분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00167
실시예 9
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00168
실시예 9를 중간체 B-9 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 92/8 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출.)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 9를 수득하였다. HPLC: RT = 9.488분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00169
실시예 10
(2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00170
실시예 10을 중간체 B-27 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 키랄 SFC (기기: 베르게르 SFC MGIII, 칼럼: 키랄셀® OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 92/18 CO2/MeOH 유량: 150 mL/분; 220 nm에서 검출)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 10을 수득하였다. HPLC: RT = 10.878분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00171
실시예 11
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00172
실시예 11을 중간체 B-9 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피의 분리 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 92/8 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 11을 수득하였다. HPLC: RT = 9.699분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00173
실시예 12
(2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00174
실시예 12를 중간체 B-10 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (기기: 베르게르 SFC MGIII, 칼럼: 룩스 Cell-4, 250 x 30 mm, 5 μm; 칼럼 온도: 45℃, 이동상: 88/12 CO2/MeOH; 220 nm에서 검출)로 실시예 12를 수득하였다. HPLC: RT = 15.924분 (MeOH/H2O (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254);
Figure pct00175
실시예 13
(2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00176
실시예 13을 중간체 B-11 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄팩® IC 250 x 30 mm, 5 μm; 이동상: 90/10 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출)로 실시예 13을 수득하였다. HPLC: RT = 15.481분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5mm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00177
실시예 14
(2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00178
실시예 14를 중간체 B-12 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (베르게르 SFC MGII, 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 실시예 14를 수득하였다. HPLC: RT = 10.064분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00179
실시예 15
(2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00180
실시예 15를 중간체 B-12 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (베르게르 SFC MGII, 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 실시예 15을 수득하였다. HPLC: RT = 9.844분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00181
실시예 16
(2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00182
실시예 16을 중간체 B-13 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (베르게르 SFC MGII, 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 실시예 16을 수득하였다. HPLC: RT = 9.74분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00183
실시예 17
(2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00184
실시예 17을 중간체 B-14 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (베르게르 SFC MGII, AD-H 250 X 30 mm ID, 5cm, 75/25 CO2/IPA, 150 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 17을 수득하였다. HPLC: RT = 11.04분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00185
실시예 18
(2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00186
실시예 18을 중간체 B-15 및 중간체 S-2로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 레지스 웰크-O R,R 25 x 3 cm, 5 mm; 이동상: 90/10 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출.)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 18을 수득하였다. HPLC: RT = 9.678분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00187
실시예 19
(2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00188
실시예 19를 중간체 B-13 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (베르게르 SFC MGII, 키랄 AS-H 25 X 3 cm ID, 5μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 실시예 19를 수득하였다. HPLC: RT = 14.967분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00189
실시예 20
(2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00190
실시예 20을 중간체 B-15 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 페노메넥스® 룩스 셀룰로스 225 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 92/8 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 20을 수득하였다. HPLC: RT = 9.483분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00191
실시예 21
(2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00192
실시예 21을 중간체 B-16 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 목적 입체이성질체를 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 OD-H 25 x 3 cm, 5 mm; 이동상: 85/15 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출)를 사용하는 용리 순서로 중 제2 피크로서 수집하여 실시예 21을 수득하였다. HPLC: RT = 11.11분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00193
실시예 22
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00194
실시예 22를 중간체 B-17 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 칼럼: 키랄 IC 25 x 3 cm, 5 μm; 이동상: 92/8 CO2/MeOH 유량: 85 mL/분; 220 nm에서 검출.)에 의한 부분입체이성질체의 분리로 실시예 22를 수득하였다. HPLC: RT = 9.016분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 3.0x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00195
실시예 23
(2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00196
실시예 23을 중간체 B-4 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. HPLC: RT = 7.843분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00197
실시예 24
(2R,3S)-N-((3S)-9-시클로프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00198
실시예 24를 중간체 B-28 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (베르게르 SFC MGII, 키랄 IC 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 24를 수득하였다. HPLC: RT = 11.56분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00199
실시예 25
(2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-시클로프로필페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00200
실시예 25를 중간체 B-18 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (기기: 베르게르 SFC MGII, 키랄 IC 25 X 3 cm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 실시예 25을 수득하였다. HPLC: RT = 8.81분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00201
실시예 26
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00202
실시예 26을 중간체 B-19 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, AS-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 26을 수득하였다. HPLC: RT = 9.32분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00203
실시예 27
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00204
실시예 27을 중간체 B-20 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, AS-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 82/18 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 27을 수득하였다. HPLC: RT = 9.44분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00205
실시예 28
(2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00206
실시예 28을 중간체 B-14 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, IC-H 250 X 30 mm ID, 5μm, 92/8 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 28을 수득하였다. HPLC: RT = 9.36분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00207
실시예 29
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00208
실시예 29를 중간체 B-21 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC를 통해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B:95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 25분에 걸쳐서 15-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 HPLC을 통해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 250 mm, 5-μm 입자; 가드칼럼(GuardColumn): 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B:95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 40분에 걸쳐서 20-55% B, 이어서 55% B에서 15분 유지; 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 HPLC를 통해 다음 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 100 mm, 5-μm 입자; 가드칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B:95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐서 5-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지; 유량 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 29를 수득하였다. HPLC: RT = 2.38분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 수펠코(SUPELCO)® 아센티스 익스프레스 C18, 4.6 x 50 mm, 2.7um, 구배 = 4분, 파장 = 220); MS(ES): m/z = 586 [M+H+];
Figure pct00209
실시예 30
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00210
실시예 30을 중간체 B-5 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 룩스 셀룰로스-2 250 X 30 mm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 30을 수득하였다. HPLC: RT = 6.91분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm); MS(ES): m/z = 573 [M+H+];
Figure pct00211
실시예 31
(2R,3S)-N-((3S)-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00212
실시예 31을 중간체 B-29 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 룩스 셀룰로스-2 250 X 30 mm ID, 5 μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 31을 수득하였다. HPLC: RT = 8.68분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00213
실시예 32
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00214
실시예 32를 중간체 B-22 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, 페노메넥스® 룩스 셀룰로스-2 250 X 30 mm ID, 5μm, 90/10 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 32를 수득하였다. HPLC: RT = 9.35분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00215
실시예 33
(2R,3S)-N-((3S)-9-메톡시-2-옥소-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00216
실시예 33을 중간체 B-24 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체의 분리 (기기: 베르게르 SFC MGII, AS-H 250 X 46 mm ID, 5 μm, 80/20 CO2/MeOH, 85 mL/분) 후, 실시예 33을 수득하였다. HPLC: RT = 9.364분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00217
실시예 34
(2R,3S)-N-((3S)-5-(5-클로로-2-피리디닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00218
실시예 34를 중간체 B-26 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이 고체를 정제용 SFC 크로마토그래피 (기기: 베르게르 SFC MGII, AS-H 250 X 46 mm ID, 5 μm, 75/25 CO2/MeOH, 85 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 34를 수득하였다. HPLC: RT = 8.43분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00219
실시예 35
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00220
실시예 35를 중간체 B-25 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩® AD 5cmx50cm 10μM 등용매 30% i-프로판올: 헵탄 100 ml/분)에 의해 분리하여 실시예 35를 수득하였다. HPLC: RT = 8.68분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00221
실시예 36
(2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00222
실시예 36을 중간체 B-23 및 중간체 S-1로부터 상기 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC (키랄팩® AD 5cmx50cm 10μM 등용매 20% i-프로판올:헵탄 100ml/분)로 분리하여 실시예 36을 수득하였다. HPLC: RT = 9.32분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00223
실시예 37
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00224
중간체 37A: N-메톡시-N,3-디메틸-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00225
DCM 중 3-메틸-2-니트로벤조산 (5 g, 27.6 mmol)의 현탁액 (50 mL)에 옥살릴 클로라이드 (4.83 mL, 55.2 mmol)에 이어서 2 방울의 DMF을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, DCM/톨루엔으로 공비시켜 백색 고체를 생성하고, 이를 밤새 고진공 하에 건조시켰다. 0℃에서 DCM (80 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민, HCl (5.38 g, 55.2 mmol) 및 TEA (11.54 mL, 83 mmol)의 혼합물에 DCM (20 mL) 중 상기 산 클로라이드의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켜 중간체 37A (6.05 g, 98%)를 수득하였다. HPLC: RT = 1.27분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00226
중간체 37B: 3-(브로모메틸)-N-메톡시-N-메틸-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00227
CCl4 (80 mL) 중 중간체 37A (5.5 g, 24.53 mmol), NBS (5.24 g, 29.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.594 g, 2.453 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 80℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, EtOAc/헥산 = 0 - 100%)에 의해 정제하여 중간체 37B를 수득하였다.
중간체 37C: 3-(히드록시메틸)-N-메톡시-N-메틸-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00228
디옥산 (25 mL)/물 (25 mL) 중 중간체 37B (3.7 g, 4.88 mmol) 및 탄산칼슘 (2.93 g, 29.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, EtOAc/헥산 = 20-100%)에 의해 정제하여 중간체 37C (1.079 g, 78%)를 수득하였다. HPLC: RT = 0.75분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 241.0 [M+H+].
중간체 37D: 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-메톡시-N-메틸-2-니트로벤즈아미드
Figure pct00229
DMF (4 mL) 중 중간체 37C (1.079 g, 4.49 mmol) 및 TBDMS-Cl (1.016 g, 6.74 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.612 g, 8.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 10% LiCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, EtOAc/헥산 = 0-30%)에 의해 정제하여 중간체 37D (1.25 g, 79%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.05분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링)
Figure pct00230
중간체 37E: 2-아미노-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00231
EtOAc (50 mL) 중 중간체 37D (1.25 g, 3.53 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 수소로 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 수소 분위기 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24g 칼럼, EtOAc/헥산 = 0-40%)에 의해 정제하여 중간체 37E (939 mg, 82%)을 수득하였다. HPLC: RT = 2.986분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00232
중간체 37F: (2-아미노-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)(3-플루오로페닐)메타논
Figure pct00233
-78℃에서 THF (6 mL) 중 1-플루오로-3-아이오도벤젠 (0.782 mL, 6.66 mmol)의 용액에 nBuLi (헥산 중 2.5M, 2.66 mL, 6.66 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2.5 mL) 중 중간체 37E (540 mg, 1.664 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음에 HCl (7.49 mL, 7.49 mmol)과 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12 g 칼럼, EtOAc/헥산 = 0-15%)에 의해 정제하여 중간체 37F (271 mg, 45%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.70분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00234
중간체 37G: (벤질 (9-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pct00235
0℃에서 냉각시킨 THF (7 mL) 중 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세트산 (608 mg, 1.864 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.157 mL, 1.789 mmol)에 이어서 DMF (0.02 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 중간체 37F (268 mg, 0.745 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.246 mL, 2.236 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 다음에, MeOH 중 7N 암모니아 (4 mL, 28.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N NaOH, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 아세트산 (1.5 mL, 26.2 mmol) 중에 용해시키고, 아세트산암모늄 (287 mg, 3.73 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12g 칼럼, EtOAc/헥산 = 0-40%)에 의해 정제하여 중간체 37G (256 mg, 63%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.61분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 548.5 [M+H+].
중간체 37H: 3-아미노-5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2(3H)-온
Figure pct00236
HOAc (1149 μl, 6.98 mmol) 중 33% HBr 중 중간체 37G (255 mg, 0.466 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 생성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구었다. 고체를 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (1.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축 건조시켜 37H (133 mg)를 수득하였다. HPLC: RT = 1.102분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 300.2 [M+H+].
중간체 37I: (2S,3R)-tert-부틸 6,6,6-트리플루오로-3-((5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노에이트
Figure pct00237
DMF (1.5 mL) 중 중간체 37H (130 mg, 0.434 mmol), 중간체 S-1 (159 mg, 0.434 mmol) 및 TBTU (167 mg, 0.521 mmol)의 용액에 TEA (0.133 mL, 0.956 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 건조시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 12g 칼럼, EtOAc/헥산 = 0-80%)에 의해 정제하여 중간체 37I (66 mg 23%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.27분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 648.3 [M+H+]
중간체 37J: (2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-((5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필) 헥산산
DCM (2 mL) 중 중간체 37I (65 mg, 0.100 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (수성 MeOH, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축 건조시켜 중간체 37J (30 mg, 51%)를 수득하였다. HPLC: RT = 2.680분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 592.3 [M+H+].
실시예 37:
THF (2 mL) 중 중간체 37J (30 mg, 0.051 mmol), EDC (34.0 mg, 0.178 mmol) 및 HOBT (27.2 mg, 0.178 mmol)의 혼합물에 IPA 중 2M 암모니아 (0.507 mL, 1.014 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서의 조 생성물 30 mg을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC (베르게르 SFC MGII, 키랄 ID 25 X 3 cm ID, 5μm, 85/15 CO2/MeOH, 85 mL/분, 220 nm에서 검출)로 분리하여 실시예 37 (10 mg, 35%)을 수득하였다. HPLC: RT = 7.44분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 엑스브리지 페닐 3.5um, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00239
실시예 38
((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발리네이트
Figure pct00240
중간체 38A: (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00241
빙수조 중 냉각된 DCM (80 mL) 및 물 (80 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (4g, 18.41mmol), 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (1.25g, 3.68mmol), 및 Na2CO3 (9.76g, 92mmol)의 격렬히 교반하는 혼합물에, 클로로메틸 클로로술페이트 (3.8 mL, 36.8 mmol)를 4분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 빙수조 중 30분 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 실온에서 16시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 DCM으로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 38A (5.45g)를 수득하였다.
중간체 38B: (S)-((S)-3-((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산아미도)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00242
DMF (4 mL) 중 실시예 1 (400 mg, 0.696 mmol) 및 K2CO3 (289 mg, 2.089 mmol)의 교반된 혼합물에 DMF (3 mL) 중 중간체 38A (555 mg, 2.089 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 LiCl 용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 20%에서 70% 용매 A/B = 헥산/아세톤, 레디셉® SiO2 120 g, 254 nm에서 검출, 및 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하여 중간체 38B (213.3 mg, 38.1%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.428분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 804.5 [M+H+].
실시예 38:
DCM (6 mL) 중 중간체 38B (213.3 mg, 0.265 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 디옥산 (0.663 mL, 2.65 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (YMC C18, 30x100, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 12분에 걸쳐, 30 mL/분, 220 nM에서 검출, 및 모니터링)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음 동결건조를 통해 농축시켜 실시예 38 (154mg, 70.3%)을 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: RT = 10.854분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00243
실시예 39
((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-알라니네이트
Figure pct00244
중간체 39A: (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트
Figure pct00245
빙수조 중 냉각된 DCM 20 (mL) 및 물 (20 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로판산 (1g, 5.29mmol), 테트라부틸암모늄 수소 술페이트(0.359g, 1.057mmol), 및 Na2CO3 (2.80g, 26.4mmol)의 격렬히 교반하는 혼합물에, 클로로메틸 클로로술페이트 (1.09 mL, 10.57 mmol)를 4분 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 빙수조 중 30분 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 DCM으로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질 (1.64 g)을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
실시예 39:
실시예 39를 실시예 38에 나타낸 일반적 절차에 따라 실시예 1 및 중간체 39A로부터 제조하였다. HPLC: RT = 7.443분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00246
실시예 40
S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테인
Figure pct00247
중간체 40A: (2R,2'R)-디-tert-부틸 3,3'-디술판디일비스(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트)
Figure pct00248
실온에서 DMF (50 mL) 중 (2R,2'R)-디-tert-부틸 3,3'-디술판디일비스(2-아미노프로파노에이트) 디히드로클로라이드 (1.9 g, 4.47 mmol)의 현탁액을 TEA (1.556 mL, 11.17 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.437 g, 11.17 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 붓고, 0.1N HCl (2 x 100 mL)에 이어서 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0% 에틸 아세테이트/헥산에서 20% 에틸 아세테이트/헥산, 120 g 칼럼, 30분 구배)에 의해 정제하여 중간체 40A (1.65 g, 66.8%)를 수득하였다.
Figure pct00249
중간체 40B: (R)-tert-부틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산아미도)티오)프로파노에이트
Figure pct00250
메탄올 (18 mL) 중 질산은 (118 mg, 0.696 mmol)의 경미한 현탁액을 중간체 40A (385 mg, 0.696 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실시예 1 (100 mg, 0.174 mmol) 및 TEA (97 μl, 0.696 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 DCM 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0% 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트/헥산, 24 g 칼럼, 30분 구배)에 의해 정제하여 중간체 40B (78 mg, 52.7%)를 수득하였다. HPLC TR = 3.443분 (크로모리스® 스피드로드, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링). [M+H+] = 850.5.
실시예 40:
0℃에서 DCM (5 mL) 중 중간체 40B (78 mg, 0.092 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)로 처리하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 반응 생성물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고 역상 HPLC (YMC ODS C18 5 um 30 x 100mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올, 15 mL/분, 30분 구배, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 생성물 (체류 시간 = 24.980분)을 단리시키고 동결건조시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 물 중에 현탁시키고, 0℃에서 0.1N HCl (1 mL)로 처리하였다. 용액을 다시 동결건조시켜 건조시켜 실시예 40을 HCl 염 (29 mg, 41.5%)으로서 수득하였다. HPLC RT: = 9.328분 (선파이어 C18 3.5um, 3 x 150 mm, 10% 95/5 물/ACN (0.05%TFA 함유)에서 100% 5/95 물/ACN (0.05% TFA 함유), 15분 구배, 유량 = 0.5 mL/분, 220 및 254 nm에서 모니터링).
Figure pct00251
실시예 41
tert-부틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트
Figure pct00252
DCM (20 mL) 중 중간체 40B (417 mg, 0.491 mmol)의 용액을 TFA (2 mL, 26.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축 건조시켰다. 조 반응 생성물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 을 함유하는 역상 HPLC (YMC ODS C18 5 um 20 x 100mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올, 15 mL/분, 30분 구배, 220 nm에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 생성물 (체류 시간 = 27.037분)을 단리시키고 동결건조시켜 건조시켰다. 생성된 물질을 포화 수성 NaHCO3로 유리 염기화하여 실시예 41 (12 mg, 3.03%)을 수득하였다. HPLC: RT = 8.726분 (엑스브리지 페닐 3.5 μm, 3 x 150 mm, 10% 95/5 물/ACN (0.05%TFA 함유)에서 100% 5/95 물/ACN (0.05% TFA 함유), 15분 구배, 유량 = [유량], 220 및 254 nm에서 모니터링).
Figure pct00253
실시예 42
메틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트
Figure pct00254
중간체 42A: (R)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산아미도)티오)프로파노에이트
Figure pct00255
메탄올 (9 mL) 중 질산은 (118 mg, 0.696 mmol)의 용액을 (2R,2'R)-디메틸 3,3'-디술판디일비스(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 프로파노에이트) (326 mg, 0.696 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실시예 1 (100 mg, 0.174 mmol) 및 TEA (0.097 mL, 0.696 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 0% 에틸 아세테이트/헥산에서 80% 에틸 아세테이트/헥산, 4 g 칼럼)에 의해 정제하여 중간체 42A를 수득하였다. (80 mg, 57%). HPLC RT = 3.20분 (크로모리스® 스피드로드, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링). MS(ES): m/z = 808.3 [M+H+].
실시예 42:
0℃에서 DCM (2 mL) 중 중간체 42A (80 mg, 0.099 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (4 g 칼럼, 0-8% MeOH/DCM, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 에테르로 처리하여 정제된 생성물 (29.5 mg, 41%)을 수득하였다. HPLC RT = 2.570분 (크로모리스® 스피드로드, 5.0um, 4.6mm x 50mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올, 4분 구배, 220 nm에서 모니터링).
Figure pct00256
실시예 43
((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 (4-(포스포노옥시)페닐)아세테이트
Figure pct00257
중간체 43A: (2R,3S)-3-(트리플루오로프로필)-N1-((S,Z)-1-(메틸티오메틸)-2-옥소-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00258
DMF (2.75 mL) 중 실시예 1 (278 mg, 0.484 mmol)의 혼합물에 질소 하에 Cs2CO3 (315 mg, 0.968 mmol) 및 (클로로메틸)(메틸)술판 (0.081 mL, 0.919 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 110분 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 40 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 43A (198 mg, 64.5%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.205분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00259
중간체 43B: 메틸 2-(4-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)페닐)아세테이트
Figure pct00260
메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (1.80 g, 10.83 mmol)의 교반 용액을 MeCN (65 mL, 10.83 mmol) 중 1H-테트라졸과 합한 다음, 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (5.91 g, 23.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 물질을 DCM 50 mL 중에 용해시키고, 30% H2O2 (30 mL)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 80 g, 254 nM에서 검출, 220 nM에서 및 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 43B (3.94 g, 정량적 수율)를 수득하였다.
Figure pct00261
중간체 43C: 2-(4-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)페닐)아세트산
Figure pct00262
THF (12.0 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 중간체 43B (0.635 g, 1.772 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (0.122 g, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 유기부를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 pH 4 포스페이트 용액 10 mL로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 43C (0.462 g, 76%)를 수득하였다.
Figure pct00263
중간체 43D: ((S,Z)-3-((R)-2-((S)-1-아미노-3-트리플루오로-1-옥소프로판-2-일)-5,5,5-트리플루오로펜탄아미도)-2-옥소-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)메틸 2-(4-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)페닐)아세테이트
Figure pct00264
질소 하에 DCM (3.00 mL) 중 중간체 43A (195 mg, 0.307 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (85.0 mg, 0.615 mmol)의 교반 혼합물에 술푸릴 클로라이드 (0.037 mL, 0.461 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 중간체 43C (221 mg, 0.640 mmol) 및 Cs2CO3 (417 mg, 1.281 mmol)을 질소 하에 실온에서 DMF (1.50 mL) 중 합하였다. 이 혼합물에 DMF (2.00 mL) 중 상기 황색 고체의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 148분 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 10% LiCl 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 24 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 43D (152 mg, 53.5%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.640분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00265
실시예 43:
DCM (1.64 mL) 중 중간체 43D (148 mg, 0.159 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (0.16 mL, 2.077 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 이어서 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 실시예 43 (126.6 mg, 94%)을 수득하였다. HPLC: RT = 9.95분 (H2O/CH3CN (TFA 함유), 선파이어 C18 3.5μm, 4.6x150mm, 구배 = 15분, 파장 = 220 및 254 nm);
Figure pct00266
실시예 44
((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발릴-L-발리네이트
Figure pct00267
중간체 44A: (2R,3S)-3-(트리플루오로프로필)-N1-((S,Z)-1-(메틸티오메틸)-2-옥소-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드
Figure pct00268
DMF (2.75 mL) 중 실시예 1 (278 mg, 0.484 mmol)의 혼합물에 질소 하에 Cs2CO3 (315 mg, 0.968 mmol) 및 (클로로메틸)(메틸)술판 (0.081 mL, 0.919 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 110분 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 0%에서 100% 용매 A/B = 헥산/EtOAc, 레디셉® SiO2 40 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 44A (198 mg, 64.5%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.205분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00269
중간체 44B: (S)-((S)-3-((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥산아미도)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1-일)메틸 2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00270
질소 하에 DCM (3.00 mL) 중 중간체 44A (157 mg, 0.247 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (68.1 mg, 0.495 mmol)의 교반 혼합물에 술푸릴 클로라이드 (0.030 mL, 0.371 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 실온에서 DMF (2.0 mL) 중 (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-메틸부탄산 (313 mg, 0.989 mmol) 및 Cs2CO3 (403 mg, 1.236 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 20%에서 70% 용매 A/B = 헥산/아세톤, 레디셉® SiO2 80 g, 254 nM에서 검출, 및 220 nM에서 모니터링)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 중간체 44B (148.4 mg, 66.5%)를 수득하였다. HPLC: RT = 3.486분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링), MS(ES): m/z = 903.7 [M+H+]
실시예 44:
질소 하에 DCM (4.00 mL) 중 중간체 44B (148 mg, 0.164 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (0.410 mL, 1.639 mmol) 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켜 실시예 44 (148 mg, 97%)를 수득하였다. HPLC: RT = 8.038분 (크로모리스® 스피드로드 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.1% TFA 함유 10-90% 수성 메탄올을 4분에 걸쳐, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링),
Figure pct00271
비교 화합물 45 내지 48
비교 화합물 45 내지 48은 각각 실시예 8, 12a, 38 및 45a에 대한 미국 특허 번호 7,053,084에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00272
실시예 49
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드를 포함하는 제약 제제
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드, 실시예 1을 포함하는 주사 약물 제품을, 정맥내 (IV) 투여용 단일-사용, 즉시-사용 (RTU) 멸균 용액으로서 제제화하였다. 비히클 혼합물을 80% v/v 폴리에틸렌 글리콜 400 및 20% v/v 물을 실온에서 혼합하여 제조하였다. 실시예 1 (0.2 mg/ml)을 제조한 비히클 혼합물에 첨가하였다. 제제를 실시예 1이 용해될 때까지 약 20분 동안 초음파처리하였다.
실시예 50
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드를 포함하는 제약 제제
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드, 실시예 1을 포함하는 약물 제품을, 용액 또는 캡슐로서 경구 투여에 적합하게 제제화하였다. 경구 제제는 70% v/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 10% v/v 에탄올, 10% v/v TPGS, 10%v/v 크레모포르® RH40, 및 실시예 1 (4 mg/ml 약물 농도 이하)을 포함하였다.
고체 TPGS 및 크레모포르®를 사전에 가온하여 이 물질을 액화하였다. 이어서 각각의 부형제의 적절한 양을 측정하고 실온에서 혼합하였다. 실시예 1의 필요한 양을 제조한 비히클 혼합물에 첨가하였다. 제제를 실시예 1이 용해될 때까지 약 20분 동안 초음파 처리하였다.
실시예 51
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드를 포함하는 제약 제제
(2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드, 실시예 1을 포함하는 약물 제품을, 용액 또는 캡슐로서 경구 투여에 적합하게 제제화하였다. 경구 제제는 80% v/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 10% v/v 에탄올, 10% v/v TPGS, 및 실시예 1 (4 mg/ml 약물 농도 이하)을 포함하였다.
고체 TPGS를 사전에 가온하여 이 물질을 액화하였다. 이어서 각각의 부형제의 적절한 양을 측정하고 실온에서 혼합하였다. 실시예 1의 필요한 양을 제조한 비히클 혼합물에 첨가하였다. 제제를 실시예 1이 용해될 때까지 약 20분 동안 초음파 처리하였다.
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 수많은 생물학적 검정에서 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
Notch-CBF1 전사활성화 검정
Notch-CBF1 (C-프로모터 결합 인자 I) 세포 기반 전사활성화 검정은 CBF1 및 다른 핵 인자와 함께 전사 인자로서 작용하는 방출된 Notch 세포내 도메인 단편 (NICD)의 능력을 기초로 한다. 루시페라제 검정을 사용하여 Notch-CBF1 전사 활성의 길항작용을 측정하였다. HeLa 자궁경부암 세포는 말단절단형 Notch 1, Notch 2, Notch 3 또는 Notch 4 수용체를 함유하는 pCDNA3.1/Hygro 플라스미드 및 CBF1 결합 부위 4개 카피를 함유하는 PGL3 루시페라제 리포터 벡터로 일시적으로 공동-형질감염시켰다. 이어서, 세포를 시험 화합물 부재 하에 또는 존재 하에 Notch-CBF1 활성에 대해 시험하였다. DMEM (고 글루코스, HEPES 함유), 1X 글루타민/페니실린/스트렙토마이신 및 10% 태아 소 혈청 중에 유지된 HeLa 세포를 제조자 설명에 따라 몬스터(Monster) 형질감염 키트 (미루스(Mirus) #MIR2906)를 사용하여 T175 플라스크 (4.5 x106개 세포/플라스크)에서 일시적으로 형질감염시켰다. 표 9는 형질감염을 위한 각각의 DNA 양을 나타내었다.
<표 9>
Figure pct00273
6시간 형질감염후, 세포를 트립신처리하고, 95 μL 검정 배지 (DMEM (고 글루코스, HEPES 함유), 1X 글루타민/페니실린/스트렙토마이신, 0.0125% BSA, 1X 비-필수 아미노산) 중에 5x103개 세포/웰 밀도로 384-웰 흑색 폴리-D-리신 코팅된 조직 배양 플레이트 내로 플레이팅하였다. 5 μM 내지 8.4x10-5 μM (3배 연속 희석) 범위의 최종 농도로 시험 화합물을 함유하는 검정 배지 (5 μL)를 세포에 첨가하고, 이어서 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군 웰은 DMSO 비히클 (총 카운트) 또는 0.5 μM의 인-하우스 소분자 억제제 (백그라운드 카운트)를 함유하였다. 각각의 샘플에 대해 2벌로 사용하였다. 루시페라제 활성을 제조자 설명 (프로메가(Promega), Cat. #E2550)에 따라 50 μl 스테디-글로(STEADY-GLO)® 루시페라제 시약과 함께 20분 인큐베이션 후에 측정하였고, 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 매사추세츠주 보스톤)에 의해 분석하였다.
화합물의 길항제 효과는 100 x [1-(평균 샘플 - 평균 백그라운드)/(평균 총 - 평균 백그라운드)]로 표현되었으며, 여기서 샘플은 시험 화합물의 존재 하에 루시페라제 활성이고, 백그라운드는 소분자 억제제 대조군의 존재 하에 루시페라제 활성과 동일하고, 총은 DMSO 웰에서 유도된 신호이다. 데이터는 4 파라미터 로지스틱 적합 방정식을 사용하여 플로팅하였고, IC50 값은 루시페라제 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도로서 정의되었다.
하기 표 10은 상기 Notch-CBF1 전사활성화 검정에서 측정된 본 발명의 실시예 1-37 및 비교 화합물 45-48에 대한 Notch 1 및 Notch 3 IC50 값을 열거하였다. 일부 경우에서, 값은 다중 실험의 평균이며, 여기서 N은 수행한 실험의 수이다. 실시예 1-37에 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 12.2 nM 이하의 Notch 1 값 및 15.0 nM 이하의 Notch 3 IC50 값을 나타내었다.
<표 10>
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
고처리량 (HT) 대사 안정성 패널
비경구로 투여된 화합물은 혈류에 도입되어, 간을 통한 하나 이상의 통과를 경험하였다. 간에 의해 쉽게 대사되지 않는 화합물이 치료 유효 시간 기간 동안 치료 유효 혈장 수준으로 투여될 수 있다.
경구로 투여된 화합물은 전형적으로 장벽을 통해 혈류 내로 흡수되고, 간을 통한 제1 통과를 경험하였다. 간을 통한 이 제1 통과에서 쉽게 대사되지 않는 화합물이 신체의 다른 영역에 치료 유효량으로 분배될 수 있다.
대사 안정성 검정은 10분 인큐베이션 후에 인간, 래트, 마우스, 개 및/또는 원숭이 마이크로솜을 사용하여 시험관내 CYP-매개 대사 안정성을 평가하였다. 각각의 화합물은 2벌로 시험하였다.
이들 검정의 결과는 10분 인큐베이션 후 반응 혼합물 중에 잔류한 모 화합물의 분획으로서 표현하였다 (잔류 %). 일반적으로, 이들 결과는 단지 시험 화합물의 CYP-매개 또는 NADPH-의존성 대사의 범위를 평가하는데만 사용되었다. 화합물이 상당히 대사된 경우에 (<40-50% 잔류), 이는 CYP-매개 대사로 인한 생체내 화합물의 높은 클리어런스를 나타내었다. 그러나, 화합물이 이들 시험관내 검정에서 중간 (50-80%) 또는 낮은 (>85%) 대사를 발휘하는 경우에, 높은 클리어런스는 생체내 다른 대사 및 제거 경로를 통해 여전히 가능하였다.
이들 검정의 잔류 % 결과는 생체내 화합물 클리어런스의 예측이며, CYP-매개 대사가 우세한 제거 경로임을 추정하였다. 다양한 마이크로솜 종에서, 결과의 범위는 대략 표 11에 나타낸 바와 같았다.
<표 11>
대사 안정성-결과 해석 가이드라인
Figure pct00277
방법 및 물질
간 마이크로솜과의 인큐베이션
시험 화합물을 100% DMSO 중 3.5 mM 원액으로서 입수하였다. 시험 화합물을 희석하여 1.4% DMSO를 함유하는 50 μM 아세토니트릴 (ACN) 용액을 생성하고, 이어서 이것을 마이크로솜과의 인큐베이션을 위한 100x 원액으로서 사용하였다. 각각의 화합물을 대사 안정성-인간, 래트 및 마우스 검정 세트에서 3가지 종 각각에서 개별적으로 또는 대사 안정성-개 또는 대사 안정성-원숭이 세트에서 개별적인 종으로서 2벌로 시험하였다. 화합물, NADPH 및 간 마이크로솜 용액을 인큐베이션을 위해 하기 3단계로 합하였다:
1. 100 mM NaPi, pH 7.4, 5 mM MgCl2 완충제 중 단백질 농도 1.1 mg/ml의 간 마이크로솜 현탁액 152 μl를 37℃에서 미리 가온하였다.
2. 50 μM 화합물 (98.6% ACN, 1.4% DMSO) 1.7 μl를 동일한 튜브에 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 인큐베이션하였다.
3. 100 mM NaPi, pH 7.4 중 미리 가온된 10 mM NADPH 용액 17 μl를 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
반응 성분을 잘 혼합하고, 반응 혼합물 75 μl를 켄칭/정지 용액 150 μl 내로 즉시 옮겼다 (제로-시점, T0). 반응물을 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 추가 75 μl 분취액을 150 μl 켄칭 용액 내로 옮겼다. 100 μM DMN (주사 품질 대조군을 위한 UV 표준)을 함유하는 아세토니트릴을 켄칭 용액으로서 사용하여 대사 반응을 종결시켰다.
켄칭된 혼합물을 알레그라(ALLEGRA)® X-12 원심분리, SX4750 로터 (베크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter Inc.), 캘리포니아주 풀러턴)에서 1500 rpm (~500 X g)으로 15분 동안 원심분리하여 변성 마이크로솜을 펠릿화시켰다. 이어서, 모 화합물 및 그의 대사물의 혼합물을 함유하는 90 μl 부피의 상청액 추출물을 UV-LC/MS-MS 분석을 위한 별도의 96-웰 플레이트로 옮겨 혼합물 중에 잔류한 모 화합물의 %를 결정하였다.
<표 12>
대사 안정성 검정-반응 성분
Figure pct00278
샘플 분석-기기
HPLC: 펌프-써모 서베이어(Thermo Surveyor); 오토샘플러-CTC/LEAP HTS; UV 검출기-써모 서베이어 PDA 플러스; 칼럼-배리안(VARIAN)® C18, 3 μm, 2 x 20 mm, 0.5 μm 인-라인 필터; 구조 완전성 사전-분석을 위한 이동상: (A) 98% 물, 2% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 함유; (B) 10% 물, 90% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄 함유; 반응 샘플 분석을 위한 이동상: (A) 98% 물, 2% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유; (B) 2% 물, 98% 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유; (C) 물 중 0.1% 수산화암모늄; (D) 아세토니트릴 중 0.1% 수산화암모늄.
질량 분광계: 써모 TSQ 퀀텀(QUANTUM)® 울트라 삼중-사중극자 질량 분광계;
샘플 분석-구조적 완전성 사전-분석
대사 안정성 구조적 완전성 사전-분석을 사용하여 검정되는 화합물의 순도를 평가하였다. 화합물을 3.5 mM DMSO 용액 57 μl로서 96-웰 플레이트에 수용하였다. 3.5 mM 화합물 DMSO 원액을 동등한 부피의 아세토니트릴, 이소프로판올 및 밀리큐(MilliQ)-H2O를 함유한 용액으로 18배 희석하였다. 생성된 용액 (200 μM)을 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 5 μm, 2 x 50 mm 칼럼을 워터스 센트리(Waters Sentry) 2.1 mm 가드 칼럼과 함께 사용하여, 및 5 μl 주사 및 유량 1 ml/분의 하기 표에 기재된 LC 조건을 사용하여, 써모 LCQ 데카(Deca) XP 플러스 이온 포획 질량 분광계 상에서 LC-UV/MS에 의해 구조적 완전성에 대해 분석하였다. 획득된 데이터는 220 nm에서의 UV 흡수에 의해 순도를 반영하였다. 50% 초과의 순도를 갖는 그러한 화합물에 대한 결과만을 보고하였다.
<표 13>
대사 안정성-구조적 완전성 구배
Figure pct00279
샘플 분석-인큐베이션된 샘플
MS/MS 조건 최적화를 자동화 주입에 의해 가열된-전기분무 (H-ESI) 공급원이 장착된 써모 TSQ 퀀텀® 삼중-사중극자 질량 분광계 상에서 수행하여 SRM 전이 및 그의 상응하는 충돌 에너지 값을 수득하였다. 1:1 메탄올:물 중 20 μM 농도의 화합물 용액을 유량 90 μL/분으로 주입하고, 이어서 유량 50 μL/분으로 이동상과 합한 후에, 공급원에 도입하였다. 모든 화합물을 먼저 이동상 A 및 B (50% A 및 50% B)를 사용하여, 및 필요한 경우에, 이동상 C 및 D (또한 50:50 조성)를 사용하여 최적화하였다. 극성, SRM 전이 및 충돌 에너지를 비롯한 최적화된 파라미터를 마이크로소프트 액세스(MICROSOFT ACCESS)® 데이터베이스에 저장하였다.
자동화된 주입으로부터 수득된 질량 분광측정 조건을 사용하여 인큐베이션 샘플을 대사 안정성 검정으로부터 분석하였다. 주입 부피는 5 μl였고, 유량은 0.8 ml/분이었다. 사용된 구배를 하기 표에 나타내었다. 모든 샘플을 먼저 이동상 A 및 B를 사용하는 구배로 주입하였다. 필요한 경우에 (예를 들어, 크로마토그래피적 이유), 샘플을 동일한 구배로 재주사하되, 이동상 C 및 D를 사용하였다. 모든 LC-MS/MS 분석 파라미터는 미가공 데이터 파일에서 전자적으로 포획하였다.
<표 14>
대사 안정성-샘플 분석 구배
Figure pct00280
데이터 분석
피크 적분은 엑스칼리버(XCALIBUR)® 소프트웨어로 수행하였다. 잔류 % 계산은 각각의 화합물에 대한 T10분 샘플로부터의 LC-MS/MS 피크 면적 대 T0분 샘플로부터의 것을 비교함으로써 수행하였다.
품질 대조군
3가지 화합물 세트를 각각의 검정 플레이트에서 시험 화합물과 함께 시험하였다. 이들 대조군 화합물에 대한 결과가 단지 하기 나타낸 예상 범위 내에 있는 경우에만, 데이터를 수용하고 업로드하였다.
<표 15>
대사 안정성 검정-마이크로솜 종에 따른 대조군 화합물 값
Figure pct00281
대사 안정성 반감기 패널
인간 또는 동물 간 마이크로솜에서 시험관내 결정된 대사율 및 반감기를 사용하여 화합물의 고유 클리어런스 (CLint) 및 간 클리어런스 (CLh,b)를 결정하였다. 이들 파라미터는 생체내 약물 노출의 수준을 규정하는 생체내 인간 클리어런스를 예측하는데 유용하였다 (Obach et al., 1997, 1999).
대사 안정성 반감기 검정 패널은 인간, 래트, 마우스, 개 및 원숭이 마이크로솜에서 시험관내 CYP-매개 (NADPH-의존성) 대사의 시간-과정 및 대사율을 평가하였다. 시간 과정은 45분 인큐베이션을 포괄하고, 0, 5, 10, 15, 30 및 45분 시점을 포함하며, 이들 각각에서 혼합물 중 시험 화합물의 잔류량을 측정하였다.
결과 해석 가이드라인
대사 안정성 반감기 검정의 결과를 반감기 (T1/2, 분)로서 표현하였다. 일반적으로, 이들 결과는 시험 화합물의 CYP-매개 또는 NADPH-의존성 대사의 범위를 평가하는데만 사용되어야 한다. 화합물이 상당히 대사되는 경우에 (T1/2 < 14분), 이는 CYP-매개 대사로 인한 생체내 높은 클리어런스를 나타내었다. 그러나, 화합물이 이들 시험관내 검정에서 중간 (14-70분) 또는 낮은 (>70분) 대사를 발휘하는 경우에, 높은 클리어런스는 생체내 다른 대사 및 제거 경로를 통해 여전히 가능하였다.
이들 검정의 결과는 생체내 화합물 클리어런스의 예측이며, CYP-매개 대사가 우세한 제거 경로임을 추정하였다. 인간 마이크로솜에서, 결과의 범위는 대략 하기 표에 나타낸 바와 같았다:
<표 16>
대사 안정성 반감기 - 결과 해석 가이드라인
Figure pct00282
방법 및 물질
간 마이크로솜은 BD-바이오사이언시스(BD-Biosciences) (매사추세츠주 워번)로부터 및 NADPH는 어플리켐 인크(AppliChem Inc)으로부터 구입하였고; 다른 모든 시약은 시그마(Sigma)로부터 입수하였다.
간 마이크로솜과의 인큐베이션
시험 화합물을 100% DMSO 중 3.5 mM 원액으로서 입수하였다. 시험 화합물을 희석하여 1.4% DMSO를 함유하는 50 μM 아세토니트릴 (ACN) 용액을 생성하고, 이어서 이것을 마이크로솜과의 인큐베이션을 위한 100배 원액으로서 사용하였다. 각각의 화합물을 인간, 래트, 마우스, 개 또는 원숭이 간 마이크로솜에서 시험하였다. 화합물, NADPH 및 간 마이크로솜 용액을 인큐베이션하기 위해 하기 3단계로 합하였다:
1. 100 mM NaPi, pH 7.4, 5 mM MgCl2 완충제 중 단백질 농도 1.1 mg/ml의 간 마이크로솜 현탁액 450 μl를 37℃에서 미리 가온하였다.
2. 50 μM 화합물 (98.6% ACN, 1.4% DMSO) 5 μl를 동일한 튜브에 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 인큐베이션하였다.
3. 100 mM NaPi, pH 7.4 중 미리 가온된 10 mM NADPH 용액 50 μl를 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
반응 성분을 잘 혼합하고, 65 μl를 켄칭/정지 용액 130 μl 내로 즉시 옮겼다 (제로-시점, T0). 반응물을 37℃에서 5, 10, 15, 30 및 45분 동안 인큐베이션하고, 각각의 시점에서 65 μl 분취액을 130 μl 켄칭 용액 내로 옮겼다. 내부 표준 (100 ng/ml)을 함유하는 아세토니트릴을 켄칭 용액으로서 사용하여 대사 반응을 종결시켰다.
켄칭된 혼합물을 알레그라® X-12 원심분리, SX4750 로터 (베크만 쿨터 인크., 캘리포니아주 풀러턴)에서 1500 rpm (~500 X g)으로 15분 동안 원심분리하여 변성 마이크로솜을 펠릿화시켰다. 이어서, 모 화합물 및 그의 대사물의 혼합물을 함유하는 90 μl 부피의 상청액 추출물을 LC/MS-MS 분석을 위한 별도의 96-웰 플레이트로 옮겨 혼합물 중에 잔류한 모 화합물의 %를 결정하였다.
<표 17>
대사 안정성 반감기 검정-반응 성분
Figure pct00283
샘플 분석-기기
HPLC: 펌프-시마즈(Shimadzu) LC-20 AD 시리즈 2원 펌프; 오토샘플러-CTC/LEAP HTS.
하기 표 18은 인간 대사 안정성 반감기 검정에서 측정된 본 발명의 실시예 1-37 및 비교 화합물 45-48의 CYP-매개 대사 반감기 값을 열거한다. 일부 경우에서, 값은 다중 실험의 평균이며, 여기서 N은 수행한 실험의 수이다. 실시예 1-37에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 31분 이상의 대사 안정성 반감기 값을 가졌다. 대조적으로, 비교 화합물 45-48은 8분 이하의 대사 안정성 반감기 값을 가졌다.
<표 18>
Figure pct00284
Figure pct00285
본 발명의 예시된 화합물은 인간 대사 안정성 반감기 검정에서 CYP-매개 대사로 인한 낮은 클리어런스의 놀라운 이점을 나타내었다. 본 발명의 화합물은, 실시예 1-37에 의해 예시된 바와 같이, 인간 대사 안정성 반감기 검정에서 31분 내지 120분 초과의 범위의 대사 반감기를 가졌다. 대조적으로, 비교 화합물 45-48은 인간 대사 안정성 검정에서 8분 이하의 대사 반감기를 가졌다. 비교 화합물 45-48은 인간 대사 안정성 검정에서 높은 클리어런스를 나타내었는데, 이는 화합물이 간 마이크로솜에 의해 제거되었음을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (실시예 1-37)을 미국 특허 번호 7,456,172에 개시된 비교 화합물 45-48과 비교하였고, 특히 유리하다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 Notch 1 및 Notch 3의 억제제로서의 활성 조합의 놀라운 이점 및 간 마이크로솜에 대한 우수한 대사 안정성을 가졌다. 표 10 및 18에 나타낸 바와 같이, 보고된 시험에서, 본 발명의 실시예 1-37은 12.2 nM 이하의 Notch 1 IC50 값 및 15.0 nM 이하의 Notch 3 IC50 값; 및 인간 대사 안정성 반감기 검정에서 31분 이상의 인간 대사 안정성 반감기를 가졌다. 대조적으로, 유사한 시험에서, 비교 화합물 45-48은 5.1 nM 내지 64.1 nM의 Notch 1 IC50 값 및 12.5 nM 내지 74.5 nM의 Notch 3 IC50 값; 및 8분 이하의 인간 대사 안정성 반감기를 가졌다.
마우스에서 인간 종양 이종이식 모델
모든 설치류는 하를란 스프라그 돌리 캄파니(Harlan Sprague Dawley Co.) (인디애나주 인디애나폴리스)로부터 입수하였고, 규정된 병원체-무함유 콜로니에서 암모니아-무함유 환경에서 유지하였다. 모든 마우스를 종양 전파 및 약물 효능 시험을 위해 그의 사용 전에 대략 1주 격리시켰다. 마우스에게 사료 및 물을 자유롭게 공급하였다. 브리스톨-마이어스 스큅 파마슈티칼 리서치 인스티튜트(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute)의 동물 관리 프로그램은 미국 실험 동물 관리 인증 협회 (AAALAC)에 의해 완전히 인정받았다. 모든 실험은 브리스톨-마이어스 스큅 (BMS) 동물 시험 방법 및 가이드라인에 따라 수행하였다.
종양 이종이식편을 성장시키고 면역손상 balb/c nu/nu 누드 또는 NOD-SCID 마우스 (하를란 스프라그 돌리)에서 피하로 (SC) 유지하였다. 종양은 공여자 마우스로부터 수득된 종양 단편을 사용하여 적절한 마우스 균주 (표 19)에서 피하 이식으로서 전파되었다.
<표 19>
마우스에서 다양한 인간 종양 이종이식편의 전파를 위한 조직학적 유형 및 숙주 마우스 균주/성별 요건
Figure pct00286
전임상 화학요법 시험
의미있는 반응을 검출하기 위해 필요한 동물의 소요 수를 실험을 시작할 때 모으고, 각각은 13-게이지 투관침으로 종양 단편 (~20 mg)의 피하 이식편을 제공받았다. 종양을 예정된 크기 윈도우로 성장되도록 하였고 (범위 외의 종양은 제외하였음), 동물을 다양한 실험군 및 대조군으로 균등하게 분배하였다. 전형적으로 실험군 및 대조군당 8마리 마우스가 존재하였으며, 단, SAL-IGF (이것은 표 19에 포함되지 않음) 종양 모델에서 수행되는 실험은 전형적으로 실험군 및 대조군당 5마리 마우스가 존재하였다. 각 동물의 치료는 개체 체중을 기준으로 하였다. 치료된 동물을 독성/사망률과 관련하여 치료 동안 매일 체크하였다. 각 군의 동물은 실험 개시 전에 체중을 측정하고 (Wt1), 이어서 마지막 치료 투여 후 다시 체중을 측정하였다 (Wt2). 체중에서의 차이 (Wt2-Wt1)는 치료-관련 독성의 척도를 제공하였다.
종양이 종양 유형에 따라 0.5 gm 또는 1 gm의 예정된 "표적" 크기에 도달할 때까지, 종양 반응은 1주에 2회 캘리퍼를 사용한 종양의 측정에 의해 결정되었다. 종양 중량 (mg)은 하기 식으로부터 평가하였다:
종양 중량 = (길이 x 너비2) ÷ 2
종양 반응 기준은 종양 성장 억제 (%TGI)에 대하여 표현하였다. 종양 성장 지연은 예정된 표적 크기에 도달할 때까지 치료된 종양 (T)에 대해 요구된 시간 (일)을 대조군 (C)의 그것과 비교한 차이로서 정의된다. 이 목적을 위해, 군의 종양 중량은 중앙 종양 중량 (MTW)으로 표현하였다.
종양 성장 억제는 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00287
상기 식에서,
Ct = 치료 종료에서의 중앙 대조군 종양 크기
C0 = 치료 개시에서의 중앙 대조군 종양 크기
Tt = 치료 종료에서의 치료군의 중앙 종양 크기
T0 = 치료 개시에서의 치료군의 중앙 종양 크기
활성은 적어도 1 종양 부피 배가 시간과 동등한 기간 동안 50% 이상의 지속적 종양 성장 억제 (즉, TGI ≥ 50%) 또는 0.5 이상의 log 세포 사멸 (LCK ≥ 0.5)의 달성으로서 정의되고, 약물 치료는 적어도 2 종양 부피 배가 시간과 동등한 기간 동안 이루어져야 한다.
종양 반응은 또한 종양 성장 지연과 관련하여 표현되었고 (TGD 값), 예정된 표적 크기에 도달할 때까지 치료된 종양 (T)에 대해 요구된 시간 (일)을 대조군 (C)의 그것과 비교한 차이로서 정의된다.
가능한 경우마다, 과도한 독성 (즉, 1마리 초과의 사망)이 발생하는 바로 아래의 용량 수준으로서 정의되는 최대 허용 용량 (MTD)까지의 용량 수준의 범위에서 항종양 활성을 결정하였다. 사망이 발생한 경우에, 사망일을 기록하였다. 종양이 표적 크기에 도달하기 전에 사망한 치료된 마우스는 약물 독성으로 인해 사망한 것으로 여겨졌다. 표적 크기 미만의 종양을 보유한 대조군 마우스는 사망하지 않았다. 약물 독성에 의해 유발된 1마리 초과의 사망을 갖는 치료군은 과도한 독성 치료를 갖는 것으로 여겨지고, 이들 데이터는 화합물의 항종양 효능의 평가에 포함되지 않았다.
치료 허용성에 영향을 미치는 잠재적 약물 독성 상호작용은 조합 화학요법 시험에서 중요한 고려사항이다. 조합 요법 결과의 해석은 단일 작용제 대 필적하는 허용 용량의 조합물에 대한 최상의 가능한 반응의 항종양 활성의 비교를 기초로 해야 한다. 따라서, 치료 상승작용은 단독요법의 임의의 허용 용량에서 달성되는 최적의 효과를 능가하는 조합 작용제의 허용 요법으로 달성되는 치료 효과로서 정의되었다. 데이터의 통계적인 평가는 게한(Gehan) 일반화 윌콕슨(Wilcoxon) 검정을 사용하여 수행하였다. 통계적 유의성은 P < 0.05에서 밝혀졌다.
약물 투여
시험관내 연구에서, 모든 작용제는 100% DMSO 중에 용해시키고, 배지/10% 태아 소 혈청 중에 연속 희석시켰다. 설치류에게 Notch 억제제를 투여하기 위해, 다음의 부형제를 사용하였다: ETOH/TPGS/PEG300 (10:10:80). Notch 억제제는 전형적으로 QDx15의 스케줄, 10일-진행-2일-중단-5일-진행으로 경구로 투여되지만, 다른 스케줄이 또한 평가되고 효능있는 것으로 나타났다. 예를 들어, QDx12, 4일-진행-3일-중단으로 이루어진 투여 요법은 QDx15, 10일-진행-2일-중단-5일-진행과 동등하게 효능있는 것으로 나타났다. BID 연구에서, 제2 투여는 제1 투여 6 내지 12시간 후 하였다.
생체내 항종양 활성
경구 투여 (PO)된 실시예 1의 항종양 활성은 마우스에서 이식된 인간 종양 이종이식편에서 평가하였다. 도 1-4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1은 항종양 활성을 나타내었다.
하기 표 20은 마우스에서 인간 종양 이종이식 모델에서 측정된 본 발명의 실시예의 항종양 활성을 열거하였다. 실시예 1 및 3에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 경구 투여 (PO)로 항종양 활성을 나타내었다.
<표 20>
경구 투여
Figure pct00288
TALL1: QDx10.
MDA-MD-157 및 MDA-MB-468: QDx15, 10일-진행-2일-중단-5일 진행.
QD-1일 1회. LCK-Log 세포 사멸.
전구약물 평가: 래트에서의 단일-용량 약동학
수컷 스프라그-돌리(SPRAGUE DAWLEY)® 래트 (250-300g)를 약동학적 연구에 사용하였다. 래트는 밤새 공복을 유지시킨 후에 투여하고, 투여 4시간 후에 먹이를 공급하였다. 각각 연구에서, 동물 (N = 2-3)의 그룹은 경구 위관영양에 의해 시험 화합물을 수용하였다. 혈액 샘플 (~0.3 mL)은 투여 0.5, 1, 3, 5, 7 및 24 h 후에 K2EDTA-함유 튜브로의 경정맥으로부터 수집되었다. 4℃ (1500-2000xg)에서 원심분리하여 수득한 혈장 샘플을 LC/MS/MS에 의해 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
약동학적 검정을 위한 데이터 분석
약동학적 파라미터를 혈장 농도 (LC/MS/MS에 의해 결정함) 대 시간 데이터 (써모키네티카 소프트웨어 버전 5.0)의 비-구획 분석에 의해 얻었다. 최대 농도 (Cmax) 및 Cmax를 위한 시간을 실험적 관찰로부터 직접 기록하였다. 시간 0부터 마지막 샘플링 시간까지의 곡선 아래 면적 (AUC0 -t)을 선형 및 로그 사다리꼴 합 공식의 조합을 사용하여 산출하였다. 총 혈장 클리어런스 (CLTp), 분포의 정상 상태 부피 (Vss), 겉보기 제거 반감기 (t1/2) 및 평균 체류 시간 (MRT)을 IV 투여 이후에 추정하였다. 정량화가능한 농도에서 최소 3개의 시점을 사용하여 t1/2을 추정하였다. 절대 경구 생체이용률 (F)을 경구 및 IV 투여에 따른 투여량-표준화된 AUC 값의 비로 추정하였다. 전구약물의 투여 후에 실시예 1의 혈장 노출 (AUC0-24h 또는 AUC0 -7h)을 실시예 1의 투여 후에 노출과 비교하였다. 실시예 1에 대한 전구약물의 상대 생체이용률을 추정하였다 (표 21).
<표 21>
래트에 전구약물 실시예의 투여: 실시예 1의 혈액 수준
Figure pct00289

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00290

    상기 식에서,
    R1은 -CH2CH2CF3이고;
    R2는 -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CH2CF3이고;
    R3은 H, -CH3, 또는 Rx이고;
    R4는 H 또는 Ry이고;
    Rx는 -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    , 또는
    Figure pct00293
    이고;
    Ry는 -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3이고;
    고리 A는 페닐 또는 피리디닐이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 Cl, C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, -OCH3, 및/또는 -O(시클로프로필)이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 및/또는 -OCH3이고;
    y는 0, 1, 또는 2이고;
    z는 0, 1, 또는 2이며;
    단 고리 A가 페닐이고 z가 0인 경우에, y는 1 또는 2이고 1개 이상의 Ra는 C1-3 알킬, -CH2OH, -CF3, 시클로프로필, 또는 -O(시클로프로필)이고;
    단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고;
    단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H 또는 -CH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가 페닐이고;
    R3이 H이고;
    z가 1 또는 2인
    화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2가 -CH2CH2CF3이고;
    고리 A가 페닐이고;
    z가 1 또는 2인
    화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 -CH2CH2CF3이고;
    고리 A가 페닐이고;
    Ra가 C1-3 알킬 또는 -CH2OH이고;
    각각의 Rb가 독립적으로 F 및/또는 Cl이고;
    y가 1이고;
    z가 1 또는 2인
    화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염.
  5. 제4항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00294
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염.
    Figure pct00295

    상기 식에서,
    R3은 H 또는 Rx이고;
    R4는 H 또는 Ry이며;
    단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고;
    단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00296
  8. 제1항에 있어서, (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (1); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (2); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (3); (2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,4-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (4); (2R,3S)-N-(9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (5); (2R,3S)-N-((3S)-9-에틸-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (6); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (7); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (8); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (9); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3,5-디메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (10); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (11); (2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (12); (2R,3S)-N-((3S)-9-이소프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (13); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (14); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (15); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (16); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (17); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-3-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (18); (2R,3S)-N-((3S)-9-(시클로프로필옥시)-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (19); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (20); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (21); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (22); (2R,3S)-N-((3S)-9-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (23); (2R,3S)-N-((3S)-9-시클로프로필-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (24); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-시클로프로필페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (25); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (26); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-클로로페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (27); (2R,3S)-N-((3S)-9-클로로-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (28); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (29); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (30); (2R,3S)-N-((3S)-5-(2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (31); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (32); (2R,3S)-N-((3S)-9-메톡시-2-옥소-5-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐)-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (33); (2R,3S)-N-((3S)-5-(5-클로로-2-피리디닐)-9-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (34); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (35); (2R,3S)-N-((3S)-5-(4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (36); (2R,3S)-N-((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-(히드록시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (37); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발리네이트 (38); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-알라니네이트 (39); S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테인 (40); tert-부틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (41); 메틸 S-(((2S,3R)-6,6,6-트리플루오로-3-(((3S)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)카르바모일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-L-시스테이네이트 (42); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 (4-(포스포노옥시)페닐)아세테이트 (43); ((3S)-3-(((2R,3S)-3-카르바모일-6,6,6-트리플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)헥사노일)아미노)-5-(3-플루오로페닐)-9-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조디아제핀-1-일)메틸 L-발릴-L-발리네이트 (44); 및 그의 염으로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 따른 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. (i) 하기 구조를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00297

    및/또는 그의 하나 이상의 염;
    (ii) 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00298
    ;
    또는
    (iii) (i) 및 (ii)의 혼합물
    (상기 식에서,
    R3은 H 또는 Rx이고;
    R4는 H 또는 Ry이고;
    Rx는 -CH2OC(O)CH(CH3)NH2, -CH2OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2OC(O)CH((CH(CH3)2)NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    , 또는
    Figure pct00301
    이고;
    Ry는 -SCH2CH(NH2)C(O)OH, -SCH2CH(NH2)C(O)OCH3, 또는 -SCH2CH(NH2)C(O)OC(CH3)3이며;
    단 R3이 Rx인 경우에 R4는 H이고; 단 R4가 Ry인 경우에 R3은 H임)
    을 포함하는 조성물.
  11. 암 치료 요법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 요법이, 순차적으로 또는 공동으로 투여되는, 암의 치료를 위한 다사티닙, 파클리탁셀, 타목시펜, 덱사메타손 및 카르보플라틴으로부터 선택된 하나 이상의 추가 작용제를 추가로 포함하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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